JP2714464B2 - 局所メトロニダゾール製剤 - Google Patents

局所メトロニダゾール製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本出願は、1986年１月15日に出願された米国出願第81
9,066号の一部継続出願である。
技術分野 本発明は、メトロニダゾール（metronidazole）を含
む新規な局所組成物及びその組成物を使用して皮膚疾患
を治療する方法に関する。
発明の背景 メトロニダゾール、即ち１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−５−ニトロイミダゾールは、種々の
疾患を治療するのに有効であることが知られる薬剤であ
る。例えば、その薬剤は、膣トリコモナス及び赤痢アメ
ーバに対して直接の殺トリコモナス（trichomonacida
l）活性及び殺アメーバ活性を有し、しかもこれらの微
生物寄生体により引き起される感染と戦うのに有効であ
る。またメトロニダゾールは、酒さの如き皮膚疾患、褥
瘡性潰瘍（褥瘡または圧迫潰瘍）、静脈潰瘍、及び糖尿
病性足潰瘍を含む、嫌気細菌により感染された潰瘍、及
び術後セプシスの如き、その他の嫌気性感染を治療する
のに有効である（経口適用及び局所適用の両方により）
ことが報告されていた。また、メトロニダゾールは口周
囲の皮膚炎に有効であることが報告されていた。
上記の薬剤の経口投与が或種の疾患の治療に使用され
ていたが、酒さの如き慢性疾患の場合にその薬剤の長期
の経口投与は或種の望ましくない副作用を伴なうことが
あり、全ての器官系を必要のないのに高い薬剤濃度にさ
らす。全身性の抗生物質治療に関連する公知の問題は、
胃腸不耐性及び膣炎を含む。かくし、局所組成物は一般
に皮膚科学的な適用に好ましい。例えば、“酒さに関し
て提案された実際的なアドバイス（Practical Advice O
ffered On Rosacea）”ダーマトロジーニュース（Derma
tology News）（1985年４月）を参照のこと。
皮膚疾患への適用のための局所組成物を製剤化する場
合、主薬物質ビヒクルの薬剤の熱力学的活性、即ちビヒ
クルに対する薬剤の親和性、ビヒクルから薬剤の放出速
度、皮膚の種類及び状態、及び成分の感作及び刺激潜在
性の如き異なる特徴が、局所皮膚科学的製薬の治療有効
性に影響し得る因子である。無傷の角質層を有する無疾
患の皮膚の場合、細胞膜により調節された薬剤の浸透が
起こる。それ故、ビヒクル中の薬剤の高い熱力学的活性
が望ましく、即ち薬剤がビヒクルに対し低い親和性を有
し、それ故細胞膜浸透の速い速度を表し表皮細胞膜を横
切る薬剤の移動を促進する。疾患のある皮膚の場合、ビ
ヒクルからの薬剤の放出速度が一般に患者の細胞中への
浸透に関して律速的である。それ故、薬剤を溶解し、か
つ低い拡散抵抗性を有するビクルが好ましい。一般に、
ビヒクル中の薬剤濃度、ひいては飽和度は、最大の生物
学的利用能のために局所放出を最適化する時に重要な製
剤因子であると考えられる。
以前に酒さ性座瘡と称された酒さは、主として鼻、
頬、及び額の部位に於いて紅斑、丘疹、膿疱、鼻瘤、及
び毛細血管拡張を含む徴候を再発して、主として成人を
冒す慢性の皮膚疾患である。酒さ、その他の座瘡様の症
状、及び或種の皮膚炎に於いて、局所治療組成物が非疾
患領域及び疾患領域の両方に通常適用される。それ故、
治療は疾患組織に軽減効果を有し、かつ非疾患組織への
影響の拡大を防止する予防効果を有することが望まし
い。従って、これらの望ましい効果を得るために好まし
いビヒクル、ひいては組成物は、高い熱力学的活性で、
しかもビヒクルからの速い放出速度でもってメトロニダ
ゾールを含むべきである。メトロニダゾールの水性組成
