DK173844B1

DK173844B1 - Topiske metronidazol-præparater

Info

Publication number: DK173844B1
Application number: DK198806454A
Authority: DK
Inventors: Robert John Borgman
Original assignee: Galderma Sa
Priority date: 1987-03-20
Filing date: 1988-11-18
Publication date: 2001-12-10
Also published as: AU610495B2; NO175883C; FI885377A; ATE67667T1; NO885172D0; NO175883B; DK645488A; NO885172L; EP0305380A4; FI88582C; FI885377A0; JPH01503061A; WO1988006888A1; KR950003919B1; FI88582B; DE3773383D1; EP0305380B1; DK645488D0; JPH0825878B2; EP0305380A1

Description

i DK 173844 B1

Den foreliggende opfindelse angår nye topiske præparater indeholdende lægemidlet metronidazol.

Metronidazol, l- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-ni tro imi-dazol, er et lægemiddel, der er kendt for at være effektivt 5 til behandling af forskellige sygdomme. F.eks. har midlet direkte trichomonacid og amøbacid aktivitet mod Trichomonas vaginalis og Entamoeba histolytica og er anvendeligt til bekæmpelse af infektioner forårsaget af disse mikrobielle parasitter. Det er også blevet rapporteret, at metronidazol 10 er effektivt (ved både oral og topisk anvendelse) til behandling af hudsygdomme, såsom rosacea, sår inficeret med anaerobe bakterier, herunder decubitus (liggesår eller tryksår), skinnebenssår og lignende og diabetiske sårdannelser på fødderne og andre anaerobe infektioner, såsom postoperativ 15 sepsis. Det er også blevet rapporteret, at metronidazol er effektivt mod perioral dermatitis.

Selv om oral indgivelse af midlet er blevet anvendt til behandling af visse sygdomme, kan oral langt idsanvendelse af midlet, når der er tale om kroniske sygdomme, såsom rosa-2 0 cea, være forbundet med visse uønskede bivirkninger og udsætter på unødvendig måde alle organsystemer for høje lægemiddelkoncentrationer. Velkendte problemer knyttet til systemisk antibiotisk terapi omfatter gastrointestinal intolerans og vaginitis. Derfor foretrækkes i almindelighed topiske præpa-25 rater til dermatologiske anvendelser (se "Practical Advice offered on Rosacea", Dermatology News, april, 1985).

Det er kendt, at effektiviteten af et lægemiddel mod en bestemt sygdom kan påvirkes kraftigt af bærestoffet, hvori lægemidlet indkorporeres. En vanskelighed ved at for-30 mulere topiske præparater af metronidazol skyldes lægemidlets lave opløselighed i vand og flere andre opløsningsmidler. Således har de hidtil beskrevne topiske præparater til behandling af rosacea generelt været cremer (olie-i-vand-emul-sioner) eller salver (vaselinebaserede præparater). I disse 35 præparater er lægemidlet opløst i oliefasen.

DK 173844 B1 2

Rosacea, som tidligere blev betegnet Acne rosacea, er en kronisk hudsygdom, der først og fremmest rammer voksne, med tilbagevendende symptomer, som omfatter erythem, papeller, pustler, rhinophyma og telangiektasi, primært i området 5 af næsen, kinderne og panden. De metronidazolholdige topiske præparater, der er anvendt til behandling af rosacea, indeholder i almindelighed olier, visse overfladeaktive midler og emulgatorer og/eller andre bestanddele, som har vist sig at være comedogene, acnigene og/eller irriterende over for 10 huden (se Fulton et al., Amer. Acad, of Dermatology, 10, 1, s. 96-105, (jan. 1984)). Patienter, som behandles med sådanne præparater, oplever derfor ofte hudproblemer, som omfatter irritation, ubehagelig tørhed af huden og stikkende eller brændende fornemmelser. Desuden er lægemidlet i almin-15 delighed opløst eller dispergeret i oliefasen af sådanne præparater, hvilket nedsætter den specifikke aktivitet af lægemidlet på grund af hindring af lægemiddeloverføring over cellemembranen. Sådanne effekter er f.eks. beskrevet af P. Nielsen, British J. of Dermatology 108. 327-332 (1983).

