KR102323893B1 - 신규한 인돌 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 인돌 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 인돌 유도체는 최종당화산물의 주요 전구체인 메틸글리옥살 (methylglyoxal: MGO)을 포획하고 우수한 세포보호 효과를 가지므로, 최종당화산물과 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 인돌 유도체 및 이의 용도{NOVEL INDOLE DERIVATIVES AND ITS USE}
본 발명은 신규한 인돌 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 인돌 유도체는 최종당화산물의 주요 전구체인 메틸글리옥살(methylglyoxal: MGO)을 포획하므로, 최종당화산물과 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
당뇨병은 인슐린의 분비량이 부족하거나 인슐린 저항성으로 인해 높은 혈당 수치가 오랜 기간 지속되는 대사 질환이다. 체내 혈당이 높아진 상태가 장기간 지속됨에 따라, 당화 산물이 망막, 신장, 신경 또는 전신의 크고 작은 혈관들을 침범 하면서 만성 합병증이 발병하게 된다. 당뇨병은 그 자체보다 당뇨 합병증이 더 위험하기 때문에, 오늘날 당뇨병 치료에 있어서 가장 큰 목표는 당뇨 합병증의 유발이나 진행을 억제하는 데에 있다. 대표적인 당뇨 합병증으로는 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 심장병, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 아테롬성 동맥경화 등이 있다.
이러한 당뇨 합병증을 유발하는 기전으로는 크게 자유라디칼에 의한 산화적 스트레스(oxidative stress), 단백질의 비효소적 당화 반응(non-enzymatic glycation of protein)과 폴리올 경로(polyol pathway)의 기작 변화에 의한 삼투압 스트레스 등이 설명되고 있다.
당뇨 합병증을 일으키는 원인인 산화적 스트레스란 인체 내에서 발생하는 활성산소의 제거기능이 저하되거나 환경적인 요인으로 활성산소 생성이 급격하게 증가되어 일어나는 반응을 일컫는다. 당뇨 환자의 경우 고혈당에 의해 산화적 스트레스가 상승하여 인슐린 저항성을 증가시키고 혈관, 신장, 망막 등의 세포 손상을 발생시킨다고 알려져 있다. 이뿐만 아니라 산화적 스트레스로 인하여 생성되는 최종당화산물 (advanced glycation end products, AGEs)은 당뇨합병증의 주요한 원인이 되고 있다. 당화 반응은 혈액이나 세포액에 존재하는 당류의 aldehyde group과 세포 내외의 단백질의 free amino group 사이의 비효소적 반응으로, 당과 단백질이 반응하여 초기당화산물이 생성되고 이 초기당화산물이 분해되지 않고 재배열된 후 다른 단백질과 교차 결합하여 최종당화산물을 생성하는 일련의 반응을 일컫는다. 이 반응은 반응 시작 단계에서 에너지 공급 없이 거의 자연발생적으로 일어나므로 식품이나 우리의 신체 내에서 일어나며, 일정단계 이후 비가역적인 특징을 가진다. 따라서 최종당화산물은 일단 생성되면 혈당이 정상으로 회복되어도 분해되지 않고, 단백질 생존 기간 동안 조직에 축적되어 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시킨다. 이처럼 비효소적 단백질 당화반응에 의하여 기저막, 혈장 알부민, 수정체 단백질, 피브린, 콜라겐 등의 단백질에서 당화가 일어나며, 생성된 최종당화산물은 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시켜 만성 당뇨 합병증을 유발시킨다.
따라서, 당뇨 합병증의 발병을 지연시키거나 예방 또는 치료하기 위해서는 산화적 스트레스를 막는 역할을 하거나 최종당화산물의 생성 억제 또는 분해 효과를 가지는 것이 중요하다.
최종당화산물은 당뇨 합병증 외에도 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 질환과 관련이 있다고 최근 밝혀졌다. 비알코올성 지방간염의 발병 기전은 완전히 밝혀지지는 않았지만, 적어도 인슐린 저항성과 밀접한 관련이 있는 것으로 널리 받아들여지고 있다. 유전적 요인과 더불어 식이 및 운동 등 생활습관과 관련된 환경적 요인의 복합 작용으로 인슐린 저항이 증가하면, 간에서 과도한 유리 지방산(free fatty acid, FAA)이 생성된다. 유리 지방산은 간세포 안에서 독성이 없는 중성 지방(triglyceride, TG)으로 전환되어 일차적으로 단순 지방증의 상태가 된다 (Hepatology, 2007 Jun:45(6):1366-74; Hepatology, 2004 Jul:40(1):185-94). 이후에 다양한 산화적 스트레스가 추가되면서 지방과산화와 염증 사이토카인의 과생성으로 간세포 손상 및 염증반응이 일어나 비알코올성 지방간염으로 발전한다. 비알코올성 지방간염은 또다른 인슐린 저항성 관련 질환인 제2형 당뇨병을 흔히 동반하는데, 이러한 사실은 당뇨 합병증의 주요 원인 물질로 알려진 최종당화산물과 비알코올성 지방간염의 연관성을 시사한다.
메틸글리옥살(methylglyoxal: MGO)은 당뇨병으로 인한 합병증을 유발시키는 최종당화산물의 주요 전구체이다. 시험관 내 높은 포도당 농도에서 세포 대사에 의한 MGO 형성이 증가한다는 실험 결과가 있으며, MGO의 비정상적인 축적은 다양한 조직 및 기관에서 당뇨 합병증의 발생에 영향을 준다. 또한, MGO 수치를 증가시키자 초파리에서 비만과 고혈당증이 유발되었다는 실험결과도 존재한다. MGO는 해당 분해의 부산물을 비롯해 여러 경로를 통해 생성되며 여러 메커니즘이 MGO 해독에 영향을 줄 수 있다. 유기체 내에서 해독 장애로 인해 증가한 MGO는 조직에 직접 독성을 가지고 있으며 비만, 고혈당증 및 인슐린 저항성의 점진적인 발달로 이어진다. 이는 MGO의 증가가 인슐린 저항성 및 고지혈증의 결과이자 원인이 되어 잠재적 악순환을 일으킬 수 있음을 뜻한다 (Moraru et al., 2018).
따라서 최종당화산물 생성 이전에 MGO를 포획(trapping)함으로서 최종당화산물의 생성을 억제한다면 그로 인한 당뇨 합병증을 예방할 수 있다. 제2형 당뇨병 환자에서는 비만과 관상 동맥 질환 등이 위험 인자로 작용함으로써 고혈당의 치료와 더불어 이들 질환의 치료가 동시에 이루어져야 합병증의 진행을 막을 수 있는데, MGO의 축적은 비만에도 영향을 미치는 바, MGO 포획은 제2형 당뇨병 환자의 비만 관리에도 도움이 될 것으로 예상된다.
이에 본 발명자들은 MGO를 포획할 수 있는 신규한 물질을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
Yamaguchi K, et al., Hepatology. 2007 Jun;45(6):1366-74 Feldstein AE et al., Hepatology. 2004 Jul;40(1):185-94 Moraru et al., Cell Metabolism 27, 926-934, April 3, 2018
본 발명은 메틸글리옥살(methylglyoxal: MGO)의 포획능이 우수한 신규한 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 상기 신규한 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 상기 신규한 화합물을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
상기 조성물은 약학 조성물, 식품 조성물 또는 동물용 사료 조성물일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 (이하 '인돌 유도체' 또는 '화학식 I의 화합물'이라고도 한다) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112020135003615-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
R2는 수소; -N(Ra)(Rb)로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 - N(Ra)(Rb) 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴이고,
Ra 또는 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R3은 수소; -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
Rc는 수소 또는 알킬이고,
Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)알킬, -C(=O)알킬-O-알킬, -C(=O)알킬-시클로알킬, -C(=O)알킬-알케닐, -C(=O)O-알킬, 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이고,
Rf는 수소; 아릴기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이고,
R4는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
R5는 수소, -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는 -OC(=O)(CH2)aS(CH2)bCH(Rg)(Rh)이고,
Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로시클로알킬, -S(=O)알킬,
Figure 112020135003615-pat00002
,
Figure 112020135003615-pat00003
,
Figure 112020135003615-pat00004
, 또는 -NH(CH2)mNH2이고,
R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -OH 또는 -O알킬이고,
a, b, n 또는 m은 1 내지 10의 정수이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물, 바람직하게는, 최종당화산물 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학 조성물, 식품 조성물, 또는 동물용 사료 조성물일 수있다.
일 실시태양에서, 상기 최종당화산물 관련 질환은 노화, 당뇨병, 당뇨 합병증, 고지혈증, 고혈당증, 심혈관질환, 퇴행성 뇌질환, 자폐 스펙트럼 장애, 동맥경화, 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방간염, 피부섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증, 및 심장섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 바람직하게는, 당뇨 (특히 바람직하게는 제2형 당뇨) 또는 당뇨 합병증이다.
일 실시태양에서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 족부궤양, 당뇨병성 심혈관 질환, 당뇨병성 동맥경화, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 근감소증 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, 루게릭병, 척수소뇌변성증, 프리드리히 운동실조증, 척수소뇌 실조증, 마카도-조셉병, 근육긴장이상, 진행성 핵상 마비, 인지기능장애, 노인성 치매, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 알코올성 치매, 초로기 치매, 측두엽 간질, 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명은 신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 인돌 유도체는 최종당화산물의 주요 전구체인 메틸글리옥살을 포획하는 효과 및 우수한 세포보호 효과를 나타내므로, 최종당화산물과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 인돌 유도체는 특히 제2형 당뇨 및 그로부터 발생되는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료에 유용하다.
도 1 및 2는 메틸글리옥살(MGO)을 본 발명의 화합물로 처리하고 배양한 후 1일 및 7일째의 유리 메틸글리옥살(MGO) 농도를 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 분석한 결과를 나타낸다.
도 3은 메틸글리옥살(MGO) 및 본 발명의 화합물 10을 처리한 후, N2a 세포주에서 화합물 10의 농도에 따른 세포보호 활성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 4는 메틸글리옥살(MGO) 및 본 발명의 화합물 11을 처리한 후, N2a 세포주에서 화합물 10의 농도에 따른 세포보호 활성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 5는 메틸글리옥살(MGO) 및 본 발명의 화합물 10을 처리한 후, SH-SY5Y 세포주에서 화합물 10의 농도에 따른 세포보호 활성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 6은 메틸글리옥살(MGO) 및 본 발명의 화합물 11을 처리한 후, SH-SY5Y 세포주에서 화합물 10의 농도에 따른 세포보호 활성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 7은 화합물 10 및 11을 전처리 군에서는 LDH 생산을 분석한 결과를 나타낸다.
도 8은 화합물 10 및 11을 후처리 군에서는 LDH 생산을 분석한 결과를 나타낸다.
도 9은 BrdU 1차 항체을 이용하여 본 발명의 화합물 10 및 11의 전처리 후 세포보호 활성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 10은 BrdU 1차 항체을 이용하여 본 발명의 화합물 10 및 11의 후처리후 세포보호 활성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 11은 유리 L-DOPA 처리로 인한 세포독성에 대해 본 발명의 화합물 10의 세포보호 활성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 12은 은 유리 L-DOPA 처리로 인한 세포독성에 대해 본 발명의 화합물 11의 세포보호 활성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 13은 MGO + L-DOPA 처리로 인한 세포독성에 대해 본 발명의 화합물 10의 세포보호 활성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 14은 MGO + L-DOPA 처리로 인한 세포독성에 대해 본 발명의 화합물 11의 세포보호 활성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 15는 본 발명의 화합물 10 및 11의 처리 후, MGO로 유도된 염증성 사이토카인 수치를 측정한 결과를 나타낸다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112020135003615-pat00005
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
R2는 수소; -N(Ra)(Rb)로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 - N(Ra)(Rb) 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴이고,
Ra 또는 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R3은 수소; -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
Rc는 수소 또는 알킬이고,
Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)알킬, -C(=O)알킬-O-알킬, C(=O)알킬-시클로알킬, C(=O)알킬-알케닐, -C(=O)O-알킬, 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이고,
Rf는 수소; 아릴기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이고,
R4는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
R5는 수소, -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는 -OC(=O)(CH2)aS(CH2)bCH(Rg)(Rh)이고,
Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로시클로알킬, -S(=O)알킬,
Figure 112020135003615-pat00006
,
Figure 112020135003615-pat00007
,
Figure 112020135003615-pat00008
, 또는 -NH(CH2)mNH2이고,
R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -OH 또는 -O알킬이고,
a, b, n 또는 m은 1 내지 10의 정수다.
바람직한 실시태양에서,
R1은 수소, 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 수소; -N(Ra)(Rb)로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 - N(Ra)(Rb) 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 아릴이고,
Ra 또는 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R3은 수소; -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
Rc는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C2-C6알케닐, -C(=O)O-C1-C6알킬, 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이고,
Rf는 수소; 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이고,
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R5는 수소, -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는 -OC(=O)(CH2)aS(CH2)bCH(Rg)(Rh)이고,
Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소; C1-C6알킬; N, O, 또는 S에서 선택된 헤테로원자를 갖는 C3-C10헤테로시클로알킬; -S(=O)C1-C6알킬;
Figure 112020135003615-pat00009
;
Figure 112020135003615-pat00010
;
Figure 112020135003615-pat00011
; 또는 -NH(CH2)mNH2이고
R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -OH 또는 -O-C1-C6알킬이고,
a, b, n 또는 m은 1 내지 5의 정수일 수 있다.
또다른 바람직한 실시태양에서,
R1은 수소이고,
R2는 수소; NH2로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 NH2 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 아릴이고,
R3은 수소; -(CH2)n-CH(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-CH(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C2-C6알케닐, -C(=O)O-C1-C6알킬, 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이고,
Rf는 수소; 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이고,
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R5는 수소, -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는
Figure 112020135003615-pat00012
이고,
Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소; C1-C6알킬; S에서 선택된 헤테로원자를 갖는 C3-C7헤테로시클로알킬; -S(=O)C1-C6알킬;
Figure 112020135003615-pat00013
;
Figure 112020135003615-pat00014
;
Figure 112020135003615-pat00015
; 또는 -NH(CH2)mNH2이고
R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -OH 또는 -O-C1-C6알킬이고,
n 또는 m은 1 내지 5의 정수일 수 있다.
또다른 바람직한 실시태양에서,
R1은 수소이고,
R2는 수소; -C1-C6알킬-NH2; 또는 NH2로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
R3은 수소; -(CH2)n-CH(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-CH(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C2-C6알케닐, -C(=O)O-C1-C6알킬, 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이고,
Rf는 수소, C1-C6알킬, 벤질 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소, -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는
Figure 112020135003615-pat00016
이고,
Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소; C1-C6알킬; S에서 선택된 헤테로원자를 갖는 C3-C7헤테로시클로알킬; -S(=O)C1-C6알킬;
Figure 112020135003615-pat00017
;
Figure 112020135003615-pat00018
;
Figure 112020135003615-pat00019
; 또는 -NH(CH2)mNH2이고
R6은 수소, -OH 또는 -O-C1-C6알킬이고
R7은 수소이고,
n 또는 m은 1 내지 5의 정수일 수 있다.
또다른 바람직한 실시태양에서,
R1은 수소이고,
R2는 수소, -CH2NH2, 또는 NH2로 치환된 페닐이고,
R3은 수소,
Figure 112020135003615-pat00020
,
Figure 112020135003615-pat00021
,
Figure 112020135003615-pat00022
,
Figure 112020135003615-pat00023
,
Figure 112020135003615-pat00024
,
Figure 112020135003615-pat00025
,
Figure 112020135003615-pat00026
,
Figure 112020135003615-pat00027
,
Figure 112020135003615-pat00028
,
Figure 112020135003615-pat00029
,
Figure 112020135003615-pat00030
또는
Figure 112020135003615-pat00031
이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소, -OH, -OCH3,
Figure 112020135003615-pat00032
,
Figure 112020135003615-pat00033
,
Figure 112020135003615-pat00034
,
Figure 112020135003615-pat00035
,
Figure 112020135003615-pat00036
,
Figure 112020135003615-pat00037
,
Figure 112020135003615-pat00038
,
Figure 112020135003615-pat00039
, 또는
Figure 112020135003615-pat00040
이고,
R6은 수소, -OH, -OCH3이고,
R7은 수소이고,
단, R2 및 R3은 동시에 수소가 아닐 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112020135003615-pat00041
Figure 112020135003615-pat00042
Figure 112020135003615-pat00043
Figure 112020135003615-pat00044
Figure 112020135003615-pat00045
Figure 112020135003615-pat00046
Figure 112020135003615-pat00047
Figure 112020135003615-pat00048
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 인간을 대상으로 한 의학적 용도뿐 아니라, 동물을 대상으로 한 수의학적 용도에도 적합하다. 바람직하게는 상기 동물은 포유동물이며, 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이, 말 등)을 포함하는 온혈동물, 및 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 소, 염소, 양, 원숭이, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 비제한적으로 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
일 실시태양에서 상기 약학 조성물에 약제학적으로 허용 가능한 통상의 첨가제, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등이 더 포함될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 최종당화산물 관련 질환은 노화, 당뇨병, 당뇨 합병증, 고지혈증, 고혈당증, 심혈관질환, 퇴행성 뇌질환, 자폐 스펙트럼 장애, 동맥경화, 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방간염, 피부섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증, 및 심장섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 바람직하게는, 당뇨 (특히 바람직하게는 제2형 당뇨) 또는 당뇨 합병증이다.
일 실시태양에서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 족부궤양, 당뇨병성 심혈관 질환, 당뇨병성 동맥경화, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 근감소증 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, 루게릭병, 척수소뇌변성증, 프리드리히 운동실조증, 척수소뇌 실조증, 마카도-조셉병, 근육긴장이상, 진행성 핵상 마비, 인지기능장애, 노인성 치매, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 알코올성 치매, 초로기 치매, 측두엽 간질, 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식품 조성물, 바람직하게는, 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서 상기 식품 조성물은 건강기능식품, 유제품, 발효제품 또는 식품첨가물일 수 있다.
일 실시태양에서 상기 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 동물용 사료 조성물, 바람직하게는, 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용 동물용 사료 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서 상기 동물용 사료 조성물에 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등이 더 포함될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 더욱이, 본원에 기재된 수치는 명백히 언급되지 않는 한 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본원에서 사용되는 잔기 및 치환기의 정의를 하기 제공한다. 달리 명시하지 않는 한, 각각의 잔기는 하기 정의를 가지며, 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다.
당업계에서 사용되는 관습에 따라, 본원의 화학식에 사용된 "
Figure 112020135003615-pat00049
"은 잔기 또는 치환기 "R"이 골격 구조에 부착되어 있는 것을 나타내는데 사용된다.
본원에 사용된 "알킬"은 치환 또는 비치환된 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형, 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족기를 포함한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 바람직한 실시양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 적합한 알킬 기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환된 및 치환된 알킬 기 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸과 같은 할로알킬 기 등을 포함하는, 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 잔기와 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, (C1-C6)알킬 기는 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
"알케닐"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 불포화 영역, 즉, 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알케닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예로는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예로는 아세틸레닉 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 치환 또는 비치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고 고리의 원자 각각이 탄소인 1가 또는 2가, 포화 또는 부분 포화 비방향족 고리를 지칭한다. 또한 "시클로알킬"은 모노시클릭일 때 3 내지 7개의 탄소 원자, 바이시클릭일 때 7 내지 12개의 탄소 원자, 및 폴리시클릭일 때 약 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계는 융합, 다리, 또는 스피로 고리계일 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환 또는 비치환된 1가 또는 2가, 포화 또는 부분 포화 비방향족 고리를 지칭한다. 또한 "헤테로시클로알킬"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 경우, 고리 중 1개 이상은 헤테로시클릭이고, 다른 시클릭 고리는 예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계는 융합, 다리, 또는 스피로 고리계일 수 있다. "헤테로시클로알킬"은 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있음)을 포함한다.
본원에 사용된 "할로"는 할로겐을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리의 원자 각각이 탄소인, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족 탄화수소기를 포함한다. "아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 경우, 고리 중 1개 이상은 방향족이고, 다른 시클릭 고리는 예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. "아릴"은 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센, 인덴, 인단, 페놀, 아닐린 등 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있음)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "Bn"은 벤질(-CH2C6H5)을 지칭하고, "Boc"는 tert-부틸옥시카보닐(-C(=O)OC(CH3)3)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 1개 이상의 치환기를 갖는 본 발명의 화합물의 특정 잔기를 지칭한다. 알킬, 헤테로시클로알킬 등에 대하여 용어 "치환된", 예를 들어 "치환된 알킬" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬"은 알킬 또는 헤테로시클로알킬의 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 환자의 치료에 적합한 또는 상용성이 있는 산부가염 또는 염기부가염을 지칭하는데 사용된다. 적합한 염을 형성하는 예시적 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 뿐만 아니라 금속 염, 예컨대 오르토인산 일수소 나트륨 및 황산수소칼륨을 들 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기산으로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산, 뿐만 아니라 술폰산, 예컨대 p-톨루엔 술폰산 및 메탄술폰산을 들 수 있다. 일산 또는 이산 염이 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 산부가염은 이의 유리 염기 형태와 비교하여 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더욱 가용성이고, 일반적으로 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "당뇨병(diabetes mellitus: DM, 또는 diabetes)"은 높은　혈당　수치가 오랜 기간 지속되는 대사 질환군을 지칭한다. 당뇨병은　췌장이 충분한　인슐린을 만들어 내지 못하거나 몸의 세포가 만들어진 인슐린에 적절하게 반응하지 못하는 것으로 인해 발생할 수 있다. 당뇨병은 크게 충분한 인슐린을 만들어내지 못하는 것에 기인하는 제1형 당뇨병, 세포가 인슐린에 적절하게 반응하지 못하는 인슐린저항으로부터 나타나는 제2형 당뇨병, 및 임신성 당뇨병으로 나뉜다.
본원에 사용된 용어 "당뇨 합병증"은, 당뇨병이 장기간 지속되는 경우 유발되는 증상을 의미한다. "당뇨 합병증"은, 당뇨병의 발병 기준 및 판단 기준과 상이한 기준으로 평가된다.
본원에 사용된 용어 "자폐 스펙트럼 장애(Autism Spectrum Disorder; ASD)"는 사회적 의사소통과 상호작용이 결핍되거나 제한적이고 반복적인 패턴의 행동, 관심사 또는 활동을 특징으로 하는 신경발달 장애 계열을 포함한다. 자폐 스펙트럼 장애는 자폐증, 아스퍼거 증후군, 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 소아기 붕괴성 장애, 렛트 증후군 및 취약 X 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
모든 출발 물질 및 시약은 상업적 공급 업체로부터 입수하였고 추가 정제없이 사용하였다. 공기 및 습기에 민감한 반응은 질소 대기 하에서 수행하였다. 표시된 용매와 함께 실리카겔 60(230-400 메쉬, Merck)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 0.25mm 실리카겔 플레이트(Merck)를 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. 1H 및 13C{1H} NMR 스펙트럼은 CDCl3 또는 DMSO-d6 중 용액으로서 Bruker 600 MHz 상에 기록되었다. 1H NMR 데이터는 화학적 이동, 다중도 (s, singlet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet 및/또는 multiple 공명), 양성자 수 및 결합 상수(J; Hz)의 순서로 기록하였다.
[실시예 1]
메틸 ( S )-2-아미노-3-(5-하이드록시-1 H -인돌-3-일)프로파노에이트(KST-11001)
메탄올 (10 mL) 중 5-하이드록시 트립토판 (0.66 g, 3.0 mmol)의 용액을 0 °C로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (0.44 mL, 6.0 mmol)를 N2 하에서 용액에 적가하고 40 °C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 농축시켜, 메틸 (S)-2-아미노-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (2) (0.70 g, 99%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.66 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.63 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (m, 2H). 13C{1H} NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 169.8, 150.6, 130.7, 127.6, 125.4, 111.9, 111.6, 105.3, 101.9, 52.7, 52.5, 26.3.
[실시예 2]
( S )-3-(5-하이드록시-1 H -인돌-3-일)-2-(3-메틸부탄아미도)프로판산(KST-11002)
디클로로메탄 (3 mL) 중 이소발레르산 (0.06 mL, 0.5 mmol) 및 HOBT (0.07 g, 0.5 mmol) 용액에 0 °C에서 EDCI (0.1 g, 0.5 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이후에, 5-하이드록시-트립토판 (1) (0.11 g, 0.5 mmol) 및 트리메틸 아민 (0.2 mL, 1.5 mmol)을 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (MeOH/CH2Cl2 = 1 : 20) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)-2-(3-메틸부탄아미도)프로판산 (0.03 g, 22%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 10.49 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.58 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 0.82 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.78 (d, 3H, J = 6.4 Hz). 13C{1H} NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 173.8, 171.6, 150.3, 130.7, 127.8, 124.0, 111.7, 111.2, 109.0, 102.1, 52.6, 44.4, 27.2, 25.6, 22.3, 22.2.
[실시예 3]
메틸 ( S )-2-(3-에톡시프로판아미도)-3-(5-하이드록시-1 H -인돌-3-일)프로파노에이트 (KST-11003)
THF (1.5 mL) 중 메틸 (S)-2-아미노-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.07 g, 0.3 mmol), 3-에톡시프로판산 (0.037 mL, 0.33 mmol) 및 HBTU (0.13 g, 0.33 mmol)의 용액에 0 °C에서 DIPEA (0.16 mL, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (MeOH/CH2Cl2 = 1 : 50) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 목적 화합물 (0.05 g, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.78 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.02 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 13C{1H} NMR (150 MHz, CDCl3) δ 172.2, 170.7, 150.4, 131.2, 128.9, 123.5, 112.2, 112.0, 109.9, 103.9, 67.1, 66.2, 53.7, 52.4, 36.8, 27.9, 15.0.
[실시예 4]
메틸 ( S )-2-(2-시클로펜틸아세트아미도)-3-(5-하이드록시-1 H -인돌-3-일)프로파노에이트 (KST-11004)
드라이 DMF/CH2Cl2 (1/6, 1 mL) 중 메틸 (S)-2-아미노-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.06 g, 0.25 mmol), 시클로펜틸 아세트산 (0.03 mL, 0.28 mmol) 및 HBTU (0.10 g, 0.28 mmol)의 용액에 0 °C에서 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc/Hexane = 1 : 1) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 메틸 (S)-2-(2-시클로펜틸아세트아미도)-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.06 g, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.79 (m, 1H), 6.03 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.69 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.07 (m, 2H). 13C{1H} NMR (150 MHz, CDCl3) δ 172.9, 172.8, 150.3, 131.4, 128.6, 123.7, 112.4, 112.0, 109.7, 103.1, 60.6, 52.5, 42.9, 37.1, 32.7, 32.6, 28.0, 25.1, 14.3.
[실시예 5]
메틸 ( S )-2-부티르아미도-3-(5-하이드록시-1 H -인돌-3-일)프로파노에이트 (KST-11005)
드라이 DMF/CH2Cl2 (1/6, 1 mL) 중 메틸 (S)-2-아미노-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.06 g, 0.25 mmol), 부티르산 (0.03 mL, 0.28 mmol) 및 HBTU (0.10 g, 0.28 mmol)의 용액에 0 °C에서 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc/Hexane = 1 : 1) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 메틸 (S)-2-부티르아미도-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.05 g, 62%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.79 (m, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.59 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 13C{1H} NMR (150 MHz, CDCl3) δ 173.1, 172.7, 150.2, 131.4, 128.7, 123.7, 112.4, 112.0, 109.7, 103.1, 60.6, 52.5, 38.6, 27.9, 19.1, 13.8.
[실시예 6]
메틸 ( S )-2-헥산아미도-3-(5-하이드록시-1 H -인돌-3-일)프로파노에이트 (KST-11006)
드라이 DMF/CH2Cl2 (1/6, 1 mL) 중 메틸 (S)-2-아미노-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.06 g, 0.25 mmol), 헥산산 (0.03 mL, 0.28 mmol) 및 HBTU (0.10 g, 0.28 mmol)의 용액에 0 °C에서 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc/Hexane = 1 : 1) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 메틸 (S)-2-헥산아미도-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.08 g, 99%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.21 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.92 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 0.80 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 13C{1H} NMR (150 MHz, CDCl3) δ 173.8, 172.9, 150.5, 131.3, 128.5, 123.8, 112.4, 112.1, 109.2, 102.9, 60.6, 52.5, 36.6, 31.4, 27.8, 25.3, 22.4, 14.0.
[실시예 7]
메틸 ( S )-2-(부트-3-엔아미도)-3-(5-하이드록시-1 H -인돌-3-일)프로파노에이트 (KST-11007)
드라이 DMF/CH2Cl2 (1/6, 1 mL) 중 메틸 (S)-2-아미노-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.06 g, 0.25 mmol), 3-부텐산 (0.02 mL, 0.28 mmol) 및 HBTU (0.10 g, 0.28 mmol)의 용액에 0 °C에서 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc/Hexane = 1 : 1) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 메틸 (S)-2-(부트-3-엔아미도)-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.05 g, 66%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.93 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.84 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.70 (d, 3H, J = 5.1 Hz), 3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (m, 2H). 13C{1H} NMR (150 MHz, CDCl3) δ 172.4, 170.5, 150.0, 131.0, 128.7, 123.8, 120.2, 112.3, 112.0, 109.7, 103.3, 53.2, 52.6, 41.6, 27.8, 21.2.
[실시예 8]
2-아미노-3-(5-((부틸카바모일)옥시)-1 H -인돌-3-일)프로판산 (KST-11008)
CH2Cl2 중 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로판산 (0.09 g, 0.20 mmol)의 용액에 0 °C에서 메탄올 (1 mL) 중 부틸 이소시아네이트 (0.02 mL, 0.22 mmol) 및 TEA (0.08 mL, 0.60 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, C18 역상 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 H2O/MeOH)로 정제시켜 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(5-((부틸카바모일)옥시)-1H-인돌-3-일)프로판산 (22 mg, 20%)을 수득하였다. 프로판산 (0.01 g, 0.02 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 20% 피페리딘에 용해시켰다. 그 후 혼합물을 20분 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (MeOH/CH2Cl2/TFA = 1 : 7 : 0.1) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 2-아미노-3-(5-((부틸카바모일)옥시)-1H-인돌-3-일)프로판산(5.5 mg, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.58 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.25 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H, J = 8.7, 2.2 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
[실시예 9]
( S )-1-(벤질옥시)-3-(5-(부티릴옥시)-1 H -인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (KST-11009)
벤질 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.08 g, 0.20 mmol)의 디클로로메탄 용액 (1 mL)에 부티르산 (0.02 mL, 0.23 mmol), EDCI (0.06 g, 0.29 mmol) 및 DMAP (2.3 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc/Hexane = 1 : 2) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일 부티레이트 (0.08 g, 81%)를 수득하였다. 인돌-5-일 부티레이트 (0.02 g, 0.03 mmol)의 CH2Cl2 용액 (2 mL)에 0 °C에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (S)-1-(벤질옥시)-3-(5-(부티릴옥시)-1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.05 g, quantitative)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.09 (bs, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.80 (s, 1H), 5.12 (m, 3H), 4.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.25 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.82 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.42 (s, 9H), 1.08 (t, 3H, J = 7.8 Hz); 13C{1H} NMR (150 MHz, CDCl3) δ 173.0, 172.0, 155.2, 144.4, 135.4, 133.9, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1, 124.2, 116.5, 111.6, 110.9, 110.4, 79.9, 67.1, 54.3, 36.3, 28.3, 28.0, 18.6, 13.8.
[실시예 10]
( S )-2-(5-(부티릴옥시)-1 H -인돌-3-일)-1-카르복시에탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (KST-11010)
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(부티릴옥시)-1H-인돌-3-일)프로판산 (0.02 g, 0.05 mmol)의 CH2Cl2 용액 (2 mL)에 0 °C에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (S)-2-(5-(부티릴옥시)-1H-인돌-3-일)-1-카르복시에탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (20 mg, quantitative)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.24 (s, 3H), 7.37 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.28 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.13 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.21 (m, 2H), 2.55 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.68 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 13C{1H} NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 172.4, 170.9, 143.6, 134.1, 127.2, 126.5, 115.8, 111.9, 110.4, 107.1, 54.9, 52.6, 35.4, 26.1, 18.1, 13.5.
[실시예 11]
( S )-1-(벤질옥시)-3-(5-(부티릴옥시)-1 H -인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (KST-11011)
(S)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일 부티레이트 (0.04 g, 0.09 mmol)의 CH2Cl2 용액 (2 mL)에 0 °C에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 목적 화합물 (48 mg, quantitative)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.47 (s, 3H), 7.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 21.9 Hz), 7.19 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.55 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.68 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 13C{1H} NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 172.4, 169.8, 143.6, 134.1, 127.0, 126.5, 115.7, 112.0, 110.2, 106.6, 52.6, 35.4, 26.1, 18.0, 13.4.
[실시예 12]
(2 S )-3-(5-((5-(1,2-디티올란-3-일)펜타노일)옥시)-1 H -인돌-3-일)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-아미늄 클로라이드 (KST-11012)
디클로로메탄 (1 mL) 중 벤질 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.10 g, 0.24 mmol)의 용액에 α-D,L-리포산 (0.06 g, 0.29 mmol), EDCI (0.07 g, 0.36 mmol) 및 DMAP (2 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 17시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc/Hexane = 1 : 2) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-((S)-3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일 5-(1,2-디티올란-3-일) 펜타노에이트를 수득하였다. CH2Cl2 중 인돌-5-일 5-(1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트 (0.02 g, 0.03 mmol)의 용액 (2 mL)에 0 °C에서 디옥산 중 4N HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (2S)-3-(5-((5-(1,2-디티올란-3-일)펜타노일)옥시)-1H-인돌-3-일)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-아미늄 클로라이드 (5 mg, 35%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 7.29 (m, 8H), 6.83 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 2.56 (t, 2H, J = 7.3 Hz) 2.42 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.59 (m, 8H). 13C{1H} NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 172.4, 169.3, 150.6, 143.6, 134.9, 134.0, 130.8, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0, 127.0, 126.6, 115.7, 112.0, 110.2, 106.7, 67.0, 56.1, 52.6, 38.1, 34.1, 33.4, 28.1, 24.2.
[실시예 13]
(2 S )-3-(5-((5-(1,2-디티올란-3-일)펜타노일)옥시)-1 H -인돌-3-일)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-아미늄 클로라이드 (KST-11013)
디클로로메탄 (3 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.06 g, 0.18 mmol)의 용액에 α-D,L-리포산 (0.05 g, 0.22 mmol), EDCI (0.05 g, 0.27 mmol) 및 DMAP (2 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 17시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc/Hexane = 1 : 2)상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일 5-(1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트를 수득하였다. 인돌-5-일 5-(1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트 (16.6 mg, 0.03 mmol)의 CH2Cl2 용액 (2 mL)에 0 °C에서 디옥산 중 4N HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (2S)-3-(5-((5-(1,2-디티올란-3-일)펜타노일)옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-아미늄 클로라이드 (5 mg, 25%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.59 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 2.21 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 1.75 (m, 8H). 13C{1H} NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 172.4, 150.6, 143.6, 134.0, 127.0, 126.6, 125.4, 112.0, 110.2, 106.6, 105.2, 101.9, 56.1, 52.6, 38.2, 34.1, 33.4, 28.1, 24.3.
[실시예 14]
(5-메톡시-1 H -인돌-2-일)메탄아민 (KST-41001)
THF (2 mL) 중 5-메톡시-2-카르복실산 (0.05 g, 0.26 mmol)의 용액에 CDI (0.09 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, NH4OH (28-30% 수용액, 0.5 mL)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, H2O (5 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2 Х 10 mL)로 수상을 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 THF (5 mL)에 용해시키고 0 °C로 냉각시켰다. LiAlH4 (14 mg, 0.38 mmol)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 상온으로 가온한 후, 가열하여 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2 Х 100 mL)로 수상을 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (MeOH 10% NH4OH/CH2Cl2, 0:1 → 1:9 gradient run) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-메톡시-1H-인돌-2-일)메탄아민 (11 mg, 43%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.66 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). 13C{1H} NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 153.2, 140.4, 131.1, 128.4, 111.5, 110.4, 101.6, 98.5, 55.2, 38.5.
[실시예 15]
(6-메톡시-1 H -인돌-2-일)메탄아민 (KST-41002)
THF (5 mL) 중 6-메톡시-2-카르복실산 (0.05 g, 0.26 mmol)의 용액에 CDI (0.09 g, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 NH4OH (28-30% 수용액, 0.5 mL)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 H2O (5 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2 Х 10 mL)로 수상을 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 THF (5 mL)에 용해시키고 0 °C로 냉각시켰다. LiAlH4 (0.01 g, 0.38 mmol)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 상온으로 가온한 후, 가열하여 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2 Х 10 mL)로 수상을 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (MeOH 10% NH4OH/CH2Cl2, 0:1 → 1:9 gradient run) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (6-메톡시-1H-인돌-2-일)메탄아민 (7.5 mg, 28%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 7.28 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.11 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 4.43 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
[실시예 16]
벤질 (2 S )-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(((4-(메틸설피닐)부틸)카바모티오일)옥시)-1 H -인돌-3-일)프로파노에이트
THF (3 mL) 중 벤질 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.2 g, 0.34 mmol)의 용액에 설포라판 (0.06 g, 0.34 mmol) 및 포타슘 t-부톡시드 (0.08 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (CH2Cl2/CH3OH= 20 : 1) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(((4-(메틸설피닐)부틸)카바모티오일)옥시)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.08 g, 35%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 1H, J = 42.2 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.31 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.08 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.62 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.50 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.88 (s, 4H), 1.39 (d, 9H, J = 2.7 Hz). 13C{1H} NMR (150 MHz, CDCl3) δ 171.9, 155.4, 152.3, 152.3, 135.1, 128.6, 128.4, 128.4, 114.2, 113.2, 104.8, 80.3, 67.4, 53.7, 53.1, 53.0, 45.2, 38.2, 38.1, 28.3, 28.0, 27.9, 20.3, 20.2. LRMS (ESI) m/z: [M + Na]+ Calcd for C29H37N3NaO6S2 610.2; found 610.2.
[실시예 17]
(2 S )-1-(벤질옥시)-3-(5-(((4-(메틸설피닐)부틸)카바모티오일)옥시)-1 H -인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
벤질 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(((4-(메틸설피닐)부틸)카바모티오일)옥시)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.05 g, 0.08 mmol)의 CH2Cl2 용액 (3 mL)에 0 °C에서 TFA (0.1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (CH2Cl2/CH3OH= 15 : 1 내지 7 : 1) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S)-1-(벤질옥시)-3-(5-(((4-(메틸설피닐)부틸)카바모티오일)옥시)-1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (25 mg, 52%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 9.29 (s, 1H), 8.10 (bs, 2H), 8.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.79 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.28 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 3.72 (m, 2H), 3.16 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.83 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). 13C{1H} NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 178.2, 169.7, 153.0, 134.9, 131.1, 129.1, 128.5, 128.3, 128.2, 127.6, 115.3, 112.8, 111.4, 103.4, 67.2, 52.8, 52.2, 48.6, 45.0, 38.0, 26.8, 26.3, 19.7.; LRMS (ESI) m/z: [M + Na]+ Calcd for C24H29N3NaO4S2 510.2; found 510.2.
[실시예 18]
메틸 (2 S )-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(((4-(메틸설피닐)부틸)카바모티오일)옥시)-1 H -인돌-3-일)프로파노에이트
THF (3 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.08 g, 0.16 mmol)의 용액에 설포라판 (0.03 g, 0.16 mmol) 및 포타슘 t-부톡시드 (0.04 g, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (CH2Cl2/CH3OH= 20 : 1) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(((4-(메틸설피닐)부틸)카바모티오일)옥시)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.03 g, 36%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H, J = 21.6 Hz), 7.65 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.34 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.86 (s, 4H), 1.39 (s, 9H). 13C{1H} NMR (150 MHz, CDCl3) δ 207.3, 179.5, 172.5, 155.4, 152.4, 132.4, 129.0, 127.9, 114.2, 113.2, 104.7, 80.3, 53.5, 53.1, 52.5, 45.2, 38.1, 31.0, 28.3, 20.2. LRMS (ESI) m/z: [M + Na]+ Calcd for C23H33N3NaO6S2 534.2; found 534.3.
[실시예 19]
(2 S )-1-메톡시-3-(5-(((4-(메틸설피닐)부틸)카바모티오일)옥시)-1 H -인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
메틸 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(((4-(메틸설피닐)부틸)카바모티오일)옥시)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.03 g, 0.06 mmol)의 CH2Cl2 용액 (3 mL)에 0 °C에서 TFA (0.1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (CH2Cl2/CH3OH= 15 : 1 내지 7 : 1)상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S)-1-메톡시-3-(5-(((4-(메틸설피닐)부틸)카바모티오일)옥시)-1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (14 mg, 44%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.32 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.11 (bs, 2H) 8.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.72 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.77 (m, 1H), 4.21 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 3.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.14 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.83 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.74 (m, 2H). 13C{1H} NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 178.3, 158.2, 158.0, 153.0, 131.1, 129.0, 127.8, 115.2, 112.8, 103.3, 52.8, 52.7, 52.2, 45.0, 38.0, 30.7, 26.8, 19.7.; LRMS (ESI) m/z: [M + Na]+ Calcd for C18H25N3NaO4S2 434.1; found 434.2.
[실시예 20]
2-아미노- N -(3-((4-아미노부틸)아미노)프로필)-3-(5-히드록시-1 H -인돌-3-일)프로판아미드
1 단계: tert -부틸( S )-(3-(2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-히드록시-1 H -인돌-3-일)프로파나미도)프로필)(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)부틸)카바메이트의 제조
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)프로판산(0.13 g, 0.4 mmol)의 CH2Cl2 용액에 N1, N5-비스-boc 스퍼미딘(0.17 g, 0.5 mmol)과 N-메틸모르폴린 (NMM) (0.13 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 0 °C에서 30분 교반한 후에 EDCI와 HOBt를 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc/Hexane/CH3OH = 1 : 2 : 0.1) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸(S)-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)프로파나미도)프로필)(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)카바메이트(0.17 g, 51%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.66 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.11 (d, 4H, J = 10.4 Hz), 2.98 (m, 6H), 1.49 (s, 4H), 1.42 (m, 27H), 1.29 (m, 2H). 13C{1H} NMR (150 MHz, MeOD) δ 173.0, 158.6, 157.6, 151.4, 133.0, 129.5, 125.3, 112.7, 112.5, 110.2, 103.7, 80.9, 80.7, 79.9, 61.5, 57.3, 41.2, 28.8, 28.8, 28.7, 20.9, 14.4.
2 단계: N1-(3-(2-암모니오-3-(5-히드록시-1 H -인돌-3-일)프로판아미도)프로필)부탄-1,4-디아미늄 클로라이드
tert-부틸(S)-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)프로파나미도)프로필)(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)카바메이트(0.04 g, 0.06 mmol)를 4.0 M HCl in dioxane (2 mL)에 녹인 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 제거한 뒤 diethyl ether로 희석하고 2시간 동안 교반하여 석출된 고체를 수득하였다. (0.03 g, 98%)
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.23 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.72 (m, 1H), 4.11 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.25 (m, 4H), 3.00 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.75 (m, 2H), 1.78 (m, 6H). 13C{1H} NMR (150 MHz, MeOD) δ 170.8, 151.7, 132.9, 129.2, 126.3, 113.1, 113.0, 107.3, 103.5, 55.1, 48.2, 46.2, 40.0, 37.3, 28.7, 27.0, 25.5, 24.3.
[실시예 21]
2-아미노-3-(5-(((3-((4-아미노부틸)아미노)프로필)카르바모일)옥시)-1 H -인돌-3-일)프로판산
1 단계: 벤질 ( S )-3-(5-(((3-(( tert -부톡시카르보닐)(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)부틸)아미노)프로필)카르바모일)옥시)-1 H -인돌-3-일)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 제조
벤질 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트(0.15 g, 0.4 mmol)의 CH2Cl2 용액에 트리포스겐(0.05 g, 0.2 mmol)과 피리딘(0.03 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분동안 교반한 후에 0 °C에서 N1, N5-비스-boc 스퍼미딘(0.13 g, 0.4 mmol)과 피리딘(0.04 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 quenching하였다. 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc/Hexane/CH3OH = 1:3:0.1) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (S)-3-(5-(((3-((tert-부톡시카르보닐)(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)아미노)프로필)카르바모일)옥시)-1H-인돌-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트(0.16 g, 55%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.31 (m, 3H), 7.23 (m, 4H), 6.92 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.08 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 3.33 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.21 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.16 (s, 2H), 3.13 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (d, 18H, J = 14.0 Hz), 1.37 (s, 1H), 1.31 (m, 1H). 13C{1H} NMR (150 MHz, CDCl3) δ 172.2, 156.2, 155.3, 135.5, 128.7, 128.6, 128.6, 128.4, 128.1, 111.6, 111.2, 110.3, 80.0, 67.3, 67.2, 60.5, 54.4, 46.7, 31.7, 28.6, 28.6, 28.4, 28.1, 27.6, 21.2, 14.3, 14.3.
2 단계: 3-(5-(((3-(( tert -부톡시카르보닐)(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)부틸)아미노)프로필)카르바모일)옥시)-1 H -인돌-3-일)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (중간체)의 제조
벤질 (S)-3-(5-(((3-((tert-부톡시카르보닐)(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)아미노)프로필)카르바모일)옥시)-1H-인돌-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (0.16 g, 0.2 mmol)의 에틸 아세테이트 용액 및 10% dry Pd/C (4 mg, 0.04 mmol)를 수소 대기 하에서 반응시켰다. 2 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 메틸 알코올로 희석시키고, celite pad로 여과한 후 갑압농축하였다. 잔여물을 MPLC(20-100% CH3CN/H2O over 1 h)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(0.07 g, 47%).
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.38 (m, 1H), 3.23 (m, 7H), 3.13 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.79 (s, 2H), 1.56 (d, 2H, J = 14.4 Hz), 1.49 (m, 9H), 1.42 (d, 18H, J = 16.1 Hz), 1.24 (s, 2H). 13C{1H} NMR (150 MHz, MeOD) δ 158.6, 158.4, 157.7, 145.6, 135.6, 129.3, 126.0, 116.9, 112.4, 111.9, 111.6, 81.0, 80.5, 79.9, 56.2, 41.0, 28.8, 28.8, 28.7, 28.4.
3 단계: 2-아미노-3-(5-(((3-((4-아미노부틸)아미노)프로필)카르바모일)옥시)-1 H -인돌-3-일)프로판산
3-(5-(((3-((tert-부톡시카르보닐)(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)아미노)프로필)카르바모일)옥시)-1H-인돌-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.05 g, 0.08 mmol)를 4.0 M HCl in dioxane (3 mL)에 녹인 후 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 제거한 뒤 diethyl ether로 희석하고 2시간 동안 교반하여 석출된 고체를 수득하였다. (0.03 g, quantitive)
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.38 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (d, 3H, J = 5.8 Hz), 3.11 (d, 4H, J = 23.5 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.02 (m, 2H), 1.81 (d, 4H, J = 27.6 Hz). 13C{1H} NMR (150 MHz, MeOD) δ 171.5, 158.8, 145.8, 135.9, 128.5, 127.3, 117.4, 113.0, 111.6, 108.1, 54.6, 48.4, 46.8, 40.1, 38.9, 27.8, 27.3, 25.6, 24.3.
Figure 112020135003615-pat00050
Figure 112020135003615-pat00051
Figure 112020135003615-pat00052
Figure 112020135003615-pat00053
Figure 112020135003615-pat00054
표 1의 실시예 화합물 22 내지 51은 상기 실시예 1 내지 21과 유사한 방법으로 합성되었다.
[실험예 1]
메틸글리옥살(methylglyoxal, MGO) 포획능 분석 (1) : 형광강도 분석
메틸글리옥살(methylglyoxal: MGO)은 당뇨병으로 인한 합병증을 유발시키는 최종당화산물의 주요 전구체로서, 메틸글리옥살(MGO)를 성공적으로 포획(trapping)하는 경우에는, 최종당화산물의 생성을 억제할 수 있다. 따라서 본 실시예에서는 본 발명의 화합물이 최종당화산물 생성 이전의 전구체인 메틸글리옥살(MGO)를 포획하는 능력을 갖는지를 확인하고자 하였다.
메틸글리옥살(MGO)을 phosphate buffered saline (PBS, Cat no. 10010023, pH 7.4)에 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물 (MGO+PBS)에 실시예 각각의 화합물을 1.0 mM 농도로 처리한 후, 37℃에서 7일간 배양하였다. 배양 후 1일 및 7일째에, 반응 생성물의 형광강도 (fluorescence intensity)를 VICTORTMX3 multilabel plate reader를 이용하여 355nm의 여기 파장 및 460nm의 방출 파장에서 측정하였다. 각 화합물에 대해 얻어진 형광강도를 표 2에 나타내었다.
화합물이 메틸글리옥살과 반응하여 생성된 반응 생성물은 형광을 나타내는데, 반응 생성물로부터 측정된 형광강도가 높을수록 해당 화합물이 메틸글리옥살을 포획(trapping)하는 능력이 높음을 나타낸다. 또한 본 실시예에서는 형광강도가 10 X 103 이상인 경우, 해당 화합물이 메틸글리옥살의 포획능을 갖는 것으로 판단하였다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 메틸글리옥살 포획능을 갖는 것으로 확인되었다.
구분 1일째 형광강도(Х 103) 7일째 형광강도(Х 103)
PBS 3.12±0.69 3.50±0.52
MGO+PBS 3.75±0.92 5.20±1.23
실시예 화합물 1 137.78±0.59 137.82±1.20
실시예 화합물 2 3.94±0.18 24.46±0.15
실시예 화합물 3 4.21±0.38 24.18±0.16
실시예 화합물 4 4.46±0.06 33.01±0.95
실시예 화합물 5 3.76±0.10 29.00±0.52
실시예 화합물 6 4.91±0.04 28.90±1.09
실시예 화합물 7 5.41±0.18 27.06±0.16
실시예 화합물 8 8.19±0.17 22.89±0.23
실시예 화합물 9 5.00±0.05 15.20±0.23
실시예 화합물 10 29.04±0.08 98.42±0.59
실시예 화합물 11 59.72±0.26 120.22±1.57
실시예 화합물 12 7.34±0.13 13.79±0.23
실시예 화합물 13 5.71±0.02 13.68±0.20
실시예 화합물 14 41.91±0.41 40.04±1.09
실시예 화합물 15 688.24±1.10 642.98±32.82
[실험예 2]
메틸글리옥살 (methylglyoxal, MGO) 포획능 분석 (2) : HPLC 분석
본 실시예에서는 유리 메틸글리옥살(MGO) 농도를 고성능 액체크로마토그래피(high-performance liquid chromatography: HPLC)로 분석함으로써, 본 발명의 화합물의 메틸글리옥살(MGO) 포획능을 확인하고자 하였다.
구체적으로, 메틸글리옥살(MGO)을 phosphate buffered saline (PBS, Cat no. 10010023, pH 7.4)에 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물 (MGO+PBS)에 실시예 각각의 화합물을 메틸글리옥살(MGO)와 1:1의 농도가 되도록 첨가하여 반응시킨 후, 37℃에서 7일간 배양하였다. 배양 후 1일 및 7일째에, 실시예 화합물과 반응하지 않은 유리 메틸글리옥살(free MGO)의 농도를 HPLC로 측정하였다. 그 결과를 도 1 및 2에 나타내었다.
도 1 및 2로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 대조군(N : PBS + MGO)와 비교하여, 유리 메틸글리옥살(free MGO)의 농도를 거의 절반 이하로 감소시키는 것으로 확인되었다. 특히, 실시예 9의 화합물을 처리하였을 때의 배양 후 7일째의 유리 메틸글리옥살의 농도는, 대조군의 약 10% 내지 15% 정도로 감소되었고, 실시예 13의 화합물을 처리시에는 약 4% 정도까지 감소되었다.
[실험예 3]
메틸글리옥살 (methylglyoxal, MGO) 처리로 인한 N2a 세포주에서 세포독성 보호 효과 측정
본 실시예에서는 유리 메틸글리옥살 (MGO) 처리로 인해 세포독성을 유도하여, 본 발명의 화합물의 메티글리옥살 (MGO) 보호능을 확인하고자 하였다.
구체적으로, N2a 세포를 2 x 104 cell/well로 96 well plate에 분주하였다. 각 세포주에 500 nM의 화합물을 1시간 동안 전처리한 후 500 μM MGO를 후처리하여 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후 0.5 mg/ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 용액을 1시간 처리하고, 환원된 formazan을 150 μl의 DMSO에 녹여 570 nm 파장에서 미세분광광도계 (microspectrophotometer)로 세포 생존율 (cell viability)을 측정하였다. 아무것도 처리하지 않은 정상 대조군(Control)의 세포 생존율을 100%로 하여, 각 물질을 처리한 경우의 세포 생존율을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 3, 도 3 및 도 4에 나타내었다.
구분 세포 생존율
PBS 100±0.84
MGO+PBS 50.20±4.49
실시예 화합물 10 79.28±4.76
실시예 화합물 11 80.00±4.49
상기 표 3, 도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 화합물 10 및 11 처리군에서의 세포 생존율은 대조군 (MGO+PBS)과 비교하여 높은 것으로 확인되었다.
특히, 각 세포주에서 500 μM MGO로 후처리 한 군에서는 세포 생존률이 정상 대조군 (Control)에 비하여 유의적으로 감소하였다. 이에 반해, 실시예 화합물 10 및 11을 전처리 한 군에서는 농도의존적으로 세포 생존률이 증가하였다. 따라서, 실시예 화합물 10 및 11은 우수한 MGO에 대한 보호 효능을 갖는 것을 알 수 있다.
[실험예 4]
메틸글리옥살 (methylglyoxal, MGO) 처리로 인한 SH-SY5Y 세포주에서 세포보호 효과 측정
본 실시예에서는 유리 메틸글리옥살(MGO) 처리로 인해 세포독성을 유도하여, 본 발명의 화합물의 메티글리옥살(MGO) 보호능을 확인하고자 하였다.
구체적으로, SH-SY5Y 세포를 2 x 104 cell/well로 96 well plate에 분주하였다. 각 세포주에 500 nM의 화합물을 1시간 동안 전처리한 후 500 μM MGO를 후처리하여 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후 0.5 mg/ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 용액을 1시간 처리하고, 환원된 formazan을 150 μl의 DMSO에 녹여 570 nm 파장에서 미세분광광도계(microspectrophotometer)로 세포 생존율(cell viability)을 측정하였다. 아무것도 처리하지 않은 정상 대조군(Control)의 세포 생존율을 100%로 하여, 각 물질을 처리한 경우의 세포 생존율을 평가하였다. 그 결과를 표 4, 도 5 및 도 6에 나타내었다.
구분 세포 생존율
PBS 100.00±2.37
MGO+PBS 57.16±3.07
실시예 화합물 4 78.97±1.36
실시예 화합물 5 78.28±1.57
실시예 화합물 10 80.13±1.17
실시예 화합물 11 78.40±3.65
실시예 화합물 13 79.18±3.13
상기 표 4, 도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 화합물 4, 5, 10, 11 및 13 처리군에서의 세포 생존율은 대조군(500 μM MGO)과 비교하여 높은 것으로 확인되었다.
특히, 각 세포주에서 500 μM MGO로 후처리 한 군에서는 세포 생존률이 정상 대조군 (Control)에 비하여 유의적으로 감소하였다. 이에 반해, 실시예 화합물 10 및 11을 전처리 한 군에서는 농도의존적으로 세포 생존률이 증가하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 우수한 MGO에 대한 보호 효능을 갖는 것을 알 수 있다.
[실험예 5]
메틸글리옥살 (methylglyoxal, MGO) 처리로 인한 LDH production 측정
본 실시예에서는 유리 메틸글리옥살(MGO) 처리로 인해 세포독성을 유도하여, 본 발명의 화합물의 메티글리옥살(MGO) 보호능을 CyQUANTTM LDH Cytotoxicity Assay kit (Invitrogen)를 이용하여 확인하였다.
구체적으로, SH-SY5Y 세포를 2 x 104 cell/well로 96-well plate에 분주하고 24시간 동안 안정화시켰다. 이후, 세포에 실시예 화합물 10 및 11을 500 nM 농도로 1시간 동안 전/후 처리한 뒤에, 500 μM MGO를 전/후 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 배지 50 μL를 substrate mix 용액과 동량으로 혼합하여 실온암소에서 30분 동안 반응시킨 후, 50 μL stop 용액을 넣고 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 아무것도 처리하지 않은 정상 대조군 (Control)의 LDH 함량을 100%로 하여, 각 시료처리에 따른 LDH 함량의 변화를 계산하였다. 그 결과를 하기 도 7 및 도 8에 나타내었다.
도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 10 및 11 처리군에서의 LDH production 수치를 대조군 (500 μM MGO)과 비교하여 낮은 것으로 확인되었다. 특히, 각 세포주에서 500 μM MGO로 전처리 및 후처리 한 군에서 세포 생존률이 정상 대조군 (control)에 비하여 유의적으로 증가하였다. 이에 반해, 화합물 10 및 11을 전처리 및 후처리한 군에서는 LDH production이 감소하였다.
[실험예 6]
메틸글리옥살 (methylglyoxal, MGO) 처리로 인한 BrdU 측정
본 실시예에서는 유리 메틸글리옥살(MGO) 처리로 인해 세포증식 억제를 유도하여, 본 발명의 화합물의 메티글리옥살(MGO) 보호능을 BrdU cell proliferation assay kit (Cell signalin)를 이용하여 확인하고자 하였다.
구체적으로, SH-SY5Y 세포를 2 x 104 cell/well로 96-well plate에 분주하고 24시간 동안 안정화시켰다. 이후, 세포에 화합물 10 및 11을 500 nM 농도로 1시간 동안 전/후 처리한 뒤에, 500 μM MGO를 전/후 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, fixing solution을 200 μL 처리하고 상온에서 30분 반응시켰다. Washing buffer로 3번 세척한 후, BrdU 1차 항체를 처리하여 1시간 반응시켰다. Washing buffer로 세척한 후, TMB peroxidase 기질을 첨가해 30분간 반응시켰다. 30분 후, stop solution을 이용해 반응을 중지시켰다. 미세분광광도계 (microspectrophotometer)로 450/550 nm에서 흡광도를 측정하였다. 아무것도 처리하지 않은 정상 대조군(Control)의 세포증식률을 100%로 하여, 각 시료처리에 따른 세포증식의 변화를 계산하여, 그 결과를 도 9 및 도 10에 나타내었다.
도 9 및 도 10에 나타낸 바와 같이, 화합물 10 및 11 처리군에서의 세포 증식률이 대조군 (500 μM MGO)과 비교하여 높은 것으로 확인되었다.
특히, 각 세포주에서 500 μM MGO로 후처리 한 군에서는 세포 증식률이 정상군 (control)에 비하여 유의적으로 감소하였다. 이에 반해, 화합물 10 및 11을 후처리 한 군에서는 세포 증식률이 증가하였다.
[실험예 7]
L -DOPA 처리로 인한 세포독성 보호효과 측정
본 실시예에서는 유리 L-DOPA 처리로 인해 세포독성을 유도하여, 본 발명의 화합물의 L-DOPA 보호능을 확인하고자 하였다.
구체적으로, SH-SY5Y 세포를 2 x 104 cell/well로 96-well plate에 분주하고 24시간 동안 안정화시켰다. 이후, 세포에 화합물 10 및 11을 1, 5 및 10 μM 농도로 1시간 동안 전/후 처리한 뒤에, 100 μM L-DOPA를 전/후 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후, 배지를 제거한 후 0.5 mg/ml MTT 용액을 1시간 처리하고, 환원된 formazan을 150 μl의 DMSO에 녹여 570 nm 파장에서 미세분광광도계(microspectrophotometer)로 세포 생존율(cell viability)을 측정하였다. 아무것도 처리하지 않은 정상 대조군(Control)의 세포생존률을 100%로 하여, 각 시료처리에 따른 세포보호의 변화를 측정하여 그 결과를 도 11 및 도 12에 나타내었다.
도 11 및 도 12에 나타낸 바와 같이, 화합물 10 및 11 처리군에서의 세포독성 수치가 대조군 (500 μM MGO)에 비해 낮은 것으로 확인되었다.
특히, 각 세포주에서 100 μM L-DOPA로 처리한 군에서는 세포 증식률이 정상군 (control)에 비하여 유의적으로 감소하였다. 이에 반해, 화합물 10 및 11 처리군에서는 세포 생존률이 유의적으로 증가하였다.
[실험예 8]
MGO + L -DOPA 처리로 인한 세포독성 보호효과 측정
본 실시예에서는 유리 MGO + L -DOPA 처리로 인해 세포독성을 유도하여, 본 발명의 화합물의 MGO + L -DOPA 보호능을 확인하고자 하였다.
SH-SY5Y 세포를 2 x 104 cell/well로 96-well plate에 분주하고 24시간 동안 안정화시켰다. 이후, 세포에 화합물 10, 및 11의 화합물을 500 nM 농도로 30분 동안 전/후 처리한 뒤에, 500 μM MGO를 전/후 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후, 배지를 제거한 후 0.5 mg/ml MTT 용액을 1시간 처리하고, 환원된 formazan을 150 μl의 DMSO에 녹여 570 nm 파장에서 미세분광광도계(microspectrophotometer)로 세포 생존율 (cell viability)을 측정하였다. 아무것도 처리하지 않은 정상 대조군 (Control)의 세포 생존율을 100%로 하여, MGO 처리한 경우의 세포 생존율을 측정하여 도 13 및 도 14에 나타내었다.
도 13 및 도 14에 나타낸 바와 같이, 화합물 10 및 11 처리군에서의 세포 증식률이 대조군 (MGO + L-DOPA)에 비해 높은 것으로 확인되었다.
특히, 각 세포주에서 MGO + L-DOPA로 처리군에서는 세포 증식률이 정상군 (control)에 비하여 유의적으로 감소하였다. 이에 반해, 본 발명의 화합물 10 및 11 처리군에 농도의존적으로 세포 생존률이 증가하였다.
[실험예 9]
MGO 처리로 인한 염증성 사이토카인 측정
본 실시예에서는 유리 MGO 처리로 인해 세포독성을 유도하여, 본 발명의 화합물의 MGO 보호능을 확인하고자 하였다.
단핵구세포 THP-1세포에서 CD14, CD68의 발현량을 비교하기 위하여, 역전사 중합효소연쇄반응(RTPCR)을 수행하였다. 트리졸(Invitrogen)을 이용하여 간 및 지방조직으로부터 RNA를 분리하고 rimeScript™ RT Master Mix 합성키트(Takara)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. Real-time PCR은 Mx3000/Mx3005P Real-Time PCR System(Agilent)에서 TB Green® Premix Ex Taq™ II(Takara)를 이용하여 3회 반복으로 수행되었다. 내생 표준유전자 액틴의 발현에 delta cycle threshold method를 이용하여 비례적으로 타겟유전자의 발현을 측정하여 그 결과를 도 15에 나타내었다.
도 15에 나타낸 바와 같이, 화합물 10 및 11 처리군에서의 염증성 사이토카인 수치가 대조군 (MGO)에 비해 낮은 것으로 확인되었다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112021114091542-pat00114


    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
    R2는 수소; -N(Ra)(Rb)로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 - N(Ra)(Rb) 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴이고,
    Ra 또는 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    R3은 수소; -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
    Rc는 수소 또는 알킬이고,
    Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)알킬, -C(=O)알킬-O-알킬, -C(=O)알킬-시클로알킬, -C(=O)알킬-알케닐, -C(=O)O-알킬, 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이되, 단 Rd 및 Re 중 어느 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 -C(=O)알킬이 아니고,
    Rf는 수소; 아릴기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이고,
    R4는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
    R5는 -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는 -OC(=O)(CH2)aS(CH2)bCH(Rg)(Rh)이고,
    Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
    Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로시클로알킬, -S(=O)알킬,
    Figure 112021114091542-pat00115
    ,
    Figure 112021114091542-pat00116
    ,
    Figure 112021114091542-pat00117
    , 또는 -NH(CH2)mNH2이고,
    R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -OH 또는 -O알킬이고,
    a, b, n 또는 m은 1 내지 10의 정수이며,
    단, 상기 화합물은
    Figure 112021114091542-pat00118
    ,
    Figure 112021114091542-pat00119
    ,
    Figure 112021114091542-pat00120
    , 또는
    Figure 112021114091542-pat00121
    이 아님.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 또는 C1-C6알킬이고,
    R2는 수소; -N(Ra)(Rb)로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 - N(Ra)(Rb) 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 아릴이고,
    Ra 또는 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R3은 수소; -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
    Rc는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C2-C6알케닐, -C(=O)O-C1-C6알킬, 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이되, 단 Rd 및 Re 중 어느 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 -C(=O)C1-C6알킬이 아니고,
    Rf는 수소; 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이고,
    R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R5는 -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는 -OC(=O)(CH2)aS(CH2)bCH(Rg)(Rh)이고,
    Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
    Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소; C1-C6알킬; N, O, 또는 S에서 선택된 헤테로원자를 갖는 C3-C10헤테로시클로알킬; -S(=O)C1-C6알킬;
    Figure 112021114091542-pat00122
    ;
    Figure 112021114091542-pat00123
    ;
    Figure 112021114091542-pat00124
    ; 또는 -NH(CH2)mNH2이고
    R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -OH 또는 -O-C1-C6알킬이고,
    a, b, n 또는 m은 1 내지 5의 정수이며,
    단,
    Figure 112021114091542-pat00125
    ,
    Figure 112021114091542-pat00126
    ,
    Figure 112021114091542-pat00127
    , 또는
    Figure 112021114091542-pat00128
    이 아닌,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소; NH2로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 NH2 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 아릴이고,
    R3은 수소; -(CH2)n-CH(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-CH(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
    Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C2-C6알케닐, -C(=O)O-C1-C6알킬, 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이되, 단 Rd 및 Re 중 어느 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 -C(=O)C1-C6알킬이 아니고,
    Rf는 수소; 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이고,
    R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R5는 -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는
    Figure 112021114091542-pat00129
    이고,
    Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
    Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소; C1-C6알킬; S에서 선택된 헤테로원자를 갖는 C3-C7헤테로시클로알킬; -S(=O)C1-C6알킬;
    Figure 112021114091542-pat00130
    ;
    Figure 112021114091542-pat00131
    ;
    Figure 112021114091542-pat00132
    ; 또는 -NH(CH2)mNH2이고
    R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -OH 또는 -O-C1-C6알킬이고,
    n 또는 m은 1 내지 5의 정수이며,
    단,
    Figure 112021114091542-pat00133
    , 또는
    Figure 112021114091542-pat00134
    이 아닌,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소; -C1-C6알킬-NH2; 또는 NH2로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
    R3은 수소; -(CH2)n-CH(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-CH(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
    Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬-C2-C6알케닐, -C(=O)O-C1-C6알킬, 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이되, 단 Rd 및 Re 중 어느 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 -C(=O)C1-C6알킬이 아니고,
    Rf는 수소, C1-C6알킬, 벤질 또는 -NH-C1-C6알킬-NH-C1-C6알킬-NH2이고,
    R4는 수소이고,
    R5는 -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는
    Figure 112021114091542-pat00135
    이고,
    Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
    Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소; C1-C6알킬; S에서 선택된 헤테로원자를 갖는 C3-C7헤테로시클로알킬; -S(=O)C1-C6알킬;
    Figure 112021114091542-pat00136
    ;
    Figure 112021114091542-pat00137
    ;
    Figure 112021114091542-pat00138
    ; 또는 -NH(CH2)mNH2이고
    R6은 수소, -OH 또는 -O-C1-C6알킬이고
    R7은 수소이고,
    n 또는 m은 1 내지 5의 정수이며,
    단,
    Figure 112021114091542-pat00139
    , 또는
    Figure 112021114091542-pat00140
    이 아닌,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소, -CH2NH2, 또는 NH2로 치환된 페닐이고,
    R3은 수소,
    Figure 112021114091542-pat00141
    ,
    Figure 112021114091542-pat00142
    ,
    Figure 112021114091542-pat00143
    ,
    Figure 112021114091542-pat00144
    ,
    Figure 112021114091542-pat00145
    , ,
    Figure 112021114091542-pat00146
    ,
    Figure 112021114091542-pat00147
    ,
    Figure 112021114091542-pat00148
    또는
    Figure 112021114091542-pat00149
    이고,

    R4는 수소이고,
    R5는 -OH, -OCH3,
    Figure 112021114091542-pat00150
    ,
    Figure 112021114091542-pat00151
    ,
    Figure 112021114091542-pat00152
    ,
    Figure 112021114091542-pat00153
    ,
    Figure 112021114091542-pat00154
    ,
    Figure 112021114091542-pat00155
    ,
    Figure 112021114091542-pat00156
    ,
    Figure 112021114091542-pat00157
    , 또는
    Figure 112021114091542-pat00158
    이고,
    R6은 수소, -OH, -OCH3이고,
    R7은 수소이고,
    단, R2 및 R3은 동시에 수소가 아닌 것을 특징으로 하며,
    단,
    Figure 112021114091542-pat00159
    이 아닌,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021114091542-pat00160

    Figure 112021114091542-pat00161

    Figure 112021114091542-pat00162

    Figure 112021114091542-pat00163

    Figure 112021114091542-pat00164

    Figure 112021114091542-pat00165

    Figure 112021114091542-pat00166

    Figure 112021114091542-pat00167

    Figure 112021114091542-pat00168

    Figure 112021114091542-pat00169

  7. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 노화, 당뇨병, 당뇨 합병증, 고지혈증, 고혈당증, 심혈관질환, 퇴행성 뇌질환, 자폐 스펙트럼 장애, 동맥경화, 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방간염, 피부섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증, 및 심장섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112021114091542-pat00170


    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
    R2는 수소; -N(Ra)(Rb)로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 - N(Ra)(Rb) 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴이고,
    Ra 또는 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    R3은 수소; -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
    Rc는 수소 또는 알킬이고,
    Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)알킬, -C(=O)알킬-O-알킬, -C(=O)알킬-시클로알킬, -C(=O)알킬-알케닐, -C(=O)O-알킬, 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이고,
    Rf는 수소; 아릴기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이고,
    R4는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
    R5는 -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는 -OC(=O)(CH2)aS(CH2)bCH(Rg)(Rh)이고,
    Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
    Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로시클로알킬, -S(=O)알킬,
    Figure 112021114091542-pat00171
    ,
    Figure 112021114091542-pat00172
    ,
    Figure 112021114091542-pat00173
    , 또는 -NH(CH2)mNH2이고,
    R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -OH 또는 -O알킬이고,
    a, b, n 또는 m은 1 내지 10의 정수이다.
  8. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 노화, 당뇨병, 당뇨 합병증, 고지혈증, 고혈당증, 심혈관질환, 퇴행성 뇌질환, 자폐 스펙트럼 장애, 동맥경화, 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방간염, 피부섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증, 및 심장섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    Figure 112021114091542-pat00174

    Figure 112021114091542-pat00175

    Figure 112021114091542-pat00176

    Figure 112021114091542-pat00177

    Figure 112021114091542-pat00178

    Figure 112021114091542-pat00179

    Figure 112021114091542-pat00180

    Figure 112021114091542-pat00181

    Figure 112021114091542-pat00182

  9. 제7항에 있어서, 상기 최종당화산물 관련 질환은 당뇨병 또는 당뇨 합병증인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2 당뇨병인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 족부궤양, 당뇨병성 심혈관 질환, 당뇨병성 동맥경화, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 근감소증, 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, 루게릭병, 척수소뇌변성증, 프리드리히 운동실조증, 척수소뇌 실조증, 마카도-조셉병, 근육긴장이상, 진행성 핵상 마비, 인지기능장애, 노인성 치매, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 알코올성 치매, 초로기 치매, 측두엽 간질, 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  13. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112021114091542-pat00183


    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
    R2는 수소; -N(Ra)(Rb)로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 - N(Ra)(Rb) 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴이고,
    Ra 또는 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    R3은 수소; -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
    Rc는 수소 또는 알킬이고,
    Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)알킬, -C(=O)알킬-O-알킬, -C(=O)알킬-시클로알킬, -C(=O)알킬-알케닐, -C(=O)O-알킬, 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이고,
    Rf는 수소; 아릴기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이고,
    R4는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
    R5는 -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는 -OC(=O)(CH2)aS(CH2)bCH(Rg)(Rh)이고,
    Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
    Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로시클로알킬, -S(=O)알킬,
    Figure 112021114091542-pat00184
    ,
    Figure 112021114091542-pat00185
    ,
    Figure 112021114091542-pat00186
    , 또는 -NH(CH2)mNH2이고,
    R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -OH 또는 -O알킬이고,
    a, b, n 또는 m은 1 내지 10의 정수이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 최종당화산물 관련 질환은 노화, 당뇨병, 당뇨 합병증, 고지혈증, 고혈당증, 심혈관질환, 퇴행성 뇌질환, 자폐 스펙트럼 장애, 동맥경화, 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방간염, 피부섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증, 및 심장섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 최종당화산물 관련 질환은 당뇨병 또는 당뇨 합병증인 것을 특징으로 하는, 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2 당뇨병인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 족부궤양, 당뇨병성 심혈관 질환, 당뇨병성 동맥경화, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 근감소증 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, 루게릭병, 척수소뇌변성증, 프리드리히 운동실조증, 척수소뇌 실조증, 마카도-조셉병, 근육긴장이상, 진행성 핵상 마비, 인지기능장애, 노인성 치매, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 알코올성 치매, 초로기 치매, 측두엽 간질, 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  19. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용 동물용 사료 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112021114091542-pat00187


    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
    R2는 수소; -N(Ra)(Rb)로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 - N(Ra)(Rb) 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 아릴이고,
    Ra 또는 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    R3은 수소; -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(COORf); 또는 -(CH2)n-C(Rc)(N(Rd)(Re))(C(=O)Rf)이고,
    Rc는 수소 또는 알킬이고,
    Rd 또는 Re는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)알킬, -C(=O)알킬-O-알킬, -C(=O)알킬-시클로알킬, -C(=O)알킬-알케닐, -C(=O)O-알킬, 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이고,
    Rf는 수소; 아릴기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -NH-알킬-NH-알킬-NH2이고,
    R4는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고,
    R5는 -ORk, -OC(=O)Rk-Rg, -OC(=O)NHRk-Rg, -OC(=S)Rk-Rg, -OC(=S)NHRk-Rg, 또는 -OC(=O)(CH2)aS(CH2)bCH(Rg)(Rh)이고,
    Rk는 수소; 아미노기 또는 카르복실기로 치환되거나 비치환된 알킬; 또는 -CH2NHC(=O)CH(CH2SH)이고,
    Rg 또는 Rh는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로시클로알킬, -S(=O)알킬,
    Figure 112021114091542-pat00188
    ,
    Figure 112021114091542-pat00189
    ,
    Figure 112021114091542-pat00190
    , 또는 -NH(CH2)mNH2이고,
    R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -OH 또는 -O알킬이고,
    a, b, n 또는 m은 1 내지 10의 정수이다.
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