PT2619187E - Compostos e composição farmacêutica para tratar distúrbios associados aos receptores 5-ht1a e 5-ht2a campo da invenção - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSTOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAR DISTÚRBIOS ASSOCIADOS AOS RECEPTORES 5-HTia E 5-HT2A CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada com os compostos alquil-piperazino-fenil 4(3H)-quinazolinonas farmacologicamente ativos e capazes de interagir com os receptores serotoninérgicos 5-HTiA e 5-HT2a promovendo o controlo, alivio ou a cura de distúrbios associados a estes receptores e composições farmacêuticas contendo os compostos. A presente invenção também está relacionada com o uso destes compostos no tratamento de distúrbios de depressão, ansiedade, fobias, vícios, agressividade, impulsividade, pânico, alimentares, do sono, psicóticos, transtorno obsessivo-compulsivo, disfunções sexuais femininas, entre outros distúrbios associados aos receptores serotoninérgicos 5-HTiA e 5-HT2A.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRI) consistem na classe de medicamentos mais utilizada na atualidade para o tratamento dos distúrbios de depressão, ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo, fobias, fobia social e pânico.

Estes medicamentos atuam sobre o transportador da serotonina, uma proteína integrada com a membrana cuja função é transportar o neurotransmissor - serotonina - dos espaços sinápticos para o interior dos neurónios pré-sinápticos. A sua inibição pelos SSRIs provoca o aumento da concentração da serotonina nas sinapses, proporcionando uma maior disponibilidade deste neurotransmissor para se ligar aos receptores serotoninérgicos dos neurónios contíguos, com a consequente propagação do impulso nervoso. Embora os SSRIs ampliem a disponibilidade da serotonina nas sinapses, este neurotransmissor não é específico para se ligar aos diferentes receptores serotoninérgicos existentes.

Presentemente são conhecidas sete famílias ou populações de receptores da serotonina, as quais foram classificadas de 5-HTi a 5-HT7 a partir das suas diferentes caracteristicas estruturais e operacionais. Existem múltiplas subpopulações ou subtipos (espécies homólogas e variantes conjugadas) para cada uma destas famílias. Enquanto alguns subtipos foram alvo de muitos estudos possibilitando a sua caracterização em termos estruturais e funcionais, a função de outros subtipos ainda foi completamente elucidada (Psychopharmacology - 4th Generation - Serotonin Receptors Subtypes and Ligands -Glennon et al, disponível em http://www.acnp.org/g4/ GN401000039/Ch039.html). A serotonina, além de interagir com o transportador de serotonina, interage de forma indistinta com todas as populações e as respectivas subpopulações dos receptores serotoninérgicos. Se, por um lado, a elevação da concentração de serotonina tem um efeito terapêutico positivo e adequado ao tratamento de determinadas disfunções, por outro lado, este aumento promove o aparecimento de efeitos colaterais indesejados, provavelmente resultantes da ativação indiscriminada de receptores não específicos e não relacionados com os distúrbios tratados.

Diversos estudos descrevem a importância do agonismo dos receptores 5-HTiA, sendo a ativação destes receptores particularmente relevante no tratamento dos distúrbios de depressão, ansiedade, fobias, pânico impulsividade, transtorno obsessivo-compulsivo, entre outros. Foram desenvolvidos alguns medicamentos tendo como alvo específico estes receptores. É o caso da buspirona e da tandospirona que, apesar de funcionarem como agonistas parciais, possuem como alvo exclusivamente os receptores 5-HTiA, não apresentando afinidade significativa para outros receptores serotoninérgicos.

Apesar de estes medicamentos terem como alvo os receptores 5-HTiA, cuja ativação é reconhecida como importante no tratamento destes vários distúrbios, não são considerados medicamentos de primeira escolha, principalmente por os seus efeitos no tratamento da depressão e de outros distúrbios associados serem significativamente inferiores aos apresentados pelos SSRIs. Entre as hipóteses formuladas para explicar este comportamento, ou deficiência de atividade, encontra-se o facto de agirem como agonistas parciais junto a estes receptores. Na realidade o mecanismo de ação da buspirona dá-se pelo agonismo dos receptores 5-HTiA pré-sinápticos, enquanto que junto aos receptores 5-HTiA pós-sinápticos atua como um agonista parcial (The American Psychiatric

Publishing Textbook of Psychopharmacology, 4th Edition, Chap. 25 - Buspirone and Gepirone - editado por Alan F.Schatzberg e Charles B. Nemeroff).

Estudos recentes indicam que os receptores 5-HTiA e 5-HT2a estão particularmente envolvidos em distúrbios relacionados com a depressão e a ansiedade. Enquanto o agonismo dos receptores 5-HT1A parece exercer um efeito terapêutico favorável no tratamento destes distúrbios, o antagonismo dos receptores 5-HT2A parece ser o responsável por desencadear um efeito similar. Com isto, acredita-se que o efeito terapêutico decorrente do agonismo dos receptores 5-ΗΤ2Α seja parcialmente neutralizado no caso de a substância promover paralelamente o agonismo dos receptores 5-HT2A, indicando a possível existência de um antagonismo funcional entre os dois receptores (Marek. et ai em Neuropsychopharmacology (2003) 28: 402-412; Celada et ai em J. Psychiatry Neurosci. (2004) 29 (4) : 252-265) . 0 longo tempo de latência existente entre o início do tratamento e o aparecimento dos primeiros efeitos observados nos pacientes sob tratamento com os SSRIs pode estar associado, pelo menos em parte, ao aumento da concentração de serotonina disponível para os receptores 5-HT2A. Suspeita-se ainda que o agonismo dos receptores 5-HT2A seja o responsável por alguns dos efeitos colaterais atribuídos aos SSRIs, entre eles a disfunção sexual.

Recentemente um medicamento em desenvolvimento renovou a atenção para a modulação conjunta dos receptores serotoninérgicos 5-ΗΤ2Α e 5-HT2A, quando o seu mecanismo dual de atividade desencadeou efeitos promissores no tratamento de disfunções sexuais femininas. Embora o mecanismo de atuação deste medicamento ainda não tenha sido elucidado, a participação destes dois receptores no funcionamento sexual feminino já havia sido abordada por Meston et al (Current Opinion in Urology (2001) 11 : 603-609) que mencionaram que há evidências de que a ativação dos receptores 5-HT2 dificultaria o funcionamento sexual, enquanto que a estimulação dos receptores 5-HTiA o facilitaria, podendo ser este o motivo de os SSRIs produzirem efeitos colaterais.

Em face do que foi exposto acima, a procura de medicamentos que possam interagir simultaneamente com os receptores 5-HT1A e 5-HT2A pode proporcionar o controlo ou o tratamento mais efetivo de diversos distúrbios, o que pode ser acompanhado de uma latência menor na instalação do efeito terapêutico e também a diminuição, moderação ou eliminação dos efeitos colaterais que são observados quando são usados os SSRIs, agentes que, em decorrência de seu mecanismo de ação, promovem o aumento da concentração da serotonina que atua de forma não seletiva em todos os receptores serotoninérgicos. São atribuídas várias propriedades farmacológicas às substâncias pertencentes à classe das quinazolinonas. Mais especificamente, tratando-se das alquil-fenilpiperazino-4(3H)-quinazolinonas, foram descritos derivados deste tipo no estado da técnica apresentando propriedades sedativas, hipnóticas, anti-hipertensivas e anti-inflamatórias. A patente US 3.047.462 descreve 4 {3H) -quinazolinonas, além de outras 4-quinazolinas, as quais apresentam propriedades anti-inflamatórias. A patente US 3.073826 descreve 3-pirrolidilmetil-4(3H)-quinazolinonas, as quais apresentam propriedades anti-inflamatórias.

