ES2290281T3 - Sal de succinato de o-desmetil-venlafaxina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que es el succinato de O-desmetil-venlafaxina o una sal mixta de la misma.
Description
Sal de succinato de
O-desmetil-venlafaxina.
La presente invención proporciona una nueva sal
de O-desmetil-venlafaxina, succinato
de O-desmetil-venlafaxina, así como
polimorfos, composiciones farmacéuticas, formas de dosificación y la
utilización de los mismos.
La
O-desmetil-venlafaxina es el
metabolito principal de la venlafaxina y se ha demostrado que inhibe
la absorción de la norepinefrina y de la serotonina. Klamerus, K.
J. et al., "Introduction of the Composite Parameter to the
Pharmacokinetics of venlafaxina and its Active
O-Desmethyl Metabolite", J. Clin.
Pharmacol. 32:716-724 (1992). La
O-desmetil-venlafaxina, denominada
químicamente
1-[2-(dimetilamino)-1-(4-fenol)etil]-ciclohexanol,
se puso como ejemplo de sal de fumarato en la patente U.S. nº
4.535.186. Sin embargo, la sal del fumarato de
O-desmetil-venlafaxina presenta
características fisicoquímicas de permeabilidad inadecuadas. La
O-desmetil-venlafaxina se pone como
ejemplo también de base libre en la publicación de la patente
internacional WO nº 00/32555.
La formación de la sal proporciona un
procedimiento para alterar las características fisicoquímicas y
biológicas resultantes de un fármaco sin modificar su estructura
química. Una forma salina puede tener una influencia drástica sobre
las propiedades del fármaco. La selección de una sal adecuada está
regida parcialmente por el rendimiento, la frecuencia y la cantidad
de la estructura cristalina. Además, la higroscopia, la estabilidad,
la solubilidad y las características del proceso de la forma salina
son consideraciones importantes. La identificación de una forma
salina que presenta una combinación adecuada de propiedades puede
ser difícil.
La solubilidad es una característica importante
de una forma salina que puede afectar su adecuación para su
utilización como fármaco. Cuando la solubilidad en agua es baja, es
decir inferior a 10 mg/ml, la velocidad de disolución en la
administración in vivo puede ser la velocidad limitativa en
el proceso de absorción conduciendo a poca biodisponibilidad. La
higroscopia es también una característica importante. Los compuestos
que son poco higroscópicos tienden a tener mejor estabilidad y
tratamiento más fácil.
La presente invención proporciona una nueva sal
de O-desmetil-venlafaxina, succinato
de O-desmetil-venlafaxina (en lo
adelante denominado "succinato de ODV"). La nueva sal de la
presente invención presenta propiedades que son particularmente
adecuadas para su utilización como fármaco, incluyendo una mejor
solubilidad, permeabilidad y biodisponibilidad. Por ejemplo, el
succinato de ODV se absorbe bien en el tubo digestivo. Además, la
administración oral de succinato de ODV produce una incidencia
menor de náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea,
malestar vaso-vagal y/o trismo que la administración
oral de venlafaxina,
O-desmetil-venlafaxina y las sales
de O-desmetil-venlafaxina distintas
del succinato de ODV. Además, las formulaciones orales de liberación
sostenida del succinato de ODV producen una incidencia menor de
náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea, malestar
vaso-vagal y/o trismo que la administración oral de
venlafaxina, O-desmetil-venlafaxina
y las sales de
O-desmetil-venlafaxina (distintas de
las formulaciones orales de liberación sostenida de succinato de
ODV). Se proporcionan también composiciones farmacéuticas que
comprenden el succinato de ODV y los portadores o excipientes
farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, las composiciones
farmacéuticas comprenden una cantidad de succinato de ODV eficaz
para tratar la indicación deseada en un animal, tal como un ser
humano.
En otra forma de realización de la presente
invención se proporciona la utilización de succinato de ODV o de
una de sus sales mixtas para la preparación de un medicamento
destinado a tratar pacientes que padecen depresión (incluyendo,
pero sin limitarse al trastorno depresivo principal, trastorno
bipolar y distimia), ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de
ansiedad generalizada, trastorno del estrés postraumático, trastorno
disfórico premenstrual y fibromialgia, agorafobia, trastorno de la
falta de atención (con y sin hiperactividad), trastorno obsesivo
compulsivo (incluyendo tricotilomanía), trastorno de ansiedad
social, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa,
bulimia nerviosa, síndrome de Gilles de la Tourette, eritema
vasomotor, adición a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual
(incluyendo, pero sin limitarse a, la eyaculación precoz), trastorno
de la personalidad limítrofe, síndrome de la fatiga crónica,
incontinencia urinaria, dolor (incluyendo pero sin limitarse a,
migraña, dolor de espalda crónico, dolor límbico fantasma, dolor
central, dolor neuropático tal como la neuropatía diabética y la
neuropatía posterpética), síndrome de Shy Drager, síndrome de
Raynaud, enfermedad de Parkinson y epilepsia. El succinato de ODV
puede utilizarse también para la preparación de un medicamento para
prevenir la recaída o la recurrencia de la depresión, para provocar
el aumento cognitivo, para tratar la alteración cognitiva y en los
regímenes para dejar de fumar u otras utilizaciones para el tabaco.
Además, el succinato de ODV puede utilizarse para la preparación de
un medicamento destinado a tratar la amenorrea hipotalámica en
mujeres deprimidas y no deprimidas. Estas formas de realización
incluyen la utilización de una cantidad eficaz de succinato de ODV
o de un polimorfo sustancialmente puro de succinato de ODV o de
mezclas de los mismos.
La presente invención proporciona también cuatro
formas polimórficas cristalinas de succinato de ODV (en lo adelante
denominadas Formas I, II, III y IV, respectivamente) y una forma
amorfa de succinato de ODV. Según una forma de realización
preferida, la composición farmacéutica de la presente invención
comprende por lo menos aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80,
90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7,
99,8 o 99,9% en peso de la Forma I, II, III o IV o la forma amorfa
de succinato de ODV, basándose en el 100% del peso total del
succinato de ODV en la composición farmacéutica (o el peso total del
succinato de ODV cristalino en la composición farmacéutica).
Otra forma de realización consiste en un
procedimiento para preparar succinato de
O-desmetil-venlafaxina desmetilando
la venlafaxina con una sal de la misma o una sal de metal alcalino
de un trialquilborohidruro para dar
O-desmetil-venlafaxina y convertir
la O-desmetil-venlafaxina en
succinato de
O-desmetil-venlafaxina.
La Figura 1 es un difractograma por rayos X de
polvo (XRPD) de la Forma I del succinato de ODV preparado en el
Ejemplo 7.
La Figura 2 es un XRPD de la Forma II del
succinato de ODV preparado en el Ejemplo 8.
La Figura 3 es un XRPD de la Forma III del
succinato de ODV preparado en el Ejemplo 9.
La Figura 4 es un XRPD de la Forma IV del
succinato de ODV preparado en el Ejemplo 10.
La Figura 5 es un XRPD de la forma amorfa del
succinato de ODV preparado en el Ejemplo 11.
La Figura 6 son análisis de calorimetría por
exploración diferencial (DSC) de las Formas I, II y IV y de la forma
amorfa de succinato de ODV desde 25 a 250ºC en recipientes sellados
herméticamente a una velocidad de exploración e 10ºC/minuto bajo una
purga de nitrógeno.
La Figura 7 es una XRPD de la Forma I del
succinato de ODV preparada en el Ejemplo 1.
La Figura 8 son análisis termogravimétricos
(TGA) de las Formas I, II y IV y de la forma amorfa del succinato de
ODV calentada desde 25 a 300ºC a un ritmo de exploración de
10ºC/minuto bajo una purga de nitrógeno.
La Figura 9 es un gráfico del coeficiente de
permeabilidad intestinal de rata (Peff) determinado
experimentalmente en el Ejemplo 14 y de la fracción in vivo
humana prevista de la dosis absorbida (Fa (%)) para el succinato de
ODV, metoprolol, glucosa y manitol.
La Figura 10 es un gráfico del Peff determinado
experimentalmente y de Fa calculado en el Ejemplo 14 para el
succinato de ODV absorbido en el duodeno-yeyuno,
íleo y colon.
La Figura 11 es un gráfico de Peff determinado
experimentalmente y de Fa calculado en el Ejemplo 14 para el
fumarato de ODV, metoprolol, glucosa y manitol.
La Figura 12 es un gráfico de Peff determinado
experimentalmente y de Fa calculado en el Ejemplo 14 para el
fumarato de ODV absorbido en el duodeno-yeyuno, íleo
y colon.
La Figura 13 es una comparación de la absorción
específica en el sitio del fumarato de ODV frente al succinato de
ODV en el duodeno-yeyuno, íleo y colon en el Ejemplo
14.
La Figura 14 es un esquema de la reacción para
preparar la base libre de
O-desmetil-venlafaxina a partir de
venlafaxina con L-selectride.
El término "aproximadamente" significa
generalmente dentro del 10%, preferentemente dentro del 5%, y más
preferentemente dentro del 1% de un valor o intervalo dado.
Alternativamente, el término "aproximadamente" significa dentro
de un error estándar aceptable de la media, cuando se considera por
cualquier experto en la materia.
El término "monohidrato" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a un hidrato en el que una
molécula de agua está asociada a cada molécula de succinato de
ODV.
El término "hemihidrato" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a un hidrato en el que una
molécula de agua está asociada a cada dos moléculas de succinato de
ODV.
El término "tratar" tal como se utiliza en
la presente memoria se refiere a prevenir, mejorar, controlar o
curar los síntomas o trastornos deseados.
La expresión "sustancialmente el mismo"
cuando se utiliza para describir patrones de difracción por rayos X
de polvo , significa incluir patrones en los que los picos están
dentro de una desviación estándar de \pm 0,2º2\theta.
La presente invención se refiere a una nueva sal
de O-desmetil-venlafaxina, succinato
de O-desmetil-venlafaxina (en
adelante denominada "succinato de ODV"). El succinato de ODV
proporciona propiedades óptimas para la formulación debido a su gran
solubilidad, permeabilidad y biodisponibilidad y presenta la fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales del ácido succínico de
O-desmetil-venlafaxina existen como
enantiómeros y la presente invención incluye mezclas racémicas así
como formas estereoquímicamente puras de la misma. La expresión
"succinato de ODV" tal como se utiliza en la presente memoria
se refiere a mezclas racémicas y formas esteroisoméricamente puras
de succinato de ODV, a menos que se indique de otro modo.
La expresión "estereoisoméricamente puro"
se refiere a los compuestos que se componen de una proporción mayor
del isómero deseado que del antípoda óptico. Un compuesto
estereoisoméricamente puro se prepara generalmente a partir de por
lo menos aproximadamente el 90% del isómero deseado, referido al
100% del peso total del succinato de ODV.
El ácido succínico es un ácido dicarboxílico y
la invención incluye por consiguiente ambas sales en las que la
relación de O-desmetil-venlafaxina a
ácido (en moles) es 1:1 (es decir, un monosuccinato) y las sales en
las que la relación de
O-desmetil-venlafaxina a ácido (en
moles) es 2:1 (es decir un bis isosuccinato), así como las sales
mixtas, con por ejemplo un metal alcalino o un catión amonio. La
invención incluye también mezclas de succinato de ODV y la base
libre de O-desmetil-venlafaxina. Los
polimorfos cristalinos (es decir las Formas I, II, III y IV) y la
forma amorfa del succinato de ODV expuesta a continuación son sales
de monosuccinato, es decir, la relación molar de
O-desmetil-venlafaxina al ácido es
1:1. Las sales de la presente invención pueden ser cristalinas y
pueden existir como más de un polimorfo. Cada polimorfo forma otro
aspecto de la invención. Los hidratos así como las formas anhidras
de la sal están también comprendidas por la invención. En
particular se prefiere la forma monohidratada del succinato de
O-desmetil-venlafaxina.
El succinato de ODV generalmente presenta una
solubilidad en agua superior a 30 mg/ml. Preferentemente, la
solubilidad acuosa del succinato de ODV es por lo menos 25, 30, 32,
35, 40 ó 45 mg/ml a 25ºC.
Las sales del ácido succínico pueden formarse al
poner en contacto cantidades estequiométricas del ácido con la base
libre de O-desmetil-venlafaxina.
Alternativamente, puede utilizarse el ácido en exceso, normalmente
no más de 1,5 equivalentes. Preferentemente la base y/o el ácido
están en solución, más preferentemente ambos están en solución.
La sal cristalina puede prepararse directamente
cristalizando en un disolvente. Puede obtenerse mejor rendimiento
por evaporación de algún o todo el disolvente o por cristalización a
temperaturas elevadas seguido de enfriamiento controlado,
preferentemente en etapas. El control minucioso de la temperatura de
precipitación y la siembra pueden utilizarse para mejorar la
reproducibilidad del proceso de producción y la distribución del
tamaño de partícula y forma del producto.
