CN101627036A - 哌啶gpcr激动剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物，或其药学可接受的盐是GPCR激动剂，且可用于肥胖症和糖尿病的治疗。

Description

哌啶GPCR激动剂
技术领域
本发明涉及G-蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。具体而言，本发明涉及可用于治疗肥胖症(例如作为饱腹感的调节剂)、代谢综合征和糖尿病的GPCR激动剂。
背景技术
肥胖症以相对于身体尺寸过多的脂肪组织量为特征。临床上体脂肪量由体重指数(BMI；体重(kg)/身高(m)2)或者腰围评价。当个体的BMI高于30，并且具有已证实的超重的医学后果时，其被认为是肥胖的。体重增加，特别是由腹部脂肪引起的体重增加，与糖尿病、高血压、心脏病及许多其它健康并发症例如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸问题、背部疼痛甚至某些癌症的患病风险增加有关，这已是一段时间以来被公认的医学观点。
治疗肥胖症的药理学方法主要与通过改变能量摄入和消耗之间的平衡来减少脂肪量有关。许多研究已明确地证实肥胖症与涉及调节能量稳态(homeostasis)的脑回路(brain circuitry)之间的联系。直接和间接的证据表明，除了许多神经肽途径(例如神经肽Y和黑皮质素)之外，能量的摄入和消耗的中央控制还涉及5-羟色胺能途径、多巴胺能途径、肾上腺素能途径、胆碱能途径、内源性大麻素途径、阿片类途径和组胺能途径。下丘脑中枢也能够感受到涉及维持体重和肥胖程度的外周激素例如胰岛素和瘦蛋白，以及源于脂肪组织的肽。
针对与胰岛素依赖性I型糖尿病和非胰岛素依赖性II型糖尿病相关的病理生理学的药物具有许多潜在的副作用，并且不足以解决很大部分患者的血脂异常(dyslipidaemia)和高血糖。治疗经常集中于患者个体的需要，利用饮食、锻炼、降血糖药和胰岛素治疗，但仍持续需要新的抗糖尿病药，特别是耐受性更好且副作用更少的抗糖尿病药。
相似地，代谢综合征(综合征X)使人处于罹患冠状动脉疾病的高风险中，并且以一系列风险因素为特征，所述风险因素包括向心性肥胖(腹部部位过量的脂肪组织)、葡萄糖耐受不良、高甘油三脂和低HDL胆固醇，以及高血压。已证实心肌缺血和微血管疾病是与未治疗的或控制不良的代谢综合征相关的病态。
持续需要新的抗肥胖症药和抗糖尿病药，特别是耐受性好且副作用少的药剂。
GPR119(先前被称为GPR116)是在WO00/50562中被认为是SNORF25的GPCR，所述文献中既公开了人类受体也公开了大鼠的受体，US 6,468,756还公开了小鼠受体(检索号：AAN95194(人类)、AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠))。
在人类中，GPR119在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人类GPR119受体的表达特征表明其作为用于治疗肥胖症和糖尿病的靶的潜在用途。
国际专利申请WO2005/061489、WO2006/070208、WO2006/067531和WO2006/067532公开了作为GPR119受体激动剂的杂环衍生物。国际专利申请PCT/GB2006/050176、PCT/GB2006/050177、PCT/GB2006/050178和PCT/GB2006/050182(在本发明优先权日之后公布)公开了其他的GPR119受体激动剂。
本发明涉及GPR119的激动剂，所述激动剂可用于治疗肥胖症(例如作为饱腹感的次要调节剂)、代谢综合征、和糖尿病。
发明内容
式(I)的化合物：
Figure G2008800070914D00021
或其药学可接受的盐是GPR119激动剂，且可用于肥胖症和糖尿病的预防性治疗或治疗性治疗。
具体实施方式
本发明涉及式(I)的化合物，或其药学可接受的盐：
Figure G2008800070914D00031
其中X和Y之一是O，并且另一个是N；
R1是-CONHR5；
R2是氢、卤素或甲基；
R3是氢或甲基；
R4是C2-5烷基；和
R5是氢、C1-3烷基，或者被羟基取代的C2-3烷基。
在本发明的一个实施方案中，X是O，而在另一个实施方案中，Y是O。
X优选为O。
Y优选为N。
R2优选为氢、氟代、氯代或甲基，其各自代表本发明的独立的实施方案。R2更优选为甲基或氟代，特别是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R3是氢，而在另一个实施方案中，R3是甲基。R3优选为氢。当R3是甲基时，由此产生的立构中心优选具有(R)-构型。
R4优选为C3-4烷基，特别是正丙基、异丙基，或者叔丁基，更优选C3烷基，特别是异丙基。
当R5是被羟基取代的C2-3烷基时，其可以被一个或多个，例如1个或2个，优选1个，羟基取代。
R5优选为C1-3烷基或者被羟基取代的C2-3烷基，更优选被羟基取代的C2-3烷基，例如，2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2，3-二羟基丙基或2-羟基-1-羟基甲基乙基，优选2-羟基乙基或2-羟基-1-甲基乙基，甚至更优选2-羟基-1-甲基乙基，特别是(R)-2-羟基-1-甲基乙基。
对于各变量，虽然已概括地分别将各变量的优选基团列于上文中，本发明的优选化合物包括其中式(I)的若干变量或者各变量选自各变量的优选的、更优选的或具体列出的基团的那些化合物。因此，本发明意图包括优选的、更优选的和具体列出的基团的所有组合。
可以提及的本发明的具体化合物是包括在实施例中的那些化合物及其药学可接受的盐。
除非另外说明，否则本文中使用的“烷基”意指直链的碳链或支链的碳链或其组合。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基和戊基。
术语“卤代”包括氟、氯、溴和碘原子，特别是氟或氯，尤其是氟。
本文中所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这样的可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的已拆分的对映体、所有可能的几何异构体、和它们的药学可接受的盐。上式(I)在某些位置上未显示确定的立体化学。本发明包括式(I)的所有立体异构体及其药学可接受的盐。此外，也包括立体异构体的混合物以及单独的特定的立体异构体。在用于制备这样的化合物的合成步骤的方法中，或者在使用本领域技术人员已知的外消旋作用或差向异构作用方法中，这样的方法的产物可能是立体异构体的混合物。
当式(I)的化合物及其药学可接受的盐以溶剂合物或者多晶型物的形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂合物和多晶型物。只要溶剂是药学可接受的，形成溶剂合物的溶剂类型就不受特别限制。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒性的碱或酸制备的盐。源于碱的盐包括那些源于碱的盐，例如钾盐和钠盐等。源于药学可接受的无毒性酸的盐包括那些源于无机酸和有机酸例如盐酸、甲磺酸、硫酸、对甲苯磺酸等的盐。
因为预期将式(I)的化合物用于药物应用，因此优选将其以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯度，更适当地至少75％纯度，特别是至少98％纯度(％是以重量计的重量比)。
可以按照以下所述制备式(I)的化合物。PG表示保护基，G是如上定义的取代的噁二唑，并且R1、R2、R3和R4也如上定义。
其中PG是适当的保护基的式(II)的化合物可以容易地从已知化合物制备(方案1)。例如，以前已报导了其中PG是Boc的化合物(II)的乙酯(美国专利6,518,423)。在标准条件下的氢化会产生式(III)的外消旋化合物。在适当条件下的烯烃的手性还原，例如在手性催化剂存在下的氢化，产生高度异构体过量的式(III)的化合物。适当的催化剂的实例是[Rh(降冰片二烯)2]BF4和(S)-1-[(R)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]-乙基双(2-甲基苯基)膦。然后可以通过在标准条件下(例如在适当溶剂如THF中的硼烷)还原式(III)的羧酸而得到式(IV)的化合物。然后在本领域技术人员熟知的条件下脱去保护基。
