PL212943B1 - Krystaliczny bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczna postac dawkowania, doustna postac dawkowania oraz zastosowanie - Google Patents

Krystaliczny bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczna postac dawkowania, doustna postac dawkowania oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL212943B1
PL212943B1 PL396568A PL39656802A PL212943B1 PL 212943 B1 PL212943 B1 PL 212943B1 PL 396568 A PL396568 A PL 396568A PL 39656802 A PL39656802 A PL 39656802A PL 212943 B1 PL212943 B1 PL 212943B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
venlafaxine
succinate
dosage form
desmethyl
crystalline
Prior art date
Application number
PL396568A
Other languages
English (en)
Other versions
PL396568A1 (pl
Inventor
Anthony Francis Hadfield
Syed Muazfar Shah
Michael William Winkley
Karen Wiggins Sutherland
James Andrew Provost
Aeri Park
Rex Alvyn Shipplett
Brenton William Russel
Beat Theodor Weber
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26952945&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212943(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PL396568A1 publication Critical patent/PL396568A1/pl
Publication of PL212943B1 publication Critical patent/PL212943B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są: krystaliczny bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczna postać dawkowania, doustna postać dawkowania oraz zastosowanie.
O-Demetylo-wenlafaksyna stanowi główny metabolit wenlafaksyny i wykazano, że hamuje wychwyt norepinefryny i serotoniny. Klamerus, K. J. i in.,''Introduction of Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite'', J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992). O-Demetylo-wenlafaksyna, o nazwie chemicznej 1-[2-(dimetyloamino)-1-(4-fenolo)etylo]cykloheksanol, została przedstawiona w przykładzie jako sól fumaranowa w opisie patentowym USA nr 4,535,186. Jednak sól fumaranowa O-demetylo-wenlafaksyny ma nieodpowiednie cechy fizykochemiczne i przenikalność. O-Demetylo-wenlafaksyna jest także przedstawiona w przykładzie jako wolna zasada w międzynarodowej publikacji patentowej nr WO 00/32555.
Tworzenie soli zapewnia sposób zmieniania fizykochemicznej, a wskutek tego i biologicznej charakterystyki leku, bez modyfikowania jego struktury chemicznej. Postać soli może mieć dramatyczny wpływ na właściwości leku. Wybór przydatnej soli jest częściowo podyktowany wydajnością, jakością i ilością struktury krystalicznej. Ponadto ważnymi czynnikami są higroskopijność, trwałość, rozpuszczalność i parametry procesowe postaci soli. Identyfikacja postaci soli, która wykazuje przydatną kombinację właściwości, może być trudna.
Rozpuszczalność to ważna cecha charakterystyczna postaci soli, która może wpływać na jej przydatność do stosowania jako lek. Kiedy rozpuszczalność w wodzie jest niska, tj. mniejsza niż 10 mg/ml, to szybkość rozpuszczania przy podawaniu in vivo może być czynnikiem ograniczającym szybkość procesu wchłaniania, prowadzącym do niskiej dostępności biologicznej. Higroskopijność także stanowi ważną cechę charakterystyczną. Związki mające niską higroskopijność wykazują tendencję do lepszej trwałości i łatwiejszego przerobu.
Przedmiotem wynalazku są:
związek, który jest krystalicznym bursztynianem O-demetylo-wenlafaksyny; korzystnie:
w określonym wyżej związku stosunek O-demetylo-wenlafaksyny do kwasu bursztynowego wynosi 1:1;
stosunek O-demetylo-wenlafaksyny do kwasu bursztynowego wynosi 2:1;
związek jest krystalicznym hydratem bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny;
związek jest krystalicznym monohydratem bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny.
związek wykazuje dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki wyrażone w stopniach 2 θ (± 0,2° 2Θ) przy 13.74, 22.55 i 32.42;
związek wykazuje dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki wyrażone w stopniach 2θ (± 0,2° 2θ) przy 10.36, 13.74, 14.40, 14.68, 14.96, 16.75, 17.48, 17.76, 19.26, 20.42, 20.74, 22.55, 23.58, 23.82, 24.92, 26.00, 31.86 i 32.42;
związek wykazuje dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki wyrażone w stopniach 2θ (± 0,2° 2θ) przy 11.29, 17.22, 19.64, 20.91, 21.61, 28.86, 29.80, 30.60, 36.85 i 37.70;
związek wykazuje dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki wyrażone w stopniach 2θ (± 0,2° 2θ) przy 10.46, 11.29, 13.69, 14.48, 15.17, 16.62, 17.22, 17.61, 19.22, 19.64, 20.91, 21.61, 22.55, 23.84, 24.77, 25.34, 25.92, 26.40, 28.86, 29.80, 30.60, 33.17, 36.85. i 37.70;
związek ma efekt endotermiczny w temperaturze około 145T.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca poprzednio określony krystaliczny bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna dalej zawiera wenlafaksynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna postać dawkowania, zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość określonego wyżej krystalicznego bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę oraz doustna postać dawkowania, zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość określonego wyżej krystalicznego bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę.
Korzystnie taka doustna postać dawkowania stanowi tabletkę lub kapsułkę, formulację o podtrzymywanym uwalnianiu;
PL 212 943 B1 doustna postać dawkowania dalej zawiera materiał polimerowy regulujący szybkość;
materiał polimerowy regulujący szybkość wybiera się z grupy obejmującej hydroksyalkilocelulozy, tlenki polietylenu, alkilocelulozy, karboksymetylocelulozy, hydrofilowe pochodne celulozy i glikol polietylenowy;
korzystnie doustna postać dawkowania zawiera od 30 do 50% wagowo bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny i od 40 do 70% wagowo materiału polimerowego regulującego szybkość, w przeliczeniu na 100% wagi całkowitej doustnej postaci dawkowania; a także od 32 do 44% wagowo bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny i od 45 do 66% wagowo materiału polimerowego regulującego szybkość, w przeliczeniu na 100% wagi całkowitej doustnej postaci dawkowania;
doustna postać dawkowania dalej zawiera środek wiążący; środkiem wiążącym jest celuloza mikrokrystaliczna.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonego wyżej krystalicznego bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny do wytwarzania leku do (i) leczenia depresji, lęków, napadów paniki, uogólnionych zaburzeń lękowych, posttraumatycznych zaburzeń stresowych, fibromyalgii, agorafobu, zaburzeń niedoboru uwagi, zaburzeń obsesyjnokompulsywnych, społecznych zaburzeń lękowych, autyzmu, schizofrenii, otyłości, jadłowstrętu psychicznego, żarłoczności psychicznej, zespołu Gillesa de la Tourette'a, rumienienia naczynioruchowego, uzależnienia od kokainy i alkoholu, zaburzenia czynności płciowej, zaburzenia osobowości typu granicznego, zespołu przewlekłego zmęczenia, nietrzymania moczu, bólu, zespołu Shy'a Dragera, zespołu Raynaud'a, choroby Parkinsona i padaczki u pacjenta, (ii) wzmagania zdolności poznawczych lub leczenia upośledzenia zdolności poznawczych u pacjenta, (iii) powstrzymania palenia lub innego używania tytoniu u pacjenta; lub, (iv) leczenia dysforycznych zaburzeń przedmiesiączkowych u kobiety lub braku miesiączki pochodzenia podwzgórzowego u kobiety w depresji lub nie w depresji.
Krystaliczny bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny można otrzymać sposobem obejmującym etapy.
(a) demetylowania wenlafaksyny lub jej soli solą metalu alkalicznego z trialkiloborowodorkiem otrzymując O-demetylo-wenlafaksynę;
(b) przekształcenie O-demetylo-wenlafaksyny w bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny; i (c) bezpośrednią krystalizację krystalicznej soli z rozpuszczaInika;
W sposobie tym każda grupa alkilowa w trialkiloborowodorku oznacza korzystnie niezależnie grupę C1-C6 alkilową;
sól metalu alkalicznego z trialkiloborowodorkiem wybiera się z grupy obejmującej L-selektryd, K-selektryd, trietyloborowodorek litu, trietyloborowodorek potasu i ich mieszaniny, korzystnie sól metalu alkalicznego z trialkiloborowodorkiem stanowi L-selektryd;
etap demetylowania przeprowadza się w temperaturze wynoszącej od 60 do 140°C;
sposób obejmuje dalszy etap dezaktywowania wszelkich wytworzonych przez reakcję demetylowania produktów ubocznych zawierających bor; sposób etap dezaktywowania obejmuje utlenianie produktów ubocznych zawierających bor; etap utleniania obejmuje poddanie produktów ubocznych zawierających bor reakcji ze środkiem utleniającym wybranym z grupy obejmującej nadtlenek wodoru, nadboran sodu i ich mieszaniny; etap utleniania obejmuje dodanie produktów ubocznych zawierających bor do środka utleniającego lub roztworu zawierającego środek utleniający;
a także sposobem który obejmuje etapy:
(a) demetylowania wenlafaksyny lub jej soli solą metalu alkalicznego z trialkiloborowodorkiem z wytworzeniem soli metalu alkalicznego z O-demetylo-wenlafaksyną;
(b) przekształcenia soli metalu alkalicznego z O-demetylo-wenlafaksyną w wolną zasadę O-demetylowenlafaksyny;
(c) przekształcenia wolnej zasady O-demetyIo-wenlafaksyny w bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny; i (d) bezpośredniej krystalizacji krystalicznej soli z rozpuszczalnika;
etap (b) obejmuje zobojętnienie kwasem soli metalu alkalicznego z O-demetylo-wenlafaksyną;
wenlafaksyna w etapie (a) stanowi wolną zasadę wenlafaksyny;
oraz sposobem obejmującym jedno z następujących działań:
PL 212 943 B1
a) poddanie kwasu bursztynowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej mono-soli reakcji z wolną zasadą O-demetylo-wenlafaksyny; przy czym co najmniej jedno ze wspomnianego kwasu i zasady znajduje się w roztworze; i bezpośrednią krystalizację krystalicznej soli z rozpuszczalnika;
lub
b) rozpuszczenie wolnej zasady O-demetylo-wenlafaksyny i kwasu bursztynowego w wodnym roztworze acetonu i chłodzenie otrzymanego roztworu przez okres wynoszący około 3 godzin lub dłużej z wytworzeniem postaci I monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny;
lub
c) wytworzenie zawiesiny zawierającej (i) postać I monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny i (ii) postać II lub postać III monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny lub ich mieszaninę; z (iii) acetonem, acetonitrylem, mieszaniną acetonitrylu i wody albo mieszaniną etanolu i toluenu w temperaturze otoczenia;
i odzyskanie krystalicznej postaci I monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny; lub (d) odparowanie roztworu postaci I bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny rozpuszczonego w acetonie z wytworzeniem postaci II bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny;
lub (e) ochłodzenie albo nasyconego roztworu acetonowego albo roztworu 95:5 obj/obj. etanol:woda postaci I monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny z wytworzeniem postaci II monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny;
lub (f) dodanie przeciwrozpuszczalnika do roztworu monohydratu monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny ze strąceniem postaci II monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny;
lub (g) odparowanie roztworu postaci I monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny w wodzie z wytworzeniem postaci II monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny;
lub (h) odparowanie roztworu postaci I monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny w acetonitrylu lub etanolu/heksanie lub etanolu/chloroformie z wytworzeniem postaci II monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny;
lub (i) ochłodzenie wodnego lub wodno/acetonowego roztworu monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny przez zastosowanie próżni i/lub lodu lub łaźni wodno/lodowej z wytworzeniem postaci II monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny;
lub (j) poddanie postaci amorficznej bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny 75% lub większej wilgotności względnej z wytworzeniem postaci II monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny;
lub (k) mielenie kulowe lub mielenie niskotemperaturowe postaci I bursztynianu O-demetylowenlafaksyny z wytworzeniem postaci III monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny;
lub (l) wytwarzanie zawiesiny równych ilości postaci I i II bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny w acetonitrylu w podwyższonej temperaturze (np. około 54°C) przez kilka dni (np., osiem dni), odsączenie i ogrzewanie otrzymanej substancji stałej przez okres czasu wystarczający dla wytworzenia postaci IV monobursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny;
w etapie (a) stosuje się wodny rozpuszczalnik i produkt wyodrębnia się jako hydrat.
Przedmiotem wynalazku jest więc nowa sól O-demetylo-wenlafaksyny, bursztynian O-demetylowenlafaksyny (dalej określany jako bursztynian ODW). Nowa sól według wynalazku ma właściwości, które są szczególnie przydatne do stosowania jako lek, w tym polepszoną rozpuszczalność, przenikalność, i dostępność biologiczną. Na przykład bursztynian ODW jest dobrze wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Ponadto, podawanie doustne bursztynianu ODW daje niższą częstość występowania nudności, wymiotów, biegunki, bólu brzucha, bólu głowy, ataku wazowagalnego, i/lub szczękościsku niż podawanie doustne wenlafaksyny, O-demetylo-wenlafaksyny, i soli O-demetylo-wenlafaksyny innych niż bursztynian ODW. Dodatkowo, preparaty doustne bursztynianu ODW o podtrzymanym uwalnianiu dają niższą częstość występowania nudności, wymiotów, biegunki, bólu brzucha, bólu głowy, ataku wazowagalnego, i/lub szczękościsku niż podawanie doustne wenlafaksyny,
PL 212 943 B1
O-demetylo-wenlafaksyny, i soli O-demetylo-wenlafaksyny (innych niż preparaty doustne bursztynianu ODW o podtrzymanym uwalnianiu). Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające bursztynian ODW i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub zaróbki. Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne obejmują ilość bursztynianu ODW skuteczną do leczenia pożądanego wskazania u zwierzęcia, takiego jak człowiek.
Występują cztery krystaliczne postacie polimorficzne bursztynianu ODW (dalej określane odpowiednio jako postacie I, II, III i IV) i postać amorficzna bursztynianu ODW. Zgodnie z korzystnym wariantem realizacji, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera co najmniej około 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8, lub 99,9% wagowo postaci I, II, III lub IV lub postaci amorficznej bursztynianu ODW, w przeliczeniu na 100% wagi całkowitej bursztynianu ODW w kompozycji farmaceutycznej (lub wagi całkowitej krystalicznego bursztynianu ODW w kompozycji farmaceutycznej).
Figura 1 to dyfraktogram proszkowy (XRPD) postaci I bursztynianu ODW wytworzonej w Przykładzie 7.
Figura 2 to dyfraktogram proszkowy postaci II bursztynianu ODW wytworzonej w Przykładzie 8.
Figura 3 to dyfraktogram proszkowy postaci III bursztynianu ODW wytworzonej w Przykładzie 9.
Figura 4 to dyfraktogram proszkowy postaci IV bursztynianu ODW wytworzonej w Przykładzie 10.
Figura 5 to dyfraktogram proszkowy postaci amorficznej bursztynianu ODW wytworzonej w Przykładzie 11.
Figura 6 to analizy metodą różnicowej kalorymetii skaningowej (DSC) postaci I, II, i IV i postaci amorficznej bursztynianu ODW od 25 do 250°C w hermetycznie zamkniętych szalkach przy szybkości skanowania równej 10°C/minutę przy przedmuchiwaniu azotem.
Figura 7 to dyfraktogram proszkowy postaci I bursztynianu ODW wytworzonej w Przykładzie 1.
Figura 8 to analizy termograwimetryczne (TGA) postaci I, II, i IV i postaci amorficznej bursztynianu ODW ogrzewano od 25 do 300°C przy szybkości skanowania równej 10°C/minutę przy przedmuchiwaniu azotem.
Figura 9 to wykres współczynnika przenikalności przez jelito (Peff) u szczura, określonego doświadczalnie w Przykładzie 14, i przewidywanego ułamka wchłoniętego dawki (Fa (%), ang. fraction absorbed) u człowieka in vivo dla bursztynianu ODW, metoprololu, glukozy, i mannitolu.
Figura 10 to wykres Peff określonego doświadczalnie i Fa obliczonego w Przykładzie 14 dla bursztynianu ODW wchłoniętego w dwunastnicy-jelicie czczym, jelicie krętym, i okrężnicy.
Figura 11 to wykres Peff określonego doświadczalnie i Fa obliczonego w Przykładzie 14 dla fumaranu ODW, metoprololu, glukozy, i mannitolu.
Figura 12 to wykres Peff określonego doświadczalnie i Fa obliczonego w Przykładzie 14 dla fumaranu ODW wchłoniętego w dwunastnicy-jelicie czczym, jelicie krętym, i okrężnicy.
Figura 13 to porównanie swoistego miejscowo wchłaniania fumaranu ODW w odniesieniu do bursztynianu ODW w dwunastnicy-jelicie czczym, jelicie krętym, i okrężnicy w Przykładzie 14.
Figura 14 to schemat reakcji wytwarzania wolnej zasady O-demetylo-wenlafaksyny z wenlafaksyny przy użyciu L-selektrydu.
Określenie około stosowane w opisie wynalazku ogólnie oznacza w granicach 10%, korzystnie w granicach 5%, a korzystniej w granicach 1% danej wartości lub zakresu. Alternatywnie, dla specjalisty określenie około oznacza w granicach dopuszczalnego błędu standardowego średniej.
Stosowane określenie monohydrat odnosi się do hydratu, w którym jedna cząsteczka wody jest związana z każdą cząsteczką bursztynianu ODW.
Stosowane określenie hemihydrat odnosi się do hydratu, w którym jedna cząsteczka wody jest związana z dwiema cząsteczkami bursztynianu ODW.
Stosowane określenie leczyć odnosi się do zapobiegania, polepszania, zwalczania, lub leczenia pożądanych objawów lub zaburzeń.