物は、上記の基準を満たすようである。しかしながら、
水及び幾つかのその他の溶媒中のメトロニダゾールの低
い溶解性は、水性組成物の調製を妨げる。これは水性の
メトロニダゾール組成物よりむしろ油系のメトロニダゾ
ール組成物の開発をもたらした。
これらの現行の局所組成物は、一般にメトロニダゾー
ルが油相中に溶解される、クリーム（水中油エマルジョ
ン）または軟膏（石油ゼリー系組成物）である。組成物
中に使用される油、或種の表面活性剤及び乳化剤、及び
／またはその他の成分は、面ぽう斑形成性（comedogeni
c）、座瘡形成性及び／または皮膚刺激性であることが
わかった。フルトン（Fulton）ら著、Amer.Acad.of Der
matology 10巻、１号、96〜105頁（1984年１月）を参照
のこと。従って、このような組成物で処置された患者
は、皮膚の刺激、不快な乾燥、及び“刺痛”感覚または
“灼熱”感覚を含む皮膚問題をしばしば経験する。加え
て、薬剤は一般にこのような製剤の油相中に溶解または
分散され、これは細胞膜を横断する薬剤移動の妨害のた
め薬剤の特異的な活性を減少する。“１％のメトロニダ
ゾールクリームによる酒さの治療、二重盲検試験”ニー
ルセン（Nielsen）、P.著、British J.of Dermatology
108巻、327〜332頁（1983年）を参照のこと。
かくして、現行の組成物の問題点を解消する、局所使
用に適した、メトロニダゾールを含む皮膚科学的な製剤
に対する要望がある。このような皮膚科学的な製剤は酒
さ及び口周囲の皮膚炎を含む或種の皮膚炎の如き皮膚疾
患を治療するのに有用である。本発明はこのような製剤
を提供する。
発明の要約 本発明に従って、局所適用のための水性ゲル組成物
は、（ａ）治療に有効な量のメトロニダゾール、（ｂ）
上記の組成物をゲル化するのに有効な量の水分散性ポリ
カルボキシル化ビニルポリマー、及び（ｃ）メトロニダ
ゾールの水性溶媒を含む。このような組成物は、従来技
術の油系組成物に較べてメトロニダゾールの比較的高い
特異的な活性を与え、しかもメトロニダゾールの増大さ
れた生物学的利用能を与える、単一相の水性ゲルであ
る。本発明の組成物は実質的に非面ぽう斑形成性（non
−comedogenic）で非刺激性の成分から構成され、かく
して皮膚疾患の治療に於いて従来技術の製剤の使用に関
連する問題を解消する。
本発明のゲル形組成物は、含まれた薬剤の“プーリン
グ（pooling）”及び“ランニング（running）”、例え
ば皮膚科学的なクリーム製剤に時々生じるような顔面ク
リーム中へのプーリングを最小にする。生じる局所過剰
量のクリームは、問題のある紅斑または刺痛の原因とな
ることがある。本発明のゲル形組成物は、薬剤がクリー
ムとして、あるいは水性溶液中で適用された場合に一般
に予想されるよりも、一層の適用の制御及び治療すべき
領域上の薬剤の均一な分布の一層良好な維持を与える。
ゲルはニトロニダゾールの“持続放出”系として有利
に作用し、ここで薬剤は所定期間にわたって持続される
最小の治療有効量で、あるいはその量よりもわずかに多
い量で細胞に放出される。ビヒクルからの薬剤放出のこ
の方式は、皮膚への適用直後に必要な治療量よりも非常
に多い量で薬剤を放出し、その後治療に有効でない量に
著しく減少するようなビヒクルよりも好ましい。本発明
の水性ゲル組成物は持続放出系として作用するが、一方
従来技術の製剤は所定期間にわたって比較的に一定な治
療有効量で持続された薬剤放出を一般に与えない。
従って、一つの特徴に於いて、本発明は、酒さ、その
他の座瘡様の症状、例えば異常性座瘡、ステロイド座
瘡、集簇性座瘡、もしくは結節性嚢腫性座瘡、または或
種の皮膚炎、例えば口周囲の皮膚炎もしくは脂漏性皮膚
