JP2994457B2 - インドール誘導体 - Google Patents
インドール誘導体Info
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- JP2994457B2 JP2994457B2 JP2502961A JP50296190A JP2994457B2 JP 2994457 B2 JP2994457 B2 JP 2994457B2 JP 2502961 A JP2502961 A JP 2502961A JP 50296190 A JP50296190 A JP 50296190A JP 2994457 B2 JP2994457 B2 JP 2994457B2
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- Japan
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- methyl
- hydrogen
- compound
- methylamine
- alkyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は２−アミノメチル−５−メトキシインドール
誘導体、それらの製造方法、治療薬剤としてのそれらの
使用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発
明の化合物は、うつ病および脳における生体アミンの枯
渇により特徴付けられる医学症状の治療において有用で
ある。
誘導体、それらの製造方法、治療薬剤としてのそれらの
使用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発
明の化合物は、うつ病および脳における生体アミンの枯
渇により特徴付けられる医学症状の治療において有用で
ある。
モノアミンオキシダーゼ酵素［MAO,EC1.4.3.4.］は、
カテコールアミンおよび５−ヒドロキシトリプタミン
（５−HT、セロトニン）を包含する、重要なニューロン
性モノアミンの酸化的脱アミノ化にて触媒作用を示す。
該酵素は、一般に、抑制剤および基質に関して、異なる
選択性により特徴付けられる２種の形態、MAO−Ａおよ
びMAO−Ｂにて知られている。５−HT、アドレナリンお
よびノルアドレナリンは、優先的にMAO−Ａによって代
謝され、それに対して、ベンジルアミンおよびβ−フェ
ネチルアミンは、優勢的にMAO−Ｂによって代謝され、
チラミンは両方の形態の共通の基質である。ドステー
ト，ピー・エルら（Dostert P.L.et al.），メデシナル
・リサーチ・レビューズ（Med.Res.Rev.）９,45〜89（1
989）。
カテコールアミンおよび５−ヒドロキシトリプタミン
（５−HT、セロトニン）を包含する、重要なニューロン
性モノアミンの酸化的脱アミノ化にて触媒作用を示す。
該酵素は、一般に、抑制剤および基質に関して、異なる
選択性により特徴付けられる２種の形態、MAO−Ａおよ
びMAO−Ｂにて知られている。５−HT、アドレナリンお
よびノルアドレナリンは、優先的にMAO−Ａによって代
謝され、それに対して、ベンジルアミンおよびβ−フェ
ネチルアミンは、優勢的にMAO−Ｂによって代謝され、
チラミンは両方の形態の共通の基質である。ドステー
ト，ピー・エルら（Dostert P.L.et al.），メデシナル
・リサーチ・レビューズ（Med.Res.Rev.）９,45〜89（1
989）。
MAO抑制剤の臨床的有用性は、「チーズ効果」（chees
e effect）（チラミンおよびある種の栄養素中に存する
他の昇圧アミンに対する高血圧性応答）によって制限さ
れており、優れた薬理活性および弱い「チーズ効果」を
有する化合物が、特に興味がある。一般に、MAO−Ａの
抑制が抗うつ作用効果を起こすと考えられるのに対し
て、選択的MAO−Ｂ抑制剤１−デプレニル（１−depreny
l）はパーキンソン症候群の治療にてＬ−ドーパと組み
合わせて用いられる。
e effect）（チラミンおよびある種の栄養素中に存する
他の昇圧アミンに対する高血圧性応答）によって制限さ
れており、優れた薬理活性および弱い「チーズ効果」を
有する化合物が、特に興味がある。一般に、MAO−Ａの
抑制が抗うつ作用効果を起こすと考えられるのに対し
て、選択的MAO−Ｂ抑制剤１−デプレニル（１−depreny
l）はパーキンソン症候群の治療にてＬ−ドーパと組み
合わせて用いられる。
MAOの多くの抑制剤が知られているが、ドステートら
は1989年のレビューにて、「予想しうる選択性を有する
強力MAO抑制剤の合理的デザインを可能とする簡単なパ
ターンはまだ明らかにされていない」と結論している。
は1989年のレビューにて、「予想しうる選択性を有する
強力MAO抑制剤の合理的デザインを可能とする簡単なパ
ターンはまだ明らかにされていない」と結論している。
スペイン国特許第407703号およびスペイン国特許第42
1185号および第421186号において、本発明者らは３−ア
ミノメチルインドールおよび３−（２−アミノエチル）
インドール誘導体を開示している。スペイン国特許第54
2696号および出願第8602588号にて、本発明者らはメト
キシ置換基を有していない２−アミノメチルインドール
を記載している。すべてのこれら化合物は、アルキンま
たはアレン基を有することで特徴付けられる。
1185号および第421186号において、本発明者らは３−ア
ミノメチルインドールおよび３−（２−アミノエチル）
インドール誘導体を開示している。スペイン国特許第54
2696号および出願第8602588号にて、本発明者らはメト
キシ置換基を有していない２−アミノメチルインドール
を記載している。すべてのこれら化合物は、アルキンま
たはアレン基を有することで特徴付けられる。
ジー・バータクシニおよびピー・ザンボニ（G.Bertac
ciniおよびP.Zamboni）は、アーカイブス・インターナ
ショナルズ・デ・ファーマコジナミエ・エ・デ・セラピ
エ（Arch.Int.Pharmacodyn.）［1961］133,138〜158に
おいて、アミノアルキルインドール誘導体をラットの子
宮における５−ヒドロキシトリプタミン様活性について
試験し、「試験化合物は全く著しい拮抗剤活性を有しな
かった」と記している。５−メトキシ−２−（メチルア
ミノメチル）インドール（本願明細書中、化合物1t）が
化合物48として記載されており、また、「弱い非特異的
拮抗活性が２位に側鎖を有するいくつかの化合物にて示
された」とする５つの化合物のうちの１つであった。構
造と活性の関係についての著者の見解は：「インドール
環の５−位におけるヒドロキシ基のメトキシ基への置換
は、（…）、10倍の活性減少をもたらした」、「側鎖の
３位から２位へのシフトは、トリプタミンの生化学活性
において効能の低下に生じた」、「アミノ窒素のアルキ
ル置換の効果は一定しなかった、および「単一の炭素原
子側鎖を有するインドールアルキルアミン（グラミン誘
導体）はごくわずかな活性を示した」を包含する。
ciniおよびP.Zamboni）は、アーカイブス・インターナ
ショナルズ・デ・ファーマコジナミエ・エ・デ・セラピ
エ（Arch.Int.Pharmacodyn.）［1961］133,138〜158に
おいて、アミノアルキルインドール誘導体をラットの子
宮における５−ヒドロキシトリプタミン様活性について
試験し、「試験化合物は全く著しい拮抗剤活性を有しな
かった」と記している。５−メトキシ−２−（メチルア
ミノメチル）インドール（本願明細書中、化合物1t）が
化合物48として記載されており、また、「弱い非特異的
拮抗活性が２位に側鎖を有するいくつかの化合物にて示
された」とする５つの化合物のうちの１つであった。構
造と活性の関係についての著者の見解は：「インドール
環の５−位におけるヒドロキシ基のメトキシ基への置換
は、（…）、10倍の活性減少をもたらした」、「側鎖の
３位から２位へのシフトは、トリプタミンの生化学活性
において効能の低下に生じた」、「アミノ窒素のアルキ
ル置換の効果は一定しなかった、および「単一の炭素原
子側鎖を有するインドールアルキルアミン（グラミン誘
導体）はごくわずかな活性を示した」を包含する。
本発明によれば、式（１）： ［式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル、 Ｒ′は水素、炭素数１〜４のアルキルまたはアルキンま
たはアレン基で置換されている炭素数１〜４のアルキル
基；ただしＲおよびＲ″が共に水素である場合、Ｒ′は
メチル以外の基である、 Ｒ″は水素またはアルキンまたはアレン基によって置換
されている炭素数１〜４のアルキル基を意味する］ で示される２−アミノメチル−５−メトキシインドール
化合物およびその医薬上許容される塩が記載されてい
る。
たはアレン基で置換されている炭素数１〜４のアルキル
基；ただしＲおよびＲ″が共に水素である場合、Ｒ′は
メチル以外の基である、 Ｒ″は水素またはアルキンまたはアレン基によって置換
されている炭素数１〜４のアルキル基を意味する］ で示される２−アミノメチル−５−メトキシインドール
化合物およびその医薬上許容される塩が記載されてい
る。
好適には、Ｒは水素またはメチルである。
好適には、Ｒ′はプロパルギル、２−ブチニル、2,3
−ブタジエニル、水素またはメチルである。
−ブタジエニル、水素またはメチルである。
好適には、Ｒ″は水素、プロパルギル、２−ブチニル
または2,3−ブタジエニルである。
または2,3−ブタジエニルである。
好ましくは、Ｒはメチルである。
好ましくは、Ｒ′はメチルであるか、またはＲ′およ
びＲ″が共に水素である。
びＲ″が共に水素である。
好ましくは、Ｒ″はプロパルギルまたは２−ブチニル
である。
である。
本発明の特に好ましい化合物は： Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−２−［１−メチル−
５−メトキシインドリル］メチルアミン Ｎ−プロパルギル−２−［１−メチル−５−メトキシ
インドリル］メチルアミン Ｎ−（２−ブチニル）−２−［１−メチル−５−メト
キシインドリル］メチルアミン Ｎ−（２−ブチニル）−Ｎ−メチル−２−［１−メチ
ル−５−メトキシインドリル］メチルアミン Ｎ−（2,3−ブタジエニル）−２−［１−メチル−５
−メトキシインドリル］メチルアミン Ｎ−（2,3−ブタジエニル）−Ｎ−メチル−２−［１
−メチル−５−メトキシインドリル］メチルアミン、お
よび ５−メトキシインドール−２−イルメチルアミン ならびにその医薬上許容される酸付加塩である。