Por consiguiente la presente invención
proporciona también un procedimiento para preparar un succinato de
O-desmetil-venlafaxina o una forma
polimórfica de éste que comprende uno de los siguientes:
- a)
- hacer reaccionar el ácido succínico o una mono-sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la base libre de O-desmetil-venlafaxina; por lo menos uno de dicho ácido y base estando en solución y si se desea convertir una sal monosuccinato formada en una sal mixta farmacéuticamente aceptable; o
- b)
- disolver la base libre de O-desmetil-venlafaxina y el ácido succínico en acetona acuosa y enfriar la solución resultante durante un periodo de aproximadamente 3 horas o mayor para dar la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- c)
- preparar una suspensión que contiene
- (i)
- la Forma I de monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina y
- (ii)
- la Forma II o la Forma III del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina, o una mezcla de los mismos; con
- (iii)
- acetona, acetonitrilo, una mezcla de acetonitrilo y agua o una mezcla de etanol y tolueno a temperatura ambiente;
- y recuperar la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- d)
- evaporar una solución de la Forma I del succinato de O-desmetil-venlafaxina disuelta en acetona para dar la Forma II del succinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- e)
- enfriar bien una solución de acetona saturada o una solución de etanol:agua 95:5 v/v de la Forma I de monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina para dar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- f)
- añadir un antidisolvente a una solución de la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina para precipitar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- g)
- evaporar una solución de la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina en agua para dar la Forma II de monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- h)
- evaporar una solución de la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxinaen acetonitrilo o etanol/hexanos o etanol/cloroformo para dar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- i)
- enfriar una solución acuosa o de agua/acetona del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina aplicando un vacío y/o un baño de hielo o de hielo/agua para dar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- j)
- someter la forma amorfa del succinato de O-desmetil-venlafaxina a una humedad relativa del 75% o mayor para dar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina monohidratado; o
- k)
- moler con bolas o criomoler la Forma I de succinato de O-desmetil-venlafaxina para dar la Forma III del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- l)
- poner en suspensión cantidades iguales de las Formas I y II del succinato de O-desmetil-venlafaxina en acetonitrilo a temperatura elevada (p. ej. aproximadamente 54ºC) durante varios días (p. ej., ocho días), filtrar y calentar el sólido resultante durante un tiempo suficiente para dar la Forma IV del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- calentar las Formas I, II, III o IV del succinato de O-desmetil-venlafaxina, o una mezcla del mismo para formar una fusión y enfriar la fusión para formar succinato de O-desmetil-venlafaxina amorfo en forma de cristal.
Forma
I
La Forma I polimorfa cristalina del succinato de
ODV es un monohidrato y es estable a temperatura ambiente. La Forma
I es físicamente estable hasta por lo menos aproximadamente 105ºC y
a una humedad relativa entre el 5 y el 95%. Según la calorimetría
de exploración diferencial (DSC), la Forma I presenta una endoterma
a aproximadamente 131ºC (véase la Figura 6). La Forma I del
succinato de ODV presenta un modelo de XRPD sustancialmente
idéntico al que se presenta en las Figuras 1 (Forma I molida y 7
(Forma I no molida). Las posiciones e intensidades del pico para el
patrón XRPD en la Figura 1 se proporcionan en la Tabla 1 a
continuación.
En particular, los picos (expresados en grados
2\theta \pm 0,2º 2\theta) a 10,20, 14,91, 20,56, 22,13, 23,71,
24,60 y 25,79 son característicos de la Forma I.
La Forma I puede prepararse a partir de la base
libre de O-desmetil-venlafaxina de
la manera siguiente. La base libre de
O-desmetil-venlafaxina y el ácido
succínico se disuelven en acetona acuosa. La solución resultante
puede filtrarse opcionalmente para eliminar cualquier subproducto,
tal como los producidos durante la precipitación de la base libre
de la O-desmetil-venlafaxina. La
solución se enfría lentamente a continuación (p. ej., durante 3
horas o más) para dar la Forma I del succinato de ODV. Los cristales
de la Forma I pueden recuperarse por cualquier procedimiento
conocido en la técnica.
La Forma I puede prepararse también preparando
una suspensión que contiene (a) la Forma I y (b) la Forma II, la
Forma III o una mezcla de las mismas con (c) acetona, acetonitrilo,
una mezcla de acetonitrilo y agua (p. ej., una mezcla 9:1), o una
mezcla de etanol y tolueno (p. ej., una mezcla 1:1) a temperatura
ambiente.
Algunos cristales preparados por los
procedimientos mencionados anteriormente pueden recuperarse por la
técnica conocida por los expertos en la materia, tal como, por
ejemplo, filtración.
Forma
II
La Forma II polimorfa cristalina del succinato
de ODV es un monohidrato y es más estable térmicamente que la Forma
III. Según DSC, la Forma II presenta una endoterma a aproximadamente
127ºC (véase la Figura 8). La Forma II del succinato de ODV
presenta un modelo de XRPD sustancialmente idéntico al que se
presenta en la Figura 2. Las posiciones e intensidades del pico
para el patrón XRPD en la Figura 2 se proporcionan en la Tabla 2 a
continuación.
En particular, los picos (expresados en grados
2\theta \pm 0,2º 2\theta) a 13,18, 14,04, 14,35, 14,66,
16,88, 17,67, 19,24, 25,13 y 31,78 son característicos de la Forma
II.
La Forma II puede prepararse por evaporación
rotativa de la Forma I disuelta en acetona.
La Forma II puede prepararse también por
enfriamiento lento bien de acetona saturada o de soluciones de
etanol:agua 95:5 de la Forma I del succinato de ODV. Según una
forma de realización, el enfriamiento lento se realiza de la forma
siguiente. Se prepara una mezcla del disolvente y la Forma I del
succinato de ODV y se calienta y se agita en una placa caliente
(preferentemente entre 60 y 75ºC). Se añade disolvente hasta que se
disuelve casi todo el succinato de ODV. La mezcla resultante se
filtra opcionalmente (p. ej., por un filtro de nilón de 0,2 \mum)
en un vial limpio precalentado, preferentemente en la misma placa
caliente. Se apaga la fuente calorífica, y la placa caliente y el
vial se dejan enfriar a temperatura ambiente. El vial se deja a
continuación en reposo a temperatura ambiente toda la noche. Si no
se generan sólidos, el vial se coloca en un frigorífico durante por
lo menos un día. De nuevo, si no se generan sólidos, el vial se
coloca en un frigorífico durante por lo menos un día. Se eliminan
los sólidos por filtración al vacío y se dejan en aire seco. En los
casos en los que no se obtiene ningún sólido, una parte del
disolvente se deja evaporar y el procedimiento se repite con
calentamiento y filtración.
Incluso otro método para preparar la Forma II es
mediante la precipitación de la Forma I del succinato de ODV a
partir de una mezcla disolvente/antidisolvente de etanol/hexanos.
Los disolventes adecuados incluyen aquellos en los que el succinato
de ODV presenta una solubilidad superior a 1 mg/ml. Los
antidisolventes adecuados incluyen aquellos en los que el succinato
de ODV presenta una solubilidad baja, p. ej., una solubilidad
inferior a 1 mg/ml. Según una forma de realización, el disolvente
se satura con succinato de ODV. La mezcla se calienta, si es
necesario, para disolver el succinato de ODV. La mezcla se filtra
(p. ej., a través de un filtro de nilón de 0,2 \mum) en un vial
de antidisolvente frío (p. ej., un disolvente en el que el succinato
de ODV presenta una solubilidad inferior a 0,1%). La mezcla
resultante puede colocarse en un congelador para aumentar el
rendimiento.
La Forma II puede prepararse por evaporación
lenta de la Forma I del succinato de ODV en agua. Por ejemplo, la
Forma I del succinato de ODV puede disolverse en agua y a
continuación dejarse en un recipiente perforado a temperatura
ambiente para formar la Forma II cristalina polimorfa.
La Forma II puede prepararse por evaporación
rápida de la Forma I del succinato de ODV en soluciones madre de
acetonitrilo o etanol/hexanos o etanol/cloroformo. Por ejemplo, la
Forma I del succinato de ODV puede disolverse en el disolvente y a
continuación se deja en un recipiente abierto a temperatura ambiente
para formar la Forma II cristalina polimorfa.
La Forma II puede prepararse por enfriamiento
rápido de una solución acuosa o de agua/acetona del succinato de
ODV. Puede realizarse el enfriamiento rápido por cualquier
procedimiento conocido en la técnica, tal como, por ejemplo,
aplicando un vacío y/o un baño de hielo o de hielo/agua.
La Forma II puede prepararse sometiendo la forma
amorfa del succinato de ODV a una humedad relativa del 75% o
superior (p. ej., a temperatura ambiente).
Cualquiera de los cristales preparados por los
procedimientos mencionados anteriormente puede recuperarse por
técnicas conocidas.
Forma
III
La Forma III polimorfa cristalina del succinato
de ODV es un hidrato. La relación molar de agua a succinato de ODV
es inferior a 1 pero mayor de ½ (es decir, la Forma III del
succinato de ODV está comprendida entre un semihidrato y un
monohidrato). La Forma III del succinato de ODV presenta un modelo
de XRPD sustancialmente idéntico al que se presenta en la Figura 3.
Las posiciones e intensidades del pico para el patrón de XRPD en la
Figura 3 se proporcionan en la Tabla 3 a continuación.
En particular, los picos (expresados en grados
2\theta \pm 0,2º 2\theta) a aproximadamente 13,74, 22,25 y
32,42 son característicos de la Forma III.
La Forma III puede prepararse moliendo con bolas
o criomoliendo la Forma I del succinato de ODV. La molienda con
bola se realiza colocando una bola en el cilindro con el succinato
de ODV y a continuación agitando el cilindro. La criomolienda se
realiza colocando el succinato de ODV en una probeta y agitando la
probeta mientras se mantiene la temperatura de la probeta a
temperaturas criogénicas (p. ej., a <-90ºC).
Cualquiera de los cristales preparados por los
procedimientos mencionados anteriormente puede recuperarse mediante
cualquier técnica conocida.
Forma
IV
La Forma IV polimorfa cristalina del succinato
de ODV es anhidra. Según DSC, la Forma IV presenta una endoterma a
aproximadamente 145ºC (véase la Figura 6). La Forma IV del succinato
de ODV presenta un modelo de XRPD sustancialmente idéntico al que
se presenta en la Figura 4. Las posiciones e intensidades para el
patrón XRPD en la Figura 4 se proporcionan en la Tabla 4 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, los picos (expresados en grados
2\theta \pm0,2º 2\theta) a aproximadamente 11,29, 17,22,
19,64, 20,91, 21,61, 28,86, 29,80, 30,60, 36,85 y 37,70 son
característicos de la Forma IV.
La Forma IV puede prepararse poniendo en
suspensión cantidades iguales de la Forma I y de la Forma II en
acetonitrilo a aproximadamente 54ºC durante varios días (p. ej.,
ocho días), filtrando y calentando el sólido resultante durante 18
horas a aproximadamente 120ºC. Los cristales pueden recuperarse por
cualquier procedimiento conocido en la técnica.
\newpage
Forma
amorfa
La forma amorfa del succinato de ODV presenta un
patrón de XRPD sustancialmente idéntico al mostrado en la Figura 5.
La Figura 5 presenta una forma amorfa del succinato de ODV. El
comienzo de la transición al cristal (T_{g}) de la forma amorfa
tiene lugar a 18ºC. Según DSC, la forma amorfa experimenta una
endoterma principal a aproximadamente 120ºC (véase la Figura 6).
Sin estar ligados a ninguna teoría, los inventores creen que la
forma amorfa se convirtió en una forma cristalina antes de alcanzar
los 120ºC, ya que las formas amorfas típicamente no presentan
endotermas, mientras que las formas cristalinas sí.
La forma amorfa puede producirse formando una
fusión por calentamiento de las Formas I, II, III o IV, o una
mezcla de las mismas y enfriando la fusión para formar un cristal.
Por ejemplo, la forma amorfa puede prepararse manteniendo las
Formas I, II, III o IV o una mezcla de las mismas a aproximadamente
150ºC durante 6 a 18 minutos para formar una fusión y a
continuación enfriar la fusión para formar un cristal. El
enfriamiento puede realizarse lenta o rápidamente (p. ej., por
enfriamiento rápido).
La forma amorfa puede convertirse en la Forma II
colocando el material amorfo en un medio con humedad relativa
elevada (p. ej., superior al 50 ó 75% de humedad relativa).
La base libre de
O-desmetil-venlafaxina (ODV) puede
prepararse según el procedimiento general esbozado en la patente
U.S. nº 4.535.186.
Otro procedimiento de preparación de la base
libre de ODV es desmetilando un compuesto de Fórmula I (venlafaxina)
para proporcionar un compuesto de Fórmula II como se describe en el
Esquema I a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
Se desmetila el material de partida, venlafaxina
(Fórmula 1), como se describe en el Esquema I. La venlafaxina puede
prepararse según los procedimientos conocidos en la técnica, tales
como los descritos en la patente U.S. nº 4.535.186.
La desmetilación se realiza utilizando un alcano
de alto peso molecular, areno o anión tiolato de arilalquilo, tales
como los aniones de tiolato de alcano de cadena lineal o ramificada
que tienen de 8 a 20 átomos de carbono, los aniones de tiolato de
areno mono o bicíclicos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono o los
aniones de tiolato de arilalquilo mono o bicíclicos que tienen de 7
a 12 átomos de carbono en presencia de un disolvente prótico o
aprótico. Opcionalmente, una base tal como un alcóxido compuesto por
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono puede estar presente para generar el anión tiolato.
Preferentemente el tiol alifático tiene de 10 a
20 átomos de carbono y aún más preferentemente el tiol alifático es
dodecanotiol. El tiol aromático es preferentemente bencenotiol. El
anión tiolato de arilalquilo preferentemente es toluenotiol o
naftilmetanotiol.
Cuando está presente el alcóxido es
preferentemente un alcóxido inferior (metóxido, etóxido y similares)
tal como metóxido sódico (metilato sódico, metanolato sódico).
El disolvente es preferentemente un disolvente
hidroxílico o etéreo, y más preferentemente un alcohol, etilenglicol
o éter de etilenglicol. Los éteres de etilenglicol incluyen, pero
no se limitan a, monoetiléter de etilenglicol, dimetiléter de
trietilenglicol y polietilenglicol. Preferentemente el disolvente es
un éter de alto punto de ebullición inerte y polar de etilenglicol
tal como polietilenglicol y aún más preferentemente PEG 400
(polietilenglicol con un intervalo de peso molecular entre
aproximadamente 380 y 420).