20 Der foreligger således fortsat et behov for metronida zolholdige dermatologiske præparater, som er egnede til topisk anvendelse, og med hvilke problemerne ved de kendte præparater undgås. Sådanne dermatologiske præparater vil være anvendelige til behandling af hudsygdomme, såsom rosa-25 cea, og visse typer af dermatitis, herunder perioral dermatitis .

Ifølge den foreliggende opfindelse består et vandigt gelpræparat til topisk anvendelse i det væsentlige af a) en terapeutisk effektiv mængde metronidazol, b) en polycar-30 boxyleret vinylpolymer i en mængde, der er effektiv til at fremme opløseligheden af metronidazol og til at forårsage gelatinering af præparatet, og c) et vandigt opløsningsmiddel. De vandige enkeltfase-geler har en højere specifik aktivitet af metronidazol i sammenligning med kendte olieba-35 serede præparater på grund af den forøgede biologiske tilgængelighed af lægemidlet, når det er opløseliggjort i et van- DK 173844 B1 3 digt præparat. Præparaterne omfatter ikke-comedogene, ikke-irriterende bestanddele, og derved undgås problemerne, der er knyttet til anvendelsen af kendte præparater ved behandling af hudsygdomme. De vandige geler ifølge den foreliggende 5 opfindelse har egenskaber, der gør dem særlig egnede til behandling af hudsygdomme, såsom rosacea og andre acniforme tilstande og visse typer af dermatitis.

Den foreliggende opfindelse angår i det væsentlige oliefri, vandige præparater af metronidazol, hvori lægemidlet 10 er opløseliggjort i en vandig enkeltfase-gel. Fordelene ved sådanne vandige præparater ved behandling af hudsygdomme er omtalt ovenfor og beskrives mere detaljeret nedenfor.

Ved udvikling af topiske præparater til påføring på syg hud er forskellige aspekter, såsom termodynamisk akti-15 vitet af lægemidlet i bærestoffet (basen), frigørelseshastigheden af lægemidlet fra bæreren, typen og tilstanden af huden og følsomheds- og irritationspotentialet af komponenterne, faktorer, der kan påvirke den terapeutiske effektivitet af topiske dermatologiske præparater. Når der er tale 20 om rask hud med intakt stratum corneum, sker der cellemembrankontrolleret indtrængning af lægemidlet. Derfor er en høj termodynamisk aktivitet af lægemidlet i bærestoffet ønskelig (lav affinitet til bærestoffet) for at fremme overføring af lægemidlet over de epidermale cellemembraner. Når 25 der er tale om syg hud, er frigørelseshastigheden af lægemidlet fra bærestoffet i almindelighed hastighedsbestemmende for indtrængningen i patientens celler. Derfor foretrækkes bærestoffer, der opløser lægemidlet og har lav diffusionsmodstand. I almindelighed anses lægemiddelkoncentrationen i 30 bærestoffet og således mætningsgraden at være nøglefaktoren ved optimering af topisk tilførsel til maksimal biologisk t ilgængelighed.

Ved rosacea (og andre acniforme tilstande) og ved visse typer af dermatitis påføres topiske præparater sædvan-35 ligvis både på normale og syge områder. Det er derfor ønskeligt, at en behandling har en lindrende effekt på det syge DK 173844 B1 4 væv og en forebyggende effekt for at forhindre udbredelse til de normale områder. Derfor bør det mest ønskede bærestof og således det mest ønskede præparat under disse betingelser indeholde lægemidlet med høj termodynamisk aktivitet (en 5 høj hastighed for cellemembrangennemtrængning) og med en hurtig frigørelseshastighed fra bærestoffet. Vandige præparater af metronidazol synes at opfylde de ovennævnte kriterier. Den lave opløselighed af metronidazol i vand (og i flere andre opløsningsmidler) har imidlertid medført udvikling af 10 oliebaserede, snarere end vandige, metronidazolpræparater til behandling af rosacea.

