SA08280756B1 - معضدات gpcr تشتمل على بروبوكسى بنزاميد وبيوتوكسى بنزاميد - Google Patents

Abstract

معضدات GPCRتشتمل على بروبوكسي بنزاميد و بيوتوكسي بنزاميد PROPOXY-AND BUTOXY BENZAMIDE GPCR AGONISTS الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة (I): (I) أو أملاح مقبولة دوائيا منها، وهي معضدات agonists GPR119 ومفيدة لمعالجة السمنة ومرض السكر.

Description

v ‏تشتمل على برويوكسي بنزاميد و بيوتوكسي بنزاميد‎ GPCR ‏معضدات‎ ‎Propoxy-and butoxybenzamide grcr agonists ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ © ‏مقترن مع بروتين‎ (receptor) ‏مستقبل‎ (agonists) ‏يتعلق الاختراع الحالي بمعضدات‎ ‏بالتحديد؛ يتعلق الاختراع الحالي بمعضدات‎ (GPCR) (G-protein coupled receptor) ‏مفيدة لمعالجة السمنة؛ مشل؛ كمواد منظمة للإحساس بالشبع؛ العرض الأيضي‎ GPCR ‏ولمعالجة مرض السكر.‎ ٠ ‏تقدر كتلة دهن‎ (Lat) ‏تتميز السمنة بزيادة كتلة النسيج الدهني بالنسبة لحجم الجسم.‎ ‏الوزن (كجم)/ الطول (م7))؛ أو محيط الخصر؛ يعتبر‎ BMI) ‏الجسم بمؤشر كتلة الجسم‎ ‏وهناك عواقب طبية راسخة لكل فرد زائد الوزن.‎ 7٠ ‏أكبر من‎ BMI ‏الأفراد سمان عندما يكون‎ ‏لقد كانت هناك نظرة طبية مقبولة لبعض الوقت بأن وزن الجسم الزائد؛ خاصة نتيجة لدهن‎ ‏الجسم البطني؛ يرتبط به احتمال زائد للإصابة بمرض السكر؛ وارتفاع الضغط؛ مرض القلب؛‎ ٠ ‏ومضاعفات صحية أخرى كثيرة؛ مثل التهاب المفاصل؛ السكتة الدماغية؛ مرض في المرارة؛‎ ‏مشاكل عضلية وتنفسية؛ ألم في الظهر وأيضا سرطانات خاصة.‎ ‏تهتم الأساليب الفارماكولوجيا لمعالجة السمنة بصورة أساسية مع تقليل كتلة الدهن بتغيير‎ ‏التوازن بين تناول واستهلاك الطاقة. لقد رسخت دراسات كثيرة بوضوح الصلة بين السمنة‎ ‏ولدورة الدموية المخية المشتملة على تنظيم توازن الطاقة. هناك دليل مباشر وغير مباشر يقترح‎ ١٠ ‏شبيه الحشيش‎ «cholinergic «adrenergic «dopaminergic «serotonergic ‏أن المسارات‎ ‏بالإضافة إلى‎ «histaminergic 5 «(opioid) ‏شبيه الأفيون‎ «(endocannabinoid) ‏الداخلية‎ ‏متورطة في‎ (melanocortins 5 «Y ‏عصبي‎ peptide Mia) ‏عصبي كثيرة‎ peptide ‏مسارات‎ ‏على‎ Wail ‏التحكم المركزي في تناول واستهلاك الطاقة. إن المرإكز تحت المهادية قادرة‎ cinsulin Jie ‏الإحساس بالهرمونات الطرفية المشتملة الحفاظ على وزن الجسم ودرجة السمنة؛‎ Y- ‏و0©00085 مشتقة من نسيج دهني.‎ «leptin g ‏المعتمد‎ ١ ‏إن العقاقير المستهدفة للفسيولوجية المرضية الملازمة لمرض السكر من النوع‎ ‏لها تأثيرات جانبية كثيرة‎ insulin ‏ومرض السكر من النوع " غير المعتمد على‎ insulin ‏على‎ ‏الدم في نسبة كبيرة من‎ glucose ‏محتملة ولا تواجه بدرجة كافية خلل مستوى دهن الدم وارتفاع‎

YoVo v ‏المرضى. تركز المعالجة غالبا على احتياجات المريض الخاصة باستخدام نظام غذائي؛‎ ‏مستمرة لعوامل‎ dala ‏الدم و10ان109؛ لكن هناك‎ glucose ‏مجهود بدني؛ عوامل مخففة لأجل‎ ‏جديدة مضادة لمرض السكرء تحديدا تلك التي يمكن تحملها بدرجة أفضل والتي لها تأثيرات‎ ‏ضارة أقل.‎

> بصورة مشابهة؛ فإن العرض الأيضي (العرض *) يجعل الناس معرضين لاحتمال كبير للإصابة بمرض الشريان التاجي؛ ويتميز بمجموعة من العوامل الخطرة متضمنة السمنة المركزية (نسيج دهني زائد في المنطقة البطنية)» عدم تحمل ‎triglycerides «glucose‏ مرتفعة؛ ‎HDL cholesterol 5‏ مخفف؛ وضغط دم مرتفع. إن فقر الدم الموضعي العضلي القلبي ومرض وعاء دموي صغير هو إصابة مرضية راسخة ملازمة للعرض الأيضي غير المعالج أو المتحكم

‎٠‏ فيه بدرجة ضعيفة.

‏هناك حاجة مستمرة لعوامل جديدة مضادة للسمنة ومضادة لمرض السكر؛ تحديدا تلك التي يتم تحملها جيدا ولها تأثيرات جانبية قليلة. ض

‏إن ‎GPR119‏ (المشار إليه من قبل أنه ‎(GPRI16‏ هو ‎GPCR‏ محدد مثل ‎SNORF25‏ في 2 . التي تكشف عن كل من المستقبلات الآدمية والفأرية. ‎US6,468,756‏ تعلن

‎Lind ٠‏ عن المستقبل الفأري (أرقام الوصول: 441195194 (آدمي)؛ ‎AAN9S195‏ (جرذ)

‎ANN95196‏ (فأري)).

‏في الآدميين؛ يظهر 088119 في البنكرياس؛ الأمعاء الدقيقة؛ القولون والنسيج الدهني. يدل نمط الإظهار لمستقبل 608119 الآدمي على استعماله المحتمل كهدف لمعالجة السمنة ومرض السكر.

‏ل تكشف طلبات براءات الاختراع العالمية ‎«W02006/070208 «WO02005/061489‏ ‎WO2006/067532 5 WO2006/067531‏ عن مشتقات دائرية مغايرة ‎(heterocyclic‏ ‎Jie derivatives)‏ معضدات مستقبل 071119. تكشف طلبات براءات الاختراع العالمية ‎WO/2007/003962 «W0/2007/003961 «WO/2007/003960‏ و ‎W0/2007/003964‏ ‏(المنشورة بعد تاريخ أولوية الطلب الحالي) عن معضدات مستقبل 6318119 إضافية.

‎Yo‏ يتعلق الاختراع الحالي بمعضدات 6010119 التي تكون مفيدة لمعالجة السمنة ‎Mie‏ كمواد منظمة طرفية للإحساس بالشبع؛ العرض الأيضي ولمعالجة مرض السكر. الوصف العام ‎ELAN‏

‎YoVo

¢ إن مركبات الصيغة (0: ‎x=Y‏ ‎JO‏ ‎N N‏ 0 ‎LT rR’‏ 1 ‎rR?‏ ‏0 ‏أو أملاح ‎(salts)‏ مقبولة دوائيا منهاء هي معضدات ‎GPR119‏ وتكون مفيدة للمعالجة الوقائية أو العلاجية للسمنتة ومرض السكر. © الوصف التفصيلي يتعلق الاختراع الحالي بمركب الصيغة (0)؛ أو ملح مقبول دوائيا منه: )ل ‎pO‏ ‎N N‏ ‎on I‏ ‎LF R’‏ 1ج ‎rR?‏ ‏)0 ‏حيث يكون واحد من ‎X‏ و7 هو 0 ويكون الآخر هو ‎IN‏ ‏1 هو 001771785 -؛ ‎R2 ١‏ هو ‎halo <hydrogen‏ أو ‎‘methyl‏ ‎R3‏ هو ‎hydrogen‏ أو ‎‘methyl‏ ‎R4‏ هو ‎¢C2-5 alkyl‏ و ‎R5‏ هو ‎«C1-3alkyl <hydrogen‏ أو ‎C2-3alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎hydroxy‏ ‏في أحد تجسيدات الاختراع يكون ‎X‏ هو 0 ويكون ‎AVY‏ هو 0. ‎Yo‏ يفضل أن يكون ‎X‏ هو 0. يفضل أن يكون 7 هو ‎N‏ ‏يفضل أن يكون ‎chloro «fluoro hydrogen sa R2‏ أو ‎imethyl‏ كل منهم يمثل تجسيد منفصل من الاختراع. يفضل أكثر أن يكون ‎R2‏ هو ‎methyl‏ أو ‎fluoro‏ بصفة خاصة ‎.methyl‏ ‎YoVe‏

° في أحد تجسيدات الاختراع يكون ‎R3‏ هو ‎hydrogen‏ وفي تجسيد آخر يكون ‎R3‏ هو ‎methyl‏ يفضل أن يكون ‎R3‏ هو ‎hydrogen‏ عندما يكون ‎R3‏ هو ‎methyl‏ يفضل أن يكون لمولد المركز الفراغي ‎(stereocentre)‏ الهيئة-(08. يفضل أن يكون 4 هو ‎alkyl‏ 03-4؛ بالتحديد ‎tert-butyl sl «isopropyl n-propyl‏ © يفضل أكثر ‎«C3 alkyl‏ بالتحديد ‎isopropyl‏ ‏عندما يكون ‎RS‏ هو ‎C2-3alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎chydroxy‏ فإنه قد يستبدل بواسطة واحدة أو أكثر؛ مثلا ‎١‏ أو ‎of‏ يفضل ١٠؛‏ مجموعة ‎hydroxy‏ ‏يفضل أن يكون ‎RS‏ هو ‎Cl1-3alkyl‏ أو ‎C2-3alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎hydroxy‏ يفضل أكثر ‎C2-3alkyl‏ مستيدل ‎¢hydroxy dla uly‏ متلا ‎2-hydroxy-1- «2-hydroxyethyl‏ ‎2,3-dihydroxypropyl «methylethyl | ٠‏ أو ‎«2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl‏ يفضل -2 ‎2-hydroxy-1-methylethyl i hydroxyethyl‏ يفضسل أككر ‎2-hydroxy-1- La‏ ‎cmethylethyl‏ بصفة خاصة ‎-(R)-2-hydroxy-1-methylethyl‏ ‏بينما سجلت أعلاه المجموعات المفضلة لكل متغير على حدة؛ تتضمن مركبات مفضلة من هذا الاختراع المجموعات التي فيها متغير واحد أو أكثر في الصيغة 1 مختار من ‎Vo‏ المجموعات المدونة المفضلة؛ المفضلة أكثر أو الأكثر تفضيلا لكل متغير. لذلك. يعد هذا الاختراع ليتضمن كل اتحادات المجموعات المدونة المفضلة؛ المفضلة أكثر والأكثر تفضيلا. إن المركبات المعينة من الاختراع التي قد تذكر تكون هذه المتضمنة في الأمثلة والأملاح المقبولة دوائيا منها. حسب الاستخدام هناء ما لم يذكر خلاف ‎"alkyl" cell)‏ يعني سلاسل كربون التي قد تكون ‎٠٠‏ خطية أو متفرعة أو اتحادات منهما. إن أمثلة على مجموعات ‎alkyl‏ تتضمن ‎sethyl emethyl‏ ‎-pentyl s sec- and tert-butyl «butyl isopropyl «propyl‏ إن المصطلح ‎"halo"‏ يتضمن ذرات ‎ciodine 5 «bromine «chlorine «fluorine‏ بالتحديد ‎fluorine‏ أو ‎«chlorine‏ بصفة خاصة ‎fluorine‏ ‏قد تحتوي المركبات الموصوفة هنا على أي واحد أو أكثر من مراكز غير ‎Able‏ ‎(asymmetric centers) Yo‏ ولذلك قد تؤدي إلى ‎diastereomers‏ و ‎isomers‏ بصرية. إن الاختراع الحالي يتضمن كل هذه ‎diastereomers‏ المحتملة وكذلك خلطات ‎racemic‏ منهاء ‎enantiomers‏ المنحلة النقية جوهريا متها « كل ‎isomers‏ الهندسية المحتملة؛ وأملاحها المقبولة ‎Yove‏

دوائيا. تتضح الصيغة )1( أعلاه بدون كيمياء فراغية نهائية عند مواضع معينة. إن الاختراع الحالي يتضمن كل ‎stereoisomers‏ من الصيغة (0 وأملاحها المقبولة دوائيا. إضافة لذلك؛ تكون الخلطات من ‎stereoisomers‏ وكذلك ‎stereoisomers‏ خاصة معزولة متضمنة أيضا. أثناء السير في الإجراءات التخليقية المستخدمة لتحضير هذه المركبات؛ أو باستخدام إجراءات ‎racemization ©‏ أو ‎epimerization‏ معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ يمكن أن تكون منتجات هذه الإجراءات خليط من ‎.stereoisomers‏ ‏عندما يتواجد مركب الصيغة ‎(I)‏ وأملاحه المقبولة دوائيا في شكل مواد منحلة ‎(solvates)‏ ‏أو أشكال متعددة الشكل ‎(polymorphic)‏ فإن الاختراع الحالي يتضمن أي مواد منحلة ‎(solvates)‏ وأشكال متعددة الشكل ‎(polymorphic)‏ محتملة. إن نوع المذيب الذي يشكل ‎sala‏ ‎٠‏ منحلة ‎(solvate)‏ ليس محدد بالتحديد طالما أن المذيب مقبول فارماكولوجيا. على سبيل ‎JE‏ ‏يمكن استخدام ‎«acetone «propanol cethanol cele‏ إلخ. يشير المصطلح "أملاح مقبولة دوائيا ‎‘(pharmaceutically acceptable salts)‏ أملاح محضرة من قواعد أو أحماض غير سامة مقبولة دوائيا. إن أملاح مشتقة من قواعد تتضمن هذه المشتقة من قواعد؛ء على سبيل المثالء أملاح ‎«sodium 5 potassium‏ إلخ. إن أملاح ‎VO‏ مشتقة من أحماض غير سامة مقبولة دوائيا؛ تتضمن هذه المشتقة من أحماض غير عضوية وعضوية؛ على سيل المثال» حمض ‎«methanesulfonic <hydrochloric‏ مستظلى ‎¢p-toluenesulfonic‏ إلخ. بما أن مركبات الصيغة ‎(I)‏ مقصودة للاستخدام الدوائي فإنها يفضل أن تتوافر في شكل نقي جوهريا؛ على سبيل المثال نقاء على الأقل 710؛ بصورة ملائمة أكثر نقاء على الأقل ‎AYO ©‏ بصفة خاصة ‎oli‏ على الأقل 798 )7 من الوزن على أساس الوزن). يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ كما هو موصوف أدناه. ‎PG‏ يمثل مجموعة حماية ‎G «protecting group‏ هو ‎oxadiazole‏ مستبدل كما تحدد أعلاه؛ ‎(R2 (R13‏ 143 و1144 هم أيضا كما تحدد أعلاه. يمكن بسهولة تحضير مركبات الصيغة ‎ol)‏ حيث يكون ‎PG‏ هو مجموعة حماية ‎protecting group Yo‏ مناسبة من مركبات معروفة (البرنامج ‎.)١‏ على سبيل المثال؛ تم وصف ‎ethyl ester‏ من المركب ‎(I)‏ حيث يكون ‎PG‏ هو ‎Boc‏ من قبل )6,518,423 ‎(US Patent‏ إن ‎hydrogenation‏ تحت شروط قياسية سوف تنتج مركب ‎racemic‏ من الصيغة ‎(ID)‏ إن اختزال ‎YoVve‏

لا ‎chiral‏ من ‎alkene‏ تحت شروط مناسبة مثل ‎hydrogenation‏ في وجود حفاز ‎chiral‏ ينتج مركبات الصيغة ‎(I)‏ في زيادة ‎enantiomeric‏ عالية. إن مثال على حفاز مناسب هو ‎[Rh(norbornadiene)2|BF4‏ و ‎(8)-1-[(R)-2-(di-tert-butylphosphino)ferrocenyl]-‏ ‎.ethylbis (2-methylphenyl)phosphine‏ يمكن بعدئذ أن نحصل على مركبات الصيغة ‎AV)‏ ‏© باختزال ‎carboxylic acids‏ من الصيغة ‎(I)‏ تحت شروط قياسية؛ على سبيل المثال ‎borane‏ ‏في مذيب مناسب ‎THF Jie‏ بعدئذ تتم إزالة مجموعة الحماية تحت شروط معروفة جيدا لهؤلاء المهرة في الفن. برنامج ‎١‏ ‎PC i‏ 8“ ‎wo oJ on J‏ ‎Me 0 Me he‏ 0 ‎v‏ 111 11 ‎١‏ إن مركب الصيفة ‎(V)‏ حيث يكون ‎H = R3‏ هو مركب معروف (البرنامج ‎oF‏ ‎(Siegel, 14. ©. et al.

Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639)‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VID)‏ من مركبات الصيغة ‎(V)‏ تحت شروط قياسية. على سبيل ‎+L‏ فإن معالجة مركبات الصيغة ‎(V)‏ مع ‎cyanogen bromide‏ ثم تكثيف ‎(VI) cyanamide‏ الناتج مع مركب الصيغة ‎(IX)‏ تحت شروط قياسية تتتج مركبات الصيغة ‎(VID‏ حيث يكون ‎X‏ ‎V0‏ هو 0. إن مركبات الصيغة ‎(IX)‏ سواء متاحة تجاريا؛ أو تحضر بسهولة من ‎Aad carboxylic acids‏ باستخدام تقنيات معروفة جيدا. بطريقة بديلة؛ يمكن أن يتم تخليق عامحدندة«ه ‎cregioisomeric‏ حيث يكون 7 هو ©؛ بتسخين مركبات الصيغة ‎(VI)‏ مع ‎hydroxylamine‏ لإعطاء ‎N-hydroxyguanidines‏ من الصيغة (7111) الذي قد يتكثف مع ‎carboxylic acid‏ من الصيغة ‎(X)‏ تحت شروط مناسبة. إن أحماض الصيغة ‎(X)‏ متاحة ‎٠‏ تجاريا. ‎YoVe‏

A

‏برنامج ؟‎ ‏آي‎ ‎ ‎~ ‎HO 0

Rr Ho rR’

HO. VIII X

AN H ‏بل‎ NC

NH N x

HO ‏عي‎ HO ‏سي‎ HO

R® rR’ R’

Vv VI 1711 oxadiazole chloride ‏مع‎ (V) amine ‏بتكثيف‎ (VII) ‏قد تحضر أيضا مركبات الصيغة‎ : ‏كما هو مبين في البرنامج‎ (XD) ‏من الصيغة‎ (Buscemi, S. et al. JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 1313 and Adembri, °

G, et al. JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1981, 1703). .G

NH N

HO + or G —_— HO

Rr’ | R’ 7 XI vi ‏يمكن إنتاج مركبات الصيغة (1) كما هو مبين في البرنامج ؛. تتشكل مركبات الصيغة‎ ‏فإن معالجة‎ (JU ‏المتاحة تجاريا تحت شروط قياسية. على سبيل‎ benzoic acids ‏من‎ (XI) ٠ ‏في مذيب مناسب؛ على سبيل‎ trimethylsilyldiazomethane ‏المقابل مع‎ benzoic acid (XID) ‏من الصيغة‎ esters ‏عند حوالي درجة حرارة الغرفة؛ تنتج‎ «methanol 3 toluene ‏المثال‎ ‏باستخدام شروط 19000010 على سبيل‎ (VID) ‏والصيغة‎ (XIT) ‏إن اتحاد مركبات الصيغة‎ ‏عند بين صفر “مئوية ودرجة حرارة الغرفة ثم إضافة‎ (THF Jia ‏المثال في مذيب مناسب‎ ‏إن‎ (XID) ‏ينتجان مركبات الصيغة‎ diisopropylazodicarboxylate s triphenylphosphine ٠ ‏باستخدام‎ JU ‏تحت شروط قياسية؛ على سبيل‎ (XI) ‏المائي من الصيغة‎ ester ‏تحلل‎ ‏من الصيغة‎ carboxylic acids ‏مائي عند حوالي درجة حرارة الغرفة؛ ينتج‎ lithium hydroxide ‘ ‏تحث شروط قياسية؛ معروفة جيدا لهؤلاء المهرة في الفن‎ amide ‏إن تشكيل رابطة‎ (XIV) ‏المطلوبة.‎ (I) ‏تتتج مركبات الصيغة‎ : Ye

Yoyo

برنامج 4 ‎.G‏ ‎N‏ ‎OH nC on lJ‏ ‎LO rR? R® 2‏ ‎xm‏ " نو 711 رو ‎AC‏ ‏| 6 4 ‎WR R nC‏ ‎on 0‏ كل ل ‎FT‏ ‎R 2‏ ‎R I OH R XIV‏ يمكن تحضير مركبات أخرى من الصيغة )1( بطرق مماثلة لتلك الموصوفة أعلاه أو بطرق معروفة بذاتها. توجد تفاصيل إضافية لتحضير مركبات الصيغة (1) في الأمثلة.

‎(Kay 0‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ بصورة منفردة أو ‎Jia‏ مكتبات مركب تشمل على الأقل ‎Je oY‏ سبيل المثال © إلى ‎٠٠٠١‏ من المركبات ويفضل أكثر من ‎٠١‏ إلى ‎٠٠١‏ مركب من الصيغة (0). يمكن تحضير مكتبات مركب بطريقة "انشقاق وخلط اتحادية أو بتخليق متعدد متزامن باستخدام كيمياء إما طور للمحلول أو طور صلب؛ باستخدام إجراءات معروفة للمهرة في الفن.

‎Ve‏ أثناء تخليق مركبات الصيغة (0؛ يمكن حماية مجموعات وظيفية قابلة للتغير في المركبات

‏الوسطية؛ ‎«Nia‏ مجموعات ‎.amino g carboxy hydroxy‏ يمكن إزالة مجموعات الحماية عند

‏أي مرحلة في تخليق مركبات الصيغة ‎(I)‏ أو قد تكون موجودة على مركب الصيغة ()

‏النهائي. يوجد شرح شامل للطرق التي تتم بها حماية مجموعات وظيفية عديدة قابلة للتغير وطرق لفصل المشتقات المحمية الناتجة في؛ على سبيل المثال:

‎Protective Groups in Organic Chemistry, T.W.

Greene and P.G.M.

Wuts, (1991) vo

‎-Wiley-Interscience, New York, 2nd edition

‏إن المركبات الوسطية الجديدة؛ كما هو محدد أعلاه؛ يمكن استخدامها في تخليق مركبات

‏الصيغة ‎(I)‏ ومن ذلك متضمنة ‎Lay‏ داخل نطاق الاختراع؛ على سبيل المثال مركبات صيغة

‎(XIV) 5 (XID)‏ أو ملح أو مشتقات محمية من ذلك. وا

٠٠ ‏مثلا لمعالجة‎ «GPR119 ‏مفيدة كمعضدات‎ (I) ‏كما هو مشار أعلاه فإن مركبات الصيغة‎ ‏و/أو الوقاية من السمنة ومرض السكر. بالنسبة لذلك الاستخدام سوف تعطي عامة مركبات‎ ‏الصيغة () في شكل تركيبة دوائية.‎ ‏للاستخدام كمادة دوائية.‎ cia ‏أو ملح مقبول دوائيا‎ oT) ‏يوفر الاختراع أيضًا مركب الصيغة‎ ‏حاملة‎ Bale ‏تركيبة دواثية تشمل مركب الصيغة (1)؛ في اتحاد مع‎ Lal ‏يوفر الاختراع‎ ° ‏مقبولة دوائيا.‎ ‏يفضل أن تتكون التركيبة من مادة حاملة مقبولة دوائيا وكمية مؤثرة علاجيا غير سامة من‎ ‏أو ملح مقبول دوائيا منه.‎ oT) ‏مركب الصيغة‎ ‏تركيبة دوائية لمعالجة مرض بضبط 0718119؛‎ Wa ‏علاوة على ذلك؛ يوفر الاختراع‎ ‏تودي إلى معالجة وقائية أو علاجية للسمنة؛ مثلا بتنظيم الإحساس بالشبع؛ أو لمعالجة مرض‎ ٠ ‏السكر؛ تشمل مادة حاملة مقبولة دوائياء وكمية مؤثرة علاجيا غير سامة من مركب الصيغة‎ ‏(0؛ أو ملح مقبول دوائيا منه.‎ ‏الدوائية اختياريا مقومات أو مواد مساعدة علاجية أخرى. تتضمن‎ cla al ‏قد تشمل‎ ‏التركيبات تركيبات مناسبة للإعطاء بالفم؛ شرجياء سطحياء وعن غير الطريق المعوي (متضمنا‎

Ula ‏تحت الجلد؛ في العضل» وفي الوريد)؛ ورغم ذلك فإن الطريقة الأكثر ملائمة في أي‎ Vo ‏محددة سوف تعتمد على العائل الخاص؛ وطبيعة وشدة الحالات المعطى لها المقوم النشط.‎ ‏يمكن أن تقدم التركيبات الدوائية تقليديا في شكل جرعة وحدة وتحضر بأي من الطرق المعروفة‎ ‏جيدا في مجال الصيدلة.‎

Lila ‏يمكن أن تتحد مركبات الصيغة (؛ أو أملاحها المقبولة‎ ileal) ‏في الممارسة‎ ‏كمقوم نشط في خليط محكم مع مادة حاملة دوائية طبقا لتقنيات تركيب دوائي تقليدية. قد تكون‎ ٠ ‏المادة الحاملة في تشكيلة كبيرة من الأشكال اعتمادا على شكل المستحضر المطلوب للإعطاء؛‎ ‏بالفم أو عن غير الطريق المعوي (متضمنا في الوريد).‎ ia ‏يمكن أن تكون التركيبات الدوائية في شكل وحدات منفصلة مناسبة للإعطاء بالفم‎ cdl) ‏على كمية مسبق تحديدها من المقوم‎ Leia ‏مثل كبسولات؛ برشامات أو أقراص تحتوي كل‎ ‏النشط. بالإضافة لذلك؛ يمكن أن تكون التركيبات على شكل مسحوق؛ حبيبات؛ محلول؛ معلق‎ © ‏في سائل مائي؛ سائل غير مائي؛ مستحلب زيت؛ في ماء؛ أو مستحلب سائل مائي؛ في زيت.‎ ‏أو ملح مقبول‎ (I) ‏بالإضافة إلى أشكال الجرعة الشائعة المحددة أعلاه؛ فإن مركب الصيغة‎ ‏ماه‎

١١ ‏دوائيا منه؛ يمكن أن يعطي أيضا بأدوات و/أو وسائل توصيل إطلاق متحكم فيه. يمكن‎ ‏تحضير التركيبات بأي من طرق الصيدلة. بصفة عامة؛ تتضمن تلك الطرق خطوة تلازم‎ ‏المقوم النتشط مع المادة الحاملة التي تشكل واحد أو أكثر من المقومات الضرورية. بصفة‎ ‏عامة؛ تحضر التركيبات بخلط بدرجة متماثلة وبصورة محكمة للمقوم النتشط مع مواد حاملة‎ ‏سائلة أو مواد حاملة صلبة مقسمة بصورة دقيقة أو كل منهما. يمكن عندئذ تشكيل المنتج‎ © ‏تقليديا في الشكل المطلوب.‎ ‏إن مركبات الصيغة ()؛ أو أملاحها المقبولة دوائياء يمكن أيضا تضمنها في تركيبات‎ ‏دوائية في اتحاد مع واحد أو أكثر من مركبات أخرى نشطة علاجيا.‎ ‏إن المادة الحاملة الدوائية المستعملة يمكن أن تكون؛ على سبيل المثال» عبارة عن مادة‎ ‏علق‎ «sucrose ‏فته‎ alba lactose ‏صلبة؛ سائلة؛ أو غاز. تتضمن أمثلة مواد حامتلة صلبة‎ ٠ ‏إن أمثلة مواد حاملة‎ -stearic acid 3 smagnesium stearate «acacia «pectin ‏تدعق‎ «gelatin ‏سائلة هي شراب سكرء؛ زيت فول سوداني؛ زيت زيتون؛ وماء. تتضمن أمتلة من مواد حاملة‎ .nitrogen s carbon dioxide ‏غازية‎ ‏لتحضير التركيبات لشكل الجرعة الفمي؛ يمكن استعمال أي أوساط دوائية تقليدية. على‎ ‏يمكن استخدام ماء؛ 018زاع» زيوت؛» الكحولات؛ عوامل منكهة؛ مواد حافظة‎ JU ‏سبيل‎ ٠ ‏ع1078:ه1ه»)؛ وما شابه ذلك لتكوين مستحضرات سائلة‎ agents) ‏عوامل تلوين‎ «(preservatives) ‏فمية مثل معلقات؛ إلكسيرات ومحاليل؛ بينما يمكن استخدام مواد حاملة مثل مواد نشاء‎ ‏مواد مخففة؛ عوامل تحبيب؛ مواد مزلجة؛ مواد رابطة؛‎ microcrystalline cellulose ‏سكريات؛‎ ‏عوامل تحلل وما شابه ذلك لتكوين مستحضرات صلبة بالفم مثل مساحيق؛ كبسولات وأقراص.‎ ‏نظرا لسهولة إعطائهاء فإن الأقراص والكبسولات هي وحدات الجرعة الفمية المفضلة حيث‎ Ye ‏يمكن استعمال مواد حاملة دوائية صلبة. اختيارياء قد تغلف الأقراص بتقنيات قياسية مائية أو‎ ‏غير مائية.‎ ‏يمكن تحضير قرص يحتوي على تركيبة هذا الاختراع بكبس أو قولبة؛ اختياريا مع واحدة‎ ‏أو أكثر من المقومات أو المواد المساعدة الضرورية. يمكن تحضير أقراص مكبوسة بالكبس؛‎ ‏في ماكينة مناسبة للمقوم التشط في شكل حر التدفق مثل مسحوق أو حبيبات؛ المختلط‎ Yo ‏اختياريا مع مواد رابطة؛ مواد مزلجة؛ مادة تخفيف خاملة؛ عامل نشط سطحيا أو عامل‎ ‏تشتيت. يمكن تصنيع أقراص مقولبة بقولبة في ماكينة مناسبة؛ لخليط من المركب المسحوق‎

Yovo

VY

‏مجم إلى‎ ١000 ‏الرطب مع مادة تخفيف خاملة سائلة. يفضل أن يحتوي كل قرص من حوالي‎ vero ‏حوالي © جم من المقوم النشط ويفضل أن تحتوي كل برشامة أو كبسولة من حوالي‎ ‏مجم إلى حوالي © جم من المقوم النشط.‎ 0:0 ‏من حوالي‎ Gael ‏على سبيل المثال؛ فقد يحتوي مستحضر مقصود للإعطاء بالفم‎ ‏مجم إلى حوالي © جم من العامل النشط» متحد مع كمية ملائمة ومعروفة من مادة حاملة‎ ٠ ‏والتي سوف تختلف من حوالي © إلى حوالي 795 من التركيبة الكلية. سوف تحتوي أشكال‎

Yo ‏مجم إلى حوالي جرامين من المقوم النشط؛ نموذجيا‎ ١ ‏جرعة الوحدة عامة بين حوالي‎ ‏مجم‎ ٠٠١ ‏مجمء؛‎ Our ‏مجم؛‎ 506 aaa ٠٠١ ‏مجم؛‎ ٠٠١ cane ٠٠١ (ae ٠6 ‏مجم؛‎ ‏مجم.‎ ٠٠٠١ ‏مجم أو‎ ٠ ‎١‏ يمكن تحضير تركيبات دوائية من الاختراع الحالي مناسبة للإعطاء عن غير الطريق المعوي كمحاليل أو معلقات من المركبات النشطة في ماء. يمكن أن تتضمن منشط سطح مناسبة؛ على سبيل المشال» ‎hydroxypropyleellulose‏ يمكن أيضا تحضير تشتيتات في ‎polyethylene glycols «glycerol‏ سائلة؛ وخلطات من ذلك في زيوت. بالإضافة ‎cell‏ يمكن ‎٠‏ - أن تتضمن مادة حافظة لمنع النمو الضار للكائنات الحية الدقيقة. ‎Vo‏ تتضمن تركيبات دوائية من الاختراع الحالي مناسبة للاستخدام بالحقن محاليل معقمة أو تشتيتات مائية. بالإضافة لذلك؛ يمكن أن تكون التركيبات في شكل مساحيق معقمة للتحضير الارتجالي لمحاليل أو تشتيتات معقمة للحقن. في كل الحالات؛ لابد أن يكون الشكل النهائي القابل للحقن معقما ولابد أن يكون مائعا بدرجة مؤثرة لسهولة التعبئة في محاقن. لابد أن تكون التركيبات الدوائية ثابتة تحت شروط التصنيع والتخزين؛ لذلك؛ يفضل أن تكون محفوظة ضد ‏© التأثير الملوث للكائئات الحية الدقيقة ‎Fie‏ البكتريا والفطريات. يمكن أن تكون المادة الحاملة ِ عبارة عن وسط مذيب أو تشتيت ‎going‏ على على سبيل المثال ما ‎polyol sethanol‏ وزيوت نباتية؛ وخليط مناسب من ذلك. ‎polyethylene «propylene glycol glycerol Sli)‏ ‎glycol‏ سائل). ‏يمكن أن تكون تركيبات الاختراع الحالي العلاجية في شكل مناسب للاستخدام السطحيء ‎Yo‏ على سبيل المثال؛ رذاذ هوائي؛ ‎ca)‏ مرهم؛ غسول؛ مسحوق غباريء أو ما شابه. بالإضافة ‎cella)‏ يمكن أن تكون التركيبات في شكل مناسب للاستخدام في أدوات عبر الجلد. يمكن تحضير هذه المستحضرات؛ باستخدام مركب الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ من خلال ‎Yovo

