SA08280756B1 - معضدات gpcr تشتمل على بروبوكسى بنزاميد وبيوتوكسى بنزاميد - Google Patents
معضدات gpcr تشتمل على بروبوكسى بنزاميد وبيوتوكسى بنزاميد Download PDFInfo
- Publication number
- SA08280756B1 SA08280756B1 SA8280756A SA08280756A SA08280756B1 SA 08280756 B1 SA08280756 B1 SA 08280756B1 SA 8280756 A SA8280756 A SA 8280756A SA 08280756 A SA08280756 A SA 08280756A SA 08280756 B1 SA08280756 B1 SA 08280756B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- piperidin
- propoxy
- oxadiazol
- isopropyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- VPTQXJGFCHOGAN-UHFFFAOYSA-N 2-butoxybenzamide Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(N)=O VPTQXJGFCHOGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 229940125633 GPCR agonist Drugs 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- -1 C1-3alkyl hydrogen Chemical compound 0.000 claims description 36
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 36
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 16
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000036186 satiety Effects 0.000 claims description 5
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- WWGQACDETXVZPY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C(C)(C)C=1C(=C(C(=O)N)C=CC=1)C WWGQACDETXVZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CEUMDONLYQNLQD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[3-[1-[3-(2-methylpropyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-4-yl]propoxy]benzamide Chemical compound CC(C)CC1=NOC(N2CCC(CCCOC=3C=C(C)C(C(N)=O)=CC=3)CC2)=N1 CEUMDONLYQNLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVOAKYSSAARGKC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzamide Chemical compound [CH2]C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 FVOAKYSSAARGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTSXJHQYAMOGSA-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C=1N=CON=1 JTSXJHQYAMOGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 claims 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 claims 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 8
- 102100033839 Glucose-dependent insulinotropic receptor Human genes 0.000 abstract description 4
- 101000996752 Homo sapiens Glucose-dependent insulinotropic receptor Proteins 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 11
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 11
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 8
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COTUKDXBXNOPQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carbonitrile Chemical compound OCCCC1CCN(C#N)CC1 COTUKDXBXNOPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- DZKWGNJRBPEGFH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound OCCCC1CCN(C(=N)NO)CC1 DZKWGNJRBPEGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- NGPKCHIBFABYLL-MDZDMXLPSA-N (e)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]but-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NGPKCHIBFABYLL-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBIMLJDSPUCGGY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1CCNCC1 DBIMLJDSPUCGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000009641 CAMP test Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- WYSPMXSNCAFCFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1F WYSPMXSNCAFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FINKSGWSBJRISB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C FINKSGWSBJRISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCCC1 NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- OXPWHPCCUXESFQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCO)CC1 OXPWHPCCUXESFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical class CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWPPJELTPJPJQV-LLVKDONJSA-N (3r)-3-[1-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]butan-1-ol Chemical compound C1CC([C@@H](CCO)C)CCN1C1=NC(C(C)C)=NO1 FWPPJELTPJPJQV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OBSPJHAUISDSKC-LLVKDONJSA-N (3r)-3-[1-(5-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidin-4-yl]butan-1-ol Chemical compound C1CC([C@@H](CCO)C)CCN1C1=NOC(C(C)C)=N1 OBSPJHAUISDSKC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZVYWTYGEMCKQAA-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ZVYWTYGEMCKQAA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QPVNMDQHBZKJGM-MRVPVSSYSA-N (3r)-3-piperidin-4-ylbutan-1-ol Chemical compound OCC[C@@H](C)C1CCNCC1 QPVNMDQHBZKJGM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)sulfonyl-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HINDTKXSONPDJN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[3-[1-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy]benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CCCOC=3C=C(F)C(C(O)=O)=CC=3)CC2)=N1 HINDTKXSONPDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1F KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCIFMASZMODAI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanimidamide Chemical compound CC(C)(O)C(N)=N HVCIFMASZMODAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOBILYWTYHOJB-WBCGDKOGSA-N 3',6'-bis[[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy]spiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C2C3(C4=CC=CC=C4C(=O)O3)C3=CC=C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O4)O)C=C3OC2=C1 ZTOBILYWTYHOJB-WBCGDKOGSA-N 0.000 description 1
- LGMIMRBZBZTNJS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propan-1-ol Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CCCO)CC2)=N1 LGMIMRBZBZTNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVYMTOPXBBNHAD-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-5-chloro-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)(C)C1=NOC(Cl)=N1 QVYMTOPXBBNHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004716 Binge eating Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 102100032165 Corticotropin-releasing factor-binding protein Human genes 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000917703 Leia Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910009891 LiAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical class NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FUFVKLQESJNNAN-ZZJGABIISA-M [(1r,5s)-8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 2-hydroxy-2-phenylacetate;bromide Chemical group [Br-].C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1(C)C)C2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 FUFVKLQESJNNAN-ZZJGABIISA-M 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012440 amplified luminescent proximity homogeneous assay Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 108010083720 corticotropin releasing factor-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003850 glucocorticoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 108010093115 growth factor-activatable Na-H exchanger NHE-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-methylpropanimidamide Chemical compound CC(C)C(N)=NO JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPENCMFJZQABIY-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanimidamide Chemical compound CCCC(N)=NO OPENCMFJZQABIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVIMILWECPVOH-MRVPVSSYSA-N n-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]benzamide Chemical compound OC[C@@H](C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 RGVIMILWECPVOH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- BGCWIJAYDXRUSG-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CON=N1 BGCWIJAYDXRUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 235000014483 powder concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000013630 prepared media Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.OCC(O)CO MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZWGMYSLDSCSTGG-UHFFFAOYSA-N propyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)N1CCCCC1 ZWGMYSLDSCSTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 1
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 1
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- QUDSNEJIIQZYKF-VAWYXSNFSA-N tert-butyl 4-[(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 QUDSNEJIIQZYKF-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- UVWDYCJISAZBAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(3-fluoro-4-methoxycarbonylphenoxy)propyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC=C1OCCCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UVWDYCJISAZBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
معضدات GPCRتشتمل على بروبوكسي بنزاميد و بيوتوكسي بنزاميد PROPOXY-AND BUTOXY BENZAMIDE GPCR AGONISTS الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة (I): (I) أو أملاح مقبولة دوائيا منها، وهي معضدات agonists GPR119 ومفيدة لمعالجة السمنة ومرض السكر.
Description
v تشتمل على برويوكسي بنزاميد و بيوتوكسي بنزاميد GPCR معضدات Propoxy-and butoxybenzamide grcr agonists الوصف الكامل خلفية الاختراع © مقترن مع بروتين (receptor) مستقبل (agonists) يتعلق الاختراع الحالي بمعضدات بالتحديد؛ يتعلق الاختراع الحالي بمعضدات (GPCR) (G-protein coupled receptor) مفيدة لمعالجة السمنة؛ مشل؛ كمواد منظمة للإحساس بالشبع؛ العرض الأيضي GPCR ولمعالجة مرض السكر. ٠ تقدر كتلة دهن (Lat) تتميز السمنة بزيادة كتلة النسيج الدهني بالنسبة لحجم الجسم. الوزن (كجم)/ الطول (م7))؛ أو محيط الخصر؛ يعتبر BMI) الجسم بمؤشر كتلة الجسم وهناك عواقب طبية راسخة لكل فرد زائد الوزن. 7٠ أكبر من BMI الأفراد سمان عندما يكون لقد كانت هناك نظرة طبية مقبولة لبعض الوقت بأن وزن الجسم الزائد؛ خاصة نتيجة لدهن الجسم البطني؛ يرتبط به احتمال زائد للإصابة بمرض السكر؛ وارتفاع الضغط؛ مرض القلب؛ ٠ ومضاعفات صحية أخرى كثيرة؛ مثل التهاب المفاصل؛ السكتة الدماغية؛ مرض في المرارة؛ مشاكل عضلية وتنفسية؛ ألم في الظهر وأيضا سرطانات خاصة. تهتم الأساليب الفارماكولوجيا لمعالجة السمنة بصورة أساسية مع تقليل كتلة الدهن بتغيير التوازن بين تناول واستهلاك الطاقة. لقد رسخت دراسات كثيرة بوضوح الصلة بين السمنة ولدورة الدموية المخية المشتملة على تنظيم توازن الطاقة. هناك دليل مباشر وغير مباشر يقترح ١٠ شبيه الحشيش «cholinergic «adrenergic «dopaminergic «serotonergic أن المسارات بالإضافة إلى «histaminergic 5 «(opioid) شبيه الأفيون «(endocannabinoid) الداخلية متورطة في (melanocortins 5 «Y عصبي peptide Mia) عصبي كثيرة peptide مسارات على Wail التحكم المركزي في تناول واستهلاك الطاقة. إن المرإكز تحت المهادية قادرة cinsulin Jie الإحساس بالهرمونات الطرفية المشتملة الحفاظ على وزن الجسم ودرجة السمنة؛ Y- و0©00085 مشتقة من نسيج دهني. «leptin g المعتمد ١ إن العقاقير المستهدفة للفسيولوجية المرضية الملازمة لمرض السكر من النوع لها تأثيرات جانبية كثيرة insulin ومرض السكر من النوع " غير المعتمد على insulin على الدم في نسبة كبيرة من glucose محتملة ولا تواجه بدرجة كافية خلل مستوى دهن الدم وارتفاع
YoVo v المرضى. تركز المعالجة غالبا على احتياجات المريض الخاصة باستخدام نظام غذائي؛ مستمرة لعوامل dala الدم و10ان109؛ لكن هناك glucose مجهود بدني؛ عوامل مخففة لأجل جديدة مضادة لمرض السكرء تحديدا تلك التي يمكن تحملها بدرجة أفضل والتي لها تأثيرات ضارة أقل.