As patentes US 3.086.910, US 3.448.109 e US 3928.354 descrevem 4(3H)-quinazolinonas, 2-metil e 3-aril substituídas, as quais possuem atividades hipnóticas, relaxantes musculares e anti-espasmódicas. As substâncias descritas nestes documentos apresentam grande similaridade estrutural com a metaqualona e seus derivados, agentes hipnóticos, cuja comercialização foi suspensa devido ao seu alto potencial de desenvolver dependência e abuso. A patente US 3.231.572 descreve 4 (3H) quinazolinonas, 2-metil ou fenil substituídas e 3-alquil-piperazinil-fenil substituídas úteis como agentes antiinflamatórios ou agentes sedativos. Os testes efetuados com os compostos descritos neste documento demonstraram que estas substâncias possuem propriedades hipotensivas e anti-histamínicas, sem apresentarem qualquer propriedade sedativa (Journal of Organic Chemistry (1969), 12: 936-938, Shin Hayao et al) . A patente US 3.984.555 descreve derivados aril-substituidos de piperazinil-alquil-4(3H)quinazolonas que possuem propriedades hipotensivas, anti-histaminicas e analgésicas. A maioria dos compostos sintetizados neste documento são 4(3H)-quinazolinonas 6,7-metóxi di-substituídos, ligados na posição 2 da quinazolinona por uma cadeia alquílica de um, dois ou três átomos de carbono à porção piperazino-fenil substituída por 2, 3 ou 4 metil, metóxi, cloro ou flúor. Os autores afirmam que estes compostos possuem propriedades particularmente úteis no tratamento da hipertensão. A patente US 4.841.051 descreve 4(3H)-quinazolinonas etil-piperazino-fenil-2-etóxi substituídas que possuem atividade de bloqueio dos receptores oq sendo úteis no tratamento da hipertensão.

Compostos pertencentes à classe das quinazolinodionas foram descritos nas patentes US 3.274.194, US 3.726.979, US 4.335.127, 4.578.465 e US 5.264.438. A patente US 3.274.194 descreve derivados 2,4(1H,3H)~ quinazolinodionas-3-substituídos, os quais são úteis como agentes anti-inflamatórios e sedativos. Este documento descreve a pelanserina, um agente hipotensivo, que posteriormente se descobriu ser um antagonista dos receptores 5-HT2 sem apresentar afinidade pelos receptores 5-HTiA. A descrição que estes compostos são antagonistas da serotonina é efetuada na patente US 3.726.979. A patente US 4.335.127 descreve derivados 2,4-(1H,3H)quinazolinodionas-3-alquil-piperidino substituídos como compostos potentes antagonistas da serotonina. Dentre os compostos mais estudados descritos nesta patente encontram-se a ketanserina, a altanserina e a butanserina.

Todos estes compostos possuem elevada afinidade para os receptores 5-HT2A, sem apresentar qualquer afinidade para os receptores 5-HTiA. A patente US 4.578.465 descreve compostos 2,4-(1H,3H) quinazolinodionas-alquil-metóxi-fenil-piperazino substituídos, com propriedades antagonistas da serotonina e de bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos. A patente US 5.264.438 descreve derivados pertencentes à família das 2,4{1H,3H)~ quinazolinodionas, os quais possuem propriedades antagonistas da serotonina, atuando particularmente como antagonistas dos receptores 5-HT2, além de apresentarem propriedades antagonistas para os receptores oq- adrenérgicos e agonistas para os receptores dopaminérgicos.

Outros compostos que apresentam atividade serotoninérgica e os receptores envolvidos, sem pertencerem à classe das quinazolinonas ou quinazolinodionas, foram descritos nas patentes US 3.717.634, GB 2.023.594 e US 4.203.986. A patente US 3.717.634 descreve compostos N-heteroaril-cíclicos-piperazinil-alquil derivados da 8- azaspiro [4,5] decano-7,8-diona, os quais possuem atividade para os receptores 5-HT1A, sendo o seu principal representante a buspirona, um agente com propriedade ansiolítica. Esta substância age como um agonista parcial sobre os receptores 5-HT2A não apresentando interação ou afinidade para os receptores 5-HT2A. A patente GB 2.023.594 descreve 4-(3-trifluoro- metil-tiofenil)-piperazinas-l-alquil substituídas as quais podem possuir substituições acopladas ao grupo alquila. Os compostos descritos apresentam atividade com o sistema nervoso central. A patente US 4.203.986 descreve m-trifluorometil fenilpiperazinas N-alquil e/ou cicloalquil substituídas que apresentam atividade com o sistema nervoso central e cardiovascular estando associadas propriedades sedativas, tranquilizantes a antitússicas. Entre os documentos que descrevem compostos com afinidade seletiva para os receptores 5-HTiA e 5-HT2a estão as patentes US 5.576.318, US 6.586.435 e US 6.281.218 que descrevem benzimidazolonas N-substituídas por alquil fenilpiperazinas mono e di-substituídas, compostos estes que apresentam afinidade para os receptores 5-HTiA e 5-HT2A úteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, como por exemplo, o tratamento da depressão, ansiedade, doenças neurodegenerativas, psicoses, entre outras. O composto mais conhecido desta classe de substâncias descritas nestes documentos é a flibanserina, um medicamento cujos testes clínicos demonstraram ser pouco eficiente no tratamento da depressão e que atualmente se encontra em testes clínicos para o tratamento do transtorno do desejo sexual hipoativo e outras disfunções sexuais femininas.

Kleven et al (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 282: 747-759) descrevem outras substâncias que apresentam afinidades para os receptores 5-HTia e 5-HT2A/2c e que podem ser úteis no tratamento de distúrbios de ansiedade e depressão. Estas substâncias, inicialmente propostas nas patentes US 4.797.489, US 5.166.157, US 5.565.455, US 4.604.397 e US 4.721.787, encontram-se em diversas fases de estudo para o tratamento de distúrbios relacionados com a modulação destes receptores.

Embora existam teorias defendendo as possíveis vantagens clínicas do desenvolvimento de medicamentos direcionados aos receptores 5-HTiA e 5-HT2A, as substâncias desenvolvidas até ao momento, apresentando este perfil de atividade, ainda não demonstraram a eficácia clínica necessária para a sua aprovação pelas autoridades regulatórias, além de demonstrarem efeitos muito aquém dos efeitos obtidos com os SSRIs.

Surpreendentemente, os presente inventores, sintetizaram uma família particular de compostos do tipo 4(3H)-quinazolinonas-alquil-piperazino-fenil substituídos, cujos representantes apresentam alta afinidade para os receptores 5-HT1A e 5-HT2A e, portanto, podem ser úteis no tratamento ou na cura dos diversos distúrbios associados a estes receptores.

Até agora, as 4 (3H) -quinazolinonas similares às agora descritas demonstraram possuir propriedades anti-hipertensivas e/ou anti-histamínicas, não existindo indícios de que pudessem ser úteis para o tratamento de desordens atribuídas às modulações dos sistema serotoninérgico, mais especificamente, atuando sobre os receptores 5-HTiA e 5-HT2A.

Os estudos efetuados com os compostos da presente invenção demonstraram que eles reúnem as características estruturais apropriadas para ligação aos receptores 5-HTiA e 5-HT2A, propriedades estas que envolvem o tamanho adequado de cadeia alquílica de união da porção 4(3H)-quinazolinona com a porção fenilpiperazina, associado à necessidade da presença de grupos diretores adequados e corretamente orientados na porção fenila da fenilpiperazina para promover a ancoragem da conformação adequada destes compostos junto para estes receptores.

Assim, a presente invenção trata dos compostos 4(3H)-quinazolinonas-alquil-piperazino-fenil substituídos que possuem afinidade para os receptores serotoninérgicos 5-HTiA e 5-HT2A, sendo estes compostos úteis no tratamento de indivíduos acometidos por distúrbios associados a estes receptores, tais como os distúrbios de depressão, ansiedade, fobias, vícios, agressividade, impulsividade, distúrbios do pânico, da alimentação, do sono, psicóticos, transtorno obsessivo-compulsivo além de poderem atuar sobre o mecanismo da termorregulação, de apresentarem propriedades neuroprotetoras e de poderem atuar ou auxiliar no tratamento das disfunções sexuais femininas, as quais compreendem o transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual.

BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA A figura 1 refere-se a um gráfico obtido a partir das respostas do teste de eficácia in vivo para os compostos inventivos dos exemplos 1 e 2, e ao composto comparativo do estado da técnica. Os valores quantificados correspondem ao número de observações efetuadas sobre os parâmetros: torção da cabeça (HT), estiramento das patas dianteiras (FPT) , postura corporal achatada em relação ao chão (FBP), abertura das patas traseiras (HLS), retração do lábio inferior (LLR) e movimentos involuntários da cauda (STF).