方案1
Figure G2008800070914D00051
其中R3＝H的式(V)的化合物是已知的化合物(方案2，Siegel，M.G.等，Tetrahedron 1999，55，11619-11639)。在标准条件下可以从式(V)的化合物制备式(VII)的化合物。例如，用溴化氰处理式(V)的化合物，随后在标准条件下使所得的氰胺(VI)和式(IX)的化合物缩合而得到其中X是O的式(VII)的化合物。式(IX)的化合物是可商购的，或者可使用公知的技术从相应的羧酸容易地制备而得。可选地，可以通过将式(VI)的化合物与羟胺一起加热以得到式(VIII)的N-羟基胍，其可以在适当的条件下与式(X)的羧酸缩合，从而合成其中Y是O的区域异构的噁二唑。式(X)的酸是可商购的。
方案2
如方案3中所示，也可以通过胺(V)和式(XI)的噁二唑氯化物缩合制备式(VII)的化合物(Buscemi，S.等，JCS Perkin I：Org.and Bioorg.Chem.，1988，1313和Adembri，G，等，JCS Perkin I：Org.and Bioorg.Chem.，1981，1703)。
方案3
可以如方案4中所述制备式(I)的化合物。在标准条件下，从可商购的苯甲酸形成式(XII)的化合物。例如，在适当的溶剂例如甲苯和甲醇中，在约室温下，用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理相应的苯甲酸得到式(XII)的酯。使用三信条件，例如在适当的溶剂例如THF中，在0℃和室温之间，使式(XII)的化合物和式(VII)的化合物结合，随后加入三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯，得到式(XIII)的化合物。在标准条件下，例如使用氢氧化锂水溶液，在约室温下，水解式(XIII)的酯得到式(XIV)的羧酸。在本领域技术人员公知的标准条件下形成酰胺键得到预期的式(I)的化合物。
方案4
可以通过类似于以上所述的那些方法的方法或者通过本身已知的方法制备式(I)的其它化合物。
在实施例中可找到制备式(I)的化合物的进一步的细节。
本发明的另一个方面提供了制备如上定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的方法，该方法包括使式(XIV)的化合物：
与式R5NH2的胺偶联(coupling)，其中R2、R3、R4、R5、X和Y如式(I)中的定义。
在本发明的此方面，应理解该方法可以使用式(XIV)的化合物的活化的衍生物例如酸性卤化物如酸性氯化物、混合酸酐或活化的酯。
可以单独地制备式(I)的化合物或者以包含至少2个例如5-1000个式(I)的化合物，更优选包含10-100个式(I)的化合物的化合物库的形式制备式(I)的化合物。可以使用溶液或固相化学，使用本领域技术人员已知的方法，通过组合式的“分配和混合(split and mix)”方法或者通过多重平行合成来制备化合物库。
在合成式(I)的化合物的过程中，可以保护中间体化合物中的不稳定官能团，例如羟基、羧基和氨基基团。可以在式(I)的化合物的合成中的任何阶段除去保护基团，或者保护基团可以存在于最终的式(I)的化合物中。例如在Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，(1991)Wiley-Interscience，New York，第二版中给出了可以保护各种不稳定官能团的方法以及使所得被保护的衍生物断裂的方法的全面论述。
任何新中间体，例如上文中定义的那些中间体，都可能用于合成式(I)的化合物，并因此也包括在本发明的范围内，例如式(XIII)和(XIV)的化合物，或其盐或被保护的衍生物。
如上所述，式(I)的化合物可用作GPR119激动剂，例如用于肥胖症和糖尿病的治疗和/或预防。为此用途，通常以药物组合物的形式给药式(I)的化合物。
本发明还提供用作药物的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供包含式(I)的化合物和药学可接受的载体的组合的药物组合物。
优选地，所述组合物包含药学可接受的载体和无毒性的治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学可接受的盐。
此外，本发明还提供用于治疗疾病的药物组合物，其通过调节GPR119从而(例如通过调节饱腹感)预防性或治疗性地治疗肥胖症，或者其用于治疗糖尿病，所述组合物包含药学可接受的载体和无毒性的治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学可接受的盐。
所述药物组合物可以任选地包含其它治疗成分或者佐剂。所述组合物包括适用于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉)给药的组合物，但是在任何给定的情况下，最适宜的途径取决于给药活性成分的具体主体以及疾病的性质和严重性。所述药物组合物可以方便地以单位剂量的形式存在，并且可以按照药学领域公知的任何方法制备。
实际上，按照常规的药物混合(pharmaceutical compounding)技术，式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以在均质混合物中作为活性成分与药用载体组合。所述载体可以采取各种形式，这取决于预期的给药剂型，例如口服或肠胃外给药(包括静脉给药)。
因此，所述药物组合物可以以适宜于口服给药的分离的单位例如胶囊剂、扁囊剂或片剂的形式存在，其各自包含预定量的活性成分。此外，所述组合物可以以散剂、颗粒剂、溶液剂、含水液体中的混悬剂、非水液体剂、水包油乳剂，或者油包水液体乳剂的形式存在。除了上文提出的常见剂型以外，也可以通过控释方法和/或递送装置给药式(I)的化合物或其药学可接受的盐。可以通过药学的任何方法制备所述组合物。一般而言，这样的方法包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体组合的步骤。通常通过均匀地和均质地使活性成分与液体载体或者细微的固体载体或者此二者混合来制备所述组合物。然后可以方便地将产物成型成预期的外观。
药物组合物中也可以包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种其它治疗活性化合物的组合。
使用的药用载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何合适的药学介质。例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用以形成口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可以用于形成口服固体制剂例如散剂、胶囊剂和片剂。因为片剂和胶囊剂易于给药，因此它们是优选的使用固体药物载体的口服剂量单位。任选地，可以通过标准的水或非水技术将片剂包衣。
可以通过压制或模制制备包含本发明所述组合物的片剂，任选地使用一种或多种辅助成分或佐剂。可以通过在适当的机器中将自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒压制来制备压制片剂，其中活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在适当的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物成模来制备模制片剂。各片剂优选包含约0.05mg至约5g的活性成分，并且各扁囊剂或胶囊剂优选包含约0.05mg至约5g的活性成分。
例如，意图向人类口服给药的制剂可以包含约0.5mg至约5g的活性剂，其与适量的载体物质混合，所述载体物质可占组合物总量的约5％至约95％。单位剂型通常包含约1mg至约2g的活性成分，典型地包含25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或者1000mg活性成分。
适用于肠胃外给药的本发明的药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液剂或混悬剂。可以包含适合的表面活性剂例如羟基丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包含防腐剂以预防微生物的有害生长。