> بصورة مشابهة؛ فإن العرض الأيضي (العرض *) يجعل الناس معرضين لاحتمال كبير للإصابة بمرض الشريان التاجي؛ ويتميز بمجموعة من العوامل الخطرة متضمنة السمنة المركزية (نسيج دهني زائد في المنطقة البطنية)» عدم تحمل triglycerides «glucose مرتفعة؛ HDL cholesterol 5 مخفف؛ وضغط دم مرتفع. إن فقر الدم الموضعي العضلي القلبي ومرض وعاء دموي صغير هو إصابة مرضية راسخة ملازمة للعرض الأيضي غير المعالج أو المتحكم
٠ فيه بدرجة ضعيفة.
هناك حاجة مستمرة لعوامل جديدة مضادة للسمنة ومضادة لمرض السكر؛ تحديدا تلك التي يتم تحملها جيدا ولها تأثيرات جانبية قليلة. ض
إن GPR119 (المشار إليه من قبل أنه (GPRI16 هو GPCR محدد مثل SNORF25 في 2 . التي تكشف عن كل من المستقبلات الآدمية والفأرية. US6,468,756 تعلن
Lind ٠ عن المستقبل الفأري (أرقام الوصول: 441195194 (آدمي)؛ AAN9S195 (جرذ)
ANN95196 (فأري)).
في الآدميين؛ يظهر 088119 في البنكرياس؛ الأمعاء الدقيقة؛ القولون والنسيج الدهني. يدل نمط الإظهار لمستقبل 608119 الآدمي على استعماله المحتمل كهدف لمعالجة السمنة ومرض السكر.
ل تكشف طلبات براءات الاختراع العالمية «W02006/070208 «WO02005/061489 WO2006/067532 5 WO2006/067531 عن مشتقات دائرية مغايرة (heterocyclic Jie derivatives) معضدات مستقبل 071119. تكشف طلبات براءات الاختراع العالمية WO/2007/003962 «W0/2007/003961 «WO/2007/003960 و W0/2007/003964 (المنشورة بعد تاريخ أولوية الطلب الحالي) عن معضدات مستقبل 6318119 إضافية.
Yo يتعلق الاختراع الحالي بمعضدات 6010119 التي تكون مفيدة لمعالجة السمنة Mie كمواد منظمة طرفية للإحساس بالشبع؛ العرض الأيضي ولمعالجة مرض السكر. الوصف العام ELAN
YoVo
¢ إن مركبات الصيغة (0: x=Y JO N N 0 LT rR’ 1 rR? 0 أو أملاح (salts) مقبولة دوائيا منهاء هي معضدات GPR119 وتكون مفيدة للمعالجة الوقائية أو العلاجية للسمنتة ومرض السكر. © الوصف التفصيلي يتعلق الاختراع الحالي بمركب الصيغة (0)؛ أو ملح مقبول دوائيا منه: )ل pO N N on I LF R’ 1ج rR? )0 حيث يكون واحد من X و7 هو 0 ويكون الآخر هو IN 1 هو 001771785 -؛ R2 ١ هو halo <hydrogen أو ‘methyl R3 هو hydrogen أو ‘methyl R4 هو ¢C2-5 alkyl و R5 هو «C1-3alkyl <hydrogen أو C2-3alkyl مستبدل بواسطة hydroxy في أحد تجسيدات الاختراع يكون X هو 0 ويكون AVY هو 0. Yo يفضل أن يكون X هو 0. يفضل أن يكون 7 هو N يفضل أن يكون chloro «fluoro hydrogen sa R2 أو imethyl كل منهم يمثل تجسيد منفصل من الاختراع. يفضل أكثر أن يكون R2 هو methyl أو fluoro بصفة خاصة .methyl YoVe
° في أحد تجسيدات الاختراع يكون R3 هو hydrogen وفي تجسيد آخر يكون R3 هو methyl يفضل أن يكون R3 هو hydrogen عندما يكون R3 هو methyl يفضل أن يكون لمولد المركز الفراغي (stereocentre) الهيئة-(08. يفضل أن يكون 4 هو alkyl 03-4؛ بالتحديد tert-butyl sl «isopropyl n-propyl © يفضل أكثر «C3 alkyl بالتحديد isopropyl عندما يكون RS هو C2-3alkyl مستبدل بواسطة chydroxy فإنه قد يستبدل بواسطة واحدة أو أكثر؛ مثلا ١ أو of يفضل ١٠؛ مجموعة hydroxy يفضل أن يكون RS هو Cl1-3alkyl أو C2-3alkyl مستبدل بواسطة hydroxy يفضل أكثر C2-3alkyl مستيدل ¢hydroxy dla uly متلا 2-hydroxy-1- «2-hydroxyethyl 2,3-dihydroxypropyl «methylethyl | ٠ أو «2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl يفضل -2 2-hydroxy-1-methylethyl i hydroxyethyl يفضسل أككر 2-hydroxy-1- La cmethylethyl بصفة خاصة -(R)-2-hydroxy-1-methylethyl بينما سجلت أعلاه المجموعات المفضلة لكل متغير على حدة؛ تتضمن مركبات مفضلة من هذا الاختراع المجموعات التي فيها متغير واحد أو أكثر في الصيغة 1 مختار من Vo المجموعات المدونة المفضلة؛ المفضلة أكثر أو الأكثر تفضيلا لكل متغير. لذلك. يعد هذا الاختراع ليتضمن كل اتحادات المجموعات المدونة المفضلة؛ المفضلة أكثر والأكثر تفضيلا. إن المركبات المعينة من الاختراع التي قد تذكر تكون هذه المتضمنة في الأمثلة والأملاح المقبولة دوائيا منها. حسب الاستخدام هناء ما لم يذكر خلاف "alkyl" cell) يعني سلاسل كربون التي قد تكون ٠٠ خطية أو متفرعة أو اتحادات منهما. إن أمثلة على مجموعات alkyl تتضمن sethyl emethyl -pentyl s sec- and tert-butyl «butyl isopropyl «propyl إن المصطلح "halo" يتضمن ذرات ciodine 5 «bromine «chlorine «fluorine بالتحديد fluorine أو «chlorine بصفة خاصة fluorine قد تحتوي المركبات الموصوفة هنا على أي واحد أو أكثر من مراكز غير Able (asymmetric centers) Yo ولذلك قد تؤدي إلى diastereomers و isomers بصرية. إن الاختراع الحالي يتضمن كل هذه diastereomers المحتملة وكذلك خلطات racemic منهاء enantiomers المنحلة النقية جوهريا متها « كل isomers الهندسية المحتملة؛ وأملاحها المقبولة Yove
دوائيا. تتضح الصيغة )1( أعلاه بدون كيمياء فراغية نهائية عند مواضع معينة. إن الاختراع الحالي يتضمن كل stereoisomers من الصيغة (0 وأملاحها المقبولة دوائيا. إضافة لذلك؛ تكون الخلطات من stereoisomers وكذلك stereoisomers خاصة معزولة متضمنة أيضا. أثناء السير في الإجراءات التخليقية المستخدمة لتحضير هذه المركبات؛ أو باستخدام إجراءات racemization © أو epimerization معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ يمكن أن تكون منتجات هذه الإجراءات خليط من .stereoisomers عندما يتواجد مركب الصيغة (I) وأملاحه المقبولة دوائيا في شكل مواد منحلة (solvates) أو أشكال متعددة الشكل (polymorphic) فإن الاختراع الحالي يتضمن أي مواد منحلة (solvates) وأشكال متعددة الشكل (polymorphic) محتملة. إن نوع المذيب الذي يشكل sala ٠ منحلة (solvate) ليس محدد بالتحديد طالما أن المذيب مقبول فارماكولوجيا. على سبيل JE يمكن استخدام «acetone «propanol cethanol cele إلخ. يشير المصطلح "أملاح مقبولة دوائيا ‘(pharmaceutically acceptable salts) أملاح محضرة من قواعد أو أحماض غير سامة مقبولة دوائيا. إن أملاح مشتقة من قواعد تتضمن هذه المشتقة من قواعد؛ء على سبيل المثالء أملاح «sodium 5 potassium إلخ. إن أملاح VO مشتقة من أحماض غير سامة مقبولة دوائيا؛ تتضمن هذه المشتقة من أحماض غير عضوية وعضوية؛ على سيل المثال» حمض «methanesulfonic <hydrochloric مستظلى ¢p-toluenesulfonic إلخ. بما أن مركبات الصيغة (I) مقصودة للاستخدام الدوائي فإنها يفضل أن تتوافر في شكل نقي جوهريا؛ على سبيل المثال نقاء على الأقل 710؛ بصورة ملائمة أكثر نقاء على الأقل AYO © بصفة خاصة oli على الأقل 798 )7 من الوزن على أساس الوزن). يمكن تحضير مركبات الصيغة (I) كما هو موصوف أدناه. PG يمثل مجموعة حماية G «protecting group هو oxadiazole مستبدل كما تحدد أعلاه؛ (R2 (R13 143 و1144 هم أيضا كما تحدد أعلاه. يمكن بسهولة تحضير مركبات الصيغة ol) حيث يكون PG هو مجموعة حماية protecting group Yo مناسبة من مركبات معروفة (البرنامج .)١ على سبيل المثال؛ تم وصف ethyl ester من المركب (I) حيث يكون PG هو Boc من قبل )6,518,423 (US Patent إن hydrogenation تحت شروط قياسية سوف تنتج مركب racemic من الصيغة (ID) إن اختزال YoVve
لا chiral من alkene تحت شروط مناسبة مثل hydrogenation في وجود حفاز chiral ينتج مركبات الصيغة (I) في زيادة enantiomeric عالية. إن مثال على حفاز مناسب هو [Rh(norbornadiene)2|BF4 و (8)-1-[(R)-2-(di-tert-butylphosphino)ferrocenyl]- .ethylbis (2-methylphenyl)phosphine يمكن بعدئذ أن نحصل على مركبات الصيغة AV) © باختزال carboxylic acids من الصيغة (I) تحت شروط قياسية؛ على سبيل المثال borane في مذيب مناسب THF Jie بعدئذ تتم إزالة مجموعة الحماية تحت شروط معروفة جيدا لهؤلاء المهرة في الفن. برنامج ١ PC i 8“ wo oJ on J Me 0 Me he 0 v 111 11 ١ إن مركب الصيفة (V) حيث يكون H = R3 هو مركب معروف (البرنامج oF (Siegel, 14. ©. et al.
Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639) يمكن تحضير مركبات الصيغة (VID) من مركبات الصيغة (V) تحت شروط قياسية. على سبيل +L فإن معالجة مركبات الصيغة (V) مع cyanogen bromide ثم تكثيف (VI) cyanamide الناتج مع مركب الصيغة (IX) تحت شروط قياسية تتتج مركبات الصيغة (VID حيث يكون X V0 هو 0. إن مركبات الصيغة (IX) سواء متاحة تجاريا؛ أو تحضر بسهولة من Aad carboxylic acids باستخدام تقنيات معروفة جيدا. بطريقة بديلة؛ يمكن أن يتم تخليق عامحدندة«ه cregioisomeric حيث يكون 7 هو ©؛ بتسخين مركبات الصيغة (VI) مع hydroxylamine لإعطاء N-hydroxyguanidines من الصيغة (7111) الذي قد يتكثف مع carboxylic acid من الصيغة (X) تحت شروط مناسبة. إن أحماض الصيغة (X) متاحة ٠ تجاريا. YoVe
A
برنامج ؟ آي ~ HO 0
Rr Ho rR’
HO. VIII X
AN H بل NC
NH N x
HO عي HO سي HO
R® rR’ R’
Vv VI 1711 oxadiazole chloride مع (V) amine بتكثيف (VII) قد تحضر أيضا مركبات الصيغة : كما هو مبين في البرنامج (XD) من الصيغة (Buscemi, S. et al. JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 1313 and Adembri, °
G, et al. JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1981, 1703). .G
NH N
HO + or G —_— HO
Rr’ | R’ 7 XI vi يمكن إنتاج مركبات الصيغة (1) كما هو مبين في البرنامج ؛. تتشكل مركبات الصيغة فإن معالجة (JU المتاحة تجاريا تحت شروط قياسية. على سبيل benzoic acids من (XI) ٠ في مذيب مناسب؛ على سبيل trimethylsilyldiazomethane المقابل مع benzoic acid (XID) من الصيغة esters عند حوالي درجة حرارة الغرفة؛ تنتج «methanol 3 toluene المثال باستخدام شروط 19000010 على سبيل (VID) والصيغة (XIT) إن اتحاد مركبات الصيغة عند بين صفر “مئوية ودرجة حرارة الغرفة ثم إضافة (THF Jia المثال في مذيب مناسب إن (XID) ينتجان مركبات الصيغة diisopropylazodicarboxylate s triphenylphosphine ٠ باستخدام JU تحت شروط قياسية؛ على سبيل (XI) المائي من الصيغة ester تحلل من الصيغة carboxylic acids مائي عند حوالي درجة حرارة الغرفة؛ ينتج lithium hydroxide ‘ تحث شروط قياسية؛ معروفة جيدا لهؤلاء المهرة في الفن amide إن تشكيل رابطة (XIV) المطلوبة. (I) تتتج مركبات الصيغة : Ye
Yoyo
برنامج 4 .G N OH nC on lJ LO rR? R® 2 xm " نو 711 رو AC | 6 4 WR R nC on 0 كل ل FT R 2 R I OH R XIV يمكن تحضير مركبات أخرى من الصيغة )1( بطرق مماثلة لتلك الموصوفة أعلاه أو بطرق معروفة بذاتها. توجد تفاصيل إضافية لتحضير مركبات الصيغة (1) في الأمثلة.
(Kay 0 تحضير مركبات الصيغة (I) بصورة منفردة أو Jia مكتبات مركب تشمل على الأقل Je oY سبيل المثال © إلى ٠٠٠١ من المركبات ويفضل أكثر من ٠١ إلى ٠٠١ مركب من الصيغة (0). يمكن تحضير مكتبات مركب بطريقة "انشقاق وخلط اتحادية أو بتخليق متعدد متزامن باستخدام كيمياء إما طور للمحلول أو طور صلب؛ باستخدام إجراءات معروفة للمهرة في الفن.
Ve أثناء تخليق مركبات الصيغة (0؛ يمكن حماية مجموعات وظيفية قابلة للتغير في المركبات
الوسطية؛ «Nia مجموعات .amino g carboxy hydroxy يمكن إزالة مجموعات الحماية عند
أي مرحلة في تخليق مركبات الصيغة (I) أو قد تكون موجودة على مركب الصيغة ()
النهائي. يوجد شرح شامل للطرق التي تتم بها حماية مجموعات وظيفية عديدة قابلة للتغير وطرق لفصل المشتقات المحمية الناتجة في؛ على سبيل المثال:
Protective Groups in Organic Chemistry, T.W.
Greene and P.G.M.
Wuts, (1991) vo
-Wiley-Interscience, New York, 2nd edition
إن المركبات الوسطية الجديدة؛ كما هو محدد أعلاه؛ يمكن استخدامها في تخليق مركبات
الصيغة (I) ومن ذلك متضمنة Lay داخل نطاق الاختراع؛ على سبيل المثال مركبات صيغة
(XIV) 5 (XID) أو ملح أو مشتقات محمية من ذلك. وا
٠٠ مثلا لمعالجة «GPR119 مفيدة كمعضدات (I) كما هو مشار أعلاه فإن مركبات الصيغة و/أو الوقاية من السمنة ومرض السكر. بالنسبة لذلك الاستخدام سوف تعطي عامة مركبات الصيغة () في شكل تركيبة دوائية. للاستخدام كمادة دوائية. cia أو ملح مقبول دوائيا oT) يوفر الاختراع أيضًا مركب الصيغة حاملة Bale تركيبة دواثية تشمل مركب الصيغة (1)؛ في اتحاد مع Lal يوفر الاختراع ° مقبولة دوائيا. يفضل أن تتكون التركيبة من مادة حاملة مقبولة دوائيا وكمية مؤثرة علاجيا غير سامة من أو ملح مقبول دوائيا منه. oT) مركب الصيغة تركيبة دوائية لمعالجة مرض بضبط 0718119؛ Wa علاوة على ذلك؛ يوفر الاختراع تودي إلى معالجة وقائية أو علاجية للسمنة؛ مثلا بتنظيم الإحساس بالشبع؛ أو لمعالجة مرض ٠ السكر؛ تشمل مادة حاملة مقبولة دوائياء وكمية مؤثرة علاجيا غير سامة من مركب الصيغة (0؛ أو ملح مقبول دوائيا منه. الدوائية اختياريا مقومات أو مواد مساعدة علاجية أخرى. تتضمن cla al قد تشمل التركيبات تركيبات مناسبة للإعطاء بالفم؛ شرجياء سطحياء وعن غير الطريق المعوي (متضمنا
Ula تحت الجلد؛ في العضل» وفي الوريد)؛ ورغم ذلك فإن الطريقة الأكثر ملائمة في أي Vo محددة سوف تعتمد على العائل الخاص؛ وطبيعة وشدة الحالات المعطى لها المقوم النشط. يمكن أن تقدم التركيبات الدوائية تقليديا في شكل جرعة وحدة وتحضر بأي من الطرق المعروفة جيدا في مجال الصيدلة.