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) abaixo:

em que, n = 2;

Ri é hidrogénio ou etilo e R2 é selecionado do grupo consistindo de 3-trifluormetilfenil, 2-clorofenil, 2- metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil e 2-metoxifenil, os quais são úteis no tratamento dos distúrbios associados aos receptores serotoninérgicos 5-HT1A e 5-HT2A.

Os compostos preferidos específicos de fórmula geral (I) são: 3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona; 3- (2- (4-o-tolilpiperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3H) -ona; 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin- 4 (3H) -ona; 3- (2 - (4- (2-clorofenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3H) -ona; 3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 2- etil-3- (2- (4- (2- (trifluorometil)fenil)piperazin-l-il) etil) quinazolin-4(3H)-ona; 3- (2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il)etil)-2-etilquinazolin -4 (3H)-ona; 3- (2 - (4 - (2-clorofenil)piperazin-l-il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H) -ona; 2-etil-3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin -4 (3H) -ona; 3-(2-(4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il)etil)-2-etilquinazolin -4 (3H) -ona .

Os compostos de fórmula geral (I) acima são de natureza básica sendo capazes de formar sais de adição com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Assim, a presente invenção também compreende os sais farmacêuticos apropriados dos compostos de fórmula geral (I), os quais podem ser formados com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos não tóxicos.

Os compostos de fórmula geral (I), ou os seus sais farmacêuticos apropriados, podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica. Assim, a presente invenção também possui como objetivo uma composição farmacêutica para tratar os distúrbios associados aos receptores 5-HTiA e 5-HT2A, a qual compreende pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I) numa quantidade terapeuticamente eficaz, ou os seus sais farmacêuticos apropriados, associado pelo menos a um excipiente farmacêutico apropriado. A presente invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula geral (I) ou de seus sais farmacêuticos apropriados para o tratamento ou a prevenção dos distúrbios associados aos receptores 5-HTiA e 5-HT2A, tais como: depressão, ansiedade, fobias, pânico, vícios, agressividade, impulsividade, distúrbios de alimentação, distúrbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios psicóticos, distúrbios envolvendo o mecanismo da termorregulação, e como medicamento neuroprotetor e das disfunções sexuais femininas, as quais compreendem transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual.

Outro objetivo da presente invenção é o uso dos compostos de fórmula geral (I) ou de seus sais farmacêuticos apropriados para preparar um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção dos distúrbios associados aos receptores 5-HTiA e 5-HT2a/· tais como: depressão, ansiedade, fobias, pânico, vícios, agressividade, impulsividade, distúrbios de alimentação, distúrbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios psicóticos, distúrbios envolvendo o mecanismo da termorregulação, e como medicamento neuroprotetor e das disfunções sexuais femininas, as quais compreendem o transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual. A presente invenção também tem como objetivo um método de tratamento de um indivíduo, um mamífero incluindo os seres humanos, que consiste em administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou de seus sais farmacêuticos apropriados, para o tratamento de distúrbios selecionados do grupo constituído por: depressão, ansiedade, fobias, pânico, vícios, agressividade, impulsividade, distúrbios de alimentação, distúrbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios psicóticos, distúrbios envolvendo o mecanismo da termoregulação, das disfunções sexuais femininas, as quais compreendem o transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual, e também a sua utilização como neuroprotetor.

Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção podem ser preparados por várias vias usando métodos usuais de síntese. Na presente invenção estes compostos foram preparados através das etapas apresentadas no esquema 1 a seguir.

De acordo com o esquema 1, os compostos de fórmula geral (I) em que Ri é substituído por hidrogénio e R2 é como descrito anteriormente, foram preparados a partir do ácido antranílico, usando ortoformato de etilo e monoetanolamina para a formação do intermediário 3- (2- hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona. A reação deste intermediário com cloreto de tionilo rendeu o derivado clorado o qual foi posteriormente condensado com a piperazina fenil substituída resultando nos compostos desejados.

Os compostos de fórmula geral (I) onde Ri é etil substituído e R2 é como descrito anteriormente, foram preparados através da reação do cloreto de propanoíla com o ácido antranílico gerando o ácido 2-propionamidobenzóico. A reação deste intermediário com anidrido acético levou à formação da benzo-oxazinona-2-etil substituída que foi submetida à reação com monoetanolamina para a formação do intermediário 2-etil-3-(hidroximetil)quinazolin-4(3H)-ona. A reação deste intermediário com cloreto de tionila rendeu o derivado clorado, o qual foi posteriormente condensado com a piperazina fenil substituída resultando nos compostos desejados.

Embora os compostos de fórmula geral (I) tenham sido preparados usando as etapas reacionais descritas no Esquema 1, outras abordagens sintéticas podem ser usadas para os obter sem afectar adversamente o resultado. A via sintética usada demonstrou ser bastante prática na obtenção dos compostos da presente invenção, os quais puderam ser facilmente isolados e purificados.

Exemplos de síntese dos compostos estão descritos nos exemplos 1 a 11.

Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção possuem natureza básica e podem formar sais de adição com diversos ácidos orgânicos e inorgânicos.

Exemplos de ácidos orgânicos apropriados para serem usados na formação dos sais farmacêuticos apropriados dos compostos de fórmula geral (I) são: fumárico, acético, propiónico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, oxálico, salicílico, maleico, tartárico, cítrico, lático, málico, esteárico, palmítico, benzenossufónico, p-toluenossulfónico, metanosulfónico, etanossulfónico, aspártico, mandélico, cinâmico, glicólico, glucónico, glutâmico, p-amino-benzóico, entre outros.

Exemplos de ácidos inorgânicos apropriados para serem usados na formação dos sais farmacêuticos apropriados dos compostos de fórmula geral (I) são: clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, entre outros.

Os sais farmacêuticos dos compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados através dos procedimentos usuais de obtenção descritos no estado da técnica, usando as condições e solventes apropriados para as suas formações. Os sais de adição ácida dos compostos da presente invenção podem ser facilmente preparados através do tratamento do composto na sua forma de base com uma quantidade molar equivalente ou em excesso do ácido selecionado, usando solventes orgânicos, misturas entre solventes orgânicos, e misturas entre solventes orgânicos e água.

Os compostos da presente invenção e/ou os seus sais farmacêuticos apropriados podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica. Quando administrados na forma de uma composição farmacêutica, os compostos da presente invenção ou os seus sais farmacêuticos apropriados estarão associados pelo menos a um excipiente farmacêutico convencional ou apropriado.

De acordo com a presente invenção, considera-se um excipiente farmacêutico convencional ou apropriado qualquer substância, diferente do ingrediente farmacêutico ativo, que tenha sido avaliada apropriadamente quanto à sua segurança e que tenha sido intencionalmente incluída numa forma de dosagem farmacêutica. A escolha dos excipientes a serem usados na preparação de composições farmacêuticas é efetuada usualmente levando em consideração a via de administração, a compatibilidade físico-química do excipiente com o ingrediente ativo, a forma de preparação da apresentação farmacêutica e o efeito na eficácia. Estes excipientes são amplamente conhecidos no estado da técnica e estão descritos em literatura (Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations - Vol. 1 a 6 -2004 - Sarfaraz K. Niazi - CRC Press e Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing), amplamente utilizados por técnicos no assunto.

Os excipientes farmacêuticos são usualmente classificados ou sub-classifiçados de acordo com a função que exercem nas composições farmacêuticas e/ou na sua técnica de fabrico. Podem ser denominados diluentes, aglutinantes, desintegrantes ou desagregantes, lubrificantes, agentes suspensores, agentes espessantes, solventes, surfactantes, deslizantes, antiaglomerantes ou agentes de fluxo, agentes de revestimento, plastificantes, edulcorantes, agentes de isotonicidade, corantes, conservantes, antioxidantes, agentes modificadores ou de controlo de pH, agentes complexantes usados para mascarar o sabor, melhorar a solubilidade, promover a estabilidade da formulação, e modular a biodisponibilidade, agentes quelantes, aromatizantes e de sabor.

Os diluentes são excipientes farmacêuticos incorporados nas formas de dosagem sólidas como os comprimidos, cápsulas, drágeas, "pellets", pós e grânulos, de forma a ampliar o volume ou o peso da forma de dosagem. Também podem ser usados em formas farmacêuticas líquidas e semissólidas com o mesmo propósito. Exemplos de diluentes apropriados para a preparação das composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: carbonato de cálcio, fosfatos de cálcio, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextrinas, dextrose, frutose, caulim, lactose anidra e/ou monohidratada, maltose, sorbitol, amidos diversos (de milho, trigo, batata, tapioca), amido pré-gelatinizado, sacarose e açúcar.