La reacción se realiza preferentemente a una
temperatura comprendida entre 150ºC y 220ºC, más preferentemente
entre 170ºC y 220ºC, y aún más preferentemente entre 180ºC y 200ºC.
La reacción se deja progresar generalmente hasta, en teoría, que no
quede más del 1% de venlafaxina. La reacción puede completarse en 2
a 5 horas y más preferentemente en 2 a 3,5 horas.
Preferentemente la venlafaxina se disuelve en
polietilenglicol 400 que contiene dodecanotiol y metilato sódico en
solución en metanol a medida que la temperatura aumenta desde 180ºC
a 200ºC, en agitación durante 2 a 3,5 horas.
A continuación se enfría la mezcla de reacción
entre 65ºC y 75ºC y puede añadirse un alcohol como diluyente antes
de la neutralización en el punto isoeléctrico (pH 9,5 a pH 10,0) con
un agente de neutralización apropiado tal como el ácido
clorhídrico. El medio alcohólico puede ayudar también a la
cristalización del producto a medida que se inicia la
neutralización.
Preferentemente el alcohol comprende un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono,
tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares, y
mezclas de los mismos. Preferentemente el alcohol es
isopropanol.
Los rendimientos de este procedimiento son
superiores a aproximadamente el 75% y generalmente entre
aproximadamente el 85% a más del 90%.
La presente invención proporciona un
procedimiento para preparar el succinato de ODV que comprende
preparar la base libre de ODV desmetilando la venlafaxina o una sal
de la misma (p. ej., una sal no reducible de venlafaxina, tal como
la sal del hidrocloruro) con una sal de metal alcalino de un
trialquilborohidruro. Los grupos alquilo en el trialquilborohidruro
pueden ser independientemente alquilo
C_{1}-C_{6} y preferentemente son
independientemente alquilo C_{1}-C_{4}. Los
sustituyentes alquilo en el trialquilborohidruro pueden ser los
mismos o diferentes. Los metales alcalinos adecuados incluyen, pero
no se limitan a, litio, sodio y potasio. Los trialquilborohidruros
adecuados incluyen, pero no se limitan a, selectride
(tri-sec-butilborohidruro) o
trietilborohidruro. Los ejemplos no limitativos de las sales
adecuadas incluyen L-selectride,
K-selectride, trietilborohidruro de litio y
trietilborohidruro de potasio. Las sales preferidas incluyen, pero
no se limitan a, L-selectride y trietilborohidruro
de litio. Una sal más preferida es la
L-selectride.
Generalmente, el procedimiento de desmetilación
se realiza en uno o más de los disolventes siguientes:
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF),
1,2-dietoxietano y diglima (éter bis
(2-metoxietil)). La reacción se lleva a cabo
preferentemente en el punto de ebullición o inferior a éste del
disolvente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una
temperatura entre 60 y 140ºC, más preferentemente entre 80 y 100ºC y
aún más preferentemente entre 85 y 95ºC. La reacción se realiza
generalmente hasta que la mayoría de la venlafaxina se ha
desmetilado y preferentemente hasta que se ha desmetilado por lo
menos el 80, 90, 95 ó 99% de la venlafaxina. Generalmente, la
reacción se realiza desde 8 a 48 horas. Según una forma de
realización, la reacción se realiza desde 12 hasta 36 horas y
preferentemente durante aproximadamente 24 horas.
La reacción produce una sal de metal alcalino de
O-desmetil-venlafaxina. La sal del
metal alcalino puede transformarse en su base libre por
procedimientos conocidos en la técnica, tal como neutralización con
ácido (p. ej. en el punto isoeléctrico).
Este procedimiento para desmetilar la
venlafaxina no cambia la actividad óptica del material de partida de
venlafaxina. En otras palabras, si el material de partida es una
mezcla racémica de venlafaxina, el producto de este procedimiento
de desmetilación también será una mezcla racémica. Si el material de
partida es un enantiómero ópticamente puro, el producto de este
procedimiento de desmetilación será el mismo enantiómero ópticamente
puro.
Un ejemplo de este esquema de reacción para
producir la base libre de
O-desmetil-venlafaxina se presenta
en la Figura 14.
Este procedimiento para desmetilar la
venlafaxina puede producir la base libre de ODV en una forma
sustancialmente pura (p. ej. con <0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09,
0,08, 0,07, 0,06 ó 0,05% de impurezas (p/p) (excluyendo los
compuestos inorgánicos) medido por HPLC).
La desmetilación con un trialquilborohidruro
produce varios subproductos peligrosos que contienen boro. Por
ejemplo, la utilización de L-selectride da como
resultado la formación de
tris(1-metilpropil)borano y
tris(1-metilpropil)boroxina como
subproductos. Estos subproductos pueden desactivarse (o
estabilizarse) por oxidación y, opcionalmente, hidrólisis (de los
ésteres de borato intermedios). La oxidación puede llevarse a cabo
haciendo reaccionar los subproductos que contienen boro con un
agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, perboratos (p.
ej., perborato sódico) o una mezcla de los mismos. Un agente de
oxidación preferido es una solución de perborato alcalino (p. ej.,
una solución acuosa que contiene hidróxido sódico y perborato sódico
tetrahidratado). Preferentemente, los subproductos que contienen
boro se añaden al agente oxidante o a una solución que comprende el
agente oxidante.
Como se describe en Reviews in Contemporary
Pharmacology, volumen 9(5) páginas 293-302
(1998), la O-desmetil-venlafaxina
presenta el perfil farmacológico siguiente mostrado en la Tabla 5 a
continuación.
Por lo tanto, los compuestos y composiciones de
la presente invención pueden utilizarse para la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir trastornos del sistema nervioso
central que incluyen, pero no se limitan a la depresión (incluyendo
pero sin limitarse al trastorno depresivo principal, al trastorno
bipolar y a la distimia), fibromialgia, ansiedad, trastorno del
pánico, agorafobia, trastorno del estrés postraumático, trastorno
disfórico premenstrual (conocido también como síndrome
premenstrual), trastorno del déficit de atención (con y sin
hiperactividad), trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo la
tricotilomanía), tratorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad
generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa,
bulimia nerviosa, síndrome de Gilles de la Tourette, eritema
vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual
(incluyendo la eyaculación precoz), trastorno de la personalidad
limítrofe, trastorno de la fatiga crónica, incontinencia
(incluyendo la incontinencia fecal, la incontinencia por rebose, la
incontinencia pasiva, la incontinencia por reflejo, la
incontinencia urinaria por estrés, la incontinencia por tenesmo
vesical, la incontinencia urinaria por esfuerzo y la incontinencia
urinaria), dolor (incluyendo pero sin limitarse a cefalea, dolor de
espalda crónico, dolor fantasma límbico, dolor central, dolor
neuropático tal como la neuropatía diabética y la neuropatía
posherpética), síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud,
enfermedad de Parkinson, epilepsia y otras. Pueden utilizarse
también compuestos y composiciones de la presente invención para la
preparación de un medicamento destinado a prevenir la recaída o
recurrencia en la depresión; para tratar la alteración cognitiva;
para la inducción del aumento cognitivo en un paciente que padece
demencia senil, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria,
amnesia y síndrome de amnesia; y en regímenes para dejar de fumar u
otras utilizaciones del tabaco. Además, los compuestos y
composiciones de la presente invención pueden utilizarse para la
preparación de un medicamento destinado a tratar la amenorrea
hipotalámica en mujeres deprimidas y no deprimidas.
En algunas formas de realización preferidas de
la invención, el succinato de
O-desmetil-venlafaxina sirve para
la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la
depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad
generalizado, trastorno postraumático y trastorno disfórico
premenstrual.
La presente invención proporciona la utilización
de compuestos de la presente invención para la preparación de un
medicamento destinado a tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una
de las enfermedades relacionadas anteriormente en un mamífero,
preferentemente en un ser humano, el medicamento que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de la invención, una cantidad
eficaz es una cantidad suficiente para prevenir, inhibir o aliviar
uno o más síntomas de las enfermedades mencionadas
anteriormente.
La cantidad de dosis útil para tratar, prevenir,
inhibir o aliviar cada una de las enfermedades mencionadas
anteriormente variará con la gravedad de la dolencia que se ha de
tratar y la vía de administración. La dosis, y la frecuencia de la
dosis variarán también según la edad, peso corporal, respuesta y
antecedentes médicos del pasado de cada paciente humano.
Generalmente en el intervalo de dosis diaria recomendado para las
dolencias descritas en la presente memoria se basa en el intervalo
entre 10 mg y 1.000 mg de
O-desmetil-venlafaxina al día y más
preferentemente en el intervalo de 15 mg a 350 mg/día y aún más
preferentemente de 15 mg a 140 mg/día. En otras formas de
realización de la invención la dosis estará comprendida entre 30 mg
y 90 mg/día. La dosis se describe con respecto a la base libre y se
ajusta según la sal de succinato. Al tratar el paciente, se
prefiere generalmente que la terapia se inicie a una dosis inferior
y se aumente si es necesario. Las dosis para pacientes no humanos
pueden ser ajustadas como corresponde por un experto en la
materia.
Otra forma de realización de la invención
consiste en la utilización de un compuesto de la invención para la
preparación de un medicamento destinado a reducir la frecuencia de
las náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea, malestar
vaso-vagal y/o el trismo resultante de la
administración oral de venlafaxina,
O-desmetil-venlafaxina o una sal de
O-desmetil-venlafaxina distinta del
succinato de O-desmetil-venlafaxina
a un paciente.
Todavía otra forma de realización de la
invención consiste en la utilización de un compuesto de la invención
para la preparación de un medicamento destinado a tratar cualquiera
de las enfermedades mencionadas anteriormente en la que la
frecuencia de las náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal,
cefalea, malestar vaso-vagal y/o el trismo
resultante de la administración oral del succinato de
O-desmetil-venlafaxina se reduce
mediante administración oral de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una forma de dosificación oral de liberación sostenida
que comprende succinato de
O-desmetil-venlafaxina con una
concentración pico en el plasma de la sangre o inferior a
aproximadamente 225 ng/ml.
El succinato de
O-desmetil-venlafaxina puede también
proporcionarse en combinación con venlafaxina. La dosis de
venlafaxina es preferentemente de 75 miligramos a 350 miligramos/día
y más preferentemente de 75 mg a 225 mg/día. Aún más
preferentemente la dosis de venlafaxina es de 75 mg a 150 mg/día. La
relación de O-desmetil-venlafaxina
a venlafaxina variará de un paciente a otro dependiendo de la
velocidad de respuesta del paciente, pero generalmente será por lo
menos O-desmetil-venlafaxina a
venlafaxina 6:1.
Puede emplearse cualquier vía de administración
adecuada para proporcionar al paciente una cantidad eficaz de
succinato de O-desmetil-venlafaxina.
Por ejemplo, pueden emplearse las vías oral, por las mucosas (p. ej.
nasal, sublingual, bucal, rectal o vaginal), parenteral (p. ej.,
intravenosa o intramuscular), transdérmica y subcutánea. Las vías
preferidas de administración incluyen la oral transdérmica y por la
mucosa.
El succinato de
O-desmetil-venlafaxina puede
combinarse con un vehículo o excipiente farmacéutico (p. ej., los
vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables) según la
técnica de composición farmacéutica convencional para formular una
composición farmacéutica o forma de dosificación. Los vehículos y
excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen pero no
se limitan a, los descritos en Remington's, The Science and
Practice of Pharmacy (Gennaro, A. R., ed., 19ª edición, 1995,
Mack Pub. Co.). La expresión "farmacéuticamente aceptable" se
refiere a aditivos o composiciones que son fisiológicamente
tolerables y no producen típicamente una reacción alérgica o
similar desfavorable, tales como molestias gástricas, mareos y
similares, cuando se administra a un animal, tal como un mamífero
(p. ej., un ser humano). Para las composiciones farmacéuticas
líquidas orales, pueden incluirse vehículos y excipientes
farmacéuticos, pero no se limitan a agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y
similares. Las composiciones farmacéuticas orales sólidas pueden
incluir, pero no se limitan a almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
aglutinantes y agentes disgregadores. La composición farmacéutica y
la forma de dosificación pueden incluir también venlafaxina o una
sal de la misma como se expuso anteriormente.
Según una forma de realización, la mayoría de
las partículas de succinato de ODV en una composición farmacéutica
o forma de dosificación de la presente invención presenta un tamaño
de partícula entre 45 y 400 micras. Preferentemente, más del 60 ó
65% de las partículas presentan un tamaño de partícula entre 45 y
400 micras.
Las formas de dosificación incluyen, pero no se
limitan a comprimidos, cápsulas, grageas, pastillas, dispersiones,
suspensiones, supositorios, pomadas, cataplasmas, pastas, polvos,
cremas, soluciones, cápsulas (incluyendo esferoides encapsulados) y
emplastes. Las formas de dosificación pueden incluir también la
liberación inmediata así como formulaciones adaptadas para la
liberación controlada, mantenida, prolongada o retardada. Aún más
preferentemente los comprimidos y cápsulas constituyen la forma de
dosificación. Los comprimidos y esferoides pueden estar recubiertos
mediante técnicas acuosas y no acuosas habituales según se
requiera.
Cada forma de dosificación contiene generalmente
de 15 a 350 mg de succinato de ODV (medidas en equivalente de base
libre). Más preferentemente, cada forma de dosificación contiene
entre 30 y 200 mg de succinato de ODV (medidos en equivalente de
base libre) e incluso más preferentemente entre 75 y 150 mg de
succinato de ODV (medido en equivalente de base libre).
