一种用于治疗寻常痤疮的外用药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗寻常痤疮的外用药物组合物。
背景技术
寻常痤疮(以下简称痤疮),是一种发生于毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤疾病。本病的发生机制并为完全明了,目前公认的发病机制包含有以下四个发病环节。1、 毛囊漏斗部角化过度;2、雄性激素与皮脂腺功能亢进;3、毛囊皮脂单位中微生物的作用(与痤疮关系最密切的是痤疮丙酸杆菌);4、炎症及宿主的免疫反应。痤疮形成后,根据皮损情况大致分为三级,轻度、中度和重度痤疮。目前所有的药物治疗在理论上均是通过对以上四个环节的干预进行的。联合治疗目前是轻、中度痤疮的标准疗法,例如抗生素和外用维甲酸类制剂临床疗效显著优于抗生素单独使用,并可降低耐药性的发生。
他扎罗汀是第一个以受体选择性研制的新型维甲酸药物, 属第三代芳香维甲酸, 它特异性地与维甲酸受体结合, 而不与维甲酸X受体结合。由于靶向作用于病变组织, 它的不良反应较传统维甲酸类药物大为减轻。其治疗痤疮的机理为:①直接抗炎作用:改善过度角化,抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达,可做一线药治疗炎症性痤疮。②间接作用:调节痤疮异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞,进而溶解微粉刺,抑制其发展成粉刺(非炎症性痤疮)。这种内环境的改善不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖,从而减少了化学趋化因子的释放和中性粒细胞浸润,防止粉刺破裂成为丘疹或脓疱(炎症性痤疮)。目前,国内外已开发了他扎罗汀凝胶和乳膏,用于治疗寻常痤疮,但临床研究证明单独使用0.05%浓度他扎罗汀凝胶治疗痤疮的效果并不明显,因此国内外上市的用于治疗寻常痤疮的他扎罗汀凝胶浓度为0.1%,商品名“TAZORAC®”,主要用于治疗面部轻、中度痤疮。但单方制剂治疗效果相对差,而且由于他扎罗汀的浓度高,引起的皮肤等刺激性也比较大,病人难以耐受长期使用。因此美国陶氏药物科学有限公司开发了复方克林霉素维A酸凝胶,商品名“ZIANA®”,浓度:克林霉素磷酸酯1.2%、全反式维A酸0.025%。该复方制剂针对痤疮不同发病环节,发挥协同作用,临床效果明显优于克林霉素磷酸酯和全反式维A酸的单方制剂。全反式维A酸属于第一代的维甲酸,分子结构中有多个双键,双键和单键结构的变化使其极易与多种维甲酸受体发生作用,从而导致多种生理表达,引起许多与治疗无关的副作用。而他扎罗汀属于第三代受体选择性维甲酸,由于受体选择的专一性, 避免了其他维甲酸类药物广泛的药理作用所致的一系列副作用。因此中国专利CN 1210041C公开了一种他扎罗汀与抗菌药物的外用复方制剂,但一般软膏制剂,往往需要高速均质化处理才能得到粒径分布均匀、细腻的乳膏,另外他扎罗汀在水中溶解度低,在长期放置过程中容易析出晶体,影响疗效,因此2005版药典对乳膏剂增加了粒度检查的要求。
发明内容
本发明目的是提供一种含有两种药理学活性成份的皮肤外用复方乳膏剂,包括含有第一种药理学活性成份A的他扎罗汀和和第二种药理学活性成份B的克林霉素;并含有硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15) 酯中一种或两种成分作为溶剂组分C。该组合物特征在于:先将第一种药理活性成份A的他扎罗汀溶解于溶剂组分C中,再添加其他O/W基质成份,按照乳膏剂制备步骤,最终本发明的组合物各种组分的含量典型为:他扎罗汀0.01%-0.05%W/W;克林霉素1.0%W/W;溶剂组分C2.0%-5.0%W/W,余量为O/W型基质。