I præparaterne ifølge opfindelsen er metronidazol opløst i en vandig opløsning af en polycarboxyleret vinyl-polymer med høj molekylvægt. Polymeren tjener ikke blot til 15 at fremme opløseligheden af lægemidlet i vand, men giver også en ønskelig viskos, gelatineret konsistens af præparatet ved blanding med lægemidlet og vand. Gelerne (præparater med over 95% vand) ifølge den foreliggende opfindelse har den nødvendige metronidazolkoncentration og således den 20 nødvendige termodynamiske aktivitet til effektiv topisk tilførsel og biologisk tilgængelighed af lægemidlet. Gelerne ifølge den foreliggende opfindelse har også de nødvendige terapeutiske aktiviteter som beskrevet nedenfor. Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes derfor en metode til 25 profylaktisk eller terapeutisk behandling af mennesker, som har sådanne hudsygdomme som rosacea, andre acniforme tilstande (f.eks. acne vulgaris, steroid-acne, acne conglobata eller acne nodulocystica) eller visse typer af dermatitis (f.eks. perioral dermatitis eller seboroisk dermatitis).

30 Det viskose gelatinerede bærestof minimerer også nsødannelse" og "løbning" af præparatet, f.eks. dannelse af søer i ansigtsfolder, hvilket undertiden forekommer med dermatologiske cremepræparater. De resulterende lokale overskud af cremerne kan bidrage til problematisk erythem eller 35 stikken. De vandige geler ifølge den foreliggende opfindelse giver mere kontrol med påføringen og bedre opretholdelse af DK 173844 B1 5 en ensartet fordeling af lægemidlet over det område, der skal behandles, end man generelt vil forvente, hvis lægemidlet påføres som en creme eller en vandig opløsning.

Det ideelle bærestof fungerer fordelagtigt som et 5 system til langvarig frigivelse af lægemidlet, hvori lægemidlet kontinuerligt føres til cellerne på eller lidt over et minimalt terapeutisk effektivt niveau, som bibeholdes over et vist tidsrum. Denne lægemiddelfrigørelsesmåde fra bærestoffet foretrækkes i forhold til bærestoffer, som frigør 10 lægemidlet i meget højere niveauer end det nødvendige terapeutiske niveau kort efter påføring på huden og efterfulgt af et brat fald til et niveau, som ikke er terapeutisk effektivt. De vandige geler ifølge den foreliggende opfindelse fungerer som systemer med langvarig frigivelse, medens de 15 kendte præparater generelt ikke giver langvarig frigørelse af lægemidlet i et relativt konstant terapeutisk effektivt niveau over et vist tidsrum.

Polymeren kan være enhver egnet polymer, som er hydrofil, har frie carboxylgrupper og høj basebindingsevne, danner 20 en gel med ensartet konsistens, når den neutraliseres med en base, og er effektiv til at fremme opløseligheden af metronidazol i den fremkomne gel. Foretrukne polymere til anvendelse i præparaterne ifølge opfindelsen er polycarb-oxylerede vinylpolymere med høj molekylvægt, idet polyacryl-25 polymere er særlig foretrukne. Molekylvægten af polymeren er ønskeligt mellem ca. 1.250.000 og 3.000.000. Egnede poly-acrylsyrepolymere omfatter, men er ikke begrænset til, sådanne, der er kommercielt tilgængelige fra B.F. Goodrich, Cin-cinatti, Ohio, under handelsnavnene "Carbopol" 934, 940 og 30 941. "Carbopol 940" er en særlig foretrukket polymer til anvendelse ved opfindelsen.

Polymeren er til stede i en mængde, der er tilstrækkelig til at fremme opløseligheden af lægemidlet i vand og til at bevirke gelatinering af præparatet, således at der 35 fås den ønskede viskose konsistens af det topiske præparat. Metronidazolpræparaterne indeholder fordelagtigt ca. 0,2 DK 173844 B1 6 til ca. 7,0 vægtprocent af polymeren, fortrinsvis ca. 0,5 til ca. 1,5 vægtprocent og mest foretrukket ca. 0,6 vægtprocent af polymeren.

