SA08280757B1 - معضدات gpcr تشتمل على بروبوكسي بيريدين وبيوتوكسي بيريدين - Google Patents

Abstract

معضدات GPCRتشتمل على بروبوكسي بنزاميد و بيوتوكسي بنزاميد PROPOXY-AND BUTOXY BENZAMIDE GPCR AGONISTS الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة (I):(I) أو أملاح مقبولة دوائيا منها، وهي معضدات agonists GPR119 ومفيدة لمعالجة السمنة ومرض السكر.

Description

ا معضدات ‎GPCR‏ تشتمل على بروبوكسي- وبيوتوكسي- بيريدين ‎Propoxy-and butexy-pyridine GPCR agonists‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمعضدات ‎(agonists)‏ مستقبل ‎(receptor)‏ مقترن مع بروتين ‎G‏ ‎(GPCR) (G-protein coupled receptor)‏ بالتحديد؛ يتعلق الاختراع الحالي بمعضدات ‎GPCR‏ مفيدة لمعالجة السمنة؛ مثل؛ كمواد منظمة للإحساس بالشبع؛ العرض الأيضي ‎٠‏ ولمعالجة مرض السكر. تتميز السمنة بزيادة كتلة النسيج الدهني بالنسبة لحجم الجسم. إكلينيكيا؛ تقدر كتلة دهن الجسم بمؤشر كتلة الجسم ‎BMI)‏ الوزن (كجم)/ الطول (م7))؛ أو محيط الخصر؛ يعتبر الأفراد سمان. عندما يكون ‎BMI‏ أكبر من ‎Ye‏ وهناك عواقب طبية راسخة لكل فرد زائد الوزن. لقد كانت هناك نظرةٍ طبية مقبولة لبعض الوقت بأن وزن الجسم الزائد؛ خاصة نتيجة لدهن ‎Ye‏ الجسم البطني؛ يرتبط به احتمال زائد للإصابة بمرض السكر؛ وارتفاع الضغط» مرض القلب؛ ومضاعفات صحية أخرى كثيرة؛ مثل التهاب المفاصل؛ السكتة ‎gp led)‏ مرض في ‎Bball‏ ‏مشاكل عضلية وتنفسية؛ ألم في الظهر وأيضا سرطانات خاصة. تهتم الأساليب الفارماكولوجيا لمعالجة السمنة بصورة أساسية مع تقليل كتلة الدهن بتغيير التوازن بين ‎Jobo‏ واستهلاك الطاقة. لقد رسخت دراسات كثيرة بوضوح الصلة بين السمنة ‎٠‏ ولدورة الدموية المخية المشتملة على تنظيم توازن الطاقة. هناك دليل مباشر وغير مباشر يقترح أن المسارات ‎«cholinergic «adrenergic «dopaminergic ¢serotonergic‏ شبيه الحفيش الداخلية ‎(endocannabinoid)‏ شبيه الأفيون ‎chistaminergic 5 «(opioid)‏ بالإضافة إلى مسارات ‎peptide‏ عصبي كثيرة (مثلا ‎peptide‏ عصبي ‎(melanocortins 5 ¢Y‏ متورطة في التحكم المركزي في تناول واستهلاك الطاقة. إن المرإكز تحت المهادية قادرة ‎Wad‏ على ‎٠‏ الإحساس بالهرمونات الطرفية المشتملة الحفاظ على وزن الجسم ودرجة السمنة؛ ‎dnsulin Jie‏ ‎<leptin‏ و0600065 مشتقة من نسيج دهني. إن العقاقير المستهدفة للفسيولوجية المرضية الملازمة لمرض السكر من النوع ‎١‏ المعتمد على ‎insulin‏ ومرض السكر من النوع ؟ غير المعتمد على ‎insulin‏ لها تأثيرات جانبية كثيرة محتملة ولا تواجه بدرجة كافية خلل مستوى دهن الدم وارتفاع ‎glucose‏ الدم في نسبة كبيرة من ‎Yeu‏ v ‏المرضى. تركز المعالجة غالبا على احتياجات المريض الخاصة باستخدام نظام غذائي؛‎ ‏لكن هناك حاجة مستمرة لعوامل‎ cinsulin y ‏الدم‎ glucose ‏مجهود بدني؛ عوامل مخففة لأجل‎ ‏جديدة مضادة لمرض السكر؛ تحديدا تلك التي يمكن تحملها بدرجة أفضل والتي لها تأثيرات‎ ‏ضارة أقل.‎

° بصورة مشابهة؛ فإن العرض الأيضي (العرض ‎(X‏ يجعل الناس معرضين لاحتمال كبير للإصابة بمرض الشريان التاجي؛ ويتميز بمجموعة من العوامل الخطرة متضمنة السمنة المركزية (نسيج دهني زائد في المنطقة البطنية)؛ عدم تحمل ‎triglycerides eglucose‏ مرتفعة؛ ‎HDL cholesterol s‏ مخفف» وضغط دم مرتفع. إن فقر ‎pall‏ الموضعي العضلي القلبي ومريض وعاء دموي صغير هو إصابة مرضية راسخة ملازمة للعرض الأيضي غير المعالج أو المتحكم

‎٠‏ فيه بدرجة ضعيفة. هناك ‎dala‏ مستمرة لعوامل جديدة مضادة للسمنة ومضادة لمرض ‎Sul)‏ تحديدا تلك التي يتم تحملها جيدا ولها تأثيرات جانبية قليلة. إن 6018119 (المشار إليه من قبل أنه ‎(GPR116‏ هو ‎GPCR‏ محدد مثل ‎SNORF25‏ في 2 التي تكشف عن ‎JS‏ من المستقبلات الآدمية والفأرية. ‎US6,468,756‏ تعلن ‎٠‏ أيضًا عن المستقبل الفأري (أرقام الوصول: ‎AANO5194‏ (آدمي)؛ 1195195 (جرذ) ‎ANN95196‏ (فأري)). في الآدميين» يظهر 6010119 في البنكرياس؛ الأمعاء الدقيقة؛ القولون والنسيج الدهني. يدل نمط الإظهار لمستقبل 601119 الآدمي على استعماله المحتمل كهدف لمعالجة السمنة ومرض السكر. ‎Ye‏ تكشسف طلبات براءات الاختراع العالمية ‎«W02006/070208 «W02005/061489‏ ‎W02006/067532 3 1‏ عن مشتقات دائرية مغايرة ‎(heterocyclic‏ ‎Jia derivatives)‏ معضدات مستقبل 001119. تكشف طلبات براءات الاختراع العالمية ‎WO/2007/003962 «WO0/2007/003961 «WO/2007/003960‏ و ‎W0/2007/003964‏ ‏(المنشورة بعد تاريخ أولوية الطلب الحالي) عن معضدات مستقبل 0710119 إضافية. ‎Yo‏ يتعلق الاختراع الحالي بمعضدات 001119 التي تكون مفيدة لمعالجة السمنة مثلا كمواد منظمة طرفية للإحساس بالشبع؛ العرض الأيضي ولمعالجة مرض السكر.

: الوصف العام ثلاختراع إن مركبات الصيغة (): ‎x=Y,‏ ‏دشار ‎N N‏ ‎on J‏ ‎R' LJ rR’‏ ‎rR?‏ ‏ض 0 0 تكون مفيدة للمعالجة الوقائية أو أملاح ‎(salts)‏ مقبولة دوائيا منهاء هي معضدات 001119 وتكون مفيدة أو العلاجية للسمنة ومرض السكر. ‎i So‏ قبول دوائيا منه: يتعلق ‎١‏ لاختراع الحالى بمركب الصيغة ‎ool)‏ ملح مقبول ‎29d‏ ‏ْ الح »رار ‎N N‏ 0 ‎i R’‏ 1 ‎rR?‏ ‏)0 ‏حيث يكون واحد من ‎X‏ و هو 0 ويكون الآخر هو ‎IN‏ ‎٠١‏ 1 هو 0011117865 -؟؛ ‎R2‏ هو ‎halo <hydrogen‏ أو ‎¢methyl‏ ‎R3‏ هو ‎hydrogen‏ أو ‎¢methyl‏ ‎R4‏ هو ‎¢C2-5 alkyl‏ و أ 3 اسطة ‎hydroxy‏ ‎RS‏ هر ‎«Cl1-3alkyl <hydrogen‏ أو ‎C2-3alkyl‏ مستبدل بوا 7 ل 7 الآخر هو 0. ‎Vo‏ فى أحد تجسيدات الاختراع يكون ‎X‏ هو © ويكون ‎AY‏ ‏يفضل أن يكون ‎X‏ هو 0 يفضل أن يكون 57 هو ‎N‏ ‏ض 5"

° يفضل أن يكون ‎R2‏ هو ‎chloro «fluoro <hydrogen‏ أو ‎JS amethyl‏ منهم يمثل تجسيد منفصل من الاختراع . يفضل أكثر أن يكون ‎R2‏ هو ‎methyl‏ أو ‎fluoro‏ بصفة خاصة ‎.methyl‏ ‏في أحد تجسيدات الاختراع يكون ‎R3‏ هو ‎hydrogen‏ وفي تجسيد آخر يكون ‎R3‏ هو ‎.methyl ©‏ يفضل أن يكون ‎R3‏ هو ‎hydrogen‏ عندما يكون ‎R3‏ هو ‎smethyl‏ يفضل أن يكون ‎algal‏ المركز الفراغي ‎(stereocentre)‏ الهيئة-(1. يفضل أن يكون ‎R4‏ هو ‎alkyl‏ 03-4 ؛ بالتحديد ‎«n-propyl‏ 15001071 أو ‎stert-butyl‏ ‏يفضل أكثر ‎«C3 alkyl‏ بالتحديد ‎[isopropyl‏ ‏عندما يكون ‎RS‏ هو ‎C2-3alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎chydroxy‏ فإنه قد يستبدل بواسطة واحدة ‎٠‏ أو أكثرء مثلا ‎١‏ أو 7 يفضل ‎1١‏ مجمرعة ‎hydroxy‏ ‏يفضل أن يكون ‎RS‏ هو ‎C1-3alkyl‏ أو ‎C2-3alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎chydroxy‏ يفضل أكثر ‎C2-3alkyl‏ مستبدل بواسسطة ‎2-hydroxy-1- ¢2-hydroxyethyl Nis ¢hydroxy‏ ‎2,3-dihydroxypropyl ¢methylethyl‏ أو ‎2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl‏ يفضسل -2 ‎Jad «2-hydroxy-1-methylethyl sl hydroxyethyl‏ أكثر أيضا ‎2-hydroxy-1-‏ ‎cmethylethyl | ٠‏ بصفة خاصة ‎-(R)-2-hydroxy-1-methylethyl‏ ‏بينما سجلت أعلاه المجموعات المفضلة لكل متغير على حدة؛ تتضمن مركبات مفضلة من هذا الاختراع المجموعات التي ‎Led‏ متغير واحد أو أكثر في الصيغة 1 مختار من المجموعات المدونة المفضلة؛ المفضلة أكثر أو الأكثر تفضيلا لكل متغير. لذلك. يعد هذا الاختراع ليتضمن كل اتحادات المجموعات المدونة المفضلة؛ المفضلة أكثر والأكثر تفضيلا. أ إن المركبات المعينة من الاختراع التي قد تذكر تكون هذه المتضمنة في الأمثلة والأملاح المقبولة دوائيا منها. حسب الاستخدام ‎cla‏ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ ‎alkyl"‏ يعني سلاسل كربون التي قد تكون خطية أو متفرعة أو اتحادات منهما. إن أمثلة على مجموعات ‎alkyl‏ تتضمن ‎cethyl emethyl‏ ‎sec- and tert-butyl ¢butyl <isopropyl ¢propyl‏ و ‎.pentyl‏ ‎Yo‏ إن المصطلح ‎"halo"‏ يتضمن ذرات ‎«bromine «chlorine «fluorine‏ و0006 بالتحديد ‎fluorine‏ أو ‎cchlorine‏ بصفة خاصة ‎fluorine‏ ‎You¢‏

: قد تحتوي المركبات الموصوفة هنا على أي واحد أو أكثر من ‎She‏ غير متماثلة ‎(asymmetric centers)‏ ولذلك قد تؤدي إلى ‎isomers diastereomers‏ بصرية. إن الاختراع الحالي يتضمن كل هذه ‎diastereomers‏ المحتملة وكذلك خلطات ‎racemic‏ منهاء 005 المنحلة النقية جوهريا منهاء كل ‎isomers‏ الهندسية المحتملة؛ وأملاحها المقبولة © دوائيا. تتضح الصيغة ‎(I)‏ أعلاه بدون كيمياء فراغية نهائية عند مواضع معينة. إن الاختراع الحالي يتضمن كل ‎stereoisomers‏ من الصيغة ‎(I)‏ وأملاحها المقبولة دواثيا.ء إضافة لذلك؛ . . تكون الخلطات من ‎stereoisomers‏ وكذلك ‎stereoisomers‏ خاصة معزولة متضمنة أيضا. أثناء السير في الإجراءات التخليقية المستخدمة لتحضير هذه المركبات» أو باستخدام إجراءات ‎racemization‏ أو ‎epimerization‏ معروفة لهؤلاء المهرة في الفن» يمكن أن تكون منتجات هذه ‎٠‏ الإجراءات خليط من ‎.stereoisomers‏ ‏عندما يتواجد مركب الصيغة )1( وأملاحه المقبولة دوائيا في شكل مواد منحلة ‎(solvates)‏ ‏أو أشكال متعددة الشكل ‎(polymorphic)‏ فإن الاختراع الحالي يتضمن أي مواد منحلة ‎(solvates)‏ وأشكال متعددة الشكل ‎(polymorphic)‏ محتملة. إن نوع المذيب الذي يشكل مادة منحلة ‎(solvate)‏ ليس محدد بالتحديد طالما أن المذيب مقبول فارماكولوجيا. على سبيل ‎(JE‏ ‎(Say Vo‏ استخدام ماى ‎«acetone «propanol «ethanol‏ الخ. يشير المصطلح 'أملاح مقبولة دوائيا ‎"(pharmaceutically acceptable salts)‏ إلى أملاح محضرة من قواعد أو أحماض غير سامة مقبولة دوائيا. إن أملاح مشتقة من قواعد تتضمن هذه المشتقة من قواعد؛ على سبيل المثال؛ أملاح ‎potassium‏ وصتتلم؟» إلخ. إن أملاح مشتقة من أحماض غير سامة مقبولة دوائيا؛ تتضمن هذه المشتقة من أحماض غير عضوية ‎٠‏ وعضوية؛ على ‎Juss‏ المقالء حمض ‎«sulfuric ¢methanesulfonic <hydrochloric‏ ‎«p-toluenesulfonic‏ إلخ. ‎Lay‏ أن مركبات الصيغة ‎(I)‏ مقصودة للاستخدام الدوائي فإنها يفضل أن تتوافر في شكل نقي جوهرياء على سبيل المثال نقاء على الأقل 700 بصورة ملائمة أكثر نقاء على الأقل ‎VO‏ بصفة خاصة نقاء على الأقل 798 )7 من الوزن على أساس الوزن). ‎Yo‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ كما هو موصوف أدناه. ‎PG‏ يمثل مجموعة حماية ‎G «protecting group‏ هو ‎oxadiazole‏ مستبدل كما تحدد أعلاه؛ ‎R43R3 «R2 «Rl‏ هم أيضا كما تحدد أعلاه. ديرق

ل يمكن بسهولة تحضير مركبات الصيغة (01؛ حيث يكون ‎PG‏ هو مجموعة حماية ‎protecting group‏ مناسبة من مركبات معروفة (البرنامج ‎.)١‏ على سبيل المثال؛ تم وصف ‎ethyl ester‏ من المركب ‎(II)‏ حيث يكون ‎PG‏ هو ‎Boc‏ من قبل )6,518,423 ‎Patent‏ 5ل1). إن ‎hydrogenation‏ تحت شروط قياسية سوف تنتج مركب ‎racemic‏ من الصيغة (01. إن اختزال ‎chiral ©‏ من ‎alkene‏ تحت شروط مناسبة مثل ‎hydrogenation‏ في وجود حفاز ‎chiral‏ ينتج" مركبات الصيغة ‎(ITT)‏ في زيادة ‎enantiomeric‏ عالية. إن مثال على حفاز مناسب هو ‎(S)-1-[(R)-2-(di-tert-butylphosphino)ferrocenyl]- s [Rh(norbornadiene)2|BF4‏ ‎.ethylbis (2-methylphenyl)phosphine‏ يمكن ‎Many‏ أن نحصل على مركبات الصيغة ‎(IV)‏ ‏باختزال ‎carboxylic acids‏ من الصيغة ‎(TIT)‏ تحت شروط قياسية؛ على سبيل المثال ‎borane‏ ‎٠‏ في مذيب مناسب مثل ‎THF‏ بعدئذ تتم إزالة مجموعة الحماية تحت شروط معروفة جيدا لهؤلاء المهرة في الفن. برنامج ‎١‏ ‎n-PC “16 Oo |‏ ‎wo J ton A ,. HO :‏ ‎Me 0 Me Me‏ 0 و 111 ‎II‏ ‏إن مركب الصيغة ‎(V)‏ حيث يكون 83 - 11 هو مركب معروف (البرنامج ؟؛ ‎-((Siegel, M.

