NO175883B - Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat i vandig gelform for topisk anbringelse - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Oppfinnelsens område

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat i vandig gelform for topisk anbringelse som inneholder legemidlet metronidazol, for behandling av hudsykdommer .

Beskrivelse av teknikkens stand

Metronidazol, l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol, er et legemiddel som er kjent for å være effektivt ved behandling av forskjellige sykdommer. F.eks. har legemidlet direkte trichomonasdrepende og amøbedrepende aktivitet mot Trichomonas vaginalis og Entamoeba histolytica, og er an-vendbart ved bekjempelse av infeksjoner forårsaket av disse mikrobielle parasittene. Metronidazol er også blitt rapportert å være effektiv (både via oral og topisk tilførsel) ved behandling av hudsykdommer, slik som rosen, sår infisert med anaerobe bakterier, inkludert liggesår (seng- eller trykksår), venesår og diabetisk fotsår, og andre anaerobe infeksjoner, slik som sårbetennelse etter operasjon. Det har også vært rapporter om at metronidazol er virksom mot perioral dermatitt.

Selv om oral administrering av legemidlet har vært anvendt for behandlingen av visse sykdommer, kan langvarig oral administrering av legemidlet i tilfellet med kroniske sykdommer, slik som rosen, være forbundet med visse uønskede bivirkninger, og utsetter alle organsystemer unødvendig for høye legemiddelkonsentrasjoner. Velkjente problemer forbundet med systemisk antibiotikaterapi omfatter gastrointestinal intoleranse og vaginitt. Topiske preparater er således generelt foretrukket for dermatologiske anvendelser. (Se "Practical Advice offered on Rosacea", Dermatology News, april, 1985).

Det er kjent at effektiviteten av et legemiddel mot en bestemt sykdom kan være dyptgripende påvirket av bæreren hvor legemidlet er inkorporert. En vanskelighet ved utforming av topiske preparater av metronidazol stammer fra legemidlets lave oppløselighet i vann og flere andre oppløsningsmidler. Følgelig har de topiske preparater som hittil har vært beskrevet for behandling av rosen, generelt vært kremer (olje-i-vann-emulsjoner) eller salver (vaselinbaserte preparater). I disse preparatene er legemidlet oppløst i oljefasen.

Rosen, tidligere kalt Acne rosacea, er en kronisk hudsykdom som primært rammer voksne, med tilbakevendende symptomer som omfatter erythem, papeler, pusteler, rhinophyma og teleangiektase, primært i nese-, kinn og forhudområdene. De metronidazolholdige topiske preparater anvendt til å behandle rosen inneholder vanligvis oljer, visse overflateaktive midler og emulgeringsmidler, og/eller andre bestanddeler som er funnet å være komedogene, aknegene og/eller irriterende for huden. (Se Fulton et al., Amer. Acad. of Dermatology, Vol. 10. nr. 1, s. 96-105, (jan. 1984)). Pasienter behandlet med slike preparater får derfor ofte hudproblemer som omfatter irrita-sjon, ubekvem inntørking av huden, og "stikkende" eller "bren-nende" sansefornemmelser. I tillegg er legemidlet vanligvis oppløst eller dispergert i oljefasen i slike preparater, noe som reduserer den spesifikke aktivitet av legemidlet på grunn av hindring av legemiddeloverføring over cellemembranen. Slike effekter er beskrevet f.eks. i Nielsen, P., British J. of Dermatology, Vol. 108, s. 327-332 (1983).

Det gjenstår således et behov for metronidazolholdige dermatologiske preparater egnet for topisk anvendelse som unn-går problemene ved tidligere kjente preparater. Slike dermatologiske preparater ville være anvendbare for behandling av hudsykdommer, slik som rosen og visse typer av dermatitt, inkludert perioral dermatitt.