Os aglutinantes são excipientes farmacêuticos que são incorporados nas formulações para facilitar a aglomeração de pós, formando grânulos durante a etapa de mistura (ou granulação) usando como fluido de granulação água, misturas hidroalcoólicas, ou outros solventes. Os aglutinantes também podem ser usados em processos de mistura seca, onde não há a necessidade de fluidos. Exemplos de aglutinantes apropriados para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: acácia, ácido alginico, copolímero metacrilato de amónio, carbómero copolímero ou homopolímero ou interpolímero, amidos (de milho, trigo, batata, tapioca), celulose microcristalina, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, dextrina, maltodextrina, maltose, sacarose, gelatina, glicose, goma guar e povidona.

Os desagregantes ou desintegrantes são excipientes farmacêuticos capazes de acelerar a desintegração ou a dissolução da formulação quando em contacto com os fluidos biológicos. Exemplos de desagregantes ou desintegrantes apropriados para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a : ácido alginico, amidos, alginato de sódio, croscaramelose sódica, glicolato de sódio, carboximetilcelulose sódica, celulose microcristalina e crospovidona. Os lubrificantes são excipientes que promovem a redução do atrito entre as partículas presentes nas formulações e também reduzem o atrito das partículas com as paredes dos equipamentos usados na sua preparação. Exemplos de lubrificantes apropriados para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, óleo mineral, polietilenoglicol, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, amido, ácido esteárico, talco e óleo vegetal hidrogenado tipo I.

Agentes suspensores e agentes espessantes são excipientes usados em formulações para promover a estabilidade de sistemas dispersos (por exemplo, suspensões e emulsões), para reduzir a velocidade de sedimentação de partículas, ou para decrescer a fluidez de formulações líquidas. Exemplos de agentes suspensores e agentes espessantes apropriados para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: acácia, Agar, ácido algínico, monoestearato de alumínio, bentonita, carbómero, carbómero copolímero, carbómero homopolímero, carbómero interpolímero, carboximetilcelulose cálcica ou sódica, carragenina, celulose microcristalina, dextrina, goma guar, goma gelana, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, alumínio silicato de magnésio, pectina, óxido de polietileno, álcool polivinílico, povidona, alginato de propileno glicol, alginato de sódio, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, amidos (milho trigo, batata, tapioca), goma adraganta, goma xantana.

Os solventes são excipientes usados para dissolver outras substâncias na preparação de composições líquidas, semi-sólidas e sólidas, nestas últimas, usados para facilitar a mistura e/ou proporcionar um meio de mistura com concentração homogénea do ingrediente farmacêutico ativo ou de outro excipiente. Exemplos de solventes apropriados para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: água, etanol, isopropanol, óleos vegetais (milho, algodão, gergelim, soja), óleo mineral, glicerina, sorbitol e ácido oléico.

Os surfactantes, também conhecidos como agentes moduladores de tensão superficial, são excipientes que possuem funcionalidades diversas, servindo como emulsificadores, umectantes e/ou agentes de solubilização. Exemplos de surfactantes apropriados para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, cloreto de cetilpiridinio, nonoxinol 9, octoxinol 9, polioxil estearato 50, polioxil éter oléico 10, polioxil éter cetoestearilico 20, óleo de ricino polietoxilado 35, óleo de ricino polietoxilado 40 hidrogenado, estearato polioxílico 40, éter lauril polioxilico, éter estearil polioxilico, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, cetoestearil sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio, monolaurato de sorbitano, monoleato de sorbitano, monoplamitato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, álcool cetilico, álcool oléico, poloxâmero monoestearato de propileno glicol, carbómero copolimero ou interpolimero, colesterol, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, estearatos de dietilenoglicol, docusato de sódio, estearatos de etilenoglicol, diestearatos de glicerila, monolinoleato de glicerila, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, alcoóis da lanolina, lecitina, mono e diglicérides, estearato de sódio, ácido esteárico e cera emulsificadora.

Agentes de fluxo, antiaglomerantes ou deslizantes são excipientes usados em formulações para promover o fluxo e reduzir a formação de aglomerados em afunilamentos de condutores de sólidos durante o processamento e fluxo dos pós. Exemplos de agentes de fluxo, antiaglomerantes ou deslizantes, apropriados para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal e talco.

Os agentes de revestimento são excipientes que são usados com diversas funções, entre elas, mascarar sabores ou odores desagradáveis, controlar a velocidade de libertação do medicamento, melhorar a aparência, facilitar a deglutição e controlar a libertação do medicamento no trato digestivo (por exemplo, revestimento entérico) . Exemplos de agentes de revestimento apropriados para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: copolímero metacrilato de amónio, carboximetilcelulose sódica, acetato ftalato de celulose, acetato de celulose, copovidona, etilcelulose e suas dispersões aquosas, gelatina, esmaltes farmacêuticos, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, maltodextrina, copolímero do ácido metacrílico e suas dispersões, metilcelulose, polietileno glicol, acetato ftalato de polivinila, shellac, amido pré-gelatinizado modificado, sacarose, dióxido de titânio, cera de carnaúba e cera microcristalina.

Os agentes plastificantes são excipientes adicionados a outras substâncias de forma a conferir a estas ultimas plasticidade e resiliência (elasticidade). São componentes importantes para conferir as propriedades físicas adequadas de sistemas poliméricos. Exemplos de plastificantes apropriados para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, óleo de rícino, monoglicerídeos diacetilados, sebacato de dibutila, sorbitol, dextrina, ftalato de dietila, glicerina, polietilenoglicol, monometil éter de polietileno glicol, propileno glicol, benzoato de benzila, triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila e clorobutanol.

Para a administração parenteral, é usual usar soluções isotónicas, ou seja, soluções que possuam pressão osmótica similar aos tecidos com os quais entrem em contacto de forma a evitar a hemólise, reduzir a dor e o desconforto da administração. Exemplos de agentes de isotonicidade usualmente usados para proporcionar a isotonicidade da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: dextrose, glicerina, manitol, cloreto de sódio, e cloreto de potássio.

Os edulcorantes são agentes usados para mascarar sabores desagradáveis e adoçar formulações orais. Exemplos de edulcorantes apropriados para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: Acesulfame de potássio, aspartame, sal de acesulfame-aspartame, dextratos, dextrose, frutose, galactose, maltitol, maltose, manitol, sacarina, sacarina cálcica, sacarina sódica, sorbitol, sucralose, sacarose, açúcar e tagatose.

Também fazem parte do escopo da composição da presente invenção os corantes farmacêuticos que são incorporados nas formas de dosagem de forma a propiciar uma aparência distinta a cada medicamento, facilitando a diferenciação de uma formulação especifica dentre as formulações com aspectos físicos similares. Exemplos de corantes farmacêuticos apropriados para uso na composição da presente invenção incluem: óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, misturas de óxidos férricos, caramelo, dióxido de titânio, os corantes FD&C e os corantes D&C.

Dependendo da via de administração e das propriedades físico-químicas inerentes aos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica preparada com estes compostos poderá ser acrescida de substâncias capazes de estabilizar, preservar, impedir e/ou evitar a degradação prematura de seus constituintes. Estes excipientes adicionais podem atuar como antioxidantes, conservantes, reguladores ou modificadores de pH. Exemplos de excipientes usados com estas propriedades que são adequados para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: ácido ascórbico, ácido sórbico, metabissulfito de sódio, alfa-tocoferol, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, sulfito de sódio, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), fenol, álcool benzílico, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, cloreto de cetilpiridínio, ácido benzóico, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido bórico e os agentes de controlo de pH, estes últimos compreendendo os ácidos, bases e tampões orgânicos e inorgânicos usualmente usados em composições farmacêuticas. A composição farmacêutica compreendendo os compostos da presente invenção pode ainda conter substâncias ou preparados: (a) complexantes para mascarar sabor, melhorar a solubilidade, promover estabilidade da formulação e/ou modular a biodisponibilidade, e (b) aromatizantes e flavorizantes usados para corrigir ou mascarar odores e sabores desagradáveis, ou para conferir odores e sabores agradáveis. Diversas substâncias e preparados encontram-se disponíveis no mercado para tais aplicações, estando o seu uso limitado aos agentes aprovados, ou devidamente certificados, que sejam compatíveis com os ingredientes da composição.