适合于注射应用的本发明的药物组合物包括无菌的水溶液剂或分散剂。此外，所述组合物可以为用于临时配制这样的无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂的形式。在一切情况下，最终的可注射剂型必须是无菌的并且必须是有效流动的，以易于注射。在制备和贮存条件下，所述药物组合物必须是稳定的；因此，优选应使其保藏时免受微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及它们的适当的混合物。
本发明的组合物可以采用适用于局部应用的形式，例如气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。此外，所述组合物可以采用适用于透皮给药装置的形式。可以经由常规的加工方法，使用式(I)的化合物或其药学可接受的盐制备这些制剂。例如通过将亲水性物质和水连同约5重量％至约10重量％的所述化合物混合而产生具有期望的稠度的乳膏或软膏，由此制备乳膏剂或软膏剂。
本发明的药物组合物可以是适用于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选所述混合物形成单位剂量栓剂。适合的载体包括可可脂和本领域中常用的其它物质。可以通过首先将所述组合物与软化的或熔化的载体混合，随后通过在模具中冷却并成型来方便地形成所述栓剂。
除了上述的载体成分外，上述药物制剂还可以任选地包括一种或多种其他载体成分例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包含其它佐剂以使所述制剂与预期的接受者的血液等渗。包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐的组合物也可以制备成散剂或液体浓缩剂(liquid concentrate)的形式。
通常，每日约0.01mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可有效地治疗上述病症，或者可选地每位患者每日剂量水平为约0.5mg至约7g。例如，通过每千克体重每日给药约0.01至50mg的所述化合物，或可选地每位患者每日约0.5mg至约3.5g，可以有效地治疗肥胖症。
然而，应理解针对任何具体患者的特定剂量水平取决于各种因素，包括年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合和受治疗的具体疾病的严重性。
式(I)的化合物可以用于治疗GPR119在其中起作用的疾病或病症。
因此本发明还提供用于治疗GPR119在其中起作用的疾病或病症的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐给药至有此需要的对象的步骤。
GPR119在其中起作用的疾病或病症包括肥胖症和糖尿病。在本申请的上下文中，肥胖症治疗意图包括治疗疾病或病症例如肥胖症和其它与食物摄取过度相关的饮食性疾病，例如通过降低食欲和体重、维持体重减轻并且预防反弹和糖尿病(包括I型和II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和糖尿病并发症例如神经病、肾病、视网膜病、白内障、心血管并发症和血脂异常)实现治疗。并且治疗对摄取的脂肪异常敏感而导致功能性消化不良的患者。本发明的化合物也可以用于治疗代谢疾病例如代谢综合征(综合征X)、葡萄糖耐受不良、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平和高血压。
对于治疗上文提及的疾病而言，与通过不同机制发挥作用的化合物相比，本发明的化合物表现出的优势在于它们可以保护β-细胞、增加cAMP和胰岛素分泌并且还减缓胃排空。
本发明的化合物也可以用于治疗以低骨量为特征的病症例如骨质减少、骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周病、牙槽骨丢失、截骨术骨丢失、儿童特发性骨丢失、佩吉特病、转移癌造成的骨丢失、溶骨性病变、脊椎弯曲和身高降低。
本发明还提供了调节饱腹感的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐给药至有此需要的对象的步骤。
本发明还提供了用于治疗肥胖症的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐给药至有此需要的对象的步骤。
本发明还提供了用于治疗糖尿病(包括I型和II型糖尿病，特别是II型糖尿病)的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐给药至有此需要的患者的步骤。
本发明还提供了用于治疗代谢综合征(综合征X)、葡萄糖耐受不良、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平或者高血压的方法，所述方法包括将有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐给药至有此需要的患者的步骤。
本发明还提供了用于治疗如上文定义的病症的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗如上文定义的病症的药物中的应用。
在本发明的方法中，术语“治疗”包括治疗性治疗和预防性治疗。
与已知的GPR 119激动剂相比，式(I)的化合物可以显示出有利的性质，例如，这些化合物可以显示出改善的效力或稳定性，或者改善的溶解度(由此改善吸收性质和生物利用度)，或者对于用作药物的化合物有利的其它性质。
式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以单独地给药，或者与一种或多种其它治疗活性的化合物组合给药。其它治疗活性的化合物可以用于治疗与式(I)的化合物所治疗的疾病或病症相同或不同的疾病或病症。可以同时地、依次地或者分别地给药所述治疗活性的化合物。
可以将式(I)的化合物与用于治疗肥胖症和/或糖尿病的其它活性化合物一起给药，所述其他活性化合物为例如胰岛素和胰岛素类似物、胃脂肪酶抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、磺酰脲和类似物、双胍、α2激动剂、格列酮类、PPAR-γ激动剂、混合型PPAR-α/γ激动剂、RXR激动剂、脂肪酸氧化抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、GLP-1激动剂例如GLP-1类似物和模拟物、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、降脂药、糖原磷酸化酶抑制剂、抗肥胖症药例如胰脂肪酶抑制剂、MCH-1拮抗剂和CB-1拮抗剂(或者反向激动剂)、胰岛淀粉样多肽拮抗剂、脂氧合酶抑制剂、生长抑素(somostatin)类似物、葡糖激酶激活剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素信号转导激动剂、PTP1B抑制剂、糖异生抑制剂、抗解脂剂(antilypoliticagent)、GSK抑制剂、甘丙肽受体激动剂、食欲抑制剂、CCK受体激动剂、瘦蛋白、5-羟色胺能/多巴胺能抗肥胖症药、重摄取抑制剂例如西布曲明、CRF拮抗剂、CRF结合蛋白、拟甲状腺素化合物、醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、NHE-1抑制剂或者山梨糖醇脱氢酶抑制剂。
本发明的另一方面涉及组合治疗，其包括给药式(I)的化合物或其药学可接受的盐和至少一种其它的抗肥胖症药。
本发明还提供用于治疗哺乳动物例如人类中的肥胖症的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和其他抗肥胖症药给药至有此需要的哺乳动物。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐和其他抗肥胖症药用于治疗肥胖症的应用。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于与其他抗肥胖症药组合而治疗肥胖症的药物中的应用。
式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以和其他抗肥胖症药共同给药，或者依次地给药或分别地给药。