G. et al.

Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639) ٠‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VID)‏ من مركبات الصيغة ‎(V)‏ تحت شروط قياسية. على سبيل المثال؛ فإن معالجة مركبات الصيغة ‎(V)‏ مع ‎cyanogen bromide‏ ثم تكثيف ‎(VI) cyanamide‏ الناتج مع مركب الصيغة ‎(IX)‏ تحت شروط قياسية تنتج مركبات الصيغة ‎(VID)‏ حيث يكون ‎X‏ ‏هو 0. إن مركبات الصيغة ‎(IX)‏ سواء متاحة تجارياء أو تحضر بسهولة من ‎carboxylic acids ٠‏ المقابلة باستخدام تقنيات معروفة جيدا. بطريقة بديلة؛. يمكن أن يتم تخليق ‎cregioisomeric oxadiazole‏ حيث يكون ‎Y‏ هو 0< بتسخين مركبات الصيغة ‎(VI)‏ مع ‎hydroxylamine‏ لإعطاء ‎N-hydroxyguanidines‏ من الصيغة ‎(VIII)‏ الذي قد يتكثف مع ‎carboxylic acid‏ من الصيغة 0) تحت شروط مناسبة. إن أحماض الصيغة ‎(X)‏ متاحة تجاريا. ‎Yo‏ ‎Yot¢‏

A

Y ‏برنامج‎ ‎LOH ‎1 ‏ال‎ " ‏ا‎ HO 0

R® EN

HO. VII X

N

AT Sue au ‏لل‎ ‎HO ~— = HO ‏يب‎ HO

R® Rr? R® 7 171 vii oxadiazole chloride ‏مع‎ (V) amine ‏بتكثيف‎ (VII) ‏قد تحضر أيضا مركبات الصيغة‎ ‏كما هو مبين في البرنامج ؟:‎ (XT) ‏من الصيغة‎ (Buscemi, S. et al. JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 1313 and Adembri, °

G, et al. JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1981, 1703). ‏برنامج ؟‎

NH N

HO + ‏هب من‎ HO

Rr’ | rR’

Vv XI 1711 ‏فإن معالجة‎ (JUL ‏المتاحة تجاريا تحت شروط قياسية. على سبيل‎ benzoic acids ‏من‎ (XII) ٠ ‏في مذيب مناسب؛ على سبيل‎ trimethylsilyldiazomethane ‏المقابل مع‎ benzoic acid .)00[( ‏من الصيغة‎ esters ‏عند حوالي درجة حرارة الغرفة؛ تنتج‎ methanol 4 toluene ‏المثال»‎ ‏على سبيل‎ Mitsunobu ‏باستخدام شروط‎ (VII) ‏والصيغة‎ (XII) ‏إن اتحاد مركبات الصيغة‎ ‏عند بين صفر مئوية ودرجة حرارة الغرفة ثم إضافة‎ (THF ‏المثال في مذيب مناسب مثل‎ ‏ينتجان مركبات الصيغة ([6007). إن‎ diisopropylazodicarboxylate s triphenylphosphine | ٠ ‏تحت شروط قياسية؛ على سبيل المثال باستخدام‎ (XII) ‏المائي من الصيغة‎ ester ‏تحلل‎ ‏من الصيغة‎ carboxylic acids ‏مائي عند حوالي درجة حرارة الغرفة؛ ينتج‎ lithium hydroxide ‏تحت شروط قياسية؛ معروفة جيدا لهؤلاء المهرة في الفن؛‎ amide ‏إن تشكيل رابطة‎ (XIV) ْ ‏المطلوبة.‎ (I) ‏تنتج مركبات الصيغة‎ 7

برنامج 4 ‎Ssh‏ © > ‎N 0‏ ‎on J JI rR’‏ : ركب ‎we? i i a® KF xm‏ ‎x=, |‏ ‎Weal LO‏ 0 0 بحي ‎GET‏ ‏بر 0# ‎OH‏ 1 8( يمكن تحضير مركبات أخرى من الصيغة ‎(I)‏ بطرق مماثلة لتلك الموصوفة أعلاه أو بطرق معروفة بذاتها. توجد تفاصيل إضافية لتحضير مركبات الصيغة (0 في الأمثلة.

° يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ بصورة منفردة أو متل مكتبات مركب تشمل على الأقل ‎oY‏ على سبيل المثال © إلى ‎٠٠٠١‏ من المركبات ويفضل أكثر من ‎٠١‏ إلى ‎٠٠١‏ مركب من الصيغة (0). يمكن تحضير مكتبات مركب بطريقة "انشقاق وخلط اتحادية أو بتخليق متعدد متزامن باستخدام كيمياء إما طور للمحلول أو طور صلب؛ باستخدام إجراءات معروفة للمهرة في الفن.

‎١‏ أثناء تخليق مركبات الصيغة ‎oD)‏ يمكن حماية مجموعات وظيفية ‎ALE‏ للتغير في المركبات

‏الوسطية؛ ‎«Mia‏ مجموعات ‎carboxy hydroxy‏ ومصنتصه. يمكن إزالة مجموعات الحماية عند

‏أي مرحلة في تخليق مركبات الصيغة )1( أو قد تكون موجودة على مركب الصيغة ()

‏النهائي. يوجد شرح شامل للطرق التي تتم بها حماية مجموعات وظيفية عديدة قابلة للتغير وطرق لفصل المشتقات المحمية الناتجة في؛ على سبيل المثال:

‎Protective Groups in Organic Chemistry, T.W.

Greene and P.G.M.

Wuts, (1991) Vo

‎.Wiley-Interscience, New York, 2nd edition

‏إن المركبات الوسطية الجديدة؛ كما هو محدد أعلاه؛ يمكن استخدامها في تخليق مركبات

‏الصيغة () ومن ذلك متضمنة ‎Way‏ داخل نطاق الاختراع؛ على سبيل المثال مركبات صيغة

‎(XIV) 5 (XII)‏ أو ملح أو مشتقات محمية من ذلك.

أ كما هو مشار أعلاه فإن مركبات الصيغة ‎(I)‏ مفيدة كمعضدات 021119؛ مثلا لمعالجة و/أو الوقاية من السمنة ومرض السكر. بالنسبة لذلك الاستخدام سوف تعطي عامة مركبات الصيغة (1) في شكل تركيبة دوائية. يوفر الاختراع ‎Unf‏ مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ للاستخدام كمادة دوائية. © يوفر الاختراع أيضًا تركيبة دوائية تشمل مركب الصيغة (؛ في اتحاد مع مادة حاملة مقبولة دوائيا. يفضل أن تتكون التركيبة من مادة حاملة مقبولة دوائيا وكمية مؤثرة علاجيا غير سامة من مركب الصيغة (0؛ أو ملح مقبول دوائيا منه. ض علاوة على ‎dll‏ يوفر الاختراع ‎Wa‏ تركيبة دوائية لمعالجة مرض بضبط ‎¢GPRI19‏ ‎٠‏ تؤدي إلى معالجة وقائية أو علاجية للسمنة؛ مثلا بتنظيم الإحساس بالشبع؛ أو لمعالجة مرض ‎«Sl :‏ تشمل مادة حاملة مقبولة دوائيا؛ء وكمية مؤثرة علاجيا غير سامة من مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه. قد تشمل التركيبات الدوائية اختياريا مقومات أو مواد مساعدة علاجية أخرى. تتضمن التركيبات تركيبات مناسبة للإعطاء بالفم؛ شرجياء سطحياء وعن غير الطريق المعوي (متضمنا ‎٠‏ تحت الجلد؛ في العضل؛ وفي الوريد)» ورغم ذلك فإن الطريقة الأكثر ملائمة في أي حالة محددة سوف تعتمد على العائل الخاص؛ وطبيعة وشدة الحالات المعطى لها المقوم النشط. يمكن أن تقدم التركيبات الدوائية تقليديا في شكل جرعة وحدة وتحضر بأي من الطرق المعروفة جيدا في مجال الصيدلة. في الممارسة العملية؛ يمكن أن تتحد مركبات الصيغة (0)؛ أو أملاحها المقبولة دوائياء ‎٠‏ كمقوم نشط في خليط محكم مع مادة حاملة دوائية طبقا لتقنيات تركيب دوائي تقليدية. قد تكون المادة الحاملة في تشكيلة كبيرة من الأشكال اعتمادا على شكل المستحضر المطلوب للإعطاء؛ مثلاء بالفم أو عن غير الطريق المعوي (متضمنا في الوريد). لذلك؛ يمكن أن تكون التركيبات الدوائية في شكل وحدات منفصلة مناسبة للإعطاء بالفم مثل كبسولات؛ برشامات أو أقررص تحتوي كل منها على كمية مسبق تحديدها من المقوم ‎Yo‏ النشط. بالإضافة لذلك؛ يمكن أن تكون التركيبات على شكل مسحوق؛ حبيبات؛ محلول؛ معلق في سائل مائي؛ ‎Jil‏ غير مائي؛ مستحلب زيت؛ في ‎cole‏ أو مستحلب سائل مائي؛ في زيت. بالإضافة إلى أشكال الجرعة الشائعة المحددة أعلاه؛ فإن مركب الصيغة ()؛ أو ملح مقبول

١ ‏منه؛ يمكن أن يعطي أيضا بأدوات و/أو وسائل توصيل إطلاق متحكم فيه. يمكن‎ Liss ‏تحضير التركيبات بأي من طرق الصيدلة. بصفة عامة؛ تتضمن تلك الطرق خطوة تلازم‎ ‏المقوم النشط مع المادة الحاملة التي تشكل واحد أو أكثر من المقومات الضرورية. بصفة‎ ‏عامة؛ تحضر التركيبات بخلط بدرجة متماثلة وبصورة محكمة للمقوم النشط مع مواد حاملة‎ ‏سائلة أو مواد حاملة صلبة مقسمة بصورة دقيقة أو كل منهما. يمكن عندئذ تشكيل المنتج‎ ٠ ‏تقليديا في الشكل المطلوب.‎ ‏إن مركبات الصيغة (0)؛ أو أملاحها المقبولة دوائياء يمكن أيضا تضمنها في تركيبات‎ ‏دوائية في اتحاد مع واحد أو أكثر من مركبات أخرى نشطة علاجيا.‎ ‏عبارة عن مادة‎ (JU ‏إن المادة الحاملة الدوائية المستعملة يمكن أن تكون؛ على سبيل‎ ‏عومتعتي علق‎ «terra alba clactose ‏أو غاز. تتضمن أمثلة مواد حاملة صلبة‎ All ‏صلبة؛‎ ٠ ‏إن أمثلة مواد حاملة‎ stearic acid 5 «magnesium stearate acacia «pectin ¢agar «gelatin ‏سائلة هي شراب سكرء؛ زيت فول سوداني؛ زيت زيتون؛ وماء. تتضمن أمثلة من مواد حاملة‎ .nitrogen 5 carbon dioxide ‏غازية‎ ‏لتحضير التركيبات لشكل الجرعة الفمي؛ يمكن استعمال أي أوساط دوائية تقليدية. على‎ ‏زيوت؛ الكحولات؛ عوامل منكهة؛ مواد حافظة‎ glycols ‏سبيل المثال؛ يمكن استخدام ماء؛‎ No ‏ع8ص0ته1ه»)؛ وما شابه ذلك لتكوين مستحضرات سائلة‎ agents) ‏عوامل تلوين‎ ¢(preservatives) ‏فمية مثل معلقات؛ إلكسيرات ومحاليل؛ بينما يمكن استخدام مواد حاملة مثل مواد نشاء‎ ‏مواد مخففة؛ عوامل تحبيب» مواد مزلجة؛ مواد رابطة؛‎ cmicrocrystalline cellulose ‏سكريات»‎ ‏عوامل تحلل وما شابه ذلك لتكوين مستحضرات صلبة بالفم مثل مساحيق؛ كبسولات وأقراص.‎ ‏نظرا لسهولة إعطائهاء فإن الأقراص والكبسولات هي وحدات الجرعة الفمية المفضلة حيث‎ ٠ ‏يمكن استعمال مواد حاملة دوائية صلبة. اختيارياء قد تغلف الأقراص بتقنيات قياسية مائية أو‎ ‏غير مائية.‎ ‏يمكن تحضير قرص يحتوي على تركيبة هذا الاختراع بكبس أو قولبة؛ اختياريا مع واحدة‎ ‏مكبوسة بالكبسء‎ Galil ‏أو أكثر من المقومات أو المواد المساعدة الضرورية. يمكن تحضير‎ ‏في ماكينة مناسبة للمقوم النتشط في شكل حر التدفق مثل مسحوق أو حبيبات؛ المختلط‎ YO ‏اختياريا مع مواد رابطة؛ مواد مزلجة؛ مادة تخفيف خاملة؛ عامل نشط سطحيا أو عامل‎ ‏تشتيت. يمكن تصنيع أقراص مقولبة بقولبة في ماكينة مناسبة؛ لخليط من المركب المسحوق‎ "4 ْ

VY

‏مجم إلى‎ eee 0 ‏الرطب مع مادة تخفيف خاملة سائلة. يفضل أن يحتوي كل قرص من حوالي‎ ٠.٠6 ‏ويفضل أن تحتوي كل برشامة أو كبسولة من حوالي‎ Ja tall ‏حوالي © جم من المقوم‎ ‏مجم إلى حوالي © جم من المقوم النشط.‎ 0.0 ‏على سبيل المثال؛ فقد يحتوي مستحضر مقصود للإعطاء بالفم للاآّدميين من حوالي‎ ‏مجم إلى حوالي © جم من العامل النشط» متحد مع كمية ملائمة ومعروفة من مادة حاملة‎ © ‏والتي سوف تختلف من حوالي © إلى حوالي 795 من التركيبة الكلية. سوف تحتوي أشكال‎

Yo ‏مجم إلى حوالي جرامين من المقوم النشط؛» نموذجيا‎ ١ ‏جرعة الوحدة عامة بين حوالي‎ ‏مجم؛‎ ٠٠١ ‏مجم؛ 906 مجمء‎ 500 ؛مجم٠٠١‎ cana 7٠٠١ ؛مجم٠٠١ ‏مجم) 00 مجم؛‎ ‏مجم.‎ ٠٠٠١ ‏مجم أو‎ Aen ‎٠١‏ يمكن تحضير تركيبات دوائية من الاختراع الحالي مناسبة للإعطاء عن غير الطريق المعوي كمحاليل أو معلقات من المركبات النشطة في ماء. يمكن أن تتضمن منشط سطح مناسبة؛ على سبيل المثال» ‎.hydroxypropylcellulose‏ يمكن أيضا تحضير تشتيتات في ‎polyethylene glycols «glycerol‏ سائلة؛ وخلطات من ذلك في زيوت. بالإضافة ‎ella]‏ يمكن أن تتضمن مادة حافظة لمنع النمو الضار للكائنات الحية الدقيقة. ‎Vo‏ تتضمن تركيبات دوائية من الاختراع الحالي مناسبة للاستخدام بالحقن محاليل معقمة أو تشتيتات مائية. بالإضافة لذلك؛ يمكن أن تكون التركيبات في شكل مساحيق معقمة التحضير الارتجالي لمحاليل أو تشتيتات معقمة للحقن. في كل الحالات؛ لابد أن يكون الشكل النهائي القابل للحقن معقما ولابد أن يكون مائعا بدرجة مؤثرة لسهولة التعبئة في محاقن. لابد أن تكون التركيبات الدوائية ثابتة تحت شروط التصنيع والتخزين؛ لذلك؛ يفضل أن تكون محفوظة ضد ‎ve‏ التأثير الملوث للكائئات الحية الدقيقة ‎Jie‏ البكتريا والفطريات. يمكن أن تكون المادة الحاملة عبارة عن وسط مذيب أو تشتيت يحتوي ‎«Jo‏ على سبيل المثالء ماءى؛ ‎«polyol cethanol‏ وزيوت نباتية؛ وخليط مناسب من ذلك. (مثلاء ‎polyethylene «propylene glycol «glycerol‏ ‎glycol‏ سائل). ‏يمكن أن تكون تركيبات الاختراع الحالي العلاجية في شكل مناسب للاستخدام السطحي؛ ‎Yo‏ .على سبيل المثال» رذاذ هوائي؛ كريم؛ مرهم؛ غسول؛ مسحوق غباري؛ أو ما شابه. بالإضافة ‎ella]‏ يمكن أن تكون التركيبات في شكل مناسب للاستخدام في أدوات عبر الجلد. يمكن تحضير هذه المستحضرات؛ باستخدام مركب الصيغة (0)؛ أو ملح مقبول دوائيا ‎din‏ من خلال