本发明的组合物中含有两种药理活性成份。第一药理活性成份为他扎罗汀,他扎罗汀是第一个以受体选择性研制的新型维甲酸药物,主要通过改善过度角化,抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达等机理治疗痤疮。他扎罗汀主要副作用是皮肤刺激性,其副作用发生率与浓度有关,浓度越高,副作用反生率越高。因此本发明的组合物是通过两种药理活性成份的协同作用以及制剂技术,使他扎罗汀在低浓度条件下(浓度≤0.05%W/W),即可发挥良好的治疗痤疮效果;另外通过添加溶剂组分C使他扎罗汀在最终制剂中处于溶解状态,该溶剂成份具有良好的溶解和乳化效果,增加药剂与皮肤的相容性,提高了药物与病灶部位的接触,增加了药物疗效。最终本发明的组合物中他扎罗汀含量典型为0.01%-0.05%W/W。
本发明的组合物中含有两种药理活性成份。第一药理活性成份为他扎罗汀,通过动物痤疮模型试验,结果表明,药物的治疗效果与浓度有关,在本发明所提到的组合物中,他扎罗汀浓度高于0.05%
W/W时,随着浓度的升高,临床效果增加并不明显,反而不良反应的风险加大。综合考虑临床治疗效果与不良反应发生的风险,采用溶剂组分C为溶剂,他扎罗汀浓度设计为不高于0.05% W/W,优选的浓度范围为0.01%-0.05%
W/W。
本发明的组合物中含有两种药理活性成份。第二药理活性成份为克林霉素,克林霉素对痤疮丙酸杆菌有较好的抑制效果,因此与他扎罗汀组成复方针对痤疮的不同发病环节,可以发挥协同作用。克林霉素以克林霉素磷酸酯或盐酸克林霉素的形势存在,最终本发明的组合物中克林霉素含量典型为1.0%
W/W(以克林霉素计)。
本发明所涉及的皮肤外用组合物中含有两种药理成份。第一药理成份为他扎罗汀,第二药理成份为克林霉素磷酸酯或盐酸克林霉素。与单独一种药理成份相比,它在治疗轻、中度痤疮方面显示了更好地治疗效果。且本发明的组合物中他扎罗汀的浓度不高于0.05%W/W,在保证疗效的同时,降低了药物皮肤刺激性的副作用。
本发明所涉及的皮肤外用组合物中含有溶剂组分C。该溶剂组分选自硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯其中的一种或两种混合物,硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯作为溶剂加热融熔后溶解他扎罗汀,再进一步制备成外用乳膏剂。同时该溶剂成份具有抑制他扎罗汀结晶析出以及辅助乳化的效果,使本发明的组合物在低速搅拌工艺条件下即可制备成均匀细腻的乳膏剂,并且在储存过程中不会出现油水分离和析晶的现象。
本发明所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯属于表面活性剂,除了具有增溶和辅助乳化的作用外,还可以通过对皮肤的脱脂作用和与角质层中α-蛋白作用,使皮肤结构变得疏松,有利于药物透过皮肤角质层到达病灶部位,提高药物疗效。
本发明所涉及的皮肤外用组合物中含有溶剂组分C。稳定性研究结果以及动物试验研究结果表明,添加了该溶剂成份后,药物的稳定性更好、储存过程不会析出他扎罗汀晶体,且不会出现油水分离的现象。尤为令人惊异的是,在动物痤疮模型治疗效果试验中,含有溶剂组分的乳膏剂治疗效果明显优于不含溶剂组分的乳膏剂。产生此效果的可能原因是,该溶剂组分具有增溶、抑晶以及辅助乳化的作用,使他扎罗汀药物更有效地存在于油相中,并增加了药剂与皮肤组织的相容性,提高了药物与病灶部位的接触。
本发明所涉及的皮肤外用药物组合物,其所述的药物组合物含有他扎罗汀、克林霉素以及O/W乳剂型基质,其每1000mg中含有:
(1)他扎罗汀0.1mg-0.5mg。
(2)克林霉素10mg;克林霉素可以是克林霉素磷酸酯或盐酸克林霉素。
(3)溶剂组分C 20mg-50mg;溶剂组分选自硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯其中的一种或其混合物。
