TW200835482A

TW200835482A - GPCR agonists

Info

Publication number: TW200835482A
Application number: TW097100416A
Authority: TW
Inventors: Lisa Sarah Bertram; Matthew Colin Thor Fyfe; Revathy Perpetua Jeevaratnam; John Keily; Simon Andrew Swain
Original assignee: Prosidion Ltd
Priority date: 2007-01-04
Filing date: 2008-01-04
Publication date: 2008-09-01
Also published as: WO2008081207A1; JP2010514831A; EP2377864A1; BRPI0806500A2; HRP20110750T1; SI2114935T1; CY1112474T1; PL2114935T3; PT2114935E; DK2114935T3; PE20081659A1; CA2674455A1; AR064735A1; EP2114935B1; EA015130B1; US20100105732A1; ATE517103T1; EA200900880A1; HK1135705A1; RS51943B

Description

200835482 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明關於G蛋白偶聯型受體（GPCR)激動劑。特定言之，本發明關於用於治療肥胖症（例如作爲暦足調節劑）、代謝徵候群及糖尿病之GPCR激動劑。【先前技術】肥胖症之特徵係相對於體型之過量的脂肪組織。臨床上，藉由身體質量指數（BMI;體重（kg) /身高（m) 2) 或腰圍估計體脂質。Β ΜI値超過3 0之個體被認爲係屬肥胖且已有確立之過重的醫療結果。業已接受之醫療觀點是增加之體重（特別係因腹部體脂所造成者）係與增加罹患糖尿病、高血壓、心臟病及許多其他健康倂發症（諸如關節炎、中風、膽囊疾病、肌肉和呼吸問題、背部疼痛及甚至某些癌症）之風險有關。對治療肥胖症之藥理硏究已主要在於藉由改變能量攝取與消耗之間的平衡以降低體脂質。許多硏究已清楚地確立肥胖病與涉及調節能量穩態之腦迴路之間的關連性。直接和間接之證據顯示血清素能、多巴胺能、腎上腺素能、膽鹼能、內大麻素、類鴉片及組織胺能之代謝途徑及許多神經肽（例如神經肽Υ和黑皮素皮質素）之代謝途徑係與能量攝取與消耗之中心控制有關連。下丘腦中心亦能感知涉及體重維持及肥胖病程度之末梢激素（諸如胰島素和減肥蛋白（leptin))及脂肪組織衍生肽類。 200835482 針對與依賴胰島素第I型糖尿病及非依賴胰島素第II 型糖尿病有關的病理生理上之藥物具有許多潛在之副作用且係不適當地用於治療高比例病患之血脂代謝障礙及高血糖症。治療通常係針對個別病患之需要且係使用食療、運動、降血糖藥及胰島素，但是仍持續需要新穎之抗糖尿病藥劑，特別是耐受性較佳且具有較少不良反應者。同樣地，代謝徵候群（徵候群X)致使人陷於罹患冠狀動脈疾病之高危險中且其特徵係一群包括中心肥胖症（腹部區域過量之脂肪組織）、葡萄糖耐受不良、高甘油三酯及低量高密度脂蛋白（HDL )膽固醇及高血壓之危險因子。心肌局部缺血與微血管疾病係確立之與未治療或控制極差之代謝徵候群有關之發病。持續需要新穎之抗肥胖症及抗糖尿病藥劑，特別是耐受性佳且不良反應少者。 GPR1 19 (先前係稱爲GPR1 16 )係於揭示人和大鼠受體之 WO 00/5 0 5 62 中稱爲 SNORF25 之 GPCR，且 US 6,468,756亦揭示小鼠受體（取得編號：AAN95 1 94 (人）、AAN95 1 95 (大鼠）及 ANN 9 5 1 9 6 (小鼠）)。於人體內，GPR1 19係被表現於胰臟、小腸、結腸及脂肪組織。人GPR1 19受體之表現輪廓顯示其作爲供治療肥胖症和糖尿病之標的的潛在用途。國際專利申請案 WO 2005/06 1 4 89、WO 2006/070208 、WO 2006/06753 1 及 WO 2006/067532 揭示作爲 GPR119 受體激動劑之雜環衍生物。國際專利申請案PCT/GB2006/ 200835482 050 1 76、PCT/GB2006/050 1 77、P C T/G B 2 0 0 6 / 0 5 0 1 7 8 及 PCT/GB2 0 0 6/05 0 1 82 (於本申請案之優先權日後公開）揭示另一類GPR1 19受體激動劑。本發明關於GPR1 19激動劑，其係用於治療肥胖症（例如作爲饜足之末梢調節劑）、代謝徵候群及糖尿病。【發明內容】 [發明簡述] 式（I )化合物

或其藥學上可接受之鹽係GPR 1 1 9激動劑且係用於預防性或治療性治療肥胖症和糖尿病。 [發明詳細說明] 本發明關於式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽

(I) 200835482 其中 X和Y之一者係〇且另一者係N; E和Q之一者係N且另一者係CH ; R1 係-SO2R5 或-CONHR6 ; R2係氫或甲基； R3係氫或甲基； R4係C2.5烷基； R 5係c 1 _ 3院基；且 R6係氫、烷基或經羥基取代之c2_3烷基。於本發明之一較佳體系中X係Ο且於本發明之另一較佳體系中Y係〇。 X較佳地係0。 Y較佳地係N。 Q較佳地係N。 E較佳地係CH。當R1係-CONHR6時，R2較佳地係甲基。於本發明之一較佳體系中R3係氫且於本發明之另一較佳體系中R3係甲基。當R3係甲基時，所生成之立體中心較佳地具有（i?)-構型。 R4較佳地係C3_4烷基，特別係正丙基、異丙基或特丁基，甚至更佳地係C3烷基，特別係異丙基。 R5較佳地係甲基。當R6係經羥基取代之C2_3烷基時，該C2_3烷基可經一或多個（例如1或2個，較佳地1個）羥基取代。 200835482 R較佳地係C i _3烷基或經羥基取代之c ^ 佳地係經經基取代之C：2_3烷基，例如2-羥基基-1-甲基乙基、2,3·二羥基丙基或2•羥基基，較佳地係2 -羥基乙基或2 _經基_丨_甲基乙佳地係2 -羥基-1 -甲基乙基，特別係（r ) - 2 ^ 乙基。當每個變數之較佳基團已大抵分別列示如明之較佳化合物包括其中式（I)中數個或每自該每個變數之較佳、更佳或特別列示之基團本發明欲含括該較佳、更佳或特別列示之基團〇可提及之本發明的特定化合物係實施例所藥學上可接受之鹽。除非另有說明，本文所述之“烷基，，表示碳、支鏈或彼等之組合者。烷基之實例包括甲基基、異丙基、丁基、另丁基、特丁基及戊基。 “鹵”包括氟、氯、溴及碘原子，尤其係氟係氟。

本文所描述之化合物可含有一或多個不對此可生成非對映異構物和旋光異構物。本發明可能之非對映異構物及彼等之消旋混合物、彼純的經解析之對映異構物、所有可能之幾何異揭彼等之藥學上可接受之鹽。上述式（I)於並未顯示限定之立體化學。本發明包括式（I 烷基，更乙基、2-羥羥基甲基乙基，甚至更整基-1 -甲基上時，本發個變數係選者。因此，的所有組合含括者及其鏈可爲直鏈、乙基、丙或氯，特別稱中心並因包括所有該等之實質上構物、及前某些位置上 )之所有立 -9 - 200835482 體異構物及其藥學上可接受之鹽。進一步，本發明亦包括立體異構物之混合物及經分離之特定立體異構物。於供製備該等化合物之合成方法的過程期間或於使用熟習此技藝之人士所習知之消旋作用或差向立體異構作用中，該等方法和作用之產物可爲立體異構物之混合物。當該式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽係以溶劑化物或多晶型之型式存在時，本發明包括任何可能之溶劑化物和多晶型型式。形成溶劑化物之溶劑種類並未特別限定，只要該溶劑係藥學上可接受者即可。例如，可使用水、乙醇、丙醇、丙酮或類似物。 “藥學上可接受之鹽”係指自藥學上可接受之非毒性酸 (包括無機酸和有機酸）所製備之鹽。該等酸包括例如氫氯酸、甲磺酸、硫酸、對甲苯磺酸及類似酸。因該式（I )化合物係欲供醫藥使用，該式（I)化合物較佳地係爲實質上純的型式，例如至少60%之純度，較適當地係至少75%之純度，特別係至少98%之純度（其中 %係指重量/重量爲基礎計）。該式（I )化合物可以下述之方法製備。PG表示保護基，G係如上述定義之經取代之噁二唑，且R1、R2、R3 及R4亦係如上述定義者。可自習知之化合物輕易地製備式（Π )化合物（其中 PG係適當之保護基）（參閱反應圖1 )。例如，先前已報告化合物（II )之乙酯（其中PG係Boc )(參閱USP 6,5 1 8,423 )。於標準條件下之氫化反應將生成消旋之式（ -10- 200835482 IΠ )化合物。於適當之條件（諸如於手性（c h i r a 1 )觸媒之存在下進行氫化反應）下手性還原該鏈烯’生成高對映異構物過量之式（111 )化合物。適當之觸媒的實例係[Rh (原冰片二烯）2]BF4 和（S) -l-[ ( 7? ) -2-(二-特丁基膦基）二茂絡鐵基]_乙基雙（2_甲基苯基）膦。隨後於標準條件（例如於適當溶劑（諸如THF )中之甲硼烷）下’可藉由使式（ΙΠ )之羧酸還原以得到式（IV )化合物。隨後於熟習此技藝之人士所習知之反應條件下’除去該保護基