با طرق تصنيع تقليدية. كمثال» يحضر الكريم أو المرهم بخلط مادة ماصة للماء وماء؛ معا مع حوالي 75 من الوزن إلى حوالي ‎7٠١‏ من الوزن من المركب؛ لينتج كريم أو مرهم له القوام المطلوب. يمكن أن تكون التركيبات الدوائية من هذا الاختراع في شكل مناسب للإعطاء الشرجي © حيث تكون المادة الحاملة صلبة. من المفضل أن يشكل الخليط تحاميل جرعة وحدة. تتضمن المواد الحاملة المناسبة زبدة كاكاو ومواد أخرى شائعة الاستخدام في الفن. قد تتكون التحاميل تقليديا أولا بخلط التركيبة مع المادة (المواد) الحاملة اللينة أو المنصهرة ويلي ذلك تبريد وتشكيل في قوالب. بالإضافة إلى المقومات الحاملة سالفة الذكرء فقد تتضمن المستحضرات الدوائية الموصوفة ‎٠‏ أعلاه؛ حسب الملائمة؛ واحدة أو أكثر من مقومات حاملة إضافية ‎Jie‏ مواد مخففة؛ مواد مثبتة للأس الهيدروجيني» عوامل منكهة»؛ مواد ‎dda)‏ عوامل نشطة سطحية؛ مواد تغليظ ‎«(thickeners)‏ مواد مزلجة ‎¢(lubricants)‏ مواد حافظة ‎(preservatives)‏ (متضمنا مضادات أكسدة) وما شابه. إضافة إلى ‎cdl‏ يمكن أن تتضمن مواد مساعدة أخرى لتجعل المستحضر متواترا مع دم المتلقي المعني. ض يمكن أيضا تحضير تركيبات تحتوي مركب الصيغة ‎oD)‏ أو أملاح مقبولة دوائيا منهاء في شكل مادة مركزة مسحوق أو سائل. بصفة ‎cule‏ فإن مستويات الجرعة بمقدار ‎٠0٠‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎You‏ مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم مفيدة في معالجة الحالات المحددة أعلاه؛ أو بطريقة بديلة حوالي © مجم إلى حوالي ‎١‏ جم / المريض / اليوم. على سبيل ‎Jal‏ يمكن معالجة السمنة بدرجة ‎٠‏ مؤثرةٍ بإعطاء حوالي ‎١0١٠‏ إلى 00 مجم من المركب/ كجم من وزن الجسم/ اليوم؛ أو بطريقة بديلة حوالي ‎oo‏ مجم إلى حوالي ‎Vio‏ جم/ المريض/ اليوم. من المفهوم؛ على أية حال؛ أن مستوى الجرعة الخاص لأي مريض معين سوف يعتمد على تشكيلة من العوامل التي تتضمن السن؛ وزن الجسم؛ الحالة العامة؛ الجنس؛ النظام الغذائي» توقيت الإعطاء؛ طريقة الإعطاء؛ معدل الإخراج؛ اتحاد عقار وشدة المرض الخاص ‎Yo‏ الخاضع للعلاج. يمكن استخدام مركبات الصيغة )1( في معالجة أمراض أو حالات يلعب فيها ‎GRP119‏ ‏دورا.

AR

‏دورا تشمل‎ GRP119 ‏لذلك يوفر الاختراع أيضا طريقة لمعالجة مرض أو حالة يلعب فيها‎ ‏خطوة إعطاء كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه.‎ ‏تتضمن الأمراض أو الحالات التي يلعب فيها 080119 دورا السمنة ومرض السكر. في سياق‎ ‏الاستخدام الحالي يقصد بمعالجة السمنة أن تشمل معالجة أمراض أو حالات مثل السمنة‎ ‏واضطرابات تتاول طعام أخرى ملازمة لتناول زائد للطعام؛ مثلا بتقليل الشهية ووزن الجسم؛‎ © ‏ونوع‎ ١ ‏زيادة الوزن ومرض السكر (متضمنا مرض السكر نوع‎ Base ‏استبقاء تقليل الوزن ومنع‎ ‏ومضاعفات مرض السكر مثل اعتلال عصبي؛‎ insulin ‏مقاومة‎ cglucose ‏خلل تحمل‎ oY ‏مضاعفات قلبية وعائية دموية؛ وخلل مستوى‎ old) ‏اعتلال كلوي؛ اعتلال شبكيء المياه‎ ٠ ‏دهن الدم)؛ ومعالجة المرضى الذين لديهم حساسية غير طبيعة للدهون الغذائية المؤدية إلى‎ ‏العرض‎ Jie ‏استخدام مركبات الاختراع لعلاج أعراض أيضية‎ Und ‏عسر هضم وظيفي. يمكن‎ ٠ ‏ارتفاع‎ «pall triglyceride ‏ارتفاع‎ coal) ‏ارتفاع دهن‎ glucose ‏خلل تحمل‎ o(X ‏الأيضي (عرض‎ ‏منخفضة وارتفاع الضغط.‎ HDL ‏الدم» ومستويات‎ 1 ‏قد توفر مركبات الاختراع مزايا تفوق المركبات التي تؤثر بآليات مختلفة لمعالجة‎ insulin ‏زائد وإفراز‎ CAMP ‏الاضطرابات المذكورة أعلاه حيث إنها قد توفر حماية خلية بيتاء‎ ‏تفريغ معدي بطيء.‎ Waly ‏زائد؛‎ ١ ‏يوفر الاختراع أيضنًا طريقة لتنظيم الإحساس بالشبع تشمل خطوة لإعطاء كائن بحاجة لذلك‎ ‏كمية مؤثرة من مركب الصيغة (0)؛ أو ملح مقبول دوائيا منه.‎ ‏يوفر الاختراع أيضنًا طريقة لمعالجة السمنة تشمل خطوة إعطاء كائن بحاجة لذلك كمية‎ ‏مؤثرة من مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك.‎ ‏ونوع ؟؛‎ ١ ‏يوفر الاختراع أيضنًا طريقة لمعالجة مرض السكر؛ متضمنا مرض السكر نوع‎ ١ ‏مؤثرة من‎ Ape ‏تشمل خطوة إعطاء مريض بحاجة لذلك‎ oF ‏تحديدا مرض السكر من النوع‎ ‏مركب الصيغة ()؛ أو ملح مقبول دوائيا منه.‎ glucose ‏خلل تحمل‎ (X ‏العرض الأيضي (عرض‎ dalled ‏الاختراع أيضا طريقة‎ jig

HDL ‏الدم؛ مستويات‎ cholesterol ‏الدم» ارتفاع‎ triglyceride ‏ارتفاع دهن الدم؛ ارتفاع‎ ‏منخفضة أو ارتفاع الضغط تشمل خطوة لإعطاء مريض بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب‎ YO ‏الصيغة (0؛ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك.‎

Yount

‎Yo |‏ يوفر الاختراع أيضا مركب الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ للاستخدام في معالجة؛ حالة حسب التحديد أعلاه. يوفر الاختراع أيضا استخدام مركب الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول دوائيا ‎cade‏ في تصنيع دواء لمعالجة حالة حسب التحديد أعلاه. © في طرق الاختراع يتضمن المصطلح 'معالجة' كلا من معالجة علاجية ووقائية. ض قد تظهر مركبات الصيغة )1( خواص مفيدة بالمقارنة مع معضدات 119 ‎GRP‏ المعروفة؛ على سبيل ‎(JU‏ تظهر المركبات فعالية أو ثبات محسنين؛ أو قابلية ذوبان محسنة وبذلك تتحسن خواص الامتصاص والتوافر الحيوي؛ أو خواص مفيدة أخرى للمركبات للاستخدام كمواد دوائية. ‎٠‏ يمكن إعطاء مركبات الصيغة (0؛ أو أملاح مقبولة دوائيا منهاء بمفردها أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من مركبات أخرى نشطة ‎(ladle‏ قد تكون المركبات النشطة علاجيا الأخرى لمعالجة نفس المرض أو الحالة مثل مركبات الصيغة () أو مرض أو حالة مختلفين. يمكن إعطاء المركبات النشطة علاجيا بصورة متزامنة؛ بصورة متعاقبة أو بصورة منفصلة. يمكن إعطاء مركب الصيغة () مع مركبات أخرى نشطة لمعالجة السمنة و/أو ‎Care‏ ‎Ye‏ السكرء؛ على سبيل المثال ‎insulin‏ ومماثلات ‎cinsulin‏ مثبطات ‎lipase‏ معدي»؛ مثبطات ‎lipase‏ ‏بنكرياسي»؛ ‎sulfonyl ureas‏ ومماثلاتهاء ‎chiguanides‏ معضدات ‎cglitazones «a2‏ معضدات ‎(PPAR-y‏ معضدات ‎PPAR-0/y‏ مختلطة؛ معضدات ‎(PXR‏ مثبطات أكسدة حمض دهني؛ متبطات ‎co-glucosidase‏ مثبطات ‎dipeptidyl peptidase‏ 17 معضدات ‎¢GLP-1‏ مثلا مماثلات ومواد مشابهة 0177-1 معضدات 8؛ مثبطات ع01105901:001650:84» عوامل مقللة ‎٠‏ للدهون» مقبطات ‎cglycogen phosphorylase‏ عوامل مضادة للسمنة مثلاء مثبطات ‎lipase‏ ‏بنكرياسي» مضادات ‎MCH-1‏ ومضادات 03-1 (أو معضدات عكسية)؛ مضادات ‎camylin‏ ‏متبطات ‎¢lipoxygenase‏ مماثلات 0ناة00:051؛ منشطات ‎cglucokinase‏ مضادات ‎glucagon‏ معضدات إشارات ‎cinsulin‏ مثبطات ‎(PTPIB‏ مثبطات تكوين ‎glucose‏ غير ‎carbohydrate‏ عوامل مضادة للتحلل الدهني؛ مثبطات ‎«GSK‏ معضدات مستقبل ‎«galanin‏ ‎Yo‏ عوامل مثبطة ‎digg sll‏ معضدات مستقبل ‎«Leptin «CCK‏ عقاقير مضادة للسمنة لها تأثير ‎cserotoner/dopaminer‏ مثبطات إعادة امتصاص» مثل: ‎sibutramine‏ معضدات ‎«CRF‏

بروتينات رابطة ‎«CRF‏ مركبات مثيلة درقية؛ مثبطات ‎caldose reductase‏ مضادات مستقبل ‎glucocorticoid‏ مثبطات ‎NHE-1‏ أى مقبطات ‎sorbitol dehydrogenase‏ يشمل علاج اتحاد إعطاء مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعلى الأقل عامل واحد آخر مضاد للسمنة يمثل جانبا إضافيا للاختراع. ° يوفر الاختراع الحالي ‎Unf‏ طريقة لمعالجة السمنة في كائن ثديي؛ ‎Jie‏ آدمي؛ تشمل تلك الطريقة إعطاء كمية مؤثرة من مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعامل آخر مضاد للسمنة؛ لمعالجة كائن ثديي بحاجة لذلك. يوفر الاختراع أيضنًا استخدام مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعامل آخر مضاد للسمنة؛ لمعالجة السمنة. ‎٠‏ يوفر الاختراع ‎Und‏ استخدام مركب الصيغة (0)؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ في تصنيع دواء للاستخدام في اتحاد مع عامل آخر مضاد للسمنة؛ لمعالجة السمنة. يمكن أن يعطي أو يعطي بصورة مشتركة مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ والعامل (العوامل) الآخر المضاد للسمنة على التوالي أو بصورة منفصلة. ْ يتضمن الإعطاء المشترك إعطاء مستحضر يتضمن كلا من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح ‎٠‏ مقبول دوائيا ‎catia‏ وعامل (عوامل) ‎HAT‏ مضاد للسمنة؛ أو الإعطاء المتزامن أو المنتفصل لمستحضرات مختلفة لكل عامل. عندما تسمح بذلك الأنماط الفارماكولوجية لمركب الصيغة ‎o(D)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ والعامل (العوامل) الآخر المضاد للسمنة؛ يفضل الإعطاء المشترك للعاملين. يوفر الاختراع ‎Und‏ استخدام مركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعامل آخر ‎٠‏ مضاد للسمنة في تصنيع دواء لمعالجة السمنة. يوفر الاختراع أيضًا تركيبة دوائية تشمل مركب الصيغة ‎el)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعامل آخر مضاد للسمنة؛ ومادة حاملة مقبولة دوائيا. يشتمل الاختراع أيضا استخدام تلك التركيبات في الطرق الموصوفة أعلاه. إن معضدات 001119 لها استخدام خاص في اتحاد مع عوامل مضادة للسمنة تؤثر ‎YO‏ مركزيا.

VY

‏يفضل أن يكون العامل الآخر المضاد للسمنة للاستخدام في علاجات الاتحاد المطابقة‎ .08-1 ‏مثلاء مضاد أو معضد عكسي‎ «CB-1 ‏لهذا الجانب من الاختراع هو مادة ضابطة‎ ‏و‎ SR141716 (rimonabant) 03-1 ‏تتضمن أمثلة لمواد ضابطة‎

SLV-319((45)-~(-)-3-(4-chlorophenyl)-N-methyl-N-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4- phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamide); © «WO 03/018060 «EP656354 <EP576357 ‏تم الكشف عن هذه المركبات في‎ «WO 03/026648 WO 03/026647 WO 03/020314 «WO 03/020217 «WO 03/051851 «WO 03/051850 <WO 03/040105 «WO 03/027076 «WO 03/077847 «WO 03/075660 WO 03/063781 «WO 03/053431 «WO 03/082833 «WO 03/082191 «WO 03/082190 WO 03/078413 ٠ «WO 03/087037 «WO 03/086288 «WO 03/084943 «WO 03/084930 «WO 04/026301 «WO 04/013120 <WO 04/012671 «WO 03/088968 «WO 04/037823 «WO 04/035566 «WO 04/034968 WO 04/029204 «WO 04/060870 «WO 04/058255 «WO 04/058145 ‘WO 04/052864 «WO 04/072076 «WO 04/069837 «WO 04/069837 WO 04/060888 ٠

Ca ‏والمراجع الموضحة‎ «WO 04/108728 ‏و‎ WO 04/078261 «WO 04/072077 ‏تتضمن أمراض أو حالات أخرى مقترح وجود دور للمركب 6018119 فيها تلك الموصوفة‎ ‏على سبيل المثال؛ اضطرابات قلبية وعائية دموية؛‎ US ‏و6,468,756‎ WO 00/50562 ‏في‎ ‏اضطرابات المعدة والأمعاء؛‎ cand] ‏ارتفاع الضغط» اضطرابات تنفسية؛ حالات شذوذ‎ ‏اضطرابات مناعية؛ اضطرايات عضلية هيكلية؛ اكتئاب؛ أمراض الرهاب؛ الحصر النفسي؛ ض‎ ٠ -Alzheimer ‏اضطرابات المزاج ومرض‎ ‏سيتم الآن وصف الاختراع بالإشارة إلى الأمثلة التالية الموجودة لأغراض توضيحية ولا‎ ‏يجب اعتبارها قيدا لنطاق الاختراع الحالي.‎ ‏الأمثلة‎ ‏المواد والطرق‎ Yo

COA ‏ما لم يخصص‎ (pe 17-0) 8:02 ‏يجرى تحليل كروماتوجرافي عمودي على‎ ‏مم؛‎ ٠١7( 018 ‏؟ ميكرو‎ Atlantis ‏ذلك. نحصل على بيانات 1.0148 كما يلي: عمود‎