Según una forma de realización preferida, la
composición farmacéutica es una formulación de liberación
prolongada, tal como se describe en la patente U.S. nº 6.274.171.
Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada puede
comprender esferoides compuestos por succinato de ODV, celulosa
microcristalina, y, opcionalmente, hidroxipropilmetilcelulosa. Los
esferoides están preferentemente recubiertos con una composición de
recubrimiento en película que comprende etilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa.
Según otra forma de realización preferida, la
composición farmacéutica es una formulación de liberación sostenida
(p. ej., en forma de comprimido). La formulación de liberación
sostenida puede comprender succinato de ODV, un material polimérico
controlador de la velocidad (es decir, un material que controla la
velocidad a la que se libera el succinato de ODV) y, opcionalmente,
otros adyuvantes. Los materiales poliméricos controladores de la
velocidad adecuados incluyen, pero no se limitan a,
hidroxialquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); óxido de poli(etileno);
alquilcelulosa, tal como etilcelulosa y metilcelulosa;
carboximetilcelulosa; derivados hidrófilos de celulosa y
polietilenglicol. La formulación de liberación sostenida comprende
entre 30 p/p y 50% p/p de succinato de ODV y desde aproximadamente
25 p/p a aproximadamente 70% p/p de un material polimérico
controlador de la velocidad. Opcionalmente, la formulación de
liberación sostenida puede comprender además entre 0,5 p/p y 10%
p/p y preferentemente entre 2 p/p y 10% de celulosa microcristalina.
Una formulación de liberación sostenida preferida comprende entre
32 p/p y 44% p/p de succinato de ODV y entre 45 p/p y 66% p/p de
hidroxipropilmetilcelulosa. Típicamente la formulación de liberación
sostenida proporciona concentraciones en el plasma terapéuticamente
eficaces mantenidas durante por lo menos un periodo de 16 ó 20
horas. Las concentraciones pico en el suero durante el periodo de 16
ó 20 horas son generalmente superiores a 150 ng/ml. La formulación
de liberación sostenida también presenta un nivel reducido de
náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea, malestar
vaso-vagal y/o trismo.
Los ejemplos siguientes son ilustrativos.
Se mezclaron acetona (2.111 ml), agua (667 ml) y
O-desmetil-venlafaxina (250,0 g,
0,949 moles) para formar una suspensión blanca espesa que se agitó
a 23ºC durante 0,5 horas. Se añadió ácido succínico (115,5 g, 0,978
moles) con acetona (236 ml) y agua (75 ml). Se calentó la suspensión
a 58ºC y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se filtró y se dejó enfriar entre 30 y 34ºC. La
suspensión se agitó entre 30 y 31ºC durante 3 horas, a continuación
se enfrió entre 0 y 5ºC y se agitó a esta temperatura durante una
hora más. Se aislaron los sólidos por filtración y se secó la torta
húmeda a 30ºC durante 12 horas (50 mm Hg, 0,067 bar) a continuación
a 40ºC durante 24 horas (50 mm Hg) para proporcionar succinato de
O-desmetil-venlafaxina
monohidratado en forma de cristales blancos (325,5 g, 85,7%).
p.f.: 122,3ºC y 139,6ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 10-9 (bs, 2H), 7,00
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
3,4-3,2 (bs, 1H), 3,12 (dd, J = 7,0, 12,2 Hz,
1H), 2,74 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,7-2,58 (m,
1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 4H),
1,50-1,25 (m, 6H), 1,20-0,80 (4H),
99,40% de pureza (por HPLC).
En la Figura 7 se presenta un patrón de XRPD
para los cristales (no molido). En la Tabla 6 a continuación se
presentan los picos característicos de XRPD.
Los cristales de la Forma I examinados en la
Figura 7 no se molieron, en tanto que los de la Figura 1 se molieron
antes de examinarse. Sin estar ligados a ninguna teoría, los
inventores teorizan que el XRPD para los cristales no molidos se
diferencia del de los cristales molidos debido a la orientación
preferida de los cristales no molidos.
Densidad aparente: 0,369 g/ml.
Solubilidad en agua: 32,2 mg/ml a 25ºC.
La solubilidad acuosa (indicada anteriormente)
de la Forma I del succinato de ODV se determinó según el
procedimiento siguiente.
Espectrofotómetro - Capaz de aislar un
ancho de banda de 2 nm o inferior a la longitud de onda de la máxima
absorbancia y de medir las absorbancias en el intervalo entre 0,0 y
1,0 con una precisión de 0,01. Un espectrofotómetro modelo 219 de
Cary o equivalente es adecuado.
Celdas - Sílice, 1 cm.
Filtros - Filtros de nilón de 0,45 micras
que son resistentes a los productos químicos o equivalentes.
Botellas - Botellas de vidrio con la boca
roscada que tienen una capacidad de 15 ml o superior.
Agitador - Un agitador lateral, agitador
a muñeca o un vibrador que no genere calor es adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
- 1.
- Pesar en una botella una cantidad de muestra equivalente a aproximadamente 1 ½ veces la solubilidad.
- 2.
- Pipetear 10,0 ml de agua en la botella y asegurar el tapón herméticamente.
- 3.
- Agitar las botellas a temperatura ambiente durante por lo menos 16 horas.
- 4.
- Obtener una capa de filtrado transparente mediante centrifugación o filtración con cuidado de evitar la evaporación.
- 5.
- Transferir cuantitativamente la solución a un matraz volumétrico y diluir al volumen con agua.
- 6.
- Limpiar el instrumento con agua.
- 7.
- Hacer diluciones cuantitativas para llegar a una concentración adecuada para la medición.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Pesar en una botella una cantidad de muestra equivalente a aproximadamente 1 ½ veces la solubilidad.
- 2.
- Pipetear 10,0 ml de agua en la botella y asegurar el tapón herméticamente.
- 3.
- Agitar las botellas a temperatura ambiente durante por lo menos 16 horas.
- 4.
- Obtener una capa de filtrado transparente mediante centrifugación o filtración con cuidado de evitar la evaporación.
- 5.
- Evaporar una cantidad aproximada de disolvente en un baño de vapor y redisolver el resto, en el disolvente utilizado para preparar el patrón. Transferir cuantitativamente a un matraz volumétrico el mismo disolvente utilizado en la preparación de la solución patrón.
- 6.
- Preparar las diluciones necesarias para obtener una concentración adecuada para medición cuantitativa.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Obtener el espectro de la muestra y las preparaciones patrón entre 350 y 200 nm, utilizando agua como blanco. El intervalo de longitud de onda puede variar dependiendo del corte en UV del agua.
- 2.
- Calcular la solubilidad acuosa mediante la ecuación siguiente:
mg/ml =
\frac{(As)(Ds)(Wg -
Wt)(S)}{(Ar)(Dr)(V)}
en la
que
As = absorbancia de la preparación de la
muestra
Ds- = factor de dilución de preparación de la
muestra, ml
Wg = peso en grueso del patrón de referencia y
del receptor, mg
Wt = peso de la tara, mg
S = concentración del patrón de referencia,
decimal
Ar = absorbancia de la preparación del patrón de
referencia
Dr = factor de dilución de la preparación del
patrón de referencia, ml
V = cantidad de disolvente evaporado, ml
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se tamiza y se mezcla el ingrediente activo con
los excipientes relacionados. Las cápsulas de gelatina dura de
tamaño adecuado se rellenan utilizando la maquinaria y los
procedimientos adecuados bien conocidos en la técnica. Pueden
prepararse otras dosis alterando el peso de relleno y, si es
necesario, cambiando el tamaño de la cápsula que se aconseja.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se calientan a 190ºC dodecanotiol (122 g),
venlafaxina (111 g) y una solución metanólica de metanolato sódico
(30%, 90 g) y PEG 400. Se destila el metanol y se agita la solución
durante 2 horas a 190ºC. A continuación se disminuye la
temperatura, se añade 2-propanol (450 g) y se ajusta
el pH a 9,5 con HCl acuoso. Se recoge el precipitado por filtración
por aspiración y se lava la torta con 2-propanol,
tolueno, 2-propanol y agua. La
O-desmetil-venlafaxina húmeda se
seca al vacío.
Rendimiento: 87 g.
RMN ^{1}H: (Gemini 200, Varian, 200 MHz)
(DMSO-d_{6}) \delta = 9,11 (s, br, 1H; OH), 6,98
(d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32
(s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 y 8,5, 1H), 2,73 (dd, J = 8,5 y
6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12,3 y 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 \times
Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-hex).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargan venlafaxina (5,6 g) y la sal de
bencenotiol sódico (6,9 g) en PEG 400 (25 g). La mezcla de reacción
se calienta a 150ºC durante 5 horas. A continuación se disminuye la
temperatura y se añade agua (60 g). Se ajusta el pH a 3,5 con
H_{3}PO_{4}. Se eliminan los subproductos orgánicos por
extracción con heptanos (25 g). El pH de la capa acuosa se ajusta a
continuación a 9,5 con amoniaco acuoso. Se recoge el precipitado
por filtración por aspiración, se vuelve a poner en suspensión en
agua (100 g), se aísla por filtración con aspiración y se seca al
vacío.
Rendimiento: 1 g.
RMN ^{1}H: (Gemini 200, Varian, 200 MHz)
(DMSO-d_{6}) \delta = 9,11 (s, br, 1H; OH), 6,98
(d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32
(s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 y 8,5, 1H), 2,73 (dd, J = 8,5 y
6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12,3 y 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 \times
Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-hex).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargan dodecanotiol (69 g), venlafaxina (55
g) y una solución etanólica de etanolato sódico (21%, 82 g) a un
recipiente a presión. Se eleva la temperatura a 150ºC y se agita la
mezcla de reacción durante 2 días. A continuación se baja la
temperatura y se y se filtra la reacción. Se ajusta el pH del
filtrado a 9,5 con ácido clorhídrico. Se recogen los cristales por
filtración por aspiración. Se lava la torta con etanol y se seca al
vacío.
Rendimiento: 42 g.
RMN ^{1}H: (Gemini 200, Varian, 200 MHz)
(DMSO-d_{6}) \delta = 9,11 (s, br, 1H; OH), 6,98
(d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32
(s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 y 8,5, 1H), 2,73 (dd, J = 8,5 y
6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12,3 y 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 \times
Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-hex).
Un matraz de varias bocas de 12 l, equipado con
un agitador mecánico, un termómetro, un embudo de decantación de 1
l para equilbrar la presión y un cabezal de destilación Claisen
equipado con un condensador descendente acoplado a un receptor de 5
l con una toma de vacío, se colocó en una camisa calefactora. Se
purgó el sistema con nitrógeno y se mantuvo bajo atmósfera de
nitrógeno. Se cargó el matraz de destilación con 4,00 l (4,00
moles, 5,55 molar en exceso) de L-selectride 1 M. El
embudo de decantación se cargó con una solución de 200,00 g (0,720
moles) de base de venlafaxina en 0,6936 kg (800 ml) de
1,2-dimetoxietano anhidro manteniendo la atmósfera
de nitrógeno. La solución de base de venlafaxina se añadió a la
solución agitada de L-selectride durante un periodo
de 15 minutos utilizando enjuagues de
1,2-dimetoxietano (2 \times 400 ml, 2 \times
0,3468 kg). Se venteó el hidrógeno y se barboteó a través de un
tubo de dispersión en agua. Ningún cambio de temperatura
significativo tuvo lugar durante la adición.
El embudo de decantación se reemplazó por un
embudo similar de 4 l cargado con 2,4276 kg (2.800 ml) de
1,2-dimetoxietano anhidro. Se purgó otra vez el
sistema con nitrógeno y se mantuvo una atmósfera de nitrógeno. La
solución se calentó y se destiló a la presión atmosférica hasta que
la concentración del líquido alcanzó la marca de 4 l y la
temperatura del matraz de reacción fue de 84 a 85ºC. Mientras se
destila, se añadieron gota a gota 2,4276 kg (2.800 ml) de
1,2-dimetoxietano a un ritmo que mantenía la
concentración de líquido a la concentración de 4,00 l hasta que la
tem-
peratura en el matraz de reacción alcanzó 93 a 94ºC. Se observó una precipitación cristalina. Se descartó el destilado.
peratura en el matraz de reacción alcanzó 93 a 94ºC. Se observó una precipitación cristalina. Se descartó el destilado.
La suspensión agitada de los cristales se enfrió
a 90ºC, se paró el agitador y se retiró el embudo de decantación y
el equipo de destilación. El matraz se equipó a continuación con un
condensador de reflujo dotado de una entrada de nitrógeno. Se purgó
el sistema con nitrógeno y se mantuvo una atmósfera de nitrógeno. Se
agitó la suspensión y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de
nitrógeno durante aproximadamente 19 horas. La temperatura inicial
de la suspensión a reflujo fue de 94 a 96ºC y la temperatura final
fue de 97ºC. Se produjo una copiosa cristalización. La suspensión
se enfrió a temperatura ambiente.
Se purgaron con nitrógeno 12 l de agua destilada
en un matraz Duran de 20 l para eliminar el oxígeno y el dióxido de
carbono. El purgado se repitió a medida que era necesario. Esta agua
se denominó en adelante "agua destilada purgada con
nitrógeno".
Se retiró la camisa de calentamiento y se
sustituyó por un baño de agua con hielo para llevar la temperatura
de la mezcla de reacción próxima a la temperatura ambiente. El
matraz se equipó con un embudo de decantación de 1.000 ml para
equilibrar la presión. La mezcla de reacción agitada se enfrió con
un baño de alcohol con hielo para obtener una temperatura entre 15
y 20ºC. Mientras se mantenía la atmósfera de nitrógeno, la mezcla
de reacción se enfrió mediante la adición gota a gota de 0,296 kg
(296 ml) del agua destilada purgada con nitrógeno. Se controló la
adición con el fin de mantener la temperatura por debajo de 25ºC. La
temperatura aumentó entre 15 y 24ºC como resultado de una exoterma.