طرق تصنيع تقليدية. كمثال» يحضر الكريم أو المرهم بخلط ‎ale‏ ماصة للماء وماء؛ معا مع حوالي 75 من الوزن إلى حوالي ‎7٠١‏ من الوزن من المركب؛ لينتج كريم أو مرهم له القوام المطلوب. يمكن أن تكون التركيبات الدوائية من هذا الاختراع في شكل مناسب للإعطاء الشرجي © حيث تكون المادة الحاملة صلبة. من المفضل أن يشكل الخليط تحاميل جرعة وحدة. تتضمن المواد الحاملة المناسبة زبدة كاكاو ومواد أخرى شائعة الاستخدام في الفن. قد تتكون التحاميل تقليديا أولا بخلط التركيبة مع المادة (المواد) الحاملة اللينة أو المنصهرة ويلي ذلك تبريد وتشكيل في قوالب. بالإضافة إلى المقومات الحاملة سالفة الذكر؛ فقد تتضمن المستحضرات الدوائية الموصوفة ‎def ٠‏ حسب الملائمة؛ واحدة أو أكثر من مقومات حاملة إضافية ‎Jie‏ مواد مخففة؛ مواد مثبتة للأس الهيدروجيني» عوامل منكهة؛ مواد رابطة؛ عوامل نشطة سطحية؛ مواد تغليظ ‎«(thickeners)‏ مواد مزلجة ‎(lubricants)‏ مواد حافظة ‎(preservatives)‏ (متضمنا مضادات أكسدة) وما شابه. إضافة إلى ذلك» يمكن أن تتضمن مواد مساعدة أخرى لتجعل المستحضر متواترا مع دم المتلقي المعني. ‎Yo‏ يمكن أيضا تحضير تركيبات تحتوي مركب الصيغة ()؛ أو أملاح مقبولة دوائيا منها؛ في شكل مادة مركزة مسحوق أو سائل. بصفة عامة؛ فإن مستويات الجرعة بمقدار ‎00٠‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎Vou‏ مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم مفيدة في معالجة الحالات المحددة أعلاه؛ أو بطريقة بديلة حوالي ‎٠‏ مجم إلى حوالي ‎١‏ جم / المريض / اليوم. على سبيل المثال؛ يمكن معالجة السمنة بدرجة ‎٠٠‏ مؤثرةٍ بإعطاء حوالي ‎ele‏ إلى 00 مجم من المركب/ كجم من وزن الجسم/ اليوم؛ أو بطريقة بديلة حوالي © مجم إلى حوالي ©.7 جم/ المريض/ اليوم. من المفهوم؛ على أية حال؛ أن مستوى الجرعة الخاص لأي مريض معين سوف يعتمد على تشكيلة من العوامل التي تتضمن السن» وزن الجسم» الحالة العامة؛ الجنس؛ النظام الغذائي؛ توقيت الإعطاء؛ طريقة الإعطاء؛ معدل الإخراج؛ اتحاد عقار وشدة المرض الخاص © الخاضع للعلاج. يمكن استخدام مركبات الصيغة )1( في معالجة أمراض أو حالات يلعب فيها 0180119 ‎JTS‏ ‎Yove‏

ب" لذلك يوفر الاختراع أيضا طريقة لمعالجة مرض أو حالة يلعب فيها 08119 دورا تشمل خطوة إعطاء كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه. تتضمن الأمراض أو الحالات التي يلعب فيها 687119 دورا السمنة ومرض السكر. في سياق الاستخدام الحالي يقصد بمعالجة السمنة أن تشمل معالجة أمراض أو حالات مثل السمنة

‎٠‏ واضطرابات تناول طعام أخرى ملازمة لتناول زائد للطعام؛ ‎Mie‏ بتقليل الشهية ووزن الجسم؛ استبقاء تقليل الوزن ومنع عودة زيادة الوزن ومرض السكر (متضمنا مرض السكر نوع ‎١‏ ونوع "؛ خلل تحمل ع09ع:1ع؛ مقاومة ‎insulin‏ ومضاعفات مرض ‎Kull‏ مثل اعتلال ‎(eae‏ ‏اعتلال كلوي؛ اعتلال شبكيء المياه الزرقاء» مضاعفات قلبية وعائية دموية؛ وخلل مستوى دهن الدم)؛ ومعالجة المرضى الذين لديهم حساسية غير طبيعة للدهون الغذائية المؤدية إلى

‎٠‏ عسر هضم وظيفي. يمكن ‎Wal‏ استخدام مركبات الاختراع لعلاج أعراض أيضية ‎Jie‏ العريض الأيضي (عرض ‎((X‏ خلل تحمل ‎glucose‏ ارتفاع دهن الدم» ارتفاع ‎pall triglyceride‏ ارتفاع ‎cholesterol‏ الدم؛ ومستويات ‎HDL‏ منخفضة وارتفاع الضغط.

‏قد توفر مركبات الاختراع مزايا تفوق المركبات التي توثر بآليات مختلفة لمعالجة الاضطرابات المذكورة أعلاه حيث إنها قد توفر حماية خلية بيتاء ‎CAMP‏ زائد وإفراز ‎insulin‏

‎ily Vo‏ وأيضنًا تفريغ معدي بطيء.

‏يوفر الاختراع أيضًا طريقة لتنظيم الإحساس بالشبع تشمل خطوة لإعطاء كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب الصيغة ()؛ أو ملح مقبول دوائيا منه.

‏يوفر الاختراع ‎Wiad‏ طريقة لمعالجة السمنة تشمل خطوة إعطاء ‎IS‏ بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك.

‎٠‏ يوفر الاختراع أيضنًا طريقة لمعالجة مرض السكرء متضمنا مرض السكر نوع ‎١‏ ونوع ؟؛ تحديدا مرض السكر من النوع ‎oF‏ تشمل خطوة إعطاء مريض بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب الصيغة ‎el)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه.

‏يوفر الاختراع أيضا طريقة لمعالجة العرض الأيضي (عرض #ل)؛ خلل تحمل ‎glucose‏ ‏ارتفاع دهن الدم؛ ارتفاع ‎triglyceride‏ الدم؛ ارتفاع ‎cholesterol‏ الدم؛ مستويات ‎HDL‏

‎Yo‏ منخفضة أو ارتفاع الضغط ‎Jodi‏ خطوة لإعطاء مريض بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك.

‏م بده ‎١‏

Yo يوفر الاختراع أيضا مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ للاستخدام في معالجة؛ ‎Als‏ حسب التحديد أعلاه. يوفر الاختراع أيضا استخدام مركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح مقبول دوائيا ‎dia‏ في تصنيع دواء لمعالجة حالة حسب التحديد أعلاه. © في طرق الاختراع يتضمن المصطلح 'معالجة' كلا من معالجة علاجية ووقائية. قد تظهر مركبات الصيغة ‎(I)‏ خواص مفيدة بالمقارنة مع معضدات 119 ‎GRP‏ المعروفة؛ على سبيل ‎Jal‏ تظهر المركبات فعالية أو ثبات محسنين؛ أو قابلية ذوبان محسنة وبذلك تتحسن خواص الامتصاص والتوافر الحيوي؛ أو خواص مفيدة أخرى للمركبات للاستخدام كمواد دوائية. ‎٠١‏ يمكن إعطاء مركبات الصيغة ()؛ أو أملاح مقبولة دوائيا منهاء بمفردها أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من مركبات أخرى نشطة علاجيا؛ قد تكون المركبات النشطة علاجيا الأخرى لمعالجة نفس المرض أو الحالة مثل مركبات الصيغة )1( أو مرض أو حالة مختلفين. يمكن إعطاء المركبات النشطة علاجيا بصورةٍ متزامنة؛ بصورةٍ متعاقبة أو بصورة منتفصلة. ‏يمكن إعطاء مركب الصيغة ‎(I)‏ مع مركبات أخرى نشطة لمعالجة السمنة و/أو مرض ‎lipase ‏معدي؛ مثبطات‎ lipase ‏مثبطات‎ cinsulin ‏ومماثلات‎ insulin ‏السكرء على سبيل المثال‎ Ye ‏معضدات‎ cglitazones «02 ‏ومماثلاتها؛ 0180801065 معضدات‎ sulfonyl ureas ‏بنكرياسي»‎ ‏مثبطات أكسدة حمض دهني؛‎ PXR ‏مختلطة؛ معضدات‎ PPAR-0/y ‏معضدات‎ <PPAR-y

Jie «GLP-1 ‏معضدات‎ (IV dipeptidyl peptidase ‏مثبطات‎ ca-glucosidase ‏مثبطات‎ ‏عوامل مقللة‎ cphosphodiesterase ‏مثبطات‎ «f ‏معضدات‎ «GLP-1 ‏مماثلات ومواد مشابهة‎ ‎lipase ‏متبطات‎ «Mia ‏0©ع17008ع»؛ عوامل مضادة للسمنة‎ phosphorylase ‏للدهون؛ مثبطات‎ ٠ camylin ‏ومضادات 03-1 (أو معضدات عكسية)؛ مضادات‎ MCH-1 ‏بنكرياسي؛ مضادات‎ ‏مضادات‎ cglucokinase ‏منشطات‎ csomostatin ‏مماثلات‎ clipoxygenase ‏مثبطات‎ ‏غير‎ glucose ‏مثبطات تكوين‎ (PTPIB ‏مثبطات‎ cinsulin ‏])؛ معضدات إشارات‎ 0 sgalanin ‏معضدات مستقبل‎ (GSK ‏عوامل مضادة للتحلل الدهني؛ مثبطات‎ carbohydrate ‎Yo‏ عوامل مثبطة للشهية؛ معضدات مستقبل ‎Leptin «CCK‏ عقاقير مضادة للسمنة لها تأثير ‎cserotoner/dopaminer‏ مثبطات إعادة امتصاص؛ مثل: ‎csibutramine‏ معضدات ‎«CRF‏ ‎Yove

بروتينات رابطة ‎«CRF‏ مركبات مثيلة درقية؛ متبطات ‎aldose reductase‏ مضادات مستقبل ‎«glucocorticoid‏ مطات ‎NHE-1‏ 0 متبطات ‎.sorbitol dehydrogenase‏ يشمل علاج اتحاد إعطاء مركب الصيفة )1( أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعلى الأقل عامل واحد ‎AT‏ مضاد للسمنة يمثل جانبا إضافيا للاختراع.

° يوفر الاختراع الحالي ‎Unf‏ طريقة لمعالجة السمنة في كائن ثديي؛ ‎Jie‏ آدمي؛ تشمل تلك الطريقة إعطاء كمية مؤثرة من مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعامل آخر مضاد للسمنة؛ لمعالجة كائن ثديي بحاجة لذلك.

يوفر الاختراع ‎Lia‏ استخدام مركب الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعامل آخر مضاد للسمنة؛ لمعالجة السمنة. ‎Ve‏ يوفر الاختراع أيضنًا استخدام مركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ في تصنيع دواء للاستخدام في اتحاد مع عامل ‎AT‏ مضاد للسمنة؛ لمعالجة السمنة. يمكن أن يعطي أو يعطي بصورةٍ مشتركة مركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ والعامل (العوامل) الآخر المضاد للسمنة على التوالي أو بصورة منفصلة. يتضمن الإعطاء المشترك إعطاء مستحضر يتضمن كلا من مركب الصيغة ‎oD)‏ أو ملح ‎٠‏ مقبول دوائيا منه؛ وعامل (عوامل) آخر مضاد للسمنة؛ أو الإعطاء المتزامن أو المنفصل لمستحضرات مختلفة لكل عامل. عندما تسمح بذلك الأنماط الفارماكولوجية لمركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ والعامل (العوامل) الآخر المضاد للسمنة؛ يفضل الإعطاء المشترك للعاملين. يوفر الاختراع ‎Wa‏ استخدام مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول دوائيا ‎cate‏ وعامل آخر ‎٠‏ مضاد للسمنة في تصنيع دواء لمعالجة السمنة. يوفر الاختراع ‎Wa‏ تركيبة دوائية تشمل مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعامل آخر مضاد للسمنة؛ ومادة حاملة مقبولة دوائيا. يشتمل الاختراع أيضا استخدام تلك التركيبات في الطرق الموصوفة أعلاه. إن معضدات 008119 لها استخدام خاص في اتحاد مع عوامل مضادة للسمنة تؤثر ‎Yo‏ مركزيا. ‎Yoyo‏

Vv ‏يفضل أن يكون العامل الآخر المضاد للسمنة للاستخدام في علاجات الاتحاد المطابقة‎ .03-1 ‏مضاد أو معضد عكسي‎ Nis ‏لهذا الجانب من الاختراع هو مادة ضابطة 03-1؛‎ ‏و‎ 88141716 (rimonabant) CB-1 ‏تتضمن أمثلة لمواد ضابطة‎

SLV-319((48S)-(-)-3-(4-chlorophenyl)-N-methyl-N-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4- phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamide); ° 70 03/018060 «EP656354 20576357 ‏عن هذه المركبات في‎ Ca ill ‏تم‎ ‎«WO 03/026648 «WO 03/026647 20 03/020314 720 7 «WO 03/051851 70 03/051850 «WO 03/040105 <WO 03/027076 «WO 03/077847 20 03/075660 «WO 03/063781 «WO 03/053431 «WO 03/082833 «WO 03/082191 «WO 03/082190 <WO 03/078413 ٠ «WO 03/087037 «WO 03/086288 «WO 03/084943 <WO 03/084930 04/026301 «WO 04/013120 «WO 04/012671 <WO 03/088968 ‏0ل‎ 04/037823 70 04/035566 «WO 04/034968 «WO 4 «WO 04/060870 <WO 04/058255 «WO 04/058145 <WO 04/052864 ‏0ل‎ 04/072076 «WO 04/069837 «WO 04/069837 «WO 04/060888 ٠ ‏والمراجع الموضحة هنا.‎ (WO 04/108728 5 WO 04/078261 «WO 04/072077 ‏تتضمن أمراض أو حالات أخرى مقترح وجود دور للمركب 6018119 فيها تلك الموصوفة‎ ‏اضطرابات قلبية وعائية دموية؛‎ (JU ‏على سبيل‎ US 6,468,756 5 170 00/50562 ‏في‎ ‏ارتفاع الضغط؛ اضطرابات تنفسية؛ حالات شذوذ الحمل؛ اضطرابات المعدة والأمعاء؛‎ ‏أمراض الرهاب؛ الحصر النفسي؛‎ (LESH ‏اضطرابات مناعية؛ اضطرابات عضلية هيكلية؛‎ Yo -Alzheimer (say ‏اضطرابات المزاج‎ ‏سيتم الآن وصف الاختراع بالإشارة إلى الأمثلة التالية الموجودة لأغراض توضيحية ولا‎ ‏يجب اعتبارها قيدا لنطاق الاختراع الحالي.‎ ‏الأمثلة‎ ‏المواد والطرق‎ Yo ‏يجرى تحليل كروماتوجرافي عمودي على 5:02 (١4؛-17 عين) ما لم يخصص خلاف‎ ‏مم‎ Yo XT) C18 ‏؟ ميكرو‎ Atlantis ‏كما يلي: عمود‎ LCMS ‏ذلك. نحصل على بيانات‎

Yevoe

‏يحتوي على‎ H20-CH3CN ‏ملليلتر/ دقيقة) بالتصفية مع محلول‎ + AC = ‏معدل التدفق‎ ‏نانومتر. معلومات التدرج: صفُر-‎ 77١ ‏عند‎ UV ‏دقائق مع كاشف‎ ١ ‏خلال‎ 1160211 +.) 790 0-1120 7٠١ ‏دقيقة: متصاعد لما يصل إلى‎ £.Y0— oF ¢H20 71٠١ ‏دقيقة‎ ١." ‏دقيقة:‎ 4.4-4.4 «CH3CN 7٠٠8 ‏دقيقة: متصاعد لما يصل إلى‎ £.6~£.Y0 (CH3CN ‏نحصل على طيف‎ .1120 7٠٠١ ‏01130©7؛ 9.؛-1 دقيقة: هبوط إلى‎ 715١ ‏استبقاء عند‎ © (BS— ‏أو سالب‎ (ES) ‏الكتلة باستخدام مصدر تأين رش كهربي في سواء أساليب أيون موجب‎ 0 ¢tert-Butyl :t-Bu ¢n-Butyl :n-Bu Acetyl :Ac ‏الاختصارات والحروف الأولى:‎ :DMF ¢N,N-Diisopropylethylamine :DIPEA tDiisopropyl azodicarboxylate :DIAD 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide :EDCI ¢N,N-Dimethylformamide ٠ ¢1-Hydroxybenzotriazole :HOBt ‏ساعة (ساعات)؛‎ th ¢Ethyl :Et thydrochloride