Określenie zasadniczo takie same stosowane do opisu dyfraktogramów proszkowych dotyczy dyfraktogramów, na których piki znajdują się w granicach odchylenia standardowego równych ± 0,2° 2Θ.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest nowa krystaliczna sól O-demetylo-wenlafaksyny, bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny (dalej określany jako bursztynian ODW). Bursztynian ODW zapewnia optymalne właściwości dla preparatu, dzięki swojej wysokiej rozpuszczalności, przenikalności, i dostępności biologicznej, i ma wzór strukturalny:
PL 212 943 B1
Sole kwasu bursztynowego i O-demetylo-wenlafaksyny istnieją jako enancjomery i wynalazek obejmuje ich mieszaniny racemiczne jak również postacie stereoizomerycznie czyste. Stosowane tu określenie bursztynian ODW odnosi się do mieszanin racemicznych i postaci stereoizomerycznie czystych bursztynianu ODW, o ile nie wskazano inaczej.
Określenie stereoizomerycznie czysty odnosi się do związków, które składają się z większego udziału pożądanego izomeru niż jego optycznego antypodu. Związek stereoizomerycznie czysty ogólnie składa się z co najmniej około 90% pożądanego izomeru, w odniesieniu do 100% wagi całkowitej bursztynianu ODW.
Kwas bursztynowy stanowi kwas dikarboksylowy, a więc przedmiotem wynalazku są zarówno sole, w których stosunek O-demetylo-wenlafaksyny do kwasu (molowo) wynosi 1:1 (tj., monobursztynian), i sole, w których stosunek O-demetylo-wenlafaksyny do kwasu (molowo) wynosi 2:1 (tj., bisbursztynian), jak również sole mieszane, na przykład z metalem alkalicznym lub kationem amoniowym. Przedmiotem wynalazku są także mieszaniny bursztynianu ODW i wolnej zasady O-demetylowenlafaksyny. Krystaliczne odmiany polimorficzne (tj. postacie I, II, III, i IV) i postać amorficzna bursztynianu ODW omawiane niżej stanowią sole monobursztynianowe, tj., stosunek molowy O-demetylowenlafaksyny do kwasu wynosi 1:1. Sole według wynalazku mogą być krystaliczne i mogą istnieć jako więcej niż jedna odmiana polimorficzna. Każda odmiana polimorficzna stanowi inny aspekt wynalazku. Hydraty oraz bezwodne postacie soli są także objęte wynalazkiem. W szczególności korzystna jest postać monohydratu bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny.
Bursztynian ODW generalnie ma rozpuszczalność w wodzie większą niż 30 mg/mL. Korzystnie, rozpuszczalność w wodzie bursztynianu ODW wynosi co najmniej 25, 30, 32, 35, 40, lub 45 mg/mL w temperaturze 25°C.
Sole kwasu bursztynowego można wytworzyć przez kontaktowanie ilości stechiometrycznych kwasu z wolną zasadą O-demetylo-wenlafaksyny. Alternatywnie, kwas można zastosować w nadmiarze, zazwyczaj nie większym niż 1,5 równoważnika. Korzystnie zasada i/lub kwas znajdują się w roztworze, korzystniej obie te substancje znajdują się w roztworze.
Sól krystaliczną można wytworzyć metodą bezpośredniego krystalizowania z rozpuszczalnika. Polepszoną wydajność można otrzymać przez odparowanie części lub całości rozpuszczalnika lub przez krystalizację w podwyższonych temperaturach, a następnie regulowane chłodzenie, korzystnie etapami. Staranną regulację temperatury strącania i zaszczepianie można zastosować dla polepszenia powtarzalności procesu produkcyjnego i rozkładu wielkości cząstek oraz postaci produktu.
Postać I
Krystaliczna postać polimorficzna I bursztynianu ODW stanowi monohydrat i jest trwała w temperaturze pokojowej. Postać I jest trwała fizycznie aż do co najmniej około 105°C i przy wilgotności względnej 5-95%. Zgodnie z wynikiem różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC), postać I ma efekt endotermiczny w temperaturze około 131°C (patrz Figura 6). Postać I bursztynianu ODW ma dyfraktogram proszkowy zasadniczo identyczny z pokazanymi na Figurach 1 (zmielona postać I) i 7 (nie zmielona postać I). Położenia i intensywności pików dla dyfraktogramu proszkowego na Figurze 1 są podane w Tabeli 1 poniżej.
PL 212 943 B1
T a b e l a 1
Piki charakterystyczne dyfraktogramu proszkowego (wyrażone w stopniach 2Θ ± 0,2° 2Θ) i względne intensywności linii dyfrakcyjnych dla postaci I bursztynianu ODW
Stopnie 2Θ ± 0,2° 2Θ I/I1
10,20 17
14,91 12
20,56 18
22,13 11
23,71 13
24,60 14
25,79 100
W szczególności, piki (wyrażone w stopniach 2 Θ ± 0,2° 2 Θ ) przy 10,20, 14,91, 20,56, 22,13, 23,71, 24,60, i 25,79 są charakterystyczne dla postaci I.
Postać I można wytworzyć z wolnej zasady O-demetylo-wenlafaksyny. Wolną zasadę O-demetylo-wenlafaksyny i kwas bursztynowy rozpuszcza się w wodnym acetonie. Otrzymany roztwór można ewentualnie przesączyć dla usunięcia wszelkich produktów ubocznych, takich jak wytworzone podczas wytwarzania wolnej zasady O-demetylo-wenlafaksyny. Następnie roztwór powoli ochładza się (np., przez 3 godziny lub dłużej), otrzymując postać I bursztynianu ODW. Kryształy postaci I można odzyskać dowolnym sposobem znanym w stanie techniki.
Postać I można także wytworzyć przez utworzenie zawiesiny zawierającej (a) postać I i (b) postać II, postać III, lub ich mieszaninę, z (c) acetonem, acetonitrylem, mieszaniną acetonitrylu i wody (np., mieszaniną 9:1), lub mieszaniną etanolu i toluenu (np., mieszaniną 1:1) w temperaturze otoczenia.
Wszelkie kryształy wytworzone poprzednio wymienionymi sposobami można odzyskać techniką znaną specjalistom, taką jak, na przykład, sączenie.
Postać II
Krystaliczna postać polimorficzna II bursztynianu ODW stanowi monohydrat i jest bardziej trwała termicznie niż postać III. Zgodnie z DSC, postać II ma efekt endotermiczny w temperaturze około 127°C (patrz Figura 6). Postać II bursztynianu ODW ma dyfraktogram proszkowy zasadniczo identyczny z pokazanym na Figurze 2. Położenia i intensywności pików dla dyfraktogramu proszkowego na Figurze 2 są podane w Tabeli 2 poniżej.
T a b e l a 2
Piki charakterystyczne dyfraktogramu proszkowego (wyrażone w stopniach 2Θ ± 0,2° 2Θ) i względne intensywności linii dyfrakcyjnych dla postaci II bursztynianu ODW
Stopnie 2Θ + 0,2° 2Θ l/I-i
10,25 22
13,18 14
14,04 10
14,35 35
14,66 18
16,68 52
17,67 29
19,24 29
20,38 16
20,56 25
PL 212 943 B1 cd. tabeli
23,41 24
23,78 16
24,57 13
25,13 10
25,80 100
31,78 14
W szczególności, piki (wyrażone w stopniach 2Θ ± 0,2° 2Θ) przy 13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,68, 17,67, 19,24, 25,13, i 31,78 są charakterystyczne dla postaci II.
Postać II można wytworzyć przez odparowanie na wyparce obrotowej postaci I rozpuszczonej w acetonie.
Postać II można także wytworzyć przez powolne chłodzenie albo nasyconego roztworu acetonowego albo roztworu w mieszaninie 95:5 etanol:woda postaci I bursztynianu ODW. Zgodnie z jednym z wariantów wykonania, powolne chłodzenie prowadzi się jak następuje. Wytwarza się mieszaninę rozpuszczalnika i postaci I bursztynianu ODW i ogrzewa i miesza na płytce grzejnej (korzystnie nastawionej na 60-75T). Dodaje się rozpuszczalnik, aż bursztynian ODW zostanie niemal całkowicie rozpuszczony. Otrzymaną mieszaninę ewentualnie sączy się (np., przez filtr nylonowy 0,2 μm) do czystej fiolki, wstępnie ogrzanej, korzystnie na tej samej płytce grzejnej. Wyłącza się źródło ciepła, i płytkę grzejną i fiolkę zostawia się do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Następnie fiolkę zostawia się w temperaturze otoczenia przez noc. Jeżeli nie powstanie substancja stała, to fiolkę umieszcza się w lodówce na co najmniej jeden dzień. Ponownie, jeżeli nie powstanie substancja stała, to fiolkę umieszcza się w zamrażarce na co najmniej jeden dzień. Wszelką substancję stałą usuwa się metodą sączenia próżniowego i zostawia do wysuszenia na powietrzu. W przypadkach, kiedy nie otrzyma się substancji stałej, odparowuje się część rozpuszczalnika, i powtarza się procedurę z ogrzewaniem i sączeniem.
Jeszcze inny sposób wytwarzania postaci II polega na strąceniu postaci I bursztynianu ODW z mieszaniny rozpuszczalnika/przeciwrozpuszczalnika etanol/heksan. Przydatne rozpuszczalniki obejmują te, w których bursztynian ODW ma rozpuszczalność większą niż 1 mg/mL. Przydatne przeciwrozpuszczalniki obejmują te, w których bursztynian ODW ma niską rozpuszczalność, np., rozpuszczalność mniejszą niż 1 mg/mL. Zgodnie z jednym z wariantów wykonania, rozpuszczalnik nasyca się bursztynianem ODW. Mieszaninę ogrzewa się, jeśli to konieczne, w celu rozpuszczenia bursztynianu ODW. Mieszaninę sączy się (np., przez filtr nylonowy 0,2 μm) do fiolki zimnego przeciwrozpuszczalnika (np., rozpuszczalnika, w którym bursztynian ODW ma rozpuszczalność mniejszą niż 0,1%). Otrzymaną mieszaninę można umieścić w zamrażarce dla zwiększenia wydajności.
Postać II można wytworzyć przez powolne odparowanie postaci I bursztynianu ODW z wody. Na przykład, postać I bursztynianu ODW można rozpuścić w wodzie, a następnie pozostawić w dziurkowanym pojemniku w temperaturze otoczenia, otrzymując krystaliczną postać polimorficzną II.
Postać II można wytworzyć przez szybkie odparowanie postaci I bursztynianu ODW z ługów macierzystych w acetonitrylu lub etanolu/heksanie lub etanolu/chloroformie. Na przykład, Postać I bursztynianu ODW można rozpuścić w rozpuszczalniku, a następnie zostawić w otwartym pojemniku w temperaturze otoczenia, otrzymując krystaliczną postać polimorficzną II.
Postać II można wytworzyć przez szybkie chłodzenie wodnego lub wodno/acetonowego roztworu bursztynianu ODW. Szybkie chłodzenie można przeprowadzić dowolnym sposobem znanym w stanie techniki, takim jak, na przykład, przez zastosowanie zmniejszonego ciśnienia i/lub łaźni lodowej i/lub wodno/lodowej.
Postać II można także wytworzyć przez poddanie postaci amorficznej bursztynianu ODW wilgotności względnej 75% lub większej (np., w temperaturze pokojowej).
Wszelkie kryształy wytworzone poprzednio wymienionymi sposobami można odzyskać znanymi technikami.
Postać III
Krystaliczna postać polimorficzna III bursztynianu ODW stanowi hydrat. Stosunek molowy wody do bursztynianu ODW jest mniejszy niż 1, ale większy niż 1/2 (tj., postać III bursztynianu ODW znajduje się między hemihydratem i monohydratem). Postać III bursztynianu ODW ma dyfraktogram proszPL 212 943 B1 kowy zasadniczo identyczny z pokazanym na Figurze 3. Położenia i intensywności pików dla dyfraktogramu proszkowego na Figurze 3 są podane w Tabeli 3 poniżej.
T a b e l a 3
Piki charakterystyczne dyfraktogramu proszkowego (wyrażone w stopniach 2Θ ± 0,2° 2Θ) i względne; intensywności linii dyfrakcyjnych dla postaci III bursztynianu ODW
Stopnie 2Θ ± 0,2° 2Θ I/I1
10,36 23
13,74 11
14,40 20
14,68 18
14,96 16
16,75 49
17,48 17
17,76 17
19,26 24
20,42 13
20,74 20
22,55 11
23,58 16
23,82 20
24,92 12
26,00 100
31,86 17
10
W szczególności, piki (wyrażone w stopniach 2Θ ± 0,2° 2Θ) przy około 13,74, 22,55, i 32,42 są charakterystyczne dla postaci III.
Postać III można wytworzyć przez mielenie kulowe lub mielenie niskotemperaturowe postaci I bursztynianu ODW. Mielenie kulowe prowadzi się przez umieszczenie kuli w walcu z bursztynianem ODW, a następnie wytrząsanie walca. Mielenie niskotemperaturowe prowadzi się przez umieszczenie burszty nianu ODW w walcu i wytrząsanie walca przy utrzymywaniu temperatury walca w zakresie temperatur kriogenicznych (np., w temperaturze <-90°C).
Wszelkie kryształy wytworzone poprzednio wymienionymi sposobami można odzyskać dowolną znaną techniką.
Postać IV
Krystaliczna postać polimorficzna IV bursztynianu ODW jest bezwodna. Zgodnie z DSC, postać IV ma efekt endotermiczny w temperaturze około 145T (patrz Figura 6). Postać IV bursztynianu ODW ma dyfraktogram proszkowy zasadniczo identyczny z pokazanym na Figurze 4. Położenia i intensywności pików dla dyfraktogramu proszkowego na Figurze 4 są podane w Tabeli 4 poniżej.
PL 212 943 B1
T a b e l a 4
Piki charakterystyczne dyfraktogramu proszkowego (wyrażone w stopniach 2θ ± 0,2° 2θ) i względne intensywności linii dyfrakcyjnych dla postaci IV bursztynianu ODW
Stopnie 2θ ± 0,2° 2θ I/I1
10,46 36
11,29 15
13,69 10
14,48 60
15,17 18
16,62 74
17,22 14
17,61 42
19,22 10
19,64 48
20,91 83
21,61 33
22,55 12
23,84 89
24,77 21
25,34 15
25,92 21
26,40 100
28,86 24
29,80 12
30,60 21
33,17 10
36,85 21
37,70 12
W szczególności, piki (wyrażone w stopniach 2θ ± 0,2° 2θ) przy około 11,29, 17,22, 19,64, 20,91, 21,61, 28,86, 29,80, 30,60, 36,85, i 37,70 są charakterystyczne dla postaci IV.
Postać IV można wytworzyć przez zawieszanie równych ilości postaci I i postaci II w acetonitrylu w temperaturze około 54°C przez kilka dni (np., osiem dni), odsączenie, i ogrzewanie otrzymanej substancji stałej przez 18 godzin w temperaturze około 120°C. Kryształy można odzyskać dowolnym sposobem znanym w stanie techniki.
Postać amorficzna
Postać amorficzna bursztynianu ODW ma dyfraktogram proszkowy zasadniczo identyczny z pokazanym na Figurze 5. Figura 5 pokazuje postać amorficzną bursztynianu ODW. Początek zeszklenia (Tg) dla postaci amorficznej pojawia się w temperaturze 18°C. Zgodnie z DSC, postać amorficzna ulega głównej przemianie endotermicznej w temperaturze około 120°C (patrz Figura 6). Nie krępując się żadną teorią, twórcy uważają, że postać amorficzna przekształciła się w postać krystaliczną przed osiągnięciem 120°C, gdyż postacie amorficzne typowo nie wykazują endoterm, zaś postacie krystaliczne wykazują.
Postać amorficzną można wytworzyć przez utworzenie stopu przez ogrzewanie postaci I, II, lII, lub IV, lub ich mieszaniny, i ochłodzenie stopu z wytworzeniem szkła. Na przykład, postać amorficzną można wytworzyć przez utrzymywanie postaci I, II, III, lub IV lub ich mieszaniny w temperaturze około
PL 212 943 B1
150°C przez około 6 do około 18 minut z wytworzeniem stopu, a następnie ochłodzenie stopu z wytworzeniem szkła. Chłodzenie można wykonywać powoli lub szybko (np., przez gwałtowne chłodzenie).
Postać amorficzną można przekształcić w postać II przez umieszczenie materiału amorficznego w otoczeniu o wysokiej wilgotności względnej (np., większej niż około 50 lub około 75% wilgotności względnej).
Wytwarzanie wolnej zasady ODW
Wolną zasadę O-demetylo-wenlafaksyny (ODW) można wy tworzyć zgodnie z procedurami ogólnymi naszkicowanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,535,186.
Inny sposób wytwarzania wolnej zasady ODW polega na demetylowaniu związku o wzorze I (wenlafaksyny) z wytworzeniem związku o wzorze II, jak opisano na Schemacie I poniżej.
Jak opisano na Schemacie I, demetyluje się materiał wyjściowy, wenlafaksynę (Wzór I). Wenlafaksynę można wytworzyć zgodnie z procedurami znanymi w stanie techniki, takimi jak opisane w opisie patentowym Stanów zjednoczonych Ameryki nr 4,535,186, który stanowi odnośnik dla niniejszego.
Demetylowanie prowadzi się stosując anion alkano-, areno-, lub aryloalkilo-tiolanowy o wysokiej masie cząsteczkowej, taki jak aniony alkanotiolanowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mające 8 do 20 atomów węgla, aniony areno- tiolanowe mono- lub bicykliczne mające 6 do 10 atomów węgla, lub aniony aryloalkilotiolanowe mono- lub bicykliczne mające 7 do 12 atomów węgla, w obecności rozpuszczalnika protonowego Il lub aprotonowego. Ewentualnie, w celu wytworzenia anionu tiolanowego, obecna może być zasada taka jak alkoholan zawierający grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą od 1 do 6 atomów węgla.
Korzystnie tiol alifatyczny ma od 10 do 20 atomów węgla, a najkorzystniej tiol alifatyczny stanowi dodekanotiol. Tiol aromatyczny stanowi korzystnie benzenotiol. Anion aryloalkilotiolanowy stanowi korzystnie toluenotiol lub naftylometanotiol.