５−メトキシインドリル］メチルアミン Ｎ−プロパルギル−２−［１−メチル−５−メトキシ
インドリル］メチルアミン Ｎ−（２−ブチニル）−２−［１−メチル−５−メト
キシインドリル］メチルアミン Ｎ−（２−ブチニル）−Ｎ−メチル−２−［１−メチ
ル−５−メトキシインドリル］メチルアミン Ｎ−（2,3−ブタジエニル）−２−［１−メチル−５
−メトキシインドリル］メチルアミン Ｎ−（2,3−ブタジエニル）−Ｎ−メチル−２−［１
−メチル−５−メトキシインドリル］メチルアミン、お
よび ５−メトキシインドール−２−イルメチルアミン ならびにその医薬上許容される酸付加塩である。
式（１）の化合物は、その性質が当該分野における当
業者に明らかである好適な有機および無機酸と医薬上許
容される酸付加塩を形成することができる。例えば、医
薬上許容される塩は、酸塩、硫酸、スルホン酸またはリ
ン酸、または脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カ
ルボン酸またはスルホン酸と反応させることによって形
成することができる。
業者に明らかである好適な有機および無機酸と医薬上許
容される酸付加塩を形成することができる。例えば、医
薬上許容される塩は、酸塩、硫酸、スルホン酸またはリ
ン酸、または脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カ
ルボン酸またはスルホン酸と反応させることによって形
成することができる。
式（１）の化合物およびその医薬上許容させる塩は、
うつ病の治療に、および脳における生体アミン類の減少
した濃度によって特徴付けられる症状（不安症、パニッ
ク障害等）の治療に有用である。MAO抑制の代謝的結果
は：カテコールアミン代謝に関しては、MAO抑制がニュ
ーロン性媒介物質（ドーパミン、ノルアドレナリン等）
の蓄積の原因となり、かくしてアドレナリン作動性刺激
効果を引き起こし;5−HT代謝に関しては、MAO抑制が５
−ヒドロキシインドール酢酸に変えることのできない５
−HT蓄積の原因となり、したがってセロトニン作動性刺
激効果を引き起こし；チラミン代謝に関しては、MAO抑
制が偽神経伝達物質（false neurotransmitter）として
作用しうるオクトパミンへの変換を引き起こす。
うつ病の治療に、および脳における生体アミン類の減少
した濃度によって特徴付けられる症状（不安症、パニッ
ク障害等）の治療に有用である。MAO抑制の代謝的結果
は：カテコールアミン代謝に関しては、MAO抑制がニュ
ーロン性媒介物質（ドーパミン、ノルアドレナリン等）
の蓄積の原因となり、かくしてアドレナリン作動性刺激
効果を引き起こし;5−HT代謝に関しては、MAO抑制が５
−ヒドロキシインドール酢酸に変えることのできない５
−HT蓄積の原因となり、したがってセロトニン作動性刺
激効果を引き起こし；チラミン代謝に関しては、MAO抑
制が偽神経伝達物質（false neurotransmitter）として
作用しうるオクトパミンへの変換を引き起こす。
これらMAO抑制剤の主な適応はうつ病の治療用にあ
る。それらは、三環式抗うつ薬となる特異的作用を有す
る治療種を構成する。それらは、パニック発作、非定型
うつ病（恐怖症、不安症、神経症）および老人の再発生
うつ病（抗コリン作動性効果の不在）に非常に効果的で
ある。これらMAO抑制剤の他の特異的適応症は、肉体的
理由（エネルギーの欠如）でない疲労により特徴付けら
れる恐怖症、集中困難（concentration difficultie
s）、内臓症状およびナルコレプシー−カタレプシー症
候群である。
る。それらは、三環式抗うつ薬となる特異的作用を有す
る治療種を構成する。それらは、パニック発作、非定型
うつ病（恐怖症、不安症、神経症）および老人の再発生
うつ病（抗コリン作動性効果の不在）に非常に効果的で
ある。これらMAO抑制剤の他の特異的適応症は、肉体的
理由（エネルギーの欠如）でない疲労により特徴付けら
れる恐怖症、集中困難（concentration difficultie
s）、内臓症状およびナルコレプシー−カタレプシー症
候群である。
式（１）の化合物の生化学的および薬理学的プロフィ
ールを測定した。
ールを測定した。
生化学レベルでのMAO抑制活性を測定するのに、以上
の試験法を用いた： 1. ２形態の酸素についてI50値を付与するラットの大
脳のMAO AおよびＢの「in vitro抑制」 雄のウイスターラット（Wister rat）（200g）を用い
た。脳を断頭術によって得、ホモジネートした。酵素の
基質として、14C−５−ヒドロキシトリプタミン・オキ
サレート54mCi/ミリモルおよび14C−β−フェニルエチ
ルアミンを用いた。残留酵素活性は、MAO抑制剤の不在
下における活性（100％）に対して言及した。
の試験法を用いた： 1. ２形態の酸素についてI50値を付与するラットの大
脳のMAO AおよびＢの「in vitro抑制」 雄のウイスターラット（Wister rat）（200g）を用い
た。脳を断頭術によって得、ホモジネートした。酵素の
基質として、14C−５−ヒドロキシトリプタミン・オキ
サレート54mCi/ミリモルおよび14C−β−フェニルエチ
ルアミンを用いた。残留酵素活性は、MAO抑制剤の不在
下における活性（100％）に対して言及した。
2. 単一投与後のラットの大脳のMAO AおよびＢの「ex
vivo抑制」 この操作により、単一用量で処理した後、２形態の酵
素のin vivoにおける抑制度および時間との抑制変化が
付与される。化合物を、雄のウイスターラット（175g）
に、水1ml/kg中、5mg/kgの用量にて腹腔内投与した。動
物を、処理の24時間および７日後、断頭術により殺し、
脳を摘出してホモジネートした。酵素活性を処理動物に
て測定し、対照動物における活性（100％）と比較し
た。
vivo抑制」 この操作により、単一用量で処理した後、２形態の酵
素のin vivoにおける抑制度および時間との抑制変化が
付与される。化合物を、雄のウイスターラット（175g）
に、水1ml/kg中、5mg/kgの用量にて腹腔内投与した。動
物を、処理の24時間および７日後、断頭術により殺し、
脳を摘出してホモジネートした。酵素活性を処理動物に
て測定し、対照動物における活性（100％）と比較し
た。
3. 繰返し投与後のラットの大脳のMAO AおよびＢの「e
x vivo」抑制 雄のウイスターラット（175g）を用いた。化合物を１
日に１回、水1ml/kg中、0.5および1mg/kgの用量にて７
日間腹腔内投与した。７日目の投与の１時間後、動物を
殺し、脳を摘出し、前記のようにMAO AおよびＢ活性を
研究した。
x vivo」抑制 雄のウイスターラット（175g）を用いた。化合物を１
日に１回、水1ml/kg中、0.5および1mg/kgの用量にて７
日間腹腔内投与した。７日目の投与の１時間後、動物を
殺し、脳を摘出し、前記のようにMAO AおよびＢ活性を
研究した。
4. 慢性処理後の異なる組織のMAO AおよびＢの「in vi
vo」抑制 慢性処理における化合物の効果を評価するために、
脳、十二指腸および肝臓のMAO AおよびＢにおける抑制
活性をin vivoにて研究した。ウイスター系の雄のラッ
トを、２つの用量レベル、0.1および0.25mg/kgにて15お
よび21日間腹腔内処理した。対照ラットには同量のセラ
イン溶液を投与した。
vo」抑制 慢性処理における化合物の効果を評価するために、
脳、十二指腸および肝臓のMAO AおよびＢにおける抑制
活性をin vivoにて研究した。ウイスター系の雄のラッ
トを、２つの用量レベル、0.1および0.25mg/kgにて15お
よび21日間腹腔内処理した。対照ラットには同量のセラ
イン溶液を投与した。
in vitroにおけるモノアミンの再摂取における影響も
また研究した。５−HTノルアドレナリンおよびドーパミ
ンの際摂取における化合物の効果はウイスター系の雄の
ラット（350±2.5g）を用いて研究した。該ラットを調
節した光および温度条件下に保持し、殺すまで自由に餌
を与えた。該動物を断頭術により殺し、脳を冷凍し、分
析を行うまで−20℃にて保存した。脳を氷充填ペトリ皿
にて切開した。５−HTおよびノルアドレナリン検定用の
皮質およびドーパ検定用の線条（尾状核、被殻および淡
蒼球を包含する）を、直ちに秤量してホモジネートし
た。標準的インキュベーション培地は:1.7μＭの14C−
５−HT;0.5μＭの3H−ノルアドレナリンまたは１μＭの
3H−ドーパミンと粗製シナプトソーム調製物0.1mlを含
有した。該研究に用いるすべての薬剤を、10-4〜10-8M
の濃度範囲にて該インキュベーション培地に溶かし、標
準基質を添加する前に、37℃または０℃にて５分間、処
理脳から得られた粗製シナプトソーム調製物と一緒に前
インキュベートした。
また研究した。５−HTノルアドレナリンおよびドーパミ
ンの際摂取における化合物の効果はウイスター系の雄の
ラット（350±2.5g）を用いて研究した。該ラットを調
節した光および温度条件下に保持し、殺すまで自由に餌
を与えた。該動物を断頭術により殺し、脳を冷凍し、分
析を行うまで−20℃にて保存した。脳を氷充填ペトリ皿
にて切開した。５−HTおよびノルアドレナリン検定用の
皮質およびドーパ検定用の線条（尾状核、被殻および淡
蒼球を包含する）を、直ちに秤量してホモジネートし
た。標準的インキュベーション培地は:1.7μＭの14C−
５−HT;0.5μＭの3H−ノルアドレナリンまたは１μＭの
3H−ドーパミンと粗製シナプトソーム調製物0.1mlを含
有した。該研究に用いるすべての薬剤を、10-4〜10-8M
の濃度範囲にて該インキュベーション培地に溶かし、標
準基質を添加する前に、37℃または０℃にて５分間、処
理脳から得られた粗製シナプトソーム調製物と一緒に前
インキュベートした。
α２−、β−および５−HT2受容体における慢性処理の
効果 試験化合物を10mg/kg/日の用量にてウイスター系の雄
のラット（250±2.4g）に21日間腹腔内投与した。処理
後、該動物を殺し、脳を切開し、皮質を小脳の背面から
すり落とした。
効果 試験化合物を10mg/kg/日の用量にてウイスター系の雄
のラット（250±2.4g）に21日間腹腔内投与した。処理
後、該動物を殺し、脳を切開し、皮質を小脳の背面から
すり落とした。
3H UK 14304、3Hジヒドロアルプレナロール（Dihydro
alprenalol）および3Hケタンセリン（Ketanserin）を、
該結合研究におけるリガンドとして用いた。
alprenalol）および3Hケタンセリン（Ketanserin）を、