炎の如き、皮膚疾患に冒された人間の予防処置または治
療処置のための方法を提供する。
本発明の多くのその他の利点及び特徴は、以下の本発
明の好ましい態様の説明、実施例、図面及び請求の範囲
から容易に明らかになる。
図面の簡単な説明 開示の一部を形成する図面に於いて、第１図は60分の
期間にわたってのゲル組成物（0.75重量％のメトロニダ
ゾール；プロピレングリコールを含む;pH約5.8）からの
ニトロニダゾールの試験管内放出を示すグラフである。
試験１のデータ点は（○）で示され、試験２については
（●）で示され、試験３については（×）で示される。
第２図は、第１図に示された三つの試験に関するメト
ロニダゾールの平均の放出を示すグラフである。
第３図は、60分の期間にわたっての組成物（0.75重量
％のメトロニダゾール；プロピレングリコールを含まな
い;pH約5.8）の別のゲル組成物からのメトロニダゾール
の試験管内放出を示すグラフである。試験１に関するデ
ータ点は（○）により示され、試験２については（●）
により示され、試験３については（×）により示され
る。
第４図は、第３図に示された三つの試験に関するメト
ロニダゾールの平均の放出を示すグラフである。
第５図は、60分の期間にわたってのクリーム組成物
（1.0重量％のメトロニダゾール;pH約3.2）からのメト
ロニダゾールの試験管内放出を示すグラフである。試験
１に関するデータ点は（○）により示され、試験２につ
いては（●）により示され、試験３については（×）に
より示される。
第６図は、第５図に示された三つの試験に関するメト
ロニダゾールの平均の放出を示すグラフである。
第７図は、60分の期間にわたってのメトロニダゾール
の平均の試験管内放出を示すグラフである。ゲル組成物
（0.75重量％のメトロニダゾールを含むプロピレングリ
コール;pH約5.8）に関するデータ点は（○）により示さ
れ、別のゲル組成物（0.75重量％のメトロニダゾール；
プロピレングリコールを含まない;pH約5.8）については
（×）により示され、クリーム組成物（1.0重量％のメ
トロニダゾール;pH約3.2）については（●）により示さ
れる。
好ましい態様の説明 本発明は多くの異なる形態の態様が可能であるが、本
発明の好ましい態様が図面に示され、詳細に説明され
る。しかしながら、本明細書の開示は本発明の原理の例
示として考えられるべきであり、本発明を示された態様
に限定することを意図するものではない。
薬剤１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５
−ニトロイミダゾール及びその種々の誘導体は、本明細
書中に参考として含まれるジャコブ（Jacob）らの米国
特許第2,944,061号に記載されている。
本明細書及び請求の範囲中に使用される“メトロニダ
ゾール”という用語は、１−（２−ヒドロキシエル）２
−メチル−５−ニトロイミダゾールだけでなく、本明細
書に記載されたゲル組成物中に可溶化され、しかも局所
適用時に治療活性を有する、メトロニダゾールの類似体
及び誘導体を含むことを意味する。
薬剤が単一相の水性ゲル中に可溶化される、メトロニ
ダゾールの実質的に油を含まない水性組成物が開示され
る。皮膚疾患の治療に於けるこのような水性組成物の総
括的な利点が上記され、以下に更に詳細に示される。
メトロニダゾールは、治療に有効な量で組成物中に使
用される。メトロニダゾールの実際の濃度は、治療され
る疾患の性質及び程度並びに薬剤が治療目的または予防
目的のいずれで投与されるかに応じて変化し得る。組成
物は、組成物の合計重量を基準として少なくとも約0.1
重量％のメトロニダゾールを含むことが有利である。メ
トロニダゾールは、組成物の合計重量を基準として約0.