Jeśli alkoholan jest obecny, to stanowi on korzystnie niższy alkoholan (metanolan, etanolan, itp.), taki jak metanolan sodu (metylan sodu, metanolan sodu).
Rozpuszczalnik stanowi korzystnie rozpuszczalnik hydroksylowy lub eterowy, a korzystniej alkohol, glikol etylenowy lub eter glikolu etylenowego. Etery glikolu etylenowego obejmują, ale bez ograniczania do tego, eter monoetylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu trietylenowego i glikol polietylenowy. Korzystnie, rozpuszczalnik stanowi obojętny, polarny, eter glikolu etylenowego o wysokiej temperaturze wrzenia, taki jak glikol polietylenowy, a najkorzystniej PEG 400 (glikol polietylenowy mający zakres masy cząsteczkowej około 380-420).
Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze wynoszącej od około 150°C do około 220°C, korzystniej od około 170°C do około 220°C, a najkorzystniej od około 180°C do około 200°C. Reakcja ogólnie zachodzi, aż pozostaje, idealnie, nie więcej niż 1% wenlafaksyny. W niektórych aspektach wynalazku reakcja jest zakończona w ciągu od około 2 godzin do około 5 godzin, a korzystniej w ciągu od około 2 do około 3,5 godziny.
PL 212 943 B1
W korzystnych wariantach wykonania tego sposobu, zasadę wenlafaksyny rozpuszcza się w glikolu polietylenowym 400 zawierającym dodekanotiol i metanolan sodu jako roztwór w metanolu w miarę jak temperatura rośnie do od około 180°C do około 200°C, z mieszaniem przez około 2 do około 3,5 godziny.
Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do między około 65°C i około 75°C, i przed zobojętnieniem do punktu izoelektrycznego (około pH 9,5 do około pH 10,0) odpowiednim środkiem zobojętniającym, takim jak kwas solny, można dodać alkohol jako rozcieńczalnik. Środowisko alkoholowe może także pomóc przy krystalizacji produktu, kiedy zaczyna się zobojętnianie.
Korzystnie alkohol zawiera grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 6 atomów węgla, jak metanol, etanol, izopropanol, butanol, i tym podobne, i ich mieszaniny. W niektórych korzystnych wariantach wykonania tego sposobu, alkohol stanowi izopropanol.
Wydajności tego sposobu są większe niż około 75% i ogólnie od około 85% do ponad 90%.
Jeszcze inny sposób wytwarzania wolnej zasady ODW polega na demetylowaniu wenlafaksyny lub jej soli (np., nie ulegającej redukcji soli wenlafaksyny, takiej jak chlorowodorek) solą metalu alkalicznego z trialkiloborowodorkiem. Grupy alkilowe w trialkiloborowodorku mogą niezależnie stanowić grupy C1-C6 alkilowe i korzystnie stanowią niezależnie grupy C1-C4 alkilowe. Podstawniki alkilowe trialkiloborowodorku mogą być takie same lub różne. Przydatne metale alkaliczne obejmują, ale bez ograniczania do tego, lit, sód i potas. Przydatne trialkiloborowodorki obejmują, ale bez ograniczania do tego, selektryd (ang. selectride, tri-sec-butyloborowodorek) lub trietyloborowodorek. Nie ograniczające przykłady przydatnych soli obejmują L-selektryd, K-selektryd, trietyloborowodorek litu, i trietyloborowodorek potasu. Korzystne sole obejmują, ale bez ograniczania do tego, L-selektryd i trietyloborowodorek litu. Bardziej korzystną sól stanowi L-selektryd.
Ogólnie, sposób demetylowania wykonuje się w jednym lub wielu z następujących rozpuszczalników: 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran (THF), 1,2-detoksyetan i diglim (eter bis (2-metoksyetylowy)). Reakcję typowo prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika lub mniejszej. Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze wynoszącej od około 60 do około 1400C, korzystniej od około 80 do około 100°C, a jeszcze korzystniej od około 85 do około 95°C. Reakcję generalnie prowadzi się, aż większość wenlafaksyny zostanie zdemetylowana, a korzystnie, aż co najmniej 80, 90, 95, lub 99% wenlafaksyny zostanie zdemetylowane. Szeroko określając, reakcję prowadzi się przez od około 8 do około 48 godzin. Zgodnie z jednym z wariantów wykonania, reakcję prowadzi się przez od około 12 do około 36 godzin, a korzystnie przez około 24 godziny.
Reakcja daje sól metalu alkalicznego z O-demetylo-wenlafaksyną. Sól metalu alkalicznego można przekształcić w wolną zasadę sposobami znanymi w stanie techniki, takimi jak zobojętnienie kwasem (np., do punktu izoelektrycznego).
Ten sposób demetylowania wenlafaksyny nie zmienia czynności optycznej materiału wyjściowego wenlafaksyny. Innymi słowy, jeżeli materiał wyjściowy stanowi mieszanina racemiczna wenlafaksyny, to produkt tego sposobu demetylowania będzie także mieszaniną racemiczną. Jeżeli materiał wyjściowy stanowi optycznie czysty enancjomer, to produkt tego sposobu demetylowania będzie także takim samym optycznie czystym enancjomerem.
Przykład tego schematu reakcji wytwarzania wolnej zasady O-demetylo-wenlafaksyny jest pokazany na Figurze 14.
Ten sposób demetylowania wenlafaksyny może dać wolną zasadę ODW w postaci zasadniczo czystej (np., mającą < 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, lub 0,05% zanieczyszczeń (wag.) (z wyłączeniem nieorganicznych) jak zmierzono metodą HPLC).
Demetylowanie trialkiloborowodorkiem wytwarza rozmaite niebezpieczne produkty uboczne zawierające bor. Na przykład, zastosowanie L-selektrydu powoduje tworzenie tris(1-metylo-propylo)boranu i tris(1-metylopropylo)boroksyny jako produktów ubocznych. Te produkty uboczne można zdezaktywować (lub ustabilizować) przez utlenianie i, ewentualnie, hydrolizę (pośrednich estrów boranowych). Utlenianie można przeprowadzić przez poddanie produktów ubocznych zawierających bor reakcji ze środkiem utleniającym, takim jak nadtlenek wodoru, nadborany (np., nadboran sodu), lub ich mieszaninę. Korzystny środek utleniający stanowi zasadowy roztwór nadboranu (np., roztwór wodny zawierający wodorotlenek sodu i tetrahydrat nadboranu sodu). Korzystnie, produkty uboczne zawierające bor dodaje się do środka utleniającego lub roztworu zawierającego środek utleniający.
Jak opisano w publikacji w Reviews in Contemporary Pharmacology, tom 9(5), str. 293-302 (1998), która w całości stanowi odnośnik dla niniejszego, O-demetylo-wenlafaksyna ma następujący profil farmakologiczny pokazany w tabeli 5 poniżej.
PL 212 943 B1
T a b e l a 5
Działanie (in vivo) O-demetylo- wenlafaksyna
Odwrócenie hipotermii wywołanej przez rezerpinę (minimum działania; mg/kg i.p.) 3
Działanie (in vitro)
Zahamowanie wychwytu zwrotnego amin (IC50; μΜ)
-norepinefryna 1,16
-serotonina 0,18
-dopamina 13,4
Powinowactwo do rozmaitych neuroreceptorów (% zahamowania przy 1 μM)
-D2 6
-cholinergiczne 7
-adrenergiczne α 0
-histaminowe H1 0
-opiatowe 7
Tak więc, związki i kompozycje według wynalazku można stosować do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego, obejmującym, ale bez ograniczania do tego, depresję (w tym, ale bez ograniczania do tego, główne zaburzenie depresyjne, zaburzenie dwubiegunowe i dystymię), uogólnione bóle mięśni, niepokój, napady paniki, agorafobia, zaburzenie stresowe posttraumatyczne, przedmiesiączkowe zaburzenie nastroju (znane także jako zespół napięcia przedmiesiączkowego), zaburzenie niedoboru uwagi (z nadmierną ruchliwością i bez), zaburzenie obsesyjno-kompulsywne (w tym kompulsywne wyrywanie włosów), zaburzenie lękowe społeczne, zaburzenie lękowe uogólnione, autyzm, schizofrenię, otyłość, jadłowstręt psychiczny, żarłoczność psychiczną, zespół Gillesa de la Tourette'a, wypieki, uzależnienie od kokainy i alkoholu, zaburzenie czynności płciowej (w tym przedwczesny wytrysk nasienia), zaburzenie osobowości typu granicznego, zespół przewlekłego zmęczenia, nietrzymanie (w tym nietrzymanie kału, nietrzymanie moczu ze stałym wyciekaniem z przepełnionego pęcherza, paradoksalne zatrzymanie moczu, odruchowe nietrzymanie moczu, stresowe nietrzymanie moczu, nietrzymanie moczu przy nagłym parciu, wysiłkowe nietrzymanie moczu i nietrzymanie moczu), ból (obejmujący, ale bez ograniczania do tego, migrenę, przewlekły ból pleców, fantomowy ból kończyn, ból ośrodkowy, ból neuropatyczny taki jak neuropatia cukrzycowa, i neuropatia poopryszczkowa), zespół Shy'a i Dragera, zespół Raynauda, chorobę Parkinsona, padaczkę, i inne. Związki i kompozycje według niniejszego wynalazku można także stosować do zapobieżenia nawrotowi depresji; do leczenia upośledzenia zdolności poznawczych; do indukowania wzmożenia zdolności poznawczych u pacjenta cierpiącego na otępienie starcze, chorobę Alzheimera, utratę pamięci, amnezje i zespół amnestyczny; i przy postępowań w celu powstrzymania palenia lub innego używania tytoniu. Dodatkowo, związki i kompozycje według wynalazku można stosować do leczenia braku miesiączki pochodzenia podwzgórzowego u kobiet w depresji i nie w depresji.
W niektórych korzystnych wariantach wykonania wynalazku, bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny jest przydatny do leczenia depresji, niepokoju, napadów paniki, zaburzenia lękowego uogólnionego, zaburzenia stresowego posttraumatycznego i przedmiesiączkowego zaburzenia nastroju.
Leczenie, zapobieganie, hamowanie lub łagodzenie każdej z wymienionych wyżej chorób u ssaka, korzystnie u człowieka, obejmuje podawanie ilości skutecznej związku według wynalazku ssakowi, któremu tego potrzeba. Ilość skuteczna oznacza ilość dostateczną dla zapobiegania, hamowania, Iub łagodzenia jednego lub wielu objawów wyżej uprzednio wymienionych stanów.
Ilość dawkowania przydatna do leczenia, zapobiegania, hamowania Iub łagodzenia każdego z uprzednio wymienionych stanów bedzie się zmieniać zależnie od ciężkości leczonego stanu i drogi podawania. Dawka i częstość dawek będą się także zmieniać zależnie od wieku, wagi ciała, odpowiedzi i przeszłej historii medycznej poszczególnego pacjenta. W ogólności, zalecany zakres dawki dziennej dla stanów opisanych niniejszym leży w granicach od 10 mg do około 1000 mg O-demetylo-wenlafaksyny na dzień, a korzystniej w granicach od około 15 mg do około 350 mg/dzień, a jeszcze
PL 212 943 B1 korzystniej od około 15 mg do około 140 mg/dzień. W innych wariantach wykonania wynalazku dawkowanie będzie leżeć w zakresie od około 30 mg do około 90 mg/dzień. Dawkowanie jest wyrażone dla wolnej zasady i odpowiednio dostosowane dla soli bursztynianowej. Przy prowadzeniu pacjenta ogólnie korzystne jest, żeby zaczynać terapię przy niższej dawce i zwiększać ją, jeśli to konieczne. Dawkowania dla pacjentów innych niż ludzie mogą być dobrane odpowiednio przez specjalistę a także obniżanie częstości występowania nudności, wymiotów, biegunki, bólu brzucha, bólu głowy, ataku wazowagalnego, i/lub szczękościsku będących skutkiem podawania doustnego pacjentowi wenlafaksyny, O-demetylo-wenlafaksyny, lub soli O-demetylo-wenlafaksyny innej niż bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny. Leczenie obejmuje doustnie podawanie pacjentowi, któremu tego potrzeba, terapeutycznie skutecznej ilości bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny oraz obniżanie częstości występowania nudności, wymiotów, biegunki, bólu brzucha, bólu głowy, ataku wazowagalnego, i/lub szczękościsku będących skutkiem podawania doustnego pacjentowi bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny przez doustne podawanie pacjentowi, któremu tego potrzeba, terapeutycznie skutecznej ilości doustnej postaci dawkowania o podtrzymanym uwalnianiu zawierającej bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny, mającej szczytowy poziom zawartości w osoczu krwi równy mniej niż około 225 ng/ml.
Bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny może także być dostarczany w kombinacji z wenlafaksyną. Dawkowanie wenlafaksyny wynosi korzystnie około 75 mg do około 350 mg/dzień, a korzystniej około 75 mg do około 225 mg/dzień. Jeszcze korzystniej dawkowanie wenlafaksyny wynosi około 75 mg do około 150 mg/dzień. Stosunek O-demetylo-wenlafaksyny do wenlafaksyny będzie zmieniać się dla różnych pacjentów zależnie od szybkości odpowiedzi pacjenta, ale ogólnie będzie wynosić co najmniej 6:1 O-demetylo-wenlafaksyny do wenlafaksyny.
Do dostarczenia pacjentowi ilości skutecznej bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny można wykorzystać dowolną przydatną drogę podawania. Na przykład, można wykorzystać drogi doustne, przez błony śluzowe (np. nosowe, podjęzykowe, podpoliczkowe, odbytnicze lub pochwowe), pozajelitowe (np. dożylne lub domięśniowe), przezskórne i podskórne. Korzystne drogi podawania obejmują drogi doustne, przezskórne, i przez błony śluzowe.
Bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny można połączyć z farmaceutycznym nośnikiem lub zaróbką (np., farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i zaróbkami) zgodnie z konwencjonalną techniką farmaceutyczną tworzenia preparatów, otrzymując kompozycję farmaceutyczną lub postać dawkowania. Przydatne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i zaróbki obejmują, ale bez ograniczania do tego, nośniki i zaróbki opisane w podręczniku Remingtona, The Science and Practice of Pharmacy (red. Gennaro, A. R., wydanie 19, 1995, Mack Pub. Co.) który stenowi odnośnik dla niniejszego. Zwrot farmaceutycznie dopuszczalnyOdnosi się do dodatków lub kompozycji, które są tolerowane fizjologicznie i typowo nie wywołują odczynu alergicznego ani podobnej reakcji niepożądanej, takiej jak rozstrój żołądkowy, zawroty głowy, i tym podobne, gdy zostaną podane zwierzęciu, takiemu jak ssak (np., człowiekowi). Dla doustnych ciekłych kompozycji farmaceutycznych, farmaceutyczne nośniki i zaróbki mogą obejmować, ale bez ograniczania do tego, wodę, glikole, oleje, alkohole, środki smakowo-zapachowe, konserwanty, środki barwiące i tym podobne. Doustne stałe kompozycje farmaceutyczne mogą obejmować, bez ograniczania do tego, skrobie, cukry, celulozę mikrokrystaliczną, rozcieńczalniki, środki granulujące, środki poślizgowe, środki wiążące i środki powodujące rozpad. Kompozycja farmaceutyczna i postać dawkowania mogą także zawierać wenlafaksynę lub jej sól, jak omówiono wyżej.
Większość cząstek bursztynianu ODW w kompozycji farmaceutycznej lub postaci dawkowania według wynalazku ma wielkość cząstek między 45 i 400 mikronów. Korzystnie, więcej niż 60 lub 65% cząstek ma wielkość cząstek między 45 i 400 mikronów.
Postacie dawkowania obejmują, ale bez ograniczania do tego, tabletki, kapsułki, kołaczyki, pastylki do ssania, dyspersje, zawiesiny, czopki, maści, okłady, pasty, pudry, kremy, roztwory, kapsułki (w tym sferoidy zamknięte w kapsułkach) i plastry. Postacie dawkowania mogą także obejmować preparaty o natychmiastowym uwalnianiu, jak również preparaty dostosowane do uwalniania regulowanego, podtrzymanego, przedłużonego lub opóźnionego. Postać dawkowania najkorzystniej stanowią tabletki i kapsułki. Tabletki i sferoidy mogą być powleczone normalnymi technikami wodnymi i niewodnymi stosownie do potrzeb.
Każda postać dawkowania ogólnie zawiera od około 15 do około 350 mg bursztynianu ODW (zmierzone jako równoważnik wolnej zasady). Korzystniej, każda postać dawkowania zawiera od około 30 do około 200 mg bursztynianu ODW (zmierzone jako równoważnik wolnej zasady), a jeszcze korzystniej od około 75 do około 150 mg bursztynianu ODW (zmierzone jako równoważnik wolnej zasady).
PL 212 943 B1
Kompozycja farmaceutyczna stanowi w jednej z realizacji preparat o przedłużonym uwalnianiu, taki jak preparat opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6,274,171, który stanowi tu odnośnik. Na przykład, preparat o przedłużonym uwalnianiu może zawierać sferoidy złożone z bursztynianu ODW, celulozę mikrokrystaliczną i ewentualnie hydroksypropylometylocelulozę. Sferoidy są korzystnie powleczone warstewką kompozycji powłokowej złożonej z etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy.