Oppsummering av oppfinnelsen

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det til-veiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat i vandig gelform for topisk anbringelse, som er kjennetegnet ved at en vandig oppløsning av 0,2 - 7,0 vekt% av en polycarboxylert vinylpolymer med en molekylvekt i området 1.250.000 - 3.000.000 fremstilles, en vandig oppløsning av 0,1 - 1,5 vekt% metronidazol fremstilles, hvor de angitte mengdeforhold er basert på vekten av det ferdige preparat, de fremstilte, vandige oppløsninger blandes og pH-verdien i den resulterende blanding reguleres til en verdi i området 3 - 6,9, hvorved det fås en blanding med gellignende konsistens, idet ett eller flere konvensjonelle hjelpestoffer eventuelt tilsettes under fremstillingen.

De énfasede vandige geler har høyere spesifikk aktivitet av metronidazol sammenlignet med tidligere kjente olje-baserte preparater, på grunn av forøkt biologisk tilgjengelighet av legemidlet når det er oppløst i et vandig preparat. Preparatene omfatter ikke-komedogene, ikke-irriterende bestanddeler, og problemer forbundet med bruken av tidligere kjente preparater ved behandlingen av hudsykdommer, unngås derved. De vandige geler fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har egenskaper som gjør dem særlig egnet for behandlingen av hudsykdommer, slik som rosen og andre akneformtilstander og visse typer dermatitt.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

I det vesentlige oljefrie, vandige preparater av metronidazol, hvor legemidlet er oppløseliggjort i en énfaset vandig gel, fremstilles. Fordelene ved slike vandige preparater ved behandling av hudsykdommer er blitt omtalt ovenfor og er fremlagt nærmere nedenunder.

Når topiske preparater for anvendelse mot sykdomsrammet hud utvikles, er forskjellige aspekter, slik som termodynamisk aktivitet av legemidlet i bæreren (basen), legemidlets frigjørelsehastighet fra bæreren, hudtype og -til-stand, og bestanddelers sensibiliserings- og irriteringspoten-siale, faktorer som kan påvirke den terapeutiske effektivitet av topiske dermatologiske preparater. I tilfellet med ikke-sykdomsrammet hud med dens intakte stratum korneum, oppstår cellemembrankontrollert penetrasjon av legemidlet. En høy termodynamisk aktivitet av legemidlet i bæreren er derfor ønskelig (lav affinitet for bæreren) for å fremme overføring av legemidlet over epidermcellemembranene. Med sykdomsrammet hud er frigjørelsehastigheten til legemidlet fra bæreren generelt hastighetsbestemmende for penetrasjon inn i pasientens celler. Derfor er bærere som oppløser legemidlet og har en lav diffusjonsresistens foretrukket. Generelt ansees legemiddel-konsentrasjon i bæreren, og derved metningsgraden, for å være en viktig formuleringsfaktor når topisk avlevering optimali-

seres for maksimal biologisk tilgjengelighet.

Ved rosen (og andre akneformtilstander) og i visse typer av dermatitt påføres topiske preparater vanligvis både på normale og sykdomsrammede områder. Det er derfor ønskelig at en behandling har en lindrende virkning på det syke vev og en profylaktisk virkning for å forhindre utvidelse av invol-veringen til de normale områder. Den mest ønskede bærer og følgelig formulering ved disse tilstander bør derfor inneholde legemidlet ved høy termodynamisk aktivitet (en høy hastighet for cellemembranpenetrasjon) og med en hurtig frigjørelse-hastighet fra bæreren. Vandige preparater av metronidazol synes å imøtekomme de ovenfor nevnte kriterier. Den lave opp-løselighet av metronidazol i vann (og i flere andre oppløs-ningsmidler) har imidlertid resultert i utviklingen av olje-baserte, heller enn vandige, metronidazolpreparater for behandling av rosen.

I preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen er metronidazol oppløst i en vandig oppløsning av en polycarboxylert vinylpolymer med høy molekylvekt. Polymeren tjener ikke bare til å fremme oppløselighet av legemidlet i vann, men gir også en ønskelig viskøs gelkonsistens til preparatet når den blandes med legemidlet og vann. Gelene (mer enn 95 % vanninnhold) fremstilt ifølge oppfinnelsen har den påkrevde grad av metron-idazolkonsentrasjon og følgelig termodynamisk aktivitet for effektiv topisk avlevering og biologisk tilgjengelighet for legemidlet. Gelene fremstilt ifølge oppfinnelsen har også de påkrevde terapeutiske aktiviteter som beskrevet nedenunder. Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen tilveiebringer derfor preparater for profylaktisk eller terapeutisk behandling av mennes-ker hjemsøkt av slike hudsykdommer som rosen, andre akneformtilstander (f.eks. acne vulgaris, steriod akne, acne conglo-bata eller nodulocystisk akne) eller visse typer dermatitt (f.eks. perioral dermatitt eller seborré-dermatitt).

Den viskøse gelbærer minimaliserer også "sammenflyting" og "væsking" av medisinen, f.eks.<x> sammenflyting i ansiktsfurer, som noen ganger oppstår med dermatologiske krem-preparater. De resulterende lokale overskudd av kremene kan bidra til problematisk erythem eller stikking. De vandige geler fremstilt ifølge oppfinnelsen gir mer kontroll ved anvendelse og bedre opprettholdelse av en jevn fordeling av legemidlet over området som skal behandles, enn det som vanligvis ville være forventet dersom legemidlet ble påført som en krem eller i en vandig oppløsning.

Den ideelle bærer virker fordelaktig som et "lang varig avleverings"-system for legemidlet hvor legemidlet kontinuerlig avleveres til cellene ved, eller like over, et minimalt terapeutisk effektivt nivå som opprettholdes over et tidsrom. Denne måte for legemiddelfrigjørelse fra bæreren er foretrukket i forhold til bærere som frigjør legemidlet ved nivåer som er mye høyere enn det nødvendige terapeutiske nivå kort tid etter påføring på huden, etterfulgt av et skarpt fall til et nivå som ikke er terapeutisk effektivt. De vandige geler fremstilt ifølge oppfinnelsen virker som systemer med langvarig avlevering, mens tidligere kjente preparater generelt ikke gir langvarig legemiddelavlevering ved et forholds-vis konstant terapeutisk effektivt nivå over et tidsrom.

Den ovenfor definerte polymer er hydrofil, har frie carboxylgrupper og høy basebindende kapasitet, danner en gel med jevn konsistens når den nøytraliseres med en base, og er effektiv ved fremming av oppløselighet av metronidazol i den resulterende gel. Foretrukne polymerer for anvendelse i preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen er de som er kommersielt tilgjengelige fra B.F. Goodrich, Cincinnati, Ohio, under vare-merkene Carbopol<®> 934, 940 og 941. Carbopol<®> 940 er en særlig foretrukket polymer for anvendelse i denne oppfinnelse.

Polymeren er til stede i en tilstrekkelig mengde til å fremme oppløselighet av legemidlet i vann og forårsake geldannelse av preparatet, noe som gir den ønskede viskøse konsistens til det topiske preparat. Metronidazolpreparatene omfatter som nevnt 0,2 til 7,0 vekt% av polymeren, fortrinnsvis 0,5 til 1,5%, og mest foretrukket ca. 0,6 vekt% av polymeren.

Vandige oppløsninger av disse polymerene er kjent for å danne geler når de nøytraliseres med en base. Vannoppløse-lige baser som er blitt brukt til å fremme geldannelse av polymerer, slik som carbopoler, omfatter organiske aminer (alkylaminer, slik som methylamin og ethylamin, dialkylaminer, trialkylaminer, alkanolaminer og dialkanolaminer, blant andre) og uorganiske baser, slik som en vandig oppløsning av ammon-iakk. Legemidlet som tilsettes til preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen, metronidazol, er tilstrekkelig basisk til delvis å nøytralisere den sure polymer i vandig oppløsning til den ønskede grad og fremme geldannelse.

