CN104055781A - 替硝唑螺内酯乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替硝唑螺内酯乳膏及其制备方法。解决目前替硝唑螺内酯乳膏稳定性差，具有中度致敏性的问题。本发明的配方包括：替硝唑、螺内酯、月桂氮卓酮、硬脂酸、白凡士林、山梨醇酐单硬脂酸酯、十六醇、轻质液状石蜡、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、丙二醇、苯甲酸钠和纯化水。本发明的乳膏是通过抑菌、抗炎、减少皮脂分泌等多个环节抑制痤疮的形成，对痤疮的炎性皮损和非炎性皮损均有极佳疗效。

Description

替硝唑螺内酯乳膏及其制备方法

技术领域

本发明具体涉及一种替硝唑螺内酯乳膏及其制备方法。

背景技术

目前国内外治疗痤疮主要采用性激素、维A酸类、抗生素等。然而经多年临床应用和观察后发现，性激素的长期内服，可造成不可避免的系统性副作用，维A酸类也可以引起干燥和致畸，以致其应用受到很大的限制，且外用抗生素对以丘疹和脓胞为主的较轻炎性痤疮效果最好，而对粉刺和囊肿性痤疮无效，选用口服抗生素多数可出现胃肠道反应，长期口服可引起严重肝脏、肾脏损害等不良反应，因此临床上缺乏疗效确切而副作用又较小的治疗痤疮药物。

关于《中国药业》中论文“替硝唑螺内酯乳膏的制备及质量控制”记载的替硝唑螺内酯乳膏，存在稳定性较差，且乳膏基质对豚鼠皮肤具有中度的致敏性，仍然无法达到最佳的效果。本发明的替硝唑螺内酯乳膏的配方及其制备方法与该论文记载的不一致。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术不足而提出的一种替硝唑螺内酯乳膏及其制备方法，本产品特点是有良好的透皮性能，可使主药透皮释药，发挥疗效。

本发明通过下述技术方案实现：

一种替硝唑螺内酯乳膏，总量以1000g计，所述配方包括以下原料：

替硝唑 15～25g

螺内酯 1～5g

月桂氮卓酮 6～14g

硬脂酸 25～35g

白凡士林 50～70g

山梨醇酐单硬脂酸酯 6～14g

十六醇 75～105g

轻质液状石蜡 50～70g

十二烷基硫酸钠 6～14g

聚山梨酯-80 10～20g

丙二醇 100～140g

苯甲酸钠 2～8g；

另外，余量为纯化水。

进一步地，作为一种选择，以1000g计，所述配方包括以下原料：替硝唑20g、螺内酯3g、月桂氮卓酮10g、硬脂酸30g、白凡士林60g、山梨醇酐单硬脂酸酯10g、十六醇90g、轻质液状石蜡60g、十二烷基硫酸钠10g、聚山梨酯-80 15g、丙二醇120g、苯甲酸钠5g、纯化水567g。

作为第二种选择，以1000g计，所述配方包括以下原料：替硝唑22g、螺内酯2g、月桂氮卓酮13g、硬脂酸27g、白凡士林67g、山梨醇酐单硬脂酸酯7g、十六醇103g、轻质液状石蜡58g、十二烷基硫酸钠12g、聚山梨酯-80 18g、丙二醇115g、苯甲酸钠3g、纯化水553g。

作为第三种选择，以1000g计，所述配方包括以下原料：替硝唑16g、螺内酯5g、月桂氮卓酮7g、硬脂酸35g、白凡士林52g、山梨醇酐单硬脂酸酯13g、十六醇80g、轻质液状石蜡70g、十二烷基硫酸钠7g、聚山梨酯-80 11g、丙二醇137g、苯甲酸钠7g、纯化水560g。

上述替硝唑螺内酯乳膏的制备方法，包括以下步骤：

（1）按重量份将十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、苯甲酸钠加入到纯化水溶解，加热至70～90℃，然后加入替硝唑进行溶解；将螺内酯加入到丙二醇中，水浴加热溶解；将前述两种溶液混合，加热至70～90℃，制得水相；