共同给药包括给药包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和其它抗肥胖症药两者的制剂，或者同时地或分别地给药各药物的不同制剂。当式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及其它抗肥胖症药的药理学特性容许时，可以优选将此两种药物共同给药。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐、及其他抗肥胖症药在制备用于治疗肥胖症的药物中的应用。
本发明还提供了包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐、和其他抗肥胖症药以及药学可接受的载体的药物组合物。本发明还包括这样的组合物在上文所述方法中的应用。
GPR119激动剂与发挥核心作用的抗肥胖症药的组合特别有用。
用于如本发明此方面的组合治疗中的其它抗肥胖症药优选为CB-1调节剂，例如CB-1拮抗剂或者反向激动剂。CB-1调节剂的实例包括SR141716(利莫那班)和SLV-319((4S)-(-)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺)；以及在EP576357、EP656354、WO 03/018060、WO 03/020217、WO 03/020314、WO03/026647、WO 03/026648、WO 03/027076、WO 03/040105、WO03/051850、WO 03/051851、WO 03/053431、WO 03/063781、WO03/075660、WO 03/077847、WO 03/078413、WO 03/082190、WO03/082191、WO 03/082833、WO 03/084930、WO 03/084943、WO03/086288、WO 03/087037、WO 03/088968、WO 04/012671、WO04/013120、WO 04/026301、WO 04/029204、WO 04/034968、WO04/035566、WO 04/037823、WO 04/052864、WO 04/058145、WO04/058255、WO 04/060870、WO 04/060888、WO 04/069837、WO04/069837、WO 04/072076、WO 04/072077、WO 04/078261和WO04/108728，以及其中引用的文献中公开的那些化合物。
已提出GPR119在其中发挥作用的其它疾病或病症包括在WO 00/50562和US 6,468,756中所述的那些疾病或病症，例如心血管疾病、高血压、呼吸疾病、妊娠异常、胃肠疾病、免疫疾病、肌肉骨骼疾病、抑郁症、恐怖症、焦虑症、情感障碍和阿尔茨海默症。
通过引用将所有的出版物并入本文中，包括但不局限于在本说明书中引用的专利和专利申请，如同通过引用将各单独的出版物具体地并分别地全部并入本文中。
现将通过描述以下用于说明目的的实施例来说明本发明，并且不应将其理解为是对本发明的范围的限制。
实施例
材料和方法
除非另外具体说明，否则在SiO2(40-63目)上进行柱色谱。按照如下方法得到LCMS数据：Atlantis 3μC18柱(3.0×20.0mm，流速＝0.85mL/min)，用含有0.1％HCO2H的H2O-CH3CN溶液在6min内洗脱，用UV在220nm下检测。梯度信息：0.0-0.3min 100％H2O；0.3-4.25min：随时间递增至10％H2O-90％CH3CN；4.25-4.4min：随时间递增至100％CH3CN；4.4-4.9min：保持在100％CH3CN；4.9-6.0min：回复至100％H2O。使用电喷雾电离源，在正(ES+)或者负(ES-)离子模式中得到质谱。
缩写和首字母缩略词：Ac：乙酰基；n-Bu：正丁基；t-Bu：叔丁基；DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；DMF：二甲基甲酰胺；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Et：乙基；h：小时；HOBt：1-羟基苯并三唑；IH：异己烷；iPr：异丙基；Me：甲基；Ph：苯基；RP-HPLC：反相高效液相色谱；RT：保留时间；THF：四氢呋喃。
在其它文献中已描述了以下化合物的合成：3-叔丁基-5-氯-[1，2，4]噁二唑：WO 95/05368；4-((E)-2-乙氧基羰基-1-甲基乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：美国专利6,518,423；N-羟基异丁基脒：J.Org.Chem.2003，68，7316-7321；2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯：J.Comb.Chem.2002，3，177-180；3-哌啶-4-基-丙-1-醇和4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：Tetrahedron 1999，55，11619-11639。所有其它化合物都是可商购的。
制备1：4-(3-羟基丙基)哌啶-1-腈
Figure G2008800070914D00151
在0℃下，将NaHCO3(35.2g，0.42mol)在H2O(70mL)中的浆状物加入搅拌中的3-哌啶-4-基-丙-1-醇(20.0g，0.14mol)的CH2Cl2溶液。在1min内，向此反应加入BrCN(17.8g，0.17mol)的CH2Cl2(19mL)溶液，然后在0℃下继续搅拌0.5h。然后在20℃下搅拌此反应2h，接着用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)此CH2Cl2溶液，过滤，然后真空浓缩得到溶于少量CH2Cl2的油，用EtOAc洗脱，经SiO2垫过滤。减压浓缩此滤液得到标题化合物：m/z(ES+)＝169.1[M+H]+。
制备2：N-羟基-4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲脒
Figure G2008800070914D00161
在回流下将4-(3-羟基丙基)哌啶-1-腈(制备1，3.00g，17.8mmol)、K2CO3(2.46g，17.8mmol)和H2NOH·HCl(2.48g，35.7mmol)在EtOH(20mL)和H2O(30mL)中的混合物加热16h。真空除去EtOH，然后用EtOAc(5×)提取水相。然后用NaCl使水相饱和，接着再用EtOAc(5×)提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，接着干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物：m/z(ES+)＝202.1[M+H]+。
制备3：3-[1-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶-4-基]丙-1-醇
将DIPEA(3.25g，25.2mmol)、N-羟基-4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲脒(制备2，1.54g，7.6mmol)和HOBt(1.29g，8.4mmol)加入搅拌中的异丁酸(0.67g，7.6mmol)的无水DMF(10mL)溶液中。10min后，加入EDCI(1.76g，9.2mmol)，然后继续搅拌16h。用H2O稀释此反应，然后用EtOAc(2×)提取此混合物。用饱和的NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤合并的有机提取物，接着干燥(MgSO4)。经过滤和蒸发溶剂得到黄色油，用PhMe处理此黄色油。在回流下将此混合物加热0.5h。冷却，通过柱色谱(IH-EtOAc，2∶3)纯化此反应，得到标题化合物：m/z(ES+)＝254.1[M+H]+。
制备4：3-[1-(5-丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶-4-基]丙-1-醇
使用与制备3中所述的方法相似的方法，从N-羟基-4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲脒(制备2)和丁酸制备此化合物：m/z(ES+)＝254.1[M+H]+。