Det er kendt, at vandige opløsninger af disse polymere 5 danner geler ved neutralisering med en base. Vandopløselige baser, som er blevet anvendt til at fremme gelatinering af polymere, såsom "Carbopol", omfatter organiske aminer {bl.a. alkylaminer, såsom methylamin og ethylamin, dialkylaminer, trialkylaminer, alkanolaminer og dialkanolaminer) og uorga-10 niske baser, såsom en vandig ammoniakopløsning. Lægemidlet, som sættes til præparatet ifølge opfindelsen, nemlig metroni-dazol er tilstrækkelig basisk til delvis at neutralisere den sure polymer i vandig opløsning i det ønskede omfang og til at fremme gelatinering.

15 Metronidazol anvendes i præparaterne i en effektiv mængde. Den faktiske koncentration af lægemidlet kan variere afhængigt af naturen og graden af sygdommene, der behandles, og afhængigt af om lægemidlet indgives med terapeutisk eller profylaktisk formål. Præparaterne indeholder fordelagtigt 20 fra ca. 0,1 til ca. 1,5 vægtprocent, fortrinsvis ca. 0,25 til ca. 1,0 vægtprocent og mest foretrukket ca. 0,75 vægtprocent metronidazol.

Præparatet kan om ønsket også indeholde et penetrationsfremmende middel, dvs. et middel, der fremmer indtræng-25 ningen af det aktive lægemiddel i patientens hud eller væv. Sådanne penetrationsfremmende midler omfatter, men er ikke begrænset til, dimethylsulfoxid (DMSO) og propylenglycol, idet sidstnævnte foretrækkes. Præparatet indeholder fordelagtigt fra ca. 1,0 til ca. 50 vægtprocent, fortrinsvis ca.

30 2 til ca. 5 vægtprocent og mest foretrukket ca. 3 vægtprocent af det penetrationsfremmende middel.

Konserveringsmidler kan om ønsket inkorporeres i præparaterne i en mængde, der er effektiv til at hindre vækst af mikroorganismer, såsom gærarter og skimmelsvampe, 35 i præparatet under oplagring. Der kan anvendes ethvert konventionelt konserveringsmiddel, idet parabener foretrækkes.

DK 173844 B1 7

En blanding af methylparaben og propylparaben har vist sig at være særlig effektiv som konserveringsmiddel. Præparatet indeholder mest foretrukket ca. 0,08 vægtprocent methylparaben og ca. 0,02 vægtprocent propylparaben.

5 Ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA) eller et salt deraf sættes almindeligvis til dermatologiske præparater og kan om ønsket indkorporeres i præparaterne ifølge opfindelsen. EDTA chelaterer visse metaller, der kan være til stede i præparatet, hvilket er nyttigt, fordi nogle patienter 10 udviser uheldige reaktioner over for præparater, der indeholder metalurenheder. EDTA vil også hindre uønskelig "brunfarvning" af præparatet, der kan forekomme med tiden i præparater, der har lav pH-værdi (f.eks. 3,5 til ca. 5,4). Præparatet ifølge opfindelsen indeholder fordelagtigt fra 15 ca. 0,01 til ca. 0,1 vægtprocent, fortrinsvis ca. 0,05 vægtprocent EDTA.

Slut-pH-værdien af præparaterne ifølge opfindelsen kan variere inden for et fysiologisk acceptabelt område. Slut-pH-værdien er fordelagtigt en fysiologisk acceptabel 20 (dvs. uskadelig over for biologisk væv) sur pH-værdi. pH-værdien er fortrinsvis mellem ca. 3 og ca. 6,9 og mest foretrukket mellem ca. 4 og 5. Enhver egnet metode til indstilling af pH-værdien af vandige opløsninger kan anvendes. Fordelagtigt sættes natriumhydroxid til præparatet til ind-25 stilling af slut-pH-værdien til den ønskede værdi. Gelpræparaterne ifølge opfindelsen er mere viskose ved pH-værdier, som nærmer sig neutralpunktet, end ved de mere sure pH-vær-dier i det foretrukne område (dvs. viskositeten stiger med stigende grad af neutralisering af polymeren i gelen med 30 f.eks. natriumhydroxid).