J— a3 :RP-HPLC ¢Phenyl :Ph éMethyl :Me ¢Isopropyl :iPr ¢Isohexane :IH (Reverse phase-high performance ‏كروماتوجرافي سائل عالي الأداء — طور معكوس‎ -Tetrahydrofuran : THF ¢(Retention time) ‏زمن الاستبقاء‎ :RT ¢liquid chromatography) ‏يوصف تخليق المركبات التالية في مكان آخر:‎ Ne 3-tert-Butyl-5-chloro-[1,2,4]oxadiazole: WO 95/05368; tert-Butyl 4-((E)-2- ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-piperidine-1-carboxylate: US Patent 6,518,423; N-

Hydroxyisobutyramidine: J. Org. Chem. 2003, 68, 7316-7321 ; Methyl 2-fluoro-4- hydroxybenzoate: J. Comb. Chem. 2002, 3, 177-180; 3-Piperidin-4-yl-propan-1-ol and tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1 -carboxylate: Tetrahedron 1999, 55, AK 11619-11639. ‏كل المركبات الأخرى متاحة من مصادر تجارية.‎ :١ ‏مستحضر‎ ‎4-(3-Hydroxypropyl)piperidine- 1 -carbonitrile

O°

HO

Yo

Yoyo

يضاف ملاط من 11011003 ‎٠.47 pa ¥0.Y)‏ جزيء جرامي) في 1120 ‎Vo)‏ ملليلتر) إلى محلول مقلب من ‎0.٠4 cpa ٠١( 3-piperidin-4-ylpropan-1-ol‏ جزيء جرامي) في 2 عند صفر مئوية. يضاف محلول من 8:07 ‎٠.٠١ aa ١١7.8(‏ جزيء جرامي) في ‎CH2CI2‏ )14 ملليلتر) إلى التفاعل خلال دقيقة واحدة؛ ثم يستمر التقليب عند صفر*مئوية ‎٠‏ لمدة نصف ساعة. بعدئذ يقلب التفاعل عند ١٠"مئوية‏ لمدة ساعتين؛ قبل أن يغسل مع 13 مائي مشبع ومحلول ملحي. يجفف محلول 0112012 ‎«(MgSO04)‏ يرشح ويركز بالشفط لينتج زيت الذي يذاب في كمية قليلة من 0112012؛ قبل أن يرشح خلال طبقة 5:02؛ بالتصفية مع ‎EtOAc‏ تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض ليتوفر مركب العنوان: ‎m/z‏ ‎IM + 111+ ١301 = (BSH)‏ ‎٠‏ مستحضر ‎:١‏ ‎N-Hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxamidine‏ ‎a‏ ‎Seas‏ ‎HO‏ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎1١‏ ساعة خليط من -4-3 ‎hydroxypropyl)piperidine-1-carbonitrile‏ (المستحضر ‎١7.8 (aa Vo)‏ مللي جزيء ‎١٠‏ جرامي)؛ 122003 )£7 ‎١7.8 cam X.‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎Y.£A) HONOH HCL‏ جم 5.7 مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( EtOH‏ ملليلتر) و1120 ‎١(‏ 7 ملليلتر). يزال ‎EtOH‏ ‏بالشفط؛ ثم يستخلص الطور المائي مع ‎EtOAc‏ )0 مرات). بعدئذ يشبع الطور ‎hall‏ مع ‎(NaCl‏ قبل أن يستخلص مرةٍ أخرى مع ‎EtOAc‏ )© مرات). تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ قبل أن تجفف (0/48504؛ ترشح؛ وتركز لينتج مركب ‎٠‏ العنوان: ‎YY.) = (BSH) m/z‏ +[11+11]. مستحضر ؟: ‎3-[1-(5-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-ylJpropan-1-ol‏ ‎N-O‏ ‎ort‏ ‎HO‏ ‎Yove‏

يضاف ‎DIPEA‏ )¥0.¥ جم ‎YOY‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎N-hydroxy-4-(3-‏ ‎hydroxypropyl)piperidine-1-carboxamidine‏ (المستحضر ‎٠.94 ١‏ جم ‎١.5‏ مللي جزيء جرامي) « و1031 ) 74 جم ‎At‏ مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من ‎٠. 1Y) isobutyric acid‏ جمء 77.6 مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ لامائي ‎٠١(‏ ملليلتر). بعد ‎٠١ 0‏ دقائق؛ يضاف ‎V.VT) EDCI‏ جم؛ 5.7 مللي جزيء جرامي)؛ بعدئذ يستمر التقليب لمدة ‎M1‏ ساعة. يخفف التفاعل مع 1120 ثم يستخلص الخليط مع ‎EtOAc‏ (مرتين) . تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع ‎NaHCO3‏ مائي مشبع؛ ‎(H20‏ ومحلول ‎«ale‏ قبل أن يجفف (504ع0/1. إن ترشيح وتبخير المذيب ينتجان ‎Cu)‏ بلون أصفر الذي يعالج مع ‎.PhMe‏ ‏يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة نصف ساعة. عند التبريد؛ ينقى التفاعل بتحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي عمودي ‎(Y:Y (EtOAC—IH)‏ لينتج مركب العنوان: ‎[M 79 4.1 = (ES+) m/z‏ +[11+. مستحضر : ‎3-[1-(5-Propyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-yl]propan-1-ol‏ ‏يم ‏ال ‎N N‏ ‎HO‏ ‎Vo‏ يحضر هذا المركب مسن ‎N-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-‏ ‎carboxamidine‏ (المستحضر ‎butyric acids (Y‏ باستخدام إجراء مشابه للمبين في المستحضر : ‎٠١٠5.1١ = (BSH) m/z‏ +[11+11]. ‎yaad‏ 5 ‎3-[1-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-ylJpropan-1-ol‏ ‎N-O.‏ ‎ALK‏ ‎J ’‏ ‎HO‏ ‎Y.‏ ‏يحضر هذا المركب من ‎N-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-‏ ‎carboxamidine‏ (المستحضر ؟) و8610 ‎pivalic‏ باستخدام إجراء مشابه للمبين في المستحضر ‎18.١ = (ES+H) m/z :*‏ ؟ +[11 + ‎JAM‏ ‏مستحضر 1 ‎Yeve‏

ص ‎3-[1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propan-1-ol‏ ‏3 ‎LO‏ ‎HO‏ ‏يضاف 720012 ‎١(‏ جزيئي جرامي في ‎١45 (E20‏ مللبلترء ‎Yeo‏ مللي جزيء جرامي) خلال ‎Yo‏ دقيقة إلى محلول مقلب من ‎4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carbonitrile‏ ‏© (المستحضر ١ء‏ 0.7 جم ‎١١١‏ مالي جزيء جرامي) و ‎N-hydroxyisobutyramidine‏ ‎VEO can VELA)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎EtOAc‏ (90؟ ملليلتر) 5 ‎YY +) THF‏ ملليلتر). بعد ساعتين؛ تجمع المادة المترسبة بيضاء اللون المتشكلة وتغسل مع ‎EtOAC—THF‏ (1:؛ ‎٠‏ ملليلتر). تذاب هذه المادة المترسبة في ‎EtOH‏ )004 ملليلتر) و1101 ‎VY‏ جزيئي جرامي ‎Vo)‏ ملليلتر)؛ ثم يقلب المحلول مع التسخين إلى ٠7*مثوية ‎١1 sad‏ ساعة. يزال ‎EtOH‏ ‎٠‏ بالشفط؛ يخفف المتبقي مع ‎(H20‏ ثم يضبط الأس الهيدروجيني إلى ‎١‏ مع 118011003 صلب. يستخلص الخليط مع ‎BIOAC‏ (؟ مرات)؛ ثم تغسل المواد المستخلصة المتحدة مع محلول ملحي؛ قبل أن تجفف (048504. إن ترشيح وإزالة المذيب ينتجان مركب العنوان: ‎(BSH) m/z‏ ‎IM + H+ 8421 =‏ مستحضر 7: ‎3-[1-(3-Propyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yljpropan-1-ol Yo‏ 73 ‎LT‏ ‎HO‏ ‏يحضر هذا المركب بتكثيف ‎4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carbonitrile‏ ‏(المستحضر ‎)١‏ مع ‎N-hydroxybutyramidine‏ باستخدام إجراء مشابه للمبين في المستحضر د ‎IM + HJ+ 1٠5.7 = (ES+) m/z‏ ‎Yo‏ مستحضر ‎A‏ ‎tert-Butyl 4-((E)-2-carboxy-1-methylvinyl)piperidine-1-carboxylate‏ م ا

YY

0 0

HO <> 0 tert-butyl 4-((E)-2-cthoxycarbonyl-1-methylvinyl)piperidine-1- ‏يعالج محلول من‎

Yo) ‏ملليلتر) و1120‎ 4+) MeOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 11.4 can YA.) carboxylate ‏جزيء جرامي). يقلب‎ Ale VAT alll 14.5( ‏جرامي‎ Ape 7 NaOH ‏ملليلتر) مع‎

EtOAc ‏تحت ضغط مخفض؛ ثم يقسم المتبقي بين‎ MeOH ‏ساعة؛ يزال‎ ١١ ‏التفاعل لمدة‎ ٠ ‏جزيئي جرامي؛‎ VY HC ‏و1120. تنفصل الطبقة المائية وتحمض إلى أس هيدروجيني ¥ مع‎ ‏قبل أن تستخلص مع ©2108 (مرتين). تغسل المواد المستخلصة العضوية مع محلول ملحي؛‎ ‏ليتوفر مركب‎ TH-EIOAC ‏ترشح؛ وتركز» ثم يعاد تبلور المتبقي من‎ «(MgSO4) ‏تجفف‎ ‎[M-H 7748.7 = (BS-) m/z ‏العنوان؛‎ ‎11 ‏مستحضر‎ ٠ tert-Butyl 4-((R)-2-carboxy-1-methylethyl)piperidine-1-carboxylate 0

NO

HO .

EE tert-butyl 4-((E)-2-carboxy- 1-methylvinyl)piperidine-1-carboxylate ‏يوضع‎ ‎hydrogenation ‏جزيء جرامي) في قارورة‎ +. EAT ‏جم‎ 1١٠١ 4 ‏(المستحضر‎ ‏مزل الغاز )£00 ملليلقر). يوضع‎ MeOH ‏ثم يضاف‎ Ar ‏تحت جو‎ 5 ‏مللي جزيء جرامي) و-نة)-2-(0]-1-(8)‎ 4.81 can V.A+) [Rh(norbomnadiene)2]BF4 ‏جم‎ ٠ ) tert-butylphosphino)ferrocenyl]ethylbis(2-methylphenyl)phosphine

MeOH ‏قبل أن يعالج مع‎ Ar ‏فصل تحت‎ Schlenk ‏مللي جزيء جرامي) في قارورة‎ 5.04 ‏ملليلتر) . يقلب خليط الحفاز هذا لمدة 10 دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة؛‎ Yoo) ‏مزال الغاز‎ ‏مع‎ Schlenk ‏تشطف قارورة‎ .hydrogenation ‏قبل أن ينقل من خلال حاقن إلى قارورة‎ ٠ ‏ملليلتر) إضافي. تنقل المواد المغسولة هذه إلى قارورة‎ ٠٠١( ‏مزال الغاز‎ 3 ‏ملليلتر) إضاقي. يحكم غلق قارورة‎ 7٠00١( ‏مزال الغاز‎ MeOH ‏ثم يضاف‎ shydrogenation ‏بار. يسخن خليط‎ ٠٠١5 ‏بواسطة 112؛ ويصل الضغط إلى‎ Ar ‏يستبدل‎ <hydrogenation yaye yy ‏ساعة؛ يتوقف التفاعل وتحلل عينة‎ £A ‏ويبدأ التقليب/ الرج. بعد‎ dggiere ‏التفاعل إلى‎ ‏ويكون النقاء‎ 7٠٠١ ‏و 1104178 111. يكون التحويل‎ HPLC ‏نموذجية من خليط التفاعل بتحليل‎ ‏التالية: العمود:‎ HPLC ‏كما يتحقق بطريقة‎ «Z3A.Y ‏للحمض-(© الخام‎ enantiomeric ‏مم؛‎ 19074.76 (CFICOZH ‏(مستخدم سابقا مع مذيبات تحتوي على‎ CHIRALPAK AD-H ١ ‏**مثوية؛ معدل التدفق:‎ ١ ‏متساو القوى)؛ درجة الحرارة:‎ Y:4Y) iPrOH-C6H14 ‏المذيب:‎ © ‏ميكرولتر محلول التفاعل‎ ٠٠١ ‏نانومتر)؛ العينتة:‎ 17١ ٠ ( ‏ملليلتر/ دقيقة؛ كاشف-17ن‎ ٠٠١١ ‏دقيقة؛ حمض-(8):‎ ١5.7 ‏أزمنة الاستبقاء: حمض-(8):‎ MeOH ‏ملليلتر‎ ١ ‏مذاب مع‎ ‏ثم يذاب المنتج‎ MeOH ‏دقيقة. إجراء العزل: يتبخر‎ YY.) ‏البادئ:‎ enoic ‏حمض‎ (Ain ‏مائي. يضاف الطور المائي إلى‎ NaOH ‏ويستخلص مع‎ t-BuOMe ‏الخام في‎ hydrogenation ‏ثم‎ EtOAc ‏مع‎ Lilia) ‏جزيئي جرامي وع/210. يستخلص الطور المائي‎ ١ HCL ‏خليط من‎ ٠ ‏تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي وتجفف (0,18504. يعزل مركب‎ ‏العنوان ثم يرشح وتكتمل إزالة المذيب.‎ :٠١ ‏مستحضر‎ ‎tert-Butyl 4-((R)-3-hydroxy-1-methylpropyl)piperidine-1-carboxylate 0 ‏“ل‎ ‎HO ‏ب‎ ‎: 8 1 ١5.7 ‏ملليلترء‎ ١5.7 ‏جراميء‎ Aa ١( BH3-THF ‏يضاف بالتنقيط خلال © دقائق‎ tert-butyl 4-((R)-2-carboxy-1-methylethyl) ‏مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من‎

THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 1.7 can ٠١٠ 4 ‏(المستحضر‎ piperidine-1-carboxylate > ١ HCI ‏ثم مع‎ (E20 ‏مئوية. بعد ساعة واحدة؛ يعالج التفاعل مع‎ jin ‏لامائي عند‎ ‏جرامي. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي؛ قبل أن تجفف (0462504. إن الترشيح؛‎ ٠ ‏يوفرون مركب‎ )7:١ «CH2CI2-EtOAC) ‏تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافي العمودي‎ .]11+11[+ YAY = (ES+) m/z ‏.؟ دقيقة؛‎ VV = RT ‏العنوان:‎ ‎:١١ ‏مستحضر‎ ‎4-((R)-3-Hydroxy-1-methylpropyl)piperidine-1-carbonitrile ‎YoVo

Yi

ZN

NTT

HO tert-butyl ~~ 4-((R)-3-hydroxy-1- ‏يقلب عند درجة الحرارة المحيطة خليط من‎ ‏مللي جزيء‎ ٠.4 an TY ٠١ ‏(المستحضر‎ methylpropyl)piperidine-1-carboxylate ‏ملليلتر) . بعد ؟ ساعات؛ تزال المذيبات‎ Ye ) dioxane ‏جزيئثي جرامي في‎ 4 HCl ‏جرامي)‎ ‎:(R)-3-piperidin-4-yl-butan-1-ol ‏من‎ hydrochloride ‏تحث ضغط مخفض لينتج ملح‎ 0

SH ({CD3}2S0) 0.83 (d, 3H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, SH), 1.64-1.76 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H).