(4)油相基质150-300mg ; 油相基质选择液体石蜡、白凡士林、十六醇、单硬脂酸甘油脂其中的一种或几种混合;
(5)乳化剂30mg-60mg;乳化剂选自司盘-60或吐温80的一种或两种混合;
(6)保湿剂50-90mg;保湿剂选自甘油;
(7)稳定剂0.1-5mg;稳定剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠;
(8)抑菌剂1-50mg;抑菌剂选自苯甲醇。
(9)pH值调节剂,调节水相pH值至5-6;pH值调节剂选自三乙胺。
余量为纯化水。
本发明制备的复方他扎罗汀克林霉素乳膏在储存过程中,稳定性好,不会发生油水分离现象,他扎罗汀不会析出晶体。另外他扎罗汀的浓度低于0.05%W/W,治疗轻、中度痤疮效果好,优于他扎罗汀高浓度(0.1%W/W)的单方制剂,且副作用更小。
在本发明的一个优选实例中,其所述的药物组合物为外用O/W乳膏,每1000mg中含有:
(1)他扎罗汀0.5mg;
(2)克林霉素磷酸酯11.9mg(相当于克林霉素10mg);
(3)硬脂酸聚烃氧(40)酯35mg;
(4) 液体石蜡70mg;
(5)白凡士林 80mg;
(6)十六醇 50mg;
(7)单硬脂酸甘油脂 35mg;
(8)司盘60
20mg;
(9)吐温80
20mg;
(10)甘油70mg;
(11)依地酸二钠1mg;
(12)苯甲醇10mg;
(13)三乙胺调节水相pH值至5-6。
余量为纯化水。
在本发明另一个优选实例中,其所述的组合物为外用O/W乳膏,每1000mg中含有:
(1)他扎罗汀0.3mg;
(2)克林霉素磷酸酯11.9mg(相当于克林霉素10mg);
(3)硬脂酸聚烃氧(40)酯35mg;
(4) 液体石蜡70mg;
(5)白凡士林 80mg;
(6)十六醇 50mg;
(7)单硬脂酸甘油脂 35mg;
(8)司盘60
20mg;
(9)吐温80
20mg;
(10)甘油
70mg;
(11)依地酸二钠1mg;
(12)苯甲醇10mg;
(13)三乙胺调节水相pH值至5-6。
余量为纯化水。
本发明另一方面,提供了一种复方他扎罗汀克林霉素乳膏的制备方法,它包括步骤:首先将溶剂组分C加热至80℃融熔,将他扎罗汀溶解于溶剂组分中,形成溶解状态;取油相基质、油溶性乳化剂,80℃融熔保温;混匀两种溶液,得油相溶液。另取克林霉素(克林霉素磷酸酯或盐酸克林霉素)、水溶性乳化剂、保湿剂、稳定剂、抑菌剂加纯化水溶解,用三乙胺调节pH值至5~6,80℃保温;将水溶液以细流加入至油相中,边加边搅拌,直至冷凝至室温,即得O/W乳膏剂。
以下实施例主要是用于进一步说明本发明,而不是限制本发明的范围。
本发明人在研制复方他扎罗汀克林霉素乳膏过程中,通过大量探索和深入研究,发现使用硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯其中的一种或其混合物作为溶剂先将他扎罗汀溶解后再进一步制备成O/W水型乳膏剂,使用低速搅拌的工艺方式即可得到细腻、乳化均匀的乳膏剂,该乳膏剂储存过程中稳定,不会出现油水分离以及他扎罗汀析晶的现象。
实施例1:复方他扎罗汀克林霉素乳膏
表1复方他扎罗汀克林霉素乳膏的处方表
名称
|
量,g/100g |
他扎罗汀 |
0.05 |
克林霉素磷酸酯 |
1.19 |
硬脂酸聚烃氧(40)酯 |
3.5 |
液体石蜡 |
7.0 |
白凡士林 |
8.0 |
十六醇 |
5.0 |
单硬脂酸甘油脂 |
3.5 |
司盘60 |
2.0 |
吐温80
|
2.0 |
甘油 |
7.0 |
依地酸二钠 |
0.1 |
苯甲醇 |
1.0 |
三乙胺 |
调节水相pH值至5.5 |
纯化水 |
加至100克 |