式（V )化合物（其中R3 = Η )係習知之化合物（參閱反應圖 2 ; S iege 1，Μ · G · e ί α/· 71 Hra 心ο« 1 9 99，55， 1 1 6 1 9- 1 1 639 )。於標準條件下可自式（V)化合物製備式 (VII )化合物。例如，於標準條件下令式（V )化合物與溴化氰反應並隨後令所生成之氨基氰（VI)與式（IX)化合物進行縮合反應，生成式（VII )化合物（其中X係◦ )。式（IX )化合物係可購得之產品或可自對應之羧酸並藉由習知之技術輕易地加以製備。可替代地，藉由加熱式 (VI )化合物與羥基胺可達成區異構之噁二唑（其中Y係〇 )的合成以生成式（VIII )之7V-羥基胍，該羥基胍可 -11 - 200835482 於適當之條件下與式（X)之羧酸縮合。該式（X)之羧酸係可購得之產品。

如示於反應圖3，亦可令胺（V )與式（XI )之11 惡二唑氯化物進行縮合反應以製備式（VII )化合物（參閱文獻 B\xscemi，S· et al· JCS Perkin I: 〇rg· and Bloorg. C/z謂·，1 98 8，1313 和 Adembri，G，"出n ’.· 厂 g· C/zem·, 1981，1703 ) ° 反應圖3

如示於反應圖4 ’可製備式（1 )化合物（其中R係颯）。例如，式（ΧΠ )化合物（其中R2係氯）係可購得之產品。於低溫下且於適當之溶劑（諸如甲苯）中且如需要於螯合劑（諸如TMEDA )之存在下’使用丁基錐以進 -12 - 200835482 行溴/金屬之交換，隨後加入二甲二硫以生成式（Χίπ)化合物（其中R5係甲基）。利用標準氧化劑（諸如m-CPBA )氧化該楓以生成式（XIV )化合物。隨後於標準條件下藉由式（VII)化合物之醇鹽置換式（XIV)化合物之2-氟基以生成式（I )化合物。

如示於反應圖5，可製備含有醯胺之式（I)化合物。

先前文獻已報告式（XV)化合物（其中E或Q係氮且X 係離去基）或該式（XV )化合物可藉由習知之技術輕易地加以製備。例如，當E係氮時，該式（XV )化合物（其中R2係甲基，Ak係乙基且X係-S-乙基）業已揭示於文獻 Yamazi，Y ·, " a/· C/z e m ο，α/?少 1 9 9 6 5 / 孝，4 4 8 中。於標準條件下藉由使用例如m-CPBA使該硫醚基氧化爲颯，生成適於與式（V )化合物偶合之化合物。另一實例（其中Q係氮，R2係甲基，Ak係乙基且X係氯）業已揭示於文獻 Ramirez，F·，α/. ·/. (9rg. 1 954，183 中。隨後於標準條件下藉由式（V )化合物之醇鹽置換式（ -13- 200835482 XV )化合物中之離去基以生成式（I )化合物。於標準條件（例如於約室溫下使用氫氧化鋰水溶液）下水解式（ XVI )之酯，生成式（VXII )之酸。於熟習此技藝之人士所習知之標準條件下，醯胺鍵形成係產生所欲之式（Ϊ) 化合物。