Zgodnie z innym korzystnym wariantem realizacji, kompozycja farmaceutyczna stanowi preparat o podtrzymywanym uwalnianiu (np., w postaci tabletki). Preparat o podtrzymywanym uwalnianiu może zawierać bursztynian ODW, materiał polimerowy regulujący szybkość (tj., materiał, który reguluje szybkość, z jaką uwalnia się bursztynian ODW), i ewentualnie, inne środki wspomagające. Przydatne materiały polimerowe regulujące szybkość obejmują, ale bez ograniczania do tego, hydroksyalkilocelulozę, taką jak hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza (HPMC); tlenek (poli)etylenu; alkilocelulozę, taką jak etyloceluloza i metyloceluloza; karboksymetylocelulozę; hydrofilowe pochodne celulozy; i glikol polietylenowy. Preparat o podtrzymywanym uwalnianiu zawiera od około 30 wag. do około 50% wag. bursztynianu ODW i od około 25 wag. do około 70% wag. materiału polimerowego regulującego szybkość. Ewentualnie, preparat o podtrzymywanym uwalnianiu może dalej zawierać od około 0,5 wag. do około 10% wag. i korzystnie od około 2 wag. do około 10% celulozy mikrokrystalicznej. Korzystny preparat o podtrzymywanym uwalnianiu zawiera od około 32 wag. do około 44% wag. bursztynianu ODW i od około 45 wag. do około 66% wag. hydroksypropyIometyIocelulozy. Typowo, preparat o podtrzy mywanym uwalnianiu zapewnia podtrzymane terapeutycznie skuteczne poziomy w osoczu w okresie co najmniej 16 lub 20 godzin. Szczytowe poziomy w surowicy w okresie 16 lub 20 godzin wynoszą ogólnie do 150 ng/ml. Preparat o podtrzymywanym uwalnianiu wykazuje także zmniejszony poziom nudności, wymiotów, biegunki, bólu brzucha, bólu głowy, ataku wazowagalnego, i/lub szczękościsku.
Następujące przykłady służą do ilustracji, ale nie mają ograniczać obecnego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie postaci I bursztynianu ODW
Zmieszano aceton (2111 mL), wodę (667 ml) i O-demetylo-wenlafaksynę (250,0 g, 0,949 mol), otrzymując gęstą białą zawiesinę, którą mieszano w temperaturze 23°C przez 0,5 godziny. Dodano kwas bursztynowy (115,5 g, 0,978 mol) z acetonem (236 mL) i wodą (75 mL). Zawiesinę ogrzewano do 58°C i mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zostawiono do ostygnięcia do 30-34°C. Zawiesinę mieszano w temperaturze 30-31°C przez 3 godziny, po czym ochłodzono do 0-5T i mieszano w tej temperaturze przez dalszą godzinę. Substancję stałą wydzielono przez odsączenie i wilgotny placek filtracyjny suszono w temperaturze 30°C przez 12 godzin (50 mm Hg), następnie 40°C przez 24 godziny (50 mm Hg), otrzymując monohydrat bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny jako białe kryształy (325,5 g, 85,7%) t.t. : 122,3°C i 139,6°C 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10-9 (bs, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,4-3,2 (bs, 1H), 3,12 (dd, J = 7,0, 12,2 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,7-2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,50-1,25 (m, 6H), 1,20-0,80 (4H). Czystość 99,40% (określona metodą HPLC).
Dyfraktogram proszkowy dla uzyskanych kryształów (nie zmielonych) jest pokazany na Figurze 7. Piki charakterystyczne dyfraktogramu proszkowego są pokazane w tabeli 6 poniżej.
T a b e l a 6
Dyfraktogram proszkowy (CuK2a)
Kąt (°2Θ) Intensywność względna
5,285 30,6
10,435 54,6
20,680 10,4
20,850 23,2
25,660 6,6
25,955 55,5
26,125 100,0
PL 212 943 B1
Kryształy postaci I pokazane na Figurze 7 nie były zmielone przed badaniem, zaś kryształy pokazane na Figurze 1 zostały zmielone przed badaniem. Nie krępując się żadną teorią, twórcy uważają, że dyfraktogram proszkowy dla kryształów nie zmielonych różnił się od dyfraktogramu dla kryształów zmielonych, ze względu na korzystne ułożenie kryształów nie zmielonych.
Gęstość nasypowa: 0,369 g/mL
Rozpuszczalność w wodzie: 32,2 mg/ml w temperaturze 25°C.
Rozpuszczalność w wodzie (przytoczoną wyżej) postaci I bursztynianu ODW określono zgodnie z następującą procedurą.
Materiały
Spektrofotometr - nadający się do wydzielania szerokosci wiązki równej 2 nm lub mniej przy długości fali o maksymalnej absorbancji i do mierzenia absorbancji w zakresie 0,0 do 1,0 z precyzją równą 0,01. Przydatny jest spektrofotometr Gary Model 219 lub równoważny.
Kuwety - krzemionka, 1 cm.
Filtry - filtry nylonowe 0,45 mikrona, które są chemicznie odporne, lub równoważne.
Butelki - butelki szklane z zakrętką o pojemności 15 mL lub większej.
Wytrząsarka - przydatna jest wytrząsarka boczna, wytrząsarka przegubowa, lub wibrator, które nie wytwarzają ciepła.
Przygotowanie próbek
A. Dla rozpuszczalników nie absorbujących w UV
1. Do butelki odważyć ilość próbki równoważną w przybliżeniu półtorakrotnej rozpuszczalności.
2. Do butelki wprowadzić pipetą 10,0 mL wody i szczelnie zamknąć zakrętkę.
3. Wytrząsać butelki w temperaturze pokojowej otoczenia przez co najmniej 16 godzin.
4. Uzyskać klarowną warstwę przesączu przez odwirowanie albo przesączenie, starając się unikać parowania.
5. Przenieść ilościowo roztwór do kolby miarowej i rozcieńczyć do kreski wodą.
6. Wykonać ślepą próbę z wodą.
7. Sporządzać ilościowe rozcieńczenia do uzyskania stężenia przydatnego do pomiaru.
B. Dla rozpuszczalników absorbujących w UV
1· Do butelki odważyć ilość próbki równoważną w przybliżeniu półtorakrotnej rozpuszczalności.
2. Do butelki wprowadzić pipetą 10,0 mL wody i szczelnie zamknąć zakrętkę.
3. Wytrząsać butelki w temperaturze pokojowej otoczenia przez co najmniej 16 godzin.
4. Uzyskać klarowną warstwę przesączu przez odwirowanie albo przesączenie, starając się unikać parowania.
5. Odparować dokładną ilość rozpuszczalnika na łaźni parowej i ponownie rozpuścić pozostałość w rozpuszczalniku stosowanym do wytworzenia wzorca. Przenieść ilościowo do kolby miarowej przy użyciu tego samego rozpuszczalnika, co stosowany przy wytwarzaniu roztworu wzorcowego.
6. W razie konieczności sporządzać rozcieńczenia dla uzyskania stężenia przydatnego do pomiaru ilościowego.
Procedura
1. Uzyskać widma próbki i preparatów wzorcowych między 350 i 200 nm, stosując wodę jako ślepą próbę. Zakres długości fali może się zmieniać zależnie od granicznej długości fali UV dla wody.
2. Obliczyć rozpuszczalność w wodzie przy użyciu następującego równania:
mg/mL = (As)(Ds)(Wg-Wt)(S) (Ar)(Dr)(V) gdzie
As = absorbancja preparatu próbki
Ds- = współczynnik rozcieńczenia preparatu próbki, mL
Wg = waga brutto wzorca i pojemnika, mg
Wt = waga tara, mg
S = miano wzorca, dziesiętne
Ar = absorbancja preparatu wzorca
Dr = współczynnik rozcieńczenia preparatu wzorca, mL V = ilość odparowanego rozpuszczalnika, mL
PL 212 943 B1
P r z y k ł a d 2
Kapsułka z twardej żelatyny jako postać dawkowania
Składnik mg/kapsułkę % wag.
Bursztynian ODW 116,7 (75 jako wolna zasada) 39,5
Laktoza sypka 177,3 60,0
Stearynian magnezu 1,5 0,5
Razem 295,5 100,0
Składnik aktywny przesiewa się i miesza z podanymi na liście zaróbkami. Kapsułki z twardej żelatyny o odpowiedniej wielkości napełnia się przy użyciu odpowiednich maszyn i sposobów znanych w stanie techniki. Inne dawki można wytworzyć przez zmienianie wagi wypełnienia i, jeśli to konieczne, przez zmienianie wielkości kapsułki zależnie od potrzeb.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie wolnej zasady O-demetylo-wenlafaksyny
Dodekanotiol (122 g), wenlafaksynę (111 g) i metanolowy roztwór metanolanu sodu (30%, 90 g) i PEG 400 ogrzewa się do 190°C. Metanol oddestylowuje się i roztwór miesza się przez 2 godziny w temperaturze 190°C. Następnie obniża się temperaturę, dodaje się 2-propanol (450 g) i pH doprowadza się do 9,5 wodnym HCl. Osad zbiera się metodą sączenia próżniowego, i placek filtracyjny przemywa się 2-propanolem, toluenem, 2-propanolem i wodą. Wilgotną O-demetylo-wenlafaksynę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 87 g.
1H-NMR: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-d6) δ = 9,11 (s, br, 1H; OH), 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 i 8,5, 1H),
2,73 (dd, J = 8,5 i 6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12,3 i 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 x Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-heks).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie wolnej zasady O-demetylo-wenlafaksyny
Wenlafaksynę (5,6 g) i sól sodową benzenotiolu (6,9 g) wprowadza się do PEG 400 (25 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa, się do 160°C przez 5 godzin. Następnie obniża się temperaturę i dodaje sie wodę (60 g). pH doprowadza się do 3,5 przy użyciu H3PO4. Organiczne produkty uboczne usuwa się metodą, ekstrakcji heptanem (25 g). Następnie pH warstwy wodnej doprowadza się do 9,5 wodnym amoniakiem. Osad zbiera się metodą sączenia próżniowego, ponownie zawiesza w wodzie (100 g), wydziela metodą sączenia próżniowego i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność 1 g.
1H-NMR: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-d6) δ = 9,11 (s, br, 1H, OH), 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 i 8,5, 1H),
2,73 (dd, J = 8,5 i 6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12,3 i 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 x Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-heks).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie wolnej zasady O-demetylo-wenlafaksyny
Dodekanotiol (69 g), wenlafaksynę (55 g), i etanolowy roztwór etanolanu sodu (21%, 82 g) wprowadza się do naczynia ciśnieniowego. Temperaturę podnosi się do 150°C i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 dni. Następnie obniża się temperaturę i sączy się roztwór. pH przesączu doprowadza się do 9,5 wodnym kwasem solnym. Kryształy zbiera się metodą sączenia próżniowego. Placek filtracyjny przemywa się etanolem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 42 g 1H-NMR: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-d6) δ = 9,11 (s, br, 1H; OH), 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 i 8,5, 1H),
2,73 (dd, J = 8,5 i 6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12,3 i 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 x Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-heks).
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie wolnej zasady O-demetylo-wenlafaksyny
Wieloszyjną kolbę 12 L, wyposażoną w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz 1 L z wyrównaniem ciśnień, i nasadkę destylacyjną Claisena wyposażoną w dolną chłodnicę połączoną
PL 212 943 B1 z odbieralnikiem 5 L z odprowadzeniem próżniowym, umieszczono w płaszczu grzejnym. Układ przedmuchano azotem i utrzymywano atmosferę azotu. Kolbę destylacyjną napełniono 4,00 L (4,00 mol, nadmiar molowy 5,55) 1M L-selektrydu. Wkraplacz napełniono roztworem 200,00 g (0,720 mol) zasady wenlafaksyny w 0,6936 kg (800 mL) bezwodnego 1,2-dimetoksyetanu, utrzymując atmosferę azotu. Roztwór zasady wenlafaksyny dodawano do mieszanego roztworu L-selektrydu w okresie 15 minut stosując spłukiwanie 1,2-dimetoksyetanem (2 x 400 mL, 2 x 0,3468 kg). Wodór odprowadzano i barbotowano przez bełkotkę do wody. Podczas dodawania nie nastąpiła znacząca zmiana temperatury.
Wkraplacz zastąpiono podobnym wkraplaczem 4 L napełnionym 2,4276 kg (2800 mL) bezwodnego 1,2-dimetoksyetanu. Układ ponownie przedmuchano azotem i utrzymywano atmosferę azotu. Roztwór ogrzewano i destylowano pod ciśnieniem atmosferycznym, aż poziom cieczy osiągnął kreskę 4 L i temperatura kolby reakcyjnej wynosiła 84-85°C. Wciąż destylując, dodano kroplami 2,4276 kg (2800 mL) 1,2-dimetoksyetanu z szybkością, która utrzymywała poziom cieczy na poziomie 4,00 L, aż temperatura w kolbie reakcyjnej osiągnęła 93-94°C. Zaobserwowano krystaliczny osad. Destylat odrzucono.
Mieszaną zawiesinę kryształów ochłodzono do 90°C, zatrzymano mieszadło, i usunięto wkraplacz i aparaturę destylacyjną. Następnie kolbę wyposażono w chłodnicę zwrotną z doprowadzeniem azotu. Układ przedmuchano azotem i utrzymywano atmosferę azotu. Zawiesinę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną atmosfery azotu przez około 19 godzin. Początkowa temperatura zawiesiny w temperaturze wrzenia wynosiła 94-96°C, a końcowa temperatura wynosiła 97°C. Nastąpiła obfita krystalizacja. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej.
L wody destylowanej w kolbie z Duranu 20 L przedmuchano azotem w celu usunięcia tlenu i dwutlenku węgla. Przedmuchiwanie powtarzano w miarę potrzeb. Ta woda jest dalej określana jako woda destylowana przedmuchana azotem.
Płaszcz grzejny usunięto i zastąpiono łaźnią wodno/lodową, żeby doprowadzić temperaturę mieszaniny reakcyjnej do bliskiej temperatury pokojowej. Kolbę wyposażono we wkraplacz 1000 mL z wyrównaniem ciśnień. Mieszaną mieszaninę reakcyjną ochłodzono przy użyciu łaźni lodowo/alkoholowej, uzyskując temperaturę 15-20°C. Utrzymując atmosferę azotu, reakcję zatrzymano przez dodawanie kroplami 0,296 kg (296 mL) wody destylowanej przedmuchanej azotem. Dodawanie regulowano, żeby utrzymać temperaturę poniżej 25°C. Temperatura wzrosła do 15-24°C wskutek efektu egzotermicznego. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez około 1 godzinę. Gęsty osad, podobny do żelu, który powstał początkowo, w tym okresie przekształcił się w osad krystaliczny. Utrzymując mieszaninę reakcyjną w atmosferze azotu, kolbę wyposażono w nasadkę destylacyjną Claisena, dolną chłodnicę z odprowadzeniem próżniowym i odbieralnik 5 L oziębiony w łaźni wodno/lodowej. Mieszaną mieszaninę reakcyjną oddestylowano pod ciśnieniem pompy próżniowej (109-134 mm Hg) do kreski 2,80 L w temperaturze kolby destylacyjnej wynoszącej 25-38°C. Destylat odrzucono. Dodano 3,00 kg (3000 mL) wody destylowanej przedmuchanej azotem.
Mieszaną mieszaninę oddestylowano pod ciśnieniem pompy próżniowej (113-187 mm Hg) do kreski 2,80 L w temperaturze kolby destylacyjnej wynoszącej 35-50°C, otrzymując mieszaninę dwufazową. Destylat (Destylat A) odrzucono, stosując opisaną niżej procedurę oczyszczania odpadów. Ciepłą mieszaninę dwufazową (35-40°C) przeniesiono do rozdzielacza 4 L stosując do przemywania 600 mL wody destylowanej przedmuchanej azotem i 0,5296 kg (500 mL) toluenu. Dwie fazy zmieszano, a następnie zostawiono do rozdzielenia. Odrzucono małą ilość substancji stałej na granicy faz. Warstwę wodną ekstrahowano następnie toluenem (2 x 0,5196 kg, 2 x 600 mL) i heptanem (0,5472 kg, 800 mL). Fazy organiczne (Ekstrakt A) odrzucono, stosując opisaną niżej procedurę oczyszczania odpadów. Do warstwy wodnej dodano ilość wody destylowanej przedmuchanej azotem wystarczającą dla uzyskania objętości 3,60 L.
Kolbę wieloszyjną 12 L wyposażono w mieszadło mechaniczne, termometr, i chłodnicę z doprowadzeniem azotu. Kolbę przedmuchano azotem i utrzymywano w kolbie atmosferę azotu.
3,60 L warstwy wodnej przeniesiono do pustej kolby 12 L. Mieszany roztwór ochłodzono pod osłoną atmosfery azotu do 10-15°C przy użyciu łaźni wodno/lodowej. Z wkraplacza 1000 mL z wyrównaniem ciśnień dodawano kroplami 410 mL 12 N kwasu solnego do mieszanego roztworu, utrzymując temperaturę 10-15°C przy użyciu łaźni wodno/lodowej, aż do osiągnięcia pH równego 3,5 + 0,2. Powstała mała ilość osadu.
PL 212 943 B1
Otrzymaną zawiesinę przesączono przez warstwę celitu na tkaninie polipropylenowej na lejku Bϋchnera 19 cm do wieloszyjnej kolby 5 L wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę z doprowadzeniem azotu i wkraplacz 1000 mL z wyrównaniem ciśnień. Warstwę filtracyjną przemyto przy użyciu 300 mL wody destylowanej przedmuchanej azotem.
Usunięto lejek filtracyjny. Układ przedmuchano azotem i ponownie utrzymywano w atmosferze azotu. Do mieszanego roztworu dodano ze wkraplacza 76 mL 10 N wodorotlenku sodu, aż osiągnięto pH równe 9,6 ± 0,2. Otrzymaną zawiesinę kryształów ochłodzono do 5-10°C i zawiesinę kryształów utrzymywano w temperaturze 0-5°C przez około 1 godzinę.
Substancję stałą zebrano na tkaninie polipropylenowej na leju Bϋchnera 19 cm. Placek filtracyjny przemyto przy użyciu 3 x 200 mL wody destylowanej przedmuchanej azotem. Przesącz odrzucono.
Wieloszyjną kolbę 12 L wyposażono w mieszadło mechaniczne, termometr, i chłodnicę z doprowadzeniem azotu. Kolbę przedmuchano azotem i utrzymywano w kolbie atmosferę azotu. Kolbę napełniono 3000 mL wody destylowanej przedmuchanej azotem i ochłodzono do 15-20°C przy użyciu łaźni wodno/lodowej. Substancję stałą zebraną na tkaninie polipropylenowej dodano do mieszanej wody w kolbie i mieszano w temperaturze 15-20°C aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny (około 30 minut).