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Un
precipitado gelatinoso espeso, que se formó inicialmente, se
convirtió en un precipitado cristalino durante este periodo.
Mientras se mantenía la mezcla de reacción en atmósfera de
nitrógeno, el matraz se equipó con un cabezal de destilación
Claisen, un condensador descendente con una toma de vacío y un
matraz receptor de 5 l enfriado en un baño de agua con hielo. La
mezcla de reacción agitada se destiló en vacío con bomba (109 a 134
mm Hg) por debajo de la marca de 2,80 l a una temperatura en el
matraz de destilación entre 25 y 38ºC. Se descartó el destilado. Se
añadieron 3,00 kg (3.000 ml) de agua destilada purgada con
nitrógeno.
La mezcla agitada se destiló con bomba de vacío
(113 a 187 mm Hg) menos de 2,80 l a una temperatura en el matraz de
destilación entre 35 y 50ºC para formar una mezcla bifásica. El
destilado (Destilado A) se descartó por el procedimiento del
Tratamiento del Residuo descrito a continuación. La mezcla bifásica
caliente (35 a 40ºC) se transfirió a un embudo separador de 4 l
utilizando los enjuagues de 600 ml de agua destilada purgada con
nitrógeno y 0,5296 kg (600 ml) de tolueno. Las dos fases se
mezclaron y a continuación se dejaron separar. Se descartó una
pequeña cantidad de sólido en la interfase. Se extrajo la capa
acuosa seguidamente con tolueno (2 \times 0,5196 kg, 2 \times
600 ml) y heptano (0,5472 kg, 800 ml). Se descartaron las fases
orgánicas (Extracto A) por el procedimiento del Tratamiento de
Residuos descrito más adelante. Una cantidad suficiente de agua
destilada purgada con nitrógeno se añadió a la capa acuosa para
conseguir un volumen de 3,60 l.
Se equipó un matraz de varias bocas de 12 l con
un agitador mecánico, un termómetro y un condensador con una entrada
de nitrógeno. Se purgó el matraz con nitrógeno y se mantuvo una
atmósfera de nitrógeno en el matraz.
La capa acuosa de 3,60 l se transfirió al matraz
vacío de 12 l. Se enfrió la solución agitada bajo nitrógeno entre
10 y 15ºC con un baño de agua con hielo. Desde un embudo de
decantación para equilibrar la presión de 1.000 ml, se añadieron
gota a gota 410 ml de ácido clorhídrico 12 N a la solución agitada
mientras se mantenía la temperatura entre 10 y 15ºC con un baño de
agua con hielo y hasta alcanzar un pH de 3,5 \pm 0,2. Se formó un
pequeño precipitado.
Se filtró la suspensión resultante a través de
un relleno de Celite en tejido de polipropileno en un embudo
Buchner de 19 cm en un matraz de varias bocas de 5 l equipado con un
agitador mecánico, un termómetro, un condensador con una entrada de
nitrógeno y un embudo de decantación para equilibrar la presión de
1.000 ml. El relleno del filtro se lavó con 300 ml de agua
destilada purgada con nitrógeno.
Se retiró el embudo del filtro. Se roció el
sistema con nitrógeno y a continuación se mantuvo en atmósfera de
nitrógeno. A la solución agitada, se añadieron 76 ml de hidróxido
sódico 10 N desde el embudo de decantación hasta alcanzar un pH de
9,6 \pm 0,2. La suspensión de cristales resultante se enfrió entre
5 y 10ºC y la suspensión de cristales se mantuvo entre 0 y 5ºC
durante aproximadamente 1 hora.
Se recogió el sólido en un tejido de
polipropileno en un embudo Buchner de 19 cm. Se lavó la torta
filtrante con 3 \times 200 ml de agua destilada purgada con
nitrógeno. El filtrado se descartó.
Se equipó un matraz de varias bocas de 12 l con
un agitador mecánico, un termómetro y un condensador con una
entrada de nitrógeno. Se purgó el matraz con nitrógeno y se mantuvo
la atmósfera de nitrógeno en el matraz. Se cargó el matraz con 300
ml de agua destilada purgada con nitrógeno y se enfrió entre 15 y
20ºC en un baño de agua con hielo. Los sólidos recogidos del tejido
de polipropileno se añadieron al agua agitada en el matraz y se
agitó entre 15 y 20ºC hasta que se obtuvo una suspensión fina
(aproximadamente 30 minutos).
Se recogió el sólido en un tejido de propileno
en un embudo Buchner de 19 cm utilizando 600 ml de agua destilada
purgada con nitrógeno para completar la transferencia. La torta
filtrante se lavó con agua (3 \times 300 ml) y se filtró. Se
formó un tabique en la parte superior del filtro con una lámina de
goma látex y se aplicó un aspirador de vacío al matraz del filtro
durante aproximadamente 5 horas. Se secó el sólido blanco en una
estufa de vacío bajo vacío de bomba de aceite a 80ºC durante
aproximadamente 18 horas. Se trituró el sólido y se volvió a secar
si es necesario hasta peso constante. El rendimiento fue de 90,7%
(172,3 g) (análisis HPLC: concentración o pureza (p/p): 98,8%,
impurezas (excluyendo los inorgánicos) (p/p): 0,046%, cenizas
(inorgánicos) (p/p): 0,14%).
El residuo que ha de descargarse contenía
subproductos, tales como
tris(1-metilpropil)-borano y
tris(1-metilpropil)-boroxina.
Se equipó un matraz de varias bocas de 22 l o 50 l con un agitador
mecánico, un termómetro y un condensador con una entrada de
nitrógeno. Se purgó el matraz con nitrógeno utilizando una válvula
Firestone y se mantuvo una atmósfera de nitrógeno en el matraz.
Se combinaron el Destilado A y el Extracto A en
el matraz para obtener una mezcla bifásica (4,00 l con 400 ml de
una fase del fondo acuosa) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se
arrancó el agitador y se añadieron 600 ml de hidróxido sódico 10 N
y 600 ml de agua. Se añadieron en porciones una suspensión de
perborato sódico tetrahidratado (1,848 kg, 12,01 moles, \sim3
equivalentes por mol de
tris(1-metilpropil)borano) en 12 l de
agua con enfriamiento en agua con hielo durante aproximadamente 20
minutos para mantener la temperatura entre 28 y 38ºC. Una vez hubo
disminuido la exoterma, se agitó la mezcla entre 22 y 23ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 18 horas. Se
disolvió el sólido y continuaron dos fases líquidas.
Se paró el agitador y se dejaron separar las
fases. La fase superior se examinó por cromatografía de
gases/espectro-
metría de masas para determinar si era todavía detectable algo de tris(1-metilpropil)borano o de tris(1-metilpropil)boroxina. Si se detectaba algo, se añadían 80 g (0,52 moles) de perborato sódico en forma de suspensión en 400 ml de agua y la suspensión se agitó entre 22 y 23ºC durante aproximadamente 18 horas. Una vez tris(1-metilpropil)borano y tris(1-metilpropil)boroxina no eran ya detectables en la fase superior, se comprobó su capacidad de oxidación en la fase acuosa (por ejemplo, debida a peróxidos y perborato sódico en exceso) con papel de yoduro de almidón.
metría de masas para determinar si era todavía detectable algo de tris(1-metilpropil)borano o de tris(1-metilpropil)boroxina. Si se detectaba algo, se añadían 80 g (0,52 moles) de perborato sódico en forma de suspensión en 400 ml de agua y la suspensión se agitó entre 22 y 23ºC durante aproximadamente 18 horas. Una vez tris(1-metilpropil)borano y tris(1-metilpropil)boroxina no eran ya detectables en la fase superior, se comprobó su capacidad de oxidación en la fase acuosa (por ejemplo, debida a peróxidos y perborato sódico en exceso) con papel de yoduro de almidón.
Las fases de la solución se separaron a
continuación. La capa orgánica se combinó con otro residuo orgánico
procedente de la síntesis que se ha de descartar. La capa acuosa se
combinó con otro residuo acuoso procedente de la síntesis que debe
descartarse.
En los Ejemplos 7 a 11 a continuación se
utilizaron los procedimientos siguientes.
Se realizaron análisis XRPD en un difractómetro
por rayos X de polvo Shimadzu XRD-6000 utilizando la
radiación K\alpha de Cu. El instrumento está equipado con
un tubo de rayos X de foco fino. La potencia y el amperaje del tubo
se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de
divergencia y dispersión estaban a 1º y la ranura de recepción se
ajustó a 0,15 mm. Se detectó la radiación difractada mediante un
sensor de centelleo de NaI. Se utilizó una exploración en continuo
theta-dos theta a 3º/min (etapa 0,4 s/0,02º) desde
2,5 a 40 º2\theta. Se analizó un patrón de silicio cada día para
comprobar la alineación del instrumento.
En los casos en los que la orientación preferida
[ver a continuación] se producía durante la difracción por rayos X
de polvo , se colocó a veces succinato de ODV entre el papel de
pesada plegado, a continuación se molía con una mano de mortero de
ágata y se volvía a analizar por XRPD.
El análisis termogravimétrico se realizó en un
analizador termogravimétrico de TA Instruments 2950. Los patrones
de calibración fueron níquel y Alumel^{TM}. Se colocaron
aproximadamente 8 a 20 mg de muestra en el recipiente, se pesaron
minuciosamente y se insertaron en el horno TG. Se calentaron las
muestras bajo nitrógeno a un ritmo de 10ºC/min, hasta una
temperatura final de 300ºC. Se utilizó derivado en peso (%/ºC) para
determinar la pérdida de peso total entre 40ºC y la temperatura a
la que el derivado era cero (normalmente 150ºC). En la Figura 8 se
presentan a continuación los resultados de TGA de los Ejemplos 8 a
12.
Se realizaron los análisis por DSC en un
calorímetro 2920 de exploración diferencial de TA Instruments. Se
colocaron aproximadamente de 3 a 5 mg de muestra en un recipiente
DSC, y se registró minuciosamente el peso. El recipiente se selló
herméticamente. Cada una de las muestras se calentó bajo nitrógeno a
un ritmo de 10ºC/min, hasta la temperatura final de 250ºC. Se
utilizó indio metálico como patrón de calibración. Las temperaturas
de DSC comunicadas están en el máximo de transición. Los resultados
de DSC para los Ejemplos 8, 9, 11 y 12 se presentan a continuación
en la Figura 6.
Para los estudios de temperatura de transición
al vidrio (T_{g}) del material amorfo, se calentó la
muestra bajo nitrógeno a un ritmo de 10ºC/min hasta una temperatura
final de 250ºC. El recipiente de la muestra se selló
herméticamente.
Un matraz de varias bocas de 5 l, equipado con
un agitador, un termómetro y un condensador, con una entrada de
nitrógeno acoplada a la válvula Firestone se colocó en una camisa de
calentamiento. El sistema se purgó con nitrógeno y se mantuvo una
atmósfera de nitrógeno. Se cargaron en el matraz 1,668 kg (2111 ml)
de acetona y 0,667 kg (667 ml) de agua. Se arrancó el agitador y se
añadieron 0,250 kg (0,949 moles) de base exenta de
O-desmetil-venlafaxina (preparada
como se describe en el Ejemplo 6). Se agitó la suspensión durante 30
minutos. Se añadieron 0,1155 kg (0,978 moles) de ácido succínico y
se completó la transferencia con enjuagues de acetona (0,186 kg,
236 ml) y agua (0,075 kg, 75 ml). Se agitó la suspensión, se calentó
a 60ºC (\pm 3ºC) y se mantuvo a 60ºC (\pm 3ºC) mientras se
agitaba durante 30 a 60 minutos. Se obtuvo una solución
transparente a turbia. La mezcla se filtró a continuación a través
de un filtro compuesto de tejido de polipropileno con un papel de
filtro debajo en un matraz de varias bocas de 5 l equipado con un
agitador mecánico, un termómetro y un condensador provisto de una
salida para vacío. El embudo del filtro se enjuagó con acetona
acuosa caliente (50 a 60ºC) (24:76 v/v, 427 ml). Se purgó el sistema
con nitrógeno y se enfrió la solución entre 30 y 35ºC para provocar
la cristalización. La suspensión de cristales agitada se mantuvo a
esta temperatura durante aproximadamente 4 horas. La suspensión
agitada de cristales se enfrió entre 0 y 5ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante aproximadamente 1 hora. Se recogieron los
cristales sobre un filtro de tejido de polipropileno con un papel
de filtro debajo en un embudo de 15 cm. Se lavó la torta filtrante
con acetona acuosa fría (0 a 5ºC) (24:76 v/v, 2 \times 300 ml) y
se filtró durante 5 minutos. Se formó un tabique en la parte
superior del filtro con una lámina de goma látex. Se aplicó un
aspirador a la torta filtrante durante 1 hora. El peso de la torta
filtrante fue aproximadamente de 0,351 kg. Se secó el producto al
vacío (50 mm de Hg) a 30 \pm 5ºC durante 12 horas. Se secó al
vacío a continuación el producto (50 mm Hg) a 45 \pm 5ºC durante
24 horas.
En la Figura 1 se presenta una XRPD del
succinato de ODV.