（2）将硬脂酸、白凡士林、山梨醇酐单硬脂酸酯、十六醇、轻质液状石蜡混合，加热至70～90℃，制得油相；

（3）将油相加入到水相中，并不断搅拌至冷凝，然后加入月桂氮卓酮混合均匀，即得成品。

本发明具有以下优点及有益效果：

本发明中的十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、十六醇组成复合乳化剂，制得的乳膏剂稳定性较好；丙二醇和十二烷基硫酸钠兼有促进药物经皮吸收作用，与月桂氮卓酮组成混合透皮促进系统，有利于主药透皮释药，发挥疗效，相对于现有的替硝唑螺内酯乳膏来说大大地提高了替硝唑螺内酯乳膏的临床疗效；本发明的乳膏是通过抑菌、抗炎、减少皮脂分泌等多个环节抑制痤疮的形成，对痤疮的炎性皮损和非炎性皮损均有极佳疗效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，本发明的实施方式包括但不限于下列实施例。

实施例1

一种替硝唑螺内酯乳膏，以1000g计，具体配方如下：替硝唑20g、螺内酯3g、月桂氮卓酮10g、硬脂酸30g、白凡士林60g、山梨醇酐单硬脂酸酯10g、十六醇90g、轻质液状石蜡60g、十二烷基硫酸钠10g、聚山梨酯-80 15g、丙二醇120g、苯甲酸钠5g、纯化水567g。

其制备方法如下：

（1）按上述重量份将十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、苯甲酸钠加入到纯化水溶解，加热至70～90℃，然后加入替硝唑进行溶解；将螺内酯加入到丙二醇中，水浴加热溶解；将前述两种溶液混合，加热至70～90℃，制得水相；

（2）按上述重量份将硬脂酸、白凡士林、山梨醇酐单硬脂酸酯、十六醇、轻质液状石蜡混合，加热至70～90℃，制得油相；

（3）将油相加入到水相中，并不断搅拌至冷凝，然后加入月桂氮卓酮混合均匀，即得成品。

实施例2

一种替硝唑螺内酯乳膏，以1000g计，具体配方如下：替硝唑22g、螺内酯2g、月桂氮卓酮13g、硬脂酸27g、白凡士林67g、山梨醇酐单硬脂酸酯7g、十六醇103g、轻质液状石蜡58g、十二烷基硫酸钠12g、聚山梨酯-80 18g、丙二醇115g、苯甲酸钠3g、纯化水553g。

其制备方法如下：

（1）按上述重量份将十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、苯甲酸钠加入到纯化水溶解，加热至70～90℃，然后加入替硝唑进行溶解；将螺内酯加入到丙二醇中，水浴加热溶解；将前述两种溶液混合，加热至70～90℃，制得水相；

（2）按上述重量份将硬脂酸、白凡士林、山梨醇酐单硬脂酸酯、十六醇、轻质液状石蜡混合，加热至70～90℃，制得油相；

（3）将油相加入到水相中，并不断搅拌至冷凝，然后加入月桂氮卓酮混合均匀，即得成品。

实施例3

一种替硝唑螺内酯乳膏，以1000g计，所述配方包括以下原料：替硝唑16g、螺内酯5g、月桂氮卓酮7g、硬脂酸35g、白凡士林52g、山梨醇酐单硬脂酸酯13g、十六醇80g、轻质液状石蜡70g、十二烷基硫酸钠7g、聚山梨酯-80 11g、丙二醇137g、苯甲酸钠7g、纯化水560g。

其制备方法如下：

（1）按上述重量份将十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、苯甲酸钠加入到纯化水溶解，加热至70～90℃，然后加入替硝唑进行溶解；将螺内酯加入到丙二醇中，水浴加热溶解；将前述两种溶液混合，加热至70～90℃，制得水相；

（2）按上述重量份将硬脂酸、白凡士林、山梨醇酐单硬脂酸酯、十六醇、轻质液状石蜡混合，加热至70～90℃，制得油相；

（3）将油相加入到水相中，并不断搅拌至冷凝，然后加入月桂氮卓酮混合均匀，即得成品。

实施例4

一种替硝唑螺内酯乳膏，以1000g计，具体配方如下：替硝唑25g、螺内酯4g、月桂氮卓酮14g、硬脂酸25g、白凡士林70g、山梨醇酐单硬脂酸酯6g、十六醇75g、轻质液状石蜡58g、十二烷基硫酸钠14g、聚山梨酯-80 20g、丙二醇100g、苯甲酸钠8g、纯化水581g。