藉由與上述類似之方法或藉由習知之方法可製備其他之式（I)化合物。製備式（I )化合物之進一步細節係描述於實施例中。可製備各自之式（I)化合物或可以化合物庫（其包含至少2個（例如5至1，0 0 0個）化合物且更佳地1 〇至 1 0 0個化合物）之方式製備式（I )化合物。利用熟習此技藝之人士所習知之方法，藉由組合式“分割和混合，，方法或藉由使用溶液或固相化學之多重平行合成方法可製備彳匕合物庫。於式（I)化合物之合成期間，可保護中間產物化合 -14- 200835482 物中乏不穩定官能基（例如羥基、羧基及胺基）。於式（ I)化合物之合成中的任何階段可除去該保護基或該保護基可存在於最終之式（1)化合物中。可保護各種不同之不穩定官能基的方法及切割所生成之經保護之衍生物的方法之廣泛討論係參閱例如文獻 Protective Groups in Organic Chemistry，T.W. Greene and P.G.M· Wuts，（ 1991 )Wiley-Interscience，New York, 2nd edition o 任何新穎之中間產物（諸如上述定義者，例如式（ XVI)和（XVII)化合物或其鹽或經保護之衍生物）可用於合成式（I )化合物，因此亦含括於本發明之範疇內。如上所述，該式（I )化合物係作爲GPR 1 1 9激動劑以例如治療及/或預防肥胖症和糖尿病。對該用途，該式（I )化合物通常係以醫藥組成物之方式投服。本發明亦提供作爲醫藥之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽。本發明亦提供醫藥組成物，其包含式（I )化合物及藥學上可接受之載體。較佳地，該醫藥組成物包含藥學上可接受之載體及非毒性治療上有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之〇再者，本發明亦提供藉由調諧GPR1 19以治療疾病、藉由例如調節饜足以導致預防性或治療性治療肥胖症或供治療糖尿病之醫藥組成物，其包含藥學上可接受之載體及非毒性治療上有效量之式（I )化合物或其藥學上可接受 -15- 200835482 之鹽。該醫藥組成物可選擇地包含其他治療性成分或佐劑。該醫藥組成物包括適於口服、經直腸、局部及非經腸（其包括皮下、肌內及靜脈內）投服之組成物，雖然對任一個案而言最適之途徑將取決於特定之宿主及將投服活性成分欲治療之徵狀的本性和嚴重性。該醫藥組成物可方便地爲單一劑量型式且可以藥學技藝中任何習知之方法加以製備〇於實務上，依據慣用之藥學配方技術，作爲活性成分之該式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽可直接與藥學載體混合。取決於供投服（例如口服或非經腸（其包括靜脈內）途徑）之所欲製劑的型式，該載體可爲各種不同之型式。因此，該醫藥組成物可呈適於口服投藥之個別分開之單位（諸如膠囊、扁形膠囊（cachet )或藥片），其各自含有預定量之活性成分。進一步，該組成物可呈粉末、顆粒、溶液、水溶性液體中之懸浮液、非水溶性液體、水包油乳化液或油包水液體乳化液。除了上述之一般劑量型式之外，亦可藉由控制釋出方法及/或投遞裝置投服該式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽。藉由任何之藥學方法可製備該組成物。一般而言，該等方法包括致使該活性成分與構成一或多種必需成分之載體締合（association)之步驟。通常係藉由一致且直接地混合該活性成分和液體載體或微細分割之固體載體或該兩者以製備該組成物。隨後該 -16- 200835482 產物可方便地經成形成所欲之呈示。該醫藥組成物亦可含括該式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽與一或多種其他之治療活性化合物。所使用之藥學載體可爲例如固體、液體或氣體。固體載體之實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、金合歡膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載體之實例係糖漿、花生油、橄欖油及水。氣體載體之實例包括二氧化碳和氮氣。對製備口服劑量型式之組成物，可使用任何慣用之藥學媒質。例如，可使用水、乙二醇、油、醇、芳香劑、防腐劑、著色劑、及類似物以形成口服液體製劑，諸如懸浮液、酏劑及溶液；另一方面，可使用諸如澱粉、糖、微結晶纖維素、稀釋劑、顆粒成形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑、及類似物之載體以形成口服固體製劑，諸如粉末、膠囊及藥片。藥片和膠囊因易於投服係較佳之口服劑量型式，因而使用固體藥學載體。可選擇地，藥片可藉由標準水溶性或非水溶性技術加以塗覆。藉由壓縮或模塑（其可選擇地藉由一或多種輔助成分或佐劑）可製備含有本發明之組成物的藥片。於適當之機器中藉由壓縮呈自由流動型式（諸如粉末或顆粒）之活性成分與可選擇地與其混合之結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑可製備經壓縮之藥片。於適當之機器中藉由模塑經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物所成之混合物可製備經模塑之藥片。每個藥片較佳地含有約 -17- 200835482 0.0 5 mg至約5 g之活性成分且每個扁形膠囊或膠囊較佳地含有約0.0 5 m g至約5 g之活性成分。例如，欲供人體口服之調製劑可含有約〇·5 mg至約5 g之活性劑，且該活性劑係與慣用適量之載體材料（其量係占約5至約95 %之總組成物量）相混合。單位劑量型式通常含有約1 mg至約2 g之活性劑，典型上係25 mg、50 mg、10 0 mg、2 0 0 mg、3 0 0 mg、4 0 0 mg、5 0 0 mg、6 0 0 m g、8 0 0 m g或1 0 0 0 m g之活性劑。適於非經腸投服的本發明之醫藥組成物可被製備爲活性化合物於水中之溶液或懸浮液。適當之界面活性劑（諸如例如羥丙基纖維素）可包括在內。亦可於甘油、液體聚乙二醇、及彼等於油中之混合物中製備分散液。進一步，可含括防腐劑以預防微生物之有害生長。可適用於注射的本發明之醫藥組成物包括無菌水溶性溶液或分散液。進一步，該組成物可爲無菌粉末之型式以供製備該無菌可供注射之溶液或分散液的臨時性製劑。對於所有情況，最終可注射之型式必須爲無菌且必須爲可供易於注射之有效流體。該醫藥組成物必須於製造及儲存條件下爲安定，因此較佳地應經保藏以拮抗微生物（諸如細菌和真菌）之污染作用。載體可爲含有例如水、乙醇、多醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇）、植物油、及彼等之適當混合物的溶劑或分散媒質。本發明之醫藥組成物可爲適用於局部投服之型式（諸如例如氣溶膠、乳霜、軟膏、洗劑、塵屑粉末、或類似物 -18- 200835482 )。再者，該組成物可爲適用於經皮裝置之型式。藉由慣用之製程方法並利用式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽可製備該等調製劑。舉例而言，製備乳霜或軟膏係藉由混合親水性材料、水及約5至約1 0重量％之該化合物以製備具有所欲稠度之乳霜或軟膏。本發明之醫藥組成物可爲適用於經直腸投服之型式，其中所使用之載體係固體。較佳的是該混合物形成單位劑量栓劑。適當之載體包括椰子油及此技藝慣用之其他材料。首先藉由令該組成物與經軟化或融化之載體混合並隨後藉由於塑模中令所生成之混合物冷卻並成型，可方便地生成該栓劑。除上述之載體成分之外，上述之醫藥調製劑可包括適當之一或多種額外之載體成分，諸如稀釋劑、緩衝劑、芳香劑、結合劑、界面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧化劑）、及類似物。進一步，可包括其他之佐劑以使該調製劑與接受者之血液等滲。含有式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽之組成物亦可經製備爲粉末或液體濃縮液之型式。一般而言，量級爲0.01至約150 mg/kg體重/天之劑量範圍係用於治療上述之徵狀，或可替代地約0 · 5 mg至約7 g/病患/天。例如，藉由投服約0.01至50 mg之該化合物/ k g體重/天或可替代地約〇 · 5 m g至約3.5 g /病患/天可有效地治療肥胖症。然而’當能瞭解的是對任一特殊病患之特定劑量將取 -19- 200835482 決於許多不同之因素，其包括年齡、體重、一般健康狀態、性別、飮食、投藥時間、投藥途徑、排泄速率、藥物結合及欲進行治療之特定疾病的嚴重性。該式（I )化合物可用於治療GPR1 19扮演某種角色之疾病或徵狀。因此，本發明亦提供一種治療GPR 1 1 9扮演某種角色之疾病或徵狀之方法，其包含投服至有需要之個體體內有效量之式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽的步驟。 GPR1 19扮演某種角色之疾病或徵狀包括肥胖症和糖尿病。於本申請案之內文中，肥胖症之治療欲包括藉由例如降低食慾和體重、維持體重減輕及預防反彈和糖尿病（其包括第I和II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性及糖尿病倂發症，諸如神經病變、腎病變、視網膜病變、白內障、心血管倂發症及血脂代謝障礙）之疾病或徵狀（諸如肥胖症和其他與過量食物攝取有關之進食病症）之治療。且，對攝取之脂肪會有異常敏感的病患之治療將會導致官能性消化不良。本發明之化合物亦可用於治療代謝疾病，諸如代謝徵候群（徵候群X)、葡萄糖耐受不良、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低量高密度脂蛋白 (HDL)及高血壓。本發明之化合物於治療上述病症上可提供優於經由不同機轉作用之化合物的優異處係在於本發明之化合物可提供P細胞保護作用、增加之cAMP及胰島素分泌且亦延緩胃淨空。 -20- 200835482 本發明亦提供一種調節饜足之方法，其包含投服至有需要之個體體內有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽的步驟。本發明亦提供一種治療肥胖症之方法，其包含投服至有需要之個體體內有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽的步驟。本發明亦提供一種治療糖尿病（其包括第I和II型糖尿病，特別是第II型糖尿病）之方法，其包含投服至有需要之個體體內有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽的步驟。本發明亦提供一種治療代謝徵候群（徵候群X )、葡萄糖耐受不良、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低量高密度脂蛋白（HDL )或高血壓之方法，其包含投服至有需要之個體體內有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽的步驟。本發明亦提供供治療上述徵狀用之式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽。本發明亦提供式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽於製造供治療上述徵狀用的藥物上之用途。於本發明之方法中’ “治療”包括治療性和預防性治療兩者。與習知之GPR1 1 9激動劑相比較，該式（I )化合物可具有優異之性質，例如該式（I )化合物可具有改良之功效或安定性、或改良之溶解度並因而改善吸收性和生物可 -21 - 200835482 利用性、或化合物作爲藥物使用之其他優異性質。該式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽可經單獨投服或經與一或多種之其他治療上活性化合物組合投服。該其他治療上活性化合物可爲如該式（I )化合物般用於治療相同之疾病或徵狀者或爲用於治療不同之疾病或徵狀者。該治療上活性化合物可經同時、接續或分開投服。該式（I)化合物可與其他之活性化合物一倂投服以治療肥胖症及/或糖尿病，該其他之活性化合物係例如胰島素和胰島素類似物、胃脂肪酶抑制劑、胰脂肪酶抑制劑、磺醯脲和類似物、雙胍類、α2激動劑、噻唑烷二酮類（ glitazones) 、PPAR-γ激動劑、混合之 PPAR-α/γ激動劑、RXR激動劑、脂肪酸氧化作用抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑、二肽醯肽酶IV抑制劑、GLP-1激動劑（例如GLP-1 類似物和模擬物）、β-激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、脂質降低劑、糖原磷酸化酶抑制劑、抗肥胖劑（例如胰脂肪酶抑制劑、MCH-1拮抗劑及CB-1拮抗劑（或反向激動劑） )、澱粉狀蛋白毒素（amylin )拮抗劑、脂加氧酶抑制劑、促生長激素釋放抑制素類似物、葡糖激酶活化劑、胰高血糖素掊抗劑、胰島素訊號傳導激動劑、PTP 1 B抑制劑、糖原新生抑制劑、抗分解脂肪（antilypolitic )劑、GSK 抑制劑、神經節肽受體激動劑、抑制食慾劑、CCK受體激動劑、減肥蛋白、血清素能/多巴胺能之抗肥胖藥、再攝食抑制劑（例如諾美婷（sibutramine ) ) 、CRF拮抗劑、 CRF結合蛋白、擬甲狀腺化合物、醛糖還原酶抑制劑、糖 -22- 200835482 皮質激素受體拮抗劑、NHE-1抑制劑或山梨醇去氫酶抑制劑。本發明之另一方面關於包含投服式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽及至少一種其他抗肥胖劑之組合治療。本發明亦提供一種治療哺乳動物（諸如人）之肥胖症之方法，其包含投服至有需要之哺乳動物體內有效量之式 (I )化合物或其藥學上可接受之鹽及另一種抗肥胖劑。本發明亦提供式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽及另一種抗肥胖劑於治療肥胖症上之用途。本發明亦提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於製造與另一種抗肥胖劑組合以供治療肥胖症的藥物上之用途。該式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽及其他抗肥胖劑可經共同投服或接續投服或分開投服。共同投服包括投服含括該式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽及其他抗肥胖劑兩者之調製劑或同時投服或分開投服各別藥劑之不同調製劑。當該式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽及其他抗肥胖劑之藥理輪廓允許時，共同投服兩種藥劑可能係較佳的。本發明亦提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽及另一種抗肥胖劑於製造供治療肥胖症的藥物上之用途。本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、另一種抗肥胖劑及藥學上可接受之載體。本發明亦包含該組成物於上述方法中之用途。 -23- 200835482 GPRl 1 9激動劑於與中心作用之抗肥胖劑的組合上係特別有用的。依據本發明之此一方面，用於組合治療之該其他抗肥胖劑較佳地係CB-1調諧劑，例如CB-1拮抗劑或反向激動劑。CB-1調諧劑之實例包括SR141716 (減肥藥：利莫那班（rimonabant))和 SLV-319( ( 45 ) -(-) -3- (4 -氯苯基）甲基_ΛΜ(4-氯苯基）磺醯基]-4-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羧醯胺）以及揭示於EP 576357、EP 656354、 WO 03/018060、WO 03/020217、WO 03/020314、 WO 03/026647 > WO 03/026648、WO 03/027076、 WO 03/040105、WO 03/051850、WO 03/051851、 WO 03/053 43 1、WO 03/063 7 8 1、WO 03/075660、 WO 03/077847、WO 03/0784 1 3、WO 03/0 82 1 90、 WO 03/082191、WO 03/0 82 8 3 3 > WO 03/084930、 WO 03/084943、WO 03/0862 8 8、WO 03/0 8703 7、 WO 03/0 8 8 96 8、WO 04/0 1 267 1、WO 04/0 1 3 1 20、 WO 04/0263 0 1、WO 04/029204、WO 04/034968、 WO 04/03 5 5 66、WO 04/03 7 823、WO 04/052 864、 WO 04/05 8 1 45、WO 04/05 825 5、WO 04/060870、 WO 04/060 8 8 8、WO 04/06983 7 > WO 04/069 83 7 > WO 04/072076、WO 04/072077、WO 04/07826 1 及 WO 0 4/ 108728以及所述及之參考文獻中之化合物。已建議GPR119扮演某種角色之其他疾病或徵狀包括 WO 00/5 05 62和USP 6,468,756所描述者，例如心血管疾 -24- 200835482 病、局血壓、呼吸疾病、妊娠疾病、胃腸疾病、免疫疾病、肌及骨豁之疾病、抑鬱、恐懼症、焦慮、心境障礙及 Alzheimer 氏疾病。本說明書所引述之所有公開文獻（其包括但不限於專利和專利申請案）係倂入本文以供參考，如同每個個別之公開文獻係特定且個別地被指明倂入本文以供參考般。本發明現在將參考下述之實施例加以說明，該等實施例係僅供說明而非被解釋爲用於限制本發明之範疇。【實施方式】材料及方法除非另有特別說明，於Si02 ( 40-63篩孔）上進行管柱層析。藉由下述之操作得到 LC/MS數據：Atlantis 3μ C18 管柱（3.0 χ 20.0 mm,流速=0.85 ml/分鐘），經含有〇·1% HC02H之H20-CH3CN溶液洗提6分鐘且於220 nm下經UV偵測。梯度資料：0.0-0.3分鐘：100% H20 ; 秦 0.3-4.25 分鐘：躍升至 10% H2O-90% CH3CN; 4.25-4.4 分鐘：躍升至 100% CH3CN ; 4.4-4.9分鐘：維持於 100% CH3CN ; 4.9-6.0分鐘：返回至100% H20。利用電噴霧電離源於正（ES+)或負（ES·)離子模式下得到質譜。簡稱和頭字語：Ac:乙醯基；tiBu:正丁基；卜Bu: 特丁基；DIPEA :二異丙基乙胺；DMF : 二甲基甲醯胺；EDCI: 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺氫氯化物；Et :乙基；h :小時；HOBt : 1-羥基苯並三 -25- 200835482 唑；HPLC :高效液相層析；IH :異己烷；z_Pr :異丙基； Me :甲基；RP :逆相；RT :滯留時間；THF :四氫呋喃 ;TMEDA : #，，#，，#，1四甲基乙二胺。已於別處描述下述化合物之合成：4_ ( ( E ) -2-乙氧羰基-1-甲基乙烯基）哌啶-卜羧酸特丁酯：usp 6,518,423 ;6 -經基-2 -甲基蘇酸乙酯：1974，30，623-632; iV-羥基異丁脒：/. C/zew. 2003，Μ, 73 1 6-732 1 ;3-哌 Π定-4 -基丙-1-醇：々μ 1999，·5 5，11619-1 1 6 3 9。所有另外之化合物係可購得之產品。製備1 : 4- ( 3-羥基丙基）哌啶-1-腈