Metronidazol anvendes i preparatene i en effektiv mengde. Den aktuelle konsentrasjon av legemidlet kan variere, avhengig av egenskapene til og graden av sykdommene som behandles, og hvorvidt legemidlet administreres for terapeutisk eller profylaktisk formål. Preparatene omfatter som nevnt fra 0,1 til 1,5%, fortrinnsvis 0,25 til 1,0%, og mest foretrukket ca. 0,75 vekt% metronidazol.

Eventuelt kan preparatet også omfatte propylenglycol som en "penetrasjonsforøker", dvs. et middel som fremmer penetrasjon av det aktive legemiddel inn i pasientens hud eller vev. Preparatet omfatter i så fall fra 1,0 til 50 vekt%, fortrinnsvis 2 til 5 vekt%, og mest foretrukket ca. 3 vekt% av penetrasjonsforøkeren.

Preserveringsmidler kan eventuelt være inkorporert i preparatene i en mengde som effektivt inhiberer vekst av mikrober, slik som gjær og sopper, i preparatet under lagring. Som preserveringsmidler anvendes som nevnt en blanding av methylparaben og propylparaben i en mengde på ca. 0,08 vekt% methylparaben og ca. 0,02 vekt% propylparaben.

Ethylendiamintetraeddiksyre (EDTA) tilsettes vanligvis til dermatologiske preparater, og kan eventuelt inkorpo-reres i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse. EDTA danner chelat med visse metaller som kan være til stede i preparatet, noe som er nyttig fordi noen pasienter har ugunst-ige reaksjoner mot preparater som inneholder metallurenheter. EDTA vil også inhibere uønsket "bruning" av preparatet, noen som kan oppstå over tid i preparater med lav pH (f.eks. pH 3,5 til ca. 5,4). Det er fordelaktig om preparatet ifølge oppfinnelsen omfatter fra 0,01 til 0,1 vekt%, fortrinnsvis ca. 0,05 vekt%, EDTA.

Slutt-pH i preparatene ifølge oppfinnelsen kan variere innenfor et fysiologisk forenlig område. Det er fordelaktig om slutt-pH er en fysiologisk forenlig (dvs. ikke skadelig mot biologisk vev) sur pH. pH er som nevnt mellom 3 og 6,9, og mest foretrukket mellom 4 og 5. Enhver egnet metode for regulering av pH i vandige oppløsninger kan anvendes. Det er fordelaktig om natriumhydroxyd (NaOH) tilsettes til preparatet for å bringe slutt-pH til det ønskede nivå. Gelprepa-rater ifølge oppfinnelsen er mer viskøse ved pH-verdier som er nær nøytralitet enn ved de mer sure pH-verdier innenfor det foretrukne område (dvs. viskositet øker etter hvert som polymeren i gelen nøytraliseres til større grader, f.eks. med NaOH).

De resulterende homogene geler har de fordelaktige egenskaper beskrevet ovenfor, inkludert ikke-komedogene, ikke-akneogene og ikke-irriterende bestanddeler; høyere spesifikk aktivitet av metronidazol på grunn av økt diffusjon over membraner og frigjørelse fra bæreren (resulterende i større terapeutisk aktivitet ved bruk av mindre mengder av legemidlet); og en ønskelig konsistens som forhindrer uønsket sammenflyting og spredning av legemidlet. Høye konsentrasjoner av hudtørkende bestanddeler (f.eks. alkoholer og aceton), som finnes i noen dermatologiske preparater for å fremme lege-middeloppløselighet, unngåes. Slike bestanddeler med høy konsentrasjon kan tørke pasientens hud for mye, noe som forår-saker uønsket avskalling og ubehag.

Den terapeutiske effektivitet av metronidazolpreparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen er demonstrert i de følg-ende eksempler. Disse eksemplene er ment å illustrere oppfinnelsen. Variasjoner i preparatene som ikke på ugunstig måte påvirker effektiviteten av legemidlet, vil være innlysende for fagfolk innen teknikken, og ligger innenfor omfanget av oppfinnelsen. F.eks. kan tilleggsbestanddeler, slik som farge-midler, solfiltere og lignende, være inkludert i preparatene såfremt det resulterende preparat beholder de ønskede egenskaper (ikke-komedogenisitet, høy spesifikk aktivitet, etc.) beskrevet ovenfor.