Lila يمكن أن تتحد مركبات الصيغة (؛ أو أملاحها المقبولة ileal) في الممارسة كمقوم نشط في خليط محكم مع مادة حاملة دوائية طبقا لتقنيات تركيب دوائي تقليدية. قد تكون ٠ المادة الحاملة في تشكيلة كبيرة من الأشكال اعتمادا على شكل المستحضر المطلوب للإعطاء؛ بالفم أو عن غير الطريق المعوي (متضمنا في الوريد). ia يمكن أن تكون التركيبات الدوائية في شكل وحدات منفصلة مناسبة للإعطاء بالفم cdl) على كمية مسبق تحديدها من المقوم Leia مثل كبسولات؛ برشامات أو أقراص تحتوي كل النشط. بالإضافة لذلك؛ يمكن أن تكون التركيبات على شكل مسحوق؛ حبيبات؛ محلول؛ معلق © في سائل مائي؛ سائل غير مائي؛ مستحلب زيت؛ في ماء؛ أو مستحلب سائل مائي؛ في زيت. أو ملح مقبول (I) بالإضافة إلى أشكال الجرعة الشائعة المحددة أعلاه؛ فإن مركب الصيغة ماه
١١ دوائيا منه؛ يمكن أن يعطي أيضا بأدوات و/أو وسائل توصيل إطلاق متحكم فيه. يمكن تحضير التركيبات بأي من طرق الصيدلة. بصفة عامة؛ تتضمن تلك الطرق خطوة تلازم المقوم النتشط مع المادة الحاملة التي تشكل واحد أو أكثر من المقومات الضرورية. بصفة عامة؛ تحضر التركيبات بخلط بدرجة متماثلة وبصورة محكمة للمقوم النتشط مع مواد حاملة سائلة أو مواد حاملة صلبة مقسمة بصورة دقيقة أو كل منهما. يمكن عندئذ تشكيل المنتج © تقليديا في الشكل المطلوب. إن مركبات الصيغة ()؛ أو أملاحها المقبولة دوائياء يمكن أيضا تضمنها في تركيبات دوائية في اتحاد مع واحد أو أكثر من مركبات أخرى نشطة علاجيا. إن المادة الحاملة الدوائية المستعملة يمكن أن تكون؛ على سبيل المثال» عبارة عن مادة علق «sucrose فته alba lactose صلبة؛ سائلة؛ أو غاز. تتضمن أمثلة مواد حامتلة صلبة ٠ إن أمثلة مواد حاملة -stearic acid 3 smagnesium stearate «acacia «pectin تدعق «gelatin سائلة هي شراب سكرء؛ زيت فول سوداني؛ زيت زيتون؛ وماء. تتضمن أمتلة من مواد حاملة .nitrogen s carbon dioxide غازية لتحضير التركيبات لشكل الجرعة الفمي؛ يمكن استعمال أي أوساط دوائية تقليدية. على يمكن استخدام ماء؛ 018زاع» زيوت؛» الكحولات؛ عوامل منكهة؛ مواد حافظة JU سبيل ٠ ع1078:ه1ه»)؛ وما شابه ذلك لتكوين مستحضرات سائلة agents) عوامل تلوين «(preservatives) فمية مثل معلقات؛ إلكسيرات ومحاليل؛ بينما يمكن استخدام مواد حاملة مثل مواد نشاء مواد مخففة؛ عوامل تحبيب؛ مواد مزلجة؛ مواد رابطة؛ microcrystalline cellulose سكريات؛ عوامل تحلل وما شابه ذلك لتكوين مستحضرات صلبة بالفم مثل مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نظرا لسهولة إعطائهاء فإن الأقراص والكبسولات هي وحدات الجرعة الفمية المفضلة حيث Ye يمكن استعمال مواد حاملة دوائية صلبة. اختيارياء قد تغلف الأقراص بتقنيات قياسية مائية أو غير مائية. يمكن تحضير قرص يحتوي على تركيبة هذا الاختراع بكبس أو قولبة؛ اختياريا مع واحدة أو أكثر من المقومات أو المواد المساعدة الضرورية. يمكن تحضير أقراص مكبوسة بالكبس؛ في ماكينة مناسبة للمقوم التشط في شكل حر التدفق مثل مسحوق أو حبيبات؛ المختلط Yo اختياريا مع مواد رابطة؛ مواد مزلجة؛ مادة تخفيف خاملة؛ عامل نشط سطحيا أو عامل تشتيت. يمكن تصنيع أقراص مقولبة بقولبة في ماكينة مناسبة؛ لخليط من المركب المسحوق
Yovo
VY
مجم إلى ١000 الرطب مع مادة تخفيف خاملة سائلة. يفضل أن يحتوي كل قرص من حوالي vero حوالي © جم من المقوم النشط ويفضل أن تحتوي كل برشامة أو كبسولة من حوالي مجم إلى حوالي © جم من المقوم النشط. 0:0 من حوالي Gael على سبيل المثال؛ فقد يحتوي مستحضر مقصود للإعطاء بالفم مجم إلى حوالي © جم من العامل النشط» متحد مع كمية ملائمة ومعروفة من مادة حاملة ٠ والتي سوف تختلف من حوالي © إلى حوالي 795 من التركيبة الكلية. سوف تحتوي أشكال
Yo مجم إلى حوالي جرامين من المقوم النشط؛ نموذجيا ١ جرعة الوحدة عامة بين حوالي مجم ٠٠١ مجمء؛ Our مجم؛ 506 aaa ٠٠١ مجم؛ ٠٠١ cane ٠٠١ (ae ٠6 مجم؛ مجم. ٠٠٠١ مجم أو ٠ ١ يمكن تحضير تركيبات دوائية من الاختراع الحالي مناسبة للإعطاء عن غير الطريق المعوي كمحاليل أو معلقات من المركبات النشطة في ماء. يمكن أن تتضمن منشط سطح مناسبة؛ على سبيل المشال» hydroxypropyleellulose يمكن أيضا تحضير تشتيتات في polyethylene glycols «glycerol سائلة؛ وخلطات من ذلك في زيوت. بالإضافة cell يمكن ٠ - أن تتضمن مادة حافظة لمنع النمو الضار للكائنات الحية الدقيقة. Vo تتضمن تركيبات دوائية من الاختراع الحالي مناسبة للاستخدام بالحقن محاليل معقمة أو تشتيتات مائية. بالإضافة لذلك؛ يمكن أن تكون التركيبات في شكل مساحيق معقمة للتحضير الارتجالي لمحاليل أو تشتيتات معقمة للحقن. في كل الحالات؛ لابد أن يكون الشكل النهائي القابل للحقن معقما ولابد أن يكون مائعا بدرجة مؤثرة لسهولة التعبئة في محاقن. لابد أن تكون التركيبات الدوائية ثابتة تحت شروط التصنيع والتخزين؛ لذلك؛ يفضل أن تكون محفوظة ضد © التأثير الملوث للكائئات الحية الدقيقة Fie البكتريا والفطريات. يمكن أن تكون المادة الحاملة ِ عبارة عن وسط مذيب أو تشتيت going على على سبيل المثال ما polyol sethanol وزيوت نباتية؛ وخليط مناسب من ذلك. polyethylene «propylene glycol glycerol Sli) glycol سائل). يمكن أن تكون تركيبات الاختراع الحالي العلاجية في شكل مناسب للاستخدام السطحيء Yo على سبيل المثال؛ رذاذ هوائي؛ ca) مرهم؛ غسول؛ مسحوق غباريء أو ما شابه. بالإضافة cella) يمكن أن تكون التركيبات في شكل مناسب للاستخدام في أدوات عبر الجلد. يمكن تحضير هذه المستحضرات؛ باستخدام مركب الصيغة oI) أو ملح مقبول دوائيا منه؛ من خلال Yovo
