EA015805B1 - Пиперидиновые агонисты gpcr - Google Patents

Abstract

В изобретении соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли являются агонистами GPCR (G-белок-сопряженных рецепторов) и полезны для лечения ожирения и диабета

Description

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к агонистам С-белок-сопряженных рецепторов (ОРСК), В частности, настоящее изобретение относится к агонистам ОРСК, которые полезны для лечения ожирения, например, в качестве регуляторов насыщения, метаболического синдрома и для лечения диабета,

Ожирение характеризуется избыточной массой жировой ткани по сравнению с размером тела, С клинической точки зрения жировую массу тела оценивают по индексу массы тела (ΒΜΙ; масса (кг)/рост (м)²) или окружности талии, Субъекты считаются тучными, когда ΒΜΙ составляет более 30, и установлены медицинские последствия избыточного веса, С некоторого времени в медицинском мире существует точка зрения, что повышенная масса тела, в особенности как результат абдоминального жира тела, ассоциирована с повышенным риском диабета, гипертензии, болезни сердца и другими многочисленными осложнениями состояния здоровья, такими как артрит, инсульт, заболевание желчного пузыря, мышечные и респираторные проблемы, боль в спине и даже некоторые виды рака,

Фармакологические подходы к лечению ожирения главным образом касаются уменьшения жировой массы путем изменения баланса между потреблением и расходом энергии, Во многих исследованиях установлена четкая связь между ожирением и мозговым кровообращением (Ьташ атсийту), вовлеченным в регуляцию энергетического гомеостаза, Прямые и опосредованные данные позволяют предположить, что серотонинергический, дофаминергический, адренергический, холинергический, эндоканнобиноидный, опиоидный и гистаминергический проводящие пути в дополнение ко многим нейропептидным проводящим путям (например, нейропептид Υ и меланокортины) вовлечены в центральный контроль потребления и расхода энергии, Гипоталамические центры также обладают способностью распознавать периферические гормоны, вовлеченные в поддержание массы тела и степени ожирения, такие как инсулин и лептин, и пептиды, происходящие из жировой ткани,

Лекарственные средства, нацеленные на патофизиологию, ассоциированную с инсулинзависимым диабетом Ι типа и инсулиннезависимым диабетом ΙΙ типа, имеют многочисленные возможные побочные эффекты и действуют неадекватно в отношении дислипидемии и гипергликемии у значительной части пациентов, Лечение зачастую сфокусировано на индивидуальных потребностях пациента с использованием диеты, физических упражнений, гипогликемических агентов и инсулина, однако существует потребность в новых антидиабетических агентах, в частности таких, которые могут лучше переноситься пациентом и с меньшими неблагоприятными эффектами,

Аналогично, метаболический синдром (синдром X) определяет людей в группу с высоким риском ишемической болезни сердца и характеризуется набором факторов риска, включая центральное ожирение (избыток жировой ткани в абдоминальной области), непереносимость глюкозы, высокое содержание триглицеридов и низкое содержание холестерина НОЬ (липопротеинов высокой плотности) и высокое кровяное давление, Миокардиальная ишемия и микрососудистое заболевание являются установленным заболеванием, ассоциированным с нелеченным или плохо контролируемым метаболическим синдромом,

Существует постоянная потребность в новых агентах против ожирения и антидиабетических агентах, в частности агентах с лучшей переносимостью и с меньшими неблагоприятными эффектами,

СРК119 (ранее называемый как СРК116) представляет собой СРСК, идентифицированный как 8ΝΟΒΓ25 в νθ 00/50562, где описаны рецепторы как человека, так и крыс, в И8 6468756 также описан рецептор мышей (инвентарные номера: ΑΑΝ95194 (человек), ΑΑΝ95195 (крыса) и ΑΝΝ95196 (мышь)),

У людей СРК119 экспрессируется в поджелудочной железе, тонком кишечнике, толстой кишке и жировой ткани, Профиль экспрессии человеческого рецептора СРК119 показывает его потенциальную полезность в качестве мишени для лечения ожирения и диабета,

В международных заявках на патент νθ 2005/061489, νθ 2006/070208, νθ 2006/067531 и νθ 2006/067532 описаны гетероциклические производные в качестве агонистов рецептора СРК119, В международных заявках на патент РСТ/СВ2006/050176, РСТ/СВ2006/050177, РСТ/СВ2006/050178 и РСТ/СВ2006/050182 (опубликованных после даты приоритета настоящей заявки) описаны другие агонисты рецептора СРК119,

Настоящее изобретение относится к агонистам СРК119, которые полезны для лечения ожирения, например в качестве периферических регуляторов насыщения, метаболического синдрома и для лечения диабета,

- 1 015805

Краткое изложение сущности изобретения

Соединения формулы (I)

(1) или их фармацевтически приемлемые соли являются агонистами СРК119 и полезны для профилактического или терапевтического лечения ожирения и диабета.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли

(I) где один из X и Υ представляет собой О, а другой представляет собой Ν;

К¹ представляет собой ^ΘΝΗΚ⁵;

К² представляет собой водород, галогено или метил;

К³ представляет собой водород или метил;

К⁴ представляет собой С_2-5алкил и

К⁵ представляет собой водород, С_1-3алкил или С_2-3алкил, замещенный гидрокси.

В одном воплощении изобретения X представляет собой О, а в другом Υ представляет собой О.

X предпочтительно представляет собой О.

Υ предпочтительно представляет собой Ν.

К² предпочтительно представляет собой водород, фторо, хлоро или метил, каждый из которых представляет собой отдельное воплощение изобретения. К² более предпочтительно представляет собой метил или фторо, особенно метил.

В одном воплощении изобретения К³ представляет собой водород, а в другом К³ представляет собой метил. К³ предпочтительно представляет собой водород. Когда К³ представляет собой метил, то созданный стереоцентр предпочтительно имеет (К)-конфигурацию.

К⁴ предпочтительно представляет собой С3-4алкил, в частности н-пропил, изопропил или третбутил, более предпочтительно С3алкил, в частности изопропил.

Когда К⁵ представляет собой С2-3алкил, замещенный гидрокси, тогда он может быть замещен одной или более чем одной, например 1 или 2, предпочтительно 1, гидроксигруппой.

К⁵ предпочтительно представляет собой С1-3алкил или С2-3алкил, замещенный гидрокси, более предпочтительно С_2-3алкил, замещенный гидрокси, например 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 2,3-дигидроксипропил или 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, предпочтительно 2-гидроксиэтил или 2гидрокси-1-метилэтил, еще более предпочтительно 2-гидрокси-1-метилэтил, особенно (К)-2-гидрокси-1метилэтил.

Поскольку предпочтительные группы для каждой переменной в общем случае приведены выше отдельно для каждой переменной, предпочтительные соединения по этому изобретению включают соединения, в которых несколько переменных или каждая переменная в формуле (I) выбрана из предпочтительных, более предпочтительных или конкретно перечисленных групп для каждой переменной. Следовательно, предполагается, что это изобретение включает все комбинации предпочтительных, более предпочтительных и конкретно перечисленных групп.

Особыми соединениями по изобретению, которые могут быть упомянуты, являются соединения, включенные в примеры, и их фармацевтически приемлемые соли.

Как использовано в данном описании и если не указано иное, алкил означает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их комбинациями. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил и пентил.

Термин галогено включает атомы фтора, хлора, брома и йода, в частности фтора или хлора, особенно фтора.

Соединения, описанные в данном изобретении, могут содержать один или более асимметрических центров и поэтому могут давать диастереомеры и оптические изомеры. Настоящее изобретение включает все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые разрешен

- 2 015805 ные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Вышеупомянутая формула (I) показана без определенной стереохимии по некоторым положениям. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, также включены смеси стереоизомеров, а также выделенные конкретные стереоизомеры. В ходе выполнения методик синтеза, используемых для получения таких соединений, или при применении методик рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области техники, продукты таких методик могут представлять собой смесь стереоизомеров.

В том случае, когда соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли существуют в форме сольватов или полиморфных форм, настоящее изобретение включает все возможные сольваты и полиморфные формы. Тип растворителя, в котором образуется сольват, особо не ограничивается при условии, что растворитель является фармакологически приемлемым. Например, можно использовать воду, этанол, пропанол, ацетон или т.п.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Соли, происходящие из оснований, включают такие происходящие из оснований соли, как, например, соли калия и натрия и т.п. Соли, происходящие из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включают соли, происходящие из неорганических и органических кислот, таких как, например соляная, метансульфоновая, серная, пара-толуолсульфоновая кислота и т. п.

Поскольку соединения формулы (I) предназначены для фармацевтического применения, они предпочтительно предложены, по существу, в чистой форме, например по меньшей мере 60% чистоты, более предпочтительно по меньшей мере 75% чистоты, в особенности по меньшей мере 98% чистоты (% по массе от навески).

Соединения формулы (I) могут быть получены, как описано ниже. РС представляет собой защитную группу, С представляет собой замещенный оксадиазол, как описано выше, и В¹, В², В³ и В⁴ являются такими, как описано выше.

Соединения формулы (II), где РС представляет собой подходящую защитную группу, легко могут быть получены из известных соединений (схема 1). Например, сложный этиловый эфир соединения (II), где РС представляет собой Вос, описан ранее (патент США 6518423). В результате гидрирования в стандартных условиях будет получено рацемическое соединение формулы (III). В результате хирального восстановления алкена в подходящих условиях, таких как гидрирование в присутствии хирального катализатора, получают соединения формулы (III) в значительном энантиомерном избытке. Примером подходящего катализатора является [Вй(норборнадиен)₂]ВР₄ и (8)-1-[(В)-2-(ди-третбутилфосфино)ферроценил]этил-бис-(2-метилфенил)фосфин. Затем могут быть получены соединения формулы (IV) путем восстановления карбоновых кислот формулы (III) в стандартных условиях, например с использованием борана в подходящем растворителе, таком как ТНР. Удаления защитной группы далее достигают в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Схема 1

Соединение формулы (V), где В³ представляет собой Н, является известным соединением (схема 2, 81еде1, М.С. е! а1. Те!гайебгои, 1999, 55, 11619-11639). Соединения формулы (VII) могут быть получены из соединений формулы (V) в стандартных условиях. Например, в результате обработки соединений формулы (V) цианогенбромидом с последующей конденсацией полученного цианамида (VI) с соединением формулы (IX) в стандартных условиях получают соединения формулы (VII), где X представляет собой О. Соединения формулы (IX) либо имеются в продаже, либо их легко получают из соответствующих карбоновых кислот, используя общеизвестные методики. Альтернативно, синтез региоизомерного оксадиазола, где Υ представляет собой О, может быть успешно выполнен путем нагревания соединений формулы (VI) с гидроксиламином с получением Ν-гидроксигуанидинов формулы (VIII), которые могут быть подвергнуты реакции конденсации с карбоновой кислотой формулы (X) в подходящих условиях. Кислоты формулы (X) имеются в продаже.