YA

‏يحتوي على‎ H20-CH3CN ‏ملليلتر/ دقيقة) بالتصفية مع محلول‎ «Ao = ‏معدل التدفق‎ ‏نانومتر. معلومات التدرج: صفر-‎ 77٠١ ‏عند‎ UV ‏خلال 1 دقائق مع كاشف‎ 11020211 7001 790 —H20 7٠١ ‏دقيقة: متصاعد لما يصل إلى‎ £.Y0—0,F ¢H20 710١ d8dy oF ‏دقيقة:‎ 4.4-4.4 ¢CH3CON 71٠0 ‏دقيقة: متصاعد لما يصل إلى‎ £.6—¢.Y0 ¢«CH3CN ‏على طيف‎ Jans .1120 7٠٠١ ‏9.؛-1 دقيقة: هبوط إلى‎ ¢CH3CN 71٠٠ ‏استبقاء عند‎ © (BS- ‏أو سالب‎ (BSH) ‏الكتلة باستخدام مصدر تأين رش كهربي في سواء أساليب أيون موجب‎ ‏ل‎ ‎ttert-Butyl :t-Bu ¢n-Butyl :n-Bu ‏اتوأوعذ؛‎ :Ac ‏الاختصارات والحروف الأولى:‎ :DMF ¢N,N-Diisopropylethylamine :DIPEA ¢Diisopropyl azodicarboxylate :DIAD 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide :EDCI ¢N,N-Dimethylformamide ٠ ¢1-Hydroxybenzotriazole :HOBt ‏ساعة (ساعات)؛‎ th ¢Ethyl :Et ¢hydrochloride : ‏تحليسل‎ :RP-HPLC ¢Phenyl :Ph ¢Methyl :Me ¢Isopropyl :iPr ¢Isohexane :IH (Reverse phase-high performance ‏كروماتوجرافي سائل عالي الأداء — طور معكوس‎ .Tetrahydrofuran :THF ¢(Retention time) ‏زمن الاستبقاء‎ :121 ¢liquid chromatography) ‏يوصف تخليق المركبات التالية في مكان آخر:‎ Vo 3-tert-Butyl-5-chloro-[1,2,4Joxadiazole: WO 95/05368; tert-Butyl 4-((E)-2- ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-piperidine-1-carboxylate: US Patent 6,518,423; N-

Hydroxyisobutyramidine: J. Org. Chem. 2003, 68, 7316-7321; Methyl 2-fluoro-4- hydroxybenzoate: J. Comb. Chem. 2002, 3, 177-180; 3-Piperidin-4-yl-propan-1-ol and tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate: Tetrahedron 1999, 55, A 11619-11639. ‏كل المركبات الأخرى متاحة من مصادر تجارية.‎ :١ ‏ض مستحضر‎ 4-(3-Hydroxypropyl)piperidine-1-carbonitrile ‏أ‎ ‎HO ‎Yo

يضاف ملاط من 11011003 ‎T0.Y)‏ جم ‎٠.47‏ جزيء جرامي) في 1120 ‎Ve)‏ ملليلتر) إلى محلول مقلب من ‎Yo) 3-piperidin-4-ylpropan-1-ol‏ جم» ‎0١٠4‏ جزيء جرامي) في 2 عند صفر*مثوية. يضاف محلول من ‎١. A) BICN‏ جم» ‎٠.١١7‏ جزيء جرامي) في ‎١١( 2‏ ملليلتر) إلى التفاعل خلال دقيقة واحدة؛ ثم يستمر التقليب عند صفر*مئوية © لمدة نصف ساعة. بعدئذ يقلب التفاعل عند ١7"مثوية‏ لمدة ساعتين» قبل أن يغسل مع ‎٠‏ ‏3 مائي مشبع ومحلول ملحي. يجفف محلول ‎CH2CI2‏ (048504؛ يرشح ويركز بالشفط لينتج زيت الذي يذاب في كمية قليلة من 0112012؛ قبل أن يرشح خلال طبقة ‎(Si02‏ ‏بالتصفية مع 8:0/56. تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض ليتوفر مركب العنوان: ‎m/z‏ ‎١15.1 = (ES+)‏ +[11+11]. ‎٠‏ مستحضر ؟: ‎N-Hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxamidine‏ ‎no‏ ‏“و ‎HO‏ ‏يسخن مع إعادة تكتيف البخار لمدة ‎del ١١‏ خليط من -3(-4 ‎hydroxypropyl)piperidine-1-carbonitrile‏ (المستحضر ‎١‏ ؟ ‎١١7.8 can‏ مللي جزيء ‎٠‏ جرامي)؛ 122003 ‎١١7.8 can Y.£%)‏ مللي جزيء جرامي)»؛ و11211011.1101 ‎Y.£A)‏ جم؛ ‎TOY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( EtOH‏ ملليلتر) و1120 ‎١(‏ ؟ ملليلتر). يزال ‎EtOH‏ ‏بالشفط؛ ثم يستخلص الطور المائي مع ‎EtOAc‏ )© مرات) . بعدئذ يشبع الطور ‎Stall‏ مع ‎NaCl‏ قبل أن يستخلص مرة أخرى مع ‎EtOAC‏ )© مرات). تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ قبل أن تجفف (0/8804؛ ترشح؛ وتركز لينتج مركب ‎٠‏ العنوان: ‎HJ YoY.) = (BSH) m/z‏ +11]. مستحضر ؟: ‎3-[1-(5-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-yl]propan-1-ol‏ ‎N-©O‏ ‎HO‏ ‎Yout¢‏

Ye

N-hydroxy-4-(3- ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 75.7 cas ¥.Y0) DIPEA ‏يضاف‎ ‏مللي‎ Volcan ٠.94 ١ ‏(المستحضر‎ hydroxypropyl)piperidine-1-carboxamidine ‏مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من‎ Ag + ‏جزيء جرامي) « 11031 ) 4 جم‎ : ‏ملليلتر). بعد‎ ٠١( ALY DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Vo can ٠. 1/( isobutyric acid ‏مللي جزيء جرامي) » بعدئذذ يستمر التقليب لمدة‎ 4.7 can 1 ) EDCI ‏دقائق»ء يضاف‎ ٠ ° ‏(مرتين). تغسل المواد‎ EtOAC ‏ثم يستخلص الخليط مع‎ (H20 ‏ساعة. يخفف التفاعل مع‎ 1 ‏المستخلصة العضوية المتحدة مع 11011003 مائي مشبع؛ 1120 ومحلول ملحي؛ قبل أن‎

PhMe ‏يجفف (0485804. إن ترشيح وتبخير المذيب ينتجان زيت بلون أصفر الذي يعالج مع‎ ‏ينقى التفاعل بتحليل‎ call ‏يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة نصف ساعة. عند‎ [M Yeti.) = (ES+) m/z ‏لينتج مركب العنوان؛‎ ):7 (BtOAC—TH) (gases ‏كروماتوجرافي‎ ٠ + H+ ‏مستحضر ؛:‎ 3-[1-(5-Propyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-yl]propan-1-ol

N-O 1g

N N

HO

N-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1- ‏يحضر هذا المركسب مسن‎ Vo ‏باستخدام إجراء مشابه للمبين في‎ butyric acid s ( Y ‏(المستحضر‎ carboxamidine

IM + 11+ Yoi.) = (ESH) m/z ‏المستحضر ؟:‎ ‏مستحضر‎ ‎3-[1-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-yl|propan-1-ol ‏0-يم‎ ‎LK ‎N N

HO I

Y ٠

N-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1- ‏يحضر هذا المركب مسن‎ ‏باستخدام إجراء مشابه للمبين في المستحضر‎ pivalic acid (¥ ‏(المستحضر‎ carboxamidine

IM +HJ+ YIA = (BSH) m/z :¥ :١ ‏مستحضر‎

ىأ ‎3-[1-(3-Isopropyl-[1,2,4]Joxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propan-1-ol‏ : ‎-~N‏ ‎I)‏ ‏ب ‎N iN‏ ‎HO J‏ يضاف 20012 ‎١(‏ جزيثي جرامي في ‎٠45 ¢ yilll VE0 (B20‏ مللي جزيء جرامي) خلال ‎Ve‏ دقيقة إلى محلول ‎lie‏ من ‎4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carbonitrile‏ ‏© (المستحضر ‎Yoo)‏ جم؛ ‎١١١‏ مالي جزيء جرامي) ‎N-hydroxyisobutyramidine s‏ ‎٠١5 can VELA)‏ مللي جزيء جرامي) في 2:06 )+ ‎Y4‏ ملليلتر) و1117 ‎YY)‏ ملليلتر). بعد ساعتين» تجمع المادة المترسبة بيضاء اللون المتشكلة وتغسل مع ‎EtOAC—THF‏ (1:؛ ‎٠‏ ملليلتر) . تذاب هذه المادة المترسبة في ‎oo) EtOH‏ ملليلتر) ‎VY HCl,‏ جزيئي جرامي ‎Ve)‏ ملليلتر) ؛ ثم يقلب المحلول مع التسخين إلى ‎٠‏ 7*مئوية لمدة ‎V1‏ ساعة. يزال ‎EtOH‏ ‎٠‏ بالشفط؛ يخفف المتبقي مع 1120 ثم يضبط الأس الهيدروجيني إلى ‎١‏ مع 11011003 صلب. يستخلص الخليط مع ‎EIOAC‏ )7 مرات)؛ ثم تغسل المواد المستخلصة المتحدة مع محلول ‎«ale‏ قبل أن تجفف (0/48504. إن ترشيح وإزالة المذيب ينتجان مركب العنوان: ‎(ESH) m/z‏ ‎94.١ =‏ +[11+11]. مستحضر : ‎3-[1-(3-Propyl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propan-1-ol Vo‏ ‎-~N‏ ‏3 ‏ب ‎N N‏ ‎HO I‏ يحضر هذا المركب بتكيف ‎4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carbonitrile‏ ‏(المستحضر ‎)١‏ مع ‎N-hydroxybutyramidine‏ باستخدام إجراء مشابه للمبين في المستحضر ‎[M+ 11+ ١١5.7 = (ES+) m/z : 1‏ ‎Ye‏ مستحضر ‎A‏ ‎tert-Butyl 4-((E)-2-carboxy-1-methylvinyl)piperidine-1-carboxylate‏

YY

0

Wea

HO x 0 tert-butyl 4-((E)-2-ethoxycarbonyl-1-methylvinyl)piperidine-1- ‏يعالج محلول من‎

Yo) ‏ملليلتر) و1120‎ 4+) MeOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 17.9 can YAY) carboxylate ‏مللي جزيء جرامي). يقلب‎ 184 alle 46.0) ‏جرامي‎ Ads ¥ NaOH ‏ملليلتر) مع‎

EtOAc ‏تحت ضغط مخفض»؛ ثم يقسم المتبقي بين‎ MeOH ‏التفاعل لمدة 16 ساعة؛ يزال‎ © ‏جزيئي جرامي؛‎ VY HCL ‏و1120. تتفصل الطبقة المائية وتحمض إلى أس هيدروجيني ؟ مع‎ ‏(مرتين). تغسل المواد المستخلصة العضوية مع محلول ملحي؛‎ BtOAC ‏قبل أن تستخلص مع‎ ‏ليتوفر مركب‎ TH-EIOAC ‏ترشح؛ وتركز؛ ثم يعاد تبلور المتبقي من‎ ((MgSO4) ‏تجفف‎ ‎| IM—H]- 7118.7 = (ESS) m/z ‏العنوان:‎ ‎11 ‏مستحضر‎ ٠ tert-Butyl 4-((R)-2-carboxy-1 -methylethyl)piperidine- 1-carboxylate 0 ‏ب‎ ‎HO § 0 2 |ّ tert-butyl 4-((E)-2-carboxy-1-methylvinyl)piperidine-1-carboxylate ‏يوضع‎ ‎hydrogenation ‏جزيء جرامي) في قاآرورة‎ + EAT ‏جم؛‎ ١١ (A, aati) ‏مزال الغاز )£00 ملليلتر). يوضع‎ MeOH ‏ثم يضاف‎ (Ar ‏تحت جو‎ No (S)-1-[(R)-2-(di- 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ EA) ‏جم‎ ٠ ) [Rh(norbornadiene)2]BF4 ‏جم‎ 7.9٠١( tert-butylphosphino)ferrocenyl]ethylbis(2-methylphenyl)phosphine

MeOH ‏قبل أن يعالج مع‎ cAr ‏فصل تحت‎ Schlenk ‏مللي جزيء جرامي) في قارورة‎ 0. 0A ‏دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة؛‎ ١١ ‏ملليلتر). يقلب خليط الحفاز هذا لمدة‎ Yeo) ‏مزال الغاز‎ ‏مع‎ Schlenk ‏تشطف قارورة‎ hydrogenation ‏قبل أن ينقل من خلال حاقن إلى قارورة‎ ٠٠ ‏ملليلتر) إضافي. تنقل المواد المغسولة هذه إلى قارورة‎ ٠٠١( ‏مزال الغاز‎ 3 ‏قارورة‎ Ble ‏ملليلتر) إضافي. يحكم‎ Veo) ‏مزال الغاز‎ MeOH ‏ثم يضاف‎ chydrogenation ‏بار. يسخن خليط‎ ٠.٠١5 ‏ويصل الضغط إلى‎ (H2 ‏بواسطة‎ Ar ‏يستبدل‎ chydrogenation yy ‏وتحلل عينة‎ Je lal ‏يتوقف‎ dela ‏التفاعل إلى © 7"مئوية؛ ويبداً التقليب/ الرج. بعد 4؛‎ ‏ويكون النقاء‎ 7٠٠١ ‏يكون التحويل‎ .111 NMR HPLC ‏نموذجية من خليط التفاعل بتحليل‎ ‏التالية: العمود:‎ HPLC ‏للحمض-(8 الخام 797.7 كما يتحقق بطريقة‎ enantiomeric tan YO 4.76 (CF3CO2H ‏(مستخدم سابقا مع مذيبات تحتوي على‎ CHIRALPAK AD-H ١ ‏متساو القوى)؛ درجة الحرارة: ١7*مثوية؛ معدل التدفق:‎ T24Y) iPrOH-C6H14 ‏المذيب:‎ ‏ميكرولتر محلول التفاعل‎ ٠٠١ ‏نانومتر)؛ العينة:‎ 77٠0 V1 0) ‏ملليلتر/ دقيقة؛ كاشف-7ل1آ‎ ٠١٠١١ ‏دقيقة؛. حمض-(8):‎ ١9.7 ‏أزمنة الاستبقاء: حمض-(8):‎ MeOH ‏ملليلتر‎ ١ ‏مذاب مع‎ ‏ثم يذاب المنتج‎ (MeOH ‏دقيقة. إجراء العزل: يتبخر‎ YY.) ‏البادئ:‎ enoic ‏دقيقة؛ حمض‎ ‏المائي إلى‎ shall ‏مائي. يضاف‎ NaOH ‏ويستخلص مع‎ t-BuOMe ‏الخام في‎ hydrogenation ‏يستخلص الطور المائي إضافيا مع 5106» ثم‎ BIOACs ‏جزيئي جرامي‎ ١ HOI ‏خليط من‎ + ‏تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي وتجفف (048504. يعزل مركب‎ ‏العنوان ثم يرشح وتكتمل إزالة المذيب.‎ :٠١ ‏مستحضر‎ ‎tert-Butyl 4-((R)-3-hydroxy-1-methylpropyl)piperidine-1-carboxylate 0 ‏“ل‎ ‎HO _ 8 vo ١5.7 ‏ملليلتر؛‎ Yo.V ‏جزيشي جرامي»‎ ١( BH3-THF ‏يضاف بالتتقيط خلال 0 دقائق‎ tert-butyl 4-((R)-2-carboxy-1-methylethyl) ‏مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من‎

THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ TY can ٠١7٠١ ed ‏(المستحضر‎ piperidine-1-carboxylate ‏؟ جزيئي‎ HCI ‏ثم مع‎ E120 ‏لامائي عند صفر مئوية. بعد ساعة واحدة؛ يعالج التفاعل مع‎ ‏جرامي. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي؛ قبل أن تجفف (0122804. إن الترشيح؛‎ ٠ ‏يوفرون مركب‎ )؟:١‎ «CH2C12-EtOAc) ‏تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافي العمودي‎ .]11+11[+ 81 = (BSH) m/z ‏.؟ دقيقة؛‎ ١١7 = RT ‏العنوان:‎ ‎:١١ ‏مستحضر‎ ‎4-((R)-3-Hydroxy-1-methylpropyl)piperidine-1-carbonitrile ‎Yous

Y¢ ‏اال‎ ‎ad ‎HO ‎tert-butyl ~~ 4-((R)-3-hydroxy-1- ‏يقلب عند درجة الحرارة المحيطة خليط من‎ ‏مللي جزيء‎ ٠.9 can TY Ve ‏(المستحضر‎ methylpropyl)piperidine-1-carboxylate ‏ملليلتر). بعد ؟ ساعات؛ تزال المذيبات‎ ٠١( dioxane ‏جزيئي جرامي في‎ 4 HCL ‏جرامي)‎ ‎:(R)-3-piperidin-4-yl-butan-1-ol ‏من‎ hydrochloride ‏تحث ضغط مخفض لينتج ملح‎ © 611 ))0103(1250( 0.83 (d, 3H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, 5H), 1.64-1.76 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H).