該結合研究におけるリガンドとして用いた。
薬理学的プロフィールは、以下の試験で抗うつ作用活
性を評価した： 行動絶望（Behavioural Despair）（ポルソルトら、
アーカイブス・インターナショナルズ・デ・ファーマコ
ジナミエ・エ・デ・セラピエ（Porsolt et al.Arch.In
t.Pharmacodyn.）;229:327〜336,1977）、 学習無力（Learned Helplessness）（ルビオ・ピー
ら、ファーマコロジカル・リサーチ・コミュニケーショ
ンズ（Rubio P.et al.Pharmacol.Res.Comm.）20:141〜1
43,1988） および 嗅覚バルベクトミー（Olfactory Bulbectomy）（オー
コンナー，ダブリュ・ティーら、プログ・ニューロサイ
コホファーマック・バイオール・サイキアト（O'Conno
r,W.T.et al.Prog.Neuropsycohopharmac.Biol.Psychia
t.）,12:41,1988）。
性を評価した： 行動絶望（Behavioural Despair）（ポルソルトら、
アーカイブス・インターナショナルズ・デ・ファーマコ
ジナミエ・エ・デ・セラピエ（Porsolt et al.Arch.In
t.Pharmacodyn.）;229:327〜336,1977）、 学習無力（Learned Helplessness）（ルビオ・ピー
ら、ファーマコロジカル・リサーチ・コミュニケーショ
ンズ（Rubio P.et al.Pharmacol.Res.Comm.）20:141〜1
43,1988） および 嗅覚バルベクトミー（Olfactory Bulbectomy）（オー
コンナー，ダブリュ・ティーら、プログ・ニューロサイ
コホファーマック・バイオール・サイキアト（O'Conno
r,W.T.et al.Prog.Neuropsycohopharmac.Biol.Psychia
t.）,12:41,1988）。
作用機構は、急性および慢性処理において、クロニジ
ン、サルブタモール（リチャード・ジェイ、インターン
・ジェイ・ニューロサイエンス（Richard,J.Intern.J.N
euroscience）,9:17〜19,1979）およびテトラベナジン
（プレットシャー・エイ（Pletscher,A.）：アナルス・
オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシス
（An.N.Y.Aca.Sci.）80:1039〜1045,1959）との相互作
用応答、およびＬ−ドーパ、Ｌ−トリプトファン、トリ
プタミン（ジャルフレ・エムら（Jalfre,M.et al.）、
アーカイブス・インターナショナルズ・デ・ファーマコ
ジナミエ・エ・デ・セラピエ,159:194〜221,1982）およ
びβ−フェニルエチルアミン（オルトマンら、サイコフ
ァーマコロジー（Ortmann,et al.Psychopharmacol.）8
4:22〜27,1984）との相乗作用に対する応答にて研究し
た。
ン、サルブタモール（リチャード・ジェイ、インターン
・ジェイ・ニューロサイエンス（Richard,J.Intern.J.N
euroscience）,9:17〜19,1979）およびテトラベナジン
（プレットシャー・エイ（Pletscher,A.）：アナルス・
オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシス
（An.N.Y.Aca.Sci.）80:1039〜1045,1959）との相互作
用応答、およびＬ−ドーパ、Ｌ−トリプトファン、トリ
プタミン（ジャルフレ・エムら（Jalfre,M.et al.）、
アーカイブス・インターナショナルズ・デ・ファーマコ
ジナミエ・エ・デ・セラピエ,159:194〜221,1982）およ
びβ−フェニルエチルアミン（オルトマンら、サイコフ
ァーマコロジー（Ortmann,et al.Psychopharmacol.）8
4:22〜27,1984）との相乗作用に対する応答にて研究し
た。
第２の効果は、主に、心臓血管系にて研究し、動脈
圧、心拍数、リズム、Ｐ−Ｒ間隔および単離した器官
（ラビットの大動脈リングおよび単離心房）における効
果を、急性および慢性処理後の両方にて評価した。同様
にして、「チーズ効果」をチラミン相乗作用の手段によ
り研究した。
圧、心拍数、リズム、Ｐ−Ｒ間隔および単離した器官
（ラビットの大動脈リングおよび単離心房）における効
果を、急性および慢性処理後の両方にて評価した。同様
にして、「チーズ効果」をチラミン相乗作用の手段によ
り研究した。
一般的薬理学レベルにて、これら生成物の作用を、以
下の効果：抗コリン作動性、抗ヒスタミン性、鎮痙性、
α１作動性、抗痙攣性、抗パーキンソン病性、鎮静性、
筋肉弛緩性（myorelaxing）、催眠性、食欲不振、刺激
性、低体温性、腸管運動性および診査性について研究し
た。
下の効果：抗コリン作動性、抗ヒスタミン性、鎮痙性、
α１作動性、抗痙攣性、抗パーキンソン病性、鎮静性、
筋肉弛緩性（myorelaxing）、催眠性、食欲不振、刺激
性、低体温性、腸管運動性および診査性について研究し
た。
Ｒ″がアルキンまたはアレン基のよって置換されてい
るアルキル基である式（１）の化合物は、タイプＡ酵素
の選択性を有する強力なMAO抑制剤である；かかる抑制
は一般に不可逆的である。とりわけ、該化合物は、in v
ivoの実験方法にて試験した場合に特に優れた活性を有
し、この点について、対応する５−ヒドロキシおよびベ
ンジルオキシ誘導体と実質的に異なる。
るアルキル基である式（１）の化合物は、タイプＡ酵素
の選択性を有する強力なMAO抑制剤である；かかる抑制
は一般に不可逆的である。とりわけ、該化合物は、in v
ivoの実験方法にて試験した場合に特に優れた活性を有
し、この点について、対応する５−ヒドロキシおよびベ
ンジルオキシ誘導体と実質的に異なる。
特に、化合物“1l"は、MAO Aの不可逆的かつ選択的抑
制剤である。その抑制効果は、単一用量（1mg/kg）の投
与直後に達成され、投与用量を増加（5mg/kg）すると、
７日後であっても該効果が観察される。MAO Aについて
はその抑制効果は選択的であり、大脳MAO Aでは腸また
は肝臓MAO Aにおけるよりも高く、腸MAO Bではまったく
効果がなく、肝臓MAO Bにおいては非常に低活性であ
る。該化合物は、５−HTの再摂取の強力な抑制剤で、ド
ーパミンの再摂取の非常に弱い抑制剤であり、ノルアド
レナリンの再摂取についてはまったく効果を有さない。
制剤である。その抑制効果は、単一用量（1mg/kg）の投
与直後に達成され、投与用量を増加（5mg/kg）すると、
７日後であっても該効果が観察される。MAO Aについて
はその抑制効果は選択的であり、大脳MAO Aでは腸また
は肝臓MAO Aにおけるよりも高く、腸MAO Bではまったく
効果がなく、肝臓MAO Bにおいては非常に低活性であ
る。該化合物は、５−HTの再摂取の強力な抑制剤で、ド
ーパミンの再摂取の非常に弱い抑制剤であり、ノルアド
レナリンの再摂取についてはまったく効果を有さない。
５−HT再摂取の抑制剤としての化合物の効能は、クロ
ルイミプラミン（chlorimipramine）またはイミプラミ
ン（imipramine）（三環式抗うつ剤）の効能よりもずっ
と大きい。ドーパミン再摂取抑制剤としての効能は、ア
ミトリプチリン（amitryptiline）と同等の、イミプラ
ミンの10倍の効能を有する。ラットにおける化合物の慢
性投与は、大脳β−アドレナリン作動性受容体の総数ま
たは親和力を修飾しない。α−アドレナリン作動性およ
び５−HT受容体にて観察された修飾は、統計学上、有意
なものではなかった。
ルイミプラミン（chlorimipramine）またはイミプラミ
ン（imipramine）（三環式抗うつ剤）の効能よりもずっ
と大きい。ドーパミン再摂取抑制剤としての効能は、ア
ミトリプチリン（amitryptiline）と同等の、イミプラ
ミンの10倍の効能を有する。ラットにおける化合物の慢
性投与は、大脳β−アドレナリン作動性受容体の総数ま
たは親和力を修飾しない。α−アドレナリン作動性およ
び５−HT受容体にて観察された修飾は、統計学上、有意
なものではなかった。
ポルソルト試験にて、（1l）は、急性処理後よりも慢
性処理後にてずっと活性であった（MED,急性＝50mg/kg;
MED,慢性＝20mg/kg）。このことから、該活性が少なく
とも24時間持続し、作用機構がその不可逆特性によるも
のであることが確認される。抗うつ作用活性についての
特異的試験にて、化合物“1l"が、学習無力に（＜10mg/
kg）および嗅覚バルベクトミーについて（＜5mg/kg）活
性であることは明らかである。
性処理後にてずっと活性であった（MED,急性＝50mg/kg;
MED,慢性＝20mg/kg）。このことから、該活性が少なく
とも24時間持続し、作用機構がその不可逆特性によるも
のであることが確認される。抗うつ作用活性についての
特異的試験にて、化合物“1l"が、学習無力に（＜10mg/
kg）および嗅覚バルベクトミーについて（＜5mg/kg）活
性であることは明らかである。
同様に、慢性処理にて、（1l）がクロニジン（５日）
およびサルブタモール（14日）によって減少した活性低
下を拮抗し、急性処理にて活性低下を修飾しなかった。
投与（ED50＜6mg/kg）後60分および120分にて、テトラ
ベナジンにより誘発される効果（下垂およびカタレプシ
ー）は拮抗された。生体アミン先駆体Ｌ−トリプトファ
ン、Ｌ−ドーパおよびトリプタミンにより得られる効果
における（1l）の相乗作用の研究によって、MAO抑制活
性が確認される。同様の結果が５−HT（ED50＝0.34mg/k
g）およびβ−フェニルエチルアミン（ED50＝27mg/kg）
で得られる。
およびサルブタモール（14日）によって減少した活性低
下を拮抗し、急性処理にて活性低下を修飾しなかった。
投与（ED50＜6mg/kg）後60分および120分にて、テトラ
ベナジンにより誘発される効果（下垂およびカタレプシ
ー）は拮抗された。生体アミン先駆体Ｌ−トリプトファ
ン、Ｌ−ドーパおよびトリプタミンにより得られる効果
における（1l）の相乗作用の研究によって、MAO抑制活
性が確認される。同様の結果が５−HT（ED50＝0.34mg/k
g）およびβ−フェニルエチルアミン（ED50＝27mg/kg）
で得られる。
化合物（1l）はいくらか「チーズ効果」を示し、該化
合物は急性および慢性処理後に降圧剤および陰性周期変
動剤として作用する。