NaHCO3 4 ‏جم ل مللي جزيء جرامي)‎ on 9 79 ‏يعالج خليط مقلب من هذا المركب‎ ‏ملليلتر) عند‎ Yo ؛٠:4(‎ 1120-0112012 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 14.7 can 1.3١(

Y ) CH2CI2 ‏جم + .© مللي جزيء جرامي) في‎ ٠ ١ ) BrCN ‏مع محلول من‎ Lg Ham ٠ ‏لمدة ساعتين» قبل أن يقسم بين 1120 و0112012.‎ Age + ‏ملليلتر). يقلب التفاعل عند‎ ‏والتحليل‎ cud all ‏ينفصل الطور العضوي ويجفف (048804. إن الترشيح؛ تبخير‎ (ES+) m/z ‏دقيقة؛‎ 7.45 = RT ‏يوفرون مركب العنوان:‎ (EIOAC) ‏الكروماتوجرافي الوميضي‎ .]141+11[+ ٠8.١ =

NY ‏مستحضر‎ Ve (R)-3-[1-(3-Isopropyl-{1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]butan-1-ol -~N

I

>

N N

‏(المستحضر‎ 4-((R)-3-hydroxy-1-methylpropyl)piperidine-1-carbonitrile ‏إن تكثيف‎ ‏جم‎ +.Y1) N-hydroxyisobutyramidine ‏مللي جزيء جرامي) مع‎ ٠.9 can +.0F (V) ‏ستخدام إجراءات مشابهة للمبينة في المستحضر ١؛ يوفر مركب‎ als ‏مللي جزيء جرامي) ؛‎ Y.o AE

M+ H+ YTA = (BSH) m/z ‏دقيقة؛‎ ٠.47 = RT ‏العنوان:‎ ‎AY ‏مستحضر‎ ‎(R)-3-[1-(5-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-yl]butan-1-ol ‎Yove

Yo

Iw

OT

HO ’ 4-((R)-3-hydroxy-1- ‏؟ دقيقة خليط من‎ ٠ ‏يقلب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏مللي جزيء‎ 0. can ١ ١١ ‏(المستحضر‎ methylpropyl)piperidine-1-carbonitrile ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠٠١4 ‏ملليلتر؛‎ ١.67 ‏بالوزن في 1120؛‎ 725 ١( NH20H 5 ‏جرامي)‎ ‏ملليلتر). يركز التفاعل؛ يغلي عند درجة حرارة غليان ثابتة مع 71146 )7 مرات)؛‎ ٠١( 20011 ©

EDCI ‏ساعة خليط من هذا الزيت؛‎ ٠6 ‏ليتوفر زيت؛ بلون أصفر باهت؛ لزج. يقلب لمدة‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 0.7٠٠ can +.VY) HOB ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 1.77 can 1.7٠( ‏ملليلترء‎ ٠.7٠٠١( DIPEA 5 ‏جزيء جرامي)؛‎ (Ale 5.44 ‏ملليلترء‎ «.04) isobutyric acid 1120 ‏ملليلتر)؛ قبل أن يقسم بين‎ ٠١( ‏لامائي‎ DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠ 4 ‏قبل أن تجفف‎ pale ‏مائي مشبع ومحلول‎ NaHCO3 ‏تغسل الطبقة العضوية مع‎ EtOAc ٠ ‏لمدة ؟‎ PhMe ‏(048804؛ ترشح؛ وتركز. يسخن المتبقي مع إعادة تكثيف البخار في‎ ‏ساعات؛ ثم تزال المذيبات بالشفط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ = (ES) m/z ‏دقيقة؛‎ 7.٠١ = RT ‏ليتوفر مركب العنوان:‎ )3:7 «CH2CI2-EtOAC)

IM +H] 14 :٠؛ ‏مستحضر‎ ٠5 2-Fluoro-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5 -yl)piperidin-4-yl]propoxy}- benzoic acid ~L 0

OH F

‏مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من‎ ٠١7.8 «alle Yo LY) DIAD ‏يضاف‎ ‎3-]1-)3- ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ VAL) ‏جم؛‎ ٠١. 47( methyl 2-fluoro-4-hydroxybenzoate ٠٠ ‏جم؛‎ ٠١ 1 ‏(المستحضر‎ isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]-propan-1-ol

THF ‏جم 55 مللي جزيء جرامي) في‎ 1 4.85( PPh3 5 «(ab ‏مللي جزيء‎ VAL)

YoVe

لامائي ‎٠.‏ بعد ‎٠‏ دقيقة يزال المذيب بالشفط؛ ثم يسحق المتبقي مع -1120. يرشح المنتج الصلب ويغسل مع ‎E20‏ تركز المواد المغسولة والمرشحة المتحدة تحت ضغط مخفض؛ ثم تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي وميضي ‎(JH-EtOAc)‏ )£2( : لينتج ‎methyl 2-fluoro-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-‏ © ع1[0000«7(560201ر. يقلب هذا المركب مع 110111120 (7. 7 جم؛ ‎VAY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎MeOH‏ )+ £4 ملليلتر) و1120 ‎٠٠١(‏ ملليلتر) لمدة ‎٠١١‏ ساعة. يزال ‎MeOH‏ ‏بالتبخير تحت ضغط مخفض؛ ثم يقسم المتبقي بين ‎NaOH‏ ؟ جزيئي جرامي 5 ‎B20‏ يحمض الطور المائي إلى أس هيدروجيني ‎oF‏ قبل أن يستخلص مع ‎EtOAc‏ تجفف المواد المستخلصة العضوية ‎«(MgS04)‏ ترشح؛ تركزء؛ ويعاد التبلور من ‎EtOAc‏ لينتج مركب ‎٠‏ العنوان: ‎SH (CDCI3) 1.26-1.40 (m, 8H), 1.46-1.62 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.95 (sept,‏ ‎1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.78 (dd,‏ ‎1H), 8.01 (t, 1H); m/z (ES+) = 392.0 [M + H]+.‏ يتم تخليق الأحماض المدونة في الجدول ‎١‏ بواسطة تكثيف ‎Mitsunobu‏ لأجل ‎phenol‏ ‎١‏ المناسب مع ‎alcohol‏ المناسب بواسطة التصبن ‘ باستخدام إجراءات مشابهة للمبينة في المستحضر ‎Ne‏ ‏جدول ‎١‏ ‎m/z (ES-) = 2-Fluoro-4-{(R)- I< yo‏ ‎[M -11[- 3-[1-(5-isopropyl- JL N‏ 404.5 ‎[1,2,4]oxadiazol- oJ 8 :‏ ‎3-yl)piperidin-4- OH F‏ ‎yl]butoxy}-‏ ‎benzoic acid‏ ‎m/z (ES-) = 4-{(R)-3-[1-(3- pe 4‏ ‎Isopropyl- oN >‏ | -[11-- 14] 400.5 ‎[1,2,4]oxadiazol- AF I‏ ‎5-yl)-piperidin-4- OH‏ ‎yl}butoxy}-2-‏ ‎methylbenzoic‏ ‎acid‏ ‎Yovo‏

و ‎8H (CDCI3) 4-{3-[1-(3- I~ VY‏ ‎N‏ لل ‎(m, Isopropyl-‏ 1.26-1.40 ‎TH), 1.46-1.62 | [1,2,4]oxadiazol- °‏ ‎(m, 4H), 1.81- | 5-yl)-piperidin-4- oJ‏ ‎(m, 4H), ylJpropoxy}-2- oH‏ 1.92 ‎(s, 3H), 2.94 | methylbenzoic‏ 2.64 ‎(sept, 1H), 3.02— | acid‏ ‎(m, 2H),‏ 3.13 ‎(t, 2H),‏ 4.04 ‎(m,‏ 4.15-4.21 ‎2H), 6.78-6.81‏ ‎(m, 2H), 8.07 (4,‏ ‎1H‏ ‎m/z (ES+) = 2-Fluoro-4-{3-[1- 8 YA‏ ‎[M+H]+ | (3-propyl- N 7‏ 392.0 ‎[1,2,4]oxadiazol- Jo‏ ‎5-yl)-piperidin-4- °‏ ‎yl]propoxy}- nr‏ ‎benzoic acid‏ ‎m/z (ES+) = 2-Fluoro-4-{3-[1- by V4‏ ‎[M+H]+ | (5-propyl- N 2‏ 392.0 ‎[1,2,4]oxadiazol- oA‏ ‎3-yl)-piperidin-4- oJ‏ ‎yl]propoxy}- or‏ ‎benzoic acid‏ 7 وحن ‎m/z (ES-) = 4-{3-[1~(5-tert-‏ ‎[M-H]- | Butyl- Weak‏ 404.4 ‎[1,2,4]oxadiazol- ©‏ ‎3-yl)-piperidin-4- oI‏ ‎yl]propoxy}-2- nr‏ ‎fluorobenzoic‏ ‎acid‏ ‎m/z (ES+) = 2-Fluoro-4-{3-[1- I~ YY‏ ‎N‏ لل ‎[M+ HJ+ | (5-isopropyl-‏ 392.3 ‎[1,2,4]oxadiazol- ©‏ ‎3-yDpiperidin-4- oJ‏ ‎yl]-propoxy} nr‏ ‎benzoic acid‏ ماه ‎١‏

YA m/z (ES-) = 4-{3-[1-(5- 3 YY 386.4 [M-H]- | Isopropyl- or [1,2,4]oxadiazol- 0 3-yl)-piperidin-4- yl]propoxy}-2- or methylbenzoic acid m/z (ES+) = 4-{3-[1-(3- 2 Yr 374.0 [M+ HJ+ | Isopropyl- pst [1.2,4]oxadiazol- J 5-yl)-piperidin-4- | ©

OH yl]propoxy}- benzoic acid (VE ‏مستحضر‎ ‎tert-Butyl 4-[3-(3-fluoro-4-methoxycarbonylphenoxy)propyllpiperidine-1- carboxylate 1

N

‏مرح"‎ xX 0 0 methyl 2-fluoro-4- ‏من‎ Mitsunobu ‏يحضر هذا المركب بواسطة تكثيف‎ ° ‏بواسطة‎ tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate ‏مع‎ hydroxybenzoate (M+ HM 911.7 = (BSH) m/z 11 § ‏إجراء مشابه للمبين في المستحضر‎ :Yo ‏مستحضر‎ ‎4-{3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy ( -2-fluoro- benzoic acid ٠١ -N

LH) ‏ب‎ ‎N N 1 J 0 0

OH F

YoVo

يقلب محلول من ‎tert-butyl 4-[3-(3-fluoro-4-methoxycarbonylphenoxy)propyl]‏ ‎piperidine-1-carboxylate‏ (المستحضر 4 7.44 جم ‎AAT‏ مللي جزيء جرامي) مع ‎HCL‏ 4 جزيئي جرامي في ‎Yo) dioxane‏ ملليلتر) لمدة ساعة واحدة عند ‎Asie ١‏ يزال المذيب ؛ ثم تسحق المادة المتخلفة مع ‎E20‏ لينتج ملح ‎hydrochloride‏ من ‎methyl 2-fluoro-‏ ‎.[M + 11[+ 1170٠ = (ES+) m/z :4-(3-piperidin-4-ylpropoxy)benzoate ~~ ©‏ يعالج محلول مقلب من هذا المركب )1.70 جم؛ 7.8 مللي جزيء جرامي) و ‎K2C03‏ (؟3.٠‏ جم؛ 9.0 مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ لامائي ‎V0)‏ ملليلتر) مع محلول من ‎3-tert-butyl-5-chloro-‏ ‎oxadiazole‏ ([1,2,4] (71. جم؛ 4.75 مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ لامائي ‎٠١(‏ ‏ملليلتر). بعد ساعة واحدة؛ يضاف 1120 ثم يستخلص الخليط مع 8020. تغسل المواد ‎٠‏ المستخلصة ‎ethereal‏ مع ‎١ HCI‏ جزيئي جرامي؛ قبل أن تجفف (048504. إن ترشيح وتبخير المسذيب ينتجسان ‎4-{3-[1-(3-tert-butyl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-‏ ‎[M+ 11+ 57٠١٠ = (ES+) m/z :yl]propoxy}-2-fluorobenzoate‏ إن تصبن هذا ‎cester‏ ‏باستخدام طريقة مشابهة للمبيئنة في المستحضر 4٠؛‏ توفر مركب العنوان: ‎(BS-) m/z‏ = ‎IM-H]- 8‏ ‎Ve‏ مستحضر ‎YT‏ ‎4-{3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy}-2-methyl-‏ ‎benzoic acid‏ ‎See‏ ‏0 ‎١‏ ‏01 ‏يحضر هذا المركب من ‎methyl 4-hydroxy-2-methylbenzoate‏ و-3)-4 ‎tert-butyl‏ ‎chydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate ٠‏ باستخدام إجراء مشابه للموصوف في المستحضرين 7 3 ‎JM-H]- 0.5 = (ES-) m/z :Y0‏ تحضر أيضا ‎benzoic acids‏ المبيئة في الجدول ‏ باستخدام إجراءات مشابهة للمبيئة في المستحضرين ‎YO 3 YE‏ جدول ؟ ‎YeVe‏

7 ٠ m/z (ES+) = 4-{3-[1-(3- Li ‏بال‎ ‎402.2 ]11 +11[+ | Isobutyl-[1,2,4] oJ " oxadiazol-5-yl)- oF piperidin-4-yl] OH propoxy}-2- methylbenzoic acid m/z (ES+) = 2-Methyl-4-{3- 0 YA 388.2 [M+ HJ+ | [1-(3-propyl- A ‏ب‎ ‎[1,2,4]oxadiazol- oJ 5-yl)-piperidin-4- OH yllpropoxy?}- benzoic acid m/z (ES+) = 4-{3-[1-(3-Ethyl- Ie Yq 3742 [M+ H+ ١ [1,2,4]oxadiazol- NJ dO 5-yl)-piperidin-4- oJ yl]propoxy}-2- on methylbenzoic acid :١ ‏مثال‎ ‎2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- ‎yl)piperidin-4-yl]propoxy} benzamide ‏يج‎ ‎As ‎8 0 ° 7 F

HO

2- ‏جم 17.9 مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من‎ AY) 110811120 ‏يضاف‎ ° fluoro-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl Jpropoxy} benzoic 17.5 ‏جم‎ YY.) ‏مللي جزيء جرامي) و2001‎ 0٠١١ ‏جم؛‎ ٠١ ٠4 ‏(المستحضر‎ 40 (R)-2-amino-1- ‏ملليلتر). بعد ساعة واحدة؛ يضاف‎ ؛٠٠١(‎ THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ثم يستمر التقليب عند درجة الحرارة‎ ٠١7١4 can V.TA) propanol ‏بالشفط؛ ثم تذاب المادة المتخلفة في 0112012. يغسل‎ THF ‏؛ ساعات. يزال‎ sad ‏المحيطة‎ ٠ ‏م لاه ؟‎

صن محلول 0112012 مع ‎١ NaOH‏ جزيئي جرامي (مرتين) و1101 ‎١‏ جزيئي جرامي؛ قبل أن يجفف (048504. إن الترشيح؛ تبخير المذيب؛ وإعادة التبلور من ‎BIOAC‏ يوفرون مركب العنوان: ‎SH )010013( 1.27-1.39 (m, 11H), 1.47-1.61 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 4H), 2.81 (t,‏ ‎1H), 2.93 (sept, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), °‏ ‎(t, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.77-6.83 (m,‏ 4.02 ‎2H), 8.06 (t, 11); m/z (ES+) = 449.1 [M + H}+.‏ يتم تخليق ‎amides‏ المدونة في الجدول ؟ بتكثيف الحمض المناسب مع ‎amine‏ المناسب»؛ باستخدام إجراءات مشابهة للمبينة في المثال ‎.١‏ ‎Yo‏ جدول 1 ‎RT =3.61 min; |4-{3-[1-(3-tert- PR 0‏ ‎m/z (ES+) = 463.1 | Butyl-[1,2,4] oJ >‏ ‎[M+ H]+ oxadiazol-5-yl)- oJ‏ ‎piperidin-4-yl} NH F‏ ل ‎propoxy}-2-fluoro-‏ ‎N-((R)-2-hydroxy-1-‏ ‎methylethyl)‏ ‎benzamide‏ ‎RT =3.54 min; 4-{3-[1-(3-tert- pe v‏ ‎m/z (ES+) = 459.1 | Butyl-[1,2,4] oJ >‏ ‎[M+ H]+ oxadiazol-5-yl)- oJ‏ ‎piperidin-4-yl] NH‏ ‎propoxy}-N-((R)-2- J‏ ‎hydroxy-1-methyl-‏ ‎ethyl)-2-‏ ‎methylbenzamide‏ ‎RT =4.02 min; | 4-{3-[1-(3-tert- I ¢‏ ‎m/z (ES+) = 433.1 | Butyl-[1,2.,4] NJ N‏ ‎[M + H}+ oxadiazol-5-yl)- oJ‏ ‎piperidin-4-yl1] NH OF‏ ‎propoxy }-N-ethyl-2- |‏ ‎fluorobenzamide‏ ‎Yove‏ vy 8H (CDCI3) 1.17- | 4-{3-[1-(3-tert- 4 1.55 (m, 14H), | Butyl-[1,2,4] rR 1.69-1.82 (m, oxadiazol-5-yl)- oA 4H), 2.60 (t, 1H), | piperidin-4-yl] NH F 2.90-3.00 (m, propoxy}-2-fluoro- oF 2H), 3.53-3.60 N-(2-hydroxyethyl)- (m, 2H), 3.73— benzamide 3.80 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.010 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.95-7.05 (br m, 1H), 7.99 (t, 1H) _