將 NaHC03 ( 3 5.2 g，0.42 莫耳）之 Η20 ( 70 ml)漿泥加入至於〇°C下3-哌啶-4-基丙-1-醇（20.0 g，0.14莫耳 )之CH2C12攪拌溶液中。將BrCN (17.8 g，0·17莫耳）之CH2C12 ( 19 ml )溶液經1分鐘之時間加入至該反應溶液中，隨後於下持續攪拌0.5小時。於20 °C下攪拌該反應溶液2小時，隨後經飽和NaHC03水溶液和鹽水沖洗。令該CH2C12溶液經乾燥（MgSCU )，再經過濾及真空下濃縮以生成溶解於少量CH2C 12中之油狀物，隨後經通過 Si02墊過濾並經EtOAc洗提。減壓下濃縮濾液以生成標的化合物：w/z ( ES + ) = 169· 1 [Μ + H]+。 -26- 200835482 製備2 : 羥基-4- ( 3-羥基丙基）哌啶-1-羧基脒

令4- ( 3-羥基丙基）哌啶-1-腈（製備1，3.00 g，17.8 毫莫耳）、K2C03 ( 2.46 g，17.8 毫莫耳）及 Η2ΝΟΗ·Η(：1 ( 2.488，35.7毫莫耳）於£1〇11(2〇1111)和1120(3〇1111) 中之混合物於迴流下加熱1 6小時。真空下除去EtOH，隨後利用EtOAc ( 5χ )萃取水相。該水相經NaCl飽和，隨後再經EtOAc ( 5x )萃取。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗，再經乾燥（MgS04 )、過濾及濃縮以生成標的化合物 :ml z ( E S+ ) = 202.1 [M + H]+。製備3: 3-[1- (5-異丙基- [1,2,4]噁二唑-3-基）哌啶-4-基] 丙-1-醇

將 DIPEA ( 3.25 g，25.2 毫莫耳）、iV-羥基-4- ( 3-羥基丙基）哌啶-1-羧基脒（製備2，1.54 g，7.6毫莫耳）及 HOBt(1.29 g，8.4毫莫耳）力口入至異丁酸（0.67 g，7.6毫莫耳）於無水DMF ( 10 ml )之攪拌溶液中。經10分鐘後 -27- 200835482 ，加入EDCI ( 1.76 g，9·2毫莫耳）並隨後持續攪拌16小時。令反應溶液經H20稀釋並隨後利用EtOAc ( 2x )萃取該混合物。令結合之有機萃取液經飽和NaHC03水溶液、水及鹽水沖洗，再經乾燥（MgS04 )。經過濾及蒸發溶劑後生成經PhMe處理之黃色油狀物。於迴流下加熱該混合物〇·5小時。經冷卻後，令該反應物經管柱層析（IH-EtOAc，2:3 )純化以生成標的化合物：( ES+ ) = 254· 1 [M + H]+。製備4: 3-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶-4-基] 丙-1-醇

將 ZnCl2(lM Et20 溶液，145 ml，145 毫莫耳）以 20 分鐘之時間加入至4- ( 3-羥基丙基）哌啶-卜腈（製備1， 20.3 g，121毫莫耳）和iV-羥基異丁脒（14.8g，145毫莫耳）於EtOAc (290 ml)和THF (270 ml)中之攪拌溶液中。經2小時後，收集已生成之白色沉澱物並經了^!?-

EtOAc ( 1:1，50 ml)沖洗。令該沉澱物溶解於EtOH ( 550 ml )和12M HC1 ( 70 ml )中並隨後於加熱至70°C下攪拌該溶液16小時。真空下除去該EtOH，利用H2〇稀釋殘餘物，隨後利用固體NaHC03調整pH至7。令該混合物經

EtOAc ( 3χ )萃取，隨後令結合之萃取液經鹽水沖洗，再 -28- 200835482 經乾燥（Mg S04 )。經過濾和除去溶劑後生成標的化合物 :m/z ( ES+ ) = 254.1 [Μ + H]+。製備5 : 2-氟-5-甲基硫基吡啶

、SXX 將1.6 Μ正丁基錐之己院溶液（12.8 ml，20.46毫莫耳）以10分鐘之時間加入至5-溴-2-氟吡啶（3.00 g， 17.05 毫莫耳）和 TMEDA (3·35 ml，22.17 毫莫耳）於-75°C和氬氣下之甲苯（200 ml)溶液中，隨後攪拌該混合物50分鐘，再加入二甲基二硫化物（1.84 ml，20.46毫莫耳）。於-75°C下攪拌該反應物1小時，隨後回溫至2°C 並經飽和NH4C1溶液（40 ml )驟冷。收集有機相，經鹽水沖洗並經乾燥（MgSCU )，且經真空下除去溶劑後生成殘餘物，其係經閃蒸層析（Si02 ;經2.5% EtOAc和 97.5% IH洗提）純化後生成標的化合物。RT = 2.64分鐘 ;m/z ( ES+ ) = 1 43.95 [M + H]+。製備6 : 2 -氟-5 -甲磺醯吡啶

、S£TF οΛο -29- 200835482 將77% 3-氯過苯甲酸（0.97 g，4·30毫莫耳）以15分鐘之時間加入至於〇 ° C下2 -氟-5 -甲基硫基吡啶（製備5， 0.30 g，2.10毫莫耳）之CH2C12(7 ml)溶液中。加入另一整分ChCh ( 5 ml)並攪拌該混合物1小時。令該反應混合物經CH2C12 ( 25 ml )稀釋，再經Na2C03溶液（15 ml )沖洗且經通過疏水性玻璃料以收集有機相。真空下除去溶劑以生成標的化合物。RT = 1.64分鐘；m/z ( ES+ ) =1 75.90 [M + H]+。製備7 : 6-氟-3-甲磺醯基-2-甲基吡啶

利用類似於製備5所示之方法，將3-溴-6-氟-2-甲基吡啶轉化爲6-氟-2-甲基-3-甲基硫基吡啶：⑺& ( ES + )= 1 5 7.8 7 [M + H]+。利用類似於製備6所示之步驟，經氧化以生成標的化合物：RT = 2.13分鐘；m/z ( ES+ )= 1 89.8 9 [M + H]+。製備8: 4- ( (E) -2-羧基-1-甲基乙烯基）哌啶-1-羧酸特丁酯

HO

Ο -30- 200835482 令4_( (E) -2-乙氧羰基-1-甲基乙烯基）哌啶-1-羧酸特丁酯（18.7 g，62.9毫莫耳）於MeOH (90 ml)和 H20 ( 25 ml)中之溶液與 2M NaOH 溶液（94.5 ml，189.0 毫莫耳）反應。攪拌反應物16小時，於減壓下除去該 MeOH，隨後令殘餘物分佈於EtOAc和H2〇中。分離水層並經1 2 Μ H C 1酸化至P Η 2，隨後經E t Ο A c ( 2 X )萃取。令有機萃取液經鹽水沖洗、經乾燥（M g S Ο 4 )、過濾及濃縮，隨後令殘餘物自Et0Ac_IH中再結晶析出以生成標的化合物：( ES - ) = 268.3 [Μ - ΗΓ。製備9: 4- ( (R) -2 -竣基-1-甲基乙基）哌啶-1-羧酸特丁酯