طرق تصنيع تقليدية. كمثال» يحضر الكريم أو المرهم بخلط ale ماصة للماء وماء؛ معا مع حوالي 75 من الوزن إلى حوالي 7٠١ من الوزن من المركب؛ لينتج كريم أو مرهم له القوام المطلوب. يمكن أن تكون التركيبات الدوائية من هذا الاختراع في شكل مناسب للإعطاء الشرجي © حيث تكون المادة الحاملة صلبة. من المفضل أن يشكل الخليط تحاميل جرعة وحدة. تتضمن المواد الحاملة المناسبة زبدة كاكاو ومواد أخرى شائعة الاستخدام في الفن. قد تتكون التحاميل تقليديا أولا بخلط التركيبة مع المادة (المواد) الحاملة اللينة أو المنصهرة ويلي ذلك تبريد وتشكيل في قوالب. بالإضافة إلى المقومات الحاملة سالفة الذكر؛ فقد تتضمن المستحضرات الدوائية الموصوفة def ٠ حسب الملائمة؛ واحدة أو أكثر من مقومات حاملة إضافية Jie مواد مخففة؛ مواد مثبتة للأس الهيدروجيني» عوامل منكهة؛ مواد رابطة؛ عوامل نشطة سطحية؛ مواد تغليظ «(thickeners) مواد مزلجة (lubricants) مواد حافظة (preservatives) (متضمنا مضادات أكسدة) وما شابه. إضافة إلى ذلك» يمكن أن تتضمن مواد مساعدة أخرى لتجعل المستحضر متواترا مع دم المتلقي المعني. Yo يمكن أيضا تحضير تركيبات تحتوي مركب الصيغة ()؛ أو أملاح مقبولة دوائيا منها؛ في شكل مادة مركزة مسحوق أو سائل. بصفة عامة؛ فإن مستويات الجرعة بمقدار 00٠ مجم/ كجم إلى حوالي Vou مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم مفيدة في معالجة الحالات المحددة أعلاه؛ أو بطريقة بديلة حوالي ٠ مجم إلى حوالي ١ جم / المريض / اليوم. على سبيل المثال؛ يمكن معالجة السمنة بدرجة ٠٠ مؤثرةٍ بإعطاء حوالي ele إلى 00 مجم من المركب/ كجم من وزن الجسم/ اليوم؛ أو بطريقة بديلة حوالي © مجم إلى حوالي ©.7 جم/ المريض/ اليوم. من المفهوم؛ على أية حال؛ أن مستوى الجرعة الخاص لأي مريض معين سوف يعتمد على تشكيلة من العوامل التي تتضمن السن» وزن الجسم» الحالة العامة؛ الجنس؛ النظام الغذائي؛ توقيت الإعطاء؛ طريقة الإعطاء؛ معدل الإخراج؛ اتحاد عقار وشدة المرض الخاص © الخاضع للعلاج. يمكن استخدام مركبات الصيغة )1( في معالجة أمراض أو حالات يلعب فيها 0180119 JTS Yove
ب" لذلك يوفر الاختراع أيضا طريقة لمعالجة مرض أو حالة يلعب فيها 08119 دورا تشمل خطوة إعطاء كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب الصيغة oT) أو ملح مقبول دوائيا منه. تتضمن الأمراض أو الحالات التي يلعب فيها 687119 دورا السمنة ومرض السكر. في سياق الاستخدام الحالي يقصد بمعالجة السمنة أن تشمل معالجة أمراض أو حالات مثل السمنة
٠ واضطرابات تناول طعام أخرى ملازمة لتناول زائد للطعام؛ Mie بتقليل الشهية ووزن الجسم؛ استبقاء تقليل الوزن ومنع عودة زيادة الوزن ومرض السكر (متضمنا مرض السكر نوع ١ ونوع "؛ خلل تحمل ع09ع:1ع؛ مقاومة insulin ومضاعفات مرض Kull مثل اعتلال (eae اعتلال كلوي؛ اعتلال شبكيء المياه الزرقاء» مضاعفات قلبية وعائية دموية؛ وخلل مستوى دهن الدم)؛ ومعالجة المرضى الذين لديهم حساسية غير طبيعة للدهون الغذائية المؤدية إلى
٠ عسر هضم وظيفي. يمكن Wal استخدام مركبات الاختراع لعلاج أعراض أيضية Jie العريض الأيضي (عرض ((X خلل تحمل glucose ارتفاع دهن الدم» ارتفاع pall triglyceride ارتفاع cholesterol الدم؛ ومستويات HDL منخفضة وارتفاع الضغط.
قد توفر مركبات الاختراع مزايا تفوق المركبات التي توثر بآليات مختلفة لمعالجة الاضطرابات المذكورة أعلاه حيث إنها قد توفر حماية خلية بيتاء CAMP زائد وإفراز insulin
ily Vo وأيضنًا تفريغ معدي بطيء.
يوفر الاختراع أيضًا طريقة لتنظيم الإحساس بالشبع تشمل خطوة لإعطاء كائن بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب الصيغة ()؛ أو ملح مقبول دوائيا منه.
يوفر الاختراع Wiad طريقة لمعالجة السمنة تشمل خطوة إعطاء IS بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب الصيغة oT) أو ملح مقبول دوائيا من ذلك.
٠ يوفر الاختراع أيضنًا طريقة لمعالجة مرض السكرء متضمنا مرض السكر نوع ١ ونوع ؟؛ تحديدا مرض السكر من النوع oF تشمل خطوة إعطاء مريض بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب الصيغة el) أو ملح مقبول دوائيا منه.
يوفر الاختراع أيضا طريقة لمعالجة العرض الأيضي (عرض #ل)؛ خلل تحمل glucose ارتفاع دهن الدم؛ ارتفاع triglyceride الدم؛ ارتفاع cholesterol الدم؛ مستويات HDL
Yo منخفضة أو ارتفاع الضغط Jodi خطوة لإعطاء مريض بحاجة لذلك كمية مؤثرة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك.
م بده ١
Yo يوفر الاختراع أيضا مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ للاستخدام في معالجة؛ Als حسب التحديد أعلاه. يوفر الاختراع أيضا استخدام مركب الصيغة oT) أو ملح مقبول دوائيا dia في تصنيع دواء لمعالجة حالة حسب التحديد أعلاه. © في طرق الاختراع يتضمن المصطلح 'معالجة' كلا من معالجة علاجية ووقائية. قد تظهر مركبات الصيغة (I) خواص مفيدة بالمقارنة مع معضدات 119 GRP المعروفة؛ على سبيل Jal تظهر المركبات فعالية أو ثبات محسنين؛ أو قابلية ذوبان محسنة وبذلك تتحسن خواص الامتصاص والتوافر الحيوي؛ أو خواص مفيدة أخرى للمركبات للاستخدام كمواد دوائية. ٠١ يمكن إعطاء مركبات الصيغة ()؛ أو أملاح مقبولة دوائيا منهاء بمفردها أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من مركبات أخرى نشطة علاجيا؛ قد تكون المركبات النشطة علاجيا الأخرى لمعالجة نفس المرض أو الحالة مثل مركبات الصيغة )1( أو مرض أو حالة مختلفين. يمكن إعطاء المركبات النشطة علاجيا بصورةٍ متزامنة؛ بصورةٍ متعاقبة أو بصورة منتفصلة. يمكن إعطاء مركب الصيغة (I) مع مركبات أخرى نشطة لمعالجة السمنة و/أو مرض lipase معدي؛ مثبطات lipase مثبطات cinsulin ومماثلات insulin السكرء على سبيل المثال Ye معضدات cglitazones «02 ومماثلاتها؛ 0180801065 معضدات sulfonyl ureas بنكرياسي» مثبطات أكسدة حمض دهني؛ PXR مختلطة؛ معضدات PPAR-0/y معضدات <PPAR-y
Jie «GLP-1 معضدات (IV dipeptidyl peptidase مثبطات ca-glucosidase مثبطات عوامل مقللة cphosphodiesterase مثبطات «f معضدات «GLP-1 مماثلات ومواد مشابهة lipase متبطات «Mia 0©ع17008ع»؛ عوامل مضادة للسمنة phosphorylase للدهون؛ مثبطات ٠ camylin ومضادات 03-1 (أو معضدات عكسية)؛ مضادات MCH-1 بنكرياسي؛ مضادات مضادات cglucokinase منشطات csomostatin مماثلات clipoxygenase مثبطات غير glucose مثبطات تكوين (PTPIB مثبطات cinsulin ])؛ معضدات إشارات 0 sgalanin معضدات مستقبل (GSK عوامل مضادة للتحلل الدهني؛ مثبطات carbohydrate Yo عوامل مثبطة للشهية؛ معضدات مستقبل Leptin «CCK عقاقير مضادة للسمنة لها تأثير cserotoner/dopaminer مثبطات إعادة امتصاص؛ مثل: csibutramine معضدات «CRF Yove
بروتينات رابطة «CRF مركبات مثيلة درقية؛ متبطات aldose reductase مضادات مستقبل «glucocorticoid مطات NHE-1 0 متبطات .sorbitol dehydrogenase يشمل علاج اتحاد إعطاء مركب الصيفة )1( أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعلى الأقل عامل واحد AT مضاد للسمنة يمثل جانبا إضافيا للاختراع.
° يوفر الاختراع الحالي Unf طريقة لمعالجة السمنة في كائن ثديي؛ Jie آدمي؛ تشمل تلك الطريقة إعطاء كمية مؤثرة من مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعامل آخر مضاد للسمنة؛ لمعالجة كائن ثديي بحاجة لذلك.