- 3 015805

Соединения формулы (VII) также могут быть получены путем конденсации амина (V) с оксадиазолхлоридом формулы (XI), как проиллюстрировано на схеме 3 (Ви8сет1, 8. е1 а1. 1С8 Реткт I.: Огд. аий Вюотд. Скет.. 1988, 1313 и АйетЬп. С., е1 а1. 1С8 Реткт I.: Огд. апй Вюогд. Сйет., 1981, 1703).

Соединения формулы (I) могут быть получены, как приведено на схеме 4. Соединения формулы (XII) образуются в стандартных условиях из имеющихся в продаже бензойных кислот. Например, в результате обработки соответствующей бензойной кислоты триметилсилилдиазометаном в подходящем растворителе, например толуоле и метаноле, при примерно комнатной температуре, получают сложные эфиры формулы (XII). В результате объединения соединений формулы (XII) и формулы (VII) в условиях Мицунобу, например в подходящем растворителе, таком как ТНР, при температуре от 0°С до комнатной температуры с последующим добавлением трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата получают соединения формулы (XIII). В результате гидролиза сложного эфира формулы (XIII) в стандартных условиях, например с использованием водного гидроксида лития при примерно комнатной температуре, получают карбоновые кислоты формулы (XIV). В результате образования амидной связи в стандартных условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники, получают желаемые соединения формулы (I).

Другие соединения формулы (I) могут быть получены способами, аналогичными описанным выше, или по существу известными способами. Дальнейшие подробности получения соединений формулы (I) представлены в примерах.

Согласно следующему аспекту изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые определены выше, включающий сочетание соединения формулы (XIV)

с амином формулы Β⁵ΝΗ₂, где В², В³, В⁴, В⁵, X и Υ такие, как они определены для формулы (I).

- 4 015805

В этом аспекте изобретения очевидно, что в данном способе можно использовать активированное производное соединения формулы (XIV), например галогенид кислоты, такой как хлорангидрид кислоты, смешанный ангидрид или активированный сложный эфир.

Соединения формулы (I) могут быть получены по отдельности или в виде библиотек соединений, содержащих по меньшей мере 2 соединения, например 5-1000 соединений и более предпочтительно 10100 соединений формулы (I). Библиотеки соединений могут быть получены с применением комбинаторного подхода расщепляй и смешивай (φΐίΐ аиб Ш1х) или в результате многократных параллельных процедур синтеза с использованием либо химии в растворе, либо твердофазной химии с применением методик, известных специалистам в данной области техники.

В процессе синтеза соединений формулы (I) активные функциональные группы в промежуточных соединениях, например группы гидрокси, карбокси и амино, могут быть защищены. Защитные группы можно удалить на любой стадии синтеза соединений формулы (I), или они могут присутствовать в конечном соединении формулы (I). Всестороннее рассмотрение способов возможной защиты различных активных функциональных групп и методов расщепления полученных защищенных производных приведено, например, в Рго1есбуе Сгоирз ίη Огдашс Сйеш181гу, Т.№. Сгееие аиб Р.С.М. №и1§, (1991) №бсу[п1сг5С1спсс. Ыете Уогк, 2-е издание.

Любые новые промежуточные соединения, такие как соединения, определенные выше, могут быть использованы в синтезе соединений формулы (I) и поэтому также включены в объем изобретения, например соединения формул (XIII) и (XIV) либо их соль или защищенное производное.

Как указано выше, соединения формулы (I) полезны в качестве агонистов СРК119, например, для лечения и/или профилактики ожирения и диабета. Для такого применения соединения формулы (I) обычно будут вводить в форме фармацевтической композиции.

В изобретении также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве фармацевтического средства.

В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Предпочтительно такая композиция состоит из фармацевтически приемлемого носителя и нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, в изобретении также предложена фармацевтическая композиция для лечения заболевания посредством модулирования СРК.119, результатом чего является профилактическое или терапевтическое лечение ожирения, например путем регуляции насыщения, или для лечения диабета, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Фармацевтические композиции возможно могут содержать другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Такие композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом заданном случае будет зависеть от конкретного пациента и природы и тяжести состояний, для которых вводят данный активный ингредиент. Для удобства фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и изготовлены любым из способов, общеизвестных в фармацевтике.

На практике соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно комбинировать в виде активного ингредиента в тонкоизмельченной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с традиционными методиками приготовления фармацевтических смесей. Носитель может быть представлен широким разнообразием форм в зависимости от формы композиции, необходимой для введения, например перорального или парентерального (включая внутривенное).

Так, фармацевтические композиции могут быть представлены в виде дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии типа масло-в-воде или в виде эмульсии типа вода-в-масляной жидкости. В дополнение к общепринятым лекарственным формам, приведенным выше, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль также можно вводить, используя средства и/или устройства доставки с регулируемым высвобождением. Такие композиции можно изготовить любым из способов фармацевтики. В общем случае такие способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, состоящим из одного или более необходимых ингредиентов. В общем случае такие композиции изготавливают путем однородного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или и теми, и другими. Затем продукт может быть сформован в желаемую форму.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтически активным соединением.

- 5 015805

Используемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым, жидким или газообразным. Примеры твердых носителей включают лактозу, магнезию (1етга а1Ьа), сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают двуокись углерода и азот.

При изготовлении композиций для пероральной лекарственной формы можно использовать любые удобные фармацевтические среды. Например, воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, окрашивающие агенты и т.п. можно использовать для создания пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы; тогда как для образования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, можно использовать такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п. Из-за легкости их введения таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными стандартными лекарственными формами, поэтому применяют твердые фармацевтические носители. Возможно, что таблетки могут иметь покрытие, наносимое с использованием стандартных методик в водных или неводных условиях.

Таблетка, содержащая композицию по данному изобретению, может быть изготовлена прессованием или формованием, возможно с использованием одного или более вспомогательных ингредиентов или адъювантов. Прессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит от примерно 0,05 мг до примерно 5 г активного ингредиента, и каждая облатка или капсула предпочтительно содержит от примерно 0,05 мг до примерно 5 г активного ингредиента.

Например, композиция, предназначенная для перорального введения людям, может содержать от примерно 0,5 мг до примерно 5 г активного агента, смешанного с подходящим и приемлемым количеством вещества-носителя, которое может варьировать от примерно 5 до примерно 95% от общей композиции. Стандартные лекарственные формы в общем случае будут содержать от примерно 1 мг до примерно 2 г активного ингредиента, обычно 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, могут быть изготовлены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Туда может быть включено подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть изготовлены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Кроме того, может быть включен консервант для предотвращения нежелательного роста микроорганизмов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут быть в форме стерильных порошков для экстемпорального приготовления таких стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъекционная форма должна быть стерильна и должна представлять собой эффективно текучую среду, чтобы ее можно было легко ввести посредством шприца. Фармацевтические композиции должны быть стабильны в условиях их изготовления и хранения; следовательно, предпочтительно должны быть защищены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка или т.п. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для применения в трансдермальных устройствах. Такие композиции могут быть изготовлены с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли посредством традиционных методов обработки. Например, крем или мазь готовят путем смешивания гидрофильного вещества и воды вместе с соединением в количестве от примерно 5 до примерно 10 мас.% для получения крема или мази желаемой консистенции.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть в форме, подходящей для ректального введения, где носитель представляет собой твердое вещество. Предпочтительно, чтобы из смеси можно было сформировать суппозитории, содержащие стандартную дозу. Подходящие носители включают масло какао и другие вещества, обычно используемые в данной области техники. Для удобства суппозитории можно создавать сначала путем смешивания композиции с размягченным(и) или расплавленным(и) носителем(ями), а затем охлаждения и придания формы в пресс-формах.

В дополнение к вышеупомянутым ингредиентам носителя фармацевтические композиции, описанные выше, могут включать, при необходимости, один или более дополнительных ингредиентов носителя, таких как разбавители, буферы, корригенты, связующие, поверхностно-активные агенты, загустители,

- 6 015805 смазывающие вещества, консерванты (включая антиоксиданты) и т.п. Кроме того, можно включать и другие адъюванты для того, чтобы сделать композицию изотоничной крови предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, также могут быть получены в концентрированной порошковой или жидкой форме.

В общем случае, в лечении вышеуказанных состояний полезны уровни дозировок порядка от 0,01 до примерно 150 мг/кг массы тела в сутки или, альтернативно, от примерно 0,5 мг до примерно 7 г на одного пациента в сутки. Например, ожирение можно эффективно лечить путем введения от примерно 0,01 до 50 мг соединения на килограмм массы тела в сутки или, альтернативно, от примерно 0,5 мг до примерно 3,5 г на одного пациента в сутки.

Однако понятно, что определенный уровень доз для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, путь введения, скорость выведения, лекарственную комбинацию и тяжесть конкретного заболевания, которое лечат.

Соединения формулы (I) могут быть использованы в лечении заболеваний или состояний, в которых играет роль ОРК119.

Таким образом, в изобретении также предложен способ лечения заболевания или состояния, в котором играет роль ОРК.119, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Заболевания или состояния, в которых играет роль ОРК119, включают ожирение и диабет. В контексте настоящего патента предполагается, что лечение ожирения охватывает лечение таких заболеваний или состояний, как ожирение и другие расстройства приема пищи, ассоциированные с избыточным потреблением пищи, например путем снижения аппетита и массы тела, поддержания снижения массы и предупреждения обратного эффекта и диабета (включая диабет 1 типа и 2 типа, нарушенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность и диабетические осложнения, такие как невропатия, нефропатия, ретинопатия, катаракты, сердечно-сосудистые осложнения и дислипидемия), и лечение пациентов с аномальной чувствительностью к всасываемым жирам, приводящей к функциональной диспепсии. Соединения по изобретению также можно применять для лечения метаболических заболеваний, таких как метаболический синдром (синдром X), нарушенная толерантность к глюкозе, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкие уровни НОЬ и гипертензия.

Соединения по изобретению могут давать преимущества по сравнению с соединениями, действующими посредством других механизмов для лечения вышеупомянутых расстройств, в том, что они могут обеспечивать бета-клеточную защиту, увеличение уровня цАМФ и секреции инсулина, а также медленное опорожнение желудка.

Соединения по изобретению также могут быть использованы для лечения состояний, характеризующихся низкой костной массой, таких как остеопения, остеопороз, ревматоидный артрит, остеоартрит, периодонтальное заболевание, потеря альвеолярной кости, потеря костной ткани вследствие остеотомии, идиопатический остеопороз у детей, болезнь Педжета, потеря костной ткани вследствие метастатического рака, остеолитические поражения, искривление позвоночника и уменьшение роста.

В изобретении также предложен способ регуляции насыщения, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В изобретении также предложен способ лечения ожирения, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В изобретении также предложен способ лечения диабета, включая диабет 1 типа и 2 типа, в частности диабет 2 типа, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В изобретении также предложен способ лечения метаболического синдрома (синдрома X), нарушенной толерантности к глюкозе, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низких уровней НОЬ или гипертензии, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В изобретении также предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении состояния, которое определено выше.

В изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, которое определено выше.

В способах по изобретению термин лечение включает как терапевтическое, так и профилактическое лечение.