NaHCO3 ‏مللي جزيء جرامي) و‎ ¢.A Cp + 9 9 ‏يعالج خليط مقلب من هذا المركب‎ . ‏ملليلتر) عند‎ Yo ‏؛)‎ 4 ) H20—-CH2CI2 ‏جم » 1.7 مللي جزيء جرامي) في‎ ٠.١ ) ١( 0112012 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 0.8 can 0.11( BION ‏صفرتمئوية مع محلول من‎ Ve .0112012 ‏ملليلتر). يقلب التفاعل عند 0 49807 لمدة ساعتين» قبل أن يقسم بين. 1120 و‎ ‏ينفصل الطور العضوي ويجفف (048504. إن الترشيح؛ تبخير المذيب؛ والتحليل‎ (ES+) m/z ‏دقيقة؛‎ ٠.45 = RT ‏يوفرون مركب العنوان:‎ (EtOAC) ‏الكروماتوجرافي الوميضي‎

JM + 11[+ 181. =

VY ‏مستحضر‎ yo (R)-3-[1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]butan-1-ol -- ‏ل‎ ‎NS ‎N N

HO J

‏(المستحضر‎ 4-((R)-3-hydroxy-1-methylpropyl)piperidine-1-carbonitrile ‏إن تكثيف‎ ‏جم‎ ».71( N-hydroxyisobutyramidine ‏مللي جزيء جرامي) مع‎ 7.9 can +.07 0 ‏مللي جزيء جرامي) ‘ باستخدام إجراءات مشابهة للمبينة في المستحضر يوفر مركب‎ 0 Ye.

JM + 11[+ ١18.١ = (ES+) m/z ‏دقيقة؛‎ Y.4Y = RT ‏العنوان؛‎ ‎:١ ‏مستحضر‎ ‎(R)-3-[1-(5-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-yl]butan-1-ol

Yo 1 ‏ع‎ ‎HO § يقلب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ دقيقة خليط من ‎4-((R)-3-hydroxy-1-‏ ‎methylpropyl)piperidine-1-carbonitrile‏ (المستحضر ‎can ١ ١١‏ 5.7 مللي جزيء جرامي) و11112011 ‎١(‏ 725 بالوزن في 1120» ‎٠٠١4 alle oY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( 20011 ©‏ ملليلتر). يركز التفاعل» يغلي عند درجة حرارة غليان ثابتة مع ‎PhMe‏ )¥ مرات)؛ ليتوفر زيت؛ بلون أصفر باهت؛ لزج. يقلب لمدة 13 ساعة خليط من هذا الزيت؛ ‎EDCI‏ ‎٠١١(‏ جم؛ 1.77 مللي جزيء جرامي)» ‎٠./7( HOBt‏ جم ‎9.7٠٠١‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎١. ١( isobutyric acid‏ ملليلترء 9.44 مللي جزيء جرامي)؛ 5 ‎٠١١٠١( DIPEA‏ ملليلتر؛ 4 مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ لامائي ‎٠١(‏ ملليلتر)؛ قبل أن يقسم بين 1120 ‎٠‏ و8:086. تغسل الطبقة العضوية مع 11011003 مائي مشبع ومحلول ملحي؛ قبل أن تجفف ‎«(MgSO4)‏ ترشح؛ وتركز. يسخن المتبقي مع إعادة تكثيف البخار في ‎PhMe‏ لمدة ؟ ساعات؛ تم تزال المذيبات بالشفط وتتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي وميضي ‎«CH2CI2-EtOAc)‏ 7:) ليتوفر مركب العنوان: ‎1.٠١ = RT‏ دقيقة؛ ‎(ES+) m/z‏ =

IM + H+ 1801

VE ‏مستحضر‎ Ve 2-Fluoro-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl|propoxy}- benzoic acid ae

SL

0

OH F

‏مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من‎ ٠١.8 ‏ملليلترء‎ ٠١١ ) DIAD ‏يضاف‎ ‎3-[1-(3- ‏مللي جزيء جرامي)»؛‎ 79.٠ ‏جم»‎ VY. £Y) methyl 2-fluoro-4-hydroxybenzoate ٠ ‏جم؛‎ ٠ 7 ‏(المستحضر‎ isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]-propan-1-ol

THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 90 can YE.A0) PPh3 5 ‏مللي جزيء جرامي)»؛‎ VAY

ىا ا ‎(ey‏ . بعد ‎٠‏ ؟ دقيقة؛ يزال المذيب بالشضفط» ثم يسحق المتبقي مع 1120-111. يرشح المنتج الصلب ويغسل مع ‎ER20‏ تركز المواد المغسولة والمرشحة المتحدة تحت ضغط مخفض؛ ثم تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي وميضي ‎)4:١ (JH-EtOAC)‏ لينتج ‎methyl 2-fluoro-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4Joxadiazol-5-yl)piperidin-4-‏

© عنتومعد»71[0:000:((5. يقلب هذا المركب مع 110111120 ‎YAY can YV.Y)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎ee ( MeOH‏ £ ملليلتر) و1120 ‎٠٠١(‏ ملليلتر) لمدة ‎1٠١‏ ساعة. يزال ‎‘MeOH‏ ‏بالتبخير تحت ضغط مخفض؛ ثم يقسم المتبقي بين ‎NaOH‏ ¥ جزيئي جرامي و12020. يحمض الطور المائي إلى أس هيدروجيني ؟؛ قبل أن يستخلص مع ‎EtOAc‏ تجفف المواد المستخلصة العضوية ‎«(MgSO4)‏ ترشح؛ 385 ¢ ويعاد التبلور من ‎zd EtOAc‏ مركب ‎٠‏ العنوان: ‎OH (CDCI3) 1.26-1.40 (m, 8H), 1.46-1.62 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.95 (sept,‏ ‎1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.16—4.22 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.78 (dd,‏ ‎1H), 8.01 (t, 1H); m/z (ES+) =392.0 [M + H]+.‏ يتم تخليق الأحماض المدونة في الجدول ‎١‏ بواسطة تكثيف ‎Mitsunobu‏ لأجل ‎phenol‏ ‎١٠‏ المناسب مع ‎alcohol‏ المناسب بواسطة التصبن؛ باستخدام إجراءات مشابهة للمبينة في المستحضر ‎AR‏ ‏جدول ‎١‏ ‎m/z (ES-) = 2-Fluoro-4-{(R)- 5 yo‏ ‎[M—H]- | 3-[1-(5-isopropyl- oJ ~~‏ 404.5 ‎[1,2,4]oxadiazol- J £‏ ‎3-yl)piperidin-4- OH F‏ ‎yl]butoxy}-‏ ‎benzoic acid‏ ‎m/z (ES-) = 4-{(R)-3-[1-(3- 8 V1‏ ‎[M-H]- Isopropyl- oN >‏ 400.5 ‎[1,2,4]oxadiazol- oJ 8‏ ‎5-yl)-piperidin-4- .‏ ‎yl]butoxy}-2-‏ ‎methylbenzoic‏ ‎acid‏

YY

8H (CDCI3) 4-{3-[1-(3- | I~ VY 1.26-1.40 (m, Isopropyl- ‏لل‎ N 7H), 1.46-1.62 | [1,2,4]oxadiazol- © (m, 4H), 1.81- 5-yD)-piperidin-4- oJ 1.92 (m, 4H), yl]propoxy}-2- on 2.64 (s, 3H), 2.94 | methylbenzoic (sept, 1H), 3.02— | acid 3.13 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 8.07 (d, 1H) m/z (ES+) = 2-Fluoro-4-{3-[1- 8 YA 392.0 [M+H]+ | (3-propyl- ‏للا‎ V7) [1,2,4]oxadiazol- J 5-yl)-piperidin-4- © yl]propoxy}- nr benzoic acid m/z (ES+) = 2-Fluoro-4-{3-[1- 5 ١ 392.0 [M + H+ | (5-propyl- ‏لل‎ ( [1,2,4]oxadiazol- ‏ل‎ ‎3-yD)-piperidin-4- © : yllpropoxy}- nr benzoic acid m/z (ES-) = 4-{3-[1-(5-tert- N-Q ‏ول‎ ‎404.4 [M-H}- | Butyl- yA [1,2,4]oxadiazol- J 3-yD)-piperidin-4- 0 yl]propoxy}-2- or fluorobenzoic acid - m/z (ES+) = 2-Fluoro-4-{3-[1- I~ Y 392.3 [M+ H]+ | (5-isopropyl- J) N [1,2,4]oxadiazol- 3-yl)piperidin-4- oJ yl]-propoxy} nr benzoic acid

YA m/z (ES-) = 4-{3-[1-(5- ‏ال و[‎ 386.4 [M—H]- | Isopropyl- Or [1,2,4]oxadiazol- ° 3-yl)-piperidin-4- © yl]propoxy}-2- methylbenzoic acid m/z (ES+) = 4-{3-[1-(3- I~ vy 374.0 M+ H]+ | Isopropyl- ‏لل‎ N [1,2,4]oxadiazol- JO 5-yl)-piperidin-4- | °

OH yl]propoxy?}- benzoic acid :V¢ ‏مستحضر‎ ‎tert-Butyl 4-[3-(3-fluoro-4-methoxycarbonylphenoxy)propyl]piperidine-1- carboxylate

X

N 0 ‏بحص‎ oJ) XK 0 methyl 2-fluoro-4- ‏من‎ Mitsunobu ‏يحضر هذا المركب بواسطة تكثيف‎ ° ‏بواسطة‎ tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate ‏مع‎ hydroxybenzoate .]11+11[+ YOLY = (ESH) m/z :١4 ‏إجراء مشابه للمبين في المستحضر‎ : 5 ‏مستحضر‎ ‎4-{3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy } -2-fluoro- benzoic acid Ye -N 08 ‏ل‎ 2 ‏ب‎ ‎N N 1 J 0 ‏لل‎ ‎5 ‎OH F

YA tert-butyl 4-[3-(3-fluoro-4-methoxycarbonylphenoxy)propyl] ‏يقلب محلول من‎ ‏مللي جزيء جرامي) مع‎ AAT can ¥.69 (YE ‏(المستحضر‎ piperidine-1-carboxylate ‏يزال‎ Ades ‏ملليلتر) لمدة ساعة واحدة عند‎ Yo) dioxane ‏؛ جزيئي جرامي في‎ HC methyl 2-fluoro- ‏من‎ hydrochloride ‏المذيب؛ ثم تسحق المادة المتخلفة مع 220 لينتج ملح‎ ‏يعالج محلول‎ .]14 + 11[+ 117101 = (ES+) m/z :4-(3-piperidin-4-ylpropoxy)benzoate ٠ 9.0 ‏جم‎ ٠.3( ‏مللي جزيء جرامي) و122003‎ 7.8 can 1.70) ‏مقلب من هذا المركب‎ 3-tert-butyl-5-chloro- ‏ملليلتر) مع محلول من‎ Yo) ‏لامائي‎ DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎

Vo) ‏لامائي‎ DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 4.75 can ».1( ]1,2,4[ oxadiazole ‏تغسل المواد‎ E20 ‏ثم يستخلص الخليط مع‎ (H20 ‏ملليلتر). بعد ساعة واحدة» يضاف‎ ‏جزيئي جرامي؛ قبل أن تجفف (0/8804. إن ترشيح‎ ١ HCI ‏مع‎ ethereal ‏المستخلصة‎ ٠ 4-{3-[1-(3-tert-butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4- ‏وتبخير المسذيب ينتجان‎ sester ‏إن تصبن هذا‎ [M+ 11[+ 57٠.١٠ = (ES+) m/z :yl]propoxy}-2-fluorobenzoate = (ES-) m/z ‏توفر مركب العنوان:‎ VE ‏باستخدام طريقة مشابهة للمبينة في المستحضر‎ [M-H}- 8 :؟١ ‏مستحضر‎ VO 4-{3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]Joxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy } -2-methyl- benzoic acid ‏هر‎ ‎0 ‎١ ‎OH ‎tert-butyl ‏و-3)-4‎ methyl 4-hydroxy-2-methylbenzoate ‏يحضر هذا المركب من‎ ‏باستخدام إجراء مشابه للموصوف في‎ chydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate ٠ .]14-11[- ¢++.0 = ‏بقع‎ m/z :Y0 5 Y£ ‏المستحضرين‎ ‏المبينة في الجدول ¥ باستخدام إجراءات مشابهة للمبينة في‎ benzoic acids ‏تحضر أيضا‎

Yoo YE ‏المستحضرين‎ ‎١ ‏جدول‎ ve m/z (ES+) = 4-{3-[1-(3- 0 vy 4022 [M+ H+ | Isobutyl-[1,2,4] oN ” ‏ل(‎ ‎oxadiazol-5-yl)- oJ piperidin-4-yl] OH propoxy}-2- methylbenzoic acid m/z (ES+) = 2-Methyl-4-{3- Ja YA 3882 [M+ H]+ [1-(3-propyl- oN 7) [1,2,4]oxadiazol- J 5-yl)-piperidin-4- OH yl]propoxy}- benzoic acid m/z (ES+) = 4-{3-[1-(3-Ethyl- Je vq 374.2 [M+ 11[+ [1,2,4]oxadiazol- oN - 5-yl)-piperidin-4- J yl]propoxy}-2- OH methylbenzoic acid :١ ‏مثال‎ ‎2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- ‎yl)piperidin-4-yl]propoxy} benzamide ‏ل‎ ‏ل‎ ‎ٍ 0 © yy F

HO

2- ‏مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من‎ 17.9 can ALYT) HOB H20 ‏يضاف‎ ° fluoro-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy } benzoic 17.1 ‏جم؛‎ ١.7١ ( ‏مللي جزيء جرامي) و2001‎ ©5٠١١ ‏جم‎ ٠١ VE ‏(المستحضر‎ 20 (R)-2-amino-1- ‏ملليلتر). بعد ساعة واحدة؛ يضاف‎ £44) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ثم يستمر التقليب عند درجة الحرارة‎ ٠١.١4 can V.TA) propanol ‏بالشفط؛ ثم تذاب المادة المتخلفة في 0112012. يغسل‎ THF ‏المحيطة لمدة ؛ ساعات. يزال‎ ٠ 1'5

لصن محلول 0112012 مع ‎١ NaOH‏ جزيئي جرامي (مرتين) ‎١ HCL‏ جزيثي جرامي» قبل أن يجفف (0//8504. إن الترشيح؛ تبخير المذيب؛ وإعادة التبلور من ‎EtOAc‏ يوفرون مركب العنوان: ‎SH (CDCI3) 1.27-1.39 (m, 11H), 1.47-1.61 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 4H), 2.81 (t,‏ ‎1H), 2.93 (sept, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), °‏ ‎(t, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.77-6.83 (m,‏ 4.02 ‎2H), 8.06 (t, 1H); m/z (ES+) =449.1 [M + H]+.‏ يتم تخليق 65 المدونة في الجدول ¥ ‎afi‏ الحمض المناسب مع ‎amine‏ المناسب» باستخدام إجراءات مشابهة للمبينة في المثال ‎.١‏ ‎Ve‏ جدول ؟ ب ‎I~‏ -1ن6ا-1-3]-4-13 | ‎RT =3.61 min;‏ ‎m/z (ES+) = 463.1 | Butyl-[1,2,4] J) N‏ ‎[M+ 11[+ oxadiazol-5-yl)- oJ‏ ‎piperidin-4-yl] NH OE‏ ‎propoxy}-2-fluoro- oy‏ ‎N-((R)-2-hydroxy-1-‏ ‎methylethyl)‏ ‎benzamide‏ ‎RT =3.54 min; | 4-{3-[1-(3-tert- 0 v‏ ‎m/z (ES+) = 459.1 | Butyl-[1,2,4] oJ) ok‏ ‎[M + H]+ oxadiazol-5-yl)- oI‏ ‎piperidin-4-yl] NH‏ ‎propoxy}-N-((R)-2- J :‏ ‎hydroxy-1-methyl-‏ ‎ethyl)-2-‏ ‎methylbenzamide‏ ‎RT =4.02 min; | 4-{3-[1-(3-tert- 23 ¢‏ ‎m/z (ES+) = 433.1 | Butyl-[1,2,4] oJ 0‏ ‎[M + 11[+ oxadiazol-5-yl)- oJ‏ ‎piperidin-4-yl] AHF‏ ‎propoxy }-N-ethyl-2- r‏ ‎fluorobenzamide‏ ‎Yoi¢‏