يوفر الاختراع Lia استخدام مركب الصيغة ol) أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعامل آخر مضاد للسمنة؛ لمعالجة السمنة. Ve يوفر الاختراع أيضنًا استخدام مركب الصيغة oT) أو ملح مقبول دوائيا منه؛ في تصنيع دواء للاستخدام في اتحاد مع عامل AT مضاد للسمنة؛ لمعالجة السمنة. يمكن أن يعطي أو يعطي بصورةٍ مشتركة مركب الصيغة oT) أو ملح مقبول دوائيا منه؛ والعامل (العوامل) الآخر المضاد للسمنة على التوالي أو بصورة منفصلة. يتضمن الإعطاء المشترك إعطاء مستحضر يتضمن كلا من مركب الصيغة oD) أو ملح ٠ مقبول دوائيا منه؛ وعامل (عوامل) آخر مضاد للسمنة؛ أو الإعطاء المتزامن أو المنفصل لمستحضرات مختلفة لكل عامل. عندما تسمح بذلك الأنماط الفارماكولوجية لمركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ والعامل (العوامل) الآخر المضاد للسمنة؛ يفضل الإعطاء المشترك للعاملين. يوفر الاختراع Wa استخدام مركب الصيغة (I) أو ملح مقبول دوائيا cate وعامل آخر ٠ مضاد للسمنة في تصنيع دواء لمعالجة السمنة. يوفر الاختراع Wa تركيبة دوائية تشمل مركب الصيغة (؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ وعامل آخر مضاد للسمنة؛ ومادة حاملة مقبولة دوائيا. يشتمل الاختراع أيضا استخدام تلك التركيبات في الطرق الموصوفة أعلاه. إن معضدات 008119 لها استخدام خاص في اتحاد مع عوامل مضادة للسمنة تؤثر Yo مركزيا. Yoyo
Vv يفضل أن يكون العامل الآخر المضاد للسمنة للاستخدام في علاجات الاتحاد المطابقة .03-1 مضاد أو معضد عكسي Nis لهذا الجانب من الاختراع هو مادة ضابطة 03-1؛ و 88141716 (rimonabant) CB-1 تتضمن أمثلة لمواد ضابطة
SLV-319((48S)-(-)-3-(4-chlorophenyl)-N-methyl-N-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4- phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamide); ° 70 03/018060 «EP656354 20576357 عن هذه المركبات في Ca ill تم «WO 03/026648 «WO 03/026647 20 03/020314 720 7 «WO 03/051851 70 03/051850 «WO 03/040105 <WO 03/027076 «WO 03/077847 20 03/075660 «WO 03/063781 «WO 03/053431 «WO 03/082833 «WO 03/082191 «WO 03/082190 <WO 03/078413 ٠ «WO 03/087037 «WO 03/086288 «WO 03/084943 <WO 03/084930 04/026301 «WO 04/013120 «WO 04/012671 <WO 03/088968 0ل 04/037823 70 04/035566 «WO 04/034968 «WO 4 «WO 04/060870 <WO 04/058255 «WO 04/058145 <WO 04/052864 0ل 04/072076 «WO 04/069837 «WO 04/069837 «WO 04/060888 ٠ والمراجع الموضحة هنا. (WO 04/108728 5 WO 04/078261 «WO 04/072077 تتضمن أمراض أو حالات أخرى مقترح وجود دور للمركب 6018119 فيها تلك الموصوفة اضطرابات قلبية وعائية دموية؛ (JU على سبيل US 6,468,756 5 170 00/50562 في ارتفاع الضغط؛ اضطرابات تنفسية؛ حالات شذوذ الحمل؛ اضطرابات المعدة والأمعاء؛ أمراض الرهاب؛ الحصر النفسي؛ (LESH اضطرابات مناعية؛ اضطرابات عضلية هيكلية؛ Yo -Alzheimer (say اضطرابات المزاج سيتم الآن وصف الاختراع بالإشارة إلى الأمثلة التالية الموجودة لأغراض توضيحية ولا يجب اعتبارها قيدا لنطاق الاختراع الحالي. الأمثلة المواد والطرق Yo يجرى تحليل كروماتوجرافي عمودي على 5:02 (١4؛-17 عين) ما لم يخصص خلاف مم Yo XT) C18 ؟ ميكرو Atlantis كما يلي: عمود LCMS ذلك. نحصل على بيانات
Yevoe
يحتوي على H20-CH3CN ملليلتر/ دقيقة) بالتصفية مع محلول + AC = معدل التدفق نانومتر. معلومات التدرج: صفُر- 77١ عند UV دقائق مع كاشف ١ خلال 1160211 +.) 790 0-1120 7٠١ دقيقة: متصاعد لما يصل إلى £.Y0— oF ¢H20 71٠١ دقيقة ١." دقيقة: 4.4-4.4 «CH3CN 7٠٠8 دقيقة: متصاعد لما يصل إلى £.6~£.Y0 (CH3CN نحصل على طيف .1120 7٠٠١ 01130©7؛ 9.؛-1 دقيقة: هبوط إلى 715١ استبقاء عند © (BS— أو سالب (ES) الكتلة باستخدام مصدر تأين رش كهربي في سواء أساليب أيون موجب 0 ¢tert-Butyl :t-Bu ¢n-Butyl :n-Bu Acetyl :Ac الاختصارات والحروف الأولى: :DMF ¢N,N-Diisopropylethylamine :DIPEA tDiisopropyl azodicarboxylate :DIAD 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide :EDCI ¢N,N-Dimethylformamide ٠ ¢1-Hydroxybenzotriazole :HOBt ساعة (ساعات)؛ th ¢Ethyl :Et thydrochloride
J— a3 :RP-HPLC ¢Phenyl :Ph éMethyl :Me ¢Isopropyl :iPr ¢Isohexane :IH (Reverse phase-high performance كروماتوجرافي سائل عالي الأداء — طور معكوس -Tetrahydrofuran : THF ¢(Retention time) زمن الاستبقاء :RT ¢liquid chromatography) يوصف تخليق المركبات التالية في مكان آخر: Ne 3-tert-Butyl-5-chloro-[1,2,4]oxadiazole: WO 95/05368; tert-Butyl 4-((E)-2- ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-piperidine-1-carboxylate: US Patent 6,518,423; N-
Hydroxyisobutyramidine: J. Org. Chem. 2003, 68, 7316-7321 ; Methyl 2-fluoro-4- hydroxybenzoate: J. Comb. Chem. 2002, 3, 177-180; 3-Piperidin-4-yl-propan-1-ol and tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1 -carboxylate: Tetrahedron 1999, 55, AK 11619-11639. كل المركبات الأخرى متاحة من مصادر تجارية. :١ مستحضر 4-(3-Hydroxypropyl)piperidine- 1 -carbonitrile
O°
HO
Yo
Yoyo
يضاف ملاط من 11011003 ٠.47 pa ¥0.Y) جزيء جرامي) في 1120 Vo) ملليلتر) إلى محلول مقلب من 0.٠4 cpa ٠١( 3-piperidin-4-ylpropan-1-ol جزيء جرامي) في 2 عند صفر مئوية. يضاف محلول من 8:07 ٠.٠١ aa ١١7.8( جزيء جرامي) في CH2CI2 )14 ملليلتر) إلى التفاعل خلال دقيقة واحدة؛ ثم يستمر التقليب عند صفر*مئوية ٠ لمدة نصف ساعة. بعدئذ يقلب التفاعل عند ١٠"مئوية لمدة ساعتين؛ قبل أن يغسل مع 13 مائي مشبع ومحلول ملحي. يجفف محلول 0112012 «(MgSO04) يرشح ويركز بالشفط لينتج زيت الذي يذاب في كمية قليلة من 0112012؛ قبل أن يرشح خلال طبقة 5:02؛ بالتصفية مع EtOAc تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض ليتوفر مركب العنوان: m/z IM + 111+ ١301 = (BSH) ٠ مستحضر :١ N-Hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxamidine a Seas HO يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة 1١ ساعة خليط من -4-3 hydroxypropyl)piperidine-1-carbonitrile (المستحضر ١7.8 (aa Vo) مللي جزيء ١٠ جرامي)؛ 122003 )£7 ١7.8 cam X. مللي جزيء جرامي)؛ Y.£A) HONOH HCL جم 5.7 مللي جزيء جرامي) في ٠١( EtOH ملليلتر) و1120 ١( 7 ملليلتر). يزال EtOH بالشفط؛ ثم يستخلص الطور المائي مع EtOAc )0 مرات). بعدئذ يشبع الطور hall مع (NaCl قبل أن يستخلص مرةٍ أخرى مع EtOAc )© مرات). تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ قبل أن تجفف (0/48504؛ ترشح؛ وتركز لينتج مركب ٠ العنوان: YY.) = (BSH) m/z +[11+11]. مستحضر ؟: 3-[1-(5-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-ylJpropan-1-ol N-O ort HO Yove