制备5：3-[1-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶-4-基]丙-1-醇
Figure G2008800070914D00171
使用与制备3中所述的方法相似的方法，从N-羟基-4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲脒(制备2)和新戊酸制备此化合物：m/z(ES+)＝268.1[M+H]+。
制备6：3-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丙-1-醇
在20min内，将ZnCl2(1M，Et2O中，145mL，145mmol)加入搅拌中的4-(3-羟基丙基)哌啶-1-腈(制备1，20.3g，121mmol)和N-羟基异丁基脒(14.8g，145mmol)的EtOAc(290mL)和THF(270mL)溶液。2h后，收集形成的白色沉淀，然后用THF-EtOAc(1∶1，50mL)洗涤。将此沉淀溶于EtOH(550mL)和12M HCl(70mL)中，然后搅拌此溶液并加热至70℃，持续16h。真空除去EtOH，用H2O稀释剩余物，然后用固体NaHCO3调节pH至7。用EtOAc(3×)提取此混合物，然后用盐水洗涤合并的提取物，随后干燥(MgSO4)。过滤，然后除去溶剂，得到标题化合物：m/z(ES+)＝254.1[M+H]+。
制备7：3-[1-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丙-1-醇
Figure G2008800070914D00173
使用与制备6中所述的方法相似的方法，通过使4-(3-羟基丙基)哌啶-1-腈(制备1)和N-羟基-丁脒缩合来制备此化合物：m/z(ES+)＝254.1[M+H]+。
制备8：4-((E)-2-羧基-1-甲基乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure G2008800070914D00181
用2M NaOH(94.5mL，189.0mmol)处理4-((E)-2-乙氧基羰基-1-甲基乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.7g，62.9mmol)的MeOH(90mL)和H2O(25mL)溶液。搅拌此反应16h，减压除去MeOH，然后在EtOAc和H2O之间分配剩余物。分出水层，并用12M HCl将其酸化至pH 2，接着用EtOAc(2×)提取。用盐水洗涤此有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，然后将剩余物从EtOAc-IH中重结晶，得到标题化合物：m/z(ES-)＝268.3[M-H]-。
制备9：4-((R)-2-羧基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure G2008800070914D00182
在Ar气氛下将4-((E)-2-羧基-1-甲基乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备8，130.0g，0.483mol)置于氢化瓶内，然后加入脱气的MeOH(400mL)。在Ar气氛下，将[Rh(降冰片二烯)2]BF4(1.80g，4.81mmol)和(S)-1-[(R)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)膦(2.90g，5.08mmol)置于不同的Schlenk瓶内，接着用脱气的MeOH(200mL)处理。在环境温度下，搅拌此催化剂混合物15min，接着通过套管将其转移至氢化瓶中。用更多脱气的MeOH(100mL)冲洗Schlenk瓶。将这些洗涤液转移至氢化瓶中，然后加入更多脱气的MeOH(300mL)。密封此氢化瓶，用H2置换其中的Ar，并将压力设置为1.05巴。将反应混合物加热至35℃，并开始搅拌/振荡。48h后，终止此反应，然后通过HPLC和1H NMR分析此反应混合物的代表性样品。通过以下HPLC方法确定此反应的转化率为100％，并且粗品(R)-酸的对映体纯度为98.2％：柱：CHIRALPAK AD-H(以前与含有CF3CO2H的溶剂一起使用)4.6×250mm；溶剂：C6H14-iPrOH(97∶3等度)；温度：20℃；流速：1mL/min；UV-检测(210，230nm)；样品：100μL反应溶液，用1mL MeOH溶解。保留时间：(S)-酸：19.3min，(R)-酸：20.6min，原料烯酸(enoic acid)：22.1min。分离方案：蒸发MeOH，然后将粗氢化产物溶于t-BuOMe，并用NaOH水溶液提取。将水相加入1M HCl和EtOAc的混合物中。进一步用EtOAc提取水相，然后用盐水洗涤合并的有机提取物，并干燥(MgSO4)。过滤并完全除去溶剂后分离得到标题化合物。
制备10：4-((R)-3-羟基-1-甲基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure G2008800070914D00191
在0℃下，在5min内，将BH3·THF(1M，15.7mL，15.7mmol)滴加入搅拌中的4-((R)-2-羧基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备9，1.70g，6.3mmol)的无水THF溶液中。1h后，用Et2O处理此反应，然后用2M HCl处理。用盐水洗涤有机层，接着干燥(Na2SO4)。经过滤、蒸发溶剂和柱色谱(EtOAc-CH2Cl2，1∶3)得到标题化合物：RT＝3.17min；m/z(ES+)＝258.1[M+H]+。
制备11：4-((R)-3-羟基-1-甲基丙基)哌啶-1-腈
Figure G2008800070914D00192
在环境温度下，搅拌4-((R)-3-羟基-1-甲基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备10，6.2g，14.9mmol)和4M HCl在二氧六环(10mL)中的混合物。3h后，在减压下除去溶剂，得到(R)-3-哌啶-4-基-丁-1-醇的盐酸盐：δH({CD3}2SO)0.83(d，3H)，1.19-1.28(m，1H)，1.38-1.59(m，5H)，1.64-1.76(m，2H)，2.75-2.87(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.35-3.60(m，4H)。在0℃下，用BrCN(0.61g，5.8mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液处理搅拌中的该化合物(0.93g，4.8mmol)和NaHCO3(1.61g，19.2mmol)在CH2Cl2-H2O(4∶1，15mL)中的混合物。在20℃下搅拌此反应2h，接着在H2O和CH2Cl2之间分配。分离有机相，然后干燥(MgSO4)。经过滤、蒸发溶剂、和快速色谱(EtOAc)得到标题化合物：RT＝2.45min；m/z(ES+)＝183.1[M+H]+。
制备12：(R)-3-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丁-1-醇
Figure G2008800070914D00201
使用与制备6中所述的那些方法相似的方法，使4-((R)-3-羟基-1-甲基丙基)哌啶-1-腈(制备11，0.53g，2.9mmol)和N-羟基异丁脒(0.36g，3.5mmol)缩合，得到标题化合物：RT＝2.92min；m/z(ES+)＝268.1[M+H]+。
制备13：(R)-3-[1-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶-4-基]丁-1-醇
Figure G2008800070914D00202