Legemidlet l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimida-zol og forskjellige derivater derav er beskrevet i US patent-skrift nr. 2 944 061. Uttrykket "metronidazol" er, slik det er brukt i denne søknad, ment å omfatte ikke bare 1-(2-hydroxy-ethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, men også de analoger og derivater av legemidlet som oppløseliggjøres i gelpreparatene beskrevet ovenfor, og som har terapeutisk aktivitet når de an-

vendes topisk.

Eksempel I

Det ble fremstilt 30 kg av et preparat på følgende måte ifølge foreliggende oppfinnelse. 0,18 kg Carbopol<®> 940 (0,6 vekt% av sluttvekten til preparatet) ble oppløst i 16,5 liter destillert vann inneholdende 15 g EDTA-dinatriumdi-hydrat. Tilstrekkelig 10% NaOH ble tilsatt for å bringe pH til ca. 5. Denne vandige polymeroppløsning ble kalt "del A". "Del B" ble fremstilt ved å blande 0,9 kg propylenglycol (3 vekt% av sluttvekten) med 24 g methylparaben (0,08 vekt% som ovenfor), 6,0 g propylparaben (0,02 vekt% som ovenfor) og tilsette dette til 0,225 kg metronidazol i 11,4 liter destillert vann holdt ved 50°C. Delene A og B ble så blandet grundig og geldannelse av preparatet oppsto. En kald vandig oppløsning av NaOH ble så brukt til å regulere slutt-pH til 5,25, og destillert vann ble tilsatt for å gi den ønskede 30 kg sluttvekt. NaOH og vann ble grundig blandet inn i den viskøse gel.

Eksempel II

Et randomisert, dobbeltblindt, placebo-kontrollert klinisk forsøk ble utført for å demonstrere den positive klin-iske virkningsfullhet av det vandige metronidazolholdige gel-preparat fremstilt i eksempel I når det gjelder behandling av rosen. Undersøkelsen omfattet pasienter som ikke hadde fått noen tidligere behandling for rosen, samt pasienter som var blitt behandlet ved hjelp av vanlige metoder. Pasientene av-brøt den eventuelle behandling minst 21 dager før oppstart-ingen av denne undersøkelse. Hver pasient fikk metronidazol i gelpreparatet på den ene siden av ansiktet og preparatgelen (placebokontroll) uten metronidazol pa den andre siden av ansiktet. I denne undersøkelse tjente derfor hver pasient som sin egen kontroll.

Effektiviteten av behandlingen ble gradert på de tidspunkter som er angitt i tabellene nedenunder, i seks forskjellige kategorier, nemlig reduksjon i inflammasjonsskader (papeler og pusteler), erythem, stikking, brenning, kløing og tørrhet. Dataene er vist i tabellene nedenunder.

Tabell I-A viser den prosentvise reduksjon i inflam-mas jonsskader (papeler og pusteler) fra grunnlinjeverdier for aktive (dvs. metronidazolbehandlede) og placebo-behandlede sider. Inflammasjonsskader ble progressivt redusert fra 46,7% til 59,9% for aktiv-behandlede sider, mens placebo-behandlede sider gjenspeilte en forverring. Det var en 82,6% forskjell i inflammasjonsskader ved slutten av legemiddelbehandling på de metronidazolbehandlede sider i forhold til de placebobehand-lede sider.

Tabell I-B viser gjennomsnittlige erythemverdier for aktiv- og placebo-behandlede sider. Statistisk signifikante forskjeller ble funnet ved visitasjonene 2, 3, 4 og 5 for de aktive sidene, og ved visitasjonene 3 og 4 for placebosidene, 10 når det ble sammenlignet med grunnlinjeverdier. Aktiv- og placebosideverdier var signifikant forskjellige fra hverandre ved visitasjonene 3, 4 og 5. En samtidig forbedring i reduksjon av erythem ble sett på det samme tidspunkt på den behandlede side og på placebosiden, begge statistisk signifikante fra grunnlinje, med den metronidazolbehandlede side signifikant mer forbedret enn placebosiden.