制备工艺:取硬脂酸聚烃氧(40)酯加热至80℃融熔,加入他扎罗汀溶解;取油相基质液体石蜡、白凡士林、十六醇、司盘60,80℃融熔;混匀两种溶液,得油相溶液。另取克林霉素磷酸酯、吐温80、甘油、依地酸二钠、苯甲醇加纯化水溶解,用三乙胺调节pH值至5.5,80℃保温;将水溶液以细流加入至油相中,边加边搅拌,直至冷凝至室温,即得O/W乳膏剂。
实施例2:复方他扎罗汀克林霉素乳膏
表2 复方他扎罗汀克林霉素乳膏的处方表
名称
|
量,g/100g |
他扎罗汀 |
0.03 |
克林霉素磷酸酯 |
1.19 |
硬脂酸聚烃氧(40)酯 |
3.5 |
液体石蜡 |
7.0 |
白凡士林 |
8.0 |
十六醇 |
5.0 |
单硬脂酸甘油脂 |
3.5 |
司盘60 |
2.0 |
吐温80
|
2.0 |
甘油 |
7.0 |
依地酸二钠 |
0.1 |
苯甲醇 |
1.0 |
三乙胺 |
调节水相pH值至5.5 |
纯化水 |
加至100克 |
制备工艺:取硬脂酸聚烃氧(40)酯加热至80℃融熔,加入他扎罗汀溶解;取油相基质液体石蜡、白凡士林、十六醇、司盘60,80℃融熔;混匀两种溶液,得油相溶液。另取克林霉素磷酸酯、吐温80、甘油、依地酸二钠、苯甲醇加纯化水溶解,用三乙胺调节pH值至5.5,80℃保温;将水溶液以细流加入至油相中,边加边搅拌,直至冷凝至室温,即得O/W乳膏剂。
实验一:稳定性实验
采用实施例1、实施例2制备的复方他扎罗汀倍他米松乳膏,置于40℃条件下,放置6个月,分别于1、2、3、6月取样,测定样品的外观性状、粒度、有关物质、含量,观察变化情况。
比较了类似乳膏剂中他扎罗汀的稳定性,所述的乳膏剂中不使用溶剂组分C(硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯),而采用100倍他扎罗汀重量的乙醇为溶剂,溶解他扎罗汀,其余辅料量、制备工艺与实施例1相同,制备的复方他扎罗汀倍他米松乳膏,置于40℃条件下,放置6个月,分别于1、2、3、6月取样,测定样品的外观性状、粒度、有关物质、含量,并同时与实施例1、实施例2的稳定性数据进行对比。
结果表明:实施例1、实施例2样品的物理稳定性明显优于采用乙醇为溶剂的样品,40℃条件下放置6个月后,样品的各项指标无明显变化。而乙醇为溶剂制备的样品放置2个月后出现析出晶体现象,3个月出现油水分离现象,外观性状有明显变化。
实验二:动物试验
他扎罗汀常见的不良反应为皮肤刺激性,而该不良反应的发生率与药物浓度密切相关。通过动物试验研究比较不同浓度他扎罗汀对治疗效果的影响,以保证治疗效果的前提下,确定最优的他扎罗汀药物浓度。实施例1中他扎罗汀的浓度为0.05%;实施例2中他扎罗汀的浓度为0.03%;同时我们制备了高浓度的复方他扎罗汀乳膏,制剂中他扎罗汀的浓度提高至0.08%、0.1%,而其他成份含量与实施例1相同,制备步骤与实施例1一致。同时制备了低浓度的复方他扎罗汀乳膏,制剂中他扎罗汀的浓度降低至0.03%、0.01%,而其他成份含量与实施例1相同,制备步骤与实施例1一致。
我们建立了兔耳痤疮模型,考察了不同浓度的复方他扎罗汀乳膏对实验性痤疮的治疗效果。
方法:取新西兰兔24只,随机分为4 组,每组6 只,雌雄各半,第1 组左耳设为A组,右耳设为B组;第2 组左耳设为C组,右耳设为D组;第3 组左耳设为E组,右耳设为F组;第4组左耳设为G组,右耳设为H组。
动物模型建立:每天涂50%煤焦油稀释液0.5mL于实验组兔耳内侧耳管开口处2cm×2cm 范围,连涂21d。第21天后肉眼观察并取兔右耳涂药处皮肤活检, 用体积分数10% 甲醛溶液固定, 石蜡包埋、切片、HE 染色, 于光镜下观察组织学变化。
给药方法:A组,外涂复方他扎罗汀乳膏(他扎罗汀浓度0.1%W/W);B组,外涂复方他扎罗汀乳膏(他扎罗汀浓度0.08%W/W);C组,外涂实施例1复方他扎罗汀乳膏(他扎罗汀浓度0.05%W/W);D组,外涂实施例2复方他扎罗汀乳膏(他扎罗汀浓度0.03%W/W);E组,外涂复方他扎罗汀乳膏(他扎罗汀浓度0.01%W/W);F组,外涂复方他扎罗汀乳膏(他扎罗汀浓度0.005%W/W);G组,外涂复方他扎罗汀乳膏(乙醇为溶剂制备,他扎罗汀浓度0.05%W/W);H组不涂任何药物作为模型对照组。各组模型兔耳涂药量均为0.5克/天,连续用药21 天。