Para a veiculação e administração terapêutica, os compostos da presente invenção ou os seus sais farmacêuticos apropriados, podem ser formulados na forma de composições adequadas à administração oral, parenteral, nasal, retal, transmucosal e transdermal, usando técnicas convencionais e os excipientes apropriados. Assim, os compostos da presente invenção podem ser preparados na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, drágeas, grânulos, pós, pellets, aerossóis, elixires, soluções, liofilizados, suspensões, xaropes, supositórios e "patches", entre outras formas conhecidas e apropriadas às vias de administração. A dose terapêutica a ser usada dos compostos da presente invenção deve ser planejada e calculada de acordo com a via de administração escolhida, o peso e condição do paciente e a severidade do distúrbio tratado. Em geral, os compostos da presente invenção são administrados em doses terapeuticamente eficazes que variam de cerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg por dia, preferivelmente de 0,5 mg a 500 mg por dia, mais preferivelmente ainda de 1 mg a 250 mg ao dia, administrados em dose única ou fracionada. A determinação da atividade dos compostos sintetizados foi efetuada através de ensaios de afinidade junto aos receptores serotoninérgicos 5-HTiA e 5-HT2a· Os ensaios usados baseiam-se na competição da ligação de substâncias em teste em diferentes concentrações contra a afinidade em uma única concentração dos agentes radioligantes (marcadores) que possuem afinidade especifica por estes receptores.

Estes ensaios, conhecidos por ensaios de ligação e também chamados de experimentos por inibição, são capazes de determinar a afinidade de uma substância pelo receptor, desde que esta substância seja solúvel na condição do ensaio.

Num experimento de inibição, a quantidade de uma substância inibidora (não radioativa - amostra ou composto em teste) incluída na incubação é a única variável sendo possível determinar, para cada concentração do medicamento teste, o percentual de inibição de acoplamento do agente radioligante. O CI50 é um valor definido como a concentração de uma substância não marcada (amostra do teste) requerida para inibir o acoplamento especifico do radioligante em 50% dos receptores.

Os ensaios de afinidade com os receptores 5-HT1A e 5-HT2a dos compostos da presente invenção foram efetuados pelo Laboratório de Farmacologia Bioquímica e Molecular do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), usando protocolos próprios.

Para o ensaio de eficácia os compostos da presente invenção foram submetidos ao ensaio de Irwin modificado. Os ensaios foram realizados pela Porsolt, usando protocolo próprio para a avaliação. A seguir são apresentados exemplos não exaustivos que ilustram a preparação dos compostos da presente invenção, os ensaios aos quais eles foram submetidos e os resultados comentados dos testes de afinidade efetuados sobre os receptores 5-HTiA e 5-HT2A e do teste de eficácia aos quais os compostos foram submetidos, demonstrando a relevância e utilidade da presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Preparação da 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil) piperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3ff)-ona la. 3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona

Uma mistura de ácido 2-amino benzóico (2g, 14,58 mmol), o-formato de trietila (6,07 mL, 36,4 mmol) e etanolamina (0,94 ml, 15,54 mmol) foi mantida sob refluxo durante três horas. O meio reacional foi arrefecido para a temperatura ambiente e foram adicionados 50 mL de água. A suspensão resultante foi mantida sob agitação a 15°C durante 4 horas e em seguida foi filtrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi recristalizado de etanol rendendo a 3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona (2,5g, rendimento = 90%) como um sólido branco. lb. 3-(2-cloroetil)quinazolin-4(3H)-ona

Num reator foram adicionados cloreto de tionila (1,095 mL, 15 mmol) e 3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona (2,0 g, 10,52mmol), formando uma suspensão branca que aqueceu espontaneamente até 85°C. O meio reacional foi mantido nesta temperatura sob agitação durante 30 minutos, após os quais foi deixado arrefcer até cerca de 40°C. Em seguida foram adicionados 50mL de água, formando uma suspensão rósea, a qual foi mantida sob agitação durante 2 horas. O produto foi depois filtrado sob vácuo e lavado com três porções de 10 mL de uma mistura etanol/água (50% v/v), rendendo o 3-(2-cloroetil)quinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco pálido (l,8g, 8,63 mmol, rendimento = 82%). lc. 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin -4(3ff) -ona

Num reator de 250mL foram adicionados 3- (2-cloroetil)quinazolin-4(3H)-ona (1 g, 4.79 mmol), l—(3— (trifluorometil)fenil)piperazina (1.103 g, 4.79 mmol), carbonato de sódio (0.762 g, 7.19 mmol), iodeto de sódio (0.072 g, 0.479 mmol), etanol (50 ml) e tolueno (150 ml). 0 meio reacional foi mantido sob agitação e refluxo durante um período de 20 horas, ao longo das quais 150 ml do solvente foram removidos lentamente com o auxílio de um Dean-Stark. À mistura resultante foram adicionados 100 mL de uma solução aquosa de ácido acético a 10% e 150 mL de acetato de etilo. A mistura foi agitada, a fase orgânica separada, lavada com 2 porções de 50 mL de uma solução de bicarbonato de sódio 5%, seca com MgSCg, filtrada e evaporada à secura rendendo o produto bruto como um óleo levemente amarelado. Este óleo foi dissolvido em isopropanol e à solução resultante foram adicionados 2mL de HC1 concentrado sob agitação. A agitação foi mantida durante duas horas para completar a precipitação do cloridrato. O sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo rendendo l,45g do cloridrato de 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin 4(3i7)-ona (3,3 mmol, rendimento = 69%) .

Em seguida obteve-se 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin -4(3H)-ona na sua forma de base a partir do produto bruto resultante do tratamento do meio reacional usando o seguinte procedimento: 5,0g da 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin -4(3H)-ona bruta isoladas do tratamento do meio reacional foram dissolvidas em 30mL de isopropanol a 60°C com agitação. A solução resultante foi mantida em repouso a uma temperatura de cerca de 5°C durante um período de 12 horas para promover a precipitação. O sólido resultante foi filtrado sob vácuo, lavado com duas porções de lOmL de isopropanol a 0°C e seco, rendendo o composto titulo como cristais brancos (4,2g; rendimento de 84%). RMN ΧΗ (DMSO-de, 300 MHz) : □ 3.25-3.72 (4H, m, (CH2)2), 3.25-3.98 (4H, m, (CH2)2), 3.61 (2H, br s, CH2) , 4.50 (2H, m, CH2) , 7.1 (1H, dd, <7=1.9 and 8Hz), 7.3 (2H,m, (CH)2), 7.5 (1H, m, (CH) , 7.55 (1H, m, (CH) , 7.7 (1H, dd, <7=1.9 and 8.0 Hz, CH), 7.80 (1H, m, CH), 8.20 (1H, dd, J=1.9 and 8.0

Hz, CH), 8.50 (1H, s, CH). RMN 13C (DMSO-de, 300 MHz): □ 40.3 (1C, CH2) , 44.7 (2C, (CH2)2), 50.7 (2C, (CH2)2), 53.8 (Cl, CH2) , 111.6 (1C, CH) , 112.2 (1C, CH), 119.2 (1C, CH), 120.8 (1C, qC), 122.4 (1C, CF3), 126.0 (1C, CH) , 126.1 (2C, CH), 130.0 (1C, CH), 130.2 (1C, qC) , 134.0 (1C, CH) , 147.0 (1C, qC) , 147.1 (1C, CH) , 149.8 (1C, qC),160.0 (1C, C=0). EI—MS (70 ev): 402 [M]+, 243, 200, 172, 145, 102, 70

Exemplo 2 - Preparação da 3-(2-(4-o-toluilpiperazin-l- il)etil) quinazolin-4(3ff)-ona

Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em lc, usando a 1-o-toluilpiperazina em vez da 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina. RMN ΧΗ (DMSO-d6, 300 MHz): □ 2.27 (3H, s, CH3), 3.34 (2H, br s, CH2) , 3.05-3.25 (4H, m, (CH2) 2) , 3.05-3.72 (4H, m, (CH2)2), 4.47 (2H, t, <7=6 . 0 Hz, CH2), 7.01-7.20 (4H, m, (CH) 4) , 7.58 (1H, dd, J=l.ll e 8.07 Hz, CH) , 7.73 (1H, d, <7=7 . 6 8 Hz, CH) , 7. 89 (1H, dd, <7=1.5 e 7.17 Hz, CH) , 8.20 (1H, dd, <7=1.23 e 8.01 Hz, CH) , 8.48 (1H, s, CH) . RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz): □ 17.4 (1C, CH3), 40.0 (1C, CH2), 48.1 (2 C, (CH2)2), 51.9 (2C, (CH2)2), 54.0 (Cl, CH2) , 118.9 (1C, CH) , 121.5 (1C, qC), 123.7 (1C, CH), 124.0 (1C, CH) , 126.0 (1C, CH) , 126.6 (1C, CH), 127.1 (1C, CH) , 130.9 (1C, CH) , 132.0 (1C, qC), 134.5 (1C, CH) , 147.6 (1C, CH) , 147.8 (1C, qC), 149.5 (1C, qC), 160.7 (1C, C = 0) .