De ovenfor anførte bestanddele kan kombineres i enhver rækkefølge og på enhver måde, der giver et præparat omfattende metronidazol opløst i (og jævnt dispergeret i) en vandig étfase-gel med den ønskede konsistens og pH-værdi.

35 En egnet metode til fremstilling af præparater ifølge opfindelsen omfatter fremstilling af en vandig opløsning af poly- DK 173844 B1 8 meren, der vil blive betegnet "del A". Denne opløsning omfatter fordelagtigt polymeren i destilleret vand. Der fremstilles en "del B" omfattende metronidazol. Blanding af delene A og B medfører gelatinering af præparatet. Eventuelt 5 anvendt penetrationsfremmende middel og et eller flere konserveringsmidler inkluderes fortrinsvis i del B. Hvis der skal sættes EDTA til præparatet, inkluderes den fortrinsvis i del A. pH-værdien kan derefter indstilles til det ønskede niveau, f.eks. ved tilsætning af natriumhydroxid.

10 De resulterende homogene geler har de ovenfor be skrevne fordelagtige egenskaber, inkluderende ikke-comedoge-ne, ikke-acneogene og ikke-irriterende bestanddele, højere specifik aktivitet af metronidazol på grund af forøget diffusion over membraner og frigørelse fra bærestoffet (hvilket 15 medfører større terapeutisk effektivitet, idet der kan anvendes midre mængder af lægemidlet), og en ønskelig konsistens, der forhindrer uønsket "sødannelse" og udspredning af lægemidlet. Høje koncentrationer af hudtørrende bestanddele (f.eks. alkoholer og acetone), som findes i nogle dermatolo-20 giske præparater for at fremme lægemiddelopløseligheden, undgås også. Sådanne bestanddele kan i høj koncentration udtørre patientens hud for meget, hvilket forårsager uønskelig afskalning og ubehag.

Den terapeutiske effektivitet af metronidazolpræpara-25 terne ifølge opfindelsen demonstreres i de følgende eksempler. Disse eksempler tjener til at illustrere opfindelsen og skal ikke opfattes som begrænsende. Variationer i præparaterne, der ikke påvirker effektiviteten af lægemidlet uheldigt, vil være nærliggende for en fagmand og ligger inden 30 for rammerne af den foreliggende opfindelse. F.eks. kan der inkluderes yderligere bestanddele, såsom farvestoffer, solfiltre og lignende i præparaterne, så længe det resulterende præparat bibeholder de ovenfor beskrevne, ønskelige egenskaber (ikke-comedogent, høj specifik aktivitet osv.).

35 Lægemidlet 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol og forskellige derivater deraf er beskrevet i US patentskrift DK 173844 B1 9 nr. 2.944.061. Betegnelsen "metronidazol" skal, som den anvendes i den foreliggende ansøgning, ikke blot omfatte 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, men også sådanne analoge og derivater af lægemidlet, som opløseliggøres i de 5 ovenfor beskrevne gelpræparater og har terapeutisk aktivitet ved topisk anvendelse.

Eksempel 1

En portion på 30 kg af et præparat ifølge opfindelsen 10 fremstilles på følgende måde. 0,18 kg "Carbopol 940" {0,6 vægtprocent af præparatets slutvægt) opløses i 16,5 liter destilleret vand indeholdende 15 g EDTA-dinatriumsalt-dihydrat. Der tilsættes tilstrækkeligt med 10%'s natriumhydroxidopløsning til at indstille pH-værdien til ca. 5. Denne van-15 dige polymeropløsning betegnes "del A". "Del B" fremstilles ved at blande 0,9 kg propylenglycol (3 vægtprocent af slut-vægten) med 24 g methylparaben (0,08 vægtprocent af slutvæg-ten) og 6,0 g propylparaben (0,02 vægtprocent af slutvægten) og sætte blandingen til 0,225 kg metronidazol i 11,4 liter 20 destilleret vand, der holdes ved 50°C. Delene A og B blandes derefter grundigt, og der sker en gelatinering af præparatet.