TY

8H (CDCI3) 1.17— | 4-{3-[1-(3-tert- 2 o 1.55 (m, 14H), Butyl-[1,2,4] yk 1.69-1.82 (m, oxadiazol-5-yl)- oJ 4H), 2.60 (t, 1H), | piperidin-4-yl] NH F 2.90-3.00 (m, propoxy }-2-fluoro- J 2H), 3.53-3.60 N-(2-hydroxyethyl)- (m, 2H), 3.73- benzamide : 3.80 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.95-7.05 (br m, 1H), 7.99 (4, 1H

RT = 3.89 min; 4-{3-[1-(5-tert- ‏ص‎ 7 m/z (ES-) = 507.5 | Butyl-[1,2.4] eal [M+HCO2l- | oxadiazol-3-yl)- oA piperidin-4-yl] NH F propoxy}-2-fluoro- ‏ل‎

N-((R)-2-hydroxy-1- methylethyl) benzamide

RT = 3.62 min; 2-Fluoro-N-((R)-2- 9 y m/z (ES+) = 449.1 | hydroxy-1- or [M + H]+ methylethyl)-4-{3- oJ [1-(5-isopropyl- NH F [1,2,4]oxadiazol-3- ‏ل"‎ yl)piperidin-4-yl] propoxy}-benzamide

RT = 3.52 min; N-((R)-2-Hydroxy- 9 A m/z (ES+) = 445.1 | 1-methyl-ethyl)-4- ors [M + 11[+ {3-[1-(5-isopropyl- oA [1,2,4]oxadiazol-3- "1 yl)-piperidin-4- ‏ل‎ yl]propoxy}-2- methylbenzamide

RT = 3.36 min; 2-Fluoro-N-(2- 2 9 m/z (ES+) = 435.0 | hydroxyethyl)-4-{3- | ort [M + H}+ [1-(3-isopropyl- oA ١ [1,2,4]oxadiazol-5- NH F yl)-piperidin-4- J yl]propoxy}-

You¢ vy

I = a 8H (CDCI3) 1.23— | N-((R)-2-Hydroxy- 0 Y 1.39 (m, 11H), 1-methyl-ethyl)-4- ._ ‏“كر‎ ‎1.45-1.62 (m, {3-[1-(3-isopropyl- oA 3H), 1.80-1.90 [1,2,4]oxadiazol-5- Ta (m, 4H), 2.48 (s, | yD)-piperidin-4- J 3H), 2.72 (t, 1H), | yl]propoxy}-2- 2.93 (sept, 1H), methylbenzamide 3.01-3.11 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.79 3.85 (m, 1H), 3.99 (t, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H), 4.25- 4.35 (m, 1H), : 5.84-5.90 (br m, 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.38 (d, 1H); m/z (ES+) = 445.1 [M + H+

RT = 3.54 min; N-((R)-2-Hydroxy- ‏أ‎ yy m/z (ES+) = 459.2 | 1-methyl-ethyl)-4- Crt [M + HJ+ ({(R)-3-[1-(3- oI 1 isopropyl-[1,2,4] NH oxadiazol-5-yl) ‏ل‎ ‎piperidin-4-yl] ‎butoxy}-2- ‎methylbenzamide ‎RT =3.84 min; | 2-Fluoro-N-((R)-2- NV VY m/z (ES+) = 463.1 | hydroxy-1- or [M + H]+ methylethyl)-4-{(R)- oA 1 3-[1-(5-isopropyl- NH F [1,2,4]oxadiazol-3- J yl)piperidin-4-yl] butoxy}-benzamide

RT = 3.44 min; N-(2-Hydroxyethyl)- 9 yy m/z (ES+) = 431.1 | 4-{3-[1-(5-isopropyl- or [M + H+ [1,2,4]oxadiazol-3- oT yl)piperidin-4- NH yl]propoxy}-2- J methylbenzamide

Yot¢

نط ‎١‏ و ‎RT = 3.51 min; 2-Fluoro-N-(2-‏ ‎m/z (ES+) = 435.0 | hydroxyethyl)-4-{3- or‏ ‎(M+ H]+ [1-(5-isopropyl- oJ‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3- NH OF‏ ‎yl)-piperidin-4-yl] J‏ ‎propoxy }-benzamide‏ ‎RT = 3.49 min; 2-Fluoro-N-((R)-2- oN) yo‏ ‎m/z (ES+) = 449.0 | hydroxy-1- or‏ ‎[M+ H]+ methylethyl)-4-{3- 0‏ ‎[1-(3-propyl-[1,2,4] oA‏ ‎oxadiazol-5-yl)- 2 F‏ ‎piperidin-4-yl] HO‏ ‎propoxy}-benzamide‏ ‎RT = 3.61 min; 2-Fluoro-N-((R)-2- v3) 14‏ ‎m/z (ES+) = 449.0 | hydroxy-1- or‏ ‎[M + H]+ methylethyl)-4-{3- 0‏ ل [1,2.4]-5-21071)-1] ‎oxadiazol-3-yl)- Tr :‏ ‎piperidin-4-yl] HO‏ ‎propoxy }-benzamide‏ ‎RT = 3.62 min; 2-Fluoro-4-{3-[1-(3- 4 7‏ ‎m/z (ES+) = 391.1 | isopropyl-[1,2,4] ort‏ ‎[M+ H]+ oxadiazol-5-yl)- JJ‏ ‎piperidin-4-yl] NH, F‏ ‎propoxy }-benzamide‏ ‎RT = 3.54 min; 4-{3-[1-(3- 2 YA‏ ‎m/z (ES+) = 387.1 | Isopropyl-[1,2,4] oy‏ ‎[M + HJ+ oxadiazol-5-yl)- oA‏ ‎piperidin-4-yl] NH,‏ ‎propoxy}-2-‏ ‎methylbenzamide‏ ‎SH (CDCI3) 1.24- | N-(2-Hydroxyethyl)- 0 1‏ ‎(m, 8H), 4-{3-[1-(3-isopropyl- oJ >‏ 1.39 ‎(m, [1,2,4]oxadiazol-5- oJ‏ 1.44-1.62 ‎3H), 1.80-1.91 yl)piperidin-4-yl] NH‏ ‎(m, 4H), 2.48 (s, propoxy}-2- J‏ ‎3H), 2.60-2.65 methylbenzamide‏ ‎(br, 1H), 2.93 :‏ ‎(sept, 1H), 3.01-‏ ‎(m, 2H),‏ 3.12 ‎(m,‏ 3.59-3.65

Yeo 2H), 3.82-3.88 ٠ (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.14-4.21 (m, 2H), 6.18- 6.24 (br m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.39 (d, 1H); m/z (ES+) = 431.0 [M + 111+

RT = 3.45 min; 2-Fluoro-N-((R)-2- I~ 7 m/z (ES+) = 449.0 | hydroxypropyl)-4- oN 8 [M+ H]+ {3-[1-(3~isopropyl- oA [1,2,4]oxadiazol-5- NHL yl)piperidin-4-yl] ‏لي‎ ‏ا‎ ‎| m/z (ES+) = 449.2 | 2-Fluoro-N-((S)-2- I~ 7١ [M + 11[+ hydroxypropyl)-4- oN ١ {3-[1-(3-isopropyl- AT [1,2,4]oxadiazol-5- NH F yl)piperidin-4-yl] ‏سل‎ ‎propoxy}-benzamide ‎8H (CDCI3) 1.25— | N-((R)-2- nN YY 1.40 (m, 10H), Hydroxypropyl)-4- oN > 1.44-1.62 (m, {3-[1-(3-isopropyl- oJ 3H), 1.80-1.90 [1,2,4]oxadiazol-5- NH (m, 4H), 2.45- yl)-piperidin-4-yl] L 2.51 (m, 4H), 2.92 | propoxy}-2- (sept, 1H), 3.02— | methylbenzamide 3.12 (m, 2H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.99- 4.20 (m, SH), 6.16-6.21 (br m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.40 (d, 1H); m/z (ES+) = 445.1 [M + H]+

Yot¢ m/z (ES+) = 449.1 | 2-Fluoro-N-(2- 2 ‏سوب‎ ‎[M + 11[+ hydroxy-1- Or methylethyl)-4-{3- oJ [1-(3-isopropyl- NH F [1,2,4]oxadiazol-5- J yl)piperidin-4-yl] propoxy}-benzamide

RT = 3.45 min; N-((R)-2-Hydroxy- 2 Ys m/z (ES+) = 431.0 | 1-methylethyl)-4-{3- eat [M + H]+ [1-G-isopropyl- | oJ [1,2,4]oxadiazol-5- NH yl)piperidin-4-yl] ‏ل"‎ ‎propoxy }-benzamide

RT = 2.82 min; N-((S)-2,3- Tou Yo m/z (ES+) = 465.2 | Dihydroxypropyl)-2- hel i [M + H]+ fluoro-4-{3-[1-(3- “CL isopropyl-[1,2,4] ° oxadiazol-5-yl)- TO piperidin-4-yl] ‏ده‎ ‎propoxy}-benzamide ‎RT = 2.85 min; N-((R)-2,3- Geo Yq m/z (ES+) = 465.1 | Dihydroxypropyl)-2- w [M + H]+ fluoro-4-{3-[1-(3- 26 isopropyl-[1,2,4] ° oxadiazol-5-yl)- TO piperidin-4-yl] ‏يه‎ ‎propoxy }-benzamide m/z (ES+) = 445.1 | N-(2-Hydroxy-1- : 4 ‏با‎ ‎[M + 131+ methylethyl)-4-{3- or [1-(3-isopropyl- oA [1,2,4]oxadiazol-5- NH yl)-piperidin-4-yl} J propoxy}-2- methylbenzamide

RT = 3.55 min; 4-{3-[1-(3-tert- ‏ا‎ YA m/z (ES+) = 445.2 | Butyl-[1,2,4] of [M+ H]+ oxadiazol-5-yl)- oA piperidin-4-yl] 7 propoxy}-N-(2- HO hydroxyethyl)-2- methylbenzamide

Tv : 8H (CDCI3) 1.25— | N=(2-Hydroxy-1- 5 Yq 1.35 (m, 2H), 1.38 | hydroxymethylethyl) ors (d, 6H), 1.45-1.60 | -4-{3-[1-(5- oA (m, 3H), 1.77- isopropyl-[1,2,4] hoy 1.90 (m, 4H), 2.51 | oxadiazol-3-yl) Ho (s, 3H), 2.65-2.70 | piperidin-4-yl] (m, 2H), 2.87- propoxy}-2- 2.97 (m, 2H), methylbenzamide 3.05-3.18 (sept, 1H), 3.90-4.05 (m, 8H), 4.15- 4.21 (m, 1H), 6.55 (brd, 1H), 6.72- 6.80 (m, 2H), 7.42 (d, 1H); m/z (ES+)=461.3 [M + H+

RT = 3.55 min; 2-Fluoro-N-((S)-2- I \ Te m/z (ES+) = 449.3 | hydroxy-1- oN ia [M + 111+ methylethyl)-4-{3- AT [1-(3-isopropyl- nm NH F [1,2,4]oxadiazol-5- J yD)piperidin-4-yl} propoxy }-benzamide

RT = 3.56 min; 4-{3-[1-(5- NY wy m/z (ES+) = 388.3 | Isopropyl-[1,2,4] yt

M + H]+ oxadiazol-3-yl)- oA piperidin-4-yl1] NH, propoxy}-2- methylbenzamide

RT = 3.38 min; N-((S)-2,3- NA ‏و‎ vy m/z (ES+) = 461.3 ١ Dihydroxypropyl)-4- " 2 [M+ HJ+ {3-[1-(5-isopropyl- 8 [1,2,4]oxadiazol-3- 7 yl)-piperidin-4- N ‏يرس‎ ‎yllpropoxy}-2- oy methylbenzamide

RT = 3.65 min; 4-{(R)-3-[1-(3- ‏ل‎ vy m/z (ES+) = 401.2 | Isopropyl- TO [M+ 11[+ [1,2,4]oxadiazol-5- Ne _N yl)-piperidin-4- Tr yl]butoxy}-2-

Yot¢

TA

[methylbonzamide | 000000

SH (CDCI3) 1.25- | 2-Fluoro-N-(2- I~ Ts 1.40 (m, 8H), hydroxy-1- oJ ١ 1.45-1.60 (m, hydroxymethylethyl) JT 3H), 1.80- 4 -4-{3-[1-(3- voy F (m, 4H), 2.52- isopropyl-[1,2,4] HO : 2.57 (m, 2H), oxadiazol-5-yl) 2.88-2.98 (sept, piperidin-4-yl] 1H), 3.02-3.12 propoxy}-benzamide (m, 2H), 3.92— 4.05 (m, 6H), 4.15-4.28 (m, 3H), 6.63 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.36-7.43 (br m, 1H), 8.05 (t, 1H); m/z (ES+) = 465.2 [M + H]+ 8H ({CD3}2S0) | N-(2-Hydroxy-1- I~ vo 1.15-1.25 (m, hydroxymethylethyl) oJ ١ 8H), 1.35-1.45 -4-{3-[1-(3- oo LJ (m, 2H), 1.48- isopropyl-[1,2,4] roy 1.61 (br m, 1H), oxadiazol-5-yl) Ho 1.73-1.82 (m, piperidin-4-yl1] 4H), 2.37 (s, 3H), | propoxy}-2- 2.78-2.88 (sept, methylbenzamide 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.47- 3.55 (m, 4H), : 3.85-4.02 (m, 5H), 4.61 (t, 2H), 6.76-6.81 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (d, 1H); m/z (ES+)=461.3 [M + H+

OH (CDCI3) 1.25— | N-((S)-2,3- 4 ‏بو‎ ‎1.40 (m, 8H), Dihydroxypropyl)-4- ors 1.45-1.62 (m, {3-[1-(3-isopropyl- oA 3H), 1.80-1.90 [1,2,4]oxadiazol-5- NH (m, 4H), 2.50 (s, yl)-piperidin-4-yl] Non 3H), 2.90-3.11 propoxy}-2- OH

(m, SH), 3.60- methylbenzamide 3.70 (m, 4H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.01 (t, 2H), 4.14421 (m, 2H), 6.19-6.25 (br, 1H), 6.70- 6.80 (m, 2H), 7.39 (d, 1H); m/z (ES+)=461.2 [M +11[+

RT = 3.68 min; 4-{3-[1-(3-Isobutyl- ‏ل د‎ | Py m/z (ES+) = 401.2 | [1,2,4]oxadiazol-5- [M + 11[+ yl)-piperidin-4-yl] TT (- propoxy}-2- of methylbenzamide

RT = 3.65 min; N-((R)-2-Hydroxy- oN PA m/z (ES+) = 459.2 | 1-methyl-ethyl)-4- ‏ل( الول‎ [M + HJ+ {3-[1-(3-isobutyl- ‏يل‎ ‎[1,2,4]oxadiazol-5- NH y)-piperidin-4-yl] 19 propoxy}-2- methylbenzamide 8H (CDCI3) 1.02 | N-(2-Hydroxy-1- YT vq (d, 6H), 1.24-1.39 | hydroxymethyl- N (m, 2H), 1.45- ethyl)-4-{3-[1-(3- 1.65 (m, 3H), isobutyl-[1,2,4] 8 1.80-1.90 (m, oxadiazol-5-yl) £2 4H), 2.15 (m, 1H), | piperidin-4-yl] Ow 2.42 (d, 2H), 2.51 | propoxy}-2- Wa (s, 3H), 2.65-2.71 | methylbenzamide He (m, 2H), 3.02— 3.13 (m, 2H), 3.91-4.03 (m, 6H), 4.14-4.21 (m, 3H), 6.51- 6.59 (br, 1H), 6.71-6.80 (m, 2H), 7.42 (d, 1H); m/z (ES+) = 475.3 [M + 11[+

¢ 0

RT = 3.72 min; 4-{3-[1-(3-tert- I ‘ m/z (ES+) = 401.3 | Butyl-[1,2,4] SSH [M + H]+ oxadiazol-5-y1)- oJ piperidin-4-yl] NH, propoxy}-2- methylbenzamide