25重量％〜約1.0重量％、更に好ましくは約0.75重量％
の量で存在することが好ましい。
本発明の組成物に於いて、メトロニダゾールは高分子
量のポリカルボキシル化ビニルポリマーの水性溶液中に
溶解される。このポリマーは、メトロニダゾール及び水
と混合される時に組成物に望ましい粘稠なゲル化コンシ
ステンシーを与える。ゲル組成物は、組成物の合計重量
を基準として少なくとも約95重量％の水を有し、しかも
メトロニダゾールの有効な局所放出及び生物学的利用能
に関して必要な程度のメトロニダゾール濃度、ひいては
熱力学的活性を有する。また、本発明のゲル組成物は前
記のような必要な治療活性を有する。
本発明の組成物を配合するのに有用なゲル形成性ポリ
マーは、親水性及び水分散性であり、遊離カルボキシル
基及び比較的高い塩基結合能力を有し、かつ塩基で中和
された時に実質的に一様のコンシステンシーのゲルを形
成する、如何なる好適なポリマーであってもよい。本発
明の組成物に使用するのに好ましいポリマーは、水分散
性のポリカルボキシル化ビニルポリマーである。ポリア
クリル酸ポリマーが本発明の目的に特に好ましい。ポリ
マーの分子量は約1,250,000〜約4,000,000の範囲である
ことが望ましい。好適なポリアクリル酸ポリマーは、商
品名カーボポール（Carbopol）934、940及び941とし
て、B.F.グッドリッチ（Goodrich）（オハイオ州シンシ
ナティ市）より市販されるポリアクリル酸ポリマーの如
き、ポリアルケニルポリエーテルで軽く架橋されたポリ
アクリル酸ポリマーを含むが、これらに限定されない。
カーボポール940（商標）が、本発明の実施に使用する
のに特に好ましいポリマーである。
上記のポリマーは、組成物のゲル化を生じ、かつ局所
製剤に所望の粘稠なコンシステンシーを与えるのに充分
な量で存在する。メトロニダゾール組成物は、組成物の
合計重量を基準として約0.2重量％〜約7.0重量％のポリ
マー、好ましくは約0.5重量％〜約1.5重量％、最も好ま
しくは約0.6重量％のポリマーを含むことが有利であ
る。
これらのポリマーの水性溶液は、塩基で中和される時
にゲルを生成する。カーボポール（商標）の如きポリマ
ーのゲル化を促進するのに使用された水溶性塩基は、ア
ンモニア、NaOHの水性溶液の如き無機塩基及び有機アミ
ン、例えばメチルアミン及びエチルアミンの如きアルキ
ルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、ア
ルカノールアミン、ジアルカノールアミン、等を含む。
本発明の組成物の有効成分、即ちメトロニダゾールは、
水性溶液中の酸性ポリマーを所望の程度に部分中和し、
かつゲル化を促進するのに充分塩基性である。
必要により、組成物は“浸透増強剤”即ち患者の皮膚
または組織中への活性薬剤の浸透を促進する薬剤を更に
含んでもよい。このような浸透増強剤はジメチルスルホ
キシド（DMSOと称される）及びプロピレングリコール
（後者が好ましい）を含むが、これらに限定されない。
組成物は、組成物の合計重量を基準として約1.0重量％
〜約50重量％、好ましくは約２重量％〜約５重量％、更
に好ましくは約３重量％の上記の浸透増強剤を含むこと
が有利である。
防腐剤が、貯蔵中の組成物中の酵母及びカビの如き微
生物の成長を抑制するのに有効な量で組成物中に必要に
より混入されてもよい。如何なる通常の防腐剤が使用さ
れてもよく、パラベン類が好ましい。メチルパラベンと
プロピルパラベンとの混合物が防腐剤として特に有効で
あることがわかった。組成物は、組成物の合計重量を基
準として約0.08重量％のメチルパラベン及び約0.02重量
％のプロピルパラベンを含むことが最も好ましい。
エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTAと称される）また
はその塩の一つが、皮膚科学的製剤に普通添加され、必