Un matraz de varias bocas de 5 l, equipado con
un agitador, un termómetro y un condensador, con una entrada de
nitrógeno acoplada a la válvula Firestone se coloca en una camisa de
calefacción. Se purga el sistema con nitrógeno y se mantuvo una
atmósfera de nitrógeno. Se cargaron al matraz 1,651 kg (2090 ml) de
acetona y 0,660 kg (660 ml) de agua. Se arranca el agitador y se
añaden 0,250 kg (0,949 moles) de base exenta de
O-desmetil-venlafaxina (preparada
como se describe en el Ejemplo 6). Se agita la suspensión durante 30
minutos. Se añaden 0,1155 kg (0,978 moles) de ácido succínico. Se
agita la suspensión, se calienta a 60ºC (\pm 3ºC) y se mantiene a
60ºC (\pm 3ºC) mientras que se agita durante 30 a 60 minutos. Se
filtra la mezcla a continuación a través de un filtro compuesto por
Celite en tejido de polipropileno con un papel de filtro debajo en
un matraz de varias bocas de 5 l equipado con un agitador mecánico,
un termómetro y un condensador dotado con una salida para vacío. El
embudo del filtro se enjuaga con acetona acuosa caliente (50 a 60ºC)
(24:76 v/v, 427 ml). Se purga el sistema con nitrógeno y la
solución se enfría entre 30 y 35ºC para provocar la cristalización.
La suspensión de cristales agitada se mantiene a esta temperatura
durante aproximadamente 4 horas. La suspensión de cristales agitada
se enfría entre 0 y 5ºC y se mantiene a esta temperatura durante
aproximadamente 1 hora. Se recogen los cristales en un filtro de
tejido de polipropileno con un papel de filtro debajo en un embudo
de 15 cm. La torta filtrante se lava con acetona acuosa fría (0 a
5ºC) (24:76 v/v, 2 \times 300 ml) y se filtra. Se forma un
tabique para la torta filtrante formada con un lámina de goma látex.
Se aplica un aspirador a la torta filtrante durante 1 hora. El peso
de la torta húmeda es de aproximadamente 0,351 kg. Se seca el
producto al vacío (50 mm Hg) a 30 \pm 5ºC durante 12 horas. Se
seca a continuación el producto al vacío (50 mm Hg) a 45 \pm 5ºC
durante 24 horas. El rendimiento fue del 85,8% (325,2 g) (análisis
por HPLC: impurezas (excluyendo la materia inorgánica) (p/p): 0,0%,
cenizas (materia inorgánica) (p/p): 0,0%, cantidad de cualquier
impureza aislada (p/p): <0,01%).
Se preparó la Forma II disolviendo 306,1 mg de
Forma I en 220 ml de acetona, filtrando la solución a través de un
disco de nilón de 0,2 \mum seguido de agotamiento al vacío del
filtrado en un evaporador rotativo a temperatura ambiente.
En la Figura 2 se presenta una XRPD del
succinato de ODV.
Se preparó la Forma III utilizando dos técnicas
de molienda diferentes. En la primera técnica, molienda en molino
de bola, se midieron 290,2 mg de la Forma I en un cilindro de acero
inoxidable con una bola, el recipiente sellado se colocó en un
mezclador Retsch y se molió durante cinco minutos a una frecuencia
de 30/s. Al final del ciclo, se utilizó una espátula para rascar el
material de las paredes. Se repitió el procedimiento tres veces
durante un tiempo de molienda total de 20 minutos. En la segunda
técnica, criomolienda, se cargaron 40,5 mg de la Forma I en un
cilindro de acero inoxidable con una varilla, el recipiente sellado
se colocó en un molino SPEX Freezer mantenido a -96 grados Celsius
con nitrógeno líquido. El material se molió durante dos minutos a
una frecuencia de 10/s (20 impactos por segundo), a continuación se
enfrió durante dos minutos. Se repitió el procedimiento dos veces
durante el tiempo de molienda total de seis minutos.
En la Figura 3 se presenta una XRPD del
succinato de ODV.
Se preparó la Forma IV de la manera siguiente:
Se cargó una mezcla de cantidades iguales de la Forma I y la Forma
II a una solución saturada, filtrada a 0,2 \mum de
acetonitrilo-succinato de ODV a 54 grados Celsius.
Se agitó la mezcla durante un periodo de ocho días. Se filtró la
suspensión y se recuperaron los sólidos secados con aire. Los
sólidos se cargaron a continuación en un vial de centelleo con 2
tabiques y se calentó durante dieciocho horas a 120ºC.
En la Figura 4 se presenta una XRPD del
succinato de ODV.
La Forma amorfa del succinato de ODV se preparó
cargando una mezcla de 854,1 mg de las Formas I y II en un vial
abierto, de centelleo de 20 ml y a continuación colocando el vial en
un baño de aceite a 150ºC durante aproximadamente 18 minutos.
En la Figura 5 se presenta una XRPD del
succinato de ODV. Según DSC, el comienzo de T_{g} tiene lugar a
18ºC.
Se cargaron en un recipiente 56 g de
O-desmetil-venlafaxina, 26 g de
ácido succínico, 112 g de acetona y 112 g de agua purificada. La
suspensión resultante se calentó a reflujo (aproximadamente 62ºC)
hasta que se formó una solución. Se enfrió ligeramente la solución
y se cargaron 1,2 g de carbón activo 2 S. Se calentó a reflujo la
solución durante aproximadamente 15 minutos. Se filtró la solución a
través de un filtro Seitz y la torta filtrante se lavó con 5 g de
acetona. La solución caliente se cargó a continuación a un bulbo
equipado con un condensador de reflujo. Se aplicó vacío de la parte
superior del condensador. La solución comenzó a hervir y
cristalizar. Se agitó la solución. Se aplicó vacío hasta que la
suspensión alcanzó 20ºC. Se enfrió la solución con un baño de hielo
externo a 5ºC. Se aislaron los cristales por filtración con
aspiración. La torta filtrante se lavó con una mezcla de 11 g de
agua purificada y 45 g de acetona. Se aspiró el aire en toda la
torta durante aproximadamente 2 horas. Se formaron aproximadamente
70 g de succinato de ODV.
Se cargó un matraz de 4 bocas de 2 l con
O-desmetil-venlafaxina (75,0 g,
0,285 moles), acetona (627 ml), ácido succínico (34,50 g, 0,29
moles) y agua (197,5 ml). Se calentó la suspensión a 60ºC y se
filtró a través de un relleno de Celite. El relleno del filtro se
lavó con una mezcla caliente de acetona (97 ml) y agua (30,6 ml).
Se transfirió el filtrado a un matraz limpio de 2 l enjuagando con
acetona (50 ml). La temperatura de la solución fue 28ºC. Se dejó
enfriar la solución y comenzó la cristalización a 23ºC. La mezcla se
enfrió rápidamente a continuación en un baño de agua con hielo
entre 0 y 5ºC. Se agitó la mezcla entre 0 y 5 ºC durante 2 horas.
Se aislaron por filtración los sólidos y se lavaron con acetona
acuosa fría (2 \times 200 ml, agua/acetona 25:75 v/v). La torta
filtrante húmeda se secó en una estufa de vacío a 35 \pm 5ºC (50
mm Hg) durante 48 horas para dar el succinato de ODV monohidratado
en forma de cristales blancos (89,5 g, 78,7%).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 10-9 (bs, 2H), 7,00
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
3,4-3,2 (bs, 1H), 3,12 (dd, J = 7,0, 12,2 Hz, 1 H),
2,74 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,7-2,58 (m, 1H), 2,50
(s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,50-1,25 (m,
6H), 1,20-0,80 (4H).
La técnica de perfusión del intestino de rata es
una manera directa de medir las propiedades de la zona de absorción
de un compuesto de la prueba en el tubo digestivo. Puede utilizarse
el coeficiente de permeabilidad intestinal de rata (Peff) para
predecir la absorción oral humana in vivo de los compuestos
absorbidos de manera pasiva. Fagerholm, M. Johansson, y H.
Lennernäs, "Comparison between permeability coefficients in rat
and human jejunum", Pharm. Res., 13, 1996,
1336-1342, han demostrado una buena correlación
entre Peff de rata y la fracción humana de dosis absorbida (Fa)
para una serie de compuestos. Mientras tanto, también pueden
estimarse algunas otras características tales como la Dosis Máxima
Absorbible (MAD) formulable, FDA Biopharmaceutical Classification,
etc.
El tampón de perfusión (PB) estaba constituido
por KC1 (5,4 mM), NaCl (48 mM), Na_{2}HPO_{4} (28 mM),
NaH_{2}PO_{4} (43 mM), manitol (35 mM), polietilenglicol
(PEG)-4000 (0,1 %, p/v), glucosa (10 mM). Se ajustó
el pH a 6,8 con NaOH y se ajustó la osmolaridad a 290 + 10 mOsm/l
con NaCl 1,0 M. Antes del experimento, se añadieron
^{14}C-PEC-4000 (0,02 \muCi/ml),
3H-manitol (0,025 \muCi/ml), metoprolol (20
\mug/ml) y succinato o fumarato de ODV (50 \mug/ml).
Las ratas utilizadas en este estudio fueron
machos CD de Charles River, comprendidas 300 y 350 gramos
aproximadamente en peso.
Se utilizó metoprolol (compuesto bien absorbido
y transportado de forma pasiva) como patrón y se analizó
simultáneamente junto con los compuestos ODV. Se utilizó glucosa
(compuesto bien absorbido y transportado de manera activa para
controlar la funcionalidad fisiológica de las barreras intestinales.
Se utilizó PEG-4000 marcado con ^{14}C como
marcador no absorbible para describir el flujo de agua a través de
la pared intestinal. Se utilizó manitol marcado con ^{3}H como un
marcador transportado paracelularmente para indicar la integridad de
las conexiones relacionadas con los intestinos.
Todos los productos químicos eran de calidad
analítica. Después de cada experimento, todos los ensayos analíticos
se realizaron rápidamente. Para las determinaciones de isótopos, se
mezcló 0,5 ml de muestra de perfundido que contiene ^{14}C
PEG-4000 y ^{3}H-manitol con 5 ml
de mezcla de centelleo. Se hizo el recuento de radioactividad en un
contador de centelleo líquido (Wallac 1409). Se determinó la
concentración de glucosa por el método de la glucosa oxidasa
(Biochemistry Analyzer). Metoprolol y los compuestos ODV se
analizaron por HPL-GUV/Vis (HP-1100
con un sensor de matriz de diodo) utilizando un YMC AQ 120 \mu, 5
\mu, columna de 150 \times 4,6 mm y una fase móvil con
gradiente de etapa que contenía agua/TFA al 0,1% y acetonitrilo. Los
compuestos de ODV y metoprolol se detectaron a las longitudes de
onda 226 y 272 nm UV, respectivamente. Se analizó el blanco
perfundido para evaluar la interferencia en estas condiciones
cromatográficas.
Se llevaron a cabo las perfusiones en tres
secciones intestinales de ratas anestesiadas:
duodeno-yeyuno, íleo y colon. Las longitudes de los
segmentos fueron aproximadamente de 10 a 12 cm para los segmentos de
intestino delgado y de 5 a 6 cm para los segmentos de colon. Se
insertó una cánula en el flujo en el extremo proximal y una cánula
fuera del flujo se insertó en el extremo distal. Se bombeó el
perfundido a través del segmento a 0,19 ml/min y se recogió a los
20, 40, 55, 70, 85 y 100 minutos.
El succinato o fumarato de ODV se añadió al
tampón de trabajo de perfusión a una concentración de 50 \mug/ml,
que es aproximadamente equivalente a 200 mg humano. Las velocidades
de desaparición del compuesto ODV, metoprolol y glucosa se
determinaron para cada intervalo de la colección comparando con la
solución del compuesto inicial que permanece en la jeringuilla al
final de los 100 minutos. Esto es para corregir cualquiera de las
pérdidas debidas a la unión a la jeringuilla o al entubado.
Mientras tanto, se corrigió la concentración del fármaco en las
muestras de perfundido en la entrada/salida de agua, que se trató
informáticamente, basándose en los cambios de concentración de
^{14}C-PEG-4000.
Se determinó la recuperación de
^{14}C-PEG-4000 para proporcionar
información sobre la integridad del segmento intestinal
perfundido:
%PEF_{rec}=(\SigmaPEG_{sal.}/\SigmaPEG_{ent.})
\times
100
La recuperación total de
^{14}C-PEG-4000 se calculó y
algunos datos para los que la recuperación individual no estaba
comprendida en el intervalo entre 96%-103% se excluyeron de la serie
de datos. Los valores inferiores a este intervalo indicarían la
lesión del tejido que permite el paso del PEG-4000
fuera del segmento perfundido, mientras que los valores superiores
a este intervalo indicarían el movimiento significativo del agua
fuera del segmento.
El movimiento del agua a través de la pared del
intestino se determinó mediante el cálculo del fluido de agua
neto:
Flujo de agua
neto (NWF) =
[(1-PEG_{sal.}/PEG_{ent.})\timesQ]/L
en la que PEG_{sal.} y
PEG_{ent.} son la cantidad de radioactividad (dpm) de
^{14}C-PEG-4000 en los lados de
entrada y salida del segmento intestinal perfundido,
respectivamente; Q es caudal de perfundido; y L es la longitud del
segmento perfundido
(cm).
La presencia del compuesto ODV en el perfundido
se determinó por HPLC. La cantidad de fármaco presente en cada
punto de tiempo se corrigió para el movimiento del agua a través de
la pared del intestino:
C_{sal.,corr.} = C_{sal.}
\times
(PEG_{ent.}/PEG_{sal.})
en la que C_{sal.} es la
concentración de fármaco en el perfundido de salida;
C_{sal.,corr.} es la concentración de fármaco en el perfundido de
salida corregido para el movimiento de agua en o fuera del segmento,
determinado por la recuperación de
^{14}C-PEG-4000.