合物は急性および慢性処理後に降圧剤および陰性周期変
動剤として作用する。
Ｒ″が水素である式（１）の化合物は、ＡおよびＢ形
の間でほとんど選択性を有さないMAO抑制剤である。特
に興味のあるのは、これらの化合物が、in vivoの実験
モデルにて試験した場合に、特に優れた活性を示すこと
である。該MAO抑制は、一般に、可逆的であり、該化合
物は、齧歯動物において比較的非毒性であり、最小限の
心臓血管効果を示した。加えて、該化合物は、重度の副
作用であり、多くのMAO Isの使用を制限している有意な
「チーズ効果」を示さなかった。
の間でほとんど選択性を有さないMAO抑制剤である。特
に興味のあるのは、これらの化合物が、in vivoの実験
モデルにて試験した場合に、特に優れた活性を示すこと
である。該MAO抑制は、一般に、可逆的であり、該化合
物は、齧歯動物において比較的非毒性であり、最小限の
心臓血管効果を示した。加えて、該化合物は、重度の副
作用であり、多くのMAO Isの使用を制限している有意な
「チーズ効果」を示さなかった。
特に、化合物“1s"は可逆的であり、MAOの混合抑制剤
である。該化合物はノルアドレナリンの再摂取に影響を
与えない。化合物“1s"の慢性投与は、大脳β−アドレ
ナリン作動性受容体の総数または親和力を修飾しない。
抗うつ作用活性についての特異的薬理試験において、
（1s）が、ポルソルト試験（MED＝25mg/kg急性）、学習
無力（＜10mg/kg急性）において、および嗅覚バルベク
トミー（＜10mg/kg）にて、嗅覚バルベクトミー化した
ラットのいくらかの行動欠損を妨げ活性であることは明
らかであった。化合物“1s"は、急性処理（10.2mg/kg）
および５日間の慢性処理（10.2mg/kg）後、クロニジン
誘発の活性低下にて作用を示さなかった。しかしなが
ら、該化合物は、慢性処理（10.2mg/kg）のサルブタモ
ールにより誘発される活性低下を阻止するが、急性処理
においてはそのように作用しない。該化合物は、明らか
に、β−フェニルエチルアミンと５−HTの相乗作用の試
験にて不活性であった。加えて、該化合物は、いずれの
有意な心臓血管効果もまたらさず、「チーズ効果」をま
ったく有さない。
である。該化合物はノルアドレナリンの再摂取に影響を
与えない。化合物“1s"の慢性投与は、大脳β−アドレ
ナリン作動性受容体の総数または親和力を修飾しない。
抗うつ作用活性についての特異的薬理試験において、
（1s）が、ポルソルト試験（MED＝25mg/kg急性）、学習
無力（＜10mg/kg急性）において、および嗅覚バルベク
トミー（＜10mg/kg）にて、嗅覚バルベクトミー化した
ラットのいくらかの行動欠損を妨げ活性であることは明
らかであった。化合物“1s"は、急性処理（10.2mg/kg）
および５日間の慢性処理（10.2mg/kg）後、クロニジン
誘発の活性低下にて作用を示さなかった。しかしなが
ら、該化合物は、慢性処理（10.2mg/kg）のサルブタモ
ールにより誘発される活性低下を阻止するが、急性処理
においてはそのように作用しない。該化合物は、明らか
に、β−フェニルエチルアミンと５−HTの相乗作用の試
験にて不活性であった。加えて、該化合物は、いずれの
有意な心臓血管効果もまたらさず、「チーズ効果」をま
ったく有さない。
治療的使用において、本発明の化合物は、通常、標準
的医薬組成物にて投与される。
的医薬組成物にて投与される。
本発明はまた、さらなる態様において、式（１）の化
合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される
担体とがらなる医薬組成物を提供する。
合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される
担体とがらなる医薬組成物を提供する。
経口投与した場合に活性である式（１）の化合物およ
びその医薬上許容される塩は、液体、例えば、シロッ
プ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよび
ロゼンジとして処方することができる。液体処方は、一
般に、好適な液体担体、例えば、エタノール、グリセリ
ン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油
類、または水中、該化合物または医薬上許容される塩と
沈澱防止剤、防腐剤、フレーバー剤または着色剤との懸
濁液または溶液からなる。
びその医薬上許容される塩は、液体、例えば、シロッ
プ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよび
ロゼンジとして処方することができる。液体処方は、一
般に、好適な液体担体、例えば、エタノール、グリセリ
ン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油
類、または水中、該化合物または医薬上許容される塩と
沈澱防止剤、防腐剤、フレーバー剤または着色剤との懸
濁液または溶液からなる。
錠剤形の組成物は、固体処方の製造に通常用いられる
いずれか好適な医薬担体を用いて製造することができ
る。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱
粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包
含する。
いずれか好適な医薬担体を用いて製造することができ
る。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱
粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包
含する。
カプセル形の組成物は、通常のカプセル化操作を用い
て製造することができる。例えば、活性成分含有のペレ
ットは、標準的担体を用いて製造し、ついでハードゼラ
チンカプセルに充填することができる；また、分散液ま
たは懸濁液は、いずれか好適な医薬担体、例えば、水性
ガム、セルロース、シリケートまたは油類を用いて製造
し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプ
セルに充填することができる。
て製造することができる。例えば、活性成分含有のペレ
ットは、標準的担体を用いて製造し、ついでハードゼラ
チンカプセルに充填することができる；また、分散液ま
たは懸濁液は、いずれか好適な医薬担体、例えば、水性
ガム、セルロース、シリケートまたは油類を用いて製造
し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプ
セルに充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口
的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、
ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ
油中、該化合物または医薬上許容される塩の溶液または
懸濁液からなる。また、該溶液を凍結乾燥し、ついで、
投与直前に好適な溶媒と再構成することもできる。
的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、
ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ
油中、該化合物または医薬上許容される塩の溶液または
懸濁液からなる。また、該溶液を凍結乾燥し、ついで、
投与直前に好適な溶媒と再構成することもできる。
典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活
性である式（１）の化合物またはその医薬上許容される
塩と、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ油ま
たは他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪のよ
うな結合剤および／または滑剤とからなる。
性である式（１）の化合物またはその医薬上許容される
塩と、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ油ま
たは他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪のよ
うな結合剤および／または滑剤とからなる。
好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセルのよう
な単位投与形である。
な単位投与形である。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１〜250mg
（非経口投与の場合、好ましくは、0.1〜25mgを含有す
る）の式（１）の化合物または遊離酸として換算したそ
の医薬上許容される塩を含有する。
（非経口投与の場合、好ましくは、0.1〜25mgを含有す
る）の式（１）の化合物または遊離酸として換算したそ
の医薬上許容される塩を含有する。
本発明はまた、有効量の式（１）の化合物またはその
医薬上許容される塩を、うつ病および脳における生体ア
ミンの減少レベルにより特徴付けられる医学症状の治療
を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、か
かる症状の治療方法を提供する。成人用の１日の投与レ
ジメは、例えば、1mgと500mgの間、好ましくは1mgと250
mgの間の経口用量、または0.1mgと100mg、好ましくは0.
1mgと25mgの間の静脈内、皮下内または筋肉内用量の式
（１）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬
上許容される塩を、該化合物を１日当たり１〜４回投与
してもよい。好適には、該化合物を連続治療の期間中、
例えば、１週間、数ヶ月以上の間投与する。用量レベル
および頻度はその期間中にわたって変えることができ、
一般には、治療を中断する前、該用量を減少させる。
医薬上許容される塩を、うつ病および脳における生体ア
ミンの減少レベルにより特徴付けられる医学症状の治療
を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、か
かる症状の治療方法を提供する。成人用の１日の投与レ
ジメは、例えば、1mgと500mgの間、好ましくは1mgと250
mgの間の経口用量、または0.1mgと100mg、好ましくは0.