要により本発明の組成物中に混入されてもよい。EDTAは
製剤中に存在し得る或種の金属をキレート化し、これは
或る患者が金属不純物を含む製剤に薬害反応をするので
有用である。また、EDTAは低いpH値、例えば約3.5〜約
5.4のpH値を有する組成物中で経時的に起こり得る、組
成物の望ましくない“褐変”を抑制する。本発明の製剤
は、必要により組成物の合計重量を基準として約0.01重
量％〜約0.1重量％、好ましくは約0.05重量％のEDTAを
更に含むことが有利である。
本発明の製剤の最終pH値は、生理学的に適合し得る範
囲内で変化してもよい。最終pH値は、生理学的に適合し
得る、即ち生理組織に有害でない酸性pH値であることが
有利である。そのpH値は、好ましくは約３〜約6.9、最
も好ましくは約４〜５である。水性溶液のpH値を調節す
る、あらゆる好適な方法が使用し得る。水酸化ナトリウ
ム（NaOH）が組成物に添加されて最終pH値を所望の水準
にすることが有利である。本発明のゲル組成物は、好ま
しい範囲内で一層酸性のpH値よりも中性に低いpH値で一
層粘稠であり、即ち粘度はゲル中のポリマーが例えばNa
OHで一層大きい程度に中和されるにつれて増大する。
上記の諸成分は、所望のコンシステンシー及びpH値の
一相の水性ゲル中に溶解され均一に分散されたメトロニ
ダゾールを含む組成物を生じるような、あらゆる順序及
び方法で合わされてもよい。本発明の組成物を調製する
一つの好適な方法はポリマーの水性溶液（“パートA"と
称される）の調製を伴なう。この溶液は蒸留水中にポリ
マーを含むことが有利である。メトロニダゾールを含む
“パートB"が調製される。パートＡとパートＢの混合は
組成物のゲル化をもたらす。任意の浸透増強剤及び一種
以上の防腐剤は、パートＢ中に含まれることが好まし
い。EDTAを製剤に添加しようとする場合には、それはパ
ートＡ中に含まれることが好ましい。ついで、pH値が、
例えばNaOHの添加により所望の水準に調節し得る。
得られる均質ゲルは、非面ぽう斑形成性、非座瘡形成
性で非刺激性の成分を利用して、膜を横切る増大された
拡散及びビヒクルからの放出によるメトロニダゾールの
一層高い特異的な活性（これは一層少ない量のメトロニ
ダゾールを使用して一層大きな治療効果をもたらす）；
及びメトロニダゾールの望ましくないプーリング及び伸
展（spreading）を防止する望ましいコンシステンシー
を含む、上記の有利な性質を有する。また、薬剤の溶解
性を促進するために或種の皮膚科学的製剤に見られる、
高濃度の皮膚乾燥性成分（例えば、アルコール及びアセ
トン）が避けられる。高濃度のこのような成分は患者の
皮膚を過度に乾燥することがあり、望ましくない皮むけ
（flaking）及び不快感を生じる。
本発明のメトロニダゾール組成物の治療効果が、以下
の実施例に示される。これらの実施例は、本発明の範囲
を限定するよりむしろ本発明を説明することが意図され
る。メトロニダゾールの有効性に悪影響を与えない組成
物の変化が当業者に明らかであり、本発明の範囲内にあ
る。例えば、得られる組成物が望ましい性質、例えば上
記の非面ぽう斑形成性、高い特異的活性、等を保持する
限り、着色剤、日焼け止め、等の如き付加的な成分が組
成物中に含まれてもよい。
実施例１ 本発明の組成物の30kgのバッチを、以下のようにして
調製した。カーボポール940（商標）180g（組成物の最
終重量の0.6重量％）を、エチレンジアミンテトラ酢酸
（EDTA）二ナトリウム二水和物15gを含む蒸留水16.5
に溶解した。充分な量の10重量％の水酸化ナトリウム
（NaOH）溶液を添加してpH値を約５にした。この水性ポ
リマー溶液を“パートA"と称した。プロピレングリコー
ル900g（組成物の最終重量の３重量％）、メチルパラベ
ン24g（組成物の最終重量の0.08重量％）及びプロピル
パラベン6.0g（組成物の最終重量の0.02重量％）を混合
することにより、“パートB"を調製した。この混合物