La permeabilidad intestinal eficaz, Peff (cm/s),
se determinó mediante la ecuación siguiente:
Peff =
[Q\times
(C_{ent.}-C_{sal.,corr.})/C_{ent.}]/2\murL
en la que Q es el caudal;
C_{ent.} es la concentración de fármaco en el perfundido a la
entrada; 2\murL es la superficie interna del segmento perfundido,
supuesto que r es 0,18 cm en la rata (véase G. Amidon, H.
Lennernäs, V. Shah, J. Crison. "A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification: The correlation of in
vitro drug product dissolution and in vivo
bioavailability" Pharm. Res. 12, 1995,
413-420) y L la longitud del segmento perfundido
(cm).
La fracción de dosis absorbida, Fa, en el hombre
se predice actualmente a partir de (Fagerholm, M. ibid):
Fa =
100\times(1-e^{-(2 \text{*} (\alpha
\text{*} Peff,rata + \beta) \text{*}
(tres/r)})
en la que \alpha y \beta son
los factores de corrección, tres es el tiempo de residencia en el
intestino delgado humano; y r es el radio del intestino delgado
humano.
La dosis máxima absorbible, MAD, en el hombre
puede calcularse de la manera siguiente:
en las que ka es la constante de
velocidad de absorción de primer orden; tres el tiempo de residencia
en un intestino delgado humano; r es el radio del intestino delgado
humano y V_{0} es el volumen estimado de fluido presente en el
tubo digestivo. Véase Johnson, K. C., Swindell, A. C. "Guidance in
setting of drug particle size specifications to minimize
variability in absorption". Pharm. Res. 13(2),
1996,
1795-1798).
La estabilidad del succinato o fumarato de ODV
en las soluciones del blanco tampón de perfusión (P\beta) y los
fluidos del yeyuno (tampón de perfusión recogido lavando el segmento
de yeyuno aislado, pH=6,8) se determinó a 37ºC durante hasta 6
horas. Los resultados indicaron que ninguna degradación/metabolismo
aparente de estas dos formas salinas resultó evidente en estas
condiciones de la prueba. Los resultados para el succinato de ODV se
presentan en la Tabla 7 a continuación. Se obtuvieron datos
similares para el fumarato de ODV.
Los valores Peff para el succinato de ODV en el
intestino delgado (0,912 \pm 0,067 \times 10-5
cm/s en el duodeno-yeyuno, 1,73 \pm 0,22 \times
10^{-5} cm/s en el íleo), fueron inferiores a los valores Peff de
metoprolol. El valor Peff del succinato de ODV en el colon se
observó que era 0,062 \pm 0,031 \times 10^{-5} cm/s, que es
aproximadamente el 10% del valor Peff de metoprolol en el colon. El
segmento de íleo parece ser el mejor punto de absorción para el
succinato de ODV. La relación Peff de duodeno-yeyuno
frente a íleo frente a colon se observó que era 1,00 : 1,90 : 0,07,
lo que indica que en los puntos del intestino delgado del duodeno,
yeyuno e íleo predomina la absorción oral de este compuesto
(\mu90%) para una forma de dosificación por IR. (Dongzhou Liu, S:
Ng, R. Saunders, "Effect of Polysorbate 80 on Transport of
Mannitol, Glucose, and Water Flux in Rat Small Intestine",
PharmSci., 2, 2000; Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders.
"Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and
Stimulating/Predicting Oral Absorption in vivo", Propuesto
en PharmSci. 3(4), 2001).
Basándose en este Peff experimental, el Fa
humano in vivo de succinato de ODV se previó que estaba
comprendido en el intervalo entre 60 y 77% del intestino delgado y
un Fa del 20% en el colon, como se muestra en las Figuras 9 y 10 y
en la Tabla 8 a continuación. El vehículo de administración fue
tampón de perfusión (pH=6,8). La prueba en cada punto de absorción
se repitió con 3 ratas y se promediaron los valores de Peff.
Se generó una dosis máxima absorbible estimada
(MAD) basándose en los datos de la rata. El MAD del succinato de
ODV en el tubo digestivo completo (GI) (humano) se estimó que era
aproximadamente de 8,6 gramos, que es la suma de 2.236 mg en el
duodeno-yeyuno, 5.629 mg en el íleo y 683 mg en el
colon.
La absorción específica para el punto del
fumarato de ODV se investigó en las mismas condiciones del estudio
que el succinato de ODV (50 \mug/ml en el tampón de perfusión de
pH 6,8). Se repitió la prueba en cada punto de absorción con 3
ratas (excepto para el yeyuno, en el que solamente se probaron 2
ratas) y se promediaron los valores de Peff. En la Tabla 9 a
continuación y en las Figuras 11, 12 y 13 se presentan los
resultados.
Datos de perfusión en rata del
fumarato de ODV (50
\mug/ml)
En general, los resultados demuestran que el
fumarato de ODV se absorbió menos que el succinato de ODV en el
tubo digestivo de rata. En el intestino delgado, los valores de Peff
de la sal fumarato (0,24, 0,68 \times 10^{-5} cm/s) fueron
solamente de aproximadamente 27 \mu40% de los valores Peff de
succinato. En el colon, no se encontró ninguna absorción mensurable
del fumarato de ODV.
El Fa in vivo del fumarato de ODV se
estimó que estaba comprendido en el intervalo entre 33 y 45% en el
intestino delgado y 0 en el colon, lo que indica una absorción baja
global de este compuesto en el tubo GI completo. Se previó que el
MAD es aproximadamente de 440 mg.
Los resultados de la absorción intestinal
específica para el punto del succinato de ODV y del fumarato de ODV
demuestran que el succinato de ODV presenta mejor absorción en el
intestino delgado y en el colon que el fumarato de ODV. Varias
publicaciones han demostrado que existe una elevada correlación
entre el modelo de perfusión de rata y la absorción humana in
vivo (véase p. ej., Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders.
"Investigating Intestinal Uptake of Zalepion in site and
Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo", submitted
to PharmSci. 3(4), 2001).
Una solución intravenosa que contiene 25 mg/ml
de la Forma I del succinato de ODV se preparó mezclando 3,8168 g
(2,5% p/v) del succinato de ODV en una cantidad suficiente de agua
para inyectables, USP para obtener 100 ml de solución.
Una solución oral que contiene 25 mg/ml de la
Forma I del succinato de ODV se preparó mezclando 3,8170 g (2,5%
p/v) del succinato de ODV en una cantidad suficiente de agua para
inyectables, USP para obtener 100 ml de solución. Antes de la
administración, se diluyó la solución oral (25 mg/ml) hasta una
concentración de 7,5 mg/ml con agua.
Los comprimidos que contienen cada uno los
ingredientes incluidos en la tabla a continuación se prepararon por
el procedimiento descrito en el Ejemplo 15 para la preparación de la
Formulación nº 2 del succinato de ODV.
Se prepararon cápsulas (HGC tamaño 0)
conteniendo cada una los ingredientes incluidos en la tabla
siguiente por el procedimiento descrito en el Ejemplo 15 para
preparar la Formulación nº 1 de succinato de ODV.
Se utilizaron seis perros sabuesos macho con
pesos corporales comprendidos entre 10,2 y 16,0 kg en este estudio.
Los perros se enjaularon y se les dió libre acceso al agua y
pienso.
Se suministraron dosis a seis perros en un
estudio de 4 periodos. En el Periodo 1, los perros recibieron 1 ml
de solución intravenosa. En el Periodo 2, los perros recibieron 10
ml de solución oral. En el Periodo 3, los perros recibieron el
comprimido. En el Periodo 4, los perros recibieron la cápsula. Hubo
una semana de periodo de descanso de medicación entre los dos
primeros periodos de tratamiento y un mes de periodo de descanso de
medicación entre los periodos de tratamiento 2 y 3. Entre los
periodos 3 y 4, hubo una semana de periodo de descanso de
medicación. Durante los periodos 1 y 2, todos los perros se
mantuvieron en ayunas durante la noche con libre acceso al agua y a
la comida después de extracción de sangre de 4 horas. Los periodos 3
y 4, todos los perros se alimentaron 30 minutos antes de la dosis y
con libre acceso al agua.
En los periodos 1 y 2, se extrajeron muestras de
sangre de la vena yugular a las 0 (predosis), 0,05 (intravenosa
solamente) y 0,13 (intravenosa solamente), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3,
4, 8, 12, 24, 32 y 48 horas después de la dosificación en
vacunadores heparinizados de 5 ml y se colocaron inmediatamente en
hielo. En los peridos 3 y 4, se extrajeron muestras de sangre de la
vena yugular a las 0 (predosis), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8,
12, 16, 24 y 32 horas después de la dosificación en vacunadores
heparinizados de 5 ml y se colocó inmediatamente en hielo. Se
separó el plasma en una centrifugadora refrigerada y se almacenó a
70ºC. Las muestras de plasma se analizaron a continuación.
Se determinaron las concentraciones de
O-desmetil-venlafaxina en el plasma
por el método HPLC utilizando la detección espectrofotométrica de
masas descrita en Hicks, D. R., Wolaniuk, D., Russel, A., Cavanaugh,
N., Kraml, M., "A high-performance liquid
chromatografic method for the simultaneous determination of
venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine in
biological fluids", Ther. Drug Monit.
16:100-107 (1994). Basándose en un volumen de
muestra de 0,2 ml, el procedimiento tiene un límite de
cuantificación para
O-desmetil-venlafaxina de 5,05
ng/ml. Se determinaron las concentraciones totales de
O-desmetil-venlafaxina después de la
incubación de 0,2 ml de las muestras de plasma en
\beta-glucuronidasa durante \sim18 horas. Se
determinaron las concentraciones de
O-desmetil-venlafaxina-glucurónido
sustrayendo las concentraciones de
O-desmetil-venlafaxina
(procedimiento de extracción por separado sin utilización de
\beta-glucuronidasa y analizado por
HPLC-MS) de las concentraciones de
O-desmetil-venlafaxina totales.
Se calcularon los parámetros farmacocinéticos no
compartimentales de cada perro a partir de los perfiles de
concentración-tiempo de
O-desmetil-venlafaxina y
O-desmetil-venlafaxina-glucurónido
en el plasma de cada perro. Los valores del área bajo las curvas de
concentración en el plasma-tiempo (AUC_{0-\mu}) se
calcularon mediante la adición de AUC_{últ.} (AUC_{últ.} =
regla del trapezoide lineal en tiempo cero a la última
concentración en el plasma mensurable, CP_{últ.}) y
CP_{últ.}/lambda. Los valores de lambda se determinaron a partir
de la parte long-lineal de la pendiente terminal del
perfil de concentración-tiempo de
O-desmetil-venlafaxina y
O-desmetil-venlafaxina-glucurónido
en el plasma después de la dosis intravenosa. Se calculó la vida
media (t_{med.}) como t_{med.}=0,693/lambda. La concentración
pico en el plasma (C_{máx.}) y el tiempo para alcanzar C_{máx.}
(t_{máx.}) se observaron directamente a partir de los perfiles de
concentración en el plasma-tiempo.
La biodisponibilidad absoluta se determinó
comparando los valores de AUC_{0-\mu} normalizados para la dosis
siguiendo la administración intravenosa.
A todos los niveles comunicados como límite
inferior de cuantificación (BLQ) se les asignó un valor de cero
para el cálculo. Los resultados bioanalíticos demostraron que las
concentraciones de
O-desmetil-venlafaxina-glucurónido
totalizan la mayor parte de las concentraciones totales circulantes
de O-desmetil-venlafaxina después de
la administración de succinato de ODV.
Basándose en las concentraciones totales de
O-desmetil-venlafaxina, la absorción
de O-desmetil-venlafaxina y de
succinato de ODV es esencialmente completa a partir de la
formulación oral con 121%, 103% y 76% de biodisponibilidad absoluta
para la solución oral, cápsula y formulaciones de comprimidos,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Parámetros de biodisponibilidad
media (%CV) de succinato de ODV (expresados como
concentraciones de ODV
libre)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parámetros de biodisponibilidad
media (%CV) de succinato de ODV en perros sabuesos expresados como
concentraciones de glucurónido de
ODV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parámetros de biodisponibilidad
media (%CV) de succinato de ODV en perros sabuesos (n=6) expresados
como concentraciones totales de
ODV
\vskip1.000000\baselineskip
Se administró a cada uno de 28 pacientes humanos
75 mg de Effexor® XR (formulación de venlafaxina) (disponible en
Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals de St. Davids, PA),
formulación nº 1 de succinato de ODV y formulación nº 2 de succinato
de ODV durante tres periodos diferentes.
La formulación nº 1 de succinato de ODV que es
una cápsula, se presenta a continuación en la tabla.
\newpage
Formulación nº 1 de succinato de
ODV
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación nº 1 de succinato de ODV se
preparó de la manera siguiente. Se tamizó el succinato de ODV a
través de un tamiz de 400 micras y se mezcló en seco con lactosa y
celulosa microcristalina en un mezclador de alto cizallamiento. La
mezcla resultante se granuló en húmedo en un mezclador de alto
cizallamiento con agua purificada y se secó en una estufa o en un
secador de lecho fluido. La mezcla se mezcló con estearato de
magnesio y se encapsuló en una cápsula (HGC-tamaño
0).
La formulación nº 2 del succinato de ODV, que es
un comprimido, se presenta a continuación en la tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación nº 2 de succinato de
ODV
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la formulación nº 2 de succinato de
ODV de la manera siguiente. El succinato de ODV se tamizó a través
de un tamiz de 400 micras y se mezcló en seco con HPMC, celulosa
microcristalina y talco en un mezclador de alto cizallamiento. La
mezcla se granuló en húmedo a continuación con agua purificada y se
secó en una estufa o secador de lecho fluido. La mezcla resultante
se mezcló con HPMC y talco. Se añadió estearato de magnesio y se
mezcló de nuevo la mezcla. Se comprimió a continuación la mezcla en
un comprimido.