1mgと25mgの間の静脈内、皮下内または筋肉内用量の式
（１）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬
上許容される塩を、該化合物を１日当たり１〜４回投与
してもよい。好適には、該化合物を連続治療の期間中、
例えば、１週間、数ヶ月以上の間投与する。用量レベル
および頻度はその期間中にわたって変えることができ、
一般には、治療を中断する前、該用量を減少させる。
加えて、本発明の化合物は、抗不安剤のようなさらに
活性な成分、ノオトロピック剤（nootropic agents）の
ような脳における生体アミンのレベルに影響を及ぼす他
の薬剤、およびトリプトファンと共同投与または共同処
方することができる。
活性な成分、ノオトロピック剤（nootropic agents）の
ような脳における生体アミンのレベルに影響を及ぼす他
の薬剤、およびトリプトファンと共同投与または共同処
方することができる。
本発明はまた、式（２）のアミドまたは式（４）の化
合物： ［式中、ＲおよびＲ′は前記と同じ、R3はヒドロキシま
たは炭素数１〜４のアルキルを意味する］ を還元し、Ｒ″が水素以外である化合物の場合、生成物
をＲ″−Ｘ（ここに、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素または第
２級アミンにより容易に置換される他の良好な脱離基で
ある）でＮ−アルキル化し、所望により、Ｒおよび／ま
たはＲ′が炭素数１〜４のアルキルである場合、該生成
物をアルキルハライド、硫酸アルキルまたは他のＮ−ア
ルキル化剤でアルキル化し、その後所望により、医薬上
許容される塩を形成させることを特徴とする式（１）の
化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法を提供
する。
合物： ［式中、ＲおよびＲ′は前記と同じ、R3はヒドロキシま
たは炭素数１〜４のアルキルを意味する］ を還元し、Ｒ″が水素以外である化合物の場合、生成物
をＲ″−Ｘ（ここに、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素または第
２級アミンにより容易に置換される他の良好な脱離基で
ある）でＮ−アルキル化し、所望により、Ｒおよび／ま
たはＲ′が炭素数１〜４のアルキルである場合、該生成
物をアルキルハライド、硫酸アルキルまたは他のＮ−ア
ルキル化剤でアルキル化し、その後所望により、医薬上
許容される塩を形成させることを特徴とする式（１）の
化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法を提供
する。
好適には、アミド（２）の還元は、水素化アルミニウ
ムリチウムまたは類似する還元剤で実施する。好適に
は、この還元はテトラヒドロフランのような不活性溶媒
中にて実施する。
ムリチウムまたは類似する還元剤で実施する。好適に
は、この還元はテトラヒドロフランのような不活性溶媒
中にて実施する。
好適には、化合物（４）の還元は、エタノールまたは
液体アンモニア中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ア
ルミニウムリチウム、ナトリウムを用い、または水素と
チャコール上に支持された白金またはパラジウムのよう
な触媒を用いて実施することができる。
液体アンモニア中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ア
ルミニウムリチウム、ナトリウムを用い、または水素と
チャコール上に支持された白金またはパラジウムのよう
な触媒を用いて実施することができる。
好適には、Ｒ″が水素以外である化合物を得るための
Ｎ−アルキル化を試薬Ｒ″−Ｘ（ここに、Ｘは臭素であ
る）を用いて実施する。好適には、該アルキル化を、非
求核性塩基、好ましくはtert−ブチルアミンの存在下に
て実施する。化学量論量については、過剰の塩基を用い
ることが好ましい。
Ｎ−アルキル化を試薬Ｒ″−Ｘ（ここに、Ｘは臭素であ
る）を用いて実施する。好適には、該アルキル化を、非
求核性塩基、好ましくはtert−ブチルアミンの存在下に
て実施する。化学量論量については、過剰の塩基を用い
ることが好ましい。
式（２）のアミドは、式（３）の酸を五塩化リン、塩
化ホスホリル、塩化チオニルまたは類似するハロゲン化
剤と反応させ、該生成物をアミンR1R2NHと反応させるこ
とにより製造することができる。
化ホスホリル、塩化チオニルまたは類似するハロゲン化
剤と反応させ、該生成物をアミンR1R2NHと反応させるこ
とにより製造することができる。
好ましくは、ハロゲン化剤は五塩化リンである。
式（４）の化合物は、対応するアルデヒドをヒドロキ
シルアミンまたはアミンR3NH2と反応させることによっ
て製造することができる。
シルアミンまたはアミンR3NH2と反応させることによっ
て製造することができる。
式（１）の化合物を製造する別法は、式（５）： ［式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｘは
塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートのようなアル
キルスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートのような
アリールスルホネートまたはトリメチルアンモニウムの
ような第３級アンモニウムのごとき脱離基を意味する］ で示される化合物を、式： HNR′Ｒ″（ここに、Ｒ′およびＲ″は前記と同じ）
のアミンと反応させることである。
塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートのようなアル
キルスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートのような
アリールスルホネートまたはトリメチルアンモニウムの
ような第３級アンモニウムのごとき脱離基を意味する］ で示される化合物を、式： HNR′Ｒ″（ここに、Ｒ′およびＲ″は前記と同じ）
のアミンと反応させることである。
Ｒ″が水素であるアミンから、Ｒ″が水素以外である
アミンを得るには、前者を、メタノール、エタノール、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンまた
は他の類似物質のような好適な溶媒中、用いるハライド
のモル当たり、少なくとも１モルのtert−ブチルアミン
または好ましくは過剰量の存在下、理論上要求されるモ
ル比の対応するアルキルハライド、好ましくは、対応す
るブロミド（Ｒ″−Br）と反応させた。クロマトグラフ
ィーにより、得られたアミン混合物を分離した。Ｒ′が
メチル（Ｒ′＝CH3）である場合、該混合物は生成され
るアミン（１）と、Ｒ″が水素である最初のアミンの残
りおよび微量の不純物を含有するだけである。Ｒ′が水
素（Ｒ′＝Ｈ）である場合、該混合物は、対応する第２
級アミン（１）（Ｒ′が水素、Ｒ″がプロパルギル、２
−ブチニルまたは2,3−ブタジエニルである）、Ｒ′が
Ｒ″（Ｒ″はプロパルギル、２−ブチニルまたは2,3−
ブタジエニル）である少量（10〜30％）の第３級アミン
（１）および微量の不純物を含有する。これらの混合物
はあらゆる場合において非常に良く分離され、Ｒ′が
Ｒ″（Ｒ″がプロパルギル、２−ブチニルまたは2,3−
ブタジエニル）である対応する第３級アミン（１）が最
初に溶出し、つづいて対応する第２級アミン（１）
（Ｒ′が水素で、Ｒ″がプロパルギル、２−ブチニルま
たは2,3−ブタジエニルである）または対応する第３級
アミン（１）（Ｒ′がメチルで、Ｒ″がプロパルギル、
２−ブチニルまたは2,3−ブタジエニル）、最後に、常
に、出発アミンの残渣が大きく遅延して溶出した。
アミンを得るには、前者を、メタノール、エタノール、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンまた
は他の類似物質のような好適な溶媒中、用いるハライド
のモル当たり、少なくとも１モルのtert−ブチルアミン
または好ましくは過剰量の存在下、理論上要求されるモ
ル比の対応するアルキルハライド、好ましくは、対応す
るブロミド（Ｒ″−Br）と反応させた。クロマトグラフ
ィーにより、得られたアミン混合物を分離した。Ｒ′が
メチル（Ｒ′＝CH3）である場合、該混合物は生成され
るアミン（１）と、Ｒ″が水素である最初のアミンの残
りおよび微量の不純物を含有するだけである。Ｒ′が水
素（Ｒ′＝Ｈ）である場合、該混合物は、対応する第２
級アミン（１）（Ｒ′が水素、Ｒ″がプロパルギル、２
−ブチニルまたは2,3−ブタジエニルである）、Ｒ′が
Ｒ″（Ｒ″はプロパルギル、２−ブチニルまたは2,3−
ブタジエニル）である少量（10〜30％）の第３級アミン
（１）および微量の不純物を含有する。これらの混合物
はあらゆる場合において非常に良く分離され、Ｒ′が
Ｒ″（Ｒ″がプロパルギル、２−ブチニルまたは2,3−
ブタジエニル）である対応する第３級アミン（１）が最
初に溶出し、つづいて対応する第２級アミン（１）
（Ｒ′が水素で、Ｒ″がプロパルギル、２−ブチニルま
たは2,3−ブタジエニルである）または対応する第３級
アミン（１）（Ｒ′がメチルで、Ｒ″がプロパルギル、
２−ブチニルまたは2,3−ブタジエニル）、最後に、常