Соединения формулы (I) могут демонстрировать преимущественные свойства по сравнению с известными агонистами ОРК119, например соединения могут демонстрировать улучшенную эффективность или стабильность или улучшенную растворимость, что приводит таким образом к улучшению абсорбционных свойств и биодоступности, или другие преимущественные свойства, характеризующие со

- 7 015805 единения, используемые в качестве фармацевтических средств.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить сами по себе или в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтически активным соединением. Другие терапевтически активные соединения могут быть полезны для лечения того же заболевания или состояния, что и соединения формулы (I), либо другого заболевания или состояния. Терапевтически активные соединения можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности.

Соединения формулы (I) можно вводить с другими активными соединениями, полезными для лечения ожирения и/или диабета, например с инсулином и аналогами инсулина, ингибиторами липазы желудка, ингибиторами панкреатической липазы, сульфонилмочевинами и их аналогами, бигуанидами, α2агонистами, глитазонами, агонистами ΡΡΑΒ-γ (рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисом), смешанными агонистами ΡΡΑΒ-α/γ, агонистами ВХВ (ретиноидный Х-рецептор), ингибиторами окисления жирных кислот, ингибиторами α-глюкозидазы, ингибиторами дипептидилпептидазы IV, агонистами ΟΤΡ-1 (глюкагоноподобный пептид-1), например аналогами и миметиками ΟΤΡ-1, β-агонистами, ингибиторами фосфодиэстеразы, снижающими содержание липидов агентами, ингибиторами гликогенфосфорилазы, агентами против ожирения, например ингибиторами панкреатической липазы, антагонистами МСН-1 (меланин-концентрирующий гормон) и антагонистами (или обратными агонистами) СВ-1 (каннабиноидный рецептор-1), антагонистами амилина, ингибиторами липоксигеназы, аналогами сомастатина, активаторами глюкокиназы, антагонистами глюкагона, агонистами инсулинового сигнального пути, ингибиторами РТР 1В (протеинтирозинфосфатаза 1В), ингибиторами глюконеогенеза, антилиполитическими агентами, ингибиторами О8К (киназа гликогенсинтазы), агонистами рецептора галанина, аноректическими агентами, агонистами рецепторов ССК (холецистокинин), лептином, серотонинергическими/дофаминергическими лекарственными средствами против ожирения, ингибиторами обратного захвата, например сибутрамином, антагонистами СВР (кортикотропин-рилизинг-фактор), СВР-связывающими белками, тиреомиметическими соединениями, ингибиторами альдозоредуктазы, антагонистами глюкокортикоидных рецепторов, ингибиторами ΝΗΕ-1 (натрий-водородный обмен типа 1) или ингибиторами сорбитолдегидрогеназы.

Комбинированная терапия, включающая введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного другого агента против ожирения, представляет собой следующий аспект изобретения.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения ожирения у млекопитающего, такого как человек, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и другого агента против ожирения млекопитающему, нуждающемуся в этом.

В изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и другого агента против ожирения для лечения ожирения.

В изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения в комбинации с другим агентом против ожирения, полезным для лечения ожирения.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую роль и другой агент(ы) против ожирения можно вводить совместно или вводить последовательно либо по отдельности.

Совместное введение включает введение композиции, содержащей как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, так и другой(ие) агент(ы) против ожирения, или одновременное либо раздельное введение разных композиций каждого агента. Если фармакологические профили соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и другого агента(ов) против ожирения позволяют осуществить совместное введение двух агентов, то это может быть предпочтительным.

В изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и другого агента против ожирения в изготовлении лекарственного средства для лечения ожирения.

В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и другой агент против ожирения и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также охватывает применение таких композиций в способах, описанных выше.

Агонисты ΟΡΒ119 находят конкретное применение в комбинации с центрально действующими агентами против ожирения.

Другим агентом против ожирения для применения в комбинированных терапиях в соответствии с этим аспектом изобретения предпочтительно является модулятор СВ-1, например антагонист или обратный агонист СВ-1.

Примеры модуляторов СВ-1 включают 8В141716 (римонабант) и δΤν-319 ((48)-(-)-3-(4хлорфенил)-№метил-№[(4-хлорфенил)сульфонил]-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамид); а также соединения, раскрытые в ЕР 576357, ЕР 656354, АО 03/018060, АО 03/020217, АО 03/020314, АО 03/026647, АО 03/026648, АО 03/027076, АО 03/040105, АО 03/051850, АО 03/051851,

- 8 015805 №0 03/053431, №0 03/082191, №0 03/088968, №0 04/035566, №0 03/063781, №0 03/082833, №0 04/012671, №0 04/037823, №0 03/075660, №0 03/084930, №0 04/013120, №0 04/052864, №0 03/077847, №0 03/084943, №0 04/026301, №0 04/058145, №0 03/078413, №0 03/086288, №0 04/029204, №0 04/058255, №0 03/082190, №0 03/087037, №0 04/034968, №0 04/060870, №0 04/060888, №0 04/069837, №0 04/072076, №0 04/072077, №0 04/078261 и №0 04/108728 и в опи санных там ссылках.

Другие заболевания или состояния, в которых, как полагают, играет роль СРВ119, включают заболевания или состояния, описанные в №0 00/50562 и И8 6468756, например сердечно-сосудистые расстройства, гипертензию, респираторные расстройства, гестационные нарушения, желудочно-кишечные расстройства, иммунные расстройства, скелетно-мышечные расстройства, депрессию, фобии, тревогу, расстройства настроения и болезнь Альцгеймера.

Все публикации, включая, но не ограничиваясь этим, патенты и заявки на патент, приведенные в данном описании, включены в данное описание посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация конкретно и отдельно была включена в данное описание посредством ссылки в полном объеме.

Теперь изобретение будет описано со ссылкой на следующие ниже примеры, которые приведены для иллюстративных целей и не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Примеры

Материалы и методы.

Колоночную хроматографию проводили на 8Ю₂ (40-63 меш), если не указано иное. Данные ЬСМ8 (жидкостная хроматография с масс-спектроскопией) получали следующим образом: колонка Λΐΐαηΐίδ. 3 мкм С₁₈ (3,0x20,0 мм, скорость потока=0,85 мл/мин) с элюированием раствором Н₂О-СНзСЫ, содержащим 0,1% НСО₂Н, в течение 6 мин с УФ-детекцией при 220 нм.

Информация о градиенте: 0,0-0,3 мин: 100% Н₂О; 0,3-4,25 мин: линейное возрастание до 10% Н₂О90% СН₃СИ; 4,25-4,4 мин: линейное возрастание до 100% СН₃СИ; 4,4-4,9 мин: выдерживание при 100% СН₃СИ; 4,9-6,0 мин: возвращение к 100% Н₂О. Масс-спектры получали, используя источник ионизации электрораспылением как в режиме положительно заряженных ионов (Е8⁺), так и в режиме отрицательно заряженных ионов (Е8^-).

Сокращения и акронимы. Ас: ацетил; н-Ви: н-бутил; трет-Ви: трет-бутил; И1ЛИ: диизопропилазодикарбоксилат; И1РЕЛ: Ν,Ν-диизопропилэтиламин; ИМЕ: диметилформамид; ЕИС1: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид; Е1: этил; ч: час(ы); Н0В1: 1-гидроксибензотриазол; 1Н: изогексан; 1Рг: изопропил; Ме: метил; Рй: фенил; КР-НРЬС: высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой; ВТ: время удерживания; ТНЕ: тетрагидрофуран.

Синтезы следующих соединений описаны в других работах: 3-трет-бутил-5-хлор-[1,2,4]оксадиазол: №0 95/05368; трет-бутил-4-((Е)-2-этоксикарбонил-1-метилвинил)пиперидин-1-карбоксилат: патент

США 6518423; Ν-гидроксиизобутирамидин: 1. 0гд. Сйет. 2003, 68, 7316-7321; метил-2-фтор-4гидроксибензоат: 1. СошЬ. Сйет. 2002, 3, 177-180; 3-пиперидин-4-илпропан-1-ол и трет-бутил-4-(3гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилат: Те1гайебгоп, 1999, 55, 11619-11639. Все остальные соединения доступны из коммерческих источников.

Подготовительный пример 1. 4-(3-Гидроксипропил)пиперидин-1-карбонитрил

Суспензию №1НС0₃ (35,2 г; 0,42 моль) в Н₂О (70 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 3пиперидин-4-илпропан-1-ола (20,0 г; 0,14 моль) в СН₂С1₂ при 0°С. Раствор ΒιΤ’Ν (17,8 г; 0,17 моль) в СН₂С1₂ (19 мл) добавляли к реакционной смеси в течение 1 мин, затем перемешивание продолжали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, после чего промывали насыщенным водным NаНС0₃ и рассолом. Раствор в СН₂С1₂ сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло, которое растворяли в небольшом количестве СН2С12, после чего фильтровали через слой 8Ю₂, элюируя Е10Ле. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения: т/ζ (Е8⁺)=169,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 2. №Гидрокси-4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксамидин

Смесь 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 1; 3,00 г; 17,8 ммоль), К₂С0₃ (2,46 г; 17,8 ммоль) и Н_;Н0Н НС1 (2,48 г; 35,7 ммоль) в ЕЮН (20 мл) и Н₂О (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Е10Н удаляли в вакууме, затем водную фазу экстрагировали ЕЮАс (5х). Водную фазу затем насыщали №С1, после чего вновь экстрагировали ЕЮАс (5х). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, затем сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение: т/ζ (Е8⁺)=202,1 [М+Н]⁺.