Substancję stałą zebrano na tkaninie polipropylenowej na lejku Bϋchnera 19 cm przy użyciu 600 mL wody destylowanej przedmuchanej azotem dla zupełnego przeniesienia. Placek filtracyjny przemyto wodą (3 x 300 ml) i odsączono. Na wierzchu filtru zrobiono przegrodę z arkusza gumy lateksowej i do kolby ssawkowej podłączono pompkę wodną na około 5 godzin. Białą substancję stałą suszono w suszarce próżniowej pod ciśnieniem olejowej pompy próżniowej w temperaturze 80T przez około 18 godzin. Substancję stałą rozgnieciono i ponownie suszono, jeśli to konieczne, do stałej masy. Wydajność wynosiła 90,7% (172,3 g) (analiza HPLC: zawartość lub czystość (wag.): 98,8%, zanieczyszczenia (z wyłączeniem nieorganicznych) (wag.): 0,046%, pozostałość po spaleniu (nieorganiczna) (wag.): 0,14%).
Oczyszczanie odpadów
Odrzucane odpady zawierały produkty uboczne, takie jak tris(1-metylopropylo)boran i tris(1-metylopropylo)boroksyna. Kolbę wieloszyjną 22 L lub 50 L wyposażono w mieszadło mechaniczne, termometr, i chłodnicę z doprowadzeniem azotu. Kolbę przedmuchano azotem przy użyciu zaworu Firestone i utrzymywano w kolbie atmosferę azotu.
Destylat A i Ekstrakt A połączono w kolbie pod osłoną atmosfery azotu, otrzymując mieszaninę dwufazową (4,00 L przy 400 mL fazy wodnej na dnie). Uruchomiono mieszadło i dodano 600 mL 10 N wodorotlenku sodu i 600 mL wody. Dodano porcjami zawiesinę tetrahydratu nadboranu sodu (1,848 kg, 12,01 mol, ~3 równoważniki na mol tris(1-metylopropylo)boranu) w 12 L wody przy chłodzeniu wodą z lodem w ciągu około 20 minut utrzymując temperaturę 28-38°C. Po zaniku efektu egzotermicznego, mieszaninę mieszano w temperaturze 22-23°C pod osłoną atmosfery azotu przez około 18 godzin. Substancja stała rozpuściła się i pozostały dwie fazy ciekłe.
Zatrzymano mieszadło i zostawiono fazy do rozdzielenia. Sprawdzono fazę górną metodą chromatografii gazowej/spektrometrii masowej dla ustalenia, czy jeszcze można wykryć tris-(1-metylo-propylo)boran lub tris(1-metylopropylo)boroksynę. W razie wykrycia dodawano 80 g (0,52 mol) nadboranu sodu jako zawiesinę w 400 mL wody i roztwór mieszano w temperaturze 22-23T przez około 18 godzin. Kiedy w fazie górnej już nie można było wykryć tris(1-metylopropylo)boranu ani tris(1-metylopropylo)boroksyny, sprawdzano papierkiem jodoskrobiowym zdolność utleniającą fazy wodnej (na przykład, powodowaną przez nadtlenki i nadmiar nadboranu sodu).
Następnie rozdzielano fazy roztworu. Górną warstwę organiczną połączono z innymi odpadami organicznymi z syntezy do usunięcia. Warstwę wodną połączono z innymi odpadami wodnymi z syntezy do usunięcia.
Następujące procedury stosowano w Przykładach 7-11 poniżej.
Dyfrakcyjna analiza rentgenowska proszku
Analizy XRPD wykonywano na dyfraktometrze proszkowym Shimadzu XRD-6000 przy użyciu promieniowania Cu Ka. Przyrząd wyposaża się w lampę rentgenowską z dokładnym ogniskowaniem. Napięcie i natężenie prądu lampy nastawiono odpowiednio na 40 kV i 40 mA. Szczeliny rozbieżną i rozpraszającą nastawiono na 1°, a szczelinę odbiorczą nastawiono na 0,15 mm. Ugięte promieniowanie wykrywano detektorem scyntylacyjnym NaI. Stosowano ciągłe skanowanie θ-2θ z szybkością 3°/min (0,4 s/krok 0,02°) od 2,5 do 40° 2θ. Codziennie analizowano wzorzec krzemowy dla sprawdzenia ustawienia przyrządu.
PL 212 943 B1
W przypadkach, kiedy występowało korzystne ustawienie [patrz niżej] podczas dyfrakcyjnej analizy rentgenowskiej proszku, czasami bursztynian ODW umieszczano między złożonym papierem do ważenia, po czym rozcierano agatowym tłuczkiem i ponownie analizowano metodą XRPD.
Analiza termograwimetryczna (TGA)
Analizę termograwimetryczną przeprowadzono na analizatorze termograwimetrycznym TA Instruments 2950. Wzorcami kalibracyjnymi były nikiel i Alumel™. W przybliżeniu 8-20 mg próbki umieszczano na szalce, dokładnie ważono, i wstawiano do pieca TG. Próbki ogrzewano pod osłoną atmosfery azotu z szybkością 10°C/min, aż do końcowej temperatury 300°C. Pochodną wagi (%/°C) stosowano do określenia całkowitej straty wagi między 40°C i temperaturą, w której pochodna wynosiła zero (zazwyczaj 150°C). Wyniki TGA dla Przykładów 8-12 poniżej są pokazane na Figurze 8.
Różnicowa kalorymetria skaningowa
Analizy metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) prowadzono na różnicowym kalorymetrze skaningowym TA Instruments 2920. W przybliżeniu 3-5 mg próbki umieszczano w szalce do DSC, i dokładnie rejestrowano wagę. Szalkę zamykano hermetycznie. Każdą próbkę ogrzewano pod osłoną atmosfery azotu z szybkością 10°C/min, aż do temperatury końcowej 250°C. Jako wzorzec do kalibracji stosowano metaliczny ind. Przytaczane temperatury DSC odnoszą się do maksimów przemiany. Wyniki DSC dla Przykładów 8, 9, 11, i 12 poniżej są pokazane na Figurze 6.
Temperatura zeszklenia DSC
Do badań temperatury zeszklenia (Tg) materiału amorficznego, próbkę ogrzewano pod osłoną atmosfery azotu z szybkością 10°C/min aż do temperatury końcowej 250°C. Szalka z próbką była hermetycznie zamknięta.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie postaci I bursztynianu ODW
Kolbę wieloszyjną 5 L wyposażoną w mieszadło, termometr, i chłodnicę z doprowadzeniem azotu przyłączonym do zaworu Firestone umieszczono w płaszczu grzejnym. Układ przedmuchano azotem i utrzymywano atmosferę azotu. Do kolby wprowadzono 1,668 kg (2111 mL) acetonu i 0,667 kg (667 mL) wody. Uruchomiono mieszadło i dodano 0,250 kg (0,949 mol) wolnej zasady O-demetylo-wenlafaksyny (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 6). Zawiesinę mieszano przez 30 minut. Dodano 0,1155 kg (0,978 mol) kwasu bursztynowego i przenoszenie zakończono przemywając acetonem (0,186 kg, 236 mL) i wodą (0,075 kg, 75 mL). Zawiesinę mieszano, ogrzano do 60°C (± 3°C), utrzymywano w temperaturze 60°C (± 3°C) mieszając przez 30-60 minut. Otrzymywano roztwór klarowny do mętnego. Następnie mieszaninę sączono przez filtr złożony z tkaniny polipropylenowej z podkładką z bibuły filtracyjnej do wieloszyjnej kolby 5 L wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, i chłodnicę z odprowadzeniem próżniowym. Lejek filtracyjny przemyto ciepłym (50-60°C) wodnym acetonem (24:76 obj., 427 mL). Układ przedmuchano azotem i roztwór ochłodzono do 30-35°C w celu wywołania krystalizacji. Mieszaną zawiesinę kryształów utrzymywano w tej temperaturze przez około 4 godziny. Mieszaną zawiesinę kryształów ochłodzono do 0-5°C i utrzymywano w tej temperaturze przez około 1 godzinę. Kryształy zebrano na filtrze z tkaniny polipropylenowej z podkładką z bibuły filtracyjnej na lejku 15 cm. Placek filtracyjny przemyto zimnym (0-5°C) wodnym acetonem (24:76 obj., x 300 ml) i sączono przez 5 minut. Na wierzchu filtru zrobiono przegrodę z arkusza gumy lateksowej. Do placka filtracyjnego podłączono pompkę wodną na 1 godzinę. Waga placka filtracyjnego wynosiła około 0,351 kg. Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (50 mm Hg) w temperaturze 30 ± 5°C przez 12 godzin. Następnie produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (50 mm Hg) w temperaturze 45 ± 5°C przez 24 godziny.
Dyfraktogram proszkowy bursztynianu ODW jest pokazany na Figurze 1.
Alternatywne wytwarzanie postaci I bursztynianu ODW
Kolbę wieloszyjną 5 L wyposażoną w mieszadło, termometr, i chłodnicę z doprowadzeniem azotu przyłączonym do zaworu Firestone umieszcza się w płaszczu grzejnym. Układ przedmuchuje się azotem i utrzymuje atmosferę azotu. Do kolby wprowadza się 1,651 kg (2090 mL) acetonu i 0,660 kg (660 ml) wody. Uruchamia się mieszadło i dodaje się 0,250 kg (0,949 mol) wolnej zasady O-demetylowenlafaksyny (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 6). Zawiesinę miesza się przez 30 minut. Dodaje się 0,1155 kg (0,978 mol) kwasu bursztynowego. Zawiesinę miesza się, ogrzewa do 60°C (± 3°C), i utrzymuje w temperaturze 60°C (± 3°C), mieszając przez 30-60 minut. Następnie mieszaninę sączy się przez filtr złożony z celitu na tkaninie polipropylenowej z podkładką z bibuły filtracyjnej do wieloszyjnej kolby 5 L wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, i chłodnicę z odprowadzeniem próżniowym. Lejek filtracyjny płucze się ciepłym (50-60°C) wodnym acetonem (24:76 obj., 427 mL).
PL 212 943 B1
Układ przedmuchuje się azotem i roztwór chłodzi się do 30-35°C w celu wywołania krystalizacji. Mieszaną zawiesinę kryształów utrzymuje się w tej temperaturze przez około 4 godziny. Mieszaną zawiesinę kryształów chłodzi się do 0-5°C i utrzymuje w tej temperaturze przez około 1 godzinę. Kryształy zbiera się na filtrze z tkaniny polipropylenowej z podkładką z bibuły filtracyjnej na lejku 15 cm. Placek filtracyjny przemywa się zimnym (0-5°C) wodnym acetonem (24:76 obj., 2 x 300 mL) i odsącza. Robi się przegrodę dla placka filtracyjnego z arkusza gumy lateksowej. Do placka filtracyjnego podłącza się pompkę wodną na 1 godzinę. Waga wilgotnego placka filtracyjnego wynosi około 0,351 kg. Produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (50 mm Hg) w temperaturze 30 ± 5°C przez 12 godzin. Następnie produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (50 mm Hg) w (β temperaturze 45 ± 5°C przez 24 godziny. Wydajność wynosiła 85,8% (325,2 g) (analiza HPLC: Zanieczyszczenia (z wyłączeniem nieorganicznych) (wag.): 0,0%, Pozostałość po spaleniu (nieorganiczna) (wag.): 0,0%, ilość dowolnego pojedynczego zanieczyszczenia (wag.): <0,01%).
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie postaci II bursztynianu ODW
Postać II wytworzono przez rozpuszczenie 306,1 mg postaci I w 200 ml acetonu, sączenie roztworu przez filtr nylonowy 0,2 μm, a następnie odpędzenie przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej w temperaturze otoczenia.
Dyfraktogram proszkowy bursztynianu ODW jest pokazany na Figurze 2.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie postaci III bursztynianu ODW
Postać III wytworzono stosując dwie różne techniki mielenia. W pierwszej technice, mielenia kulowego, 290,2 mg postaci I odmierzono do walca ze stali nierdzewnej z kulą, zamknięty pojemnik umieszczono na mieszadle Retsch i mielono przez pięć minut z częstotliwością 30/s. Na koniec cyklu użyto łopatki do zdrapania materiału ze ścianek. Procedurę powtórzono trzy razy, uzyskując całkowity czas mielenia równy 20 minut. W drugiej technice, mielenia niskotemperaturowego, 40,5 mg postaci I wprowadzono do walca ze stali nierdzewnej z prętem, następnie zamknięty pojemnik umieszczono w młynie zamrażającym SPEX utrzymywanym w temperaturze -96°C przy użyciu ciekłego azotu. Materiał mielono przez dwie minuty z częstotliwością 10/s (20 uderzeń na sekundę), następnie chłodzono przez dwie minuty. Procedurę powtórzono dwa razy, uzyskując całkowity czas mielenia równy sześć minut.
Dyfraktogram proszkowy bursztynianu ODW jest pokazany na Figurze 3.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie postaci IV bursztynianu ODW
Postać IV wytworzono w następujący sposób: mieszaninę równych ilości postaci I i postaci II wprowadzono do nasyconego, przesączonego przez filtr nylonowy 0,2 ąm, roztworu acetonitrylowego bursztynianu ODW w temperaturze 54°C. Mieszaninę wytrząsano przez okres ośmiu dni. Zawiesinę przesączono i odzyskaną substancję stałą wysuszono na powietrzu. Następnie substancją stałą napełniono fiolkę scyntylacyjną o pojemności 2 drachm i ogrzewano przez osiemnaście godzin w temperaturze 120°C.
Dyfraktogram proszkowy bursztynianu ODW jest pokazany na Figurze 4.
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie postaci amorficznej bursztynianu ODW
Postać amorficzną bursztynianu ODW wytworzono przez napełnienie mieszaniną 854,1 mg postaci I oraz II otwartej fiolki scyntylacyjnej 20 ml, a następnie umieszczenie fiolki na łaźni olejowej w 150°C na około 18 minut.
Dyfraktogram proszkowy bursztynianu ODW jest pokazany na Figurze 5. Zgodnie z DSC, początek Tg pojawia się w temperaturze 18°C.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie postaci II bursztynianu ODW g O-demetylo-wenlafaksyny, 26 g kwasu bursztynowego, 112 g acetonu, i 112 g wody oczyszczonej wprowadzono do pojemnika. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano do temperatury wrzenia (około 62°C), aż powstał roztwór. Roztwór nieco ochłodzono i wprowadzono 1,2 g węgla drzewnego 2S. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez około 15 minut. Roztwór przesączono przez filtr Seitza i placek filtracyjny przemyto przy użyciu 5 g acetonu. Następnie gorący roztwór wprowadzono do kolby wyposażonej w chłodnicę zwrotną. Górę chłodnicy połączono z linią próżniową. Roztwór zaczął wrzeć i krystalizować. Roztwór mieszano. Stosowano obniżone ciśnienie, aż zawiesina
PL 212 943 B1 osiągnęła 20°C. Roztwór ochłodzono przy użyciu zewnętrznej łaźni lodowej do 5°C. Kryształy wydzielono metodą sączenia próżniowego. Placek filtracyjny przemyto mieszaniną 11 g wody oczyszczonej i 45 g acetonu. Powietrze odsysano przez placek filtracyjny przez około 2 godziny. Powstało około 70 g bursztynianu ODW.
Alternatywne wytwarzanie postaci II bursztynianu ODW metoda szybkiej krystalizacji
Kolbę czteroszyjną 2 L napełniono O-demetylo-wenlafaksyną (75,0 g, 0,285 mol), acetonem (627 mL), kwasem bursztynowym (34,50 g, 0,29 mol), i wodą (197,5 ml). Zawiesinę ogrzano do 60°C i przesączono przez warstwę celitu. Warstwę filtracyjną przemyto ciepłą mieszaniną acetonu (97 mL) i wody (30,6 mL). Przesącz przeniesiono do czystej kolby 2 L spłukując acetonem (50 mL). Temperatura roztworu wynosiła 28°C. Roztwór zostawiono do ostygnięcia i krystalizacja rozpoczęła się w temperaturze 23°C. Następnie mieszaninę gwałtownie ochłodzono w łaźni wodno/lodowej do 0-5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 2 godziny. Substancję stałą wydzielono metodą sączenia i przemyto zimnym wodnym acetonem (2 x 200 mL, 25:75 obj. wody/acetonu). Wilgotny placek filtracyjny suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 35 ± 5°C (50 mm Hg) przez 48 godzin, otrzymując monohydrat bursztynianu ODW jako białe kryształy (89,5 g, 78,7%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,9 (bs, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,4-3,2 (bs, 1H), 3,12 (dd, J = 7,0, 12,2 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,7-2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,50-1,25 (m, 6H), 1,20-0,80 (4H).
P r z y k ł a d 13
Test jelita czczego szczura
Technika perfuzji jelita szczura to bezpośredni sposób mierzenia właściwości miejscowego wchłaniania związku testowego w przewodzie pokarmowym. Współczynnik przenikalności przez jelito szczura (Peff) można stosować do przewidywania wchłaniania związków wchłanianych pasywnie podanych doustnie in vivo u człowieka. Fagerholm, M. Johansson, i H. Lennernas, Comparison between permeability coefficients in rat and human jejunum, Pharm. Res., 13, 7996, 1336-1342, wykazali dobrą korelację między Peff u szczura i ułamkiem wchłoniętym dawki (Fa) u człowieka dla szeregu związków. Tymczasem, można oszacować także inne parametry charakterystyczne, takie jak najwyższa dawka możliwa do wchłonięcia (MAD, ang. Maximum Absorbable Dose), klasyfikacja biofarmaceutyczna FDA, itp.
Materiały
Bufor do perfuzji (PB) składał się z KCl (5,4 mM), NaCl (48 mM), Na2HPO4 (28 mM), NaH2PO4 (43 mM), mannitolu (35 mM), glikolu polietylenowego (PEG)-4000 (0,1%, wag./obj.), glukozy) (10 mM). pH doprowadzono do 6,8 przy użyciu NaOH, a osmolarność doprowadzono do 290 + 10 mOsm/l przy użyciu 1,0 M NaCl. Przed doświadczeniem dodano 14C-PEG-4000 (0,02 μCi/mL), 3H mannitol (0,025 μCi/mL), metoprolol (20 μg/mL), i bursztynian lub fumaran ODW (50 μg/mL).