其制备方法如下：

（1）按上述重量份将十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、苯甲酸钠加入到纯化水溶解，加热至70～90℃，然后加入替硝唑进行溶解；将螺内酯加入到丙二醇中，水浴加热溶解；将前述两种溶液混合，加热至70～90℃，制得水相；

（2）按上述重量份将硬脂酸、白凡士林、山梨醇酐单硬脂酸酯、十六醇、轻质液状石蜡混合，加热至70～90℃，制得油相；

（3）将油相加入到水相中，并不断搅拌至冷凝，然后加入月桂氮卓酮混合均匀，即得成品。

1、本发明的替硝唑螺内酯乳膏急性毒性试验

口服替硝唑和螺内酯混合物对小鼠有一定的急性毒性，测得其LD₅₀为1.7177g/kg。但替硝唑螺内酯乳膏经皮肤给药对完成皮肤或破损皮肤大鼠均无明显急性毒性。提示用药浓度低于相当临床用浓度15倍时是安全的。

2、本发明的替硝唑螺内酯乳膏皮肤过敏性、刺激性试验

替硝唑螺内酯乳膏赋形剂对豚鼠皮肤无致敏作用，但替硝唑螺内酯乳膏有一定的致敏作用，其致敏率20%；具有轻度的致敏性；替硝唑螺内酯乳膏外用对家兔完整皮肤和破损皮肤均无明显刺激性。（注：本申请背景技术中提到的论文中替硝唑螺内酯乳膏赋形剂对豚鼠皮肤具有中度的致敏性）

3、替硝唑螺内酯乳膏临床研究

替硝唑螺内酯乳膏对炎性皮损（丘疹、脓胞、结节）和非炎性皮损（白头粉刺、黑头粉刺）均有较好疗效，总皮损、炎性皮损和非炎性皮损治疗前后皮损均数减少分别为76.68%、93.00%和68.23%；替硝唑螺内酯乳膏具有明显的抑制皮脂分泌的作用，皮脂溢出率（SER）治疗后较治疗前平均下降39.53%。替硝唑螺内酯乳膏对血常规、尿常规、肝肾功能、电解质（K）、睾酮均无不良影响。

关于皮肤过敏试验具体操作如下：

首先对背景技术中提及到的论文中的替硝唑螺内酯乳膏（简称替螺乳膏）进行过敏试验。

取健康白豚鼠30只，雌雄各半，按性别、体重随机分为3组，每组10只。实验前24h将豚鼠左侧背部脱毛，脱毛面积约3cm×3cm。次日分别在其脱毛区均匀涂布赋形剂、替螺乳膏或1%2,4-二硝基氯苯，0.2g/只或0.2ml/只，然后均用纱布和保鲜薄膜包敷，胶布固定，持续6h后去除药物。第7d和第14d各组分别用同法重复给药致敏1次。并在末次致敏后14d，分别在各组动物的右侧脱毛区均匀涂布赋形剂、替螺乳膏或0.1%2,4-二硝基氯苯各0.2ml/只激发。6h后用温水洗去药物，即刻观察，并于激发后24、48、72h再次观察皮肤局部过敏反应情况，同时观察动物有无哮喘、站立不稳等全身性过敏反应。按表1标准进行评分并计算致敏率，根据其致敏率按表2的标准判定其致敏性。

表1 皮肤过敏反应程度的评分标准

表2 皮肤致敏性评价标准

结果：用替螺乳膏或赋形剂多次致敏，并于第28天激发后6h至72h期间，部分豚鼠皮肤出现红斑、水肿等局部反应，但无哮喘、站立不稳等全身性过敏反应；阳性致敏药物组动物皮肤在激发后24h～72h内有不同程度的红斑、水肿等局部反应。从表3可见，替螺乳膏及赋形剂对豚鼠皮肤有一定的致敏作用，其致敏率分别为40%和60%；具有中等强度的致敏性。而阳性致敏组动物的反应均值为3.7，其致敏率为100%。