- 9 015805

Подготовительный пример 3. 3-[1-(5-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-ол

ΌΙΡΕΆ (3,25 г; 25,2 ммоль), Ы-гидрокси-4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксамидин (подготовительный пример 2; 1,54 г; 7,6 ммоль) и НОВ! (1,29 г; 8,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору изомасляной кислоты (0,67 г; 7,6 ммоль) в безводном ΌΜΕ (10 мл). Через 10 мин добавляли ЕЭСЧ (1,76 г; 9,2 ммоль), затем перемешивание продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Н₂О, затем смесь экстрагировали Е(ОАс (2х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным ЫаНСОз, Н₂О и рассолом, затем сушили (Мд§О₄). После фильтрации и выпаривания растворителей получали желтое масло, которое обрабатывали РйМе. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 0,5 ч. После охлаждения реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (1Н-ЕЮАс, 2:3), получая указанное в заголовке соединение: т/ζ (Е8⁺)=254,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 4. 3-[1-(5-Пропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-ол

Это соединение получали из Ы-гидрокси-4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксамидина (подготовительный пример 2) и масляной кислоты, используя методику, аналогичную изложенной в подготовительном примере 3: т/ζ (Е8⁺)=254,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 5. 3-[1-(5-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-ол

Это соединение получали из Ы-гидрокси-4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксамидина (подготовительный пример 2) и пиваловой кислоты, используя методику, аналогичную изложенной в подготовительном примере 3: т/ζ (Е8⁺)=268,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 6. 3-[1-(3-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-ол

Ζπί,'Ε (1М в ЕГО. 145 мл, 145 ммоль) добавляли в течение 20 мин к перемешиваемому раствору 4(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 1; 20,3 г; 121 ммоль) и Νгидроксиизобутирамидина (14,8 г; 145 ммоль) в ЕЮАс (290 мл) и ТНЕ (270 мл). Через 2 ч белый осадок, который образовался, собирали и промывали ТНЕ-ЕЮАс (1:1, 50 мл). Этот осадок растворяли в ЕЮН (550 мл) и 12 М НС1 (70 мл), затем раствор перемешивали с нагреванием до 70°С в течение 16 ч. ЕЮН удаляли в вакууме, остаток разбавляли Н₂О, затем рН подводили до 7, используя твердый №1НСО₃. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3х), затем объединенные экстракты промывали рассолом, затем сушили (Мд§О₄). После фильтрации и удаления растворителей получали указанное в заголовке соединение: т/ζ (Е8⁺)=254,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 7. 3-[1-(3-Пропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-ол

Это соединение получали путем конденсации 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 1) с Ν-гидроксибутирамидином, используя методику, аналогичную изложенной в подготовительном примере 6: т/ζ (Е8⁺)=254,2 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 8. трет-Бутил-4-((Е)-2-карбокси-1-метилвинил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-4-((Е)-2-этоксикарбонил-1-метилвинил)пиперидин-1-карбоксилата (18,7 г; 62,9 ммоль) в МеОН (90 мл) и Н₂О (25 мл) обрабатывали 2М №ЮН (94,5 мл; 189,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, МеОН удаляли при пониженном давлении, затем остаток распределяли между ЕЮАс и Н₂О. Водный слой отделяли и подкисляли до рН 2, используя 12М НС1, после чего экстрагировали ЕЮАс (2х). Органические экстракты промывали рассолом, сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали, затем остаток перекристаллизовывали из ЕЮАс-1Н, получая указанное в заголовке соединение: т/ζ (Е8^-)=268,3 [М-Н]^-.

- 10 015805

Подготовительный пример 9. трет-Бутил-4-((К)-2-карбокси-1-метилэтил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-4-((Е)-2-карбокси-1 -метилвинил)пиперидин-1-карбоксилат (подготовительный пример 8; 130,0 г; 0,483 моль) помещали в колбу для гидрирования в атмосфере Аг, затем добавляли дегазированный МеОН (400 мл). [Кй(наборнадиен)₂]ВЕ₄ (1,80 г; 4,81 ммоль) и (8)-1-[(К)-2-(ди-третбутилфосфино)ферроценил]этил-бис-(2-метилфенил)фосфин (2,90 г; 5,08 ммоль) помещали в отдельную колбу Шленка в атмосфере Аг, после чего обрабатывали дегазированным МеОН (200 мл). Эту смесь катализаторов перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды, после чего переносили через канюлю в колбу для гидрирования. Колбу Шленка ополаскивали еще раз дегазированным МеОН (100 мл). Эти промывки переносили в колбу для гидрирования, затем еще раз добавляли дегазированный МеОН (300 мл). Колбу для гидрирования герметично закрывали, Аг заменяли на Н₂ и давление устанавливали на 1,05 бар (105 кПа). Реакционную смесь нагревали до 35°С и начинали перемешивание/встряхивание. Через 48 ч реакцию останавливали и репрезентативный образец реакционной смеси анализировали с использованием НРЬС и ¹Н ЯМР. Конверсия составляла 100%, а энантиомерная чистота неочищенной (К)-кислоты составляла 98,2%, как определено согласно следующему методу НРЬС: колонка: СН1КАБРАК АЭ-Н (ранее использованная с СЕ₃СО₂Н-содержащими растворителями) 4,6x250 мм; растворитель: С₆Н1₄-1РгОН (97:3 изократическое); температура: 20°С; скорость потока:

мл/мин; УФ-детекция (210, 230 нм); образец: 100 мкл реакционного раствора, растворенного в 1 мл МеОН. Времена удерживания: (Б)-кислота: 19,3 мин, (К)-кислота: 20,6 мин, исходная -еновая кислота: 22,1 мин. Методика выделения: МеОН выпаривали, затем неочищенный продукт гидрирования растворяли в трет-ВиОМе и экстрагировали водным №1ОН. Водную фазу добавляли к смеси 1 М НС1 и ЕЮАс. Водную фазу дополнительно экстрагировали ЕЮАс, затем объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили (Мд8О₄). Указанное в заголовке соединение выделяли после фильтрации и полного удаления растворителя.

Подготовительный пример 10. трет-Бутил-4-((К)-3-гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-1карбоксилат

ВНз-ТНЕ (1 М; 15,7 мл; 15,7 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к перемешиваемому раствору трет-бутил-4-((К)-2-карбокси-1-метилэтил)пиперидин-1-карбоксилата (подготовительный пример 9; 1,70 г; 6,3 ммоль) в безводном ТНЕ при 0°С. Через 1 ч реакционную смесь обрабатывали ЕьО. затем

М НС1. Органический слой промывали рассолом, затем сушили Ща₂8О₄). После фильтрации, выпаривания растворителей и колоночной хроматографии (ЕЮАс-СН₂С1₂, 1:3) получали указанное в заголовке соединение: КТ=3,17 мин; т/ζ (Е8⁺)=258,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 11. 4-((К)-3-Гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-1-карбонитрил

Смесь трет-бутил-4-((К)-3 -гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-1 -карбоксилата (подготовительный пример 10; 6,2 г; 14,9 ммоль) и 4 М НС1 в диоксане (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч растворители удаляли при пониженном давлении с получением гидрохлоридной соли (К)-3 -пиперидин-4-ил-бутан-1-ола:

5_Н ({СЭ₃}₂8О) 0.83 (б, 3Н), 1.19-1.28 (т, 1Н), 1.38-1.59 (т, 5Н), 1.64-1.76 (т, 2Н), 2.75-2.87 (т, 2Н), 3.20-3.30 (т, 2Н), 3.35-3.60 (т, 4Н).

Перемешиваемую смесь этого соединения (0,93 г; 4,8 ммоль) и NаΗСО₃ (1,61 г; 19,2 ммоль) в СН₂С1₂-Н₂О (4:1, 15 мл) при 0°С обрабатывали раствором ΒγΕΝ (0,61 г; 5,8 ммоль) в СН₂С1₂ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, после чего распределяли между Н₂О и СН₂С1₂. Органическую фазу отделяли и сушили (Мд8О₄). После фильтрации, выпаривания растворителей и флэш-хроматографии (ЕЮАс) получали указанное в заголовке соединение: КТ=2,45 мин;

т/ζ (Е8⁺)=183,1 [М+Н]⁺.

- 11 015805

1-ол

Подготовительный пример 12. (К.)-3-[1-(3-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]бутан-

Конденсация 4-((К.)-3-гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 11; 0,53 г; 2,9 ммоль) с Ν-гидроксиизобутирамидином (0,36 г; 3,5 ммоль) с использованием методик, аналогичных изложенным в подготовительном примере 6, дала указанное в заголовке соединение: ВТ=2,92 мин; т/ζ (Е8⁺)=268,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 13. (К.)-3-[1-(5-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил]бутан1-ол

Смесь 4-((К.)-3-гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 11; 1,00 г; 5,2 ммоль) и ΝΗ₂ΟΗ (50 мас.% в Н₂О, 0,63 мл; 10,4 ммоль) в ЕЮН (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, подвергая азеотропной перегонке с РйМе (3х), с получением вязкого бледно-желтого масла. Смесь этого масла, ЕЭС1 (1,20 г; 6,22 ммоль), НОВ! (0,77 г; 5,70 ммоль), изомасляной кислоты (0,50 мл; 5,44 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (2,70 мл; 15,54 ммоль) в безводном ΌΜΕ (10 мл) перемешивали в течение 16 ч, после чего распределяли между Н₂О и Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным водным №1НС.'О₃ и рассолом, затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали. Остаток нагревали с обратным холодильником в РйМе в течение 3 ч, затем растворители удаляли в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией (Е!ОАс-СН₂С1₂, 2:3) с получением указанного в заголовке соединения: РТ=3.20 мин; т/ζ (Е8⁺)=268,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 14. 2-Фтор-4-{3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензойная кислота

ΌΙΑΌ (20,2 мл; 102,8 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил-2-фтор-4гидроксибензоата (13,43 г; 79,1 ммоль), 3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-ола (подготовительный пример 6; 20,00 г; 79,1 ммоль) и РР11₃ (24,85 г; 95,0 ммоль) в безводном ТНР. Через 30 мин растворитель удаляли в вакууме, затем остаток растирали с 1Н-Е!₂О. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали Е!₂О. Объединенные промывки и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем остаток очищали флэш-хроматографией (Е!ОАс-1Н, 1:4), получая метил-2-фтор-4-{3-[1 -(3 -изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}бензоат. Это соединение перемешивали с Ь1ОН-Н₂О (33,2 г; 791 ммоль) в МеОН (400 мл) и Н₂О (100 мл) в течение 16 ч. МеОН выпаривали при пониженном давлении, затем остаток распределяли между 2 М №1ОН и Е!₂О. Водную фазу подкисляли до рН 2, после чего экстрагировали Е!ОАс. Органические экстракты сушили (Мд§О₄), фильтровали, концентрировали и перекристаллизовывали из Е!ОАс, получая указанное в заголовке соединение:

5_Н (СЭС1₃) 1.26-1.40 (т, 8Н), 1.46-1.62 (т, 3Н), 1.81-1.93 (т, 4Н), 2.95 (вер!, 1Н), 3.02-3.12 (т, 2Н), 4.03 (!, 2Н), 4.16-4.22 (т, 2Н), 6.67 (бб, 1Н), 6.78 (бб, 1Н), 8.01 (!, 1Н);

т/ζ (Е8⁺)=392,0 [М+Н]⁺.

Кислоты, приведенные в табл. 1, были синтезированы в результате конденсации по Мицунобу соответствующего фенола с соответствующим спиртом с последующей омылением с использованием методик, аналогичных изложенным в подготовительном примере 14.