將4 - (( Ε ) - 2 -羧基-1 -甲基乙烯基）哌啶-1 -羧酸特丁酯（製備8，130.0 g，0.48 3莫耳）於氬氣下置入氫化反應燒瓶中，隨後加入脫氣之MeOH ( 400 ml )。於氬氣下將[Rh (原冰片二烯）2]BF4 ( 1.80 g，4.81毫莫耳）和（S )-l-[ ( R) -2-(二特丁基膦基）二茂絡鐵基]乙基雙（2-甲基苯基）膦（2.90 g，5.08毫莫耳）置入個別之Schlenk 燒瓶中，隨後再經脫氣之Me OH ( 200 ml )處理。於周溫 -31 - 200835482 下攪拌此觸媒混合物1 5分鐘，隨後經由插管將該觸媒混合物轉移至該氫化反應燒瓶中。該Schlenk燒瓶經較多量脫氣之MeOH ( 100 ml )輕洗。將該等沖洗液轉移至該氫化反應燒瓶中，隨後加入較多量脫氣之MeOH( 300 ml) 。密封該氫化反應燒瓶，令該Μ氣經氫氣置換且壓力設定爲1.05巴。加熱該反應混合物至35t並起始攪拌/搖晃。經48小時後，令該反應中止並藉由HP LC和1H NMR分析該反應混合物之代表性樣品。該轉化反應達1 〇〇%且粗（R )-酸之對映異構純度達98.2%，該對映異構純度係藉由下述之HPLC方法確定：管柱：CHIRALPAK AD-H (先前已經含有CF3C02H之溶劑流洗）4.6 X 250 mm ;溶劑： C6H14-/PrOH ( 97:3 同溶性）·，溫度：2 0 °C ;流速：1 ml/分鐘；UV偵測（210，23 0 nm );樣品：100 μί溶解於 MeOH ( 1 ml )之反應溶液；滯留時間：（S ) ·酸：19.3 分鐘，（R)-酸：20·6分鐘，起始烯酸：22.1分鐘。分離步驟：蒸發MeOH，令粗氫化反應產物溶解於卜BuOMe中並經NaOH水溶液萃取。將水相加入至1M HC1和EtOAc 之混合物中。令該水相再經EtO Ac萃取，隨後令結合之有機萃取液經鹽水沖洗並經乾燥（MgS 04 )。經過濾及完全除去溶劑後分離標的化合物。製備10 : 4- (( R) -3-羥基-1-甲基丙基）哌啶-1-羧酸特丁酯 -32- 200835482

λο\ 將BH3*THF(1M，15.7 ml，15·7毫莫耳）以5分鐘之時間逐滴加入至於下4- (( R) -2-羧基-1-甲基乙基）哌啶-1-羧酸特丁酯（製備9，1.70 g，6.3毫莫耳）之無水 THF攪拌溶液中。經1小時後，令反應物先後經Et20和 2M HC1處理。令有機層經鹽水沖洗並隨後經乾燥（ Na2S04 )。經過濾、蒸發溶劑及管柱層析（EtOAc-CH2C12，1:3)後生成標的化合物：RT = 3.17分鐘；m/z( ES+ ) = 2 5 8.1 [Μ + H]+。製備11: 4-( (R) -3 -經基-1-甲基丙基）峨D疋-1-膳

於周溫下攪拌4- ( ( R) -3-羥基-1-甲基丙基）哌啶-1-羧酸特丁酯（製備10, 6.2 g，14.9毫莫耳）和4M HC1 於二噁烷（1 〇 ml )中之混合物。經3小時後，減壓下除去溶劑以生成（R) -3-哌啶-4-基-丁 -1-醇之鹽酸鹽：( {CD3}2SO) 0.83 ( d，3H ) ， 1.19-1.28 ( m? 1H ) 5 1.38- 1·59 (m，5H)，1.64-1.76 (m，2H)，2.75-2.87 (m，2H)， 3.20-3.3 0 ( m? 2H) ? 3.3 5 -3.6 0 (m? 4H)。於〇°C 下令該化合物（〇·93 g，4.8 毫莫耳）和 NaHC03 ( 1.61 g，19.2 毫 -33- 200835482 莫耳）於 CH2C12-H20 ( 4:1，15 ml )中之攪拌混 BrCN ( 0·6 1 g，5.8 毫莫耳）之 CH2C12 ( 2 ml )溶液於20 °C下攪拌該反應物2小時並隨後令其分佈於 CH2C12中。分離有機相並經乾燥（MgS〇4 )。經遇發溶劑及閃蒸層析（EtOAc )後生成標的化合物 2.45 分鐘；所/z(ES+) = 183.1 [M+H]+。製備 12: ( R) -3-[l- ( 3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5 啶-4-基]丁 -1-醇合物與反應。 H20和濾、蒸：RT = -基）哌

利用類似於製備4所示之方法，令4_ ( ( R 基-1-甲基丙基）哌啶-1-腈（製備11，〇·53 g，2.9 )與羥基異丁脒（0.36g，3·5毫莫耳）進行縮合生成標的化合物：RT = 2.92分鐘；m/z ( ES + ) [M + H]+。製備 13: 6-{3-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基 4-基]丙氧基}菸酸 )-3-羥毫莫耳 ‘反應以 =2 6 8.1 )峨Π定·

0-N -34- 200835482 利用類似於實施例1所示之方法，於6 5 °C下令3 - [1 -(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶-4-基]丙-卜醇（製備4，1.83 g，7.2毫莫耳）與6 -氯菸腈（1.00 g, 7.2毫莫耳）反應以生成6-{3-[1-(3 -異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶-4-基]丙氧基}菸腈：w/z ( ES+) = 356.0 [M + H]+。於70°C下加熱該化合物（1.84 g，5·2毫莫耳）和2MNaOH 水溶液（15·5 ml，31.0毫莫耳）於EtOH(30ml)中之攪拌混合物1 6小時。真空下除去該EtOH並隨後令該溶液經 2M HC1酸化至pH 5。收集所生成之沉澱物並經真空乾燥後生成標的化合物：RT = 3.59分鐘；m/z (ES-) = 3 73.4 [Μ - Η]-。製備14: 6-{3-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶_ 4-基]丙氧基}-2-甲基菸酸

於0°C下令6_羥基-2-甲基菸酸乙酯（3.58 g，19·8毫莫耳）、3-[1- ( 3-異丙基_[1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶-4-基 ]丙-1-醇（製備4，5.00 g，19.8毫莫耳）及三苯膦（6.74 g，2 5.7毫莫耳）於CH2C12中之攪拌溶液與偶氮二羧酸二異丙酯（5.04 ml，25.7毫莫耳）逐滴地反應。經4小時後 -35- 200835482 ，濃縮反應物並隨後令其分佈於EtOAc ( 3 00 ml )和1M NaOH水溶液（100 ml )中。令有機相經1M NaOH水溶液和鹽水沖洗並隨後經乾燥（M g S Ο 4 )。令該溶液經過濾及濃縮，隨後令殘餘物經Et20-IH沖洗並隨後再經過濾。濃縮濾液並隨後藉由管柱層析（EtOAc-IH，1:4)純化殘餘物以生成6-{3-[1- ( 3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基菸酸乙酯：m/z(ES+) = 417.0 [Μ + H]+。於 50°C下攪拌該酯（5.51 g，13.2毫莫耳）、 Li0H.H20(5.55 g，132.3 毫莫耳）、MeOH(200 ml)及 H20 ( 20 ml )之混合物16小時。濃縮反應物並隨後令其分佈於H20和EtOAc中。分離水相並藉由2M HC1酸化至 pH 5，隨後再經EtOAc ( 2x )萃取。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗並經乾燥（MgS04 )、過濾及濃縮以生成標的化合物：RT = 3.77分鐘；m/z(ES+) = 3 89.0 [Μ + H] + 製備 15 : 6-{3-[l - ( 5-異丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基）哌啶- 4-基]丙氧基}-2-甲基菸酸

利用類似於製備14所示之方法，將3-[1- ( 5-異丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基）哌啶-4-基]丙-1-醇（製備3)轉化爲 -36- 200835482 標的化合物：RT = 3.99 分鐘；m/z(ES+) = 3 89.3 0 [Μ + H]+。製備 16: 6-{(i〇 -3-[l-(3-異丙基- [1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶-4-基]丁氧基}-2-甲基菸酸

利用類似於製備14所示之方法，自6-羥基-2-甲基菸酸乙酯（3.58 g，19.8毫莫耳）和（R) -3-[1-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基）哌啶-4-基]丁 -1-醇（製備12)製備標的化合物·· RT = 3.94 分鐘；m/z ( ES· ) - 401.4 [Μ - Η]-。製備17 : 6-{3-[1- ( 3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶- 4-基]丙氧基}-4-甲基菸酸

利用類似於實施例1所述之方法，令3-[1- ( 3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶-4_基]丙-1-醇（製備 4, 3.06 g，12.1毫莫耳）於65 °C下與5-溴-2-氯-4-甲基吡啶（ 2.50 g，12·1毫莫耳）反應以生成5-溴-2-{3-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶-4-基]丙氧基}-4-甲基吡啶： m/z ( ES+ ) = 422.9 [M+ H]+。將該溴化物（500 mg，1·2 -37- 200835482 毫莫耳）之無水THF ( 1.5ml )溶液加入至於-78°C下 "BuLi(1.6 Μ己烷溶液，1.5 ml，2.4毫莫耳）之無水THF (1 ·5 ml )攪拌溶液中。經1小時後，c〇2 ( g )冒泡通過該混合物並令該混合物回溫至周溫下。減壓下除去溶劑並隨後令殘餘物分佈於H20和EtOAc中。令水相經2M HC1 酸化至pH 2並隨後經EtOAc萃取數次。令結合之有機萃取液經乾燥、過濾及濃縮並隨後藉由管柱層析（〇112(：12-MeOH-AcOH，97.7:2.0:0.3)純化殘餘物以生成標的化合物 :mlz ( ES+ ) = 3 89.0 [Μ + H]+。製備 18 : 3-[l- ( 3-乙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶-4-基] 丙-1 -醇