在环境温度下，将4-((R)-3-羟基-1-甲基丙基)哌啶-1-腈(制备11，1.00g，5.2mmol)和NH2OH(50重量％，H2O中的溶液，0.63mL，10.4mmol)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌30min。浓缩此反应，和PhMe(3×)共沸得到粘稠的浅黄色油。将该油、EDCI(1.20g，6.22mmol)、HOBt(0.77g，5.70mmol)、异丁酸(0.50mL，5.44mmol)和DIPEA(2.70mL，15.54mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物搅拌16h，在H2O和EtOAc之间分配此反应。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，接着干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。在PhMe中将剩余物回流加热3h，然后真空除去溶剂，并通过快速色谱(EtOAc-CH2Cl2，2∶3)纯化所得残留物得到标题化合物：RT＝3.20min；m/z(ES+)＝268.1[M+H]+。
制备14：2-氟-4-{3-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丙氧基}-苯甲酸
Figure G2008800070914D00211
将DIAD(20.2mL，102.8mmol)加入搅拌中的2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(13.43g，79.1mmol)、3-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]-丙-1-醇(制备6，20.00g，79.1mmol)和PPh3(24.85g，95.0mmol)的无水THF溶液。30min后，真空除去溶剂，然后用IH-Et2O将剩余物研磨。过滤产生的固体并用Et2O洗涤。减压浓缩合并的洗涤液和滤液，然后通过快速色谱(EtOAc-IH，1∶4)纯化此残留物得到2-氟-4-{3-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丙氧基}苯甲酸甲酯。将此化合物与LiOH·H2O(33.2g，791mmol)在MeOH(400mL)和H2O(100mL)中一起搅拌16h。减压蒸发除去MeOH，然后将剩余物在2M NaOH和Et2O之间分配。将水相酸化至pH2，接着用EtOAc提取。干燥(MgSO4)有机提取物，过滤，浓缩，然后从EtOAc中重结晶，得到标题化合物：δH(CDCl3)1.26-1.40(m，8H)，1.46-1.62(m，3H)，1.81-1.93(m，4H)，2.95(七重峰，1H)，3.02-3.12(m，2H)，4.03(t，2H)，4.16-4.22(m，2H)，6.67(dd，1H)，6.78(dd，1H)，8.01(t，1H)；m/z(ES+)＝392.0[M+H]+。
使用与制备14中所述的方法相似的方法，通过适当的苯酚和适当的醇的三信缩合，然后通过皂化来合成表1中列出的酸。
表1
Figure G2008800070914D00212
Figure G2008800070914D00221
制备24：4-[3-(3-氟-4-甲氧基羰基苯氧基)丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure G2008800070914D00231
使用与制备14中所述的方法相似的方法，通过2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯和4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的三信缩合来制备此化合物：m/z(ES+)＝396.3[M+H]+。
制备25：4-{3-[1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丙氧基}-2-氟-苯甲酸
Figure G2008800070914D00232
在20℃下，将4-[3-(3-氟-4-甲氧基羰基苯氧基)丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备24，3.49g，8.83mmol)的溶液和4M HCl在二氧六环(25mL)中一起搅拌1h。除去溶剂，然后用Et2O研磨残留物而得到2-氟-4-(3-哌啶-4-基丙氧基)苯甲酸甲酯的盐酸盐：m/z(ES+)＝296.1[M+H]+。用3-叔丁基-5-氯-[1，2，4]噁二唑(0.76g，4.75mmol)的无水DMF(10mL)溶液处理搅拌中的该化合物(1.25g，3.8mmol)和K2CO3(1.33g，9.5mmol)的无水DMF(15mL)溶液。1h后，加入H2O，然后用Et2O提取此混合物。用1M HCl洗涤醚提取物，接着干燥(MgSO4)。经过滤和溶剂蒸发得到4-{3-[1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丙氧基}-2-氟苯甲酸甲酯：m/z(ES+)＝420.1[M+H]+。使用与制备14中所述的方法相似的方法皂化该酯得到标题化合物：m/z(ES-)＝404.5[M-H]-。
制备26：4-{3-[1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基-苯甲酸
Figure G2008800070914D00241
使用与制备24和25中所述的那些方法相似的方法，从4-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯和4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备此化合物：m/z(ES-)＝400.5[M-H]-。
使用与制备24和25中所述的那些方法相似的方法，也制备了列于表2中的苯甲酸。
表2
Figure G2008800070914D00242
实施例1：2-氟-N-((R)-2-羟基-1-甲基乙基)-4-{3-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丙氧基}苯甲酰胺
Figure G2008800070914D00243
将HOBt·H2O(8.76g，63.9mmol)加入搅拌中的2-氟-4-{3-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丙氧基}苯甲酸(制备14，20.00g，51.2mmol)和EDCI(12.21g，63.9mmol)的THF(400mL)溶液。1h后，加入(R)-2-氨基-1-丙醇(7.68g，102.4mmol)，然后在环境温度下继续搅拌4h。真空除去THF，然后将剩余物溶于CH2Cl2。用1M NaOH(2×)和1M HCl洗涤此CH2Cl2溶液，接着干燥(MgSO4)。经过滤，溶剂蒸发，然后从EtOAc中重结晶，得到标题化合物：δH(CDCl3)1.27-1.39(m，11H)，1.47-1.61(m，3H)，1.80-1.92(m，4H)，2.81(t，1H)，2.93(七重峰，1H)，3.02-3.12(m，2H)，3.64-3.71(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，4.02(t，2H)，4.16-4.20(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，6.63(dd，1H)，6.77-6.83(m，2H)，8.06(t，1H)；m/z(ES+)＝449.1[M+H]+。
使用与实施例1中所述的那些方法相似的方法，通过缩合适当的酸和适当的胺合成了列于表3中的酰胺。
表3
Figure G2008800070914D00251
Figure G2008800070914D00261
Figure G2008800070914D00271
Figure G2008800070914D00281
Figure G2008800070914D00291
Figure G2008800070914D00301
Figure G2008800070914D00311
Figure G2008800070914D00321
Figure G2008800070914D00331
Figure G2008800070914D00341
Figure G2008800070914D00361
也可以使用实施例1中所述方法的修改方法制备本发明的化合物，其中所用溶剂是二氯甲烷而不是THF，在加入羧酸之前，使HOBt·H2O与EDCI反应，并且为了避免需要使用过量的胺组分，例如(R)-2-氨基-1-丙醇，在形成酰胺键期间加入另外的胺例如三乙胺。