を、50℃に保たれた蒸留水11.4中に分散されたメトロ
ニダゾール225gに添加した。ついでパートＡ及びパート
Ｂを充分混合し、組成物のゲル化が生じた。ついで、冷
たいNaOHの水性溶液を使用して最終pH値を5.25に調節し
た。ついで蒸留水を添加して所望の30kgの最終重量を得
た。NaOH及び水を充分混合して粘稠なゲルにした。
無秩序の、二重盲検の、偽薬対照の（placebo contro
lled）臨床試験を行なって、酒さの治療に於ける実施例
１で調製された水性のメトロニダゾールを含むゲル組成
物の陽性の臨床的な効力を示した。この試験は酒さの前
処置を受けなかった患者並びに通常の方法により治療さ
れた患者を含んだ。患者は、処置を受けているとすれ
ば、この試験の開始の少なくとも21日前に処理をやめ
た。夫々の患者は顔の一面でゲル組成物中のニトロニダ
ゾールを受け、顔の他の面でメトロニダゾールを含まな
いゲル組成物（偽薬対照）を受けた。従って、この試験
では、夫々の患者はそれ自体の対照として役目を果し
た。
処置の有効性を、下記の表に示された時点で、六つの
異なるカテゴリィ、即ち炎症性病変（丘疹及び膿疱）、
紅斑、刺痛、灼熱痛、かゆみ、及び乾燥の減少で評価し
た。
データを下記の表に示す。
表Ｉ−Ａは、活性剤処置（即ちメトロニダゾール処
置）面及び偽薬処置面に関し基線値から炎症性病変（丘
疹及び膿疱）の減少率（％）を示す。炎症性病変は活性
剤処置面に関して46.7％から59.9％に次第に減少された
が、一方偽薬処置面は悪化を示した。メトロニダゾール
処置面対偽薬処置面に関し、薬剤処置の終了時に炎症性
病変に82.6％の差があった。
表Ｉ−Ｂは、活性剤処置面及び偽薬処置面に関する平
均の紅斑値を示す。統計上の有意差は、基線値として比
較した時に、活性剤面に関して往診２、３、４及び５で
見られ、偽薬面に感心て往診３及び４で見られた。活性
剤面の値及び偽薬面の値は、往診３、４及び５で互いに
有意に差があった。紅斑の減少に於ける相伴う改良が、
処置面及び偽薬面に同じ時点で見られた。
表II−Ａ、II−Ｂ、II−Ｃ及びII−Ｄは、局所寛容性
データに於いて予期しない著しい改良を示す。このデー
タは、薬剤処置または偽薬処置の前及びその間の患者の
顔の夫々の面に於ける刺痛、灼熱痛、かゆみ及び乾燥の
患者の主観的評価を表わす。そのデータは、疾患のこれ
らの関連した併発症の患者の認知に於ける著しい（統計
上非常に有意な）改良があったことを示す。両方の面は
同じ程度に改善され、即ち統計上の有意差が見られない
ので、改良は明らかにゲル組成物そのものに由来する。
表II−Ａは活性剤処置面及び偽薬処置面に関する平均
の刺痛スコアを示す。統計上の有意差は、基線値と比較
した時に、活性剤面及び偽薬面の両方に関し往診３、４
及び５で見られた。活性剤面の値及び偽薬面の値は互い
に有意な差がなかった。
表II−Ｂは、活性剤処置面及び偽薬処置面に関する平
均の灼熱痛スコアを示す。統計上の有意差は、基線値と
比較した時に活性剤面及び偽薬面の両方に関して全ての
往診（２、３、４、５）で見られた。活性剤面の値及び
偽薬面の値は、互いに有意な差がなかった。
表II−Ｃは、活性剤処置面及び偽薬処置面に関する平
均のかゆみスコアを示す。統計上の有意差は、基線値と
比較した時に、活性剤面及び偽薬面の両方に関し全ての
往診（２、３、４、５）で見られた。活性剤面の値及び
偽薬面の値は、互いに有意な差がなかった。
表II−Ｄは、活性剤処置面及び偽薬処置面に関する平
均の乾燥スコアを示す。統計上の有意差は、基線値と比
較した時に、活性剤面に関して往診３、４及び５で見ら
れ、偽薬面に関して往診４及び５で見られた。活性剤面
の値及び偽薬面の値は、互いに有意な差がなかった。
このデータは、酒さの処置に関してゲル組成物中のメ
トロニダゾールの有効性を確かめ、またゲル組成物の特
異な治療効果を示す。
以下の実験操作を使用して種々の局所組成物からメト