利用類似於製備4所示之方法進行製備：m/z ( ES+) =240· 1 5 [M + H]+。實施例1 : 2-{3-[l- ( 3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）哌啶- 4-基]丙氧基}-5-甲磺醯吡啶 - 38- 200835482 將氫化鈉（6 0 %礦物油分散液，3 4 · 3 m g，〇 · 8 5 7毫莫耳）加入至於氬氣下3-[1- ( 3_異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基 )哌啶-4-基]丙-1-醇（製備4，159 mg, 0.628毫莫耳）之無水THF ( 5 ml)溶液中並攪拌該混合物15分鐘，隨後加入2-氟-5-甲磺醯吡啶（製備6，100 mg，0.571毫莫耳）。攪拌該反應混合物20小時，隨後於真空下除去溶劑並令殘餘物分佈於CH2C12 ( 30 ml )和水（30 ml )中且利用 CH2C12 ( 30 ml )再萃取水相。藉由通過疏水性玻璃料收集該有機萃取液並於真空下除去溶劑以生成殘餘物’其係經閃蒸層析（Si02 ;洗提液爲4 0% EtOAc和6 0% IH)純化以生成標的化合物：RT = 3.74分鐘；m/z ( ES + )= 408.93 [M + H]+。實施例 2: 2-{(i?) -3-[l-(3 -異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基 )P成卩定-4 -基]丁氧基} - 5 -甲石黄釀卩比口疋

令（R) -3-[1-(3·異丙基- Π，2,4]噁二唑基）哌啶-4-基]丁 -1-醇（製備12)與2 -氟-5-甲磺醯吡啶（製備6) 反應以生成標的化合物··和（CDC13 ) 0.99 ( d，3H )， 1.31 (d，6H)，1.33-1.80 (m，7H)，1.92-2.01 (m，1H)， 2.92 ( sept，1H)，2.99-3.10 ( m，2H)，3.11 ( s，3H)， 4.19-4.25 ( m，2H)，4.40-4.56 ( m，2H)，6.85 ( d，1H)， -39 - 200835482 8.04 ( dd? 1Η )，8.76(dd，1H ) ； RT = 3.77 分鐘； ES+ ) = 422.94 [M + H]+。亦利用實施例1所示之方法自適當之醇和2-氟吡啶以製備表1所示之化合物。 -40- 200835482 表1 實施例結構名稱光譜 3 於。 6-{3·[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4·®丙氧基}-3-甲磺釀基-2-甲基D比D定 RT=3.87 分鐘； m/z(ES+)=423.22 [M+H]+ 4 6-{(7?)-3·[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4·基]丁氧基}-3-甲磺醯基-2-甲基吡啶 RT=4.01 分鐘； m/z(ES+)=431.24 [M+H]+ 5 设。 6-{3-[1-(3-乙基-[1，2,4] 噁二唑-5-基)-哌啶-4-基 ]丙氧基}-3-甲磺醯基-2-甲基Rttn定 RT=3.68 分鐘； m/z(ES+)=409.44 [M+H]+ 6 v〇^ 汐。 5-甲磺醯基-2-{(i?)-3-[l-(3-丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丁氧基} 吡啶 RT=3.84 分鐘； m/z(ES+)=422.96 [M+H]+ 貫施例 7 ((及）-2 -經基-1-甲基乙基）-6-{3-[l - ( 3- 異丙基- Π，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基]丙氧基}菸醯胺 -41 - 200835482

攪拌6 - { 3 - [ 1 - ( 3 -異丙基-[1，2，4 ]噁二唑-5 -基）哌[j定… 4-基]-丙氧基}菸酸（製備13，100 mg，270微莫耳）、 EDCI ( 61 mg，320 微莫耳）、HOBt ( 44 mg，3 20 微莫耳 )及 DIPEA(141 pL，810 微莫耳）之無水 DMF(3 nu) 溶液30分鐘。加入（i?) -2 -胺基丙-1-醇（21 μΐ^，270微莫耳）並隨後持續攪拌16小時。令反應混合物分佈於 H20(100 ml)和 EtOAc(75 ml)中。令水相進一步經 EtOAc ( 75 ml )萃取並令結合之有機萃取液經飽和之 NaHC03水溶液（10 ml )沖洗且隨後經乾燥（MgS04 )。經過濾、蒸發溶劑及藉由RP-HPLC純化後生成標的化合物：RT = 3.41 分鐘；m/z(ES+) =431.98 [M + H]+。利用類似於實施例7所示之方法，藉由令適當之酸與適當之胺進行縮合反應以合成表2所示之醯胺。 -42- 200835482 表2 實施例結構名稱光譜 8 \^NH HO^ ΑΚ⑻-2-羥基-1-甲基乙基 )-6-{3-[1-(3-異丙基-[1，2, 4]噁二唑·5·基)哌啶-4-基] 丙氧基}-2·甲基菸醯胺 ^(CDCl3)1.23-1.38(m, llH)，1.42-1.62(m，3H)， 1.80-1.88(m，4H)，2.46(t， lH)，2.61(s，3H)，2.93(sept，l H),3.02-3.12(m, 2H ), 3.63 -3.71(m,lH),3.80-3.86(m, lH),4.14-4.20(m52H), 4.25 -4.38(m53H),5.87-5.92( brm，H)，6.58(d，lH),7.64(d, 1H);RT=3.24 分鐘； w/z(ES+)=446.01[M+H1+ 9 γζ>。 η2ν 6-{3-[1-(3-異丙基-[1，2,4] 卩惡一卩坐-5-基)-脈卩定-4-基] 丙氧基}-2-甲基菸醯胺 RT=3.27 分鐘； m/z(ES+) =388.02[M+H]+ 10 。介 V^NH HO^ ΛΚ⑻-2-羥基-1-甲基乙基 )-6-{(幻-3-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)哌啶-4雀]丁氧基}-2-甲基菸醯胺 RT=3.47 分鐘； m/z(ES+)= 460.01[M+H]+ 11 <NH ΗΟ*^ AK2-羥基乙基)-6-{(Λ)-3-[Κ3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基]丁氧基}-2-甲基菸醯胺 RT=3.38 分鐘； Wz(ES+)= 446.00[MfH]+ 12 V^NH ΗΟ^ 尽(⑻-2-羥基-1-甲基乙基 )-6-{3-[卜(3-異丙基-[1，2,4]嚼二唑-5-基)-_定-4-基]丙氧基}-4-甲基菸醯胺 RT=3.37 分鐘； w/z(ES+)=445.97[M+H]+ -43- 200835482 13 r ho^N^nh HO^ AK2-羥基-1-羥基甲基乙基)-6-{3-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-_定-4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺 RT=3.12 分鐘； w/z(ES+)=462.21[M+H]+ 14 /A γζ>。 HO，\^NH #-〇羥基乙基)-6-{3-[1-(3-異丙基-[l,2,4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺 RT=3.41 分鐘； w/z(ES>432.33[MfH]+ 15 ^NH HO^S 7V-((/?)-2-經基丙基)-6- { 3 _ [H3-異丙基-[1,2,4]噁二哇-5-基)-峨卩定-4-基]丙氧基} -2-甲基蘇酿胺 RT=3.27 分鐘； w/z(ES+)=446.29[M+H]+ 16 ^NH r ^OH HO AK⑸-2,3-二羥基丙基)-6-{3-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基薛醯胺 RT=3.09 分鐘； w/z(ES+)=462.29[M+H]+ 17 HO^X^NH ΛΚ2-羥基乙基)-6-{3-[1-(5-異丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基)脈Π定-4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺 RT=3.39 分鐘； w/z(ES+)=432.32[MfH]+ 18 xyx^ 。介 V^NH HO^ ΑΚ(幻-2-經基-1·甲基乙基 )-6-{3-[1_(5-異丙基-[1,2,4]嚼二唑-3-基)-_定- 4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺 RT=3.49 分鐘； tt2/z(ES+)=446.3 6 [M+H]+ -44- 200835482 19 HO*^ ΛΚ2·羥基-1-羥基甲基乙基)-6-{3·[1-(5-異丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基)哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺 RT=3.24 分鐘； w/z(ES+)=462.34[M+H]+ 20 ^NH rf/〇H HO 怙«5)-2,3-二經基丙基)-6· {3-[1·(5-異丙基-[1，2,4]噁二唑-3·基)-哌啶-4-基]丙氧基卜2-甲基菸醯胺 RT=3.28 分鐘； /w/z(ES+)=462.36[M+H]+ 21 h2n 6-{3-[1-(5-異丙基-[1，2,4] 噁二唑-3-基)-哌啶-4-基] 丙氧基}-2-甲基菸醯胺 RT=3.56 分鐘； m/z(ES>388.29[M+H]+ 22 6-{(R)-3-[l-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)哌口定-4-基]丁氧基}-2-甲基菸醯胺 4(CDCl3)1.20-1.80(m, 14H),1.87-1.98(m，lH), 2.66(s,3H),2.85-3.08(m, 3H),3.51(q,2H),4.18-4.23 (m,2H),4.35-4.47(m,2H), 5.75-5.90(brs,2H),6.58 (d, lH)，7.74(d，lH);RT=3.47 分鐘； w/z(ES+)=402.21[M+H]+ 可藉由下述之分析系統測試本發明之化合物的生物活性：酵母菌報告子分析以酵母菌細胞爲基礎之報告子分析業已被揭示於文獻 (例如 Miret J. J· et al，2002，J. Biol. Chem·，277:68 8 1 - -45- 200835482