يضاف DIPEA )¥0.¥ جم YOY مللي جزيء جرامي)؛ N-hydroxy-4-(3- hydroxypropyl)piperidine-1-carboxamidine (المستحضر ٠.94 ١ جم ١.5 مللي جزيء جرامي) « و1031 ) 74 جم At مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من ٠. 1Y) isobutyric acid جمء 77.6 مللي جزيء جرامي) في DMF لامائي ٠١( ملليلتر). بعد ٠١ 0 دقائق؛ يضاف V.VT) EDCI جم؛ 5.7 مللي جزيء جرامي)؛ بعدئذ يستمر التقليب لمدة M1 ساعة. يخفف التفاعل مع 1120 ثم يستخلص الخليط مع EtOAc (مرتين) . تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع NaHCO3 مائي مشبع؛ (H20 ومحلول «ale قبل أن يجفف (504ع0/1. إن ترشيح وتبخير المذيب ينتجان Cu) بلون أصفر الذي يعالج مع .PhMe يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة نصف ساعة. عند التبريد؛ ينقى التفاعل بتحليل ٠ كروماتوجرافي عمودي (Y:Y (EtOAC—IH) لينتج مركب العنوان: [M 79 4.1 = (ES+) m/z +[11+. مستحضر : 3-[1-(5-Propyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-yl]propan-1-ol يم ال N N HO Vo يحضر هذا المركب مسن N-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1- carboxamidine (المستحضر butyric acids (Y باستخدام إجراء مشابه للمبين في المستحضر : ٠١٠5.1١ = (BSH) m/z +[11+11]. yaad 5 3-[1-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-ylJpropan-1-ol N-O. ALK J ’ HO Y. يحضر هذا المركب من N-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1- carboxamidine (المستحضر ؟) و8610 pivalic باستخدام إجراء مشابه للمبين في المستحضر 18.١ = (ES+H) m/z :* ؟ +[11 + JAM مستحضر 1 Yeve
ص 3-[1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propan-1-ol 3 LO HO يضاف 720012 ١( جزيئي جرامي في ١45 (E20 مللبلترء Yeo مللي جزيء جرامي) خلال Yo دقيقة إلى محلول مقلب من 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carbonitrile © (المستحضر ١ء 0.7 جم ١١١ مالي جزيء جرامي) و N-hydroxyisobutyramidine VEO can VELA) مللي جزيء جرامي) في EtOAc (90؟ ملليلتر) 5 YY +) THF ملليلتر). بعد ساعتين؛ تجمع المادة المترسبة بيضاء اللون المتشكلة وتغسل مع EtOAC—THF (1:؛ ٠ ملليلتر). تذاب هذه المادة المترسبة في EtOH )004 ملليلتر) و1101 VY جزيئي جرامي Vo) ملليلتر)؛ ثم يقلب المحلول مع التسخين إلى ٠7*مثوية ١1 sad ساعة. يزال EtOH ٠ بالشفط؛ يخفف المتبقي مع (H20 ثم يضبط الأس الهيدروجيني إلى ١ مع 118011003 صلب. يستخلص الخليط مع BIOAC (؟ مرات)؛ ثم تغسل المواد المستخلصة المتحدة مع محلول ملحي؛ قبل أن تجفف (048504. إن ترشيح وإزالة المذيب ينتجان مركب العنوان: (BSH) m/z IM + H+ 8421 = مستحضر 7: 3-[1-(3-Propyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yljpropan-1-ol Yo 73 LT HO يحضر هذا المركب بتكثيف 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carbonitrile (المستحضر )١ مع N-hydroxybutyramidine باستخدام إجراء مشابه للمبين في المستحضر د IM + HJ+ 1٠5.7 = (ES+) m/z Yo مستحضر A tert-Butyl 4-((E)-2-carboxy-1-methylvinyl)piperidine-1-carboxylate م ا
YY
0 0
HO <> 0 tert-butyl 4-((E)-2-cthoxycarbonyl-1-methylvinyl)piperidine-1- يعالج محلول من
Yo) ملليلتر) و1120 4+) MeOH مللي جزيء جرامي) في 11.4 can YA.) carboxylate جزيء جرامي). يقلب Ale VAT alll 14.5( جرامي Ape 7 NaOH ملليلتر) مع
EtOAc تحت ضغط مخفض؛ ثم يقسم المتبقي بين MeOH ساعة؛ يزال ١١ التفاعل لمدة ٠ جزيئي جرامي؛ VY HC و1120. تنفصل الطبقة المائية وتحمض إلى أس هيدروجيني ¥ مع قبل أن تستخلص مع ©2108 (مرتين). تغسل المواد المستخلصة العضوية مع محلول ملحي؛ ليتوفر مركب TH-EIOAC ترشح؛ وتركز» ثم يعاد تبلور المتبقي من «(MgSO4) تجفف [M-H 7748.7 = (BS-) m/z العنوان؛ 11 مستحضر ٠ tert-Butyl 4-((R)-2-carboxy-1-methylethyl)piperidine-1-carboxylate 0
NO
HO .
EE tert-butyl 4-((E)-2-carboxy- 1-methylvinyl)piperidine-1-carboxylate يوضع hydrogenation جزيء جرامي) في قارورة +. EAT جم 1١٠١ 4 (المستحضر مزل الغاز )£00 ملليلقر). يوضع MeOH ثم يضاف Ar تحت جو 5 مللي جزيء جرامي) و-نة)-2-(0]-1-(8) 4.81 can V.A+) [Rh(norbomnadiene)2]BF4 جم ٠ ) tert-butylphosphino)ferrocenyl]ethylbis(2-methylphenyl)phosphine
MeOH قبل أن يعالج مع Ar فصل تحت Schlenk مللي جزيء جرامي) في قارورة 5.04 ملليلتر) . يقلب خليط الحفاز هذا لمدة 10 دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة؛ Yoo) مزال الغاز مع Schlenk تشطف قارورة .hydrogenation قبل أن ينقل من خلال حاقن إلى قارورة ٠ ملليلتر) إضافي. تنقل المواد المغسولة هذه إلى قارورة ٠٠١( مزال الغاز 3 ملليلتر) إضاقي. يحكم غلق قارورة 7٠00١( مزال الغاز MeOH ثم يضاف shydrogenation بار. يسخن خليط ٠٠١5 بواسطة 112؛ ويصل الضغط إلى Ar يستبدل <hydrogenation yaye yy ساعة؛ يتوقف التفاعل وتحلل عينة £A ويبدأ التقليب/ الرج. بعد dggiere التفاعل إلى ويكون النقاء 7٠٠١ و 1104178 111. يكون التحويل HPLC نموذجية من خليط التفاعل بتحليل التالية: العمود: HPLC كما يتحقق بطريقة «Z3A.Y للحمض-(© الخام enantiomeric مم؛ 19074.76 (CFICOZH (مستخدم سابقا مع مذيبات تحتوي على CHIRALPAK AD-H ١ **مثوية؛ معدل التدفق: ١ متساو القوى)؛ درجة الحرارة: Y:4Y) iPrOH-C6H14 المذيب: © ميكرولتر محلول التفاعل ٠٠١ نانومتر)؛ العينتة: 17١ ٠ ( ملليلتر/ دقيقة؛ كاشف-17ن ٠٠١١ دقيقة؛ حمض-(8): ١5.7 أزمنة الاستبقاء: حمض-(8): MeOH ملليلتر ١ مذاب مع ثم يذاب المنتج MeOH دقيقة. إجراء العزل: يتبخر YY.) البادئ: enoic حمض (Ain مائي. يضاف الطور المائي إلى NaOH ويستخلص مع t-BuOMe الخام في hydrogenation ثم EtOAc مع Lilia) جزيئي جرامي وع/210. يستخلص الطور المائي ١ HCL خليط من ٠ تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي وتجفف (0,18504. يعزل مركب العنوان ثم يرشح وتكتمل إزالة المذيب. :٠١ مستحضر tert-Butyl 4-((R)-3-hydroxy-1-methylpropyl)piperidine-1-carboxylate 0 “ل HO ب : 8 1 ١5.7 ملليلترء ١5.7 جراميء Aa ١( BH3-THF يضاف بالتنقيط خلال © دقائق tert-butyl 4-((R)-2-carboxy-1-methylethyl) مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من
THF مللي جزيء جرامي) في 1.7 can ٠١٠ 4 (المستحضر piperidine-1-carboxylate > ١ HCI ثم مع (E20 مئوية. بعد ساعة واحدة؛ يعالج التفاعل مع jin لامائي عند جرامي. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي؛ قبل أن تجفف (0462504. إن الترشيح؛ ٠ يوفرون مركب )7:١ «CH2CI2-EtOAC) تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافي العمودي .]11+11[+ YAY = (ES+) m/z .؟ دقيقة؛ VV = RT العنوان: :١١ مستحضر 4-((R)-3-Hydroxy-1-methylpropyl)piperidine-1-carbonitrile YoVo
Yi
ZN
NTT
HO tert-butyl ~~ 4-((R)-3-hydroxy-1- يقلب عند درجة الحرارة المحيطة خليط من مللي جزيء ٠.4 an TY ٠١ (المستحضر methylpropyl)piperidine-1-carboxylate ملليلتر) . بعد ؟ ساعات؛ تزال المذيبات Ye ) dioxane جزيئثي جرامي في 4 HCl جرامي) :(R)-3-piperidin-4-yl-butan-1-ol من hydrochloride تحث ضغط مخفض لينتج ملح 0
SH ({CD3}2S0) 0.83 (d, 3H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, SH), 1.64-1.76 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H).