可以在以下分析体系中试验本发明的化合物的生物学活性：
酵母报告基因分析(reporter assay)
基于酵母细胞的报告基因分析以前在文献中已有描述(例如，参见Miret J.J.等，2002，J.Biol.Chem.，277：6881-6887；Campbell R.M.等，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.，9：2413-2418；King K.等，1990，Science，250：121-123)；WO 99/14344；WO 00/12704和US 6,100,042)。简言之，已改造了酵母细胞使得内源酵母G-α(GPA1)已被删除并且被用多种技术构建的G-蛋白嵌合体代替。此外，内源酵母GPCR Ste3已被删除以使选定的哺乳动物GPCR异源表达。在酵母中，在真核细胞中保守的信息素信号转导途径(例如促分裂原活化蛋白激酶途径)的元件促进Fus1的表达。通过将β-半乳糖苷酶(LacZ)置于Fus1启动子(Fus1p)的控制下，已建立体系，由此使受体活化导致酶读出。
根据Agatep等(Agatep，R.等，1998，Transformation of Saccharomycescerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethyleneglycol(LiAc/ss-DNA/PEG)protocol.Technical Tips Online，Trends Journals，Elsevier)描述的乙酸锂方法的修改方法转化酵母细胞。简言之，在酵母胰胨板(YT)上将酵母细胞培养过夜。用吸管将载体单链DNA(10μg)、两种Fus1p-LacZ报告质粒各2μg(一种带有URA选择标记物，一种带有TRP)、酵母表达载体内的2μg(人类受体或小鼠受体)GPR119(2μg复制原点)和乙酸锂/聚乙二醇/TE缓冲剂转移至Eppendorf管中。包含受体/无受体对照的酵母表达质粒具有LEU标记物。给酵母细胞接种此混合物，并且使此反应在30℃下进行60min。然后在42℃下热激酵母细胞15min。然后清洗细胞并将其涂布于选择平板上。所述选择平板是合成的确定的缺少LEU、URA和TRP(SD-LUT)的酵母培养基。在30℃下温育2-3天后，在LacZ分析中试验选择平板上生长的菌落。
为了进行β-半乳糖苷酶的荧光酶分析，在液体SD-LUT培养基中将带有人类或小鼠GPR119受体的酵母细胞培养过夜，至不饱和浓度(即细胞仍在分裂并且尚未达到定态)。在新鲜培养基中将其稀释直至最佳分析浓度，并将90μl酵母细胞加入黑色的聚苯乙烯96-孔板(Costar)。将溶于DMSO并在10％DMSO溶液中稀释至10X浓度的化合物加入板中，并且将板在30℃下放置4h。4h后，将β-半乳糖苷酶的底物加入各孔。在这些试验中，使用荧光素二(β-D-吡喃半乳糖苷)(FDG)，它是释放荧光素的酶的底物，使得可以使用荧光分析读数。加入20μl/孔的500μM FDG/2.5％TritonX100(为了使细胞可通透，此洗涤剂是必需的)。温育细胞和底物60min后，加入20μl/孔的1M碳酸钠以终止反应并增强荧光信号。然后在485/535nm下用荧光计读板。
本发明的化合物使荧光信号比背景信号(即在不存在化合物的情况下，在1％DMSO的存在下得到的信号)增强至少～1.5倍。可优选使信号增强至少5倍的本发明的化合物。
cAMP分析
建立了表达重组人类GPR119的稳定的细胞系，并且将该细胞系用于研究本发明的化合物对环AMP(cAMP)的细胞内水平的作用。用磷酸缓冲盐水清洗单层细胞，并在37℃下，用在刺激缓冲液加1％DMSO中的各种浓度的化合物刺激30min。然后溶解细胞，并使用Perkin ElmerAlphaScreenTM(放大发光近似均质分析(Amplified Luminescent ProximityHomogeneous Assay))cAMP试剂盒测定cAMP含量。缓冲液和分析条件如制造商的方案中所述。
本发明的化合物使细胞内cAMP水平随浓度而增加，并且通常EC50＜10μM。优选在cAMP分析中显示出EC50值小于1μM的化合物。
活体饲养研究
用在反相光照下的自由喂食的雄性Sprague-Dawley大鼠检验本发明的化合物对体重和食物和水的摄取的作用。通过适当的给药途径(例如腹膜内或口服)给药试验化合物和参照化合物，并在随后的24h内进行测量。在21±4℃的温度和55±20％的湿度下将大鼠单独地饲养在带有金属网格底的聚丙烯笼中。将带有笼垫的聚丙烯盘置于各笼的下方以检测任何食物泄漏。在反相光照-黑暗循环(从09.30-17.30h关灯8h)下饲养动物，在此期间用红光照明此空间。在两周的适应期内，动物可以自由进食标准的粉末状大鼠饲料和自来水。饲料放于带有铝盖的玻璃喂食罐中。各盖带有3-4cm的孔，通过此孔取食。在黑暗期开始时，称量动物、喂食罐和水瓶(至最接近的0.1g)。在向动物给药本发明的化合物后的1、2、4、6和24h，依次测量喂食罐和水瓶，并测量运载体处理的对照组与在基线水平的处理组之间的任何显著性差异。
在一个或多个时间点，在≤100mg/kg的剂量下，本发明的选定化合物显示出统计学上显著的降低食欲作用。
本发明化合物在胰腺β细胞(HIT-T15)的体外模型中的抗糖尿病作用
细胞培养
HIT-T15细胞(传代60)获自ATCC，并在添加有10％胎牛血清和30nM亚硒酸钠的RPMI1640介质中培养。根据文献，利用传代少于70的细胞进行所有试验，所述文献描述传代数超过81时该细胞系性质改变(Zhang HJ，Walseth TF，Robertson RP.Insulin secretion and cAMP metabolism in HITcells.Reciprocal and serial passage-dependent relationships.Diabetes.1989Jan；38(1)：44-8)。
cAMP分析
以100,000细胞/0.1ml/孔将HIT-T15细胞置于96孔板内的标准培养基中，培养24hr，然后弃去培养基。在室温下，用100μl刺激缓冲液(Hanks缓冲盐溶液，5mM HEPES、0.5mM IBMX、0.1％BSA、pH 7.4)温育细胞15min。将其弃去，并在0.5％DMSO的存在下用在刺激缓冲液中的浓度范围为0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μM的化合物稀释液替换。在室温下将细胞温育30min。然后向各孔加入75μl溶胞缓冲液(5mM HEPES、0.3％Tween-20、0.1％BSA、pH 7.4)，并在900rpm下将所述板振荡20min。通过在3000rpm下离心5min除去颗粒物质，然后将样品一式两份地转移至384-孔板，并按照Perkin Elmer AlphaScreen cAMP分析盒使用说明处理。简而言之，准备包含8μl样品、5μl受体珠混合物和12μl检测混合物的25μl的反应，以使最终反应组分的浓度和试剂盒的使用说明中所述的浓度相同。在室温下温育反应150min，然后用PackardFusion仪读板。将cAMP测量值与已知cAMP量(0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM)的标准曲线对照来将读数转化成绝对的cAMP量。使用XLfit 3软件分析数据。
发现本发明的代表性化合物以小于10μM的EC50增加cAMP。优选在cAMP分析中显示出EC50小于1μM的化合物。
胰岛素分泌分析
以106细胞/1ml/孔将HIT-T15细胞置于12-孔板内的标准培养基中，并且培养3天，然后弃去此培养基。用包含119mM NaCl、4.74mMKCl、2.54mM CaCl2、1.19mM MgSO4、1.19mM KH2PO4、25mMNaHCO3、10mM pH 7.4的HEPES和0.1％牛血清白蛋白的补充的Krebs-Ringer缓冲液(KRB)洗涤x2细胞。在37℃下用1ml KRB温育细胞30min，然后弃去该KRB。随后再用KRB温育30min，收集细胞，并用于测量各孔的基础胰岛素分泌水平。然后将化合物稀释液(0、0.1、0.3、1、3、10μM)加入一式两份的孔中的1ml KRB(补充有5.6mM葡萄糖)内。在37℃下温育30min后，转移样品以测定胰岛素水平。使用Mercodia大鼠胰岛素ELISA试剂盒，按照制造商的使用说明，用已知胰岛素浓度的标准曲线进行胰岛素测量。通过扣除基础分泌水平来校正各孔胰岛素水平，其中基础分泌水平获自在缺乏葡萄糖条件下的预温育。使用XLfit 3软件分析数据。