68 87 ； Campbell R. Μ · et al， 1 999, Bioorg. Med .Chem. Lett ·， 9:2413-2418 ;King K. et al， 1 990， Science, 250:121 -123 ； WO 99/14344 ；WO 00/12704 ；及 USP 6,1 0 0,042 )中。簡言之，酵母菌細胞業已經遺傳工程處理，藉以除去內源性酵母菌G-alpha ( GPA1 )且由經利用多種技術構築之G蛋白嵌合體替代該被除去之內源性酵母菌 GPA1。此外，已除去內源性酵母菌GPCR Ste3，藉以異源性表現所選擇之哺乳動物的GPCR。於該酵母菌中，保留於真核細胞中之訊息素訊號轉導途徑（例如經促細胞分裂劑活化之蛋白激酶途徑）之元件驅動Fus 1之表現。藉由將β-半乳糖苷酶（LacZ)置於Fusl啓動子（Fuslp)之控制下，已開發致使受體活化導致酶催化讀出（readout)之系統。藉由適應Agatep et al.所述之乙酸鋰方法轉形酵母菌細胞（參閱文獻 Agatep，R. et al.，1998，Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol ( LiAc/ss-DNA/PEG ) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals，Elsevier)。簡言之，令酵母菌細胞隔夜生長於酵母菌胰蛋白腺（YT)盤上。將載體單股DNA ( 10 μ§) 、兩個Fuslp-LacZ報告子質體（各爲2 gg;其中一個含有URA選擇標記且另一個含有TRP選擇標記）、於酵母菌表現載體（2 gg ;複製起點）中之GPR1 19 ( 2 pg ;人或小鼠受體）、及乙酸鋰/聚乙二醇/TE緩衝液量吸至 -46- 200835482

Epp end 〇 rf管中。該含有或未含有受體控制之酵母菌表現質體含有LEU標記。將酵母菌細胞接種於該混合物中並於3 0°C下進行培育60分鐘。隨後於42 °C下熱休克（heat-shoe k ) 該酵母菌細胞 1 5 分鐘。令該細胞經沖洗並經塗覆於選擇盤上。該選擇盤係不含有LEU、URA及TRP之合成界定之酵母菌培養基（SD-LUT)。經於3〇°C下培育2 至3天，藉由LacZ分析測試於該選擇盤上生長之菌落。爲進行β-半乳糖苷酶之螢光酶分析，令帶有人或小鼠之GPR119受體的酵母菌細胞隔夜生長於液體SD-LUT培養基中至未飽和之濃度（即該細胞仍處於分開之狀態且尙未達到穩定期）。令該經隔夜生長之酵母菌細胞於新配製之培養基中經稀釋至最適之分析濃度且將其中90 μΐ之酵母菌細胞加入至96孔槽黑色聚苯乙烯盤（Costar )中。將溶解於DMS0中且於10% DMSO溶液中經10倍濃度稀釋之化合物加入至該盤中並於3 0 °C下培育該盤達4小時。經 4小時後，將β-半乳糖苷酶之受質加入至每個孔槽中。於此等實驗中，使用螢光素二（β-D-半乳糖吡喃糖苷）（ FDG ;釋出螢光素之酶的受質）以讀出螢光値。對每個孔槽加入20 μι之5 00 μΜ FDG/2· 5% Triton (表面活化劑商品名）X 1 〇〇 (該去污劑爲使細胞呈可通透性係必需的）。該細胞與該受質經培育60分鐘後，對每個孔槽加入20 μί之1 Μ碳酸鈉以終止該反應並增強該螢光訊號。隨後於螢光計中且於4 8 5/53 5 nm下讀出該盤之數據。本發明之化合物所測得的螢光訊號比基礎螢光訊號（ -47- 200835482 即於1 % D M S Ο中且不含有化合物之條件下所測得之螢光訊號）增強至少約1 .5倍。較佳的是本發明之化合物中測得之螢光訊號係增強至少5倍者。 cAMP測定建立能表現重組人GPR1 19之穩定細胞株且使用該細胞株以硏究本發明之化合物對細胞內環腺苷酸（cAMP ) 量之功效。利用磷酸鹽緩衝鹽水沖洗該細胞單層並於3 7 °C 下且於刺激緩衝液（含有1% DMSO )中藉由不同濃度之化合物刺激該細胞3 0分鐘。隨後令該細胞溶胞並利用 Perkin Elmer AlphaScreenTM(放大發光鄰近均一性分析（ Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay )) cAMP套組測定cAMP量。緩衝液及測定條件係載於製造商之操作手冊中。本發明之化合物產生取決於其濃度之細胞內cAMP量之增加且通常之 EC 50値係小於 10 μΜ。較佳的是於該 cAMP之測定中顯現EC 5〇値小於1 μΜ之化合物。活體內餵食硏究藉由維持於逆相光照下之自由進食的雄性Sprague-Dawley大鼠檢驗本發明之化合物對體重與食物及水攝取上之功效。藉由適當之投藥途徑（例如經腹膜內或口服）投服計量之測試化合物和參考化合物並於投藥後之2 4小時內進行測量分析。於2 1 土 4 °C之溫度及5 5 士 2 0 %之濕度下 -48- 200835482 且於含有金屬格子底板之聚丙烯籠中各別圈養大鼠。含有籠墊之聚丙烯盤係置於每個籠之下方，藉以偵測任何食物漏出。動物係維持在逆相光照/黑暗循環（自09 : 3 0至1 7 :3 0熄燈8小時）下，期間室內係經紅光照明。於兩週適應環境期間，動物可自由攝取標準粉末狀大鼠飼料及自來水。該飼料係置於具有鋁蓋之玻璃餵食粗口瓶內。每個蓋含有一個3至4 cm之孔洞以便於動物取食。於黑暗期開始時’對動物、餵食粗口瓶及水瓶稱重（至最近之〇. 1 g )。於計量投服本發明之化合物至動物體內後之1、2、4 、6及24小時測量該餵食粗口瓶及水瓶重，並測量（相對於經載體處理之對照組）基準線上處理組彼此間之任何顯著的差異。經選擇之本發明之化合物於投服劑量Sl〇〇mg/kg下於一或多個時間點顯現統計上顯著之低攝食功效。於胰β細胞（HIT-T15)之活體外模式中本發明之化合物的拮抗糖尿病功效細胞培養 ΗΙΤ-Τ15細胞（繼代60)係得自於ATCC且係培養於 RPMI 1 640培養基（其係經補充10%胎牛血清和30 ηΜ亞硒酸鈉）中。依據描述該細胞株於繼代數高於8 1時會改變性質之文獻（Zhang Η. J·，Walseth T. F·，Robertson R.P” Insulin secretion and c A Μ P metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. -49- 200835482 乃/ahia· 1 989 Jan·; 3 8 ( 1 ) :44-8 )，所有實驗係使用低於繼代70之細胞。 cAMP測定將密度爲1〇〇,〇〇〇細胞/0.1 ml/孔槽之HIT-T15細胞塗覆於96孔槽盤內之標準培養基中並進行培養24小時，隨後丟棄該培養基。於室溫下且於1 〇〇 μΐ刺激緩衝液（ Hanks 緩衝鹽溶液、5 mM HEPES、0.5 mM ΙΒΜΧ、0.1% BS A，pH 7.4 )中培育細胞15分鐘。丟棄該刺激緩衝液並以存有 0.5% DMSO 之 0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、〇. 3、1、3、1 0及3 0 μΜ化合物的刺激緩衝液之稀釋液替代。室溫下培育細胞3 0分鐘。隨後對每個孔槽加入75 ul 溶胞緩衝液（5 mM HEPES、0.3% Tween 20、0· 1 % BS A， pH 7.4)並於900 rpm下搖晃該盤20分鐘。藉由離心（ 3 000 rpm，5分鐘）移除特定物，隨後將樣品以二重複之方式轉移至 384 孔槽盤中並依循 Perkin Elmer AlphaScreen cAMP套組指示進行處理。簡言之，設定25 μΐ反應物（其含有8 μΐ樣品、5 μΐ接受者珠混合體及12 μΐ偵測混合液），使得最終反應成分之濃度係與該套組指示中所述者相同。令反應於室溫下進行1 5 0分鐘並使用 Packard Fusion儀器讀取該盤之數據。cAMP之測量係藉由與習知 cAMP 量（0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30 、1〇〇、3 00及1 000 nM )之標準曲線相比較以將所測得之讀數轉化爲絕對之cAMP量。藉由使用XLfit 3軟體分析 -50- 200835482 數據。經發現本發明之代表性化合物能增加cAMP EC5G値係小於10 μΜ)。較佳的是於cAMP之測定値小於1 μΜ之化合物。胰島素分泌測定將密度爲1〇6細胞/ml/孔槽之ΗΙΤ-Τ15細胞塗; 孔槽盤內之標準培養基中且培養該細胞3天，隨後培養基。利用含有 119 mM NaCl、4.74 mM KC1、2 CaCl2、1.19 mM MgS04、1.19 mM KH2P04、 NaHC03、10 mM HEPES(pH 7.4)及 0.1% 牛血清之經補充的Krebs-Ringer緩衝液（KRB)沖洗該細。於37°C下且於KRB ( 1 ml )中培育細胞30分鐘丟棄該KRB。於KRB中再次培育該細胞30分鐘，集該KRB並用於測量每個孔槽之基礎胰島素分泌化合物於補充有5.6 mM葡萄糖之KRB ( 1 ml )中液（0、0.1、0.3、1、3及10 uM)加入至雙重孔槽於3 7°C下培育30分鐘後，取出樣品以進行測定胰。利用Mercodia大鼠胰島素ELISA套組並依循製指示使用已知胰島素濃度之標準曲線以進行胰島素對每個孔槽，藉由減去於不含有葡萄糖之預培育階礎胰島素分泌量，校正胰島素量。藉由使用XLfit 分析數據。經發現本發明之代表性化合物能增加胰島素分量（其中 EC50 覆於12 丟棄該 .54 mM 2 5 mM 白蛋白胞2次並隨後隨後收量。將的稀釋中。經島素量造商之測定。段的基 3軟體泌（其 -51 - 200835482 E C 5 0値係小於1 0 μΜ )。較佳的是於該胰島素分泌測定中 EC5〇値小於1 μΜ之化合物。口服葡萄糖耐受性試驗於雄性 Sprague-Dawley大鼠體內評估本發明之化合物於口服葡萄糖（Glc )耐受性上之功效。於投服Glc前 1 6小時收回食物並於整個硏究期間維持食物收回。大鼠於硏究期間可自由地飮水。於投服Glc負載前60分鐘切除一段動物尾巴並隨後取得血液（1滴）以測量基礎Glc量。隨後於取得另外之血液樣品及投服 Glc負載（口服 2 g/kg )前45分鐘，對該等大鼠稱重並口服計量投服測試化合物或載體（20%羥基丙基環糊精水溶液）。於投服 GU後5、15、30、60、120及180分鐘自該等動物尾巴之切口處取得血液樣品。利用可購得之葡萄糖測定劑（ OneTouch® UltraTM, Lifescan)，自收集血液樣品後立即測量血液葡萄糖量。本發明之代表性化合物於統計上能減少劑量Sl〇mg/kg下之Glc移動。亦可於雄性C57B1/6或雄性小鼠體內評估本發明之化合物於口服蔔萄糖（Glc )耐受性上之功效。於投服Glc前5小時收回食物並於整個硏究期間維持食物收回。小鼠於硏究期間可自由地飲水。於投服G1 c負載前4 5 分鐘切除一段動物尾巴並隨後取得血液（20 μΐ )以測量基礎Glc量。隨後於取得另外之血液樣品（20 μΐ )及投服 Glc負載（口服2至5g/kg)前30分鐘，對該等小鼠稱重 -52- 200835482 並口服計量投服測試化合物或載體（20%羥基丙基環糊精水溶液或25% Gelucire 44/14水溶液）。於投服Glc後 2 5、5 0、8 0、1 2 0及1 8 0分鐘取得血液樣品（2 0 μΐ )。將取自該等動物尾巴之切口處並用於測量Glc量之20 μΐ血液樣品置入可丟棄之微量量吸管（Dade Diagnostics Inc.， Puerto Rico)中且將該樣品加入至溶血試劑（ 480 μΐ)中。隨後將經稀釋之溶血血液的雙重複部分樣品（20 μΐ)加入至96孔槽分析盤內之Trinders葡萄糖試劑（180 μΐ， S i g m a酶催化（T r i n d e r )比色法）中。經混合後，令該等樣品於室溫下靜置3 0分鐘並隨後對照G1 c標準物（S i g m a 葡萄糖/脲氮結合標準組合）讀出Glc量。 -53-