Szczury stosowane w tym badaniu były samcami szczepu Charles River CD, w zakresie wagi w przybliżeniu 300-350 gramów.
Wzorce wewnętrzne
Metoprolol (związek dobrze wchłaniany i transportowany pasywnie) stosowano jako wzorzec i testowano równocześnie ze związkami ODW. Glukozę (związek dobrze wchłaniany i transportowany aktywnie) stosowano do kontrolowania funkcjonalności fizjologicznej barier jelitowych. Znaczony 14C PEG-4000 stosowano jako nie wchłaniający się znacznik do opisu przepływu wody przez ścianę jelita. Znaczony 3H mannitol stosowano jako znacznik transportowany pozakomórkowo dla wykazania całości szczelnych połączeń jelit.
Metody analityczne
Wszystkie chemikalia miały czystość analityczną. Po każdym doświadczeniu niezwłocznie wykonywano wszystkie oznaczenia analityczne. Do oznaczeń izotopowych, 0,5 mL próbki perfuzatu zawierającej 14C PEG-4000 i 3H-mannitol mieszano z 5 ml koktajlu scyntylacyjnego. Radioaktywność zliczano w cieczowym liczniku scyntylacyjnym (Wallac 1409). Stężenie glukozy oznaczano metodą oksydazy glukozowej (Biochemistry Analyzer). Metoprolol i związki ODW analizowano metodą HPLC-UV/Vis (HP-1100 z detektorem diode-array), stosując kolumnę YMC AQ 120 μ, 5 μ, 150 x 4,6 mm i gradient etapowy fazy ruchomej zawierającej wodę/0,1% TFA i acetonitryl. Związki ODW i metoprolol wykrywano odpowiednio przy długości fali UV 226 i 272 nm. Ślepą próbę perfuzatu testowano dla oceny zakłóceń w tych warunkach chromatograficznych.
PL 212 943 B1
Perfuzja jelita czczego szczura in situ
Perfuzje przeprowadzono w trzech odcinkach jelita znieczulonych szczurów: dwunastnicy-jelicie czczym, jelicie krętym, i okrężnicy. Długości odcinków wynosiły w przybliżeniu 10-12 cm dla odcinków jelita cienkiego i 5-6 cm dla odcinków okrężnicy. Kaniulę wlotową wstawiono na bliższym końcu a kaniulę wylotową wstawiono na dalszym końcu. Perfuzat pompowano przez odcinek z szybkością 0,19 mL/min, i zbierano po upływie 20, 40, 55, 70, 85 i 100 minut.
Bursztynian lub fumaran ODW dodawano do buforu roboczego do perfuzji w stężeniu równym 50 pg/mL, które jest w przybliżeniu równoważne dawkom 200 mg u człowieka. Szybkości zaniku związku ODW, metoprololu, i glukozy wyznaczano z każdego okresu zbierania przez porównanie z początkowym roztworem związku pozostałym w strzykawce na koniec 100 minut. Służy to do uwzględnienia wszelkich strat wskutek wiązania ze strzykawką lub rurkami. Tymczasem stężenie leku w próbkach perfuzatu skorygowano na dopływ/odpływ wody, który obliczono na podstawie zmian stężenia 14C-PEG-4000.
Analiza danych
a. Odzysk i przepływ wody
Odzysk 14C-PEG-4000 określano dla uzyskania informacji o całości perfundowanego odcinka jelita:
%PEGrec= (ZPEGout/iPEGin) * 100
Obliczono całkowity odzysk 14C-PEG-4000 i wykluczano z zestawu danych wszelkie dane, dla których indywidualny odzysk wychodził poza zakres 96%-103%. Wartości poniżej tego zakresu mogłyby wskazywać na uszkodzenie tkanki, które umożliwia przechodzenie PEG-4000 na zewnątrz perfundowanego odcinka, zaś wartości powyżej tego zakresu mogłyby wskazywać na znaczący ruch wody poza odcinkiem.
Ruch wody przez ścianę jelita określano przez obliczenie wypadkowego przepływu wody:
Wypadkowy przepływ wody (NWF) = [(1-PEGout/PEGin)*Q]/L gdzie PEGout i PEGin stanowią ilość odpowiednio radioaktywności (dpm) 14C-PEG-4000 po stronach wlotowej i wylotowej perfundowanego odcinka jelita; Q oznacza szybkość przepływu perfuzatu; i L oznacza długość perfundowanego odcinka (cm).
b. Obliczanie Peff
Obecność związku ODW w perfuzacie określano metodą HPLC. Ilość leku obecną w każdym momencie korygowano uwzględniając ruch wody przez ściankę jelita:
Cout,corr Cout * (PEGin/PEGout) gdzie Cout oznacza stężenie leku w perfuzacie wylotowym; Cout,corr oznacza stężenie leku w perfuzacie wylotowym skorygowane z uwzględnieniem ruchu wody do lub z odcinka, jak ustala się z odzysku 14C-PEG-4000.
Efektywną przenikalność jelitową, Peff (cm/s), określano zgodnie z równaniem:
Peff = [Q * (Cin-Coutco[T)/Cin]/20rL gdzie Q oznacza szybkość przepływu; Cin oznacza stężenie leku w perfuzacie wlotowym; 2|irL oznacza pole powierzchni wewnętrznej perfundowanego odcinka, przy czym przyjmuje się, że u szczura r wynosi 0,18 cm (patrz G. Amidon, H. Lennernas, V. Shah, J. Crison. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12, 1 995, 413-420), a L to długość perfundowanego odcinka (cm).
c. Ułamek wchłonięty (Fa)
Ułamek wchłonięty dawki, Fa, u człowieka obecnie przewiduje się z (Fagerholm, M. ibid:
Fa = ioo*(1-e-(2*(“*Peff,rat +P)*(tres/rj gdzie α i β stanowią czynniki korekcyjne, tres oznacza czas przebywania w ludzkim jelicie cienkim; i r oznacza promień ludzkiego jelita cienkiego.
d. Najwyższa dawka możliwa do wchłonięcia (MAD)
PL 212 943 B1
Najwyższą dawkę możliwą do wchłonięcia, MAD, u ludzi można obliczyć jako:
MAD = ka *
MAD = ka*Cs*V0*tres = (2*Peff,h/r)*Cs*V0*tres gdzie ka to stała szybkości wchłaniania pierwszego rzędu; tres to czas przebywania w ludzkim jelicie cienkim; r to promień ludzkiego jelita cienkiego, i V0 to oszacowana objętość cieczy obecnej w przewodzie pokarmowym. Patrz Johnson, K. C., Swindell, A. C. ''Guidance in setting of drug particle size specifications to minimize variability in absorption”. Pharm. Res. 13(2), 7996, 1795-1798).
Wyniki
Trwałość w płynach jelita czczego
Trwałość bursztynianu lub fumaranu ODW w roztworach ślepego buforu do perfuzji (Ρβ), oraz płynach jelita czczego (bufor do perfuzji zebrany przez przemywanie wydzielono odcinka jelita czczego, pH = 6,8) określano w temperaturze 37T przez do 6 godzin. Wyniki wykazały, że nie było widać żadnego widocznego rozkładu/metabolizmu tych dwóch postaci soli w tych warunkach testowych. Wyniki dla bursztynianu ODW są przedstawione w Tabeli 7 poniżej. Podobne dane otrzymano dla fumaranu ODW.
T a b e l a 7
Czas inkubacji (godziny) Ślepy bufor do perfuzji1 (bursztynian ODW) Płyn jelitowy1,2 bursztynian ODW)
0 100,0 100,0
2 99,9 99,6
3 100,3 99,8
6 99,9 100,1
1 - Dane to pozostały względny procent (%) pola piku HPLC w różnych momentach w stosunku do chwili zero.
2 - Całkowite stężenie białka w przybliżeniu 0,2 mg/ml.
Wyniki perfuzji jelita czczego szczura
Swoiste miejscowo wchłanianie bursztynianu ODW Wartości Peff dla bursztynianu ODW
-5 -5 w jelicie cienkim (0,912 ± 0,067 x 10-5 cm/s w dwunastnicy-jelicie czczym, 1,73 ± 0,22 x 10-5 cm/s w jelicie krętym) były niższe niż wartości Peff dla metoprololu. Stwierdzono, że wartość Peff dla bursz-5 tynianu ODW w okrężnicy wynosi 0,062 ± 0,031 x 10-5 cm/s, co stanowi około 10% wartości Peff dla metoprololu w okrężnicy. Odcinek jelita krętego wydaje się być najlepszym miejscem wchłaniania dla bursztynianu ODW. Stwierdzono, że stosunek Peff dla dwunastnicy-jelita czczego do jelita krętego do okrężnicy wynosi 1,00 : 1,90 : 0,07, co wskazuje, że miejsca jelita cienkiego dwunastnicy, jelita czczego, i jelita krętego dominują we wchłanianiu doustnym tego związku (μ 90%) dla postaci dawkowania IR. (Dongzhou Liu, S. Ng, R. Saunders, Effect of Polysorbate 80 on Transport of Mannitol, Glucose, and Water Flux in Rat Small Intestine, Pharm. Sci., 2, 2000; Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders. Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo”, zgłoszone do Pharm. Sci. 3(4), 2001).
Na podstawie tego doświadczalnego Peff, przewidywano, że wartość Fa u człowieka in vivo dla bursztynianu ODW leży w zakresie 60-77% w jelicie cienkim i że Fa wynosi 20% w okrężnicy, jak pokazano na Figurach 9 i 10 i w Tabeli 8 niżej. Nośnikiem do dostarczania był bufor do perfuzji (pH = 6,8). Test każdego miejsca wchłaniania powtarzano dla 3 szczurów i uśredniano wartości Peff.
PL 212 943 B1
T a b e l a 8
Dane perfuzji bursztynianu ODW (50 μg/ml) u szczura
Miejsce wchłaniania Peff bursztynianu ODW (10-5 cm/s) Peff metoprololu (10-5 cm/s) Peff bursztynianu ODW/Peff metoprololu Fa (%) (przewidziane u człowieka n vivo)
Jelito czcze 0,912 ± 0,067 2,50 ± 0,11 0,37 ± 0,04 61,3 ± 2,5
Jelito kręte 1,73 ± 0,22 3,22 ± 0,07 0,54 ± 0,07 76,6 ± 3,8
Okrężnica 0,062 ± 0,031 0,583 ± 0,087 0,12 ± 0,07 16,4 ± 3,4
Na podstawie danych dla szczura uzyskano oszacowaną najwyższą dawkę możliwą do wchłonięcia (MAD). MAD bursztynianu ODW w całym przewodzie pokarmowym (GI, ang. gastrointestinal tract) (u człowieka) oszacowano na około 8,6 grama, co stanowi sumę 2236 mg w dwunastnicy-jelicie czczym, 5629 mg w jelicie krętym, i 683 mg w okrężnicy.
Swoiste miejscowo wchłanianie fumaranu ODW
Swoiste miejscowo wchłanianie fumaranu ODW badano w takich samych warunkach badania jak dla bursztynianu ODW (50 μg/ml w buforze do perfuzji o pH 6,8). Test w każdym miejscu wchłaniania powtarzano dla 3 szczurów (z wyjątkiem jelita czczego, kiedy testowano tylko 2 szczury) i uśredniano wartości Peff. Wyniki są pokazane w Tabeli 9 niżej i na Figurach 11, 12, i 13.
Dane dla szczura perfuzji fumaranu ODW (50 pg/ml)
T a b e l a 9
Dane perfuzji fumaranu ODW (50 pg/ml) u szczura
Miejsce wchłaniania Peff fumaranu ODW (10-5 cm/s) Peff metoprololu (10-5 cm/s) Peff fumaranu ODW / Peff metoprololu Fa (%) (przewidziane u człowieka in vivo)
Jelito czcze 0,245 ± 0,237 1,78 ± 0,93 0,09 ± 0,08 30,6 ± 20,0
Jelito kręte 0,678 ± 0,295 53 0,19 ± 0,06 44,7 ± 11,4
Okrężnica 0 11 0 0
W ogólności, wyniki pokazują, że fumaran ODW był mniej wchłaniany niż bursztynian ODW w przewodzie pokarmowym szczura. W jelicie cienkim, wartości Peff soli fumaranowej (0,24-0,68 x 10-5 cm/s) wynosiły tylko około 27 μ 40% wartości Peff bursztynianu. W okrężnicy nie stwierdzono mierzalnego wchłaniania fumaranu ODW.
Wartość Fa dla fumaranu ODW in vivo oszacowano na leżącą w zakresie 33-45% w jelicie cienkim i 0 w okrężnicy, co dowodzi niskiego całkowitego wchłaniania tego związku w całym przewodzie pokarmowym. Przewidywano, że MAD wynosi około 440 mg.
Wyniki swoistego miejscowo wchłaniania jelitowego bursztynianu ODW i fumaranu ODW pokazują, że bursztynian ODW ma lepsze wchłanianie w jelicie cienkim i w okrężnicy niż fumaran ODW. Kilka publikacji wykazało, że istnieje wysoka korelacja między modelem szczurzym perfuzji i wchłanianiem u człowieka in vivo (patrz np., Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders. Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo, zgłoszone do Pharm. Sci. 3(4), 2001).
P r z y k ł a d 14
Dostępność biologiczna O-demetylo-wenlafaksyny u psów rasy beagle
Preparaty testowe
Roztwór dożylny zawierający 25 mg/mL postaci I bursztynianu ODW wytworzono przez zmieszanie 3,8168 g (2,5% wag./obj.) bursztynianu ODW z dostateczną ilością wody do zastrzyków, USP, otrzymując 100 mL roztworu.
Roztwór doustny zawierający 25 mg/mL postaci I bursztynianu ODW wytworzono przez zmieszanie 3,8170 g (2,5% wag./obj.) bursztynianu ODW z dostateczną ilością wody do zastrzyków, USP, otrzymując 100 mL roztworu. Przed podaniem, roztwór doustny (25 mg/mL) rozcieńczono wodą do stężenia 7,5 mg/mL.
PL 212 943 B1
Tabletki zawierające składniki wymienione w tabeli poniżej wytworzono sposobem opisanym w Przykładzie 15 dla wytwarzania Preparatu #2 bursztynianu ODW.
Składnik mg na tabletkę % wag.
Bursztynian ODW (Przy wytwarzaniu użyto postaci I) 116,70 (75,00 jako wolna zasada) 39,2
HPMC 2208 USP 100, 100 SR 175,05 58,8
Stearynian magnezu 5,95 2,0
Woda oczyszczona USP q.s. q.s.
Razem 297,70 100,0
Kapsułki (kapsułki z twardej żelatyny, rozmiar 0) zawierające składniki wymienione w tabeli poniżej wytworzono sposobem opisanym w Przykładzie 15 dla wytwarzania Preparatu #1 bursztynianu ODW.
Składnik mg na tabletkę % wag.
Bursztynian ODW (Przy wytwarzaniu użyto postaci I) 116,70 (75,00 jako wolna zasada) 39,5
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH200)* 177,26 60,0
Stearynian magnezu 1,48 0,5
Razem 295,44 100,0
* - dostępna z firmy FMC BioPolymer, Philadelphia, PA.
Zwierzęta doświadczalne
W tym badaniu użyto sześciu samców psów rasy beagle o wadze ciała w zakresie między 10,2 i 16,0 kg. Psy trzymano przy swobodnym dostępie do wody i żywności.
Plan badania
Sześć psów otrzymywało dawki w badaniu podzielonym na 4 okresy. W okresie 1 psy otrzymywały 1 mL roztworu dożylnego. W okresie 2 psy otrzymywały 10 ml roztworu doustnego. W okresie 3 psy otrzymywały tabletkę. W okresie 4 psy otrzymywały kapsułkę. Między pierwszymi dwoma okresami leczenia był jednotygodniowy okres pozbywania się leku, a między okresami leczenia 2 i 3 był jednomiesięczny okres pozbywania się leku. Między okresami 3 i 4 był jednotygodniowy okres pozbywania się leku. Przy okresach 1 i 2 wszystkie psy głodzono przez noc przy swobodnym dostępie do wody i karmiono po czterogodzinnym krwawieniu. Przy okresach 3 i 4 wszystkie psy karmiono na 30 minut przed dawkowaniem i przy swobodnym dostępie do wody.
Próbki krwi
W okresach 1 i 2, próbki krwi pobierano z żyły szyjnej w chwili 0 (przed dawkowaniem), i po upływie 0,05 (tylko dożylnie) i 0,13 (tylko dożylnie), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 32 i 48 godzin po dawkowaniu do heparynizowanych szczelnych pojemników 5 mL i natychmiast umieszczano na lodzie. W okresach 3 i 4, próbki krwi pobierano z żyły szyjnej w chwili 0 (przed dawkowaniem), i po upływie 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, i 32 godzin po dawkowaniu do heparynizowanych szczelnych pojemników 5 mL i natychmiast umieszczano na lodzie. Osocze oddzielano w chłodzonej wirówce i przechowywano w temperaturze -70°C. Następnie analizowano próbki osocza.
Analiza próbek
Stężenia O-demetylo-wenlafaksyny w osoczu oznaczano metodą HPLC przy użyciu detekcji metodą spektrometrii masowej opisaną w publikacji Hicks, D. R., Wolaniuk, D., Russel, A., Cavanaugh, N., Kraml, M., A high-performance Iiquid chromatographic method for the simultaneous determination of venlafaxine and O-desmethyl-venlafaxine in biological fluids. Ther. Drug Monit. 16:100-107 (1994), która stanowi odnośnik dla niniejszego. Na podstawie objętości próbki 0,2 mL, metoda ma limit pomiaru ilościowego O-demetylo-wenlafaksyny wynoszący 5,05 ng/mL. Poziomy całkowite O-demetylo-wenlafaksyny oznaczano po inkubacji 0,2 mL próbek osocza w β-glukuronidazie przez ~18 godzin. Poziomy glukuronidu O-demetylo-wenlafaksyny określano odejmując stężenia O-demetylo-wenlafaksyny (oddzielna procedura ekstrakcji bez stosowania β-glukuronidazy i analiza metodą HPLC-MS) od całkowitych stężeń O-demetylo-wenlafaksyny.