RT = 3.48 min; 2-Methyl-4-{3-[1-(3- DPS 1 m/z (ES+) - 387.2 | propyl-[1,2,4] oJ 7) [M + 111+ oxadiazol-5-yl)- AJ piperidin-4-yl] NH, propoxy }-benzamide

RT = 3.23 min; N-(2-Hydroxy-1- Je sy m/z (ES+) = 461.2 | hydroxymethylethyl) oN 7) [M + H+ 22-methyl-4-{3-[1- J (3-propyl-[1,2,4] wo oxadiazol-5-yl)- HO piperidin-4-yl] propoxy }benzamide

RT = 3.15 min; 4-{3-[1-(3-Ethyl- 8 Ax m/z (ES+) = 447.2 | [1,2,4]oxadiazol-5- oN 1 [M+ H]+ yl)-piperidin-4-yl] oA propoxy}-N-(2- Ho hydroxy-1- J hydroxymethyl- ethyl)-2- methylbenzamide

RT = 3.35 min; 4-{3-[1-(3-Ethyl- I ‘4 m/z (ES+) = 373.2 | [1,2.4]oxadiazol-5- SoSH [M+ H}+ yl)-piperidin-4- oA yl]propoxy}-2- NH, methylbenzamide

RT = 3.33 min; 4-{3-[1-(3-Ethyl- of ‏م‎ ‎m/z (BS+) = 431.4 | [1,2,4]oxadiazol-5- Hm OT [M +11[+ yl)-piperidin-4- 8 yllpropoxy}-N-((R)- 2-hydroxy-1-methyl- ethyl)-2- methylbenzamide 8H (CDCI3) 1.23- | 4-{3-[1-(3-Ethyl- >" 2 1.35 (m, 4H), [1,2,4]oxadiazol-5- ‏يهن ب‎ 1.42-1.63 (m, yl)-piperidin-4- 8

ف ‎5H), 1.807 yl]propoxy}-N-(2-‏ ‎(m, 4H), 2.47 (s, hydroxyethyl)-2-‏ ‎3H), 2.58 (q, 2H), | methylbenzamide‏ ‎(m,‏ 3.01-3.09 ‎2H), 3.59-3.63‏ ‎(m, 2H), 3.84 (1,‏ ‎2H), 3.97 (t, 2H),‏ ‎(m,‏ 4.10-4.18 ‎2H), 6.12-6.22‏ ‎(br, 1H), 6.70 (d,‏ ‎1H), 6.74 (s, 1H),‏ ‎(d, 1H); m/z‏ 7.37 ‎(ES+)=417.2 4‏ ‎H+‏ + يمكن اختبار النشاط الحيوي لمركبات الاختراع في أنظمة الاختبار التالية: اختبار مخبر خميرة إن اختبارات المخبر المعتمد على خلية خميرة تم وصفها من قبل في الأدبيات: ‎(e.g. see Miret J.

J. et al, 2002, J.

Biol.

Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. et al,‏ ‎Bioorg.

Med.

Chem.

Lett., 9:2413-2418; King K. et al, 1990, Science, °‏ ,1999 ‎WO 99/14344; WO 00/12704; and US 6,100,042)‏ ;)250:121-123 باختصار؛ تعالج خلايا الخميرة هندسيا بحيث يتم حذف ‎G-alpha‏ خميرة داخلي ‎(GPAD)‏ ‏واستبداله مع هجائن بروتين © مشيدة باستخدام تقنيات متعددة. بالإضافة لذلك فإن ‎GPCR‏ ‏الخميرة الداخلي»؛ 8163 يتم حذفه للسماح بإظهار مغاير من أجل ‎GPCR‏ ثديي موضع ‎٠‏ الاختيار. في الخميرة؛ إن عناصر مسار تحويل إشارات ‎cpheromone‏ المحفوظة في الخلايا سوية النواة ‎Dix)‏ مساز ‎mitogen‏ ينشطه بروتين ‎¢(kinase‏ تقوم بإظهار 170151. بوضع ‎(LacZ) B-galactosidase‏ تحت سيطرةٍ المحث ‎Fusl‏ (01810)؛ وهو نظام تم تطويره بحيث يؤدي تنشيط مستقبل إلى مقرثة إنزيمية. تتحول خلايا الخميرة بتعديل لطريقة ‎lithium acetate‏ الموصوفة بواسطة: ‎Agatep et al, (Agatep, R. et al, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae Vo‏ ‎by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-‏ ‎DNA/PEG) protocol.

Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier).‏

¢y ‏يتم في أنبوب‎ (YT) ‏خميرة‎ tryptone ‏باختصار» تنمو خلايا الخميرة طوال الليل على أطباق‎ ‏ميكروجرام)» ؟ ميكروجرام؛ كل من‎ ٠١( ‏حامل فردي الشريط‎ DNA ‏شفط‎ 71 ‏وواحد مع م11)؛ ؟ ميكروجرام‎ URA ‏(واحد مع دلالة انتقاء‎ Fuslp-LacZ ‏مستقبل‎ 5 ‏(مستقبل آدمي أو فأري) في ناقل إظهار خميرة )¥ ميكروجرام من مصدر نسخ)‎ GPR119 ‏من‎ ‏إظهار‎ plasmid ‏إن‎ -TE/polyethylene glycol [lithium acetate ‏ومثبت أس هيدروجيني‎ © ‏تلقح خلايا الخميرة‎ LEU ‏الخميرة الذي يحتوي المستقبل/ المثال المقارن بدون مستقبل له دلالة‎ ‏الخميرة عندئذ‎ LDA ‏دقيقة. تعالج‎ To ‏لمدة‎ Asie ٠ ‏في هذا الخليط ويستمر التفاعل عند‎ ‏وتفصل على أطباق انتقاء.‎ Mae ‏بصدمة حرارية عند 7؟"مئوية لمدة 10 دقيقة. تغسل الخلايا‎ (SD- TRP 3 ‏طتانا‎ (LEU ‏إن أطباق الانتقاء هي أوساط خميرة مصنعة محددة ناقصة‎ ‏أيام؛ تختبر عندئذ المستعمرات التي نمت‎ © - ١ add pete ‏بعد الحضانة عند‎ LUT) ٠

LacZ ‏على أطباق الانتقاء في اختبار‎ ‏تنمو خلايا خميرة‎ (B-galactosidase ‏لإجراء اختبارات إنزيم تقيس الاستشعاع من أجل‎ : ‏سائل إلى تركيز‎ SD-LUT ‏الآدمي أو الفأري طوال الليل في وسط‎ GPR119 ‏تحمل مستقبل‎ ‏غير مشبع (أي؛ لا تزال الخلايا تحت الانقسام ولم تصل بعد إلى طور مستقر). تخفف في‎ ‏ميكرولتر من خلايا الخميرة إلى‎ 9٠ ‏وسط حديث التحضير حتى تركيز اختبار أمثل ويضاف‎ ٠

DMSO ‏تضاف المركبات؛ ذائبة في‎ (Coster) ‏سوداء بها 95 عين‎ polystyrene ‏أطباق‎ ‏حتى تركيز 107 تضاف إلى الأطباق وتوضع الأطباق‎ 7٠١ DMSO ‏ومخففة في محلول‎

B-galactosidase ‏لمدة ؛ ساعات. بعد ؛ ساعات؛ تضاف المادة الخاضعة‎ ةيوثم*٠‎ ٠ ‏عند‎ ‎«(FDG) Fluorescein di (B-D-galactopyranoside) ‏لكل عين. في هذه التجارب؛ يستخدم‎ ‏ض‎ ٠١ ‏وتسمح بمقرئة تقيس الاستشعاع. يضاف‎ fluorescein ‏وهو مادة خاضعة للإنزيم تطلق‎ ٠ ‏(إن المنظف‎ Triton 30100 77.5 [FDG ‏ميكروجزيئثي جرامي‎ 5٠٠ ‏ميكرولتر/ عين من‎ ‏دقيقة؛‎ To ‏ضروري لتصبح الخلايا منفذة). بعد حضانة للخلايا مع المادة الخاضعة لمدة‎ ‏جزيئي جرامي لإنهاء التفاعل وتعزيز‎ ١ sodium carbonate ‏ميكرولتر/ العين من‎ ٠١ ‏يضاف‎ ‏نانومتر.‎ 075 [EAC ‏إشارة الاستشعاع. تتم قراءة الأطباق عندئذ في أداة قياس استشعاع عند‎ ‏إن مركبات الاختراع تسبب زيادة في إشارة الاستشعاع على الأقل حوالي 1.0 - مرةٍ مثل‎ Ye ‏بدون مركب). إن‎ 7) DMSO ‏الخلفية الأساسية (أي؛ الإشارة الناتجة في وجود‎ slay ‏تلك‎ ‏مركبات الاختراع التي تسبب زيادة على الأقل © مرات قد تكون مفضلة.‎ ey ‏ض‎ cAMP ‏اختبار‎ ‏يتم ترسيخ خط خلية ثابت يظهر 6018119 آدمي مخلق يستخدم خط الخلية هذا للتحري‎ ‏تغسل‎ (cAMP) ‏دائري داخل الخلايا‎ AMP ‏عن تأثيرات مركبات الاختراع على مستويات‎ ‏وتثار عند‎ phosphate ‏الطبقات الأحادية للخلية مع محلول ملحي مثبت للأس الهيدروجيني‎ ‏دقيقة مع تركيزات عديدة من المركب في مثبت للأس الهيدروجيني إثارة‎ To ‏لمدة‎ ةيوئم"#٠7‎ ٠ cAMP ‏باستخدام مجموعة‎ CAMP ‏تتحلل الخلايا عندئذ ويتحدد محتوى‎ .721 DMSO ‏زائدة‎ ‎: :Perkin Elmer AlphaScreenTM (Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay). ‏إن مثبتات الأس الهيدروجيني وشروط الاختبار هي حسب الوصف في بروتوكول الصانع.‎ ‏داخل الخلية وعموما‎ AMP ‏تنتج مركبات الاختراع زيادة معتمدة على التركيز في مستوى‎ Ve ‏ميكروجزيئي جرامي. تفضل مركبات تظهر 2050 أقل من واحد‎ ٠١ > 0338 2050 ‏يكون لها‎

CAMP ‏ميكروجزيئي جرامي في اختبار‎ ‏دراسة إطعام في الجسم‎ ‏يختبر تأثير مركبات الاختراع على وزن الجسم وتناول الطعام والماء في جرذان ذكور‎ ‏حرة التغذية مستبقات على إضاءة طور معكوس. تجرع مركبات الاختبار‎ Sprague-Dawley ٠ ‏والمركبات المرجعية بطرق إعطاء ملائمة (مثلا في البريتون أو بالفم) وتتم القياسات خلال 4 ؟‎ ‏لها أرضيات شبكية‎ polypropylene ‏ساعة التالية. تسكن الجرذان على انفراد في أقفاص‎ ‏تقريبا. توضع صواني‎ 77٠ + 00 ‏"مثوية ورطوبة‎ 4 +7١ ‏معدنية عند درجة حرارة‎ : ‏مع لبادات للقفص تحت كل قفص لتحديد أي تناثر للطعام. تستبقي الحيوانات‎ polypropylene - 4.750 ‏ساعات من الساعة‎ A ‏على دورة ضوء - ظلام طور معكوس (تغلق الأضواء لمدة‎ ٠ ‏وأثناء ذلك الوقت تضاء الحجرة بضوء أحمر. تصل الحيوانات بحرية لنظام غذائي‎ (VY.Y ‏وماء صنبور خلال فترةٍ تأقلم أسبوعين. يتم وضع النظام الغذائي في‎ Had ‏قياسي مسحوق‎ ‏في كل غطاء يوجد ثقب 4-7 سم للسماح‎ aluminum ‏أواني إطعام زجاجية مع أغطية‎ ‏جرام) عند‎ ١0٠ ‏أقرب‎ J) ‏بالوصول للطعام. توزن الحيوانات؛ أواني الإطعام وزجاجات الماء‎ ‏و7 ساعة. بعد‎ 1 of oY ٠ ‏بداية فترة الظلام. تقاس بعد ذلك أواني الإطعام وزجاجات الماء‎ Yo ‏تجريع الحيوانات مع مركب من الاختراع وتقارن أي اختلافات ملحوظة بين مجموعات‎ ‏المعالجة عند خط القاعدة مع الأمثلة المقارنة المعالجة بوسط حامل.‎

تظهر مركبات منتقاة من الاختراع تأثير مفيد إحصائيا مقلل لتناول الطعام عند واحدة أو أكثر من النقاط الزمنية عند جرعة < ١٠٠مجم/كجم.‏ التأثيرات المضادة لمرض السكر لمركبات الاختراع في نموذج في المعمل لخلايا 8 بنكرياس ‎(HIT-T15)‏ ‏© مزرعة الخلية: تزرع خلايا 111-115 (دورة ‎)1١‏ من ‎(ATCC‏ في وسط ‎RPMI1640‏ مدعم مع مصل ‎ons‏ بقري ‎٠ sodium selenite 7٠١‏ ؟ نانو جزيئي جرامي. تتم كل التجارب مع خلايا عند أقل من الدورة ‎7١7١‏ طبقا للأدبيات؛ الذي يصف الخواص المتغيرة لخلط هذه الخلية عند أرقام دورة أعلى من ‎AY‏ ‎(Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP.

Insulin secretion and cAMP metabolism in Ye‏ ‎HIT cells.

Reciprocal and serial passage-dependent relationships.

Diabetes. 1 989‏ ‎-Jan;38(1):44-8)‏ ‏اختبار ‎cAMP‏ ‏توضع ‎HIT-TIS WA‏ في أطباق بها 93 عين في وسط مزرعة قياسي عند ‎٠٠٠٠٠١‏ ‎Ne‏ خلية/ ‎١.١‏ ملليلتر/ عين وتزرع لمدة ‎YE‏ ساعة ويتم التخلص عندئذ من الوسط. تحضن الخلايا لمدة ‎١١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع ‎٠٠١‏ ميكرولتر من مثبت للأس الهيدروجيني إثارة (محلول ملح مثبت للأس الهيدروجيني ‎HEPES Hanks‏ © مللي جزيئي جرامي؛ 131476 ... ‎Ale ٠‏ جزيئي جرامي؛ ‎000١٠ BSA‏ 7؛ مثبت للأس الهيدروجيني 7.4). يتم التخلص من هذا ويستبدل مع تخفيفات مركب خلال نطاق نب كف تت كتف للف ‎Te ٠١ Fa) cee ٠‏ ميكروجزيئي جرامي في مثبت للأس هيدروجيني ‎HU‏ في وجود ‎DMSO‏ 2.0[ تحضن الخلايا عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ دقيقة. يضاف عندئذ ‎Yo‏ ‏ميكرولتر من مثبت أس هيدروجيني تحلل ‎le © HEPES)‏ جزيئي ‎Tween-20 «sha‏ ‎Je.) BSA 7‏ مثبت للأس الهيدروجيني ‎(Ve‏ لكل عين وترج الأطباق عند 900 دورة في الدقيقة لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تزال المادة الدقائقية بالطرد المركزي عند ‎Veer‏ دورة في الدقيقة ‎Yo‏ المدة 0 دقائق. وعندئذ تنقل العينات في مقدارين متساويين إلى أطباق بها ‎pe YAEL‏ وتعالج باتباع إرشادات مجموعة اختبار ‎Perkin Elmer AlphaScreen :cAMP‏ باختصار؛ يتم ‎Yoo lial‏ ميكرولتر من التفاعلات تحتوي عينة ‎A‏ ميكرولتر» © ميكرولتر من خلطة خرزة ‎You¢‏