表3 替螺乳膏对激发后不同时间点豚鼠皮肤过敏反应评分的影响（n=10）

总结：替螺乳膏对豚鼠皮肤有一定的致敏作用（属于中度致敏性），其致敏性与其基质有关。

对本发明实施例1的替硝唑螺内酯乳膏（简称替螺乳膏）进行过敏试验。

取健康白豚鼠30只，雌雄各半，按性别、体重随机分为3组，每组10只。实验前24h将豚鼠左侧背部脱毛，脱毛面积约3cm×3cm。次日分别在其脱毛区均匀涂布赋形剂、替螺乳膏或1%2,4-二硝基氯苯，0.2g/只或0.2ml/只，然后均用纱布和保鲜薄膜包敷，胶布固定，持续6h后去除药物。第7d和第14d各组分别用同法重复给药致敏1次。并在末次致敏后14d，分别在各组动物的右侧脱毛区均匀涂布赋形剂、替螺乳膏或0.1%2,4-二硝基氯苯各0.2ml/只激发。6h后用温水洗去药物，即刻观察，并于激发后24、48、72h再次观察皮肤局部过敏反应情况，同时观察动物有无哮喘、站立不稳等全身性过敏反应。按表1标准进行评分并计算致敏率，根据其致敏率按表2的标准判定其致敏性。

结果：用替螺乳膏或赋形剂多次致敏，并于第28天激发后6h至72h期间，部分豚鼠皮肤出现红斑、水肿等局部反应，但无哮喘、站立不稳等全身性过敏反应；阳性致敏药物组动物皮肤在激发后24h～72h内有不同程度的红斑、水肿等局部反应。从表4，替螺乳膏赋形剂对豚鼠皮肤无致敏作用，但替螺乳膏有一定的致敏作用，其致敏率20%；具有轻度的致敏性。而阳性致敏组动物的反应均值为1.6，其致敏率为100%。

表4 替螺乳膏对激发后不同时间点豚鼠皮肤过敏反应评分的影响（n=10）

总结：本发明的替螺乳膏对豚鼠皮肤仅仅有轻度致敏性，相对背景技术中提及到的论文中的替螺乳膏具有明显的进步，使得替螺乳膏能够更好的应用于临床上，提高了临床疗效。

应当说明的是，以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (5)

1.替硝唑螺内酯乳膏，其特征在于，总量以1000g计，所述配方包括以下原料：

替硝唑 15～25g

螺内酯 1～5g

月桂氮卓酮 6～14g

硬脂酸 25～35g

白凡士林 50～70g

山梨醇酐单硬脂酸酯 6～14g

十六醇 75～105g

轻质液状石蜡 50～70g

十二烷基硫酸钠 6～14g

聚山梨酯-80 10～20g

丙二醇 100～140g

苯甲酸钠 2～8g；

另外，余量为纯化水。

2.根据权利要求1所述的替硝唑螺内酯乳膏，其特征在于，总量以1000g计，所述配方包括以下原料：替硝唑20g、螺内酯3g、月桂氮卓酮10g、硬脂酸30g、白凡士林60g、山梨醇酐单硬脂酸酯10g、十六醇90g、轻质液状石蜡60g、十二烷基硫酸钠10g、聚山梨酯-80 15g、丙二醇120g、苯甲酸钠5g、纯化水567g。

3.根据权利要求1所述的替硝唑螺内酯乳膏，其特征在于，总量以1000g计，所述配方包括以下原料：替硝唑22g、螺内酯2g、月桂氮卓酮13g、硬脂酸27g、白凡士林67g、山梨醇酐单硬脂酸酯7g、十六醇103g、轻质液状石蜡58g、十二烷基硫酸钠12g、聚山梨酯-80 18g、丙二醇115g、苯甲酸钠3g、纯化水553g。

4.根据权利要求1所述的替硝唑螺内酯乳膏，其特征在于，总量以1000g计，所述配方包括以下原料：替硝唑16g、螺内酯5g、月桂氮卓酮7g、硬脂酸35g、白凡士林52g、山梨醇酐单硬脂酸酯13g、十六醇80g、轻质液状石蜡70g、十二烷基硫酸钠7g、聚山梨酯-80 11g、丙二醇137g、苯甲酸钠7g、纯化水560g。

5.如权利要求1～4任一项所述的替硝唑螺内酯乳膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按重量份将十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、苯甲酸钠加入到纯化水溶解，加热至70～90℃，然后加入替硝唑进行溶解；将螺内酯加入到丙二醇中，水浴加热溶解；将前述两种溶液混合，加热至70～90℃，制得水相；

（2）将硬脂酸、白凡士林、山梨醇酐单硬脂酸酯、十六醇、轻质液状石蜡混合，加热至70～90℃，制得油相；

（3）将油相加入到水相中，并不断搅拌至冷凝，然后加入月桂氮卓酮混合均匀，即得成品。