En kold vandig opløsning af natriumhydroxid anvendes derefter til at indstille slut-pH-værdien til 5,25, og der tilsættes destilleret vand, således at der fås den ønskede slutvægt 25 på 30 kg. Natriumhydroxidet og vandet blandes grundigt i den viskose gel.

Eksempel 2

Et randomiseret, placebokontrolleret klinisk dobbelt-30 blindforsøg gennemføres for at demonstrere den positive kliniske effektivitet af det vandige metronidazolholdige gelpræparat fremstillet i eksempel 1 ved behandling af rosacea. Undersøgelsen omfatter patienter, der ikke har modtaget nogen tidligere behandling for rosacea, samt patienter, der 35 er blevet behandlet ved konventionelle metoder. Patienterne afbryder en eventuel behandling mindst 21 dage før under- DK 173844 B1 10 søgelsens start. Hver patient modtager metronidazol i gelpræparatet på den ene side af ansigtet og gelpræparatet (placebokontrol) uden metronidazol på den anden side af ansigtet. Derfor tjener hver patient ved denne undersøgelse som sin 5 egen kontrol.

Effektiviteten af behandlingen vurderes på de tidspunkter, der er anført i tabellerne nedenfor, inden for seks forskellige kategorier, nemlig reduktion af inflammatoriske læsioner (papeller og pustler), erythem, stikken, 10 brænden, kløe og tørhed. Resultaterne er vist i tabellerne nedenfor.

Tabel I-A viser den procentiske reduktion af inflammatoriske læsioner (papeller og pustler) fra grundlinieværdier for sider behandlet med aktivt stof (dvs. metronidazol) 15 og sider behandlet med placebo. Inflammatoriske læsioner reduceres progressivt fra 46,7% til 59,9% for sider behandlet med aktivt stof, medens placebobehandlede sider viser en forværring. Der er en 82,6%'s forskel i inflammatoriske læsioner ved slutningen af lægemiddelbehandlingen mellem de 20 metronidazolbehandlede sider og de placebobehandlede sider.

Tabel I-B viser gennemsnitlige erythem-værdier for lægemiddel- og placebobehandlede sider. Statistisk signifikante forskelle findes ved besøg nr. 2, 3, 4 og 5 for de lægemiddelbehandlede sider og ved besøg nr. 3 og 4 for de 25 placebobehandlede sider, sammenlignet med basislinievær-dierne. Værdierne for lægemiddelbehandlede sider og placebobehandlede sider er signifikant forskellige ved besøg nr.

3, 4 og 5. En ledsagende forbedring med hensyn til reduktion af erythem observeres på det samme tidspunkt på den behand-30 lede side og på den placebobehandlede side, idet begge er statistisk signifikante i forhold til basislinien, og idet den metronidazolbehandlede side er signifikant forbedret i forhold til den placebobehandlede side.

Tabel II-A viser de gennemsnitlige vurderinger af 35 stikken på lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider. Statistisk signifikante forskelle findes ved besøg nr. 3, 4 DK 173844 B1 11 og 5 for både lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider, sammenlignet med basislinieværdierne. Værdierne for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider er ikke signifikant forskellige.

5 Tabel II-B viser gennemsnitlige vurderinger af brænden for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider. Statistisk signifikante forskelle findes ved alle besøg (2, 3, 4 og 5) for både de lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider, sammenlignet med basislinieværdier. Værdierne for 10 lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider er ikke signifikant forskellige.