Tabell II-A viser gjennomsnittlig stikking-poeng for aktiv- og placebo-behandlede sider. Statistisk signifikante forskjeller ble funnet ved visitasjonene 3, 4 og 5 for både den aktive og placebosiden når det ble sammenlignet med grunnlinjeverdier. Aktiv- og placebosideverdier var ikke signifikant forskjellige fra hverandre.

Tabell II-B viser gjennomsnittlige brenning-poeng for aktiv- og placebo-behandlede sider. Statistisk signifikante forskjeller ble funnet ved alle visitasjoner (2, 3, 4, 5) for både den aktive og placebosiden, når det ble sammenlignet med grunnlinjeverdier. Aktiv- og placebosideverdier var ikke signifikant forskjellige fra hverandre.

Tabell II-C viser gjennomsnittlige kløing-poeng for aktiv- og placebo-behandlede sider. Statistisk signifikante forskjeller ble funnet ved alle visitasjoner (2, 3, 4, 5) for både den aktive og placebosiden, når det ble sammenlignet med grunnlinjeverdier. Aktiv- og placebosideverdier var ikke signifikant forskjellige fra hverandre.

Tabell II-D viser gjennomsnittlig tørrhet-poeng for aktiv- og placebo-behandlede sider. Statistisk signifikante forskjeller ble funnet ved visitasjonene 3, 4 og 5 for aktive sider og ved visitasjonene 4 og 5 for placebosidene, når det ble sammenlignet med grunnlinjeverdier. Aktiv- og placebosideverdier var ikke signifikant forskjellige fra hverandre.

Tabellene II-A, II-B, II-C og II-D viser en uventet men dramatisk forbedring i data for lokal toleranse. Disse data representerer pasientenes subjektive vurderinger av stikking, brenning, kløing og tørrhet på hver side av ansikt-ene deres før og under legemiddel- eller placebo-behandling. Dataene viser at det var en kraftig (høy statistisk signifi-kans) forbedring i pasientenes sanseoppfatninger av disse ledsagende komplikasjoner ved sykdommen. Ettersom begge sider forbedret seg i den samme grad (ingen statistisk signifikant forskjell kan finnes), skriver forbedringen seg åpenbart fra gelpreparatet per se.

Disse data bekrefter effektiviteten av metronidazol i gelpreparatet for behandling av acne rosacea og viser også de unike terapeutiske virkninger av gelpreparatet.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat i vandig gelform for topisk anbringelse, karakterisert ved at en vandig oppløsning av 0,2 - 7,0 vekt% av en polycarboxylert vinylpolymer med en molekylvekt i området 1.250-000 - 3.000.000 fremstilles, en vandig oppløsning av 0,1 - 1,5 vekt% metronidazol fremstilles, hvor de angitte mengdeforhold er basert på vekten av det ferdige preparat, de fremstilte, vandige oppløsninger blandes og pH-verdien i den resulterende blanding reguleres til en verdi i området 3 - 6,9, hvorved det fås en blanding med gellignende konsistens, idet ett eller flere konvensjonelle hjelpestoffer eventuelt tilsettes under fremstillingen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at pH-verdien reguleres med en vandig oppløsning av natriumhydroxyd.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atpH reguleres til en verdi i området 4 - 5.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at propylenglycol, methyl-. paraben og propylparaben blandes med den vandige oppløsning av metronidazol før den vandige oppløsning av en polycarboxylert vinylpolymer blandes med den vandige oppløsningen av metronidazol, hvor propylenglycolen er til stede i en mengde i området 2-5 vekt%, methylparabenet er til stede i en mengde på ca. 0,08 vekt% og propylparabenet er til stede i en mengde på ca. 0,02 vekt%.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at ethylendiamintetraeddiksyre tilsettes til den vandige oppløsning av en polycarboxylert vinylpolymer i en mengde i området 0,01 - 0,1 vekt% basert på vekten av det ferdige preparat.