- 12 015805

Таблица 1

Подг. прим.	Структура	Название	Спектры
15	“Х®?0 *	2- Фтор-4-{(К)-3-[1(5-изопропил- [1,2,4]оксадиазол- 3- ил)пиперидин-4ил]бутоксир бензойная кислота	т/ζ (Е3‘) = 404,5 [Λί-ΗΓ
15	___ ОН I	4- {(К)-3-[1-(3Изопропил[1,2,4]оксадиазол- 5- ил)пиперидин-4ил]бутокси}-2метилбензойная кислота	т/ζ (ЕЗ-)= 400,5 [Λί-Η]-
17	он I	4- (3-(1-(3- Изопропил- [1,2,4]оксадиазол- 5- ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензойная кислота	бц (СОС13) 1.26-1.40 (т, 7Н), 1.46-1.62 (т,4Н), 1.81-1.92 (т, 4Н), 2.64 (δ, ЗН), 2.94 (зер1, 1Н), 3.02- 3.13 (т, 2Н), 4.04(1, 2Н), 4.15-4.21 (т, 2Н), 6.78- 6.81 (т, 2Н), 8.07 (б, 1Н)

18	ОН Р	2-Фтор-4-{3-[1-(3пропил- [1,2,4]оксадиазол5-ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензойная кислота	т/ζ (ЕЗЭ = 392,0 [Μ + Η]’
19	X?	2- Фтор-4-{3-[1-(5пропил- 11 ,2,4]оксадиазол- 3- ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензойная кислота	т/ζ (Е84) = 392,0 [Λ4+ Н]*
20		4-{3-[1-(5-третБутил[1,2,4]оксадиазол3-ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2фторбензойная кислота	т/ζ (Е8 ) = 404,4 [Μ - Н]'
21	ОН Р	2- Фтор-4-{3-[1-(5изопропил- [1,2,4]оксадиазол- 3- ил)пиперцдин-4ил)пролокси}бензойная кислота	т/ζ (Е8+) = 392,3 [М+Н]*
22	ОН I	4-{3-[1-(5Изопропил- [1,2,4]оксадиазол3-ил)п иперидин-4ил]пропокси}-2метилбензойная кислота	т/ζ (Е8‘) = 386,4 [Λί-Η]'
23	Г,,Х он	4- {3-[1-(3Изопропил- [1,2,4]оксадиазол- 5- ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензойная кислота	т/ζ (Е3*) = 374,0 [Λί+ Н]+

Подготовительный пример пиперидин-1-карбоксилат

24. трет-Бутил-4-[3-(3 -фтор-4-метоксикарбонилфенокси)пропил]-

Это соединение получали в результате конценсации по Мицунобу метил-2-фтор-4гидроксибензоата с трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилатом по методике, аналогичной изложенной в подготовительном примере 14: т/ζ (Е8⁺)=396,3 [М+Н]⁺.

- 13 015805

Подготовительный пример 25. 4-{3-[1-(3-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил]пропокси }-2-фторбензойная кислота

Раствор трет-бутил-4-[3-(3-фтор-4-метоксикарбонилфенокси)пропил]пиперидин-1-карбоксилата (подготовительный пример 24; 3,49 г; 8,83 ммоль) перемешивали с 4 М НС1 в диоксане (25 мл) в течение 1 ч при 20°С. Растворитель удаляли, затем остаток растирали с ЕьО с получением гидрохлоридной соли метил-2-фтор-4-(3-пиперидин-4-илпропокси)бензоата: т/ζ (Е8⁺)=29б,1 [М+Н]⁺. Перемешиваемый раствор этого соединения (1,25 г; 3,8 ммоль) и К₂СО₃ (1,33 г; 9,5 ммоль) в безводном ΌΜΕ (15 мл) обрабатывали раствором 3-трет-бутил-5-хлор-[1,2,4]оксадиазола (0,7б г; 4,75 ммоль) в безводном ΌΜΕ (10 мл). Через 1 ч добавляли Н₂О, затем смесь экстрагировали Е1₂О. Эфирные экстракты промывали 1 М НС1, затем сушили (Мд§О₄). После фильтрации и выпаривания растворителей получали метил-4-{3-[1-(3трет-бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-фторбензоат: т/ζ (Е8⁺)=420,1 [М+Н]⁺. Омыление этого сложного эфира с применением способа, аналогичного изложенному в подготовительном примере 14, дало указанное в заголовке соединение: т/ζ (Е8^-)=404,5 [М-Н]^-.

Подготовительный пример 2б. 4-{3-[1-(3-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] пропокси }-2-метилбензойная кислота

Это соединение получали из метил-4-гидрокси-2-метилбензоата и трет-бутил-4-(3гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата, используя методики, аналогичные изложенным в подготовительных примерах 24 и 25: т/ζ (Е8^-)=400,5 [М-Н]^-.

Бензойные кислоты, перечисленные в табл. 2, также получали, используя методики, аналогичные изложенным в подготовительных примерах 24 и 25.

Таблица 2

Подг. прим.	Структура	Название	Спектры
27		4-{3-[1 -(З-Изобутил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензойная кислота	т/ζ (ЕЗ4) = 402.2 [Μ + Н]*
28	ъ он 1	2-Метил-4-{3-[1-(3пропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензойная кислота	т/ζ (ЕЗ4) = 388,2 [Μ + Н]4
29		4-{3-[1-(3-Этил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензойная кислота	т/ζ (Е84) = 374,2 (Μ + Н]4

Пример 1. 2-Фтор-П-((К)-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-{3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4-ил]пропокси}бензамид

ΝΗ Г

НОВ! Н₂О (8,7б г; б3,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-фтор-4-{3-[1-(3изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}бензойной кислоты (подготовительный пример 14; 20,00 г; 51,2 ммоль) и ЕЭС! (12,21 г; б3,9 ммоль) в ТНЕ (400 мл). Через 1 ч добавляли (К.)-2

- 14 015805 амино-1-пропанол (7,68 г; 102,4 ммоль), затем перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. ТНЕ удаляли в вакууме, затем остаток растворяли в СН₂С1₂. Раствор в СН₂С1₂ промывали 1 М ΝαΟΗ (2х) и 1 М НС1, затем сушили (Мд§0₄). После фильтрации, выпаривания растворителей и перекристаллизации из Е!0Ас получали указанное в заголовке соединение:

5_Н ^С1₃) 1.27-1.39 (т, 11Н), 1.47-1.61 (т, 3Н), 1.80-1.92 (т, 4Н), 2.81 (1, 1Н), 2.93 (вер!, 1Н), 3.023.12 (т, 2Н), 3.64-3.71 (т, 1Н), 3.78-3.84 (т, 1Н), 4.02 (!, 2Н), 4.16-4.20 (т, 2Н), 4.30-4.40 (т, 1Н), 6.63 (бб, 1Н), 6.77-6.83 (т, 2Н), 8.06 (!, 1Н);

т/ζ (Е8⁺)=449,1 [М+Н]⁺.

Амиды, приведенные в табл. 3, синтезировали путем конденсации соответствующей кислоты с соответствующим амином, используя методики, аналогичные изложенным в примере 1.

Таблица 3

Пр.	Структура	Название	Спектры
2	[''νΛΛΧ νΨ Χ^ΝΗ * нет	4-{3-[1 -(3-трет -Бутил11 ,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси)-2-фтор-М((К)-2-гидрокси-1метипэтил)бензамид	КТ = 3,61 мин; т/ζ (Εδ*) = 463,1 [М+Н]*
3	1 нет	4-{3-[1 -(З-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-Л/-((К)-2гидрокси-1 -метилэтил)2-метил бензамид	КТ = 3,54 мин; т/ζ (Εδ*) = 459,1 [М + Н]*
4		4-{3-[1 -(3-/прет-Бут ил11 ,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси)-Л/-этил-2фторбензамид	КТ = 4,02 мин; т/ζ (Е8*) = 433,1 [М+Н]*
5	А нет	4-{3-[1 -(З-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси)-2-фтор-Л/(2-гидроксиэтил)бензамид	бц (СОС13) 1.17-1.55 (т, 14Н), 1.69-1.82 (т, 4Н), 2.60 (1, 1Н), 2.90-3.00 (т, 2Н), 3.53-3.60 (т, 2Н), 3.73-3.80 (т, 2Н), 3.93 (1, 2Н), 4.01-4.10 (т, 2Н), 6.55 (Об, 1Н), 6.70 (Μ 1Н), 6.95-7.05 (Ьгт, 1Н), 7.99(1, 1Н)
6	νγ χ^ΜΗ Г нет	4-{3-[1-(5-трет-Бутил- [1,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2-фтор-/У((Р)-2-гидрокси-1метилэтил)бензамид	КТ = 3,89 мин; т/ζ (Е3‘) = 507,5 [М + НСОг]

- 15 015805

7	Χ^ΝΗ ί	2-Фтор-ЛЦ(Я)-2гидрокси-1-метилэтил)4-{3-[1 -(5-изопропил[1,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензамид	КТ = 3,62 мин; т/ζ (Е3‘) = 449,1 [М + Н]’
8	ΓΛλ< ΗίΓ	Л/-((Я)-2-Г идрокси-1 метил-этил)-4-{3-[ 1 -(5изопропил- [1,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	КТ = 3,52 мин; т/ζ (ЕЗ’) = 445,1 [М + Н]’
9	ГАН .ΜΗ г нет	2-Фтор-Л/-(2гидроксиэтил)-4-{3-[1(3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензамид	КТ = 3,36 мин; т/ζ (Е8+) = 435,0 [М + Н]’
10	глч νγ *γΝΗ I Н(Г	/У-((Я)-2-Г идрокси-1 метил-этил)-4-{3-[1 -(3изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	5Н (СОС13) 1.23-1.39 (т, 11Н), 1.45-1.62 (т, ЗН), 1.30-1.90 (т, 4Н), 2.48 (8, ЗН), 2.72 (ί, 1Н), 2.93 (8βρΙ, 1Н), 3.01-3.11 (т, 2Н), 3.63-3.70 (т, 1Н), 3.79-3.85 (т, 1Н), 3.99 (1, 2Н), 4.13-4.20 (т, 2Н), 4.25-4.35 (т, 1Н), 5.84-5.90 (Ьг т, 1Н), 6.71-6.78 (т, 2Н), 7.38 (8, 1Н); т/г (ЕЗ*) = 445,1 [М + Н]’
11	рХН •Ч^ЫН I нет	Л/-((К)-2-Г идрокси-1меτил-эτил)-4-{(Κ)-3-[1(З-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]бутокси}-2метилбензамид	КТ = 3,54 мин; т/ζ (ЕЗ’) = 459,2 [М+Н]’
12	гдн «чУн ί нет	2-Фтор-А/-((К)-2гидрокси-1-метилэтил)4-{(К)-3-[1-(5изопропил- [1,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин-4ил]бутокси}бензамид	КТ = 3,84 мин; т/г (ЕЗ’) = 463,1 [М+Н]’

- 16 015805

13	Х'' д!н ι нет	Λ/-(2-Γ идроксиэтил)-4(3-[1-(5-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	КТ = 3,44 мин; т/ζ (Е5’) = 431,1 [Λί+Ηβ
14	рЛН ^ΝΗ Г Н(Г	2-Фтор-Л/-(2гидроксиэтил)-4-{3-[1 (5-изопроп ил- 11 ,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензамид	КТ = 3,51 мин; т/ζ (ЕЗ*) = 435,0 [Λί + НГ
15	рАР К^ЫН 1 но	2-Фтор-«-((Я)-2гидрокси-1-метилэтил)4-{3-[1-(3-пропил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пипер цдин-4- ГЛ ли л ии ιρ ιρνι ιολοί^ντβπ^αινιΐΊ^	КТ = 3,49 мин; т/ζ (Е8*) = 449,0 [М + Н]+
16	ρΛλ^ χ^ΝΗ ΐ НСГ	2-Фтор-А/-((Я)-2гидрокси-1-метилэтил)4-{3-[1-(5-пропил- (1,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензамид	КТ = 3,61 мин; т/ζ (Е3+) = 449,0 [М + Н]*
17	г-νΧΗ о/Г^ мн, р	2-Фтор-4-{3-[1-(3изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси)бензамид	КТ = 3,62 мин; т/ζ (ЕЗ*) = 391,1 [М + Н]‘
18	<%ХН —Λ Ύ?	4-{3-[1 -(З-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил1пропокси}-2метилбензамид	КТ = 3,54 мин; т/ζ (Е5*) = 387,1 [М+ Н]+