ロニダゾールの試験管内放出特性の差を測定するため検
討した。
メトロニダゾールゲルまたはクリームを、丸い5.2cm
のプレキシガラス（Plexiglass）（商標）基材の上に置
かれたプレキシガラステンプレートによりつくられた約
1mmの深さの浅い容器中に入れた。組成物が入れられた
テンプレートの直径は3.0cmであった。12,000〜14,000
の分子量カットオフを有するスペクトラポール（Spectr
apor）（商標）膜（スペクトラム・メディカル・インダ
ストリィズ・インコーポレーション（Spectrum Medical
Industries,Inc.）（カリフォルニア州 ロスアンジェ
ルス市90054）から入手できる）の片で覆った。その膜
は5.5のpH値を有する緩衝液中で浸軟されていた。容器
を形成するテンプレートと大きさが同じである第二テン
プレートを使用して膜をその場所に保持した。テンプレ
ートを４個のナイロンねじで固定し、それによりホルダ
ーを形成した。5.5のpH値を有する酢酸塩緩衝液400cm3
を丸底溶解フラスコ（ハンソン・リサーチ・コーポレー
ション（Hanson Research Corporation）（カリフォル
ニア州ノースリッジ市、91324）から入手できる）に入
れ、溶液の温度を32℃に平衡した。固体のハロゲン化炭
化水素ポリマーで被覆された撹拌機を、膜表面より2.54
cm高い位置に下げた。溶液を50r.p.m.で撹拌した。5cm3
の試料を５分、10分、15分、20分、30分、40分及び60分
で取り出した。試料の容量を夫々の時間で新しい溶液で
置換した。試料を分光光度計（型式8450A、ヒューレッ
ト・パッカード（Hewlett−Packard）（カリフォルニア
州パロ・アルト市94303））で319nmで分析した。ベール
の法則プロットを用いて吸光度を濃度に変換した後、夫
々の時点で放出されたメトロニダゾールの合計mg数を、
次式により計算した。
検討された追加の組成物を下記の表IIIに示す。これ
らの組成物は上記の実施例１に記載されたのと実質的に
同じ方法で調製された。
C1、ゲル組成物（0.75重量％のメトロニダゾール;pH
値約5.8）からのメトロニダゾールの放出に関する三つ
の試験からのデータを表IVに示し、第１図にプロットす
る。第１図に於いて、試験１は（○）で示され、試験２
は（●）で示され、試験３は（×）で示される。三つの
試験の平均データを表VIIに示し、第２図にプロットす
る。軟膏ベースからの薬剤の放出に関する伝統的な線形
プロットは、時間の平方根に対して放出量をプロットす
ることにより得られる。
C2、即ち別のゲル組成物（0.75重量％のメトロニダゾ
ール；プロピレングリコールを含まない;pH値約5.8）か
らのメトロニダゾールの放出に関する三つの試験からの
データを表Ｖに示し、第３図にプロットする。第３図に
於いて、試験１は（○）で示され、試験２は（●）で示
され、試験３は（×）で示される。三つの試験の平均デ
ータを表VII中に示し、第４図にプロットする。再度、
軟膏ベースからの薬剤の放出に関する伝統的な線形プロ
ットは、時間の平方根に対して放出量をプロットするこ
とにより得られる。
C3、即ちクリーム組成物（1.0重量％メトロニダゾー
ル;pH値約3.2）からのメトロニダゾールの放出に関する
三つの試験からのデータを表VIに示し、第５図にプロッ
トする。第５図に於いて、試験１は（○）で示され、試
験２は（●）で示され、試験３は（×）で示される。三
つの試験に関する平均データを表VII中に示し、第６図
にプロットする。再度、軟膏ベースからの薬剤の放出に
関する伝統的な線形プロットは、時間の平方根に対して
放出量をプロットすることにより得られる。
表VIII及び第７図は、比較の目的で、C1（○）、C2
（×）及びC3（●）から放出された平均のメトロニダゾ
ールを示す。プロットの傾斜の大きな差は、ゲル組成