に、出発アミンの残渣が大きく遅延して溶出した。
本発明はまた、Ｎ−メチル−５−メトキシインドール
−２−イルメチルアミンおよびその医薬上許容される塩
ならびにこの化合物と医薬上許容される担体とからなる
うつ病の治療用医薬組成物の製造方法を提供する。該方
法および組成物は、ＲおよびＲ″が水素、Ｒ′が炭素数
２〜４のアルキルである式（１）の化合物についてここ
に記載されている方法および組成物と類似する。
−２−イルメチルアミンおよびその医薬上許容される塩
ならびにこの化合物と医薬上許容される担体とからなる
うつ病の治療用医薬組成物の製造方法を提供する。該方
法および組成物は、ＲおよびＲ″が水素、Ｒ′が炭素数
２〜４のアルキルである式（１）の化合物についてここ
に記載されている方法および組成物と類似する。
以下の表は、式（１）の個々の化合物の構造を示す。
また、pI50が−log［I50］で、［I50］が、基質として
チラミンを用い、ウシの脳ミトコンドリアからのMAOのi
n vitro活性を50％抑制する試験化合物のモル濃度であ
る、特有のpI50値を付与する。
また、pI50が−log［I50］で、［I50］が、基質として
チラミンを用い、ウシの脳ミトコンドリアからのMAOのi
n vitro活性を50％抑制する試験化合物のモル濃度であ
る、特有のpI50値を付与する。
以下の実施例は該発明を例示する。温度は摂氏度にて
記録する。
記録する。
式２の２−（５−メトキシインドール）カロボキシアミ
ドの製造 製造 ナトリウムで乾燥した、エチルエーテル250mlおよび
ベンゼン200ml中、１−メチル−５−メトキシインドー
ル−２−カルボン酸4.1g（20ミリモル）の溶液に、五塩
化リン5.0g（24ミリモル）を撹拌しながら少しづつ加え
た。該混合物を室温にて一夜撹拌し、湿気から保護し
た。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて真空下に
て除去し、その残渣に新たな乾燥溶媒35mlを加え、真空
下における蒸発を再度行なった。すべての塩化水素およ
びオキシ塩化リンが除去されるまで、この操作を数回繰
り返した。粗製酸塩化物の残渣を乾燥エーテルまたは乾
燥ベンゼンに溶かし、該溶液を氷浴中にて冷却し、撹拌
しながら、40％水性メチルアミン溶液5.0gを加えた。そ
の後、該混合物を室温にて一夜撹拌した。溶媒を、ロー
タリエバポレーター中、真空下にて除去し、残渣を水中
に懸濁させた。不溶性物質を濾過により収集して再結晶
した；融点:183℃（エタノール）。定収量。
ドの製造 製造 ナトリウムで乾燥した、エチルエーテル250mlおよび
ベンゼン200ml中、１−メチル−５−メトキシインドー
ル−２−カルボン酸4.1g（20ミリモル）の溶液に、五塩
化リン5.0g（24ミリモル）を撹拌しながら少しづつ加え
た。該混合物を室温にて一夜撹拌し、湿気から保護し
た。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて真空下に
て除去し、その残渣に新たな乾燥溶媒35mlを加え、真空
下における蒸発を再度行なった。すべての塩化水素およ
びオキシ塩化リンが除去されるまで、この操作を数回繰
り返した。粗製酸塩化物の残渣を乾燥エーテルまたは乾
燥ベンゼンに溶かし、該溶液を氷浴中にて冷却し、撹拌
しながら、40％水性メチルアミン溶液5.0gを加えた。そ
の後、該混合物を室温にて一夜撹拌した。溶媒を、ロー
タリエバポレーター中、真空下にて除去し、残渣を水中
に懸濁させた。不溶性物質を濾過により収集して再結晶
した；融点:183℃（エタノール）。定収量。
同様の方法にて、以下の化合物を得た： ２−（５−メトキシインドール）カロボキシアミド、５
−メトキシインドール−２−カルボン酸と水酸化アンモ
ニウムより出発； 融点:205〜206℃（エタノール／水）。定収量。
−メトキシインドール−２−カルボン酸と水酸化アンモ
ニウムより出発； 融点:205〜206℃（エタノール／水）。定収量。
Ｎ−メチル−２−（５−メトキシインドール）カルボキ
シアミド、５−メトキシインドール−２−カルボン酸と
メチルアミンより出発； 融点:226〜228℃（エタノール）。定収量。
シアミド、５−メトキシインドール−２−カルボン酸と
メチルアミンより出発； 融点:226〜228℃（エタノール）。定収量。
２−（１−メチル−５−メトキシインドール）カルボキ
シアミド、１−メチル−５−メトキシインドール−２−
カルボン酸と水酸化アンモニウムより； 融点:220℃（エタノール）。定収量。
シアミド、１−メチル−５−メトキシインドール−２−
カルボン酸と水酸化アンモニウムより； 融点:220℃（エタノール）。定収量。
２−（５−メトキシ−インドリル）メチルアミンの製造 式１ Ｒ″＝Ｈ。
実施例１ Ｎ−メチル−２−（１−メチル−５−メトキシ−インド
リル）メチルアミン、1v ナトリウム乾燥した、テトラヒドロフラン100ml中、
水素化アルミニウムリチウム3.0g（70ミリモル）の懸濁
液に、テトラヒドロフラン60ml中、Ｎ−メチル−２−
（１−メチル−５−メトキシインドール）カルボキシア
ミド4.10g（20ミリモル）の溶液を滴下した。該アミド
の還元が完了するまで（約５時間）、該混合物を加熱還
流し、その後、該混合物を氷浴中にて冷却した。撹拌
下、過剰の水素化物が完全に破壊されるまで、水を一滴
づつ加えた。水酸化アルミニウム沈澱物を遠心分離に付
し、上澄液をデカントした。該沈澱物をテトラヒドロフ
ランで数回抽出した。合した抽出液をロータリーエバポ
レーターを用いて乾固状態にして粗製アミン1vを得、そ
れは実質的には純粋であった；融点:55℃（ベンゼン／
石油エーテル）。収率93〜98％。
リル）メチルアミン、1v ナトリウム乾燥した、テトラヒドロフラン100ml中、
水素化アルミニウムリチウム3.0g（70ミリモル）の懸濁
液に、テトラヒドロフラン60ml中、Ｎ−メチル−２−
（１−メチル−５−メトキシインドール）カルボキシア
ミド4.10g（20ミリモル）の溶液を滴下した。該アミド
の還元が完了するまで（約５時間）、該混合物を加熱還
流し、その後、該混合物を氷浴中にて冷却した。撹拌
下、過剰の水素化物が完全に破壊されるまで、水を一滴
づつ加えた。水酸化アルミニウム沈澱物を遠心分離に付
し、上澄液をデカントした。該沈澱物をテトラヒドロフ
ランで数回抽出した。合した抽出液をロータリーエバポ
レーターを用いて乾固状態にして粗製アミン1vを得、そ
れは実質的には純粋であった；融点:55℃（ベンゼン／
石油エーテル）。収率93〜98％。
該アミンの塩酸塩は、該アミンを乾燥エーテルに溶か
し、該溶液を冷却し、無水エタノール中の塩化水素溶液
を加えることによって得た；融点:226℃（エタノール／
水）。
し、該溶液を冷却し、無水エタノール中の塩化水素溶液
を加えることによって得た；融点:226℃（エタノール／
水）。
以下の化合物を同様の方法にて得た： ２−（５−メトキシ−インドリル）メチルアミン、1s 融点:85℃（ヘキサン）。収率:92〜96％。
塩酸塩、融点：＞295℃（無水エタノール／エーテル） Ｎ−メチル−２−（５−メトキシ−インドリル）メチル
アミン、1t 該アミンは、収率96％の油状形にて得られた。
アミン、1t 該アミンは、収率96％の油状形にて得られた。
塩酸塩、融点:212℃（エタノール／エーテル）。
２−（１−メチル−５−メトキシ−インドリル）メチル
アミン、1u 融点:64℃（ベンゼン／石油エーテル）。
アミン、1u 融点:64℃（ベンゼン／石油エーテル）。
収率：約96％。
塩酸塩、融点：＞250℃（エタノール／エーテル）。
実施例２ Ｎ−（2,3−ブタジエニル）−２−（１−メチル−５−
メトキシ−インドリル）メチルアミン、1pおよび N,N−ビス（2,3−ブタジエニル）−２−（１−メチル−
５−メトキシ−インドリル）メチルアミン、1q 遊離アミン1u、その塩酸塩または他の塩から、以下の
別法に従って、臭化2,3−ブタジエニルと反応させて下
記のものを得た： 1. 遊離アミンより出発．テトラヒドロフラン（約50m
l）中、アミン1u1.54g（7.5ミリモル）の溶液に、tert
−ブチルアミン0.8g（11ミリモル）を加え、該冷却溶液
に、テトラヒドロフラン5mlに溶かした臭化2,3−ブタジ
エニル0.10g（7.5ミリモル）を撹拌しながら滴下した。
該混合物を室温にて約24時間撹拌し、そのアリコート見
本の薄層クロマトグラフィーは、該反応が完全に終了し
ていることを示した。溶媒をロータリーエバポレーター
を用い真空下にて除去し、残渣を水に溶かした。つづい
て、該塩基性溶液（仮に該溶液がそのような溶液でない
ならば、該溶液を、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムまたは炭酸ナトリウムでアルカリ化する）をエーテ
ルで抽出し、合した抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。該溶液をロータリーエバポレーター中、真空下
にて濃縮し、メルク（Merck）60F−245シリカゲルの乾
燥カラム（20×4cm）に付した。該カラムをエチルエー
テルおよびトルエン（10/1、v/v）の混合物で溶出し
た。該溶出液の組成物を薄層クロマトグラフィーにより
試験し、同溶媒にて展開した。最初に溶出したものは化
合物1q（Rf＝0.82）であり、つづいて化合物1p（Rf＝0.