Claims

200835482 十、申請專利範圍 1· 種式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽

(I) 其中 X和丫之~者係0且另一者係N; E和Q之一者係N且另一者係ch ; Ri 係 _so2r5 或 _C0NHr6 ; R2係氫或甲基； R3係氫或甲基； R4係C2_5烷基； R係C 1 _ 3院基·，且 R6係氫、烷基或經羥基取代之C2 3院基。 2 ·如申5R專利朝圍弟1項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X係Ο。 3 ·申專利範圍弟1項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Y係Ο。 4·申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1係-S02R5。 ~ 5.如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1係-S02CH3。 -54- 200835482 6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中r1係-CONHR6。 7. 請專利範圍第6項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R6係Cu烷基或經羥基取代之C2_3烷基。 8 .申請專利範圍第7項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R6係經羥基取代之C2·3烷基。 9 ·申請專利範圍第8項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R6係2-羥基乙基或2-羥基-1-甲基乙基。 1 0 ·申請專利範圍第1至3項中任~項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3係氫。 11.申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中r3係甲基。 1 2 ·申請專利範圍第1 1項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3係甲基且所生成之立體中心具有（及）一構型。 13.申請專利範圍第1至3項中任〜項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中尺4係C3-4烷基。 1 4 ·申請專利車Β Ξ弟1 3項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R4係異丙基。 1 5 ·種式（I )化合物，其係選自： 2-{3-[1- ( 3-異丙基 _[1，2,4μ惡二唑基）-哌陡 _4_基] 丙氧基}-5-甲磺醯吡啶、 2-{ ( i?) -3-[1- ( 3-異丙基-[1，2,4]噁二哩 _5_基）_喊啶-4 -基]丁氧基} - 5 -甲磺醯吡啶、 -55- 200835482 6-{3·[1- ( 3 -異丙基-[1，2,4]卩惡一^卩坐-5-基）-脈卩疋-4-基] 丙氧基}-3-甲磺醯基-2-甲基吡啶、 6-{ ( 7?) -3·[1- ( 3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基]丁氧基}-3-甲磺醯基-2-甲基吡啶、 6-{3-[1- ( 3-乙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基]丙氧基}-3-甲磺醯基-2-甲基吡啶、 5- 甲磺醯基- 2-{ ( ) -3-[l - ( 3-丙基-[1，2,4]噁二唑- 5- 基）-喊陡-4 -基]丁氧基}啦Π定、 TV- ( ( i? ) -2 -經基-1-甲基乙基）-6-{3-[1-(3 -異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基]丙氧基}菸醯胺、 TV- ( ( i?) -2 -經基-1-甲基乙基）-6-{3-[l- ( 3 -異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺、 6- {3_[1- ( 3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基] 丙氧基}-2-甲基菸醯胺、 #-( (i〇 -2-羥基·1_ 甲基乙基）-6-{(i?) -3-[l-(3-異丙基- Π，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基]丁氧基}-2-甲基菸醯胺、 V- ( 2-羥基乙基）-6-{ ( i?) -3-[l - ( 3-異丙基-[1，2,4] 噁二唑-5-基）-哌啶-4-基]丁氧基}-2-甲基菸醯胺、 N- ( ( 7? ) -2 -經基-1-甲基乙基）-6-{3-[l-(3 -異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基]丙氧基}-4-甲基菸醯胺、 tV- ( 2 -經基-1-經基甲基乙基）-6-{3-[l- ( 3 -異丙基· -56- 200835482 [1，2,4]噁二唑-5-基）·哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺、 #- ( 2-羥基乙基）-6-{3-[l- ( 3-異丙基-[1，2,4]卩惡二唑-5-基）·哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺、 #-((及）-2-羥基丙基）-6-{3-[l-(3-異丙基·Π，2,4] 噁二唑-5-基）-哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺、 #-((5)-2,3-二羥基丙基）-6-{3-[1-(3-異丙基_ [1，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺、 #- ( 2-羥基乙基）-6-{3-[l- ( 5-異丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺、 #-( (i?) -2-羥基-1-甲基乙基）-6-{3-[l-(5-異丙基-[1，2,4]噁二唑-3_基）-哌啶-4-基]丙氧基卜2-甲基菸醯胺、 N - ( 2 -經基-1·經基甲基乙基）-6-{3-[l- ( 5 -異丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-哌啶-4-基]丙氧基}-2-甲基菸醯胺、 #-((5)-2,3-二羥基丙基）-6-{3_[1-(5-異丙基_ [1，2,4]噁二唑-3-基）-哌啶-4-基]丙氧基}-2·甲基菸醯胺、 6-{3-[1- ( 5-異丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-哌啶-4-基] 丙氧基}-2-甲基菸醯胺、及 6-{ ( R ) -3-[l- ( 3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-哌啶-4-基]丁氧基}-2-甲基菸醯胺、或其藥學上可接受之鹽。 1 6. —種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至15 項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽及醫藥上可接受之載體。 -57- 200835482 1 7.種申請專利範圍第1至1 5項中任一或其藥學上可接受之鹽於製備供治療GPR1 19 色之疾病或徵狀的藥物上之用途。 1 8 .種申請專利範圍第1至1 5項中任一或其藥學上可接受之鹽於製備供調節饜足的藥〇 1 9. 一種申請專利範圍第1至1 5項中任物或其藥學上可接受之鹽於製備供治療肥胖症用途。 2 0.種申請專利範圍第1至1 5項中任一或其藥學上可接受之鹽於製備供治療糖尿病的途。 2 1 .種申請專利範圍第1至1 5項中任一或其藥學上可接受之鹽於製備供治療代謝徵候 X )、葡萄糖耐受不良、高脂血症、高甘油三膽固醇血症、低量高密度脂蛋白（HDL )或高上之用途。 22.申請專利範圍第1至3項中任一項之藥學上可接受之鹽，其係作爲藥物。 2 3.申請專利範圍第1至3項中任一項之化學上可接受之鹽，其係用於治療或預防申請專至2 1項中任一項所述之疾病或徵狀。項之化合物扮演某種角項之化合物物上之用途一項之化合的藥物上之項之化合物藥物上之用項之化合物群（徵候群酯血症、高血壓的藥物化合物或其合物或其藥利範圍第1 7 -58- 200835482 七、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式I

♦ (I)