Tabel 11-C viser de gennemsnitlige vurderinger af kløe for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider. Statistisk signifikante forskelle findes ved alle besøg (2, 15 3, 4 og 5) for både de lægemiddelbehandlede og placebobehand lede sider, sammenlignet med basislinieværdier. Værdierne for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider er ikke signifikant forskellige.

Tabel II-D viser de gennemsnitlige vurderinger af 20 tørhed for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider. Statistisk signifikante forskelle findes ved besøg nr. 3, 4 og 5 for lægemiddelbehandlede sider og ved besøg nr. 4 og 5 for placebobehandlede sider, sammenlignet med basislinieværdier. Værdierne for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede 25 sider er ikke signifikant forskellige.

Tabel II-A, II-B, II-C og II-D viser en uventet, men dramatisk forbedring af den lokale tolerans. Resultater repræsenterer patienternes subjektive vurdering af stikken, brænden, kløe og tørhed på hver side af deres ansigter før 30 og under behandlingen med lægemiddel eller placebo. Resultaterne viser, at der en dramatisk (højt statistisk signifikant) forbedring af patienternes opfattelse af disse ledsagende komplikationer af sygdommen. Da begge sider forbedres i samme grad (der findes ingen statistisk signifikant for-35 skel), kommer forbedringen tilsyneladende fra gelpræparatet i sig selv.

DK 173844 B1 12

Resultaterne bekræfter effektiviteten af metronidazol i gelpræparatet til behandling af acne rosacea og demonstrerer også de enestående terapeutiske effekter af gelpræparatet .

DK 173844 B1 13

Tabel Ι-Ά

Inflammatoriske læsioner (Effektivitetsdata for 20 personer) 5 Uden _Under behandling_ behandling

Besøg 2 Besøg 3 Besøg 4 Besøg 5

Uge 3-5 Uge 6-8 Uge 9-11 Uge 12-17 10 Aktivt stof (Procent redukt ion fra 15 basislinie) 46,7 55,1 59,9 41,6

Placebo (Procent 20 reduktion fra basislinie) -22,5 -4,2 -22,7 -46,8

Differens 25 (Aktivt stof-placebo-procent- differens) 69,2 59,3 82,6 88,4 30 35 40 1 50 5 DK 173844 B1 14

Tabel I-B Ervthem (Effektivitetsdata for 20 personer)

Uden _Under behandling_ behandling 10 Besøg 1 Besøg 2 Besøg 3 Besøg 4 Besøg 5

Uge Uge Uge Uge

Basisline 3-5 6-8 9-11 12-17 15 Aktivt stof (Middelværdier) 2,10 1,55*** 1,05*** 1,05*** 1,15*** 20

Placebo (Middelværdier) 2,10 1,90 1,55*** 1,55*** 1,70 25 3 «= alvorlig 2 e moderat 1 = mild 30 0 = ingen *** p < 0,01 i forhold til basislinie-værdier

Signifikant 35 forskel mellem aktivt stof og placebo (p-værdier) Ingen Ingen p<0,02 p<0,02 p<0,02 40 1 50 5 15 DK 173844 B1

Tabel II-A Stikken (Lokal tolerans-data for 20 personer)

Uge Uge Uge Uge

Basisline 3-5 6-8 9-11 12-17 15 Aktivt stof (Middelværdier) 0,70 0,25 0,15** 0,00*** 0,00*** 20

Placebo (Middelværdier) 0,65 0,30 0,15* 0,20* 0,05*** 25 3 = alvorlig 2 = moderat 1 = mild 30 0 — ingen * p < 0,05 i forhold til basislinie-værdier ** p < 0,02 i forhold til basislinie-værdier *** p < 0,01 i forhold til basislinie-værdier 35

Signifikant forskel mellem aktivt stof og placebo 40 (p-værdier) Ingen Ingen Ingen Ingen Ingen 1 50 5 DK 173844 B1 16

Tabel II-B Brænden (Lokal tolerans-data for 20 personer)

Uge Uge Uge Uge

Basisline 3-5 6-8 9-11 12-17 15 Aktivt stof (Middelværdier) 1,25 0,30** 0,10*** 0,05*** 0,05*** 20