RT =3.89 min; | 4-{3-[1-(5-tert- 3 1 m/z (ES-) = 507.5 | Butyl-[1,2,4] eal [M+HCO2- | oxadiazol-3-yl)- AT piperidin-4-yl] NH EF propoxy }-2-fluoro- ‏ل‎ ‎N-((R)-2-hydroxy-1- ‎methylethyl) ‎benzamide ‎RT =3.62min; | 2-Fluoro-N-((R)-2- i 7 m/z (ES+) = 449.1 | hydroxy-1- yt [M + HJ+ methylethyl)-4-{3- oJ [1-(5-isopropyl- NH F [1,2,4]oxadiazol-3- J yD)piperidin-4-yl] propoxy} -benzamide

RT=3.52min; | N-((R)-2-Hydroxy- 4 A m/z (ES+) = 445.1 | 1-methyl-ethyl)-4- oy [M+ H+ {3-[1-(5-isopropyl- o LJ [1,2,4]oxadiazol-3- NH yl)-piperidin-4- J yl]propoxy}-2- methylbenzamide

RT = 3.36 min; 2-Fluoro-N-(2- I~ q m/z (ES+) = 435.0 | hydroxyethyl)-4-{3- oN [M + H+ [1-(3-isopropyl- oI [1,2,4]oxadiazol-5- NH OF yl)-piperidin-4- J yllpropoxy}-

Yove

را ‎ Jvemaamiee | |‏ ‎3H (CDCI3) 1.23— | N-((R)-2-Hydroxy- > ١‏ ‎(m, 11H), | l-methyl-ethyl)-4- or‏ 1.39 ‎(m, {3-[1-(3-isopropyl- oJ‏ 1.45-1.62 ‎3H), 1.80-1.90 [1,2,4]oxadiazol-5- NH‏ ‎(m, 4H), 2.48 (s, yl)-piperidin-4- Y‏ ‎3H), 2.72 (t, 1H), | yl]propoxy}-2-‏ ‎(sept, 1H), methylbenzamide‏ 2.93 ‎(m,‏ 3.01-3.11 ‎2H), 3.63-3.70‏ ‎(m, 1H), 3.79-‏ ‎(m, 1H), 3.99‏ 3.85 ‎(t, 2H), 4.134.20‏ ‎(m, 2H), 4.25-‏ ‎(m, 1H),‏ 4.35 ‎(br m,‏ 5.84-5.90 ‎1H), 6.71-6.78‏ ‎(m, 2H), 7.38 (d,‏ ‎1H); m/z (ES+) =‏ ‎[M + H]+‏ 445.1 ‎RT = 3.54 min; N-((R)-2-Hydroxy- 7 19‏ ‎m/z (ES+) = 459.2 | 1-methyl-ethyl)-4- esl‏ ‎[M+ H}+ {(R)-3-[1-3- o AJ :‏ ‎isopropyl-[1,2,4] NH‏ ‎oxadiazol-5-yl) J‏ ‎piperidin-4-yl]‏ ‎butoxy}-2-‏ ‎methylbenzamide‏ ‏7 صلا ‎RT = 3.84 min; 2-Fluoro-N-((R)-2-‏ ‎m/z (ES+) = 463.1 | hydroxy-1- ot‏ ‎[M + H]+ methylethyl)-4-{(R)- oJ !‏ ‎3-[1-(5-isopropyl- NH OF‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3- Y‏ ‎yDpiperidin-4-yl1]‏ ‎butoxy}-benzamide‏ ‎RT = 3.44 min; N-(2-Hydroxyethyl)- I~ 1‏ ‎m/z (ES+) - 431.1 | 4-{3-[1-(5-isopropyl- oN N‏ ‎[M+H]+ [1,2,4]oxadiazol-3- oJ‏ ‎yD)piperidin-4- NH‏ ‎yl]propoxy}-2- J‏ ‎methylbenzamide‏ ‎YoVe‏ ve

RT=3.51min; | 2-Fluoro-N-(2- ١ m/z (ES+) = 435.0 | hydroxyethyl)-4-{3- Ort [M+ H+ [1-(5-isopropyl- oJ [1,2,4]oxadiazol-3- NH OF yl)-piperidin-4-yl] J propoxy}-benzamide

RT = 3.49 min; 2-Fluoro-N-((R)-2- 7) \o m/z (ES+) = 449.0 | hydroxy-1- UO Sy [M + H]+ methylethyl)-4-{3- © [1-(3-propyl-[1,2,4] ol oxadiazol-5-yl)- 7 ِ piperidin-4-yl] HO propoxy}-benzamide

RT = 3.61 min; 2-Fluoro-N-((R)-2- "9 4 m/z (ES+) = 449.0 | hydroxy-1- or

M + H]+ methylethyl)-4-{3- ° [1-(5-propyl-{1,2,4] oJ oxadiazol-3-yl)- © ِ piperidin-4-yl] HO propoxy}-benzamide

RT = 3.62 min; 2-Fluoro-4-{3-[1-(3- 4 VY m/z (ES+) = 391.1 | isopropyl-[1,2,4] or [M+ H+ oxadiazol-5-yl)- oT piperidin-4-yl] NH, F propoxy}-benzamide

RT = 3.54 min; 4-{3-[1-(3- 4 YA m/z (ES+) = 387.1 | Isopropyl-[1,2.4] or [M + HJ+ oxadiazol-5-yl)- oA piperidin-4-yl] NH, propoxy}-2- methylbenzamide

SH (CDCI3) 1.24— | N-(2-Hydroxyethyl)- 27 14 1.39 (m, 8H), 4-{3-[1-(3-isopropyl- ye 1.44-1.62 (m, [1,2,4]oxadiazol-5- JJ 3H), 1.80-1.91 yl)piperidin-4-yl] NH (m, 4H), 2.48 (s, | propoxy}-2- J 3H), 2.60- 5 methylbenzamide (br, 1H), 2.93 (sept, 1H), 3.01- 3.12 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.82-3.88

Yave

Ye (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.14-4.21 (m, 2H), 6.18- 6.24 (br m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.39 (d, 1H); m/z (ES+) =431.0 [M + H]+ .

RT = 3.45 min; 2-Fluoro-N-((R)-2- 4 Ye. m/z (ES+) = 449.0 | hydroxypropyl)-4- or [M + H+ {3-[1-(3-isopropyl- oJ [1,2,4]oxadiazol-5- NH OF yl)piperidin-4-yl] A propoxy }-benzamide m/z (ES+) = 449.2 | 2-Fluoro-N-((S)-2- 4 7١

M+ 11[+ hydroxypropyl)-4- Crt {3-[1-(3-isopropyl- oA [1,2,4]oxadiazol-5- NH F yl)piperidin-4-y1] Lo propoxy}-benzamide

SH (CDCI3) 1.25- | N-((R)-2- > YY 1.40 (m, 10H), Hydroxypropyl)-4- oy 1.44-1.62 (m, (3-[1-(3-isopropyl- o AJ 3H), 1.80-1.90 [1,2,4]oxadiazol-5- NH (m, 4H), 2.45- y)-piperidin-4-yl] A 2.51 (m, 4H), 2.92 | propoxy}-2- (sept, 1H), 3.02— ١ methylbenzamide 3.12 (m, 2H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.99- 4.20 (m, 5H), 6.16-6.21 (br m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.40 (d, 1H); m/z (ES+) = 445.1 [M + 11[+ m/z (ES+) = 449.1 | 2-Fluoro-N-(2- > vy [M + H]+. hydroxy-1- or methylethyl)-4-{3- AT [1-(3-isopropyl- NH F [1,2,4]oxadiazol-5- J

YoVo

‏الب الاي‎ propoxy } -benzamide

RT=345min; | N-((R)-2-Hydroxy- 7 Ye m/z (ES+) = 431.0 | 1-methylethyl)-4-{3- oy [M+ H]+ [1-(3-isopropyl- oJ [1,2,4]oxadiazol-5- NH yDpiperidin-4-yl] ‏ل‎ ‎propoxy}-benzamide ‎RT = 2.82 min; N-((S)-2,3- ‏ب‎ Yo m/z (ES+) = 465.2 | Dihydroxypropyl)-2- w [M + H]+ fluoro-4-{3-[1-(3- “CL isopropyl-[1,2.4] 0 oxadiazol-5-yl)- ‏با‎ ‎piperidin-4-yl] O-N propoxy }-benzamide

RT =2.85min, | N-((R)-2,3- Go 1 m/z (ES+) = 465.1 | Dihydroxypropyl)-2- " [M+ 11[+ fluoro-4-{3-[1-(3- “1 isopropyl-[1,2,4] 0 oxadiazol-5-yl)- TO piperidin-4-yl1] ‏يه‎ ‎propoxy }-benzamide m/z (ES+) = 445.1 | N-(2-Hydroxy-1- 2 ‏ب‎ ‎[M + 11[+ methylethyl)-4-{3- or [1-(3-isopropyl- oJ {1,2,4]oxadiazol-3- NH yD-piperidin-4-yl] J propoxy}-2- methylbenzamide

RT = 3.55 min; 4-{3-[1-(3-tert- > YA m/z (ES+) = 445.2 | Butyl-[1,2,4] of [M + H]+ oxadiazol-5-yl)- o AJ piperidin-4-yl1] NH propoxy}-N-(2- od hydroxyethyl)-2- methylbenzamide 8H (CDCI3) 1.25— | N-(2-Hydroxy-1- 3 Yq 1.35 (m, 2H), 1.38 | hydroxymethylethyl) Sesh (d, 6H), 1.45-1.60 | -4-{3-[1-(5- AJ (m, 3H), 1.77- isopropyl-[1,2,4] wy 1.90 (m, 4H), 2.51 | oxadiazol-3-yl) Ho (s, 3H), 2.65-2.70 | piperidin-4-yl

YaVe

A

(m, 2H), 2.87- propoxy}-2- 2.97 (m, 2H), methylbenzamide 3.05-3.18 (sept, 1H), 3.905 (m, 8H), 4.15- 4.21 (m, 1H), 6.55 (br d, 1H), 6.72 6.80 (m, 2H), 7.42 (d, 1H); m/z (ES+) = 461.3 [M + H+

RT = 3.55 min; 2-Fluoro-N-((S)-2- 4 2 m/z (ES+) - 449.3 | hydroxy-1- oN > [M + 111+ methylethyl)-4- {3- Ne [1-(3-isopropyl- nn NH F [1,2.4}oxadiazol-5- J yDpiperidin-4-yl] propoxy}-benzamide

RT = 3.56 min; 4-{3-[1-(5- NO 2 m/z (ES+) = 388.3 | Isopropyl-[1,2,4] ry

M + H]+ oxadiazol-3-yl)- oJ piperidin-4-yl] NH,

Propoxy}-2- methylbenzamide

RT = 3.38 min; N-((S)-2,3- Ne vy m/z (ES+) = 461.3 | Dihydroxypropyl)-4- ne Y

M + H]+ {3-[1-(5-isopropyl- 5 [1,2,4]oxadiazol-3- 7 yl)-piperidin-4- ‏ل‎ ‎ylJpropoxy} -2- Ty methylbenzamide

RT = 3.65 min; 4-{(R)-3-[1-(3- ‏ب ا‎ m/z (ES+) - 401.2 | Isopropyl- “Oy [M+ H]+ [1,2,4]oxadiazol-5- NN yD)-piperidin-4- Tr yl]butoxy}-2- methylbenzamide

SH (CDCI3) 1.25— | 2-Fluoro-N-(2- Qe ve 1.40 (m, 8H), hydroxy-1- or 1.45-1.60 (m, hydroxymethylethyl) AJ 3H), 1.80-1.94 -4-{3-[1-(3- oy F (m, 4H), 2.52— isopropyl-[1,2,4] Ho

Yove

YA

2.57 (m, 2H), oxadiazol-5-yl) 2.88-2.98 (sept, piperidin-4-yli] 1H), 3.02-3.12 propoxy }-benzamide (m, 2H), 3.92— 4.05 (m, 6H), 4.15-4.28 (m, 3H), 6.63 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.36-7.43 (br m, 1H), 8.05 (t, 1H); vz (ES+) = 465.2 [M + 11[+

OH ({CD3}2S0) | N-(2-Hydroxy-1- I~ Yo 115-125 (m, | hydroxymethylethyl) oJ 8H), 1.35-1.45 -4-{3-[1-(3- oJ (m, 2H), 1.48- isopropyl-[1,2,4] voy 1.61 (br m, 1H), oxadiazol-5-yl) Ho 1.73-1.82 (m, piperidin-4-yl] 4H), 2.37 (s, 3H), | propoxy}-2- 2.78-2.88 (sept, methylbenzamide 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.47~ 3.55 (m, 4H), 3.85-4.02 (m,

SH), 4.61 (t, 2H), 6.76-6.81 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (d, 1H); m/z (ES+)=461.3 [M + H+

SH (CDCI3) 1.25- | N-((S)-2,3- 5 1.40 (m, 8H), Dihydroxypropyl)-4- re 1.45-1.62 (m, {3-[1-(3-isopropyl- oA 3H), 1.80-1.90 [1,2,4]oxadiazol-5- NH (m, 4H), 2.50 (s, yl)-piperidin-4-yl] Lo 3H), 2.90-3.11 propoxy}-2- OH (m, 5H), 3.60 methylbenzamide : 3.70 (m, 4H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.01 (t, 2H), 4.14421 (m, 2H), 6.19-6.25 ١ ‏لاه‎ va (br, 1H), 6.70— 6.80 (m, 2H), 7.39 (d, 1H); nvz (ES+)=461.2 [M + H+

RT = 3.68 min; 4-{3-[1-(3-Isobutyl- | _ J" vy m/z (ES+) =401.2 | [1,2,4]Joxadiazol-5- [M + H]+ yl)-piperidin-4-yl] TO propoxy}-2- oy! methylbenzamide

RT = 3.65 min; N-((R)-2-Hydroxy- i$ TA m/z (ES+) = 459.2 | 1-methyl-ethyl)-4- eats [M+ H+ {3-[1-(3-isobutyl- oJ [1,2,4]oxadiazol-5- NH y)-piperidin-4-yl] 9 propoxy}-2- methylbenzamide

SH (CDC13) 1.02 | N-(2-Hydroxy-1- SY 1 (d, 6H), 1.24-1.39 | hydroxymethyl- N (m, 2H), 1.45- ethyl)-4-{3-[1-(3- Be 1.65 (m, 3H), isobutyl-[1,2.,4] ‏م‎ 1.80-1.90 (m, oxadiazol-5-yl) 2 4H), 2.15 (m, 1H), | piperidin-4-yl] = 2.42 (d, 2H), 2.51 | propoxy}-2- ‏ب‎ (s, 3H), 2.65-2.71 | methylbenzamide He (m, 2H), 3.02- 3.13 (m, 2H), 3.91-4.03 (m, 6H), 4.14421 (m, 3H), 6.51- 6.59 (br, 1H), 6.71-6.80 (m, 2H), 7.42 (d, 1H); m/z (ES+)=475.3

M + H+

RT = 3.72 min; 4-{3-[1-(3-tert- 4 2 m/z (ES+) = 401.3 | Butyl-[1,2,4] ot [M + 11[+ oxadiazol-5-yl)- o AJ piperidin-4-yl1] NH, propoxy}-2- methylbenzamide

Yove

RT = 3.48 min; 2-Methyl-4-{3-[1-(3- 2 $ m/z (ES+) = 387.2 | propyl-[1,2,4] CD [M+ 11[+ oxadiazol-5-yl)- oJ piperidin-4-yl] NH, propoxy }-benzamide

RT = 3.23 min; N-(2-Hydroxy-1- 7 ١ m/z (ES+) = 461.2 | hydroxymethylethyl) OT [M + H]+ -2-methyl-4-{3-[1- ‏رلب‎ ‎(3-propyl-[1,2,4] voy oxadiazol-5-yl)- HO piperidin-4-yl] propoxy}benzamide

RT = 3.15 min; 4-{3-[1-(3-Ethyl- 7 1# m/z 29+ = 447.2 | [1,2,4]oxadiazol-5- Oy [M+ H]+ yl)-piperidin-4-y1] AJ propoxy}-N-(2- ‏لصون‎ ‎hydroxy-1- J hydroxymethyl- ethyl)-2- methylbenzamide

RT = 3.35 min; 4-{3-[1-(3-Ethyl- # ٠ m/z (ES+) = 373.2 | [1,2,4]oxadiazol-5- Or [M+ 111+ y1)-piperidin-4- AJ yl]propoxy}-2- NH, methylbenzamide

RT = 3.33 min; 4-{3-[1-(3-Ethyl- or so m/z (ES+) = 431.4 | [1,2,4]oxadiazol-5- Hy OT [M + H]+ yb)-piperidin-4- © ° yl]propoxy}-N-((R)- 2-hydroxy-1-methyl- ethyl)-2- methylbenzamide 8H (CDCI3) 1.23— | 4-{3-[1-(3-Ethyl- OH 1 1.35 (m, 4H), [1,2,4]oxadiazol-5- He 7 ‏بهن‎ ‎1.42-1.63 (m, yl)-piperidin-4- d ° ° 5H), 1.80-1.87 yl]propoxy}-N-(2- (m, 4H), 2.47 (s, | hydroxyethyl)-2- 3H), 2.58 (q, 2H), | methylbenzamide 3.01-3.09 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), yays

ف ‎2H), 6.12-2‏ ‎(br, 1H), 6.70 (d,‏ ‎1H), 6.74 (s, 1H),‏ ‎(d, 1H); m/z‏ 7.37 ‎(ESH)=4172 41‏ ‎H+‏ + يمكن اختبار النشاط الحيوي لمركبات الاختراع في أنظمة الاختبار التالية: اختبار مخبر خميرة إن اختبارات المخبر المعتمد على خلية خميرة تم وصفها من قبل في الأدبيات: ‎(e.g. see Miret J.