38）、その後に初めのアミンの残渣が溶出した。残りの
各々を含有する溶出液をエチルエーテルに溶かし、各溶
液を無水エタノールの塩化水素溶液で処理し、各塩酸塩
が結晶化した。このようにして、1pの塩酸塩；融点:204
℃（エタノール）、収率：約55％;1qの塩酸塩；融点:17
2℃（エタノール／エーテル）、収率：約20％を得た。
メトキシ−インドリル）メチルアミン、1pおよび N,N−ビス（2,3−ブタジエニル）−２−（１−メチル−
５−メトキシ−インドリル）メチルアミン、1q 遊離アミン1u、その塩酸塩または他の塩から、以下の
別法に従って、臭化2,3−ブタジエニルと反応させて下
記のものを得た： 1. 遊離アミンより出発．テトラヒドロフラン（約50m
l）中、アミン1u1.54g（7.5ミリモル）の溶液に、tert
−ブチルアミン0.8g（11ミリモル）を加え、該冷却溶液
に、テトラヒドロフラン5mlに溶かした臭化2,3−ブタジ
エニル0.10g（7.5ミリモル）を撹拌しながら滴下した。
該混合物を室温にて約24時間撹拌し、そのアリコート見
本の薄層クロマトグラフィーは、該反応が完全に終了し
ていることを示した。溶媒をロータリーエバポレーター
を用い真空下にて除去し、残渣を水に溶かした。つづい
て、該塩基性溶液（仮に該溶液がそのような溶液でない
ならば、該溶液を、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムまたは炭酸ナトリウムでアルカリ化する）をエーテ
ルで抽出し、合した抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。該溶液をロータリーエバポレーター中、真空下
にて濃縮し、メルク（Merck）60F−245シリカゲルの乾
燥カラム（20×4cm）に付した。該カラムをエチルエー
テルおよびトルエン（10/1、v/v）の混合物で溶出し
た。該溶出液の組成物を薄層クロマトグラフィーにより
試験し、同溶媒にて展開した。最初に溶出したものは化
合物1q（Rf＝0.82）であり、つづいて化合物1p（Rf＝0.
38）、その後に初めのアミンの残渣が溶出した。残りの
各々を含有する溶出液をエチルエーテルに溶かし、各溶
液を無水エタノールの塩化水素溶液で処理し、各塩酸塩
が結晶化した。このようにして、1pの塩酸塩；融点:204
℃（エタノール）、収率：約55％;1qの塩酸塩；融点:17
2℃（エタノール／エーテル）、収率：約20％を得た。
2. 1uの塩酸塩より出発．以下の２つの方法の一方で実
施する： ａ）1uの塩酸塩を水に溶かす。該溶液を水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素または炭酸ナトリウムの溶液でアルカリ化
する。該アミン1uをエーテルで抽出し、合した抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、ポイン
ト１に示したように該遊離アミンの残渣を処理する。
施する： ａ）1uの塩酸塩を水に溶かす。該溶液を水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素または炭酸ナトリウムの溶液でアルカリ化
する。該アミン1uをエーテルで抽出し、合した抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、ポイン
ト１に示したように該遊離アミンの残渣を処理する。
ｂ）1uの塩酸塩をテトラヒドロフランに懸濁させ、塩酸
塩１モル当たり少なくとも３モルの第３級ブチルアミン
を該懸濁液に加える。該混合物を室温にて１時間撹拌
し、ついで氷浴中にて冷却し、次の段階にてパラグラフ
（para.）１に示したように臭化2,3−ブタジエニルを加
える。
塩１モル当たり少なくとも３モルの第３級ブチルアミン
を該懸濁液に加える。該混合物を室温にて１時間撹拌
し、ついで氷浴中にて冷却し、次の段階にてパラグラフ
（para.）１に示したように臭化2,3−ブタジエニルを加
える。
示された方法のいずれでも、アミン1pおよび1qの収率
は、用いるアミン1uと臭化２−ブタジエニルのモル比に
依存する。アミン１モル当たり２モルの臭化物を用いる
場合、その場合の収率は、記載された収率と比較して実
質的に逆転し、約20〜25％のアミン1pおよび約55〜60％
のアミン1qが得られる。
は、用いるアミン1uと臭化２−ブタジエニルのモル比に
依存する。アミン１モル当たり２モルの臭化物を用いる
場合、その場合の収率は、記載された収率と比較して実
質的に逆転し、約20〜25％のアミン1pおよび約55〜60％
のアミン1qが得られる。
少なくとも１つの前記方法に従い、出発アミン：アル
キルハライド（1:1）のモル比を用い、同様にして以下
の化合物を得た： Ｎ−プロパルギル−２−（５−メトキシ−インドリル）
メチルアミン、1a. アミン1sおよび臭化プロパルギル
より。クロマトグラフィー溶出液、エチルエーテル;Rf
＝0.25。塩酸塩、融点:183℃（エタノール／エーテ
ル）。収率：約50％。
キルハライド（1:1）のモル比を用い、同様にして以下
の化合物を得た： Ｎ−プロパルギル−２−（５−メトキシ−インドリル）
メチルアミン、1a. アミン1sおよび臭化プロパルギル
より。クロマトグラフィー溶出液、エチルエーテル;Rf
＝0.25。塩酸塩、融点:183℃（エタノール／エーテ
ル）。収率：約50％。
N,N−ビス（プロパルギル）−２−（５−メトキシ−イ
ンドリル）メチルアミン、1b. アミン1sおよび臭化プ
ロパルギルより。クロマトグラフィー溶出液、エチルエ
ーテル、Rf＝0.79。塩酸塩、不安定。収率；約15〜20
％。
ンドリル）メチルアミン、1b. アミン1sおよび臭化プ
ロパルギルより。クロマトグラフィー溶出液、エチルエ
ーテル、Rf＝0.79。塩酸塩、不安定。収率；約15〜20
％。
Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−２−（５−メトキシ−
インドリル）メチルアミン、1c. アミン1tおよび臭化
プロパルギルより。クロマトグラフィー溶出液、エチル
エーテル;Rf＝0.75。収率：約75％。酸オキサレート、
融点:118℃（エタノール）。
インドリル）メチルアミン、1c. アミン1tおよび臭化
プロパルギルより。クロマトグラフィー溶出液、エチル
エーテル;Rf＝0.75。収率：約75％。酸オキサレート、
融点:118℃（エタノール）。
Ｎ−（２−ブチニル）−２−（５−メトキシ−インドリ
ル）メチルアミン、1d. アミン1sおよび臭化２−ブチ
ニルより。クロマトグラフィー溶媒、エチルエーテル、
Rf＝0.40。収率：約50％。酸オキサレート、融点:190℃
（エタノール）。
ル）メチルアミン、1d. アミン1sおよび臭化２−ブチ
ニルより。クロマトグラフィー溶媒、エチルエーテル、
Rf＝0.40。収率：約50％。酸オキサレート、融点:190℃
（エタノール）。
N,N−ビス（２−ブチニル）−２−（５−メトキシ−イ
ンドリル）メチルアミン、1e. アミン1sおよび臭化２
−ブチニルより出発。クロマトグラフィー溶媒、エチル
エーテル、Rf＝0.82。収率:20％。酸オキサレート、融
点:159℃（エタノール／エチルエーテル）。
ンドリル）メチルアミン、1e. アミン1sおよび臭化２
−ブチニルより出発。クロマトグラフィー溶媒、エチル
エーテル、Rf＝0.82。収率:20％。酸オキサレート、融
点:159℃（エタノール／エチルエーテル）。
Ｎ−（２−ブチニル）−Ｎ−メチル−２−（５−メトキ
シ−インドリル）メチルアミン1f. アミン1tおよび臭
化２−ブチニルより。クロマトグラフィー溶媒、エチル
エーテル、Rf＝0.45。収率：約75％。酸オキサレート、
融点:170℃（エタノール／エーテル）。
シ−インドリル）メチルアミン1f. アミン1tおよび臭
化２−ブチニルより。クロマトグラフィー溶媒、エチル
エーテル、Rf＝0.45。収率：約75％。酸オキサレート、
融点:170℃（エタノール／エーテル）。
Ｎ−（2,3−ブタジエニル）−２−（５−メトキシ−イ
ンドリル）メチルアミン、1g. アミン1sおよび臭化2,3
−ブタジエニルより。クロマトグラフィー溶媒、エチル
エーテル／メタノール（2/1、v/v）、Rf＝0.49。収率：
約55％。酸オキサレート、融点:168℃（メタノール）。
ンドリル）メチルアミン、1g. アミン1sおよび臭化2,3
−ブタジエニルより。クロマトグラフィー溶媒、エチル
エーテル／メタノール（2/1、v/v）、Rf＝0.49。収率：
約55％。酸オキサレート、融点:168℃（メタノール）。
N,N−ビス（2,3−ブタジエニル）−２−（５−メトキシ
−インドリル）メチルアミン、1h. アミン1sおよび臭
化2,3−ブタジエニルより。クロマトグラフィー溶媒、
エチルエーテル／メタノール（2/1、v/v）、Rf＝0.71。
収率:15％。酸オキサレート、融点:130℃（エタノール
／エチルエーテル）。
−インドリル）メチルアミン、1h. アミン1sおよび臭
化2,3−ブタジエニルより。クロマトグラフィー溶媒、
エチルエーテル／メタノール（2/1、v/v）、Rf＝0.71。
収率:15％。酸オキサレート、融点:130℃（エタノール
／エチルエーテル）。
Ｎ−（2,3−ブタジエニル）−Ｎ−メチル−２−（５−
メトキシ−インドリル）メチルアミン、1i. アミン1t
および臭化2,3−ブタジエニルより。クロマトグラフィ
ー溶媒、エチルエーテル、Rf＝0.75。収率：約75〜80
％。酸オキサレート、融点:52℃（エタノール／エーテ
ル）。
メトキシ−インドリル）メチルアミン、1i. アミン1t
および臭化2,3−ブタジエニルより。クロマトグラフィ
ー溶媒、エチルエーテル、Rf＝0.75。収率：約75〜80
％。酸オキサレート、融点:52℃（エタノール／エーテ
ル）。
Ｎ−プロパルギル−２−（１−メチル−５−メトキシ−
インドリル）メチルアミン、1j. アミン1uおよび臭化
プロパルギルより。クロマトグラフィー溶媒、エチルエ
ーテル／ベンゼン（10/1、v/v）、Rf＝0.42。収率：約4
5〜50％。塩酸塩、融点:205℃（エタノール／エーテ
ル）。
インドリル）メチルアミン、1j. アミン1uおよび臭化
プロパルギルより。クロマトグラフィー溶媒、エチルエ
ーテル／ベンゼン（10/1、v/v）、Rf＝0.42。収率：約4
5〜50％。塩酸塩、融点:205℃（エタノール／エーテ
ル）。
N,N−ビス（プロパルギル）−２−（１−メチル−５−
メトキシ−インドリル）メチルアミン、1k. アミン1u
および臭化プロパルギルより。クロマトグラフィー溶
媒、エチルエーテル／ベンゼン（10/1、v/v）、Rf＝0.7
8。収率:15〜20％。
メトキシ−インドリル）メチルアミン、1k. アミン1u
および臭化プロパルギルより。クロマトグラフィー溶
媒、エチルエーテル／ベンゼン（10/1、v/v）、Rf＝0.7
8。収率:15〜20％。
Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−２−（１−メチル−５
−メトキシ−インドリル）メチルアミン、1i. アミン1
vおよび臭化プロパルギルより。クロマトグラフィー溶
媒、エチルエーテル、Rf＝0.45。収率：約75％。塩酸
塩、融点:188℃（エタノール／エーテル）。
−メトキシ−インドリル）メチルアミン、1i. アミン1
vおよび臭化プロパルギルより。クロマトグラフィー溶
媒、エチルエーテル、Rf＝0.45。収率：約75％。塩酸
塩、融点:188℃（エタノール／エーテル）。
Ｎ−（２−ブチニル）−２−（１−メチル−５−メトキ
シ−インドリル）メチルアミン、1m. アミン1uおよび
臭化２−ブチニルより。クロマトグラフィー溶媒、エチ
ルエーテル／トルエン（10/1、v/v）、Rf＝0.42。収
率：約50％。塩酸塩、融点:210℃（エタノール）。
シ−インドリル）メチルアミン、1m. アミン1uおよび
臭化２−ブチニルより。クロマトグラフィー溶媒、エチ
ルエーテル／トルエン（10/1、v/v）、Rf＝0.42。収
率：約50％。塩酸塩、融点:210℃（エタノール）。
N,N−ビス（２−ブチニル）−２−（１−メチル−５−
メトキシ−インドリル）メチルアミン、1n. アミン1u
および臭化２−ブチニルより。
メトキシ−インドリル）メチルアミン、1n. アミン1u
および臭化２−ブチニルより。
クロマトグラフィー溶媒、エチルエーテル／トルエン
（10/1、v/v）,Rf＝0.87。収率:10〜15％。塩酸塩、融
点:117℃（エタノール／エーテル）。
（10/1、v/v）,Rf＝0.87。収率:10〜15％。塩酸塩、融
点:117℃（エタノール／エーテル）。
Ｎ−（２−ブチニル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチル
−５−メトキシ−インドリル）メチルアミン、1o. ア
ミン1vおよび臭化２−ブチニルより。クロマトグラフィ
ー溶媒、エチルエーテル／ベンゼン（3/1、v/v）、Rf＝
0.40。収率：約75％。塩酸塩、融点:199℃（エタノー
ル）。
−５−メトキシ−インドリル）メチルアミン、1o. ア
ミン1vおよび臭化２−ブチニルより。クロマトグラフィ
ー溶媒、エチルエーテル／ベンゼン（3/1、v/v）、Rf＝
0.40。収率：約75％。塩酸塩、融点:199℃（エタノー
ル）。
Ｎ−（2,3−ブタジエニル）−Ｎ−メチル−２−（１−
メチル−５−メトキシ−インドリル）メチルアミン、1
r. アミン1vおよび臭化2,3−ブタジエニルより。クロ
マトグラフィー用溶媒、エチルエーテル／ベンゼン（1/
1、v/v）、Rf＝0.47。収率：約78％。塩酸塩、融点:185
℃（エタノール）。
メチル−５−メトキシ−インドリル）メチルアミン、1
r. アミン1vおよび臭化2,3−ブタジエニルより。クロ
マトグラフィー用溶媒、エチルエーテル／ベンゼン（1/
1、v/v）、Rf＝0.47。収率：約78％。塩酸塩、融点:185
℃（エタノール）。
実施例に挙げる化合物はすべて、C,H,Nおよび適応す
るならば、Clについて適当な元素分析結果を付与し、ま
たIR、UVおよび1H−NMRスペクトルは、提示されている
構造で予期される結果について満足のいくものであっ
た。
るならば、Clについて適当な元素分析結果を付与し、ま
たIR、UVおよび1H−NMRスペクトルは、提示されている
構造で予期される結果について満足のいくものであっ
た。
医薬組成物の製造 実施例Ａ 経口投与用錠剤は、以下の成分を9mm錠剤に配合する
ことによって製造する：
ことによって製造する：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レカルデ，カルロス・エロリアガ スペイン国マドリッド28006、カリェ・ ホアン・デ・ラ・シエルバ３番 インス ティテュート・デ・キミカ・オルガニ カ・ヘネラル・デル・コンセホ・スペリ オール・デ・インベスティガシオネス・ シエンティフィカス（セ・エセ・イ・ セ) (72)発明者 ビリャロボス，マリア・アンヘレス・ク ルセス スペイン国マドリッド28006、カリェ・ ホアン・デ・ラ・シエルバ３番 インス ティテュート・デ・キミカ・オルガニ カ・ヘネラル・デル・コンセホ・スペリ オール・デ・インベスティガシオネス・ シエンティフィカス（セ・エセ・イ・ セ) (72)発明者 ディアス，アントニオ・ディアス スペイン国マドリッド28006、カリェ・ ホアン・デ・ラ・シエルバ３番 インス ティテュート・デ・キミカ・オルガニ カ・ヘネラル・デル・コンセホ・スペリ オール・デ・インベスティガシオネス・ シエンティフィカス（セ・エセ・イ・ セ) (72)発明者 バリオス，カルロス・ベルベール スペイン国マドリッド28037、カリェ・ デ・ミゲル・ジュステ45番 ラボラトリ オス・モーリス・ソシエダッド・アノニ マ (72)発明者 エストンバ，マリア・デル・カルメン・ オコア スペイン国マドリッド28037、カリェ・ デ・ミゲル・ジュステ45番 ラボラトリ オス・モーリス・ソシエダッド・アノニ マ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 209/14 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】式（１）： ［式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｒ′
は水素、炭素数１〜４のアルキルまたはアルキンまたは
アレン基により置換されている炭素数１〜４のアルキル
基；ただし、ＲおよびＲ″が共に水素である場合、Ｒ′
はメチル以外の基である、およびＲ″は水素またはアル
キンまたはアレン基によって置換されている炭素数１〜
４のアルキル基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】Ｒが水素またはメチルである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】Ｒ′がプロパルギル、２−ブチニル、2,3
−ブタジエニル、水素またはメチルである請求項１また
は請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ″が水素、プロパルギル、２−ブチニル
または2,3−ブタジエニルである請求項１〜請求項３記
載のいずれか１つの化合物。 - 【請求項５】Ｒがメチルである請求項１〜請求項４記載
のいずれか１つの化合物。 - 【請求項６】Ｒ′がメチルであるか、またはＲ′および
Ｒ″が共に水素である請求項１〜請求項５記載のいずれ
か１つの化合物。 - 【請求項７】Ｒ″がプロパルギルまたは２−ブチニルで
ある請求項１〜請求項６記載のいずれか１つの化合物。 - 【請求項８】Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−２−［１
−メチル−５−メトキシインドリル］メチルアミン、 Ｎ−プロパルギル−２−［１−メチル−５−メトキシイ
ンドリル］メチルアミン、 Ｎ−（２−ブチニル）−２−［１−メチル−５−メトキ
シインドリル］メチルアミン、 Ｎ−（２−ブチニル）−Ｎ−メチル−２−［１−メチル
−５−メトキシインドリル］メチルアミン、 Ｎ−（2,3−ブタジエニル）−２−［１−メチル−５−
メトキシインドリル］メチルアミン、 Ｎ−（2,3−ブタジエニル）−Ｎ−メチル−２−［１−
メチル−５−メトキシインドリル］メチルアミン、また
は ５−メトキシインドール−２−イルメチルアミン またはその医薬上許容される酸付加塩である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項９】医薬用途としての請求項１〜請求項８記載
のいずれか１つの化合物。 - 【請求項１０】請求項１〜請求項９記載のいずれか１つ
の化合物またはＮ−メチル−５−メトキシインドール−
２−イルメチルアミンと医薬上許容される担体とからな
る抗うつ病用医薬組成物。 - 【請求項１１】式（２）のアミドまたは式（４）の化合
物 ［式中、ＲおよびＲ′は請求項１の記載と同じ、R3はヒ
ドロキシまたは炭素数１〜４のアルキルを意味する］ を還元し、Ｒ″が水素以外の基である化合物の場合、該
生成物をＲ″−Ｘ（ここに、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素ま
たは第２級アミンにより容易に置換される他の良好な脱
離基である）でＮ−アルキル化し、所望により、Ｒおよ
び／またはＲ′が炭素数１〜４のアルキルである場合、
該生成物をアルキルハライド、硫酸アルキルまたは他の
Ｎ−アルキル化剤でアルキル化し、その後、医薬上許容
される塩を形成させてもよいことを特徴とする請求項１
記載の化合物の製造方法。 - 【請求項１２】式（５）の化合物 ［式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｘは
脱離基を意味する］ を、式:HNR′Ｒ″ ［式中、Ｒ′およびＲ″は前記と同じ］ で示されるアミンと反応させ、その後、医薬上許容され
る塩を形成させてもよいことを特徴とする請求項１記載
の化合物の製造方法。
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