Todas las dosis se administraron una vez que los
pacientes consumieron un desayuno normal medio en grasas. Se
extrajeron muestras de sangre a las 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12,16, 20,
24, 28, 36, 48 y 72 horas después de la administración. Las
concentraciones de venlafaxina y
O-desmetil-venlafaxina en el plasma
en cada muestra de sangre se determinaron por el procedimiento
descrito en Hicks, D. R., Wolaniuk, D., Russel, A., Cavanaugh, N.,
Krami, M., "A high-performance liquid
chromatographic method for the simultaneous determination of
venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine in
biological fluids", Ther. Drug Monit. 16:
100-107 (1994).
En la tabla a continuación se presentan los
resultados.
\newpage
Concentraciones en el plasma de
venlafaxina*
Concentraciones en el plasma de
O-desmetil-venlafaxina
La tabla siguiente presenta el número de
pacientes humanos que experimentaron varios efectos desfavorables
tras la administración de una sola dosis de las formulaciones nº 1 y
nº 2 de succinato de ODV.
Sin estar ligado a ninguna teoría concreta, se
cree que los efectos desfavorables observados con la formulación nº
1 se refieren a la concentración en el plasma sanguíneo máxima y/o a
la t_{máx.} de la formulación. Suavizando la curva como en la
formulación de liberación sostenida, Formulación nº 2, la
concentración máxima en el plasma sanguíneo se reduce y el
t_{máx.} se retarda. Por lo tanto, en pacientes, a medida que la
concentración en el plasma sanguíneo se estabiliza al perfil del
tiempo se consigue reducir o eliminar los casos desfavorables. Por
lo tanto, una composición farmacéutica que comprende una formulación
de liberación sostenida de succinato de ODV con un perfil máximo en
el plasma sanguíneo inferior a aproximadamente 225 ng/ml tendrá
efectos secundarios reducidos tales como náuseas y vómitos.
Efectos desfavorables tras la
administración de una sola dosis de las Formulaciones nº 1 y nº 2 de
succinato de
ODV
Claims (48)
1. Compuesto que es el succinato de
O-desmetil-venlafaxina o una sal
mixta de la misma.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que la relación de
O-desmetil-venlafaxina a ácido
succínico es 1:1.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que la relación de
O-desmetil-venlafaxina a ácido
succínico es 2:1.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que es un hidrato del succinato de
O-desmetil-venlafaxina.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que es
el succinato de
O-desmetil-venlafaxina
monohidratado.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la sal es cristalina.
7. Compuesto según la reivindicación 6, que
presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta
picos característicos expresados en grados 2\theta (\pm 0,2º
2\theta) a 10,20, 14,91, 20,56, 22,13, 23,71, 24,60 y 25,79.
8. Compuesto según la reivindicación 6, que
presenta una endoterma a aproximadamente 131ºC.
9. Compuesto según la reivindicación 6, que
presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta
picos característicos expresados en grados 2\theta (\pm 0,2º
2\theta) a 13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,68, 17,67, 19,24, 25,13
y 31,78.
10. Compuesto según la reivindicación 9, que
presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta
picos característicos expresados en grados 2\theta (\pm 0,2º
2\theta) a 10,25, 13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,68, 17,67, 19,24,
20,38, 20,56, 23,41, 23,78, 24,57, 25,13, 25,80 y 31,78.
11. Compuesto según la reivindicación 6, que
presenta una endoterma a aproximadamente 127ºC.
12. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que el compuesto presenta un patrón de difracción de rayos X de
polvo que presenta picos característicos expresados en grados
2\theta (\pm 0,2º 2\theta) a 13,74, 22,55 y 32,42.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el
que el compuesto presenta un patrón de difracción de rayos X de
polvo que presenta picos característicos expresados en grados
2\theta (\pm 0,2º 2\theta) a 10,36, 13,74, 14,40, 14,68,
14,96, 16,75, 17,48, 17,76, 19,26, 20,42, 20,74, 22,55, 23,58,
23,82, 24,92, 26,00, 31,86 y 32,42.
14. Compuesto según la reivindicación 6, que
presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta
picos característicos expresados en grados 2\theta (\pm 0,2º
2\theta) a 11,29, 17,22, 19,64, 20,91, 21,61, 28,86, 29,80, 30,60,
36,85 y 37,70.
15. Compuesto según la reivindicación 14, que
presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta
picos característicos expresados en grados 2\theta (\pm 0,2º
2\theta) a 10,46, 11,29, 13,69, 14,48, 15,17, 16,62, 17,22, 17,61,
19,22, 19,64, 20,91, 21,61, 22,55, 23,84, 24,77, 25,34, 25,92,
26,40, 28,86, 29,80, 30,60, 33,17, 36,85 y 37,70.
16. Compuesto según la reivindicación 6, que
presenta una endoterma a aproximadamente 145ºC.
17. Compuesto según la reivindicación 1, que es
amorfo.
18. Compuesto según la reivindicación 17, que
presenta un comienzo de T_{g} (transición al cristal) a 18ºC.
19. Compuesto según la reivindicación 1, que
presenta una solubilidad en agua de por lo menos 30 mg/ml a
aproximadamente 25ºC.
20. Composición farmacéutica que comprende
succinato de O-desmetil-venlafaxina
o una sal mixta del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 19 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, que comprende además venlafaxina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
22. Forma de dosificación farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de succinato de
O-desmetil-venlafaxina o una sal
mixta del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. Forma de dosificación oral que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de succinato de
O-desmetil-venlafaxina o una sal
mixta del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
24. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 23, en la que la forma de dosificación es un
comprimido o una cápsula.
25. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 23 ó 24, en la que la forma de dosificación oral es
una formulación de liberación sostenida.
26. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 23, que comprende además un material polimérico que
controla la velocidad.
27. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 26, en la que el material polimérico que controla la
velocidad se selecciona de entre hidroxialquilcelulosas, óxidos de
poli(etileno), alquilcelulosas, carboximetilcelulosas,
derivados hidrófilos de celulosa y polietilenglicol.
28. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 26 ó 27, en la que la forma de dosificación oral
comprende del 30 al 50% en peso de succinato de
O-desmetil-venlafaxina y del 40 al
70% en peso del material polimérico que controla la velocidad, sobre
la base del 100% del peso total de la forma de dosificación
oral.
29. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 26 ó 27, en la que la forma de dosificación oral
comprende del 32 al 44% en peso de succinato de
O-desmetil-venlafaxina y del 45 al
66% en peso del material polimérico que controla la velocidad, sobre
la base del 100% del peso total de la forma de dosificación
oral.
30. Forma de dosificación oral según cualquiera
de las reivindicaciones 23 a 29, en la que la forma de dosificación
oral comprende además un aglutinante.
31. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 30, en la que el aglutinante es la celulosa
microcristalina.
32. Utilización de succinato de
O-desmetil-venlafaxina o una sal
mixta de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19
para la preparación de un medicamento destinado a
- (i)
- el tratamiento de depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del estrés postraumático, fibromialgia, agorafobia, trastorno del déficit de atención, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome de Gilles de la Tourette, eritema vasomotor, adición a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual, trastorno de la personalidad limítrofe, síndrome de la fatiga crónica, incontinencia urinaria, dolor, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson y epilepsia en un paciente.
- (ii)
- aumentar el conocimiento o tratar la insuficiencia cognitiva en un paciente;
- (iii)
- cese del hábito de fumar u otras utilizaciones del tabaco en un paciente; o
- (iv)
- tratar el trastorno disfórico premenstrual en una mujer o la amenorrea hipotalámica en una mujer deprimida o no deprimida.
33. Utilización según la reivindicación 32, en
la que la incidencia de las náuseas, vómitos, diarrea, dolor
abdominal, cefalea, malestar vaso-vagal o el trismo
resultante de la administración oral de un medicamento que comprende
succinato de O-desmetil-venlafaxina
se reduce mediante la administración oral de una cantidad
terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación oral de
liberación sostenida que comprende succinato de
O-desmetil-venlafaxina o una sal
mixta de la misma que presenta un nivel en el plasma sanguíneo no
superior a 225 ng/ml.
34. Procedimiento de preparación del succinato
de O-desmetil-venlafaxina que
comprende las etapas siguientes:
- (a)
- desmetilar la venlafaxina o una sal de la misma con una sal de metal alcalino de un borohidruro de trialquilo para proporcionar O-desmetil-venlafaxina; y
- (b)
- convertir la O-desmetil-venlafaxina en succinato de O-desmetil-venlafaxina.
35. Procedimiento según la reivindicación 34, en
el que cada grupo alquilo en el borohidruro de trialquilo es
independientemente un alquilo C_{1}-C_{6}.
36. Procedimiento según la reivindicación 35, en
el que la sal de metal alcalino de un borohidruro de trialquilo se
selecciona de entre L-selectride,
K-selectride, trietilborohidruro de litio,
trietilborohidruro de potasio y mezclas de los mismos.
37. Procedimiento según la reivindicación 34, en
el que la sal de metal alcalino de un borohidruro de trialquilo es
L-selectride.
38. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 34 a 37, en el que la etapa de desmetilación se
lleva a cabo a una temperatura de 60 a 140ºC.
39. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 34 a 38, que comprende la etapa adicional de
desactivación de cualquiera de los subproductos que contienen boro
producidos por la reacción de desmetilación.
40. Procedimiento según la reivindicación 39, en
el que la etapa de desactivación comprende la oxidación de los
subproductos que contienen boro.
41. Procedimiento según la reivindicación 40, en
el que la etapa de desactivación comprende hacer reaccionar los
subproductos que contienen boro con un agente oxidante seleccionado
de entre peróxido de hidrógeno, perborato sódico y mezclas de los
mismos.
42. Procedimiento según la reivindicación 40, en
el que el agente oxidante comprende añadir los subproductos que
contienen boro a un agente oxidante o a una solución que comprende
un agente oxidante.
43. Procedimiento de preparación del succinato
de O-desmetil-venlafaxina que
comprende las etapas siguientes:
- (a)
- desmetilar la venlafaxina o una sal de la misma con una sal de metal alcalino de un borohidruro de trialquilo para proporcionar una sal de metal alcalino de la O-desmetil-venlafaxina;
- (b)
- convertir la sal de metal alcalino de la O-desmetil-venlafaxina en la base libre de O-desmetil-venlafaxina; y
- (c)
- convertir la base libre de la O-desmetil-venlafaxina en el succinato de O-desmetil-venlafaxina.
44. Procedimiento según la reivindicación 43, en
el que la etapa (b) comprende neutralizar la sal de metal alcalino
de la O-desmetil-venlafaxina con
ácido.
45. Procedimiento según la reivindicación 43 ó
44, en el que la venlafaxina en la etapa (a) es la base libre de
venlafaxina.
46. Formulación de liberación sostenida que
comprende succinato de
O-desmetil-venlafaxina y un vehículo
o excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la formulación
de liberación sostenida proporciona niveles séricos pico de hasta
225 n/ml.
47. Procedimiento para preparar un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende uno
de los siguientes:
- a)
- hacer reaccionar el ácido succínico o una mono-sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la base libre de O-desmetil-venlafaxina; estando por lo menos uno de dichos ácido y base en solución y si se desea convertir una sal monosuccinato formada en una sal mixta farmacéuticamente aceptable; o
- b)
- disolver la base libre de O-desmetil-venlafaxina y el ácido succínico en acetona acuosa y enfriar la solución resultante durante un periodo de aproximadamente 3 horas o mayor para proporcionar la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- c)
- preparar una suspensión que contiene
- (i)
- la Forma I de monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina y
- (ii)
- la Forma II o la Forma III del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina, o una mezcla de los mismos; con
- (iii)
- acetona, acetonitrilo, una mezcla de acetonitrilo y agua o una mezcla de etanol y tolueno a temperatura ambiente;
- y recuperar la Forma I cristalina del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- d)
- evaporar una solución de la Forma I del succinato de O-desmetil-venlafaxina disuelta en acetona para proporcionar la Forma II del succinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- e)
- enfriar unas soluciones bien de acetona saturada o bien de etanol:agua 95:5 v/v de la Forma I de monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina para proporcionar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- f)
- añadir un antidisolvente a una solución del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina monohidratado para precipitar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- g)
- evaporar una solución de la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina en agua para proporcionar la Forma II de monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- h)
- evaporar una solución de la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina en acetonitrilo o etanol/hexanos o etanol/cloroformo para proporcionar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- i)
- enfriar una solución acuosa o acuosa/acetona del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina aplicando un vacío y/o un baño de hielo o de hielo/agua para proporcionar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- j)
- someter la forma amorfa del succinato de O-desmetil-venlafaxina a una humedad relativa del 75% o superior para proporcionar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina monohidratado; o
- k)
- moler con bolas o criomoler la Forma I de succinato de O-desmetil-venlafaxina para proporcionar la Forma III del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- l)
- poner en suspensión cantidades iguales de las Formas I y II del succinato de O-desmetil-venlafaxina en acetonitrilo a temperatura elevada (p. ej. aproximadamente 54ºC) durante varios días (p. ej., ocho días), filtrar y calentar el sólido resultante durante un tiempo suficiente para proporcionar la Forma IV del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
- m)
- calentar las Formas I, II, III o IV del succinato de O-desmetil-venlafaxina, o una mezcla de las mismas para formar una fusión y enfriar la fusión para formar succinato de O-desmetil-venlafaxina amorfo en forma de cristal.
48. Procedimiento según la etapa (a) de la
reivindicación 47, en el que se utiliza un disolvente acuoso y se
aísla el producto en forma de hidrato.
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