发现本发明的代表性化合物以小于10μM的EC50增强胰岛素分泌。优选在胰岛素分泌分析中显示出EC50小于1μM的化合物。
口服葡萄糖耐量试验
在雄性Sprague-Dawley大鼠中评价本发明的化合物对口服葡萄糖(Glc)耐量的作用。在给药Glc前的16h撤去食物，并且在整个研究中保持撤去食物。在研究期间，大鼠自由进水。于动物尾部切口，然后在给药Glc负荷前60min，抽取用于测量基础Glc水平的血样(1滴)。然后，称量大鼠，并向其口服给药试验化合物或运载体(20％羟基丙基-β-环糊精水溶液)，45min后，另外取血样并用Glc负荷(2g kg-1 p.o.)处理。然后，在给药Glc后的5、15、30、60、120和180min，从尾部切尖取血样。在取样后立即使用可商购的血糖仪(
Figure G2008800070914D00411
UltraTM，获自Lifescan)测量血糖水平。统计学上，代表性的本发明的化合物在≤10mg kg-1的剂量下降低Glc波动(excursion)。
也在雄性C57B1/6或者雄性ob/ob小鼠中评价本发明的化合物对口服葡萄糖(Glc)耐量的作用。在给药Glc前的5h撤去食物，而且在整个研究中保持撤去食物。在研究期间，小鼠自由进水。切去动物尾部，然后在给药Glc负荷前45min抽取用于测量基础Glc水平的血样(20μL)。然后，称量小鼠，并向其口服给药试验化合物或运载体(20％羟基丙基-β-环糊精水溶液或者25％Gelucire 44/14水溶液)，30min后，另外取血样(20μL)并用Glc负荷(2-5g kg-1 p.o.)处理。然后在给药Glc后的25、50、80、120和180min取血样(20μL)。从尾部切尖将用于测量Glc水平的20μL血样抽取入一次性微量吸管(Dade Diagnostics Inc.，Puerto Rico)，并且将样品加入480μL溶血剂。然后在96-孔分析板中将一式两份的20μL稀释的经溶血的血液的等分试样加入180μL Trinders葡萄糖试剂(Sigma酶(Trinder)比色法)。混合后，室温下静置样品30min，随后对照Glc标准(Sigma葡萄糖/尿素氮组合标准套件)读数。统计学上，本发明的代表性化合物在≤100mgkg-1的剂量下降低Glc波动。

Claims (30)

1、式(I)的化合物，或其药学可接受的盐：
Figure A2008800070910002C1
其中X和Y之一是O，并且另一个是N；
R1是-CONHR5；
R2是氢、卤代或者甲基；
R3是氢或者甲基；
R4是C2-5烷基；和
R5是氢、C1-3烷基，或者被羟基取代的C2-3烷基。
2、如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中X是O。
3、如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中Y是O。
4、如权利要求1-3之一所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是氢、氟代、氯代或甲基。
5、如权利要求4所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是氢。
6、如权利要求4所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是氟代。
7、如权利要求4所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是氯代。
8、如权利要求4所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是甲基。
9、如权利要求1-8之一所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是氢。
10、如权利要求1-8之一所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是甲基。
11、如权利要求10所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是甲基，并且所产生的立构中心具有(R)-构型。
12、如权利要求1-11之一所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是C3-4烷基。
13、如权利要求12所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是正丙基、异丙基或叔丁基。
14、如权利要求13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是C3烷基。
15、如权利要求14所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是异丙基。
16、如权利要求1-15之一所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是C1-3烷基或者被羟基取代的C2-3烷基。
17、如权利要求16所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是被羟基取代的C2-3烷基。
18、如权利要求17所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2，3-二羟基丙基或者2-羟基-1-羟基甲基乙基。
19、如权利要求18所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是2-羟基-1-甲基乙基。
20、如实施例1-46之一中定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
21、药物组合物，其包含如权利要求1-20之一所述的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体。
22、治疗GPR119在其中起作用的疾病或病症的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-20之一所述的化合物或其药学可接受的盐给药至有此需要的对象的步骤。
23、调节饱腹感的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-20之一所述的化合物或其药学可接受的盐给药至有此需要的对象的步骤。
24、治疗肥胖症的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-20之一所述的化合物或其药学可接受的盐给药至有此需要的对象的步骤。
25、治疗糖尿病的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-20之一所述的化合物或其药学可接受的盐给药至有此需要的对象的步骤。
26、治疗代谢综合征(综合征X)、葡萄糖耐受不良、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平或者高血压的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-20之一所述的化合物或其药学可接受的盐给药至有此需要的患者的步骤。
27、如权利要求1-20之一所述的化合物或其药学可接受的盐，其用作药物。
28、如权利要求1-20之一所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于制备用于治疗或预防如权利要求22-26之一中定义的疾病或病症的药物。
29、如权利要求1-20之一所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗或预防如权利要求22-26之一中定义的疾病或病症。
30、制备如权利要求1定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的方法，所述方法包括使式(XIV)的化合物：
Figure A2008800070910005C1
与式R5NH2的胺偶联，其中R2、R3、R4、R5、X和Y如权利要求1中所定义。
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