El—MS (70 ev): 348 [M]+, 215, 189, 146, 118, 92, 70

Exemplo 3 - Preparação da 3-(2-(4-(2,3- dimetilfenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3ff)-ona

Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em lc, usando a 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina em vez da 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina. RMN 3Η (DMSO-de, 300 MHz) : D2.17 (3H, s, CH3) , 2.22 (3H, s, CH3) , 3.34 (2H, br s, CH2) , 3.05-3.64 (4H, m, (CH2)2), 3.05- 3.72 (4H, m, (CH2)2), 4.68 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2) , 6.91 (2H, m, (CH)2), 7.59 (1H, m, CH) , 7.73 (2H, m, (CH)2), 7.85 (1H, m, CH), 8.20 (1H, m, CH), 8.48 (1H, s, CH). RMN 13C (DMSO-de, 300 MHz) : D14.7 (1C, CH3), 21.3 (1C, CH3) , 40.0 (1C, CH2) , 49.7 (2C, (CH2)2), 53.1 (2C, (CH2)2), 55.2 (1C, CH2), 117.8 (1C, CH) , 122.7 (1C, qC) , 126.8 (1C, CH) , 127.0 (1C, CH) , 127.2 (1C, CH) , 128.4 (1C, CH) , 131.8 (1C, qC) , 135.7 (1C, CH) , 138.7 (1C, qC) , 148.8 (1C, qC) , 149.0 (1C, CH) , 150.8 (1C, qC) , 162.0 (1C, C=0) . EI—MS (70 ev): 362 [M]+, 217, 173, 147, 120

Exemplo 4 - Preparação da 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin- 1-il)etil)quinazolin-4(3ff)-ona

Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em lc, usando a 1- (2-clorofenil)piperazina em vez da 1- (3-(trifluorornetil)fenil)piperazina. RMN ΧΗ (DMSO-dg, 300 MHz) : □ 3.18-3.35 (4H, m, (CH2)2), 3.18-3.73 (4H, m, (CH2)2), 3.63 (2H, br s, CH2), 4.49 (1H, t, J=6.0 Hz, CH2) , 7.11 (1H, t, J=7.5 Hz, CH) , 7.23 (1H, d, J"=7.62 Hz, CH) , 7.34 (1H, t, J=7.29 Hz, CH) , 7.46 (1H, d, J= 8.3 Hz, CH) , 7.58 (1H, m, CH) , 7.72 (1H, d, J= 8.07 Hz, CH) , 7.89 (1H, t, J=7.29 Hz, CH) , 8.20 (1H, d, J=7.71 Hz, CH), 8.48 (1H, s, CH). RMN 13C (DMSO-dg, 300 MHz): D40.0 (1C, CH2) , 47.5 (2C, (CH2)2), 51.6 (2C, (CH2)2), 53.9 (1C, CH2) , 121.0 (1C, qC) , 121.5 (1C, qC), 124.8 (1C, CH), 126.0 (1C, CH), 127.1 (1C, CH) ,127.2 (1H, CH) , 127.5 (1C, CH) , 128.2 (1C, CH) , 130.4 (1C, CH) , 134.4 (1C, CH) , 147.7 (1C, CH) , 147.8 (2C, qC) , 160.6 (1C, C=0). EI—MS (70 ev): 368 [M] +, 223, 209, 166, 159, 138, 111, 70

Exemplo 5 - Preparação da 3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin- 1-il)etil)quinazolin-4(3ff)-ona

Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em lc, usando a 2- (piperazin-l-il)benzonitrila em vez da 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina. RMN (DMSO-d6, 300 MHz): □ 3.65 (2H, br s, CH2) , 3.36-3.65 (4H, m, (CH2) 2), 3.36-3.80 (4H, m, (CH2)2), 4.52 (2H, t, J= 6.0 Hz, CH2) , 7.21 (1H, m, CH) , 7.28 (1H, m, CH) , 7.56 (1H, m, CH) , 7.65 (1H, m, CH) , 7.72 (1H, t, J=7.74 Hz, CH) , 7.7 (1H, d, J=1.53 e 7.69, CH), 7.87 (1H, td, J=1.53 e 7.23

Hz, CH) , 8.20 (1H, dd, J=1.2 e 7.98 Hz, CH) , 8.58 (1H, s, CH) . RMN 13C (DMSO-de, 300 MHz): D40.8 (1C, CH2) , 44.0 (2C, (CH2)2), 50.5 (2C, (CH2)2), 53.4 (1C, CH2) , 105.1 (1C, qC) , 117.8 (1C, CH), 119.4 (1C, CH), 121.4 (1C, qC), 123.0 (1C, C=N) , 126.0 (1C, CH) , 126.8 (1C, CH) , 127.2 (1C, CH) , 134.2 (1C, CH) , 134.4 (1C, CH) , 134.5 (1C, CH) , 147.3 (1C, qC) , 147.8 (1C, CH), 153.3 (1C, qC), 160.5 (1C, C=0).

El—MS (70 ev): 359 [M]+, 217, 200, 159, 157, 129, 108, 70

Exemplo 6 - Preparação da 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin- 1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona

Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em lc, usando a 1-(2-metoxifenil)piperazina em vez da 1- (3- (trifluorornetil)fenil)piperazina. RMN ΧΗ (DMSO-d6, 300 MHz) : □ 3.50 (2H, br s, CH2) , 3.80 (3H, s, OCH3) , 3.26-3.53 (4H, m, (CH2)2), 3.26-3.68 (4H, m, (CH2)2), 4.49 (1H, t, J=6.0 Hz, CH2) , 6.92 (1H, m, CH) , 6.96 (1H, m, CH), 7.00 (1H, d, J=8.0 Hz, CH), 7.04 (1H, d, J=8.0

Hz, CH) , 7.58 (1H, dd, J=1.53 e 8.13 Hz, CH), 7.72 (1H, d, J=8.0 Hz, CH) , 7.86 (1H, td, J=1.53 e 8.13 Hz, CH) , 8.18 (1H, dd, J=l.l e 7.98 Hz, CH), 8.50 (1H, s, CH). RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz):.D40.0 (1C, CH2) , 46.7 (2C, (CH2)2), 51.5 (2C, (CH2)2), 53.8 (1C, CH2) , 55.3 (1C, OCH3) , 111.9 (Cl, CH2) , 118.9 (Cl, CH2) , 120.8 (1C, qC) , 121.5 (Cl, CH) , 123.4 (Cl, CH) , 126.0 (Cl, CH) , 127.0 (Cl, CH) , 127.1 (Cl, CH), 134.4 (Cl, CH), 139.3 (1C, qC), 147.6 (1C, CH), 147.8 (1C, qC), 151.8 (1C, qC), 160.6 (1C, C=0).