通过肉眼观察和组织学指标判断,评价指标为:“-”表示正常组织,无痤疮;“+”表示表皮增厚,棘上皮细胞增生,痤疮数≤4 个;“++”表示表皮增厚,棘上皮增生,真皮内有淋巴细胞,毛囊漏斗部有松散的角化细胞,痤疮数5~7 个;“+++”表示毛囊漏斗部显著扩张,角质栓塞,皮脂腺增生,炎性细胞明显,正常组织排列结构被破坏,痤疮数>7 个。
统计学处理:采用非参数检验方法的秩和检验及t检验。
给药前,A、B、C、D、E、F、G、H 组痤疮模型状况无差异(P>0.05)。给药后,A、B、C、D、E、F、G组均有不同程度的改善,而H组加重,表明此次实验结果可靠。
表3 各组兔耳涂药前、后皮损组织学评价及其统计分析(n=6)
结果表明,A、B、C、D、E、F、G组与H组相比,有显著性差异(P<0.05),说明给药组的疗效优于阴性对照组;A、B、C组与D、E、F组相比,有显著性差异(P<0.05),说明他扎罗汀浓度高,疗效更加显著;C、D组与G组相比,有显著性差异(P<0.05),说明采用硬脂酸聚烃氧(40)酯为溶剂的样品的疗效优于乙醇为溶剂的样品;A、B、C组状况无差异(P>0.05),说明他扎罗汀浓度0.05% W/W、0.08% W/W、0.1% W/W治疗效果类似,说明当他扎罗汀浓度超过0.05%时,随着浓度的提高,疗效增加并不明显。F组与G组相比,无显著性差异(P>0.05),说明当他扎罗汀浓度小于0.01% W/W时,采用溶剂组分C的样品(F组)与采用乙醇为溶剂的样品(G组)的治疗效果类似。
综合考虑临床治疗效果与不良反应发生的风险,采用溶剂组分C为溶剂,他扎罗汀浓度设计为不高于0.05%
W/W,优选的浓度范围为0.01%-0.05% W/W。
实验三:临床试验
参照改良国际分类法, 临床诊断为Ⅰ-Ⅲ 级轻、中度痤疮, 皮损以粉刺为主者;入选时皮损总数10-100
个, 炎症性皮损数< 30
个, 结节小, 少于3 个;患者年龄、性别不限,确诊为轻、中度寻常痤疮,共65 例符合要求的患者参加了研究, 被随机分为治疗组1, 治疗组2 和对照组, 各组病例分别为21 例、22 例、22例。
采用随机、平行对照的方法进行,其中治疗组1使用实施例1样品(他扎罗汀浓度为0.05%);治疗组2使用实施例2(他扎罗汀浓度为0.03%);治疗组3使用单方他扎罗汀凝胶(他扎罗汀浓度为0.1%)。各组的用药方法为每天1次,涂抹患处, 连用12周。
评价标准:在接受治疗后第12周末评价疗效。治愈:皮损比原有皮损减少≥ 90%,仅留有色素沉着,无新的皮损出现;显效:皮损消退≥ 70%,新起痤疮皮损少于5 个;有效:皮损消退30%-69%,新的痤疮皮损少于10 个;无效:皮损消退< 30%。治愈加显效作为总有效病例,以此计算总有效率,见下表。
表 4 各组患者用药12周后疗效分析
分组
|
痊愈(例)
|
显效(例)
|
有效(例)
|
无效(例)
|
总有效率(
%
)
|
治疗组
1
|
3
|
9
|
6
|
3
|
85.7
|
治疗组
2
|
1
|
7
|
7
|
7
|
68.2
|
治疗组
3
|
2
|
8
|
6
|
6
|
72.7
|
表5 各组患者副反应发生率
|
治疗组
1
(
%
)
|
治疗组
2
(
%
)
|
治疗组
3
(
%
)
|
皮肤灼烧感(刺痛)
|
2
|
0
|
8
|
瘙痒
|
2
|
1
|
4
|
红斑
|
1
|
0
|
2
|
皮肤刺激性
|
1
|
1
|
2
|
接触性皮炎
|
0
|
0
|
1
|
结果表明:从总有效率来看,实施例1的效果优于单方他扎罗汀凝胶制剂,实施例2的效果与单方他扎罗汀凝胶制剂相当;但实施例1、实施例2的副反应发生率明显低于单方扎罗汀凝胶制剂。