Placebo (Middelværdier) 1,05 0,30*** 0,05*** 0,10*** 0,05*** 25 3 = alvorlig 2 = moderat 1 = mild 30 0 = ingen ** p < 0,02 i forhold til basislinie-værdier *** p < 0,01 i forhold til basislinie-værdier 35 Signifikant forskel mellem aktivt stof og placebo (p-værdier) Ingen Ingen Ingen Ingen Ingen 40 1 50 17 DK 173844 B1 5

Tabel II-C Kløe (Lokal tolerans-data for 20 personer)

Uge Uge Uge Uge

Basisline 3-5 6-8 9-11 12-17 ^ Aktivt stof (Middelværdier) 1,45 0,55*** 0,15*** 0,20*** 0,10*** 20

Placebo (Middelværdier) 1,40 0,70*** 0,25*** 0,20*** 0,15*** 25 3 = alvorlig 2 = moderat 1 = mild 30 0 = ingen *** p < 0,01 i forhold til basislinie-værdier

Signifikant 35 forskel mellem aktivt stof og placebo (p-værdier) Ingen Ingen Ingen Ingen Ingen 40 1 50 5 DK 173844 B1 18

Tabel II-D Tørhed (Lokal tolerans-data for 20 personer)

Uden _Under behandling_ behandl i ner 10 Besøg 1 Besøg 2 Besøg 3 Besøg 4 Besøg 5

Uge Uge Uge Uge

Basisline 3-5 6-8 9-11 12-17 15 , , - - - - -

Aktivt stof (Middelværdier) 1,45 0,85 0,50*** 0,25*** 0,25*** 20

Placebo (Middelværdier) 1,40 0,85 0,75 0,20*** 0,45*** 25 3 = alvorlig 2 = moderat 1 = mild 30 0 = ingen *** p < 0,01 i forhold til basislinie-værdier

Signifikant 35 forskel mellem aktivt stof og placebo (p-værdier) Ingen Ingen Ingen Ingen Ingen 40 1 50

Claims

1. Dermatologisk præparat til topisk anvendelse i form af et vandigt gelpræparat, i det væsentlige bestående 5 af a) en terapeutisk effektiv mængde metronidazol, b) en polycarboxyleret vinylpolymer i en mængde, der er effektiv til at fremme opløseligheden af metronidazol og til at forårsage gelatinering af præparatet, og c) et vandigt opløsningsmiddel, og d} fra ca. 2 til ca. 5 vægtprocent af et 10 penetrationsfremmende middel, hvor præparatet i det væsentlige er frit for comedogene, acneogene, irriterende og hudtørrende bestanddele.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at koncentrationen af metronidazol er fra ca. 0,1 til 15 ca. 1,5 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 0,25 til ca. 1,0 vægtprocent, især ca. 0,75 vægtprocent.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er til sted i en mængde fra ca. 0,2 til ca. 7,0 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca. 1,5 20 vægtprocent, især ca. 0,6 vægtprocent.

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en hydrofil polycarboxyleret vinyl-polymer med høj molekylvægt, fortrinsvis en polyacrylsyrepolymer, især med en molekylvægt fra ca. 1.250.000 til ca. 25 3.000.000 dalton.

5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder en effektiv mængde ethy-lendiamintetraeddikesyre (EDTA) til at chelatere tilstedeværende metaller.

6. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at koncentrationen af det penetrationsfremmende middel er ca. 3 vægtprocent.

7. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det penetrationsfremmende middel er DMSO eller pro- 35 pylenglycol. DK 173844 B1

8. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder en effektiv mængde af et konserveringsmiddel, fortrinsvis et eller flere parabener, især ca. 0,08 vægtprocent methylparaben og ca, 0,02 vægtpro- 5 cent propylparaben.

9. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har en fysiologisk acceptabel sur pH-værdi, fortrinsvis mellem ca. 3 og ca. 6,9, især mellem ca. 4 og 5.

10. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det vandige opløsningsmiddel er destilleret vand.