م قابلة و١١‏ ميكرولتر من خلطة تحديد؛ بحيث يكون تركيز مكونات التفاعل النهائية هو نفسه مثل المذكور في إرشادات المجموعة. تحضن التفاعلات عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١٠١‏ ‏دقيقة؛ وتتم قراءة الطبق باستخدام أداة ‎(Packard Fusion‏ تقارن قياسات ‎CAMP‏ مع منحنى قياسي لكميات ‎CAMP‏ معطلرمة ‎cone)‏ ات لنت لان ‎oF)‏ ملم فلا ‎ee‏ امل ‎٠٠٠١ ©‏ نانوجزيئي جرامي) لتحويل القراءات إلى كميات ‎CAMP‏ مطلق. تحلل البيانات بواسطة برنامج 3 ‎XLAit‏ ‏اتضح أن مركبات تمثيلية للاختراع تزيد ‎cAMP‏ عند ‎EC50‏ أقل من ‎٠١‏ ميكروجزيئي جرامي. تفضل المركبات التي لها 2050 أقل من ‎١‏ مللي جزيئي جرامي في اختبار ‎CAMP‏ ‏اختبار إفراز ‎insulin‏ ‎٠١‏ توضع ‎WA‏ 1111-7115 في أطباق بها ‎VY‏ عين في وسط مزرعة قياسي عند ‎٠١١‏ خلية/ ‎١‏ ملليلتر/ العين وتزرع © أيام ويتم التخلص عندئذ من الوسط. تغسل الخلايا مرتين مع مثبت أس هيدروجيني ‎Krebs-Ringer (KRB)‏ مدعم يحتوي ‎١١9 NaCl‏ مللي جزيثي جرامي؛ ‎KCl‏ ‏4 مللي جزيئي جرامي» ‎CaCl2‏ 7.04 مللي جزيئي جرامي؛ 148504 ‎٠١٠١‏ مللي جزيئي جرامي» 16132004 ‎٠١٠4‏ مللي جزيئي جرامي؛ ‎1١ NaHCO3‏ مللي جزيئي ‎HEPES «ab‏ ‎٠١ ٠‏ مللي ‎de‏ جرامي عند مثبت أس هيدروجيني ‎albumin ١.4‏ مصل بقري ‎JN‏ ‏تحضن الخلايا مع ‎١ KRB‏ ملليلتر عند ‎PTY‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة التي يتم التخلص منها بعد ذلك. يلي ذلك تحضين ثان مع ‎KRB‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة؛ ويجمع ويستخدم لقياس المستويات القاعدية لإفراز ‎insulin‏ لكل عين. تضاف عندئذ تخفيفات مركب ‎hia)‏ ىت تت ‎Fe)‏ ‎٠‏ ميكروجزيئي جرامي) إلى عيون مقدارين متساويين في ‎١ KRB‏ ملليلتر؛ مدعم مع ‎glucose Ye‏ 0.7 مللي جزيئي جرامي. بعد الحضانة لمدة ‎Te‏ دقيقة عند ١؟"مئوية‏ تزال العينات لتحديد مستويات ‎insulin‏ يتم قياس ‎insulin‏ باستخدام مجموعة ‎insulin the ELISA‏ ‎Rat‏ :0/4600 باتباع إرشادات الصانع؛ مع منحنى قياسي لتركيزات ‎insulin‏ معروفة. بالنسبة لكل عين يتم تصحيح مستويات ‎insulin‏ بطرح مستوى الإفراز القاعدي من المستوى قبل الحضانة في غياب ‎glucose‏ تحلل البيانات باستخدام برنامج 101,503. ‎Yo‏ اتضح أن مركبات تمثيلية للاختراع تزيد إفراز ‎insulin‏ عند ‎EC50‏ أقل من ‎٠١‏ ‏ميكروجزيئي جرامي. تفضل المركبات التي لها 125050 أقل من ‎١‏ ميكروجزيئثي جرامي في اختبار إفراز ‎.insulin‏

‎١ £1‏ اختبارات تحمل ‎glucose‏ معطى بالفم ‏: يتم تقييم تأثيرات مركب الاختراع على تحمل ‎glucose‏ معطى بالفم (010) في جرذان ذكور ‎Sprague-Dawley‏ يسحب الطعام لمدة ‎VT‏ ساعة قبل إعطاء ‎Gle‏ ‏ويظل مسحوبا طوال الدراسة. تصل الجرذان إلى الماء بحرية أثناء الدراسة. يجري © قطع في زيول الحيوانات»؛ ويزال الدم عندئذ (قطرة واحدة) لقياس مستويات 616 القاعدية ‎٠١0‏ دقيقة قبل إعطاء حمل 016. عندئذ؛ توزن الجرذان وتجرع بالفم مع مركب الاختبار أو وسط حامل ‎hydroxypropyl-B-cyclodextrin)‏ مائي « ‎to (ZY‏ دقيقة قبل إزالة ‎die‏ دم إضافية ومعالجة مع حمل ‎Glo‏ (7جرام كجم-1١‏ بالفم). تؤخذ عينات الدم عندئذ من مقدمة الذيل المقطوعة 0( 10( ‎To Fe‏ 170 و8١‏ دقيقة بعد إعطاء ‎Glo‏ تقاس ‎٠‏ مستويات ‎pall glucose‏ مباشرة بعد الجمع باستخدام أداة قياس ‎glucose‏ متوافرة تجاريا ‎(OneTouch® UltraTM from Lifescan)‏ إن مركبات تمثيلية للاختراع تقلل إحصائيا شذوذ ‎.١-مجك ‏مجم‎ ٠١ > ‏عند جرعات‎ Glo ‏في‎ (Glo) ‏معطى بالفم‎ glucose ‏يتم أيضًا تقييم تأثير مركبات الاختراع على تحمل‎ ‏ويظل مسحوبا‎ Gle ‏يسحب الطعام © ساعات قبل إعطاء‎ ob/ob ‏ذكور 5781/6 أو‎ oh ‏طوال الدراسة. تصل الفئران إلى الماء بحرية أثناء الدراسة. يجري قطع في ذيول الحيوانات؛‎ ٠ ‏القاعدية £0 دقيقة قبل إعطاء حمل‎ Glo ‏ميكرولتر) لقياس مستويات‎ Yo) ‏ويزال الدم عندئذ‎ hydroxypropyl-8-) ‏عندئذ؛ توزن الفئران وتجرع بالفم مع مركب اختبار أو وسط حامل‎ .16 ‏دقيقة قبل إزالة عينة دم‎ Ye )775 ‏مائي‎ Gelucite 44/14 ‏أو‎ 77١ ‏مائي‎ cyclodextrin ‏بالفم). تؤخذ عندئذ‎ ١٠- ‏جرام كجم‎ 0-Y) ‏ميكرولتر) ومعالجة مع حمل ع61‎ ٠١( ‏إضافية‎ ‏تؤخذ‎ .Glc ‏دقيقة بعد إعطاء‎ ١0و‎ 1٠0 Ae 00 (YO ‏ميكرولتر) عند‎ Vo) ‏عينات دم‎ Ye ‏من مقدمة الذيل المقطوعة في ماصات دقيقة‎ Glo ‏ميكرولتر لقياس مستويات‎ To ‏عينات الدم‎ 4860 ‏وتضاف العينة إلى‎ (Dade Diagnostics Inc., Puerto Rico) ‏واحدة‎ dye ‏تستخدم‎ ‏ميكرولتر في مقدارين‎ ٠١ ‏ميكرولتر من عامل كاشف ديلزة دموية. تضاف عندئذ قواسم تامة‎

Trinders glucose ‏ميكرولتر من عامل كاشف‎ ١860 ‏متساويين من الدم المتحلل المخفف إلى‎ ‏عين.‎ AT ‏في طبق اختبار به‎ (Sigma enzymatic ‏من‎ (Trinder) ‏(طريقة قياس لون إنزيمي‎ © ‏دقيقة قبل قراءاتها مقابل معايير‎ Fe ‏بعد الخلط؛ تترك العينات عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎

قياسية ‎Glo‏ (مجموعة قياسية متحدة ‎(Sigma (urea nitrogen [glucose‏ إن مركبات تمثيلية للاختراع تقلل إحصائيا شذوذ ‎Glo‏ عند جرعات > ‎٠٠١‏ مجم كجم-١.‏

Claims (1)

1. EA ‏عناصر_الجماية‎ ‏مقبول دوائيا منه:‎ (salt) ‏مركب من الصيغة (؛ أو ملح‎ -١ ١ ‏كار‎ ‎AR ‎orf ‎R'E 8 rR? Y 0) IN ‏هو © ويكون الآخر هو‎ YX ‏حيث يكون واحد من‎ 7 ‏و0 والآخر هو 011؛‎ E ‏واحد من‎ ‏-؟؛‎ 001171756 sl SO2R5 ‏هو‎ 1 ° ¢methyl ‏أو‎ hydrogen ‏هو‎ R2 1 ¢methyl 0 hydrogen ‏هو‎ R3 ‏ل‎ ‎¢C2-5 alkyl ‏هر‎ R4 A ‏و‎ ¢Cl-3alkyl sa R5 9 hydroxy ‏مستبدل بواسطة‎ C2-3alkyl ‏أو‎ «C1-3alkyl hydrogen ‏هو‎ 6 Ye .0 ‏هو‎ X ‏حيث يكون‎ edie ‏مقبول دوائيا‎ (salt) ‏مركب طبقا لعنصر الحماية )6 أو ملح‎ —Y ١ .0 ‏حيث يكون 57 هو‎ cain ‏مقبول دوائيا‎ (salt) ‏؟- مركب طبقا لعنصر الحماية ١؛ أو ملح‎ ١ Cae ‏مقبول دوائيا‎ (salt) ‏أو ملح‎ oF ‏إلى‎ ١ ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ -4 ١ .SO2R5 ‏هو‎ RI ‏حيث يكون‎ ¥ ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون 181 هو‎ (salt) ‏مركب طبقا لعنصر الحماية 4؛ أو ملح‎ -# ١ .50203 " ‏مقبول دوائيا منه؛‎ (salt) ‏أو ملح‎ oF ‏إلى‎ ١ ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ -+ ١ .-CONHR6 ‏حيث يكون 181 هو‎ ¥ 01- ‏هو‎ R6 ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون‎ (salt) ‏مركب طبقا لعنصر الحماية ؛ أو ملح‎ -7 ١ “hydroxy ‏مستبدل بواسطة‎ C2-3alkyl ‏أو‎ 3alkyl "

   £4 02- ‏هو‎ R6 ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون‎ (salt) ‏أو ملح‎ ¢V ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -+ ١ hydroxyl ‏1وللة3 مستبدل بواسطة‎ ¥ 2- ‏هو‎ R6 ‏حيث يكون‎ edie ‏مقبول دوائيا‎ (salt) ‏أو ملح‎ eA ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -4 ١ .2-hydroxy-1-methylethyl ‏أو‎ hydroxyethyl Y ‎-٠١ ١‏ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 4؛ أو ملح (8810).مقبول دوائيا منه؛ ¥ حيث يكون ‎R3‏ هو ‎hydrogen‏ ‎-١١ ١‏ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 9؛ أو ملح ‎(sal)‏ مقبول دوائيا منه؛ ¥ حيث يكون ‎.methyl s& R3‏ ‎١‏ ؟١-‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎١١‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون ‎R3‏ هو ‎methyl ¥‏ ويكون لمنتج المركز الفراغي ‎(stereocentre)‏ الهيئةت(16. ‎VF ١‏ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎VY‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ ؟ ‏ حيث يكون ‎R4‏ هو ‎.C3-4 alkyl‏ ‎-١4 ١‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎IF‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون ‎RA‏ هو

   ‎.isopropyl ¥‏ ‎-١# ١‏ المركب: ‎N-((R)-2-Hydroxy-1-methylethyl)-6-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- Y‏ ‎yl)piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylnicotinamide; 1‏ ¢ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎-١ ١‏ المركب: ‎6-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy}-2- Y‏ ا ‎methylnicotinamide; ¥‏ ¢ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎-١١7 ١‏ المركب: ‎N-((R)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-6-{(R)-3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- Y‏ ‎yl)piperidin4-yl]butoxy}-2-methylnicotinamide; ¥‏ ‎t‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎—YA ١‏ المركب:

   0 ° N-(2-Hydroxyethyl)-6-{(R)-3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5 -yl)-piperidin-4- ¥ yl]butoxy}-2-methylnicotinamide; 7

   ‎t‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه.

   ‎١‏ 14- المركب:

   ‎N((R)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-6-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4] oxadiazol-5-yl)- ¥ piperidin-4-yl]propoxy }-4-methylnicotinamide; 1 aie ‏مقبول دوائيا‎ (salt) ‏أو ملح‎

   ‎١٠ ١‏ 7- المركب:

   ‎N-(2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-6-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4] oxadiazol-5-yl)- Y piperidin-4-yl]propoxy }-2-methylnicotinamide; 1 ‏مقبول دوائيا منه.‎ (salt) ‏أو ملح‎ ¢

   ‎١ ١‏ 7- المركب:

   ‎N-(2-Hydroxyethyl)-6-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5 -yl)piperidin-4- Y yl]propoxy }-2-methylnicotinamide; 7 Ade ‏مقبول دوائيا‎ (salt) ‏أو ملح‎

   ‎—YY ١‏ المركب:

   ‎N-((R)-2-Hydroxypropyl)-6-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5 -yl)-piperidin-4- Y yl]propoxy }-2-methylnicotinamide; 1 ‏مقبول دوائيا منه.‎ (salt) ‏أو ملح‎

   ‎: ‏؟؟- المركب:‎ ١ N-((S)-2,3-Dihydroxypropyl)-6-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4] oxadiazol-5-yl)-piperidin- ~~ ¥ 4-yl]propoxy }-2-methyinicotinamide; 1

   ‏¢ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎-¥E‏ المركب: ‎N-(2-Hydroxyethyl)-6-{3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4- Y‏ ‎yl]propoxy }-2-methylnicotinamide; v‏ 0 ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه.

   ‎١‏ ©؟- المركب: ‎N-((R)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-6-{3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- Yo‏ ‎piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylnicotinamide; 1‏ ¢ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎YT ١‏ المركب: ‎N-(2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-6-{3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3- Y‏ ‎yl)piperidin-4-yl]propoxy }-2-methylnicotinamide; ¥‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎-7١7 ١‏ المركب: ‎N-((S)-2,3-Dihydroxypropyl)-6-{3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)-piperidin- ~~ ¥‏ ‎4-yl]propoxy }-2-methylnicotinamide; 1‏ ¢ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎YA ١‏ المركب: ‎-(5-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperidin-4-yl]propoxy}-2- ¥‏ 1[-3{-6 ‎methylnicotinamide; 1‏ 4 أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎١‏ ¥4= المركب: ل -2- ‎6-{(R)-3-[1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-ylJbutoxy}‏ ‎methylnicotinamide; 1‏ ¢ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎١0 ١‏ ؟- المركب: ‎2-{3-[1-(3-Isopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy}-5- 7‏ ‎methanesulfony]pyridine or 2-{(R)-3-[1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- 1‏ ‎yl)piperidin-4-yljbutoxy}-5-methanesulfonylpyridine; ¢‏ ° أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه.

   ey

   ‎-7١ ١‏ تركيبة دوائية ‎(pharmaceutical composition)‏ تشتمل على مركب ‎(compound)‏ طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ٠3؛‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه ومادة حاملة ؟* ‎(carrier)‏ مقبولة دوائيا .

   ‎—¥Y ١‏ استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎Fe‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول " دوائيا ‎cada‏ في تصنيع دواء ‎(medicament)‏ للاستخدام في معالجة مرض أو حالة يلعب فيها ‎GRP119 ¥‏ دورا.

   ‎=F)‏ استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎Fe‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول " دوائيا منه؛ في تصنيع دواء ‎(medicament)‏ للاستخدام في تنظيم الإحساس بالشبع.

   ‎١‏ ؛7- استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎Fe‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول

   ‎١‏ دوائيا ‎die‏ في تصنيع دواء ‎(medicament)‏ لمعالجة السمنة.

   ‎١‏ ©؟- استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎Fe‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول " دوائيا منه؛ في تصنيع دواء ‎(medicament)‏ للاستخدام في مرض السكر.

   ‎١‏ +؟- استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎Fe‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول " دوائيا منه؛ في تصنيع دواء ‎(medicament)‏ لمعالجة العرض | لأيضي (عرض ‎((X‏ خالل تحمل ‎cglucose 7‏ ارتفاع دهن ‎pall‏ ارتفاع ‎triglyceride‏ الدم» ارتفاع ‎cholesterol‏ الدم؛ مستويات ؛ ,1101 منخفضة أو ارتفاع ضغط الدم.

   ‎١‏ 7©- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎Fo‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ * للاستخدام كدراء ‎(medicament)‏ ©

   ‎FA)‏ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎Fe‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ " للاستخدام في تصنيع دواء ‎(medicament)‏ لمعالجة أو منع مرض أو حالة كما تحدد في أي ‎ ¥‏ واحد من عناصر الحماية ؟© ‎FT‏ ‎١‏ 4©- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎To‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ " للاستخدام في معالجة أو منع مرض أو ‎Ala‏ كما تحدد في أي واحد من عناصر الحماية ‎YY‏ ‎Jr‏ ‎You |‏