物、即ちC1及びC2の放出速度がクリーム、即ちC3からの
放出速度の約3.7倍であることを示す。
プロピレングリコールを含み、または含まないゲル製
剤からのメトロニダゾールの試験管内放出は、クリーム
製剤C3からのメトロニダゾールの試験管内放出よりも夫
々3.66倍又は3.78倍速い。
以上の明細書は、例示として意図され、限定とみなさ
れるべきではない。本発明の精神及び範囲内にある、そ
の他の変化が可能であり、それ自体当業者に容易に思い
つかれる。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−252725（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−108713（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−70613（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−161323（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−36219（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−503061（ＪＰ，Ａ) 井口定男編「新製剤開発システム総合 技術−基剤・添加物篇」（昭60−７− 12）Ｒ＆Ｄ プランニング Ｐ．442− 452，504−505

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】0.75重量％のメトロニダゾール； 0.6重量％の、遊離のカルボキシル基を有するゲル化さ
    れた親水性で水分散性のポリマー； 0.08重量％のメチルパラベン； 0.02重量％のプロピルパラベン； 0.05重量％のエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウ
    ム；及び メトロニダゾールの溶媒としての水を含有する、局所投
    与によって皮膚疾患を治療するために用いられるゲル形
    の組成物。
  2. 【請求項２】上記皮膚疾患が酒さである請求の範囲第１
    項記載の組成物。
  3. 【請求項３】上記皮膚疾患が尋常性座瘡である請求の範
    囲第２項記載の組成物。
  4. 【請求項４】上記皮膚疾患がステロイド座瘡、集簇性座
    瘡、結節性嚢腫性座瘡、口周囲の皮膚炎、及び脂漏性皮
    膚炎からなる群から選ばれた皮膚疾患である請求の範囲
    第１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】0.75重量％のメトロニダゾール； 0.6重量％の、遊離のカルボキシル基を有し分子量が1,2
    50,000〜4,000,000ダルトンの範囲のゲル化された親水
    性で水分散性のポリマー； 0.08重量％のメチルパラベン； 0.02重量％のプロピルパラベン； 0.05重量％のエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウ
    ム； ３重量％のプロピレングリコール；及び メトロニダゾールの溶媒としての水を含有する、局所用
    途によって皮膚疾患を治療するために用いられるゲル形
    の組成物。
  6. 【請求項６】上記疾患が酒さである請求の範囲第５項記
    載の組成物。
  7. 【請求項７】上記疾患が尋常性座瘡である請求の範囲第
    ２項記載の組成物。
  8. 【請求項８】上記皮膚疾患がステロイド座瘡、集簇性座
    瘡、結節性嚢腫性座瘡、口周囲の皮膚炎、及び脂漏性皮
    膚炎からなる群から選ばれた皮膚疾患である請求の範囲
    第５項記載の組成物。
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