El—MS (70 ev): 364 [M]+, 217, 205, 191, 162, 143, 120, 93, 70 EXEMPLO 7 - Preparação da 2-etil-3-(2-(4-(3- (trifluorometil) fenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin- 4 (3ff) -ona 7a. 2-etil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona A uma solução de ácido antranílico (lg, 7,3 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de propanoila (6,2g, 67 mmol). O meio reacional foi mantido sob refluxo e agitação sendo o término da reação monitorizado por CG/MS. Após o término da reação, adicionou-se ao meio reacional uma solução de ácido clorídrico (20mL, 1M) , a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (lOOmL), o extrato foi seco com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. Ao resíduo foi adicionado anidrido acético (15 mL) e o meio reacional foi levado ao refluxo e acompanhado por CG/MS para monitorizar a ciclização. Após o término da reação o meio reacional foi rotoevaporado à secura a uma temperatura de 65°C usando porções de tolueno para facilitar a eliminação do anidrido. Obteve-se 1,0 g do produto bruto 2-etÍ1-4A-3,l-benzoxazin-4-ona, o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte de reação. 7b. 2-etil-3-(2-hidroxietil) quinazolin-4(3ff)-ona A lOmL de monoetanolamina foi adicionado lg de 2-etil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona e a mistura foi aquecida a 100°C durante 40 minutos. Em seguida o aquecimento foi removido e o meio reacional foi mantido sob agitação durante cerca de 8 horas (término da reação). Ao meio reacional foram adicionados lOOmL de água, a mistura extraída com três porções de 25mL acetato de etila, a fase orgânica separada, seca com sulfato de magnésio e rotoevaporada rendendo o composto 2-etil-3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona como um óleo amarelado, que solidifica quando deixado em repouso à temperatura ambiente, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação.

Rendimento: 0,95g (76%) 7c. 3-(2-cloroetil)-2-etilquinazolin-4(3ff)-ona

Num reator de 150mL foram adicionados a 2-etil-3- (2-hidroxietil) quinazolin-4(3H)-ona (5,00 g; 22,91 mmol) e o cloreto de tionila (l,672mL, 22,91 mmol) em 60mL de clorofórmio. O meio reacional foi aquecido ao refluxo até se completar a reação que foi acompanhada por CG/MS. Após o término da reação foram adicionados lOOmL de hexano e a solução foi agitada à temperatura ambiente para a precipitação do produto. A suspensão resultante foi filtrada sob vácuo, lavada com duas porções de hexano e seca, rendendo a 3- (2-cloroetil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco (l,78g; 7,52 mmol; rendimento de 32,8%) . 7d. 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil) piperazin-1- il)etil) quinazolin-4(3ff)-ona

Num reator de lOOmL foram adicionados a 3-(2- cloroetil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona (l,5g; 6,34mmol), 1- (3-(trifluorometil)fenil)piperazina (l,459g; 6,34 mmol), carbonato de sódio (0,672g; 6,34 mmol), iodeto de sódio (0,95g; 6,34 mmol), etanol (lOOmL) e tolueno (200mL). 0 meio reacional foi aquecido a refluxo e mantido sob agitação durante urn periodo de 24 horas, ao longo das quais 250mL de solvente foram removidos lentamente com o auxilio de um Dean Stark. A reação foi monitorizaada por CG/MS até o seu término. Após o término da reação, foram adicionados acetato de etila (250mL) e uma solução aquosa de ácido acético (lOOmL; 10%) . A mistura foi mantida sob agitação durante um periodo de 30 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com duas porções de 50mL de NaHCCh a 5%, seca com MgSCq e evaporada a pressão reduzida, rendendo um óleo de coloração amarelo claro (2,7g da 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona bruta). Este óleo foi dissolvido em isopropanol e à solução resultante foram adicionados 2,0mL de HC1 concentrado. A solução foi mantida sob agitação à temperatura ambiente até que se completasse a precipitação dos sólidos. Os sólidos foram filtrados sob vácuo, lavados com duas porções de 5mL de isopropanol e secos rendendo o cloridrato de 2- etil- 3- (2- (4-(3- (trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin- 4(3H)-ona como um sólido branco pálido (2,36g, 5,48mmol, rendimento de 87%). A 2-etil-3- (2-(4-(3-(trifluorometil) fenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona foi preparada a partir da dissolução do produto bruto isolado na forma de óleo como acima descrito, através da dissolução em isopropanol em ebulição, seguida de arrefecimento à temperatura ambiente e depois mantida a 5°C durante um período de 12 horas durante as quais o produto precipita. RMN ΧΗ (DMSO-de, 300 MHz):.D 1.34 (3H, t, J= 6.96 Hz, CH3) , 3.03 (2H, dd, J=6.75 e 13.86 Hz, CH2) , 3.29-3.75 (4H, m, (CH2)2), 3.29-4.00 (4H, m, (CH2)2), 3.48 (2H, br s, CH2) , 4.5 (2H, m, CH2) , 7.17 (1H, d, J=7.35 Hz, CH) , 7.3 (2H, d, J= 9.4 8 H z, (CH)2), 7.5 (2H, m, CH) , 7.6 (1H, m, CH) , 7.82 (1H, m, CH), 8.13 (1H, d, J=7.74 Hz, CH). RMN 13C (DMSO-de, 300 MHz) : D10.8 (1C, CH3) , 27.2 (1C, CH2) , 40.0 (1C, CH2) , 44.7 (2C, (CH2)2), 50.6 (2C, (CH2)2), 52.0 (Cl, CH2) , 111.6 (1C, CH) , 115.7 (1C, CH) , 119.2 (1C, CH) , 119.7 (1C, qC) , 122.5 (1C, CF3) , 126.0 (1C, CH) , 126.4 (1C, CH), 126.7 (1C, CH), 130.1 (1C, qC), 130.2 (1C, CH), 134.5 (1C, CH) , 146.0 (1C, qC) , 146.7 (1C, qC) , 149.8 (1C, qC) , 161.3 (1C, C=0) . EI—MS (70 ev) : 430 [M]+, 256, 243, 200, 172, 145, 116, 70

Exemplo 8 - Preparação da 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil) piperazin-l-il)etil)-2-etilquinazolin-4(3ff)-ona

Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, usando a 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina em vex da 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina. EI—MS (70 ev): 390 [M]+, 203, 187, 160

Exemplo 9 - Preparação da 2-etil-3-(2-(4-(2-metoxifenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3ff)-ona

Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, usando a 1-(2-metoxifenil)piperazina em vez da 1- (3-(trifluorornetil)fenil)piperazina. EI—MS (70 ev) : 392 [M]+, 205, 187, 162

Exemplo 10 - Preparação da 2-etil-3-(2-(4-(2-etoxifenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona

Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, usando a 1-(2-etoxifenil)piperazina em vez da 1- (3- (trifluorornetil)fenil)piperazina. EI—MS (70 ev) : 406 [M]+, 219, 187, 176

Exemplo 11 - Preparação da 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin- l-il) etil)-2-etilquinazolin-4(3ff)-ona

Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, usando a 1-(2-clorofenil)piperazina em vez da 1- (3- (trifluorornetil)fenil)piperazina. EI—MS (70 ev): 396 [M]+, 223, 200, 195, 173

Testes de Afinidade "in vitro" - Receptores 5HTiA e 5-HT2a

Os testes de afinidade com os receptores 5-HT1A e 5-HT2a para os compostos a que respeita a presente invenção foram conduzidos pelo Laboratório de Farmacologia Bioquímica e Molecular do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). O desenvolvimento do protocolo experimental para a avaliação de compostos com afinidade para os receptores 5-HTiA foi desenvolvido baseados nos experimentos conduzidos por Hall et al (Journal of Neurochemistry (1985) 44: 1685-1696);

Mongeau et al (Brain Research (1992) 590: 229-238) e

Peroutka (Journal of Neurochemistry (1986) 47: 529-540).

Para os receptores 5-HT2a foram baseados nos estudos conduzidos por Johnson et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1996) 354 (2): 205-209) ; Leysen et al (Molecular Pharmacology (1982) 21: 301-314) e Nelson et al (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1993) 265: 1272-1279) . A afinidade com os receptores 5-HTiA foi testada usando como ligante a 3[H]-8-OH-DPAT (3[H]-8-hidroxi-N,N-dipropil-2-aminotetralina) (InM) e a 5-HT (5-hidroxitiptamina - serotonina) (ΙΟμΜ) como ligante não específico. 0 tecido de ensaio foi o hipocampo de rato.