J. et al, 2002, J.

Biol.

Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. et al,‏ ‎Bioorg.

Med.

Chem.

Lett., 9:2413-2418; King K. et al, 1990, Science, °‏ ,1999 ‎WO 99/14344; WO 00/12704; and US 6,100,042)‏ ;)250:121-123 باختصار؛ تعالج خلايا الخميرة هندسيا بحيث يتم حذف ‎G-alpha‏ خميرة داخلي ‎(GPAI)‏ ‏واستبداله مع هجائن بروتين ‎G‏ مشيدة باستخدام تقنيات متعددة. بالإضافة لذلك فإن ‎GPCR‏ ‏الخميرة الداخلي؛ ‎Sted‏ يتم حذفه للسماح بإظهار مغاير من أجل ‎GPCR‏ ثديي موضع ‎٠‏ الاختيار. في الخميرة؛ إن عناصر مسار تحويل إشارات ‎pheromone‏ المحفوظة في الخلايا سوية النواة ‎Dia)‏ مسار ‎mitogen‏ ينشطه بروتين 1002898)؛ تقوم بإظهار ‎-Fusl‏ بوضع ‎(LacZ) B-galactosidase‏ تحت سيطرة المبحث ‎((Fuslp) Fusl‏ وهو نظام تم تطويره بحيث يؤدي تنشيط مستقبل إلى مقرثة إنزيمية. تتحول ‎WIA‏ الخميرة بتعديل لطريقة ‎lithium acetate‏ الموصوفة بواسطة: ‎Agatep ct al, (Agatep, R. et al, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae Vo‏ ‎by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-‏ ‎DNA/PEG) protocol.

Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier).‏ باختصار» تنمو خلايا الخميرة طوال الليل على أطباق ‎tryptone‏ خميرة ‎(YT)‏ يتم في أنبوب ‎Eppendort‏ شفط ‎DNA‏ حامل فردي الشريط ‎١ (hag Kae ٠١(‏ ميكروجرام؛ كل من ‎plasmids Y+‏ مستقبل ‎Fuslp-LacZ‏ (واحد مع دلالة انتقاء ‎URA‏ وواحد مع ‎((TRP‏ ¥ ميكروجرام من 0018119 (مستقبل آدمي أو فأري) في ناقل إظهار خميرة (؟ ميكروجرام من مصدر نسخ) ومثبت أس هيدروجيني ‎.TE/polyethylene glycol [lithium acetate‏ إن ‎plasmid‏ إظهار الخميرة الذي يحتوي المستقبل/ المثال المقارن بدون مستقبل له دلالة ‎LEU‏ تلقح خلايا الخميرة ‎YeVe‏

ْ في هذا الخليط ويستمر التفاعل عند ١“#"مئوية‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة. تعالج خلايا الخميرة عندئذ بصدمة حرارية عند 7؟*مئوية لمدة 10 دقيقة. تغسل الخلايا عندئذ وتفصل على أطباق انتقاء. إن أطباق الانتقاء هي أوساط خميرة مصنعة محددة ناقصة ‎(SD- TRP 5 <URA (LEU‏ ‎LUT)‏ بعد الحضانة عند ٠”*مئوية‏ لمدة ¥ - © أيام؛ تختبر عندئذ المستعمرات التي نمت ‎٠‏ على أطباق الانتقاء في اختبار ‎LacZ‏ : لإجراء اختبارات إنزيم تقيس الاستشعاع من أجل ‎«B-galactosidase‏ تنمو خلايا خميرة تحمل مستقبل 0018119 الآدمي أو الفأري طوال الليل في وسط ‎SD-LUT‏ سائل إلى تركيز غير مشبع ‎el)‏ لا تزال الخلايا تحت الانقسام ولم تصل بعد إلى طور مستقر). تخفف في وسط حديث التحضير حتى تركيز اختبار أمثل ويضاف 90 ميكرولتر من خلايا الخميرة إلى ‎٠‏ أطباق ‎polystyrene‏ سوداء بها 97 عين ‎(Coster)‏ تضاف المركبات؛ ذائبة في ‎DMSO‏ ‏ومخففة في محلول ‎7٠١ DMSO‏ حتى تركيز 107 تضاف إلى الأطباق وتوضع الأطباق عند 454507 لمدة ؛ ساعات. بعد ؛ ساعات؛ تضاف المادة الخاضعة ‎B-galactosidase‏ ‏لكل عين. في هذه التجارب»؛ يستخدم ‎«(FDG) Fluorescein di (B-D-galactopyranoside)‏ وهو مادة خاضعة للإنزيم تطلق ‎fluorescein‏ وتسمح بمقرئة تقيس الاستشعاع. يضاف ‎٠١‏ ‎Vo‏ ميكرولتر/ عين من ‎5٠٠‏ ميكروجزيشي ‎Triton X100 77.5 [FDG (aba‏ (إن المنظطف ضروري لتصبح الخلايا منفذة). بعد حضانة للخلايا مع المادة الخاضعة لمدة ‎Te‏ دقيقة؛ يضاف ٠؟‏ ميكرولتر/ العين من ‎١ sodium carbonate‏ جزيئي جرامي لإنهاء التفاعل وتعزيز إشارة الاستشعاع. تتم قراءة الأطباق عندئذ في أداة قياس استشعاع عند 488/ 075 نانومتر. إن مركبات الاختراع تسبب زيادة في إشارة الاستشعاع على الأقل حوالي ‎٠.8‏ - مرة مثل ‎ve‏ تلك لإشارة الخلفية الأساسية (أي؛ الإشارة الناتجة في وجود ‎DMSO‏ 71 بدون مركب). إن مركبات الاختراع التي تسبب زيادة على الأقل © مرات قد تكون مفضلة. اختبار ‎CAMP‏ ‏يتم ترسيخ خط خلية ثابت يظهر 601119 آدمي مخلق يستخدم خط الخلية هذا للتحري عن تأثيرات مركبات الاختراع على مستويات ‎AMP‏ دائري داخل الخلايا ‎(cAMP)‏ تغسل ‎vo‏ الطبقات الأحادية للخلية مع محلول ملحي مثبت للأس الهيدروجيني ‎phosphate‏ وتثار عند ‎set‏ لمدة ‎١‏ دقيقة مع تركيزات عديدة من المركب في مثبت للأس الهيدروجيني إثارة م لاة ‎١‏

زائدة ‎.72١ DMSO‏ تتحلل الخلايا عندئذ ويتحدد محتوى ‎cAMP‏ باستخدام مجموعة ‎CAMP‏ ‎:Perkin Elmer AlphaScreenTM‏

(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay). ‏إن مثبتات الأس الهيدروجيني وشروط الاختبار هي حسب الوصف في بروتوكول الصانع.‎

° تنتج مركبات الاختراع زيادة معتمدة على التركيز في مستوى ‎AMP‏ داخل الخلية وعموما يكون لها 2050 قدره > ‎٠١‏ ميكروجزيئي جرامي. تفضل مركبات تظهر 25050 أقل من واحد ميكروجزيئي جرامي في اختبار ‎CAMP‏ ‏دراسة إطعام في الجسم

يختبر تأثير مركبات الاختراع على وزن الجسم وتتاول الطعام والماء في جرذان ذكور ‎Sprague-Dawley ٠‏ حرة التغذية مستبقات على إضاءة طور معكوس. تجرع مركبات الاختبار والمركبات المرجعية بطرق إعطاء ملائمة (مثلا في البريتون أو بالفم) وتتم القياسات خلال ‎YE‏ ‏ساعة التالية. تسكن الجرذان على انفراد في أقفاص ‎polypropylene‏ لها أرضيات شبكية معدنية عند درجة حرارة ‎+7١‏ 4 "مئوية ورطوبة 00 + ‎727١‏ تقريبا. توضع صواني ‎polypropylene‏ مع لبادات للقفص تحت كل قفص لتحديد أي ‎fils‏ للطعام. تستبقي الحيوانات ‎Ve‏ على دورة ضوء - ظلام طور معكوس (تغلق الأضواء لمدة ‎A‏ ساعات من الساعة 9.70 - ‎(VV‏ وأثناء ذلك الوقت تضاء الحجرة بضوء أحمر. تصل الحيوانات بحرية لنظام غذائي قياسي مسحوق لجرذ وماء صنبور خلال فترةٍ تأقلم أسبوعين. يتم وضع النظام الغذائي في أواني إطعام زجاجية مع أغطية ‎aluminum‏ في كل غطاء يوجد ثقب ‎4-١‏ سم للسماح بالوصول للطعام. توزن الحيوانات؛ أواني الإطعام وزجاجات الماء (إلى أقرب ‎(pha ١0-١‏ عند ‎٠‏ -بداية فترة الظلام. تقاس بعد ذلك أواني الإطعام وزجاجات الماء ‎oF)‏ 4؛ + و؛؟ ساعة. بعد تجريع الحيوانات مع مركب من الاختراع وتقارن أي اختلافات ملحوظة بين مجموعات المعالجة عند خط القاعدة مع الأمثلة المقارنة المعالجة بوسط حامل. تظهر مركبات منتقاة من الاختراع تأثير مفيد إحصائيا مقلل لتناول الطعام عند واحدة أو أكثر من النقاط الزمنية عند جرعة > ١٠٠مجم/كجم.‏ © التأثيرات المضادة لمرض السكر لمركبات الاختراع في نموذج في المعمل لخلايا م بنكرياس ‎(HIT-T15)‏ ‏مزرعة الخلية: ‎Yeve‏

تزرع خلايا ‎HIT-T15‏ (دورة ‎)1١‏ من ‎cATCC‏ في وسط 101111640 مدعم مع مصل جنين بقري ‎٠ sodium selenite 7٠‏ ؟ نانو جزيئي جرامي. تتم كل التجارب مع ‎LOA‏ عند أقل من الدورة ‎YY‏ طبقا للأدبيات؛ الذي يصف الخواص المتغيرة لخلط هذه الخلية عند أرقام

AY ‏دورةٌ أعلى من‎ (Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in °

HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989

Jan;38(1):44-8) اختبار ‎cAMP‏ ‏توضع خلايا ‎HIT-TIS‏ في أطباق بها 97 عين في وسط مزرعة قياسي عند ‎٠٠٠٠٠١‏ ‎٠‏ خلية/ ‎١.١‏ ملليلتر/ عين وتزرع لمدة ‎YE‏ ساعة ويتم التخلص عندئذ من الوسط. تحضن الخلايا لمدة 10 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع ‎٠٠١‏ ميكرولتر من مثبت ‎GU‏ الهيدروجيني إثارة (محلول ملح مثبت للأس الهيدروجيني ‎HEPES (Hanks‏ © مللي جزيئي جرامي؛ ‎IBMX‏ ‏© مللي جزيئي ‎00١٠ BSA aba‏ 7؛ مثبت للأس الهيدروجيني 7.4). يتم التخلص من هذا ويستبدل مع تخفيفات مركب خلال نطاق بت كتف تف انلف لدف ‎٠٠ ٠١ FO) 0.47 ٠‏ ميكروجزيئي جرامي في مثبت للأس هيدروجيني إشارة في وجود ‎DMSO‏ 750.8#. تحضن ‎LAN‏ عند ‎days‏ حرارة الغرفة ‎٠ sad‏ دقيقة. يضاف عندئذ ‎Vo‏ ‏ميكرولتر من مثبت أس هيدروجيني تحلل ‎HEPES)‏ © مللي ‎Tween-20 ¢ ba (js‏ ‎0١ BSA 7‏ مثبت ‎OU‏ الهيدروجيني ‎(Vf‏ لكل عين وترج الأطباق عند 900 دورة في الدقيقة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تزال المادة الدقائقية بالطرد المركزي عند ‎"٠٠08٠‏ دورة في الدقيقة ‎٠‏ المدة 0 دقائق. وعندئذ تنقل العينات في مقدارين متساويين إلى أطباق بها 744 ‎cone‏ وتعالج باتباع إرشادات مجموعة ‎Perkin Elmer AlphaScreen :cAMP lial‏ باختصار؛ يتم اختبار ‎Yo‏ ميكرولتر من التفاعلات تحتوي عينة ‎A‏ ميكرولتر؛ © ميكرولتر من خلطة خرزة قابلة و7١‏ ميكرولتر من خلطة تحديد؛ بحيث يكون تركيز مكونات التفاعل النهائية هو نفسه ‎Jia‏ المذكور في إرشادات المجموعة. تحضن التفاعلات عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١5١‏ ‎Yo‏ دقيقة؛ وتتم قراءة الطبق باستخدام أداة ‎Packard Fusion‏ تقارن قياسات ‎CAMP‏ مع منحنى قياسي لكميات ‎cAMP‏ معلرمة ‎cnn Te)‏ لب كب لتك ‎ade‏ انك نيل ‎Foe‏ ‏ه١١‏

م ‎٠‏ نانوجزيئي جرامي) لتحويل القراءات إلى كميات ‎cAMP‏ مطلق. تحلل البيانات بواسطة برنامج 3 ‎XLfit‏ ‏اتضح أن مركبات تمثيلية للاختراع تزيد ‎cAMP‏ عند 8050 أقل من ‎٠١‏ ميكروجزيئي جرامي. تفضل المركبات التي لها 1050 أقل من ‎١‏ مللي جزيئي جرامي في اختبار ‎CAMP‏ ‏٠ه‏ اختبار إفراز ‎insulin‏ ‏توضع خلايا ‎HIT-TIS‏ في أطباق بها ‎VY‏ عين في وسط مزرعة قياسي عند ‎٠١١‏ خلية/ ‎١‏ ملليلتر/ العين وتزرع 7 أيام ويتم التخلص عندئذ من الوسط. تغسل الخلايا مرتين مع مثبت أس هيدروجيني ‎Krebs-Ringer (KRB)‏ مدعم يحتوي ‎١١9 NaCl‏ مللي جزيئي جرامي» ‎KCI‏ ‏4 مللي جزيئي ‎٠.5 4 08012 «aba‏ مللي جزيئي جرامي؛ 1/8504 ‎٠١٠١‏ مللي جزيئي ‎٠‏ جرامي» 16112004 ‎٠١٠4‏ مللي جزيئي جرامي» ‎YO NaHCO3‏ مللي جزيئي جرامي؛ ‎HEPES‏ ‎٠‏ مللي جزيئي جرامي عند مثبت أس هيدروجيني 4 .ا ‎albumin‏ مصل بقري 7001. تحضن الخلايا مع ‎١ KRB‏ ملليلتر عند 7؟”مئوية لمدة ‎Te‏ دقيقة التي يتم التخلص منها بعد ذلك. يلي ذلك تحضين ثان مع ‎KRB‏ لمدة ‎7١‏ دقيقة؛ ويجمع ويستخدم لقياس المستويات القاعدية لإفراز ‎insulin‏ لكل عين. تضاف عندئذ تخفيفات مركب ‎hia)‏ ف تت ‎Fe)‏ ‎٠١ Vo‏ ميكروجزيئي جرامي) إلى عيون مقدارين متساويين في ‎١ KRB‏ ملليلتر؛ مدعم مع ‎glucose‏ 0.7 مللي جزيئي جرامي. بعد الحضانة لمدة ‎7١‏ دقيقة عند ١؟"مئوية‏ تزال العينات لتحديد مستويات و(1لن09:. يتم قياس ‎insulin‏ باستخدام مجموعة ‎ELISA‏ عط ‎insulin‏ ‎cMercodia Rat‏ باتباع إرشادات الصانع»؛ مع منحنى قياسي لتركيزات ‎insulin‏ معروفة. بالنسبة لكل عين يتم تصحيح مستويات ‎insulin‏ بطرح مستوى الإفراز القاعدي من المستوى ‎ve‏ قبل الحضانة في غياب ‎glucose‏ تحلل البيانات باستخدام برنامج 701113. اتضح أن مركبات تمثيلية للاختراع تزيد إفراز ‎insulin‏ عند 2050 أقل من ‎٠١‏ ‏ميكروجزيئي جرامي. تفضل المركبات التي لها 15050 أقل من ‎١‏ ميكروجزيئي جرامي في اختبار إفراز ‎.insulin‏ ‏اختبارات تحمل ‎glucose‏ معطى بالفم ‎Yo‏ يتم تقييم تأثيرات مركب الاختراع على تحمل ‎glucose‏ معطى بالفم ‎(Glo)‏ في جرذان نكور ‎Sprague-Dawley‏ يسحب الطعام لمدة ‎١١‏ ساعة قبل إعطاء ‎Gle‏ ‏ويظل مسحويا طوال الدراسة. تصل الجرذان إلى الماء بحرية أثتاء الدراسة. يجري ‎Yoyo‏