PL 212 943 B1
Analiza danych
Nieprzedziałowe parametry farmakokinetyczne obliczano z profili czasowych stężenia w osoczu O-demetylo-wenlafaksyny i glukuronidu O-demetylo-wenlafaksyny dla poszczególnych psów. Wartości pola pod krzywymi stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC0.P) obliczano przez dodanie AUCLast (AUCLast = reguła liniowego trapezoidu od czasu zero do ostatniego mierzalnego stężenia w osoczu, CPLast) i CPLast/lambda. Wartości lambda określano z log-liniowej części końcowego nachylenia profilu czasowego stężenia w osoczu O-demetylo-wenlafaksyny i glukuronidu O-demetylo-wenlafaksyny po dawce dożylnej. Okres półtrwania (thalf) obliczano jako thalf = 0,693/lambda. Szczytowe stężenie w osoczu (Cmax) i czas do osiągnięcia Cmax (tmax) notowano bezpośrednio z profili stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Bezwzględną dostępność biologiczną określano przez porównanie znormalizowanych wobec dawki wartości AUC0.P po podaniu dożylnym.
Wyniki
Wszystkim poziomom przytaczanym jako leżące poniżej limitu pomiaru ilościowego (BLQ, ang. below limit of quantitation) przypisano dla celów obliczeniowych wartość zero. Wyniki bioanalityczne wykazały, że poziomy glukuronidu O-demetylo-wenlafaksyny stanowią główną część całkowitych poziomów O-demetylo-wenlafaksyny w krążeniu po podaniu bursztynianu ODW.
Na podstawie całkowitych poziomów O-demetylo-wenlafaksyny, wchłanianie O-demetylo-wenlafaksyny i bursztynianu ODW z preparatu doustnego jest zasadniczo zupełne przy bezwzględnej dostępności biologicznej odpowiednio 121%, 103% i 76% dla preparatów doustnych roztworów, kapsułek i tabletek.
Średnie (% CV) parametry dostępności biologicznej bursztynianu ODW (wyrażone jako poziomy wolnej ODW)
Roztwór doustny (75 mg) Kapsułka (75 mg) Tabletka (75 mg) Roztwór dożylny (25 mg)
AUC (ng*h/mL) 835 (33) 904 (29) 677 (23) 746 (14)
Cmax (ng/mL) 450 (23) 465 (37) 115 (24) --
tmax (h) 0,50 (55) 0,55 (68) 2,92 (35) --
Absolutna dostępność biologiczna (%) 37 (25) 40 (17) 31 (24)
Średnie (% CV) parametry dostępności biologicznej bursztynianu ODW u psów rasy beagle wyrażone jako poziomy glukuronidu ODW
Roztwór doustny (75 mg) Kapsułka (75 mg) Tabletka (75 mg) Roztwór dożylny (25 mg)
AUC (ng*h/mL) 17349 (14) 13381 (14) 11686 (18) 4814 (11)
Cmax (ng/mL) 3917 (33) 2633 (20) 1235 (15) 856 (20)
tmax (h) 2,50 (22) 1,67 (24) 3,67 (14) 2,33 (22)
Absolutna dostępność biologiczna (%) 121 (13) 95 (9) 81 (11)
Średnie (% CV) parametry dostępności biologicznej bursztynianu ODW u psów rasy beagle (n = 6) wyrażone jako całkowite poziomy ODW
Roztwór doustny (75 mg) Kapsułka (75 mg) Tabletka (75 mg) Roztwór dożylny (25 mg)
AUC (ng*h/mL) 18184 (13) 14285 (13) 12362 (18) 5560 (9)
Cmax (ng/mL) 4026 (32) 2841 (19) 1337 (15) N/A
tmax (h) 2,5 (22) 1,67 (24) 3,67 (14) N/A
Absolutna dostępność biologiczna (%) 109 (13) 86 (7) 74 (12)
PL 212 943 B1
P r z y k ł a d 15 pacjentom podawano w trzech różnych okresach po 75 mg Effexor® XR (preparatu wenlafaksyny) (dostępnego z firmy Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals z St. Davids, PA), preparatu #1 bursztynianu ODW, i preparatu #2 bursztynianu ODW.
Preparat #1 bursztynianu ODW, który stanowi kapsułka, jest pokazany w tabeli poniżej.
Preparat #1 bursztynianu ODW
Składnik mg na tabletkę % wag.
Bursztynian ODW (Przy wytwarzaniu użyto postaci I) 113,9 (75,00 jako wolna zasada) 33,5
Laktoza sypka 112,2 33,0
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH200)* 112,2 33,0
Stearynian magnezu 1,7 0,5
Woda oczyszczona q.s. q.s.
Razem 340,0 100,0
Preparat #1 bursztynianu ODW wytworzono jak następuje. Bursztynian ODW przesiano przez sito 400 mikronów i zmieszano na sucho z laktozą i celulozą mikrokrystaliczną w mieszarce o wysokim ścinaniu. Otrzymaną mieszaninę granulowano na mokro w mieszarce o wysokim ścinaniu przy użyciu wody oczyszczonej i wysuszono w piecu lub suszarce ze złożem fluidalnym. Mieszaninę zmieszano ze stearynianem magnezu i zamknięto w kapsułce (kapsułki z twardej żelatyny, rozmiar 0).
Preparat #2 bursztynianu ODW, który stanowi tabletka, jest pokazany w tabeli poniżej.
Preparat #2 bursztynianu ODW
Składnik mg na tabletkę % wag.
Bursztynian ODW (Przy wytwarzaniu użyto postaci I) 113,81 (75,00 jako wolna zasada) 37,94
HPMC 2208 USP 100, 100 SR 170,44 56,81
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH200)* 7,50 2,50
Talk 6,75 2,25
Stearynian magnezu 1,50 0,50
Woda oczyszczona q.s. q.s.
Razem 295,44 100,0
* - dostępna z firmy FMC BioPolymer, Philadelphia, PA.
Preparat #2 bursztynianu ODW wytworzono jak następuje. Bursztynian ODW przesiano przez sito 400 mikronów i zmieszano na sucho z HPMC, celulozą mikrokrystaliczną, i talkiem w mieszarce o wysokim ścinaniu. Następnie mieszaninę granulowano na mokro z wodą oczyszczoną i wysuszono w piecu lub suszarce ze złożem fluidalnym. Otrzymaną mieszaninę zmieszano z HPMC i talkiem. Dodano stearynian magnezu i mieszaninę ponownie zmieszano. Następnie mieszaninę sprasowano w tabletkę.
Wszystkie dawki podawano po spożyciu przez badanych znormalizowanego śniadania o średniej zawartości tłuszczu. Próbki krwi pobierano po upływie 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 36, 48, i 72 godzin po podaniu. Stężenia w osoczu wenlafaksyny i O-demetylo-wenlafaksyny w każdej próbce krwi określano sposobem opisanym w publikacji Hicks, D. R., Wolaniuk, D., Russel, A., Cavanaugh, N., Kraml, M., A highperformance Iiquid chromatographic method for the simultaneous determination of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine in biological fIuids, Ther. Drug Monit. 16:100-107 (1994), która stanowi odnośnik dla niniejszego.
Wyniki są pokazane w tabeli poniżej.
PL 212 943 B1
Stężenia w osoczu wenlafaksyny*
Preparat Cmax (ng/mL) tmax (h) t1/2 (h) AUC (ng*h/mL)
Effexor® XR Średnia ± Odch. stand. 40 ± 16 5,9 ± 0,5 9,5 ± 2,4 628 ± 265
% CV 39,9% 8,0% 25,6% 42,2%
Min - Max 11-77 4-6 4,8-13,8 139-1292
* - Skoro preparaty #1 i #2 bursztynianu ODW nie zawierają wenlafaksyny, to uzyskane przez ich podanie stężenia wenlafaksyny w osoczu wynosiły zero.
Stężenia w osoczu O-demetylo-wenlafaksyny
Preparat Cmax (ng/mL) tmax (h) t1/2 (h) AUC (ng*h/mL)
Effexor® XR Średnia ± Odch. stand. 88 ± 25 9,3 ± 2,9 13,2 ± 4,0 2430 ± 647
% CV 28,9% 31,2% 30,4% 26,6%
Min - Max 37-142 6-16 7,6-24,8 1582-3835
Preparat #1 bursztynianu ODW Średnia ± Odch. stand. 282 ± 57 3,1 ± 1,3 9,4 ± 1,4 3491±814
% CV 20,1% 43,0% 14,7% 23,3%
Min - Max 173-399 0,5-6 6,8-11,5 1667-5086
Preparat #2 bursztynianu ODW Średnia ± Odch. stand. 135 ± 54 7,3 ± 5,5 9,3 ± 1,9 3185 ± 944
% CV 39,9% 75,4% 20,5% 29,6%
Min - Max 65-279 2-28 6,1-13,7 1100-4767
Tabela poniżej pokazuje liczbę pacjentów, którzy doznali rozmaitych skutków szkodliwych po podaniu pojedynczych dawek preparatów #1 i #2 bursztynianu ODW.
Nie krępując się żadną szczególną teorią, twórcy uważają, że skutki szkodliwe obserwowane dla preparatu #1 są związane ze szczytowym poziomem zawartości w osoczu krwi i/lub tmax preparatu. Przez spłaszczenie krzywej jak w preparacie o podtrzymanym uwalnianiu, preparacie #2, szczytowy poziom zawartości w osoczu krwi zostaje zmniejszony, a tmax opóźniony. Tak więc, skoro osiąga się spłaszczony profil stężenia w osoczu krwi względem czasu, to zdarzenia szkodliwe u pacjentów zostają zmniejszone lub wyeliminowane. Tak więc, kompozycja farmaceutyczna stanowiąca preparat o podtrzymanym uwalnianiu bursztynianu ODW, mająca szczyt profilu stężenia w osoczu krwi wynoszący mniej niż około 225 ng/ml będzie mieć zmniejszone skutki uboczne takie jak nudności i wymioty.
Skutki szkodliwe po podaniu pojedynczej dawki preparatów #1 i #2 bursztynianu ODW
Skutek szkodliwy Preparat #1 bursztynianu ODW (n = 18) Preparat #2 bursztynianu ODW (n = 18)
Nudności (VAS > 5 mm) 10 1
Nudności (VAS > 20 mm lub spontaniczne) 6 1
Wymioty 2 -
Biegunka 1 -
Ból brzucha - -
Ból głowy 2 -
Atak wazowagalny 2 -
Szczękościsk 1 -
PL 212 943 B1
Obecny wynalazek nie ma być ograniczony w swoim zakresie przez opisane tu konkretne warianty realizacji. W istocie dla specjalistów będą dostrzegalne rozmaite modyfikacje wynalazku oprócz tu opisanych na podstawie poprzedzającego opisu i załączonych figur. Takie modyfikacje mają być objęte zakresem załączonych zastrzeżeń.
Należy dalej rozumieć, że wartości są przybliżone i są podane dla opisu.
W zgłoszeniu cytowane są opisy patentowe, zgłoszenia patentowe, publikacje, procedury, i tym podobne, których ujawnienia stanowią w całości odnośnik dla niniejszego. Do stopnia, kiedy może zaistnieć konflikt między opisem i odnośnikiem, obowiązuje tekst dokonanego obecnie ujawnienia.

Claims (23)

1. Związek, który jest krystalicznym bursztynianem O-demetyIo-wenlafaksyny.
2. Związek według zastrz. 1, w którym stosunek O-demetylo-wenlafaksyny do kwasu bursztynowego wynosi 1:1.
3. Związek według zastrz. 1, w którym stosunek O-demetylo-wenlafaksyny do kwasu bursztynowego wynosi 2:1.
4. Związek według dowolnego z zastrz. 1-3, który jest krystalicznym hydratem bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny.
5. Związek według zastrz. 1, który jest krystalicznym monohydratem bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny.
6. Związek według zastrz. 1, który wykazuje dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki wyrażone w stopniach 2Θ (± 0,2° 2Θ) przy 13.74, 22.55 i 32.42.
7. Związek według zastrz. 6, który wykazuje dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki wyrażone w stopniach 2Θ (± 0,2° 2Θ) przy 10.36, 13.74, 14.40, 14.68, 14.96, 16.75, 17.48, 17.76, 19.26, 20.42, 20.74, 22.55, 23.58, 23.82, 24.92, 26.00, 31.86 i 32.42.
8. Związek według zastrz. 1, który wykazuje dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki wyrażone w stopniach 2Θ (± 0,2° 2Θ) przy 11.29, 17.22, 19.64, 20.91, 21.61, 28.86, 29.80,
30.60, 36.85 i 37.70.
9. Związek według zastrz. 8, który wykazuje dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki wyrażone w stopniach 2Θ (± 0,2° 2Θ) przy 10.46, 11.29, 13.69, 14.48, 15.17, 16.62, 17.22,
17.61, 19.22, 19.64, 20.91, 21.61, 22.55, 23.84, 24.77, 25.34, 25.92, 26.40, 28.86, 29.80, 30.60, 33.17, 36.85. i 37.70.
10. Związek według zastrz. 1, mający efekt endotermiczny w temperaturze około 145°C.
11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera krystaliczny bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny określony w którymkolwiek z zastrz. 1-10 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że dalej zawiera wenlafaksynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
13. Farmaceutyczna postać dawkowania, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość krystalicznego D bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny określonego w którymkolwiek z zastrz. 1-10 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę.
14. Doustna postać dawkowania, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość krystalicznego bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny określonego w którymkolwiek z zastrz. 1-10 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę.
15. Doustna postać dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że postać dawkowania stanowi tabletkę lub kapsułkę.
16. Doustna postać dawkowania według zastrz. 14 albo 15, znamienna tym, że stanowi formulację o podtrzymywanym uwalnianiu.
17. Doustna postać dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że dalej zawiera materiał polimerowy regulujący szybkość.
18. Doustna postać dawkowania według zastrz. 17, znamienna tym, że materiał polimerowy regulujący szybkość wybiera się z grupy obejmującej hydroksyalkilocelulozy, tlenki polietylenu, alkilocelulozy, karboksymetylocelulozy, hydrofilowe pochodne celulozy i glikol polietylenowy.
PL 212 943 B1
19. Doustna postać dawkowania według zastrz. 17 albo 18, znamienna tym, że zawiera od 30 do 50% wagowo bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny i od 40 do 70% wagowo materiału polimerowego regulującego szybkość, w przeliczeniu na 100% całkowitej wagi doustnej postaci dawkowania.
20. Doustna postać dawkowania według zastrz. 17 albo 18, znamienna tym, że zawiera od 32 do 44% wagowo bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny i od 45 do 66% wagowo materiału polimerowego regulującego szybkość, w przeliczeniu na 100% całkowitej wagi doustnej postaci dawkowania.
21. Doustna postać dawkowania według dowolnego z zastrz. 14-20, znamienna tym, że dalej zawiera środek wiążący.
22. Doustna postać dawkowania według zastrz. 21, znamienna tym, że środkiem wiążącym jest celuloza mikrokrystaliczna.
23. Zastosowanie krystalicznego bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny określonego w którymkolwiek zastrz. 1-10 do wytwarzania leku do (i) leczenia depresji, niepokoju (lęków), napadów paniki, uogólnionych zaburzeń lękowych, posttraumatycznych zaburzeń stresowych, fibromyalgii, agorafobii, zaburzeń niedoboru uwagi, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, zaburzeń lękowych społecznych, autyzmu, schizofrenii, otyłości, jadłowstrętu psychicznego, żarłoczności psychicznej, zespołu Gillesa de la Tourette'a, wypieków, uzależnienia od kokainy i alkoholu, zaburzenia czynności płciowej, zaburzenia osobowości typu granicznego, zespołu przewlekłego zmęczenia, nietrzymania moczu, bólu, zespołu Shy'a i Dragera, zespołu Raynauda, choroby Parkinsona, i padaczki, (ii) wzmagania zdolności poznawczych lub leczenia upośledzenia zdolności poznawczych u pacjenta, (iii) powstrzymania palenia lub innego używania tytoniu u pacjenta lub, (iv) leczenia dysforycznych zaburzeń przedmiesiączkowych lub braku miesiączki pochodzenia podwzgórzowego u kobiety w depresji lub nie w depresji.