Para a determinação da afinidade com os receptores 5-HT2a, foi usado como ligante a 3[H]-ketanserina (InM) e a ketanserina (1 μ M) como ligante não específico. 0 tecido de ensaio foi o córtex de rato. Os resultados para as afinidades foram resumidos nas tabelas 1 e 2 abaixo. A tabela 1 abaixo resume os valores de CI50 obtidos para os compostos inventivos dos exemplos 1 e 8. Para a determinação das CI50 destes compostos, os ensaios de inibição foram realizados usando os compostos nas concentrações de 3, 10, 30, 100, 300, 1000 e 3000 nM (em duplicata) para ambos os receptores.

De acordo com os dados apresentados na tabela 1, o composto inventivo do exemplo 1 apresentou o mesmo valor de CI50 que o composto comparativo do estado da técnica para o receptor 5-HT1A. Para os receptores 5-HT2A o composto inventivo mencionados no exemplo 1 apresentou um valor ligeiramente superior ao valor obtido para o composto comparativo. 0 composto a que se refere o exemplo 7 apresentou um valor de CI50 na ordem de cinco vezes superior para os receptores 5-HTiA. Entretanto, para os receptores 5-HT2A este composto apresenta maior afinidade do que o composto comparativo e o composto do exemplo 1. Embora apresentando menor afinidade para o receptor 5-HT1A, este composto demonstrou ser interessante por apresentar a menor razão 5-HT2A/5-HT1A de interação nestes receptores. A tabela 2 apresentada a seguir resume os resultados obtidos para as determinações das afinidades dos demais compostos da presente invenção. Os valores tabelados correspondem às concentrações de ensaio dos compostos e os respectivos percentuais de inibição observados.

Teste de eficácia in vivo

Para a determinação da eficácia in vivo dos compostos da presente invenção foi usado o Modelo da Sindrome Serotoninérgica em ratos. 0 modelo foi baseado no método de Irwin (Psychopharmacologia (1968), 13: 222-257) e adaptado para avaliar os efeitos de agonistas serotoninérgicos de acordo com Martin et ai (Journal of Pharmacol. Meth. (1985), 13: 193-200) e Ortman ET ai (Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol (1981), 316: 225-230) .

No experimento, os compostos em teste foram administrados em ratos (N = 6 por grupo) , os quais foram observados em comparação simultânea com um grupo de controlo, ao qual foi administrado apenas o veiculo como tratamento. Dois animais de cada grupo foram avaliados em séries de observações separadas. Utilizou-se Escitalopram como controlo positivo do estudo.

Registaram- se as alterações comportamentais, fisiológicas e sintomas de neurotoxicidade, temperatura retal e diâmetro da pupila.

Adicionalmente, observaram-se os sinais específicos e relacionados com estimulação dos receptores 5-HT e quantificados, sendo: torção da cabeça (head twiches - HT), estiramento das patas dianteiras (fore paw treading - FPT), postura corporal achatada em relação ao chão (flat body posture - FBP), abertura das patas traseiras (abdução) (hind-limb splay - HLS), retração do lábio inferior (lower lip retraction - LLR) e movimentos involuntários de cauda (Straub/spontaneous tail flicks - STF).

As observações foram efetuadas aos 15, 30 e 60 minutos após a administração dos compostos testados.

Os compostos foram testados como indicado nos exemplos 1 e 7. Como composto comparativo foi usada a 1,3-Dihidro-l-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)-1-piperazinil) etil)-2H-benzimidazol-2-ona (Flibanserina). Todos os compostos foram administrados a uma dose de 15mg/kg via intraperitoneal.

As observações dos dados específicos de estimulação dos receptores 5-HT para cada composto são apresentados no gráfico da figura 1. A esta dosagem foi possível observar que os compostos dos exemplos 1 e 7 desencadearam sinais de estimulação dos receptores 5-HT. Para o composto referido no exemplo 1 foram observados movimentos involuntários da cauda (STF), enquanto que o composto referido no exemplo 7 desencadeou o estiramento das patas dianteiras (FPT) e uma maior incidência de movimentos involuntários da cauda (STF). Estes dois efeitos são usualmente desencadeados por substâncias que atuam como agonistas dos receptores 5-HTiA, sendo as suas manifestações habitualmente atribuídas à ativação pós-sináptica destes receptores. Dos animais testados com o composto comparativo do estado da técnica nesta concentração, apenas um apresentou sinais de estimulação dos receptores 5-HT, que foram os movimentos involuntários da cauda.

Embora usadas em doses terapêuticas equivalentes às utilizadas para a substância comparativa do estado da técnica, os compostos da presente invenção demonstram maior potência e eficácia quando usados na mesma concentração terapêutica. Como estes compostos apresentam pesos moleculares próximos, sendo o menor peso molecular o do composto comparativo, esta diferença não pode ser simplesmente atribuída às eventuais concentrações molares usadas.

Se forem considerados os resultados obtidos nos testes de afinidade "in vitro" com os receptores 5-HTiA e 5-HT2A, a diferença dos efeitos alcançados para os compostos dos exemplos 1 e 7 é ainda mais marcante e inesperada, em contraste com o composto comparativo, especialmente para o composto referido no exemplo 7, cujos níveis de CI50 são mais elevados do que os obtidos para os outros compostos. Entre as hipóteses que poderiam explicar esta atividade significativa está o maior poder em alcançar o sistema nervoso central com uma permeação altamente eficaz através da barreira hematoencefálica, ou talvez esta atividade seja decorrente da menor razão entre as CI50 (5-HT2a/5-HTiA) , ou ainda a combinação destes fatores poderia ser responsável por desencadear este efeito surpreendentemente acentuado.

Lisboa, 25 de Maio de 2015

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto tendo a fórmula geral (I):

   em que, n = 2, Ri é hidrogénio ou etila e R2 é selecionado do grupo consistindo de 3-trifluormetilfenil, 2-clorofenil, 2- metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil e 2- metoxifenil, ou um seu sal farmacêutico apropriado.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: 3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-o-toluilpiperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3- (2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il) etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3- (2- (4- (2-clorofenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin-4 (3H) -ona; 3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin 4 (3H) -ona; 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- etil-3- (2- (4- (2-trifluorometil) fenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin- 4(3H)-ona; 3- (2-(4- (2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il) etil)-2-etilquinazolin- 4(3H) -ona; 3- (2 - (4- (2-clorofenil)piperazin-l-il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona; e 2-etil-3- (2- (4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il) etil)quinazolin-4(3H)-ona.
3. 3. Um composto selecionado do grupo tendo a formula geral (D :

   em que, n = 2, Ri é hidrogénio ou etila e R2 é selecionado do grupo consistindo em 3-trifluormetilfenil, 2-clorofenil, 2-metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofeni, 2-metoxifenil e 2-etoxifenil ou um sal farmacêutico apropriado do mesmo para uso no tratamento de distúrbios associados aos receptores serotoninérgicos 5-HTiA e 5-HT2a·
4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: 3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-o-toluilpiperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3- (2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il) etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3- (2- (4- (2-clorofenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin-4 (3H) -ona; 3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin 4 (3H) -ona; 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- etil-3-(2-(4-(2-trifluorometil)fenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin- 4(3H)-ona; 3- (2-(4- (2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il) etil)-2-etilquinazolin- 4(3H) -ona; 3- (2 - (4- (2-clorofenil)piperazin-l-il)etil)-2- etilquinazolin-4(3H)-ona; e 2- etil-3- (2- (4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il) etil)quinazolin-4(3H)-ona; e 3- (2 - (4- (2-etoxifenil)piperazin-l-il)etil)-2-etilquinazolin -4(3H)-ona.
5. 5. Um composto para uso de acordo com qualquer das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo fato de ser usado para preparar medicamentos para tratamento de distúrbios associados aos receptores serotoninérgicos 5-HT1A e 5- HT2A.
6. 6. Um composto para uso de acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de os distúrbios associados aos receptores 5-HTiA e 5-HT2A serem selecionados do grupo que compreende: depressão, ansiedade, fobias, pânico, vícios, agressividade, impulsividade, distúrbios de alimentação, distúrbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios psicóticos ou os distúrbios envolvendo o mecanismo da termorregulação.
7. 7. Um composto para uso de acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de o distúrbio associado aos receptores 5-HT2A e 5-HT2A ser a disfunção sexual feminina.
8. 8. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de a disfunção sexual feminina ser selecionada do grupo que compreende: transtorno de desejo sexual hipoativo, o transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual. Lisboa, 25 de Maio de 2015