- 17 015805

19	Ан I жг	Ν-(2-Γ идрокси этил )-4{3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	бн (СОСГз) 1.24-1.39 (т, 8Н), 1.44-1.62 (т, ЗН), 1.80-1.91 (т, 4Н), 2.48 (з, ЗН), 2.60-2.65 (Ьг, 1Н), 2.93 (зер1, 1Н), 3.01-3.12 (т, 2Н), 3.593.65 (т, 2Н), 3.82-3.88 (т, 2Н), 4.00 (1, 2Н), 4.14-4.21 (т, 2Н), 6.186.24 (Ьг т, 1Н), 6.726.79 (т, 2Н), 7.39 (б, 1Н); т/ζ (Е8*) = 431,0 [М + Н]*
20	н<А*	2-Фтор-М-((Р)-2гидроксипропил)-4-{3[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси)бенэамид	КТ = 3,45 мин; т/ζ (ЕЗ*) = 449,0 [М +· Н]*
21	Ογαο.ΝΗ Ρ Н(А	2-Фтор-М-((8)-2гидроксипропил)-4-{3[1-(3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензамид	т/ζ (ЕЗ*) = 449,2 [М + нг
22	гХн НН 1 ио^**	Л1-((«)-2- Г идроксипропил)-4-{3[1-(3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	бц (СРС13) 1.25-1.40 (т, ЮН), 1.44-1.62 (т, ЗН), 1.80-1.90 (т, 4Н), 2.452.51 (т, 4Н), 2.92 (эер1, 1Н), 3.02-3.12 (т, 2Н), 3.29-3.38 (т, 1Н), 3.813.90 (т, 1Н), 3.99-4.20 (т, 5Н), 6.16-6.21 (Ьг т, 1Н), 6.72-6.79 (т, 2Н), 7.40 (б, 1Н); т/ζ (Е8*) = 445,1 (М + НГ
23	р«ЛН ^Ан £ н<г	2-Фтор-Л/-(2-гидрокси- 1 -метилэтил)-4-{3-[1 -(3изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил[пропокси}бензамид	т/ζ (Ев*) = 449,1 [М + Н]+
24	,-,χχ АСГ''·'^ н<г	Л/-((К)-2-Гидрокси-1 метил этил)-4-{3-[1-(3изопропил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензамид	НТ = 3,45 мин; т/ζ (ЕЗ*) = 431,0 (М+Н]*

- 18 015805

25	С.»	Л/-((8)-2,3- Дигидроксипропил)-2фтор-4-{3-[1-(3изопропил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензамид	ПТ = 2,82 мин; т/ζ (ЕЗ*) = 465,2 [М + Н]‘
26	он ЦучОН	/7-((П)-2,3Дигидроксипропил)-2фтор-4-{3-(1-(3изопропил- 11,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензамид	ПТ = 2,85 мин; т/ζ (Εδ*) = 465,1 [М+Н]*
27	ГЛН ψΎ—и -_1н I нет	Л/-(2-Гидрокси-1метилэтил)-4-{3-[1 -(3изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	т/ζ (Εδ*) = 445,1 [М + НГ
28	рЛмН1 -ΝΗ 1 нет	4-{3-[1 -(З-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-А/-(2гидроксиэтил)-2метилбензамид	ПТ = 3,55 мин; т/ζ (Εδ*) = 445,2 [М+Н]*
29	!>л “υΫ но-унн 1 н<х	Л/-(2-Гцдрокси-1гидроксиметилэтил)-4{3-[1-(5-изопропил11 ,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	бн(СОС13) 1.25-1.35 (т, 2Н), 1.38(6, 6Н), 1.451.60 (т, ЗН), 1.77-1.90 (т, 4Н), 2.51 (8, ЗН), 2.65-2.70 (т, 2Н), 2.872.97 (т, 2Н), 3.05-3.18 (зер1,1Н), 3.90-4.05 (т, 8Н), 4.15-4.21 (т, 1Н), 6.55 (Ьг 6,1Н), 6.72-6.80 (т, 2Н), 7.42 (6, 1Н); т/ζ (Εδ*) = 461,3 [М + Н]*
30	-НН г нет	2-Фтор-/7-((3)-2гидрокси-1 -метилэтил)4-(3-(1 -(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пипаридин-4ил]пропокси}бензамид	ПТ = 3,55 мин; т/ζ (ЕЗ*) = 449,3 [М+Н]*

- 19 015805

31	НН,	4-(3-(1 -(5-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	КТ = 3,56 мин; т/ζ (Е8*) = 388,3 [М + Н]‘
32	НО-л л° ™ й Λ-Ϊ >	Ν-((3)-2,3- Дигидроксипропил)-4{3-[1-(5-изопропил[1,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	КТ = 3,38 мин; т/ζ (Е8’) = 461,3 [Λί + Н]+
33	НН	4-«К)-3-[1-(3- Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ип)пиперидин-4ил]бутокси}-2метилбензамид	КТ = 3,65 мин; т/ζ (Е8*) = 401,2 (/И+Н]‘
34	ГЛУ ....‘Б но-у™ р нет	2-Фтор-Л/-(2-гидрокси1 -гидроксиметилэтил)4-(3-(1 -(3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пмперидин-4ил]пропокси)бензамид	бн (СОС13) 1.25-1.40 (т, 8Η), 1.45-1.60 (т, ЗН), 1.80-1.94 (т, 4Н), 2.522.57 (т, 2Н), 2.88-2.98 (зер(, 1Н), 3.02-3.12 (т, 2Н), 3.92-4.05 (т, 6Н), 4.15-4.28 (т, ЗН), 6.63 (88, 1Н), 6.80(88,1Н), 7.36-7.43 (Ьг т, 1Н), 8.05(1, 1Н); т/ζ (Е8+) = 465,2 [М + Н)+
35	ЛуО^Х-У-У νγ Ηο-γΝΗ 1 кг	Л/-(2-Гидрокси-1гидроксиметилэтил)-4{3-[1 -(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	бн <{СМ28О) 1.15-1.25 (т, 8Н), 1.35-1.45 (т, 2Н), 1.48-1.61 (Ьгт, 1Н), 1.73-1.82 (т, 4Н), 2.37 (а, ЗН), 2.78-2.88 (эер1, 1Н), 3.05-3.15 (т, 2Н), 3.47-3.55 (т, 4Н), 3.85-4.02 (т, 5Н), 4.61 (ΐ, 2Н), 6.76-6.81 (т, 2Н), 7.35 (8, 1Н), 7.60(8, 1Н); т/ζ (Е8*) = 461,3 [М + НГ

- 20 015805

36	-ΝΗ I Аон ОН	/9-((3)-2,3Дигидроксипропил)-4{3-[1 -(3-изоп ропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	бц (СОС1з) 1.25-1.40 (т, 8Н), 1.45-1.62 (т, ЗН), 1.80-1.90 (т, 4Н), 2.50 (з, ЗН), 2.90-3.11 (т, 5Н), 3.60-3.70 (т, 4Н), 3.85-3.95 (т, 1Н), 4.01 (1, 2Н), 4.14-4.21 (т, 2Н), 6.19-6.25 (Ьг, 1Н), 6.70-6.80 (т, 2Н), 7.39 (ά, 1Н); т/ζ (Е8’) = 461,2 [М+Н]’
37	МЙ, I ·$Α	4-{3-[1 -(З-Изобутил[1,2,4]оксадиазол-5ип)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	КТ = 3,68 мин; т/ζ (Е8Н) = 401,2 [М+НГ
38	ОТОГ--0 ЧуМН I %Н	Л/-((К)-2-Г идрокси-1 мети л-этил )-4-(3-( 1 -(3изобутил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперцдин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	КТ = 3,65 мин; т/ζ (Е8’) = 459,2 [М+Н]*
39	Опт 0 £ мн н<Г$ но	Л/-(2-Гидрокси-1гидроксиметил-этил)-4{3-[ 1 -(3-изобутил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	бн (СОС13) 1.02 (ά, 6Н), 1.24-1.39 (т, 2Н), 1.451.65 (т, ЗН), 1.80-1.90 (т, 4Н), 2.15 (т, 1Н), 2.42 (ά, 2Н), 2.51 (з, ЗН), 2.65-2.71 (т, 2Н), 3.023.13 (т, 2Н), 3.91-4.03 (т, 6Н), 4.14-4.21 (т, ЗН), 6.51-6.59 (Ьг, 1Н), 6.71-6.80 (т, 2Н), 7.42 (ά, 1Н); т/ζ (Е8*) = 475,3 [Μ + НГ
40		4-{3-[1 -(З-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2метилбензамид	КТ = 3,72 мин; т/ζ (Е8+) = 401,3 [М+НГ
41		2-Метил-4-{3-[1-(3пропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензамид	КТ = 3,48 мин; т/ζ (Е8*) = 387,2 [М + НГ
42	но^умн 1 нет	А/-(2-Гидрокси-1гидроксиметилэтил)-2метил-4-(3-(1-(3-пропил- 11 ,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензамид	КТ = 3,23 мин; т/ζ (Е8’) = 461,2 [М + НГ

- 21 015805

43	но-умн ’ Н(Г	4-{3-[1-(3-Этил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси)-Л/-(2гидрокси-1гидроксиметилэтил)-2метилбензамид	ЙТ = 3,15 мин; т/ζ (ЕЗ*) = 447,2 [М+Н]*
44	ζ-ΑΧ αΥΤ ΝΗ, 1	4-{3-[1-(3-Этил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-2~ металбензамид	НТ = 3,35 мин; т/г (Е5*) = 373,2 [М+Н]’
45		4-{3-[1-(3-Этил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пилеридин-4ил]пропокси}-М-((Я)-2гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбензамид	НТ = 3,33 мин; т/г (Е5*) = 431,4 [М + НЕ
46		4-(3-(1 -(З-Этил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4ил]пропокси}-Л1-(2гидроксиэтил)-2метилбензамид	δΗ (СОС!3) 1.23-1.35 (т, 4Н), 1.42-1.63 (т, 5Н), 1.80-1.87 (т, 4Н), 2.47 (в, ЗН), 2.58 (д, 2Н), 3.01-3.09 (т, 2Н), 3.593.63 (т, 2Н), 3.84 (ί, 2Н), 3.97(1, 2Н), 4.10-4.18 (т, 2Н), 6.12-6.22 (Ьг, 1Н), 6.70(6, 1Н), 6.74(5, 1Н), 7.37(6, 1Н);т/г (Е8*) = 417,2 [М+Н]*

Соединения по изобретению также можно получить, используя модификацию методики, описанной в примере 1, в которой растворителем является дихлорметан, а не ТНЕ, ΗΟΒίΗ₂Ο приводят во взаимодействие с ЕЭС'1 перед добавлением карбоновой кислоты, а дополнительный амин, такой как триэтиламин, добавляют в процессе образования амидной связи, чтобы избежать необходимости использования избытка аминного компонента, например (В)-2-амино-1-пропанола.