£1 قطع قفي ذيول الحيوانات؛ ويزال الدم عندئذ (قطرة ‎(a alg‏ لقياس مستويات ‎Gle‏ ‎٠١ Ape dll‏ دقيقة قبل إعطاء حمل ‎(Glo‏ عندئذ؛ توزن الجرذان وتجرع بالفم مع مركب الاختبار أو وسط حامل ‎hydroxypropyl-B-cyclodextrin)‏ مائي ‎(ZY‏ £0 دقيقة قبل إزالة عينة دم إضافية ومعالجة مع حمل ‎aha) Glo‏ كجم-١‏ بالفم). تؤخذ عينات الدم عندئذ من © مقدمة الذيل المقطوعة 0( ‎ITs To (Fe (V0‏ و180٠‏ دقيقة بعد إعطاء ‎Glo‏ تقاس مستويات ‎glucose‏ الدم مباشرة بعد الجمع باستخدام أداة قياس ‎glucose‏ متوافرة تجاريا ‎-(OneTouch® UltraTM from Lifescan)‏ إن مركبات تمثيلية للاختراع تقلل إحصائيا شذوذ ‎Glo‏ عند جرعات > ‎٠١‏ مجم كجم-١.‏

يتم ‎a‏ تقييم تأثير مركبات الاختراع على تحمل ‎glucose‏ معطى بالفم ‎(Cle)‏ في ‎hi ٠‏ ذكور 0571/6 أو ‎ob/ob‏ يسحب الطعام © ساعات قبل إعطاء ‎Gle‏ ويظل مسحوبا طوال الدراسة. تصل الفئران إلى الماء بحرية أثناء الدراإسة. يجري قطع في ذيول الحيوانات؛ ويزال الدم عندئذ ‎Yo)‏ ميكرولتر) لقياس مستويات ‎Glo‏ القاعدية 0 دقيقة قبل إعطاء حمل ©. عندئذ؛ توزن ‎hill‏ وتجرع بالفم مع مركب اختبار أو وسط حامل ‎hydroxypropyl-B-)‏ ‎cyclodextrin‏ مائي ‎٠‏ أو 44/14 ‎Gelucite‏ مائي 7275) ‎٠١‏ دقيقة قبل ‎adh)‏ عينة دم ‎١٠‏ إضافية ‎Yo)‏ ميكرولتر) ومعالجة مع حمل ‎Glo‏ (5-7 جرام كجم ‎١-‏ بالفم). تؤخذ عندئذ عينات دم ‎Yo)‏ ميكرولتر) عند ‎١٠0 (Av 86 (Yo‏ و180١‏ دقيقة بعد إعطاء ‎.Gle‏ تؤخذ عينات الدم ‎٠١‏ ميكرولتر لقياس مستويات ‎Glo‏ من مقدمة الذيل المقطوعة في ماصات دقيقة ‎addins‏ مرة واحدة ‎(Dade Diagnostics Inc, Puerto Rico)‏ وتضاف العينة إلى ‎EAs‏ ‏ميكرولتر من عامل كاشف ديلزة دموية. تضاف عندئذ قواسم تامة ‎٠١‏ ميكرولتر في مقدارين ‎٠٠‏ . متساويين من الدم المتحلل المخفف إلى ‎VA‏ ميكرولتر من عامل كاشف ‎Trinders glucose‏ (طريقة قياس لون إنزيمي ‎(Trinder)‏ من ‎(Sigma enzymatic‏ في طبق اختبار به ‎AT‏ عين. بعد الخلط؛» تترك العينات عند درجة ‎ha‏ الغرفة لمدة ‎Tr‏ دقيقة قبل قراءاتها مقابل معايير قياسية ‎de gana) Glo‏ قياسية متحدة ‎urea nitrogen [glucose‏ من ‎-(Sigma‏ إن مركبات

تمثيلية للاختراع تقلل إحصائيا شذوذ ‎Glo‏ عند جرعات < ‎٠٠١‏ مجم كجم-٠.‏

١ ‏وا‎

Claims (1)

1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب_من الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه: ‎x=Y‏ ‎a‏ ‎on‏ R' iS Re R’ Y )0 " حيث يكون واحد من ‎YX‏ هو 0 ويكون ‎AY‏ هو ‎N‏ ‏1 هو ‎¢-CONHRS‏ ‎R2 ©‏ هو ‎halo <hydrogen‏ أو ‎‘methyl‏ ‎R3 1‏ هو ‎hydrogen‏ أو ‎¢methyl‏ ‏ل ‎R4‏ هو ‎¢C2-5 alkyl‏ و ‎RS A‏ هو ‎«C1-3alkyl hydrogen‏ أو ‎C2-3alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎hydroxy‏ ‎١‏ ؟- مركب طبقا لعنصر الحماية ١؛‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون ‎X‏ هو 0. ‎١‏ +- مركب طبقا لعنصر الحماية ١ء‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون 7 هو 0. ‎١‏ 4- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا ‎cata‏ ‏¥ حيث يكون ‎R2‏ هر ‎chloro «fluoro <hydrogen‏ أو ‎.methyl‏ ‎١‏ 0= مركب طبقا لعنصر الحماية ‎of‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون ‎R2‏ هو ‎hydrogen ¥‏ ‎١‏ +- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎of‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون ‎R2‏ هو ‎fluoro ¥‏ ‎١‏ #- مركب طبقا لعنصر الحماية 4؛ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون ‎R2‏ هو

   ‎.chloro Y‏ ‎=A)‏ مركب ‎Ligh‏ لعنصر الحماية 4؛ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون ‎R2‏ هو

   ‎.methyl Y‏ Yeve

   فد ‎١‏ 4- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎eA‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ 7 حيث يكون ‎R3‏ هو ‎hydrogen‏ ‎-٠١ ١‏ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎eA‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ ¥ حيث يكون ‎R3‏ هو ‎.methyl‏ ‎-١١ ١‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ١٠؛‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا ‎dia‏ حيث يكون 183 هو ‎methyl‏ ويكون لمنتج المركز الفراغي ‎(stereocentre)‏ الهيئة-(02. ‎-١١ ١‏ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ١١؛‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا ‎dia 7‏ حيث يكون ‎R4‏ هو ‎alkyl‏ 03-4. ‎-١“ ١‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎VY‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون 14 هو ‎tert-butyl sl «isopropyl «n-propyl ¥‏ ‎—VE ١‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎VF‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون 1.4 هو

   ‎.Clalkyl ©‏ ‎-١٠ ١‏ مركب طبقا لعنصر الحماية € ‎sl)‏ ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون ‎RA‏ هو

   ‎.isopropyl ¥‏ ‎-١١ ١‏ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎eve‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا ¥ منه؛ حيث يكون ‎RS‏ هو 1والة01-3 ‎C2-3alkyl of‏ مستبدل بواسطة ‎‘hydroxy‏ ‎-١١7 ١‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎VT‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون ‎RS‏ هو ‎C2-3alkyl ¥‏ مستبدل بواسطة ‎hydroxy‏ ‎-١٠8 ١‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎VY‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ ¥ حيث يكون ‎2,3-dihydroxypropyl «2-hydroxy-1-methylethyl «2-hydroxyethyl s-& RS‏ ¥ أو ‎.2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl‏ ‎-١١ ١‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎VA‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون ‎RS‏ هو

   ‎.2-hydroxy-1-methylethyl ¥‏ ‎-Y ١‏ مركب_من الصيغة ‎f(D‏ ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه؛ ينتقى المركب من: ‎2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- Y‏ ‎yDpiperidin-4-yl]propoxy} benzamide; 4-{3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- Y‏ ‎piperidin-4-yl]propoxy }-2-fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)benzamide; 4- {‏ ذاه أ

   £9 {3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl}propoxy }-N-((R)-2- e hydroxy-1-methyl-ethyl)-2-methylbenzamide; 4-{3-[1-(3-tert-Butyl- 1 [1,2,4]Joxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy} -N-ethyl-2-fluorobenzamide; 4-{3- ‏ل‎ ‎[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy }-2-fluoro-N-(2- A hydroxyethyl)-benzamide; 4-{3-[1-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperidin-4- 1 yl]propoxy}-2-fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)benzamide; 2-Fluoro-N- AR ((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ١ yD)piperidin-4-yl]propoxy }-benzamide; 2-Fluoro-N-(2-hydroxyethyl)-4-{3-[1-(3- " isopropyl-[1,2,4}oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy}-benzamide; N-((R)-2- ‘YW Hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-{(R)-3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-y])piperidin- Ve 4-yl]butoxy}-2-methylbenzamide; 2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4- ١ {(R)-3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-ylJbutoxy} -benzamide; 5 N-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4- VY yl]propoxy}-2-metliylbenzamide; 2-FIuoro-N-(2-hydroxyethyl)-4-{3-[1-(5- VA isopropyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)-piperidin-4-yl]propoxy} -benzamide; 2-Fluoro-N- 119 ((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-propyl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin- Ye. 4-yl]propoxy}-benzamide; 2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(5- AR propyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)-piperidin-4-yl)propoxy}-benzamide; 2-Fluoro-4-{3- vy [1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy} -benzamide; 4-{3-[1- 7 (3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-ylJpropoxy} -2-methylbenzamide; 9 2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxypropyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- Yo yDpiperidin-4-yl]propoxy}-benzamide; 2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxypropyl)-4-{3-[1- 91 (3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy} -benzamide; N-((R)-2- Yv Hydroxypropyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4- YA yl]propoxy} -2-methylbenzamide; 2-Fluoro-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1- 1 (3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidrn-4-yl]propoxy} -benzamide; N-((R)-2- Ye Hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4- 71 YeVe

   4ت ‎yl]propoxy}-benzamide; N-((S)-2,3-Dihydioxypropyl)-2-fluoro-4-{3-[1-(3- TY‏ ‎isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy }-benzamide; N-((S)2,3- TY‏ ‎Dihydroxypropyl)-2-fluoro-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4Joxadiazol-5-yl)-piperidin-4- 4‏ ‎yl]propoxy}-benzamide; N-(2-Hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl- To‏ ‎[1,2,4]Joxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy)-2-methylbenzamide; 4-{3-[1-(3-tert- 971‏ ‎Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-piperidin-4-yl)propoxy}-N-(2-hydroxyethyl)-2- TY‏ ‎methylbenzamide; N-(2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-4-{3-[1-(5-isopropyl- TA‏ ‎[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)piperidin-4-yl]propoxy }-2-methylbenzamide; 2-Fluoro-N- va‏ ‎((S)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- te‏ ‎yl)piperidin-4-yl]propoxy}-benzamide; 4-{3-[1-(5-Isopropyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)- 3‏ ‎piperidin-4-yl]prppoxy}-2-methylbenzamide; N-((S)-2,3-Dihydioxypropyl)-4-{3-[1- ~~ ¢Y‏ ‎(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide; 4- ~~ ¢V‏ ‎{(R)-3-[1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]butoxy}-2- [3‏ ‎methylbenzamide; 2-Fluoro-N-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-4-{3-[1-(3- io‏ ‎isopropyl-[1,2,4Joxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy} -benzamide; 4-{3-[1-(3- 1‏ ‎Isobutyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide; N- ty‏ ‎{{R)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-{3-[1-(3-isobutyl-[I,2,4]oxadiazol-5-yl)- £A‏ ‎piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide; N-(2-Hydroxy-1-hydroxymethyl- £9‏ ‎ethyl)-4-{3-[1-(3-isobutyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy}-2- 84‏ ‎methylbenzamide; 4- {3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipsridin-4- 5١‏ ‎yl]propoxy}-2-methylbenzamide; 2-Methyl-4-{3-[1-(3-propyl-[1,2,4]oxadiazol-5- oy‏ ‎yD-piperidin-4-yl]propoxy} -benzamide; N-(2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-2- oY‏ ‎methyl-4-{3-[1-(3-propyl-[1,2,4Joxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy} of‏ ‎benzamide; 4-{3-[1-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-y] Jpropoxy}-N-(2- oo‏ ‎hydroxy-1-hydroxymethyl-ethyl)-2-methylbenzamide; 4-{3-[1-(3-Ethyl- 8‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide or 4-{3-[1-(3- ov‏ ‎YeVe‏

   01١ Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy ( -N-(2-hydroxyethyl)-2- oA methylbenzamide. 51

   ‎١ ١‏ 7- المركب: ل ‎N-((R)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-{3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-‏ ‎piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide, ¥‏

   ‏¢ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه.

   ‎١‏ ؟؟- المركب: ‎N-((R)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- ¥‏ ‎piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide, v‏

   ‏أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه.

   ‎١‏ ؟7”- المركب: ‎N-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-[1-(3-isopropy!-[1,2,4]Joxadiazol-5-yl)piperidin-4- ¥‏ ‎yl]propoxy}-2-methylbenzamide, 3‏

   ‏¢ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه.

   ‎١‏ 4 7- المركب: ‎N-(2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]Joxadiazol-5- ¥‏ ‎yl)piperidin-4-yl]propoxy} -2-methylbenzamide, 1‏

   ‏¢ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه.

   ‎١‏ © ؟- المركب: ‎N-((5)-2,3-Dihydroxypropyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin- ¥‏ ‎4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide, ¥‏

   ‏أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه.

   ‎-”١ ١‏ المركب: ‎4-{3-[1-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-ylJpropoxy } -N-((R)-2-hydroxy- Y‏ ‎1-methyl-ethyl)-2-methylbenzamide, v‏

   ‏أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎YoVe‏ oY ‏طبقا‎ (compound) ‏تشتمل على مركب‎ (pharmaceutical composition) ‏تركيبة دوائية‎ —YY ١ ‏مقبول دوائيا منه ومادة حاملة‎ (salt) ‏أو ملح‎ YT ‏إلى‎ ١ ‏لأي واحد من عناصر الحماية‎ " . ‏مقبولة دوائيا‎ (carrier) ‏مقبول‎ (salt) ‏أو ملح‎ YT ‏إلى‎ ١ ‏استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ YA) ‏للاستخدام في معالجة مرض أو حالة يلعب فيها‎ (medicament) ‏في تصنيع دواء‎ cade ‏دوائيا‎ Y ‏دورا.‎ GRP119 " ‏مقبول‎ (salt) ‏إلى 76؛ أو ملح‎ ١ ‏؟؟- استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ ١ ‏للاستخدام في تنظيم الإحساس بالشبع.‎ (medicament) ‏دوائيا منه؛ في تصنيع دواء‎ " ‏مقبول‎ (salt) ‏أو ملح‎ YT ‏إلى‎ ١ ‏استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ -*١0 ١ ‏لمعالجة السمنة.‎ (medicament) ‏دوائيا منه؛ في تصنيع دواء‎ “ ‏مقبول‎ (salt) ‏أو ملح‎ YT ‏إلى‎ ١ ‏استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ -©١ ١ ‏للاستخدام في مرض السكر.‎ (medicament) ‏دوائيا منه؛ في تصنيع دواء‎ Y ‏مقبول‎ (salt) ‏أو ملح‎ YT ‏إلى‎ ١ ‏؟*- استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ ١ ‏لمعالجة العرض الأيضي (عرض ل)؛ خلل تحمل‎ (medicament) ‏دوائيا منه؛ في تصنيع دواء‎ " ‏الدم؛ مستويات‎ cholesterol ‏الدم؛ ارتفاع‎ triglyceride ‏ارتفاع دهن الدم؛ ارتفاع‎ glucose ¥

   ‏؛ .1101 منخفضة أو ارتفاع ضغط الدم.‎ ‏مقبول دوائيا‎ (salt) ‏أو ملح‎ YT ‏إلى‎ ١ ‏؟*- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ ١ -(medicament) ‏منهء للاستخدام كدراء‎ ¥ ‏مقبول دوائيا منه؛‎ (salt) ‏أو ملح‎ YU ‏إلى‎ ١ ‏؛*- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ ١ ‏لمعالجة أو منع مرض أو حالة كما تحدد في أي‎ (medicament) ‏للاستخدام في تصنيع دواء‎ " XY ‏واحد من عناصر الحماية 78 إلى‎ ‏مقبول دوائيا منه؛‎ (salt) ‏إلى 76 أو ملح‎ ١ ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ -»* ١ YA ‏للاستخدام في معالجة أو منع مرض أو حالة كما تحدد في أي واحد من عناصر الحماية‎ .١7 ‏إلى‎ YoVe