PL396568A 2001-02-12 2002-02-11 Krystaliczny bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczna postac dawkowania, doustna postac dawkowania oraz zastosowanie PL212943B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26821401P 2001-02-12 2001-02-12
US29796301P 2001-06-13 2001-06-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL396568A1 PL396568A1 (pl) 2012-02-13
PL212943B1 true PL212943B1 (pl) 2012-12-31

Family

ID=26952945

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL396568A PL212943B1 (pl) 2001-02-12 2002-02-11 Krystaliczny bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczna postac dawkowania, doustna postac dawkowania oraz zastosowanie
PL364605A PL211788B1 (pl) 2001-02-12 2002-02-11 Krystaliczny bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek, farmaceutyczna postać dawkowania, doustna postać dawkowania oraz zastosowanie krystalicznego bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny do wytwarzania leku

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364605A PL211788B1 (pl) 2001-02-12 2002-02-11 Krystaliczny bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek, farmaceutyczna postać dawkowania, doustna postać dawkowania oraz zastosowanie krystalicznego bursztynianu O-demetylo-wenlafaksyny do wytwarzania leku

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6673838B2 (pl)
EP (3) EP2319826A1 (pl)
JP (1) JP4220243B2 (pl)
KR (1) KR100875610B1 (pl)
CN (2) CN100567253C (pl)
AR (2) AR032671A1 (pl)
AT (1) ATE369330T1 (pl)
AU (1) AU2002250058B2 (pl)
BR (1) BR0207157A (pl)
CA (2) CA2436668C (pl)
CY (1) CY1106952T1 (pl)
DE (1) DE60221642T3 (pl)
DK (1) DK1360169T3 (pl)
EA (1) EA011451B1 (pl)
ES (1) ES2290281T5 (pl)
HK (1) HK1057885A1 (pl)
HN (1) HN2002000030A (pl)
HU (1) HUP0303128A3 (pl)
IL (4) IL157340A0 (pl)
MX (1) MXPA03007043A (pl)
NO (1) NO328807B1 (pl)
NZ (1) NZ539791A (pl)
PA (1) PA8539901A1 (pl)
PE (1) PE20020877A1 (pl)
PL (2) PL212943B1 (pl)
PT (1) PT1360169E (pl)
SI (1) SI1360169T1 (pl)
TW (1) TWI318201B (pl)
UY (1) UY27175A1 (pl)
WO (1) WO2002064543A2 (pl)
ZA (1) ZA200307116B (pl)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010075419A (ko) 1998-10-30 2001-08-09 에가시라 구니오 안정성이 우수한 아스파르탐 유도체 결정의 결정 석출법
US6342533B1 (en) 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
CA2368083A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Sepracor Inc. Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
CA2436668C (en) * 2001-02-12 2009-05-26 Wyeth Novel succinate salt of o-desmethyl-venlafaxine
US20050244498A1 (en) * 2001-09-14 2005-11-03 Biovail Laboratories, Inc. Modified-release compositions of at least one form of venlafaxine
UA80543C2 (en) * 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
AR039162A1 (es) * 2002-03-28 2005-02-09 Synthon Bv Formulaciones de venlafaxina de liberacion extendida
BR0311693A (pt) * 2002-06-10 2005-03-22 Wyeth Corp Sal de formato de o-desmetil-venlafaxina
EP1539172A1 (en) * 2002-08-29 2005-06-15 Arachnova Therapeutics Ltd. New therapeutic uses of (4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl) thieno[2,3-d]pyrimidine
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
JP2004359665A (ja) * 2003-05-30 2004-12-24 Rohm & Haas Co 生体利用性増強剤を含有する治療組成物
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
AU2005212166A1 (en) 2004-02-06 2005-08-25 Wyeth Multiparticulate O-desmethylvenlafaxine salts and uses thereof
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7439280B2 (en) * 2004-04-06 2008-10-21 Basf Corporation Lignocellulosic composite material and method for preparing the same
WO2006012474A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
JP2008507551A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 ワイス 神経系疾患および病態の治療方法
AU2005266997A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
DE602005027466D1 (de) 2004-07-27 2011-05-26 Gilead Sciences Inc Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel
US20060228413A1 (en) * 2005-02-28 2006-10-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Controlled release venlafaxine formulations
US20060223791A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Wyeth O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof
CN1955159B (zh) 2005-06-17 2010-11-24 山东绿叶制药有限公司 用于阻断5-羟色胺以及去甲基肾上腺素再摄取的化合物,其制备方法及其用途
AU2006265008A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and O-desmethylvenlafaxine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
US7687520B2 (en) 2005-07-15 2010-03-30 Wyeth Llc Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors and uses thereof
US7595340B2 (en) 2005-07-15 2009-09-29 Wyeth Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor and uses thereof
US20070015828A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Wyeth Highly selective serotonin and norepinephrine dual reuptake inhibitor and use thereof
JP2009502798A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 ワイス 神経系障害および状態の処置方法
GT200600397A (es) * 2005-09-07 2007-08-28 Formulas topicas conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales
GT200600396A (es) * 2005-09-07 2007-04-23 Dispositivos para la aplicacion de medicamentos transdermicos conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales
CN1332946C (zh) * 2005-10-21 2007-08-22 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 作用于中枢神经系统的前药
AU2006320655A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenethylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
US7612210B2 (en) * 2005-12-05 2009-11-03 Wyeth Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols
EP1973866A1 (en) 2005-12-20 2008-10-01 Synthon B.V. Process for making desvenlafaxine
JP2008546718A (ja) 2006-04-17 2008-12-25 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 実質的に純粋なｏ−デスメチルベンラファキシン及びその調製方法。
MX2007016179A (es) * 2006-04-17 2008-03-11 Teva Pharma Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina.
WO2007136650A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for treating hematological malignancies
US20080221356A1 (en) * 2006-07-26 2008-09-11 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
CA2656166A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine
US20090137846A1 (en) * 2006-07-26 2009-05-28 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-Desmethylvenlafaxine
US20090069601A1 (en) * 2006-07-26 2009-03-12 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
KR101019455B1 (ko) * 2006-07-26 2011-03-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법
ES2334765B1 (es) * 2006-08-04 2010-12-20 Medichem, S.A. Proceso mejorado para sintetizar la base libre de la desvenlafaxina ysales o solvatos de la misma.
CA2659295A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Generics [Uk] Limited Novel hydrate form of o-desmethyl venlafaxine succinate
WO2008047167A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Generics [Uk] Limited Polymorphs of o-desmethyl venlafaxine succinate
MX2009004247A (es) * 2006-10-25 2009-05-14 Wyeth Corp Metabolitos aislados de hidroxi y n-oxido y derivados de o-desmetilvenlafaxina y metodos de tratamiento.
KR20120043775A (ko) * 2006-12-21 2012-05-04 화이자 프로덕츠 인크. 2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1ｈ-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 숙시네이트 염
WO2009027766A2 (en) * 2006-12-22 2009-03-05 Medichem, S.A. New crystalline solid forms of o-desvenlafaxine base
US7820716B2 (en) * 2007-01-08 2010-10-26 Mai De Ltd Crystalline polymorphs of desvenlafaxine succinate and their preparations
WO2008090465A2 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Medichem, S.A. Process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or salvates thereof
CA2672808A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of o-desmethyl venlafaxine
AU2008218997B2 (en) * 2007-02-21 2013-06-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Solid forms comprising (-) O-desmethylvenlafaxine and uses thereof
WO2008110338A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Synthon B.V. Polymorph of desvenlafaxine succinate
US20080234516A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-25 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for preparing solid states of O-desmethylvenlafaxine succinate
TW200846305A (en) 2007-03-15 2008-12-01 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituted phenethylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
WO2008156748A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine succinate
BRPI0812501A2 (pt) * 2007-07-12 2015-06-16 Reddys Lab Ltd Dr O-desmetil venlafaxina
US8329952B2 (en) * 2007-07-16 2012-12-11 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of O-desmethylvenlafaxine succinate polymorphic forms
WO2009017813A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. O-desmethyl venlafaxine saccharinate
US20090076162A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched desvenlafaxine
CA2702664A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Alphapharm Pty Ltd Controlled-release pharmaceutical formulation
EP2212275A2 (en) * 2007-10-22 2010-08-04 Actavis Group PTC EHF Solid forms of (±)-o-desmethylvenlafaxine salts
CA2703647A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Process for preparing o-desmethylvenlafaxine
US8063250B2 (en) 2007-11-26 2011-11-22 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystal forms of O-desmethylvenlafaxine fumarate
EP2085377A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of O-desmethyl-venlafaxine
EP2262758A4 (en) * 2008-03-12 2011-12-07 Reddys Lab Ltd Dr O-desmethylvenlafaxine SALTS
WO2009118758A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystalline forms of desvenlafaxine succinate
IN2008CH00818A (pl) * 2008-04-01 2009-10-09 Actavis Group Ptc Ehf
KR100965527B1 (ko) 2008-05-08 2010-06-23 제일약품주식회사 신규(4-(2-(디메틸아미노)-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸)페녹시)포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계질환 예방 및 치료용 조성물
EP2119696A1 (en) 2008-05-16 2009-11-18 Krka Preparation of O-desmethylvenlafaxine salts
EP2119695A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-18 Krka Preparation of O-desmethylvenlafaxine salts
KR20100132069A (ko) * 2008-06-16 2010-12-16 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｏ-데스메틸벤라팍신염의 고체 상태
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
US20100016638A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Zdenko Hamersak Method for preparation of o-desmethylvenlafaxine using polythiolates
CA2731165A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Generics (Uk) Limited Process for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
KR101041960B1 (ko) * 2008-08-14 2011-06-16 주식회사 루미맥스테크놀러지 파워 ｌｅｄ를 구비하는 램프 장치
EP2191822A1 (en) 2008-11-26 2010-06-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Controlled release pharmaceutical compositions comprising O-desmethyl-venlafaxine
CZ301503B6 (cs) * 2008-11-27 2010-03-24 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí
ES2343050B1 (es) * 2008-12-16 2011-06-14 Chemo Iberica, S.A. Procedimiento para la preparacion de desvenlafaxina y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
CZ200969A3 (cs) 2009-02-06 2010-06-30 Zentiva, K.S. Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy
CZ2009454A3 (cs) 2009-07-15 2010-11-10 Zentiva, K. S. Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí
EP2454228A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Cipla Limited Process for the preparation of o-desmethyl venlafaxine and intermediate for use therein
US20110098506A1 (en) * 2009-10-26 2011-04-28 Intas Pharmaceuticals Limited Method of preparing o-desmethylvenlafaxine
EP2513041A1 (en) 2009-12-16 2012-10-24 Pharmathen S.A. Process for the preparation of o-desmethyl-venlafaxine and salts thereof
US20110184067A1 (en) * 2010-01-25 2011-07-28 Intas Pharmaceuticals Ltd. O-desmethylvenlafaxine succinate polymorph & process for preparing thereof
WO2011121452A2 (en) * 2010-03-29 2011-10-06 Pliva Hrvatska D.O.O. Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine fumarate
BR112012024576A2 (pt) 2010-03-31 2016-05-31 Wockhardt Ltd composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo desvenlafaxina ou sais da mesma e processo para preparação da dita composição
CZ303249B6 (cs) 2010-04-06 2012-06-20 Zentiva, K.S. Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu
CN102212014B (zh) * 2010-04-09 2013-12-25 江苏豪森医药集团有限公司 O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐的晶型、其制备方法及其在医药上的应用
WO2011141791A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Alembic Limited Extended release formulations of desvenlafaxine base
CN102249936B (zh) * 2010-05-19 2014-09-17 江苏豪森医药集团有限公司 O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物及其制备方法
CN103025705B (zh) 2010-10-01 2014-01-22 山东绿叶制药有限公司 4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其应用
US8933123B2 (en) 2010-10-08 2015-01-13 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of O-desmethyl-venlafaxine succinate
KR20140045925A (ko) 2011-03-17 2014-04-17 루핀 리미티드 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 방출조절형 약제학적 조성물
WO2012140577A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Lupin Limited Modified release pharmaceutical compositions of desvenlafaxine
US8481596B2 (en) 2011-06-08 2013-07-09 Lupin Limited Polymomorph of desvenlafaxine benzoate
UY35091A (es) * 2012-10-24 2014-05-30 Onyx Therapeutics Inc Formulaciones de liberacion modificada para oprozomib
CN104666291A (zh) * 2013-11-26 2015-06-03 山东绿叶制药有限公司 去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物在制备改善性功能障碍药物中的应用
CN104352469A (zh) * 2014-11-20 2015-02-18 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种琥珀酸去甲文拉法辛缓释片及其制备方法
CN106146323B (zh) * 2015-04-03 2021-05-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种琥珀酸去甲文拉法辛一水合物新晶型及制备方法
MX367362B (es) 2016-06-29 2019-08-16 Alparis Sa De Cv Nuevas formas solidas de desvenlafaxina.
WO2018146529A1 (en) * 2017-02-09 2018-08-16 R L Finechem Private Limited A process for preparation of1-[2-(dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl) ethyl]-cyclohexanol and salts thereof
CN107082745A (zh) * 2017-04-21 2017-08-22 上海华源医药科技发展有限公司 一种改进的ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法
JP7198264B2 (ja) * 2017-07-11 2022-12-28 ユニバーサル スタビリゼイション テクノロジーズ，インコーポレイテッド バイオ医薬品を保存するための方法
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
TWI805601B (zh) 2017-08-11 2023-06-21 南韓商愛茉莉太平洋股份有限公司 醫藥組成物及抑制其形成結晶的方法
TR201820634A2 (tr) 2018-12-27 2020-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Desvenlafaksi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4761501A (en) 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8902209D0 (en) 1989-02-01 1989-03-22 Wyeth John And Brother Limited Preparation of cyclohexanol derivatives and novel thioamide intermediates
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
AU4542993A (en) 1992-06-23 1994-01-24 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (+) sibutramine
WO1994000114A1 (en) 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
EP1153603B1 (en) 1993-06-28 2006-10-18 Wyeth New treatments using phenethylamine derivatives
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
PT667150E (pt) † 1994-02-14 2003-02-28 Wyeth Corp Venlamafaxina e os seus analogos para induzir o aumento do conhecimento
US5594586A (en) * 1994-05-02 1997-01-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Photorefractive limiting quadratic processor
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5506270A (en) * 1995-01-30 1996-04-09 American Home Products Corporation Venlafaxine in the treatment of hypothalamic amenorrhea in non-depressed women
US5554383A (en) 1995-04-06 1996-09-10 Trustees Of Tufts College Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
EP0912577A2 (en) † 1996-05-21 1999-05-06 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Novel methods of o-demethylation and n-deprotection
ES2293875T3 (es) † 1997-10-01 2008-04-01 Novadel Pharma Inc. Aerosol bucal no polar.
US6197828B1 (en) 1998-12-01 2001-03-06 Sepracor, Inc. Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6342533B1 (en) 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
CA2368083A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Sepracor Inc. Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
JP4722295B2 (ja) † 1999-05-27 2011-07-13 エイカスフィアー・インコーポレーテッド 多孔性薬剤マトリクスおよびその製造方法
US20020022662A1 (en) 1999-06-15 2002-02-21 American Home Products Corporation Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
WO2000076955A1 (en) * 1999-06-15 2000-12-21 American Home Products Corporation Enantiomers of o-desmethyl venlafaxine
CA2436668C (en) * 2001-02-12 2009-05-26 Wyeth Novel succinate salt of o-desmethyl-venlafaxine
UA80543C2 (en) * 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
BR0311693A (pt) 2002-06-10 2005-03-22 Wyeth Corp Sal de formato de o-desmetil-venlafaxina
TWI306092B (en) 2003-03-11 2009-02-11 Wyeth Corp Process for preparation of phenethylamine derivatives
AU2005212166A1 (en) 2004-02-06 2005-08-25 Wyeth Multiparticulate O-desmethylvenlafaxine salts and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE369330T1 (de) 2007-08-15
HUP0303128A2 (hu) 2003-12-29
US20070037884A1 (en) 2007-02-15
US7291347B2 (en) 2007-11-06
CN101671260A (zh) 2010-03-17
JP4220243B2 (ja) 2009-02-04
US7026508B2 (en) 2006-04-11
PA8539901A1 (es) 2005-05-10
WO2002064543A3 (en) 2002-12-12
ZA200307116B (en) 2005-02-23
NO20033538D0 (no) 2003-08-11
ES2290281T3 (es) 2008-02-16
CN1501909A (zh) 2004-06-02
IL157340A0 (en) 2004-02-19
CA2436668C (en) 2009-05-26
DK1360169T3 (da) 2007-11-26
KR100875610B1 (ko) 2008-12-26
PT1360169E (pt) 2007-10-29
IL209444A0 (en) 2011-07-31
EA011451B1 (ru) 2009-04-28
SI1360169T1 (sl) 2007-12-31
HN2002000030A (es) 2004-06-07
IL157340A (en) 2010-04-15
EP2319826A1 (en) 2011-05-11
PL211788B1 (pl) 2012-06-29
NO20033538L (no) 2003-08-11
EA200300873A1 (ru) 2003-12-25
US6673838B2 (en) 2004-01-06
BR0207157A (pt) 2004-02-17
PE20020877A1 (es) 2002-11-12
NO328807B1 (no) 2010-05-18
DE60221642D1 (en) 2007-09-20
US20090018208A1 (en) 2009-01-15
EP1360169A2 (en) 2003-11-12
AU2002250058B2 (en) 2007-08-16
AR082076A2 (es) 2012-11-07
MXPA03007043A (es) 2003-11-18
US20030045583A1 (en) 2003-03-06
KR20030077614A (ko) 2003-10-01
HK1057885A1 (en) 2004-04-23
JP2004529877A (ja) 2004-09-30
IL209444A (en) 2012-10-31
PL396568A1 (pl) 2012-02-13
US20040044241A1 (en) 2004-03-04
WO2002064543A2 (en) 2002-08-22
EP1360169B1 (en) 2007-08-08
CY1106952T1 (el) 2012-09-26
TWI318201B (en) 2009-12-11
DE60221642T2 (de) 2008-05-21
US20050096479A1 (en) 2005-05-05
DE60221642T3 (de) 2017-10-26
EP1864967A1 (en) 2007-12-12
PL364605A1 (pl) 2004-12-13
IL200255A (en) 2010-12-30
AR032671A1 (es) 2003-11-19
HUP0303128A3 (en) 2008-03-28
ES2290281T5 (es) 2017-09-11
CA2436668A1 (en) 2002-08-22
CA2666611A1 (en) 2002-08-22
UY27175A1 (es) 2002-09-30
CN100567253C (zh) 2009-12-09
EP1360169B2 (en) 2017-05-24
NZ539791A (en) 2006-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212943B1 (pl) Krystaliczny bursztynian O-demetylo-wenlafaksyny, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczna postac dawkowania, doustna postac dawkowania oraz zastosowanie
AU2002250058A1 (en) Novel succinate salt of O-desmethyl-venlafaxine
JP4445853B2 (ja) 新規ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩
US20160355457A1 (en) Solid Forms Comprising(-)-O-Desmethylvenlafaxine And Uses Thereof
JP5766713B2 (ja) トランスノルセルトラリンの製剤、塩、及び多形体、並びにその使用
KR100965527B1 (ko) 신규(4-(2-(디메틸아미노)-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸)페녹시)포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계질환 예방 및 치료용 조성물
AU2007203410A1 (en) Novel succinate salt of o-desmethyl-venlafaxine

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification