JP2024521452A - 新規なインドール誘導体及びその終末糖化産物に関連する疾患の治療用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規なインドール誘導体及びその用途に関する。本発明の新規なインドール誘導体は、終末糖化産物の主な前駆体であるメチルグリオキサール（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ；ＭＧＯ）を捕獲するので、終末糖化産物に関連する疾病の予防、改善または治療に有用に用いられ得る。
Description
本発明は、新規なインドール誘導体及びその終末糖化産物に関連する疾患の治療用途に関する。本発明の新規なインドール誘導体は、終末糖化産物の主な前駆体であるメチルグリオキサール（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ；ＭＧＯ）を捕獲するので、終末糖化産物に関連する疾病の予防、改善または治療に有用に用いられ得る。
糖尿病はインスリンの分泌量が足りないか、あるいはインスリン抵抗性によって高い血糖数値が長期間続く代謝疾患である。体内の血糖が高くなった状態が長期間続くことによって、糖化産物が網膜、腎臓、神経または全身の大小の血管を侵して慢性合併症が発病するようになる。糖尿病は、それ自体よりも糖尿病性合併症がさらに危険であるため、近年では、糖尿病の治療において最大の目標は、糖尿病性合併症の誘発や進行を抑制するところにある。代表的な糖尿病性合併症としては、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性心臓病、糖尿病性骨粗しょう症、糖尿病性アテローム性動脈硬化などがある。
このような糖尿病性合併症を誘発する機序としては、大きく自由ラジカルによる酸化的ストレス（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ）、タンパク質の非酵素的糖化反応（ｎｏｎ－ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ）とポリオール経路（ｐｏｌｙｏｌ ｐａｔｈｗａｙ）の機作変化による浸透圧ストレスなどで説明されている。
糖尿病性合併症を引き起こす原因である酸化的ストレスとは、人体内で発生する活性酸素の除去機能が低下されるか、環境的な要因により活性酸素の生成が急激に増加されて起こる反応を称する。糖尿患者の場合、高血糖によって酸化的ストレスが上昇してインスリン抵抗性を増加させ、血管、腎臓、網膜などの細胞損傷を発生させることが知られている。それだけでなく、酸化的ストレスによって生成される終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ；ＡＧＥｓ）は、糖尿病性合併症の主要な原因となっている。糖化反応は、血液や細胞液に存在する糖類のａｌｄｅｈｙｄｅ ｇｒｏｕｐと細胞内外のタンパク質のｆｒｅｅ ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐとの間の非酵素的反応であり、糖とタンパク質が反応して初期糖化産物が生成され、この初期糖化産物が分解されずに再配列された後、他のタンパク質と交差結合して終末糖化産物を生成する一連の反応を称する。この反応は、反応開始段階でエネルギーの供給なしにほぼ自然発生的に起こるので、食品や我らの身体内で起こり、一定段階以後では、非可逆的な特徴を有する。従って、終末糖化産物は、一度生成されると、血糖値が正常値に回復した後でも分解されることなく、タンパク質の生存期間中に組織に蓄積されて、組織の構造と機能を異常に変化させる。このように非酵素的なタンパク質の糖化反応によって、基底膜、血漿アルブミン、水晶体タンパク質、フィブリン、コラーゲンなどのタンパク質で糖化が起こり、生成された終末糖化産物は組織の構造と機能を異常に変化させて、慢性糖尿病性合併症を誘発させる。
従って、糖尿病性合併症の発病を遅延させたり、予防または治療するためには、酸化的ストレスを防ぐ役割をするか、終末糖化産物の生成抑制または分解効果を有することが重要である。
終末糖化産物は、糖尿病性合併症の他にも非アルコール性脂肪性肝炎（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ；ＮＡＳＨ）疾患と関連していることが最近明らかにされた。非アルコール性脂肪性肝炎の発病機序は完全に明らかにされてはいないが、少なくともインスリン抵抗性と密接な関連があることは広く受け入れられている。遺伝的な要因とともに食餌及び運動などの生活習慣と関連する環境的な要因の複合作用によりインスリン抵抗が増加すれば、肝臓で過度な遊離脂肪酸（ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ；ＦＡＡ）が生成される。遊離脂肪酸は、肝細胞の中で毒性のない中性脂肪（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ；ＴＧ）に転換されて、一次的に単純脂肪症の状態になる（非特許文献１、２）。以後、様々な酸化的ストレスが加わると、脂肪の過酸化と炎症サイトカインの過生成により肝細胞の損傷及び炎症反応が起こり、非アルコール性脂肪性肝炎に発展する。非アルコール性脂肪性肝炎は、さらに他のインスリン抵抗性関連疾患である２型糖尿病を伴うことが多く、このような事実は、糖尿病性合併症の主要原因物質と知られた終末糖化産物と非アルコール性脂肪性肝炎の関連性を示唆する。
メチルグリオキサール（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ；ＭＧＯ）は、糖尿病による合併症を誘発させる終末糖化産物の主な前駆体である。試験管内の高いブドウ糖濃度では、細胞代謝によるＭＧＯ形成が増加するという実験結果があり、ＭＧＯの異常な蓄積は、様々な組織及び器官における糖尿病性合併症の発生に影響を与える。また、ＭＧＯ数値を増加させると、ショウジョウバエの肥満と高血糖症が誘発されたという実験結果も存在する。ＭＧＯは、該当分解の副産物を始めとして色々な経路によって生成され、多くのメカニズムがＭＧＯの解読に影響を与える可能性がある。有機体内で解毒障害によって増加したＭＧＯは、組織に直接毒性を有しており、肥満、高血糖症及びインスリン抵抗性の漸進的な発達に繋がる。これは、ＭＧＯの増加がインスリン抵抗性及び高脂血症の結果と原因の両方であり、潜在的な悪循環を引き起こす可能性があることを意味する（非特許文献３）。
従って、終末糖化産物が生成する前にＭＧＯを捕獲（ｔｒａｐｐｉｎｇ）することで、終末糖化産物の生成を抑制すれば、それによる糖尿病性合併症を予防することができる。２型糖尿病患者においては、肥満と冠状動脈疾患などが危険因子として作用するため、高血糖の治療とともにこれらの疾患の治療が同時に行われてこそ合併症の進行を防ぐことができ、ＭＧＯの蓄積は、肥満にも影響を及ぼすことから、ＭＧＯの捕獲は、２型糖尿病患者の肥満管理にも役立つと予想される。
そこで、本発明者らは、ＭＧＯを捕獲し得る新規な物質を開発して本発明を完成した。
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｋ、ｅｔ ａｌ．、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００７ Ｊｕｎ；４５（６）：１３６６－７４
Ｆｅｌｄｓｔｅｉｎ ＡＥ ｅｔ ａｌ．、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００４ Ｊｕｌ；４０（１）：１８５－９４
Ｍｏｒａｒｕ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２７、９２６－９３４、Ａｐｒｉｌ ３、２０１８
本発明は、メチルグリオキサール（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ；ＭＧＯ）の捕獲能に優れた新規な化合物を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記新規な化合物を含む組成物を提供することを目的とし、前記組成物は、終末糖化産物に関連する疾患の予防、改善または治療効果を有する。
本発明は、下記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキル、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキル、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ（Ｒｃ）（Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ））であり、
Ｒ3は、水素、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ2－Ｃ6アルケニル、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ3－Ｃ7シクロアルキルであり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ1－Ｃ6アルキルであり、
Ｒｃは、水素、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＯＨ、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であり、
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルである。
Ｒ1は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキル、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキル、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ（Ｒｃ）（Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ））であり、
Ｒ3は、水素、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ2－Ｃ6アルケニル、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ3－Ｃ7シクロアルキルであり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ1－Ｃ6アルキルであり、
Ｒｃは、水素、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＯＨ、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であり、
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルである。
また、前記Ｒ1は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であってもよい。
好ましくは、前記Ｒ1は、水素、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であってもよい。
また、前記Ｒ2は、水素または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ（Ｒｃ）（Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ））であり、
前記Ｒｃは、水素、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＯＨ、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であり、
前記Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルであってもよい。
前記Ｒｃは、水素、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＯＨ、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であり、
前記Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルであってもよい。
好ましくは、前記Ｒ2は、水素、
であってもよい。
また、前記Ｒ3は、水素、－ＯＨ、
であってもよい。
また、本発明の化合物は、下記表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
また、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む終末糖化産物に関連する疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。
前記終末糖化産物に関連する疾患は、老化、糖尿病、糖尿病性合併症、高脂血症、高血糖症、心血管疾患、退行性脳疾患、自閉症スペクトラム障害、動脈硬化症、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、皮膚線維症、肺線維症、腎臓線維症及び心臓線維症からなる群から選択されてもよい。
好ましくは、前記終末糖化産物に関連する疾患は、糖尿病または糖尿病性合併症であってもよい。
前記糖尿病は２型糖尿病であってもよく、前記糖尿病性合併症は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性足部潰瘍、糖尿病性心血管疾患、糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性骨粗しょう症、糖尿病性サルコペニア及び肥満からなる群から選択されてもよい。
前記退行性脳疾患は、アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ルーゲーリック病、脊髄小脳変性症、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、マシャド・ジョセフ病、筋異緊張症、進行性核上性麻痺、認知機能障害、老人性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、アルコール性認知症、初老期認知症、側頭葉てんかん及び脳卒中からなる群から選択されてもよい。
また、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む終末糖化産物に関連する疾患の予防または改善用の食品組成物を提供する。
前記終末糖化産物に関連する疾患は、老化、糖尿病、糖尿病性合併症、高脂血症、高血糖症、心血管疾患、退行性脳疾患、自閉症スペクトラム障害、動脈硬化症、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、皮膚線維症、肺線維症、腎臓線維症及び心臓線維症からなる群から選択されてもよい。
好ましくは、前記終末糖化産物に関連する疾患は、糖尿病または糖尿病性合併症であってもよい。
前記糖尿病は、２型糖尿病であってもよく、前記糖尿病性合併症は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性足部潰瘍、糖尿病性心血管疾患、糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性骨粗しょう症、糖尿病性サルコペニア及び肥満からなる群から選択されてもよい。
前記退行性脳疾患は、アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ルーゲーリック病、脊髄小脳変性症、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、マシャド・ジョセフ病、筋異緊張症、進行性核上性麻痺、認知機能障害、老人性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、アルコール性認知症、初老期認知症、側頭葉てんかん及び脳卒中からなる群から選択されてもよい。
また、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む終末糖化産物に関連する疾患の予防または改善用の動物用飼料組成物を提供する。
本発明は、新規なインドール誘導体またはその薬学的に許容される塩に関し、本発明によるインドール誘導体は、終末糖化産物の主な前駆体であるメチルグリオキサールを捕獲する効果及び優れた細胞保護効果を示すので、終末糖化産物に関連する疾患の予防、改善または治療用組成物として有用に用いられ得る。
また、本発明の新規なインドール誘導体は、特に第２型糖尿及びそれから発生する糖尿病性合併症の予防、改善または治療に有用に用いられ得る。
以下、添付図面を参照して、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施することができるように、本願の実施形態及び実施例について詳しく説明する。しかしながら、本願は、様々な形態で実施され得るので、以下に説明する実施形態及び実施例に限定されるものではない。
本願明細書の全体において、ある部分がある構成要素を「含む」という場合、これは特に断らない限り、他の構成要素を除くのではなく、他の構成要素をさらに含んでもよいことを意味する。
本発明は、下記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキル、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキル、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ（Ｒｃ）（Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ））であり、
Ｒ3は、水素、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ2－Ｃ6アルケニル、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ3－Ｃ7シクロアルキルであり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ1－Ｃ6アルキルであり、
Ｒｃは、水素、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＯＨ、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であり、
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルである。
Ｒ1は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキル、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキル、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ（Ｒｃ）（Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ））であり、
Ｒ3は、水素、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ2－Ｃ6アルケニル、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ3－Ｃ7シクロアルキルであり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ1－Ｃ6アルキルであり、
Ｒｃは、水素、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＯＨ、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であり、
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルである。
一実施形態において、前記Ｒ1は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であってもよい。
一実施形態において、前記Ｒ1は、水素、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であってもよい。
一実施形態において、前記Ｒ2は、水素または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ（Ｒｃ）（Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ））であり、
前記Ｒｃは、水素、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＯＨ、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であり、
前記Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルであってもよい。
前記Ｒｃは、水素、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＯＨ、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であり、
前記Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルであってもよい。
一実施形態において、前記Ｒ2は、水素、
であってもよい。
であってもよい。
一実施形態において、前記Ｒ3は、水素、－ＯＨ、
であってもよい。
本発明は、化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む終末糖化産物に関連する疾患の予防、改善または治療用組成物を提供する。
一実施形態において、前記終末糖化産物に関連する疾患は、老化、糖尿病、糖尿病性合併症、高脂血症、高血糖症、心血管疾患、退行性脳疾患、自閉症スペクトラム障害、動脈硬化症、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、皮膚線維症、肺線維症、腎臓線維症及び心臓線維症からなる群から選択されてもよい。好ましくは、糖尿（特に、好ましくは、２型糖尿病）または糖尿病性合併症である。
一実施形態において、前記糖尿病性合併症は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性足部潰瘍、糖尿病性心血管疾患、糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性骨粗しょう症、糖尿病性サルコペニア及び肥満からなる群から選択されてもよい。
一実施形態において、前記退行性脳疾患は、アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ルーゲーリック病、脊髄小脳変性症、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、マシャド・ジョセフ病、筋異緊張症、進行性核上性麻痺、認知機能障害、老人性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、アルコール性認知症、初老期認知症、側頭葉てんかん及び脳卒中からなる群から選択されてもよい。
本願に用いられた「糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ；ＤＭ、またはｄｉａｂｅｔｅｓ）」なる用語は、高い血糖数値が長い間持続する代謝疾患群を指称する。糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを作り出せないか、体の細胞が作られたインスリンに適切に反応できないことから発生することがある。糖尿病は、十分なインスリンを作り出せないことに起因する１型糖尿病、細胞がインスリンに適切に反応できないインスリン抵抗から現れる２型糖尿病及び妊娠糖尿病に大別される。
本願に用いられた「糖尿病性合併症」なる用語は、糖尿病が長期間持続する場合に誘発される症状を意味する。「糖尿病性合併症」は、糖尿病の発病基準及び判断基準と異なる基準により評価される。
本願に用いられた「自閉症スペクトラム障害（Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＳＤ）」なる用語は、社会的なコミュニケーションと相互作用が欠乏するか、制限的且つ繰り返しパターンの行動、関心事または活動を特徴とする神経発達障害系列を含む。自閉症スペクトラム障害は、自閉症、アスペルガー症候群、別に分類されない全般的な発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、小児期崩壊性障害、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群を含むが、これに限定されるものではない。
本発明の前記組成物は、薬学組成物、食品組成物または動物用飼料組成物であってもよい。
一実施形態において、前記薬学組成物は、ヒトを対象とした医学的用途だけでなく、動物を対象とした獣医学的用途にも適合している。好ましくは、前記動物は哺乳動物であり、伴侶動物（例えば、犬、猫、馬など）を含む温血動物、及びギニーピッグ、マウス、ラット、アレチネズミ、牛、ヤギ、羊、サル、豚、げっ歯類、ウサギ類、霊長類などを非制限的に含む。
一実施形態において、前記薬学組成物に薬剤学的に許容可能な通常の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、保存剤または増量剤などがさらに含まれてもよい。
一実施形態において、前記食品組成物は、保健機能食品、乳製品、発酵製品または食品添加物であってもよい。
一実施形態において、前記食品組成物は、様々なサプリメント、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤、及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び風味増強剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクト酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などをさらに含んでもよい。
一実施形態において、前記動物用飼料組成物は、すべての非－ヒト動物、例えば、非－ヒト霊長類、羊、犬、牛、馬などに摂取させてもよい。
一実施形態において、前記動物用飼料組成物に少なくとも１つの担体、賦形剤、希釈剤、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤または防腐剤などがさらに含まれてもよい。
本願に用いられた「予防」なる用語は、組成物の投与によって疾患の発病を抑制または遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」なる用語は、組成物の投与によって疾患の疑い及び発病個体の症状が好転するか、有利に変更されるあらゆる行為を意味し、「改善」なる用語は、組成物の投与により状態に関連するパラメータ、例えば、症状の程度を少なくとも減少させるあらゆる行為を意味する。
本願の化学式に用いられた
は、当業界において用いられる慣習に従い、残基または置換基「Ｒ」が骨格構造に付着されていることを示すのに用いられる。
本願に用いられた「アルキル」は、置換または非置換された１次、２次、３次及び／または４次炭素原子を有する炭化水素であり、直鎖状、分枝状、環状、またはこれらの組み合わせであってもよい飽和脂肪族基を含む。例えば、アルキル基は、１乃至２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1－Ｃ20アルキル）、１乃至１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1－Ｃ10アルキル）、または１乃至６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1－Ｃ6アルキル）を有してもよい。別に定義されない限り、好ましい実施様態において、アルキルは、Ｃ1－Ｃ6アルキルを指称する。適合したアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ2ＣＨ3）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ3）2）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ3）3）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１－ヘキシル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、及びオクチル（－（ＣＨ2）7ＣＨ3）が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
さらに、明細書、実施例、及び特許請求の範囲の全般にわたって用いられる「アルキル」なる用語は、非置換及び置換のアルキル基の両方を含むことを意図し、それらのうち後者は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルのようなハロアルキル基などを含む、炭化水素骨格の少なくとも１つの炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル残基を指す。
本願に用いられた「Ｃx-y」または「Ｃx－Ｃy」なる用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的残基と組み合わせて用いられる場合、鎖内にｘないしｙ個の炭素を含有する基を含むものとみなされる。例えば、（Ｃ1－Ｃ6）のアルキル基は、鎖内に１～６個の炭素原子を含有する。
本願に用いられた「アルケニル」は、第１級、第２級、第３級、及び／または第４級炭素原子を有し、直鎖状、分岐状、及び環状の基、またはそれらの組み合わせを含み、少なくとも１つの不飽和領域、すなわち、炭素－炭素ｓｐ2二重結合を有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２乃至２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2－Ｃ20アルケニル）、２乃至１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ2－Ｃ12アルケニル）、２乃至１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2－Ｃ10アルケニル）、または２乃至６個の炭素原子（すなわち、Ｃ2－Ｃ6アルケニル）を有してもよい。適合したアルケニル基の例としては、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ2）、アリル（－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、シクロペンテニル（－Ｃ5Ｈ7）、及び５－ヘキセニル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）が挙げられるが、これに制限されるものではない。
本願に用いられた「アルキニル」は、第１級、第２級、第３級、及び／または第４級炭素原子を有し、直鎖状、分岐状、及び環状の基、またはそれらの組み合わせを含み、少なくとも１つの炭素－炭素ｓｐ三重結合を有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２乃至２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2－Ｃ20アルキニル）、２乃至１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ2－Ｃ12アルキニル）、２乃至１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2－Ｃ10アルキニル）、または２乃至６個の炭素原子（すなわち、Ｃ2－Ｃ6アルキニル）を有してもよい。適合したアルキニル基の例としては、アセチレン系（－Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（－ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
本願に用いられた「シクロアルキル」は、置換または非置換された単環式、二環式または多環式であってもよく、環の原子それぞれが炭素である１価または２価、飽和または部分飽和非芳香族環を指称する。また、「シクロアルキル」は、単環式であるとき、３乃至７個の炭素原子、二環式であるとき、７乃至１２個の炭素原子、及び多環式であるとき、約２０個以下の炭素原子を有してもよい。二環式または多環式環系は融合、橋、またはスピロ環系であってもよい。
本願に用いられた「ヘテロシクロアルキル」は、環内に１個以上のヘテロ原子、好ましくは１乃至４個のヘテロ原子、より好ましくは１乃至２個のヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または多環式である、置換または非置換された１価または２価、飽和または部分飽和非芳香族環を指称する。また、「ヘテロシクロアルキル」は、２個以上の炭素が２個の隣接した環に共通の２個以上のサイクリック環を有する二環式または多環式環系である場合、環中の１個以上はヘテロサイクリックであり、他のサイクリック環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクロアルキルであってもよい。二環式または多環式環系は、融合、橋、またはスピロ環系であってもよい。「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなど（これらのそれぞれは、置換されるかまたは非置換されたものであってもよい）を含む。
本願に用いられた「ハロ」はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本願に用いられた「アリール」は、環の原子それぞれが炭素である、単環式、二環式または多環式である、置換または非置換された１価または２価芳香族炭化水素基を含む。「アリール」は、２個以上の炭素が２個の隣接した環に共通の２個以上のサイクリック環を有する二環式または多環式環系である場合、環中の１個以上は芳香族であり、他のサイクリック環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクロアルキルであってもよい。「アリール」は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、インデン、インダン、フェノール、アニリンなど（これらのそれぞれは、置換されるかまたは非置換されたものであってもよい）であってもよい。
本願に用いられた「Ｂｎ」は、ベンジル（－ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）を指称し、「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）を指称する。
本願に用いられた「置換された」なる用語は、１個以上の置換基を有する本発明の化合物の特定残基を指称する。アルキル、ヘテロシクロアルキルなどに対して用語「置換された」、例えば、「置換されたアルキル」または「置換されたヘテロシクロアルキル」は、アルキルまたはヘテロシクロアルキルの１個以上の水素原子がそれぞれ独立して、非－水素置換基によって代替されたものを意味する。
本願に用いられた「薬学的に許容される塩」なる用語は、本願では、患者の治療に適しているか、あるいは互換性のある酸付加塩または塩基付加塩を指すために用いられる。適切な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、並びに金属塩、例えば、一水素オルトリン酸ナトリウム及び硫酸水素カリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、及びトリカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸及びサリチル酸、並びにスルホン酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。一酸塩または二酸塩が形成されてもよく、そのような塩は、水和、溶媒和、または実質的に無水の形態で存在してもよい。一般に、本発明の化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水及び様々な親水性有機溶媒により溶けやすく、一般的にはより高い融点を示す。適切な塩の選択は、当業者であれば公知である。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、下記の実施例は説明を目的とするものに過ぎず、本願発明の範囲を限定しようとする意図ではない。
２－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－５－イルヘキサノエートヒドロクロライド（２－（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ ｈｅｘａｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、化合物１）の製造
本発明の化合物１は、下記製造式１によって製造された。
本発明の化合物１は、下記製造式１によって製造された。
［製造式１］
rt, quantitative：室温、多量
rt to 80℃：室温乃至８０℃
overnight：一晩中
short chain fatty acid：単鎖脂肪酸
4.0 M HCl in dioxane：ジオキサンのうち４．０Ｍ ＨＣｌ
rt, quantitative：室温、多量
rt to 80℃：室温乃至８０℃
overnight：一晩中
short chain fatty acid：単鎖脂肪酸
4.0 M HCl in dioxane：ジオキサンのうち４．０Ｍ ＨＣｌ
０℃で５－ベンジルオキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）にＨＢＴＵ（１．４０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．６０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を一晩中撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合液に水を添加して反応を中断させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機層を塩水と硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ＝１：２０：２ｄｒｏｐ）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを得た（０．９９ｇ、９９％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３７（ｑ、３Ｈ、Ｊ＝９．８、８．６Ｈｚ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６２．９、１５２．７、１３７．７、１３２．３、１３２．０、１２８．４、１２７．７、１２７．５、１１５．０、１１３．２、１０３．７、１０３．０、６９．７。
５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８４０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を０℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド（６２０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を加熱して還流させる前に室温に加温して一晩中撹拌した。反応混合物を０℃でＨ2Ｏ（１０ｍＬ）でケンチングした。集められた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去してシリカゲル（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ＝１：１０：２ｄｒｏｐ）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して（５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタンアミンを得た（７９０ｍｇ、９９％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１５４．６、１３９．３、１３３．６、１３３．３、１３０．０、１２９．４、１２８．７、１２８．６、１１４．５、１１２．９、１０５．０、１０２．９、７１．９、３８．０。
（５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタンアミン（５６、ＫＳＴ－４２０１４）（７４０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．７０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（４９０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間にかけて撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水と飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：３）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製してｔｅｒｔ－ブチル（（５－（ベンゾオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメートを得た（４３０ｍｇ、４１％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５３．５、１３７．９、１３１．８、１２８．６、１２７．９、１２７．７、１１３．０、１１１．８、１０４．１、１００．５、７１．１、３８．３、３１．１、２８．５。
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（ベンゾオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のａ ＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）にヘキセン酸（１０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イルヘキサノエートを得た（２６ｍｇ、７７％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７５．１、１５８．５、１４５．４、１３９．８、１３５．９、１２９．９、１１６．１、１１２．８、１１２．１、１００．６、８０．４、３８．９、３５．１、３２．４、２８．８、２５．８、２３．４、１４．３。
２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イルヘキサノエート（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させた。そして、反応混合物を２０分間撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。反応が完了した後、混合物を減圧下に濃縮させた。得られた残渣をエチルエーテル（３．０ｍＬ）に溶解させて２時間にかけて撹拌した後、混合物をろ過して最終的に化合物１を得た（１９ｍｇ、９３％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７５．０、１４５．９、１３６．０、１３２．９、１２９．６、１１７．８、１１３．５、１１２．８、１０３．７、３７．６、３５．１、３２．４、２５．８、２３．４、１４．３。
２－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル３－メチルブタノエートヒドロクロライド（２－（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ ３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、化合物２）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）にイソ吉草酸（１０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル３－メチルブタノエード（２３ｍｇ、８５％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７４．４、１５８．５、１４５．４、１３９．８、１３５．９、１２９．９、１１６．１、１１２．８、１１２．２、１００．６、８０．４、４４．２、３８．９、２８．８、２７．１、２２．７。
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）にイソ吉草酸（１０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル３－メチルブタノエード（２３ｍｇ、８５％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７４．４、１５８．５、１４５．４、１３９．８、１３５．９、１２９．９、１１６．１、１１２．８、１１２．２、１００．６、８０．４、４４．２、３８．９、２８．８、２７．１、２２．７。
２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル３－メチルブタノエード（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させた。そして、反応混合物を１０分間撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。反応が完了した後、混合物を減圧下に濃縮させた。得られた残渣をエチルエーテル（３．０ｍＬ）に溶解させて２時間にかけて撹拌した後、混合物をろ過して最終的に化合物２を得た（１７ｍｇ、９７％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２６－２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７４．２、１４５．９、１３６．０、１３２．９、１２９．６、１１７．８、１１３．５、１１２．８、１０３．７、４４．２、３７．６、２７．１、２２．７。
２－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２－シクロペンチルアセテートヒドロクロライド（２－（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ ２－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｃｅｔａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、化合物３）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）に２－シクロペンチル酢酸（１０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２－シクロペンチルアセテートを得た（３０ｍｇ、９８％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７４．７、１５８．５、１４５．４、１３９．８、１３５．９、１２９．９、１１６．１、１１２．８、１１２．１、１００．６、８０．４、４１．３、３８．９、３８．０、３７．８、３３．４、２６．０。
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）に２－シクロペンチル酢酸（１０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２－シクロペンチルアセテートを得た（３０ｍｇ、９８％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７４．７、１５８．５、１４５．４、１３９．８、１３５．９、１２９．９、１１６．１、１１２．８、１１２．１、１００．６、８０．４、４１．３、３８．９、３８．０、３７．８、３３．４、２６．０。
２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２－シクロペンチルアセテート（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させた。そして、反応混合物を１５分間撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。反応が完了した後、混合物を減圧下に濃縮させた。得られた残渣をエチルエーテル（３．０ｍＬ）に溶解させて２時間にかけて撹拌した後、混合物をろ過して最終的に化合物３を得た（１９ｍｇ、９０％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７４．５、１４５．９、１３６．０、１３２．９、１２９．６、１１７．８、１１３．５、１１２．８、１０３．７、４１．２、３８．０、３７．５、３３．４、２６．０。
２－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－５－イルピバレートヒドロクロライド（２－（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ ｐｉｖａｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、化合物４）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）にピバリン酸（９．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－ピバレートを得た（１７ｍｇ、６４％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７９．８、１５８．５、１４５．７、１３９．８、１３５．９、１２９．９、１１５．９、１１２．７、１１２．２、１００．６、８０．４、４０．０、３８．９、２８．８、２７．６、２７．６。
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）にピバリン酸（９．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－ピバレートを得た（１７ｍｇ、６４％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７９．８、１５８．５、１４５．７、１３９．８、１３５．９、１２９．９、１１５．９、１１２．７、１１２．２、１００．６、８０．４、４０．０、３８．９、２８．８、２７．６、２７．６。
２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イルピバレート（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させた。そして、反応混合物を２０分間撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。反応が完了した後、混合物を減圧下に濃縮させた。得られた残渣をエチルエーテル（３．０ｍＬ）に溶解させて２時間にかけて撹拌した後、混合物をろ過して最終的に化合物４を得た（１３ｍｇ、９７％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７９．７、１４６．２、１３６．０、１３２．９、１２９．６、１１７．６、１１３．３、１１２．８、１０３．７、４０．０、３７．５、２７．６。
２－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル（Ｅ）－２－メチルブート－２－エノエートヒドロクロライド（２－（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ（Ｅ）－２－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、化合物５）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）にチグリン酸（９．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。５時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル（Ｅ）－２－メチルブート－２－エノエートを得た（２０ｍｇ、７７％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６９．２、１５８．６、１４５．７、１４０．２、１３９．８、１３５．８、１３０．０、１２９．６、１１６．２、１１２．９、１１２．２、１００．６、８０．４、３８．９、２８．８、１４．６、１２．３。
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）にチグリン酸（９．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。５時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル（Ｅ）－２－メチルブート－２－エノエートを得た（２０ｍｇ、７７％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６９．２、１５８．６、１４５．７、１４０．２、１３９．８、１３５．８、１３０．０、１２９．６、１１６．２、１１２．９、１１２．２、１００．６、８０．４、３８．９、２８．８、１４．６、１２．３。
２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル（Ｅ）－２－メチルブート－２－エノエート（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させた。そして、反応混合物を３０分間撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。反応が完了した後、混合物を減圧下に濃縮させた。得られた残渣をエチルエーテル（３．０ｍＬ）に溶解させて２時間にかけて撹拌した後、混合物をろ過して最終的に化合物５を得た（１５ｍｇ、８８％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、３Ｈ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６９．０、１４６．２、１４０．４、１３６．０、１３２．８、１２９．６、１２９．５、１１７．９、１１３．６、１１２．８、１０３．７、３７．６、１４．６、１２．３。
２－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２－メチルブタノエートヒドロクロライド（２－（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ ２－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、化合物６）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）にＤＬ－２－メチルブタン酸（１０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２－メチルブタノエートを得た（２０ｍｇ、７７％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７８．０、１５８．５、１４５．４、１３９．８、１３５．９、１２９．９、１１６．０、１１２．８、１１２．２、１００．６、８０．４、４２．４、３８．９、２８．８、２８．０、１７．１、１２．０。
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）にＤＬ－２－メチルブタン酸（１０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２－メチルブタノエートを得た（２０ｍｇ、７７％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７８．０、１５８．５、１４５．４、１３９．８、１３５．９、１２９．９、１１６．０、１１２．８、１１２．２、１００．６、８０．４、４２．４、３８．９、２８．８、２８．０、１７．１、１２．０。
２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２－メチルブタノエート（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させた。そして、反応混合物を３０分間撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。反応が完了した後、混合物を減圧下に濃縮させた。得られた残渣をエチルエーテル（３．０ｍＬ）に溶解させて２時間にかけて撹拌した後、混合物をろ過して最終的に化合物６を得た（１５ｍｇ、８８％）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７７．９、１４５．９、１３６．０、１３２．９、１２９．６、１１７．７、１１３．４、１１２．８、１０３．７、４２．４、３７．６、２８．０、１７．１、１２．０．
２－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２，２－ジメチルブタノエートヒドロクロライド（２－（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ ２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、化合物７）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）に２，２－ジメチル酪酸（１０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。９６時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２，２－ジメチルブタノエートを得た（１２ｍｇ、４３％）；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、１．７５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７９．３、１５８．６、１４５．６、１３９．９、１３５．９、１３０．０、１１６．０、１１２．７、１１２．２、１００．６、８０．４、４４．０、３８．９、３４．５、２８．８、２５．２、９．７．
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．０ｍＬ）に２，２－ジメチル酪酸（１０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。９６時間にかけて撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２，２－ジメチルブタノエートを得た（１２ｍｇ、４３％）；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、１．７５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７９．３、１５８．６、１４５．６、１３９．９、１３５．９、１３０．０、１１６．０、１１２．７、１１２．２、１００．６、８０．４、４４．０、３８．９、３４．５、２８．８、２５．２、９．７．
２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル２，２－ジメチルブタノエート（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させた。そして、反応混合物を３０分間撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。反応が完了した後、混合物を減圧下に濃縮させた。得られた残渣をエチルエーテル（２．０ｍＬ）に溶解させて２時間にかけて撹拌した後、混合物をろ過して最終的に化合物７を得た（９．０ｍｇ、９１％）；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７９．１、１４６．１、１３６．０、１３３．０、１２９．７、１１７．７、１１３．４、１１２．８、１０３．６、４４．０、３７．６、３４．５、２５．２、９．７。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（ブチリルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロピルブチレート（（Ｓ）－２－ａｍｉｎｏ－３－（５－（ｂｕｔｙｒｙｌｏｘｙ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ、化合物８）の製造
本発明の化合物８は、下記製造式２によって製造された。
本発明の化合物８は、下記製造式２によって製造された。
［製造式２］
thiourea：チオウレア
toluene：トルエン
butyryl chloride：ブチリルクロライド
pyridine：ピリジン
4M HCl in dioxane：ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ
thiourea：チオウレア
toluene：トルエン
butyryl chloride：ブチリルクロライド
pyridine：ピリジン
4M HCl in dioxane：ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ
（Ｓ）－３－（２－アミノ－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－５－オール（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＢｏｃ2Ｏ（１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．５ｍＬ）にチオウレア（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で３０分間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅパッドによって反応混合物をろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ／ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを得た（１４８ｍｇ、９２％、茶色カラメル）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍＬ）にブチリルクロライド（０．０５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を水性ＮＨ4ＣｌでケンチングしてＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ＝１：３）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（ブチリルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロピルブチレートを得た（５０ｍｇ、６３％、透明オイル）。
０℃で（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（ブチリルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロピルブチレート（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にＨＣｌの１，４－ジオキサン４Ｍ溶液（１ｍＬ）を添加した。同一の温度で１時間撹拌した後、混合物を減圧下に直接濃縮させて化合物８を得た。化合物８をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解して２日間放置して部分的に化合物９に転換させた。化合物８及び９の混合物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１４：１）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して最終的に化合物８を得た（１０ｍｇ、４５％、白色固体）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．８５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、６．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｔｄ、Ｊ＝７．３、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
（Ｓ）－３－（２－ブチルアミド－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イルブチレート（（Ｓ）－３－（２－ｂｕｔｙｒａｍｉｄｏ－３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ、化合物９）の製造
本発明の化合物９は、実施例８の製造式２によって製造されており、前記化合物８のような方法によって得た。
本発明の化合物９は、実施例８の製造式２によって製造されており、前記化合物８のような方法によって得た。
０℃で（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（ブチリルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロピルブチレート（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にＨＣｌの１，４－ジオキサン４Ｍ溶液（１ｍＬ）を添加した。同一の温度で１時間撹拌した後、混合物を減圧下に直接濃縮させて化合物８を得た。化合物８をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解して２日間放置し、部分的に化合物９に転換させた。化合物８及び９の混合物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１４：１）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製して最終的に化合物９を得た（７ｍｇ、３５％、白色固体）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．１３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｂｓ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝２３．１、１４．６、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｔｄ、Ｊ＝７．３、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロピル（３－（（４－アミノブチル）アミノ）プロピル）カルバメート（（Ｓ）－２－ａｍｉｎｏ－３－（５－ｈｙｄｒｏｘｙ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ（３－（（４－ａｍｉｎｏｂｕｔｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ、化合物１０）の製造
本発明の化合物１０は、下記製造式３によって製造された。
本発明の化合物１０は、下記製造式３によって製造された。
［製造式３］
4M HCl in dioxane：ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ
4M HCl in dioxane：ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）にＫ2ＣＯ3（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とアルキルブロマイド（０．１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。同一の温度で３日間撹拌した後、反応混合物を水でケンチングしてＥｔ2Ｏで抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ＝２：３）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（アリルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメートを得た（２５７ｍｇ、８７％、茶色カラメル）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．３、１０．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄｑ、Ｊ＝１７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄｑ、Ｊ＝１０．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｔ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
０℃でｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（アリルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）にカルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にかけて活性化させ、Ｎ１，Ｎ５－Ｂｉｓ－Ｂｏｃ－ｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とｔｒｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。一晩中撹拌した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでケンチングしてＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機層を水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル（Ａｃｅｔｏｎｅ／Ｈｅｘａｎｅ＝１：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（（５－（アリルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２，２－ジメチル－４，９－ジオキソ－３，８－ジオキサ－５，１０－ジアザトリデカン－１３－イル）（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバメートを得た（３９ｍｇ、４５％、無色オイル）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．３、１０．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｂｓ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、１８Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（（５－（アリルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２，２－ジメチル－４，９－ジオキソ－３，８－ジオキサ－５，１０－ジアザトリデカン－１３－イル）（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバメート（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）にＰｄ（ＰＰｈ3）4（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とＬｉＢＨ4（５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩中撹拌した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでケンチングしてＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ＝３：２）上でｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）（６－（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２，２－ジメチル－４，９－ジオキソ－３，８－ジオキサ－５，１０－ジアザトリデカン－１３－イル）カルバメートを得た（１２ｍｇ、３５％、無色オイル）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｂｓ、２Ｈ）、１．７２（ｂｓ、２Ｈ）、１．５３（ｂｓ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２９Ｈ）。
０℃でｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）（６－（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２，２－ジメチル－４，９－ジオキソ－３，８－ジオキサ－５，１０－ジアザトリデカン－１３－イル）カルバメート（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）にＨＣｌの１，４－ジオキサン４Ｍ溶液（１ｍＬ）を添加した。同一の温度で１時間撹拌した後、混合物を減圧下に直接濃縮させて最終的に化合物１０を得た（１１ｍｇ、１００％、白色粉末）；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、８Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、４Ｈ）。
［実験例１］
メチルグリオキサール（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ；ＭＧＯ）捕獲能の分析（１）：蛍光強度の分析
メチルグリオキサール（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ；ＭＧＯ）は、糖尿病による合併症を誘発させる終末糖化産物の主な前駆体であって、メチルグリオキサール（ＭＧＯ）を成功的に捕獲（ｔｒａｐｐｉｎｇ）する場合は、終末糖化産物の生成を抑制することができる。従って、本実験例においては、本発明の化合物が終末糖化産物生成以前の前駆体であるメチルグリオキサール（ＭＧＯ）を捕獲する能力を有するかを確認しようとした。
メチルグリオキサール（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ；ＭＧＯ）捕獲能の分析（１）：蛍光強度の分析
メチルグリオキサール（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ；ＭＧＯ）は、糖尿病による合併症を誘発させる終末糖化産物の主な前駆体であって、メチルグリオキサール（ＭＧＯ）を成功的に捕獲（ｔｒａｐｐｉｎｇ）する場合は、終末糖化産物の生成を抑制することができる。従って、本実験例においては、本発明の化合物が終末糖化産物生成以前の前駆体であるメチルグリオキサール（ＭＧＯ）を捕獲する能力を有するかを確認しようとした。
メチルグリオキサール（ＭＧＯ）をｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ、Ｃａｔ ｎｏ．１００１００２３、ｐＨ７．４）に添加して混合物を製造した。前記混合物（ＭＧＯ＋ＰＢＳ）に前記実施例の化合物を１．０ｍＭ濃度で処理した後、３７℃で１日間培養した。反応生成物の蛍光強度（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をＶＩＣＴＯＲTM Ｘ３ ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを利用して３５５ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの放出波長で測定した。各化合物に対して得られた蛍光強度を下記表２及び図１に示した。
化合物がメチルグリオキサールと反応して生成された反応生成物は蛍光を示し、反応生成物から測定された蛍光強度が高いほど該当化合物がメチルグリオキサールを捕獲（ｔｒａｐｐｉｎｇ）する能力が高いことを示す。また、本実験例においては、蛍光強度が１０×１０3以上である場合、該当化合物がメチルグリオキサールの捕獲能を有するものと判断した。
表２及び図１に示したように、本発明の化合物は、優れたメチルグリオキサール捕獲能を有することが確認された。
［実験例２］
メチルグリオキサール（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ；ＭＧＯ）捕獲能の分析（２）：ＨＰＬＣの分析
本実験例においては、遊離メチルグリオキサール（ＭＧＯ）の濃度を高性能液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＨＰＬＣ）で分析することで、本発明の化合物のメチルグリオキサール（ＭＧＯ）捕獲能を確認しようとした。
メチルグリオキサール（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ；ＭＧＯ）捕獲能の分析（２）：ＨＰＬＣの分析
本実験例においては、遊離メチルグリオキサール（ＭＧＯ）の濃度を高性能液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＨＰＬＣ）で分析することで、本発明の化合物のメチルグリオキサール（ＭＧＯ）捕獲能を確認しようとした。
具体的に、メチルグリオキサール（ＭＧＯ）をｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ、Ｃａｔ ｎｏ．１００１００２３、ｐＨ７．４）に添加して混合物を製造した。前記混合物（ＭＧＯ＋ＰＢＳ）に、前記実施例の化合物をメチルグリオキサール（ＭＧＯ）と１：１の濃度になるように添加して反応させた後、３７℃で１日間培養した。培養後１日及び７日目に、前記実施例の化合物と反応していない遊離メチルグリオキサール（ｆｒｅｅ ＭＧＯ）の濃度をＨＰＬＣで測定し、その結果を下記表３及び図２に示した。
表３及び図２に示したように、本発明の化合物は、対照群（Ｎ：ＰＢＳ＋ＭＧＯ）と比べて、遊離メチルグリオキサール（ｆｒｅｅ ＭＧＯ）の濃度を減少させることが確認された。特に、化合物１０を処理した場合、培養後１日目の遊離メチルグリオキサールの濃度は、対照群の約１２％程度まで減少した。また、培養後７日目で、化合物１０を処理した場合、対照群の約３８％程度まで減少した。従って、本発明の化合物は、優れたメチルグリオキサール捕獲能を有することが分かる。
［実験例３］
ＭＧＯ＋Ｌ－ＤＯＰＡ処理による細胞毒性保護効果の測定（１）
本実施例においては、遊離ＭＧＯ＋L－ＤＯＰＡ処理によって細胞毒性を誘導し、本発明の化合物のＭＧＯ＋L－ＤＯＰＡ保護能を確認しようとした。
ＭＧＯ＋Ｌ－ＤＯＰＡ処理による細胞毒性保護効果の測定（１）
本実施例においては、遊離ＭＧＯ＋L－ＤＯＰＡ処理によって細胞毒性を誘導し、本発明の化合物のＭＧＯ＋L－ＤＯＰＡ保護能を確認しようとした。
具体的に、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を２×１０4ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに分注した。各細胞株に前記実施例の化合物１、５μＭまたは１ｍＭアミノグアニジン（ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ；ＡＧ）を１時間にかけて前処理した後、６００μＭ ＭＧＯ＋１００μＭL－ＤＯＰＡを後処理して、２４時間にかけて培養した。培地を除去した後、０．５ｍｇ／ｍＬの３－（４，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－２－ｙｌ）－２，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＴＴ）溶液を１時間処理し、還元されたｆｏｒｍａｚａｎを１５０μＬのＤＭＳＯに溶かして５７０ｎｍ波長で微細分光光度計（ｍｉｃｒｏｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）で細胞生存率（ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を測定した。何も処理していない正常対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の細胞生存率を１００％にし、各物質を処理した場合の細胞生存率を評価し、その結果を下記図３に示した。
図３に示したように、ＭＧＯ＋L－ＤＯＰＡ処理群で細胞生存率が正常対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）に比べて有意的に減少したのに対し、本発明の化合物処理群においては、濃度依存的に細胞生存率が増加した。従って、本発明の化合物は、優れたＭＧＯ＋L－ＤＯＰＡ保護効果を有することが分かる。
［実験例４］
ＭＧＯ＋Ｌ－ＤＯＰＡ処理による細胞毒性保護効果の測定（２）
本実験例においては、遊離ＭＧＯ＋L－ＤＯＰＡ処理によって細胞毒性を誘導し、神経細胞死滅に関与する△ＦＯＳＢ発現因子を確認しようとした。
ＭＧＯ＋Ｌ－ＤＯＰＡ処理による細胞毒性保護効果の測定（２）
本実験例においては、遊離ＭＧＯ＋L－ＤＯＰＡ処理によって細胞毒性を誘導し、神経細胞死滅に関与する△ＦＯＳＢ発現因子を確認しようとした。
具体的に、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を１×１０6ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで６０ｍｍ ｄｉｓｈに分注した。各細胞株に前記実施例の化合物５μＭを１時間にかけて前処理した後、６００μＭ ＭＧＯ＋１００μＭL－ＤＯＰＡを後処理して２４時間にかけて培養した。培養後、完全に満ちた細胞をＰＢＳで洗浄し、溶解バッファー（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）（ＰＲＯ－ＰＲＥＰTM Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｉｎｔｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｅｏｎｇｎａｍ、Ｋｏｒｅａ）を用いて溶解させた。その後、ウシ血清アルブミン（ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ；ＢＳＡ）を標準として、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、Ｃａｌｉｆｏｎｉａ、ＵＳＡ）で前記溶解物上側液のタンパク質含量を測定して各試料の総タンパク質含量を調整した。その後、電気泳動のために１０％ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに前記試料をそれぞれ３０μｇのタンパク質量になるようにローディングし、ＰＶＤＦメンブレインに移した。前記メンブレインを５％脱脂乳でブロッキングした後、△ＦＯＳＢ及びα－Ｔｕｂｕｌｉｎ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）に対する抗体をそれぞれ利用し、ＣｈｍｉＤｏｃ ＸＲＳ＋ｉｍａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）で検出し、その結果を下記図４に示した。
図４に示したように、ＭＧＯ＋L－ＤＯＰＡ処理群で△ＦＯＳＢ発現が正常対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）に比べて有意的に増加したのに対し、本発明の化合物処理群においては、△ＦＯＳＢ発現が減少した。従って、本発明の化合物は、優れたＭＧＯ＋L－ＤＯＰＡ保護効果を有することが分かる。
Claims (20)
- 下記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ｒ1は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキル、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキル、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ（Ｒｃ）（Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ））であり、
Ｒ3は、水素、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ2－Ｃ6アルケニル、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ3－Ｃ7シクロアルキルであり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ1－Ｃ6アルキルであり、
Ｒｃは、水素、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＯＨ、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であり、
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルである。 - Ｒ1は、水素、Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ1は、水素、または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ2は、水素または－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｃ（Ｒｃ）（Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ））であり、
Ｒｃは、水素、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＯＨ、－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルまたは－Ｃ1－Ｃ6アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ－Ｃ1－Ｃ6アルキル－ＮＨ2であり、
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ2は、水素、
であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ3は、水素、－ＯＨ、
であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 下記化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
- 請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、終末糖化産物に関連する疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 前記終末糖化産物に関連する疾患が、老化、糖尿病、糖尿病性合併症、高脂血症、高血糖症、心血管疾患、退行性脳疾患、自閉症スペクトラム障害、動脈硬化症、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、皮膚線維症、肺線維症、腎臓線維症及び心臓線維症からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の薬学組成物。
- 前記終末糖化産物に関連する疾患が、糖尿病または糖尿病性合併症であることを特徴とする、請求項８に記載の薬学組成物。
- 前記糖尿病が、２型糖尿病であることを特徴とする、請求項１０に記載の薬学組成物。
- 前記糖尿病性合併症が、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性足部潰瘍、糖尿病性心血管疾患、糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性骨粗しょう症、糖尿病性サルコペニア及び肥満からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の薬学組成物。
- 前記退行性脳疾患が、アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ルーゲーリック病、脊髄小脳変性症、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、マシャド・ジョセフ病、筋異緊張症、進行性核上性麻痺、認知機能障害、老人性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、アルコール性認知症、初老期認知症、側頭葉てんかん及び脳卒中からなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の薬学組成物。
- 請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、終末糖化産物に関連する疾患の予防または改善用の食品組成物。
- 前記終末糖化産物に関連する疾患が、老化、糖尿病、糖尿病性合併症、高脂血症、高血糖症、心血管疾患、退行性脳疾患、自閉症スペクトラム障害、動脈硬化症、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、皮膚線維症、肺線維症、腎臓線維症及び心臓線維症からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の食品組成物。
- 前記終末糖化産物に関連する疾患が、糖尿病または糖尿病性合併症であることを特徴とする、請求項１４に記載の終末糖化産物に関連する疾患の予防または改善用の食品組成物。
- 前記糖尿病が、２型糖尿病であることを特徴とする、請求項１６に記載の食品組成物。
- 前記糖尿病性合併症が、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性足部潰瘍、糖尿病性心血管疾患、糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性骨粗しょう症、糖尿病性サルコペニア及び肥満からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の終末糖化産物に関連する疾患の予防または改善用の食品組成物。
- 前記退行性脳疾患が、アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ルーゲーリック病、脊髄小脳変性症、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、マシャド・ジョセフ病、筋異緊張症、進行性核上性麻痺、認知機能障害、老人性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、アルコール性認知症、初老期認知症、側頭葉てんかん及び脳卒中からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の終末糖化産物に関連する疾患の予防または改善用の食品組成物。
- 請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、終末糖化産物に関連する疾患の予防または改善用の動物用飼料組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR10-2021-0076294 | 2021-06-11 |
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| JP2024521452A true JP2024521452A (ja) | 2024-05-31 |
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