Биологическую активность соединений по изобретению можно протестировать в следующих аналитических системах.

Репортерный анализ на дрожжах.

Репортерные анализы на дрожжевых клетках ранее описаны в литературе (например, см. Мне! 1.1. е! а1., 2002, 1. ΒίοΙ. Сйет., 277: 6881-6887; СатрЬе11 В.М. е! а1., 1999, Βίοοτ§. Меб. Сйет. Ьей, 9: 24132418; Κίη§ К. е! а1., 1990, 8с1епсе, 250: 121-123; νΟ 99/14344; νΟ 00/12704; и И8 6100042). Кратко, дрожжевые клетки конструировали таким образом, чтобы эндогенный дрожжевой С-альфа (СРА1 (Сбелок-альфа, 1 субъединица)) был делетирован и заменен С-белковыми химерными конструкциями, созданными с использованием разнообразных методик. Кроме того, был делетирован эндогенный дрожжевой СРСВ, 8!е3 для того, чтобы позволить осуществление гетерологичной экспрессии выбранного СРСВ млекопитающих. В дрожжах элементы пути трансдукции сигналов феромонов, которые являются консервативными в эукариотических клетках (например, митоген-активируемый протеинкиназный путь), управляют экспрессией Еиз1. В результате помещения β-галактозидазы (Ьас2) под контроль промотора Еи81 (Еи8 1р) была разработана система, посредством которой активация рецептора приводит к ферментативному считыванию.

Дрожжевые клетки трансформировали путем адаптации метода с использованием ацетата лития, описанного Ада!ер и др. (Ада!ер, В. е! а1., 1998, ТтапбЕоттайоп οί Зассйаготусез сегеуыае Ьу !йе 1йй1ит асе!а!е/бтд1е-81тапбеб сатег ^NА/рο1уе!йу1еηе β1\Όο1 (ЫАс/бб-ОЫА/РЕС) рюШ^Й Тесйтса1 Т1рз Οη/те, Тгепбб 1ουΓηη18. Е1беу1ет). Кратко, дрожжевые клетки растили в течение ночи на планшетах с дрожжевым триптоном (УТ). Однонитевую ДНК-носитель (10 мкг), по 2 мкг каждой из двух репортерных плазмид Еи81р-Ьас2 (одну с селектируемым маркером ИВА и одну с ТВР), 2 мкг СРВ119 (человеческого или мышиного рецептора) в дрожжевом экспрессирующем векторе (2 мкг ориджина репликации) и ацетат лития/полиэтиленгликоль/ТЕ-буфер добавляли с помощью пипетки в пробирку Эппендорф. Дрожжевая экспрессирующая плазмида, содержащая рецептор/контроль без рецептора, имеет маркер ЬЕИ. Дрожжевые клетки инокулировали в эту смесь и реакцию проводили при 30°С в течение 60 мин. Затем дрожжевые клетки подвергали тепловому шоку при 42°С в течение 15 мин. Затем клетки промывали и рассевали на планшеты для селекции. Планшеты для селекции содержат определенные синтетические среды для дрожжей без ЬЕИ, ИВА и ТВР (δΌ-ЬиТ). После инкубации при 30°С в течение 2-3 суток колонии, растущие на планшетах для селекции, затем тестировали в Ьас2-анализе.

С целью проведения флуорометрических ферментативных анализов в отношении β-галактозидазы дрожжевые клетки, несущие человеческий или мышиный рецептор СРВ119, растили в течение ночи в жидкой среде ЗЭ-ЬиТ до ненасыщающей концентрации (т.е. клетки все еще продолжали делиться и еще не достигали стационарной фазы). Их разбавляли в свежей среде до оптимальной для анализа концентрации и по 90 мкл дрожжевых клеток добавляли в 96-луночные черные планшеты из полистирола

- 22 015805 (Сок1аг). Соединения, растворенные в ДМСО (диметилсульфоксид) и разведенные в 10%-ном растворе ДМСО до 10х концентрации, добавляли в планшеты и планшеты помещали при 30°С на 4 ч. Через 4 ч в каждую лунку добавляли субстрат для β-галактозидазы. В этих экспериментах использовали флуоресцеин-ди-(З-Э-галактопиранозид) (ЕЭС), субстрат для фермента, который высвобождает флуоресцеин, что позволяет производить флуорометрическое считывание. В каждую лунку добавляли по 20 мкл смеси 500 мкМ ЕЭС/2,5% Тритон-Х100 (детергент был необходим для того, чтобы сделать клетки проницаемыми). После инкубации клеток с субстратом в течение 60 мин в каждую лунку добавляли по 20 мкл 1 М карбоната натрия для остановки реакции и усиления сигнала флуоресценции. Затем планшеты считывали на флуориметре при 485/535 нм.

Соединения по изобретению демонстрируют увеличение флуоресцентного сигнала по меньшей мере примерно в 1,5 раза по сравнению с фоновым сигналом (т.е. сигналом, полученным в присутствии 1% ДМСО без соединения). Соединения по изобретению, которые демонстрируют увеличение по меньшей мере в 5 раз, могут быть предпочтительными.

Анализ цАМФ.

Была создана стабильная клеточная линия, экспрессирующая рекомбинантный человеческий СРК.119, и эту клеточную линию использовали для изучения влияния соединений по изобретению на внутриклеточные уровни циклического АМФ (цАМФ). Клеточные монослои промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором и стимулировали при 37°С в течение 30 мин различными концентрациями соединения в буфере для стимуляции, содержащем 1% ДМСО. Затем клетки лизировали и определяли содержание цАМФ, используя набор для определения цАМФ Регкш Е1тег А1рка8сгееи™ (Атркйеб Ьиттексеи! Ргох1тйу Нотодеиеоик Аккау). Использовали буферы и условия анализа, как описано в протоколе производителя.

Соединения по изобретению давали зависимое от концентрации увеличение уровня внутриклеточного цАМФ и обычно имели ЕС50 менее 10 мкМ. Соединения с ЕС50 менее 1 мкМ в анализе цАМФ могут быть предпочтительными.

Исследование процесса питания ίη у1уо.

Влияние соединений по изобретению на массу тела и всасывание пищи и воды исследовали на самцах крыс 8ргадие-Оа^1еу, которых кормили без ограничений и содержали в условиях чередования фаз освещения. Тестируемые соединения и эталонные соединения вводили с помощью соответствующих путей введения (например, внутрибрюшинно или перорально) и измерения производили в течение следующих 24 ч. Крыс размещали по отдельности в полипропиленовые клетки с решетчатым металлическим настилом при температуре 21±4°С и влажности 55±20%. Под каждую клетку помещали полипропиленовые поддоны с подстилками под клетки (саде рабк) для детекции потери корма. Животных содержали в условиях чередования фаз цикла свет-темнота (освещение отключали на 8 ч в интервале 09:30-17:30 ч), в течение этого времени комнату освещали красным светом. Животные имели свободный доступ к стандартному порошковому корму для крыс и водопроводной воде в течение двухнедельного периода акклиматизации. Корм держали в стеклянных банках для корма с алюминиевыми крышками. В каждой крышке имелось отверстие 3-4 см для облегчения доступа к корму. Животных, банки с кормом и бутылки с водой взвешивали (с точностью до 0,1 г) в начале темного периода. Потом банки с кормом и бутылки с водой измеряли через 1, 2, 4, 6 и 24 ч после того, как животным вводили соединение по изобретению, и все существенные различия между группами обработки относительно исходного уровня сравнивали с обработанными носителем контролями.

Выбранные соединения по изобретению демонстрировали статистически значимый гипофагический эффект в одной или более временных точках в дозе менее 100 мг/кг.

Антидиабетические эффекты соединений по изобретению в модели панкреатических бета-клеток ίη уйго (Н1Т-Т15).

Клеточная культура.

Клетки Н1Т-Т15 (60-й пассаж) получали из АТСС (Американская коллекция типовых культур) и культивировали в среде КРМ1 1640, дополненной 10% фетальной сыворотки теленка и 30 нМ селенита натрия. Все эксперименты проводили с клетками не более 70-го пассажа согласно литературе, в которой описано изменение свойств этой клеточной линии в пассаже с номерами выше 81 (Ζ1ιηη§ НЭ., \Уа1ке111 Т.Е., КоЬейкоп К.Р. 1пки1ш кес гебои апб сАМР те1аЬоНкт ίη Н1Т се11к. Кес1ргоса1 апб кепа1 раккадеберепбеп! ге1а11онкЫрк. Э|аЬе1ек. 1989 ίηη; 38(1): 44-8).

Анализ цАМФ.

Клетки Н1Т-Т15 сеяли в стандартной культуральной среде в 96-луночные планшеты в количестве 100000 клеток/0,1 мл/лунку и культивировали в течение 24 ч, затем среду отбрасывали. Клетки инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре с 100 мкл буфера для стимуляции (забуференный солевой раствор Хенкса, 5 мМ НЕРЕ8 Щ-2-гидроксиэтилпиперазин-№2-этансульфоновая кислота), 0,5 мМ 1ВМХ (изобутилметилксантин), 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин), рН 7,4). Его отбрасывали и заменяли на разведения соединения в диапазоне 0,001; 0,003; 0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 1; 3; 10; 30 мкМ в буфере для стимуляции в присутствии 0,5% ДМСО. Клетки инкубировали при комнатной тем- 23 015805 пературе в течение 30 мин. Затем в каждую лунку добавляли по 75 мкл лизирующего буфера (5 мМ НЕРЕ8, 0,3% Твин-20, 0,1% БСА, рН 7,4) и планшет встряхивали при 900 об/мин в течение 20 мин. Твердые частицы удаляли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 5 мин, затем образцы переносили в двух повторностях в 384-луночные планшеты и обрабатывали согласно инструкциям к набору для анализа цАМФ Регкт Е1тег А1рйа8сгееп. Кратко, составляли реакционные смеси объемом 25 мкл, содержащие 8 мкл образца, 5 мкл смеси акцепторных гранул и 12 мкл смеси для детекции, так что концентрация компонентов в конечной реакционной смеси точно соответствовала установленной в инструкциях к данному набору. Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 150 мин и планшеты считывали, используя прибор Раскагб Бикюп. Данные измерений цАМФ сравнивали со стандартной кривой для известных количеств цАМФ (0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 1; 3; 10; 30; 100; 300; 1000 нМ) с целью преобразования показаний прибора к абсолютным количествам цАМФ. Данные анализировали, используя программное обеспечение ХЬй! 3.

Было обнаружено, что репрезентативные соединения по изобретению увеличивают цАМФ при ЕС₅₀ менее 10 мкМ. Соединения с ЕС₅₀ менее 1 мкМ в анализе цАМФ могут быть предпочтительными.

Анализ секреции инсулина.

Клетки Н1Т-Т15 сеяли в стандартной культуральной среде в 12-луночные планшеты в количестве 10⁶ клеток/1 мл/лунку, культивировали в течение 3 суток и затем среду отбрасывали. Клетки промывали х2 дополненным буфером Кребса-Рингера (ККВ), содержащим 119 мМ №С1, 4,74 мМ КС1, 2,54 мМ СаС1₂, 1,19 мМ М§8О₄, 1,19 мМ КН₂РО₄, 25 мМ NаΗСΟ₃, 10 мМ НЕРЕ8 при рН 7,4 и 0,1% бычьего сывороточного альбумина. Клетки инкубировали с 1 мл ККВ при 37°С в течение 30 мин, который затем отбрасывали. За этим следовала вторая инкубация с ККВ в течение 30 мин, который собирали и использовали для измерения базальных уровней секреции инсулина для каждой лунки. Затем разведения соединений (0; 0,1; 0,3; 1; 3; 10 мкМ) добавляли в двух повторностях в лунки в 1 мл ККВ, дополненного 5,6 мМ глюкозой. Через 30 мин инкубации при 37°С отбирали образцы для определения уровней инсулина. Измерение инсулина проводили с использованием ЕЬ18А (иммуноферментный анализ)-набора для определения инсулина (Ка!) фирмы Мегсоб1а в соответствии с инструкциями производителей с использованием стандартной кривой для известных концентраций инсулина. Для каждой лунки уровни инсулина корректировали путем вычитания базального уровня секреции из предварительно инкубированных в отсутствие глюкозы. Данные анализировали, используя программное обеспечение ХЬй! 3.

Было обнаружено, что репрезентативные соединения по изобретению увеличивают секрецию инсулина при ЕС50 менее 10 мкМ. Соединения с ЕС50 менее 1 мкМ в анализе секреции инсулина могут быть предпочтительными.

Тесты на толерантность к глюкозе при пероральном приеме.

Влияние соединений по изобретению на толерантность к глюкозе (С1с) при пероральном приеме оценивали на самцах крыс 8ргадие-ОаМеу. Корм убирали за 16 ч до введения 61с и не возвращали на протяжении всего исследования. Крысам предоставляли свободный доступ к воде в течение исследования. Делали надрез на хвостах животных, затем отбирали кровь (1 каплю) для измерения базальных уровней 61с за 60 мин до введения 61с нагрузки. После этого крыс взвешивали и перорально (п/о) вводили тестируемое соединение или носитель (20%-ный водный гидроксипропил-в-циклодекстрин) за 45 мин до отбора дополнительного образца крови и обработки 61с нагрузкой (2 г-кг^-1 п/о). Затем отбирали образцы крови из надрезанного кончика хвоста через 5, 15, 30, 60, 120 и 180 мин после введения 61с. Уровни глюкозы в крови измеряли сразу после отбора, используя имеющийся в продаже глюкометр (ОпеТоисй® И1!га™ от Ьйексап). Репрезентативные соединения по изобретению статистически снижали уровень 61с в дозах менее 10 мг-кг^-1.

Влияние соединений по изобретению на толерантность к глюкозе (61с) при пероральном приеме также оценивали на мышах-самцах С57В1/6 или самках оЬ/оЬ. Корм убирали за 5 ч до введения 61с и не возвращали на протяжении всего исследования. Мышам предоставляли свободный доступ к воде в течение исследования. Делали надрез на хвостах животных, затем отбирали кровь (20 мкл) для измерения базальных уровней 61с за 45 мин до введения 61с нагрузки. После этого мышей взвешивали и перорально вводили тестируемое соединение или носитель (20%-ный водный гидроксипропил-в-циклодекстрин или 25%-ный водный 6е1испе 44/14) за 30 мин до отбора дополнительного образца крови (20 мкл) и обработки 61с нагрузкой (2-5 г-кг^-1 п/о). Затем отбирали образцы крови (20 мкл) через 25, 50, 80, 120 и 180 мин после введения 61с. Образцы крови по 20 мкл для измерения уровней 61с отбирали из надрезанного кончика хвоста в одноразовые микропипетки (Пабе П1адпок!1ск 1пс., Риейо К1со), и образец добавляли к 480 мкл гемолитического реагента. Аликвоты по 20 мкл разбавленной гемолизированной крови в двух повторностях затем добавляли к 180 мкл реагента глюкозы Триндера (ферментативный (Триндера) колориметрический метод (81дта)) в 96-луночном аналитическом планшете. После смешивания образцы оставляли при кт (комнатная температура) на 30 мин, после чего считывали против стандартов 61с (объединенный набор стандартов глюкозы/азота мочевины от 8щта). Репрезентативные соединения по изобретению статистически снижали уровень 61с в дозах не более 100 мг-кг^-1.

Claims (26)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (О где один из X и Υ представляет собой О, а другой представляет собой Ν;

   К¹ представляет собой -СОИНК⁵;

   К² представляет собой водород, галоген или метил;

   К³ представляет собой водород или метил;

   К⁴ представляет собой С2-5алкил;

   К⁵ представляет собой водород, С1_-3алкил или С_2-3алкил, замещенный гидрокси.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой О.
3. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К² представляет собой фтор.
4. 4. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К² представляет собой метил.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К³ представляет собой водород.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К³ представляет собой метил и полученный стереоцентр имеет (К)-конфигурацию.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ представляет собой С3-4алкил.
8. 8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ представляет собой нпропил, изопропил или трет-бутил.
9. 9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ представляет собой изопропил.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁵ представляет собой С1_-3алкил или С_2-3алкил, замещенный гидрокси.
11. 11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁵ представляет собой С_2-3алкил, замещенный гидрокси.
12. 12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁵ представляет собой 2гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 2,3-дигидроксипропил или 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил.
13. 13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁵ представляет собой 2гидрокси-1-метилэтил.
14. 14. Соединение формулы (I), выбранное из 2-фтор-И-((К)-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-{3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4- ил] пропокси }бензамида;

    4-{3-[1-(3-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-фтор-И-((К)-2-гидрокси1-метилэтил)бензамида;

    4-{3-[1-(3-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-И-((К)-2-гидрокси-1метилэтил)-2-метилбензамида;

    4-{3-[1-(3-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-И-этил-2-фторбензамида; 4-{3-[1-(3-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-фтор-И-(2гидроксиэтил)бензамида;

    4-{3-[1-(5-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-фтор-И-((К)-2-гидрокси1-метилэтил)бензамида;

    2-фтор-И-((К)-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-{3-[1-(5-изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4ил] пропокси }бензамида;

    2-фтор-И-(2-гидроксиэтил)-4-{3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] пропокси }бензамида;

    И-((К)-2-гидрокси-1 -метилэтил)-4-{(К)-3-[1 -(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] бутокси }-2-метилбензамида;

    2-фтор-И-((К)-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-{(К)-3-[1-(5-изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин4-ил] бутокси } бензамида;

    И-(2-гидроксиэтил)-4-{3-[1-(5-изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2метилбензамида;

    2-фтор-И-(2-гидроксиэтил)-4-{3-[1-(5-изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4

    - 25 015805 ил]пропокси}бензамида;

    2-фтор-Н-((В)-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-{3-[1-(3-пропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] пропокси }бензамида;

    2-фтор-Н-((В)-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-{3-[1-(5-пропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4ил] пропокси }бензамида;

    2-фтор-4-{3-[1 -(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}бензамида;

    4-{3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-метилбензамида;

    2-фтор-Ы-((К.)-2-гидроксипропил)-4-{3-[1 -(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] пропокси }бензамида;

    2-фтор-И-((§)-2-гидроксипропил)-4-{3-[1 -(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] пропокси }бензамида;

    №((В)-2-гидроксипропил)-4-{3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}2-метилбензамида;

    2-фтор-И-(2-гидрокси-1 -метилэтил)-4-{3-[1-(3 -изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] пропокси }бензамида;

    №((В)-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-{3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] пропокси }бензамида;

    №((В)-2,3-дигидроксипропил)-2-фтор-4-{3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] пропокси }бензамида;

    №((В)-2,3-дигидроксипропил)-2-фтор-4-{3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил]пропокси}бензамида;

    №(2-гидрокси-1 -метилэтил)-4-{3-[1-(3 -изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил]пропокси }-2-метилбензамида;

    4-{3-[1-(3-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-Ы-(2-гидроксиэтил)-2метилбензамида;

    №(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)-4-{3-[1-(5-изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4ил]пропокси }-2-метилбензамида;

    2-фтор-И-((§)-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-{3-[1-(3 -изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] пропокси }бензамида;

    4-{3-[1-(5-изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-метилбензамида; №((§)-2,3-дигидроксипропил)-4-{3-[1-(5-изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4ил] пропокси }-2-метилбензамида;

    4-{(В)-3-[1-(3 -изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]бутокси}-2-метилбензамида;

    2-фтор-И-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)-4-{3-[1-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4-ил]пропокси}бензамида;

    4-{3-[1-(3-изобутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-метилбензамида; №((В)-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-{3-[1-(3-изобутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] пропокси }-2-метилбензамида;

    №(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)-4-{3-[1-(3-изобутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил] пропокси }-2-метилбензамида;

    4-{3-[1-(3-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-метилбензамида;

    2-метил-4-{3-[1-(3-пропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}бензамида;

    №(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)-2-метил-4-{3-[1 -(3 -пропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин4-ил]пропокси}бензамида;

    4-{3-[1-(3-этил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-Ы-(2-гидрокси-1гидроксиметилэтил)-2-метилбензамида;

    4-{3-[1-(3-этил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-метилбензамида или 4-{3-[1-(3-этил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-Ы-(2-гидроксиэтил)-2метилбензамида, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. 15. Соединение по п.1, представляющее собой №((В)-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-{3-[1-(5изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
16. 16. Соединение по п.1, представляющее собой №((В)-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-{3-[1-(3изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
17. 17. Соединение по п.1, представляющее собой №(2-гидроксиэтил)-4-{3-[1-(3изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
18. 18. Соединение по п.1, представляющее собой №(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)-4-{3-[1-(3изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль.

    - 26 015805
19. 19. Соединение по п.1, представляющее собой М-((8)-2,3-дигидроксипропил)-4-{3-[1-(3изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропокси}-2-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
20. 20. Соединение по п.1, представляющее собой 4-{3-[1-(3-этил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4ил]пропокси}-Ы-((К)-2-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
21. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
22. 22. Способ лечения заболевания или состояния, в котором играет роль СРК119 (С-белоксопряженный рецептор 119), включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли.
23. 23. Способ лечения ожирения, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли.
24. 24. Способ лечения диабета, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли.
25. 25. Способ лечения метаболического синдрома (синдрома X), нарушенной толерантности к глюкозе, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низких уровней ИЛЬ (липопротеинов высокой плотности) или гипертензии, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли.
26. 26. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий сочетание соединения формулы (XIV)

    ОН К' (XIV) с амином формулы Κ⁵ΝΗ₂, где К², К³, К⁴, К⁵, X и Υ такие, как они определены в п.1.