NaHCO3 4 جم ل مللي جزيء جرامي) on 9 79 يعالج خليط مقلب من هذا المركب ملليلتر) عند Yo ؛٠:4( 1120-0112012 مللي جزيء جرامي) في 14.7 can 1.3١(
Y ) CH2CI2 جم + .© مللي جزيء جرامي) في ٠ ١ ) BrCN مع محلول من Lg Ham ٠ لمدة ساعتين» قبل أن يقسم بين 1120 و0112012. Age + ملليلتر). يقلب التفاعل عند والتحليل cud all ينفصل الطور العضوي ويجفف (048804. إن الترشيح؛ تبخير (ES+) m/z دقيقة؛ 7.45 = RT يوفرون مركب العنوان: (EIOAC) الكروماتوجرافي الوميضي .]141+11[+ ٠8.١ =
NY مستحضر Ve (R)-3-[1-(3-Isopropyl-{1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]butan-1-ol -~N
I
>
N N
(المستحضر 4-((R)-3-hydroxy-1-methylpropyl)piperidine-1-carbonitrile إن تكثيف جم +.Y1) N-hydroxyisobutyramidine مللي جزيء جرامي) مع ٠.9 can +.0F (V) ستخدام إجراءات مشابهة للمبينة في المستحضر ١؛ يوفر مركب als مللي جزيء جرامي) ؛ Y.o AE
M+ H+ YTA = (BSH) m/z دقيقة؛ ٠.47 = RT العنوان: AY مستحضر (R)-3-[1-(5-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-yl]butan-1-ol Yove
Yo
Iw
OT
HO ’ 4-((R)-3-hydroxy-1- ؟ دقيقة خليط من ٠ يقلب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة مللي جزيء 0. can ١ ١١ (المستحضر methylpropyl)piperidine-1-carbonitrile مللي جزيء جرامي) في ٠٠١4 ملليلتر؛ ١.67 بالوزن في 1120؛ 725 ١( NH20H 5 جرامي) ملليلتر). يركز التفاعل؛ يغلي عند درجة حرارة غليان ثابتة مع 71146 )7 مرات)؛ ٠١( 20011 ©
EDCI ساعة خليط من هذا الزيت؛ ٠6 ليتوفر زيت؛ بلون أصفر باهت؛ لزج. يقلب لمدة مللي جزيء جرامي)؛ 0.7٠٠ can +.VY) HOB مللي جزيء جرامي)؛ 1.77 can 1.7٠( ملليلترء ٠.7٠٠١( DIPEA 5 جزيء جرامي)؛ (Ale 5.44 ملليلترء «.04) isobutyric acid 1120 ملليلتر)؛ قبل أن يقسم بين ٠١( لامائي DMF مللي جزيء جرامي) في ٠ 4 قبل أن تجفف pale مائي مشبع ومحلول NaHCO3 تغسل الطبقة العضوية مع EtOAc ٠ لمدة ؟ PhMe (048804؛ ترشح؛ وتركز. يسخن المتبقي مع إعادة تكثيف البخار في ساعات؛ ثم تزال المذيبات بالشفط وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي وميضي = (ES) m/z دقيقة؛ 7.٠١ = RT ليتوفر مركب العنوان: )3:7 «CH2CI2-EtOAC)
IM +H] 14 :٠؛ مستحضر ٠5 2-Fluoro-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5 -yl)piperidin-4-yl]propoxy}- benzoic acid ~L 0
OH F
مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من ٠١7.8 «alle Yo LY) DIAD يضاف 3-]1-)3- مللي جزيء جرامي)؛ VAL) جم؛ ٠١. 47( methyl 2-fluoro-4-hydroxybenzoate ٠٠ جم؛ ٠١ 1 (المستحضر isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]-propan-1-ol
THF جم 55 مللي جزيء جرامي) في 1 4.85( PPh3 5 «(ab مللي جزيء VAL)
YoVe
لامائي ٠. بعد ٠ دقيقة يزال المذيب بالشفط؛ ثم يسحق المتبقي مع -1120. يرشح المنتج الصلب ويغسل مع E20 تركز المواد المغسولة والمرشحة المتحدة تحت ضغط مخفض؛ ثم تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي وميضي (JH-EtOAc) )£2( : لينتج methyl 2-fluoro-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4- © ع1[0000«7(560201ر. يقلب هذا المركب مع 110111120 (7. 7 جم؛ VAY مللي جزيء جرامي) في MeOH )+ £4 ملليلتر) و1120 ٠٠١( ملليلتر) لمدة ٠١١ ساعة. يزال MeOH بالتبخير تحت ضغط مخفض؛ ثم يقسم المتبقي بين NaOH ؟ جزيئي جرامي 5 B20 يحمض الطور المائي إلى أس هيدروجيني oF قبل أن يستخلص مع EtOAc تجفف المواد المستخلصة العضوية «(MgS04) ترشح؛ تركزء؛ ويعاد التبلور من EtOAc لينتج مركب ٠ العنوان: SH (CDCI3) 1.26-1.40 (m, 8H), 1.46-1.62 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.95 (sept, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 8.01 (t, 1H); m/z (ES+) = 392.0 [M + H]+. يتم تخليق الأحماض المدونة في الجدول ١ بواسطة تكثيف Mitsunobu لأجل phenol ١ المناسب مع alcohol المناسب بواسطة التصبن ‘ باستخدام إجراءات مشابهة للمبينة في المستحضر Ne جدول ١ m/z (ES-) = 2-Fluoro-4-{(R)- I< yo [M -11[- 3-[1-(5-isopropyl- JL N 404.5 [1,2,4]oxadiazol- oJ 8 : 3-yl)piperidin-4- OH F yl]butoxy}- benzoic acid m/z (ES-) = 4-{(R)-3-[1-(3- pe 4 Isopropyl- oN > | -[11-- 14] 400.5 [1,2,4]oxadiazol- AF I 5-yl)-piperidin-4- OH yl}butoxy}-2- methylbenzoic acid Yovo
و 8H (CDCI3) 4-{3-[1-(3- I~ VY N لل (m, Isopropyl- 1.26-1.40 TH), 1.46-1.62 | [1,2,4]oxadiazol- ° (m, 4H), 1.81- | 5-yl)-piperidin-4- oJ (m, 4H), ylJpropoxy}-2- oH 1.92 (s, 3H), 2.94 | methylbenzoic 2.64 (sept, 1H), 3.02— | acid (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 4.04 (m, 4.15-4.21 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 8.07 (4, 1H m/z (ES+) = 2-Fluoro-4-{3-[1- 8 YA [M+H]+ | (3-propyl- N 7 392.0 [1,2,4]oxadiazol- Jo 5-yl)-piperidin-4- ° yl]propoxy}- nr benzoic acid m/z (ES+) = 2-Fluoro-4-{3-[1- by V4 [M+H]+ | (5-propyl- N 2 392.0 [1,2,4]oxadiazol- oA 3-yl)-piperidin-4- oJ yl]propoxy}- or benzoic acid 7 وحن m/z (ES-) = 4-{3-[1~(5-tert- [M-H]- | Butyl- Weak 404.4 [1,2,4]oxadiazol- © 3-yl)-piperidin-4- oI yl]propoxy}-2- nr fluorobenzoic acid m/z (ES+) = 2-Fluoro-4-{3-[1- I~ YY N لل [M+ HJ+ | (5-isopropyl- 392.3 [1,2,4]oxadiazol- © 3-yDpiperidin-4- oJ yl]-propoxy} nr benzoic acid ماه ١
YA m/z (ES-) = 4-{3-[1-(5- 3 YY 386.4 [M-H]- | Isopropyl- or [1,2,4]oxadiazol- 0 3-yl)-piperidin-4- yl]propoxy}-2- or methylbenzoic acid m/z (ES+) = 4-{3-[1-(3- 2 Yr 374.0 [M+ HJ+ | Isopropyl- pst [1.2,4]oxadiazol- J 5-yl)-piperidin-4- | ©
OH yl]propoxy}- benzoic acid (VE مستحضر tert-Butyl 4-[3-(3-fluoro-4-methoxycarbonylphenoxy)propyllpiperidine-1- carboxylate 1
N
مرح" xX 0 0 methyl 2-fluoro-4- من Mitsunobu يحضر هذا المركب بواسطة تكثيف ° بواسطة tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate مع hydroxybenzoate (M+ HM 911.7 = (BSH) m/z 11 § إجراء مشابه للمبين في المستحضر :Yo مستحضر 4-{3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy ( -2-fluoro- benzoic acid ٠١ -N
LH) ب N N 1 J 0 0
OH F
YoVo
يقلب محلول من tert-butyl 4-[3-(3-fluoro-4-methoxycarbonylphenoxy)propyl] piperidine-1-carboxylate (المستحضر 4 7.44 جم AAT مللي جزيء جرامي) مع HCL 4 جزيئي جرامي في Yo) dioxane ملليلتر) لمدة ساعة واحدة عند Asie ١ يزال المذيب ؛ ثم تسحق المادة المتخلفة مع E20 لينتج ملح hydrochloride من methyl 2-fluoro- .[M + 11[+ 1170٠ = (ES+) m/z :4-(3-piperidin-4-ylpropoxy)benzoate ~~ © يعالج محلول مقلب من هذا المركب )1.70 جم؛ 7.8 مللي جزيء جرامي) و K2C03 (؟3.٠ جم؛ 9.0 مللي جزيء جرامي) في DMF لامائي V0) ملليلتر) مع محلول من 3-tert-butyl-5-chloro- oxadiazole ([1,2,4] (71. جم؛ 4.75 مللي جزيء جرامي) في DMF لامائي ٠١( ملليلتر). بعد ساعة واحدة؛ يضاف 1120 ثم يستخلص الخليط مع 8020. تغسل المواد ٠ المستخلصة ethereal مع ١ HCI جزيئي جرامي؛ قبل أن تجفف (048504. إن ترشيح وتبخير المسذيب ينتجسان 4-{3-[1-(3-tert-butyl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4- [M+ 11+ 57٠١٠ = (ES+) m/z :yl]propoxy}-2-fluorobenzoate إن تصبن هذا cester باستخدام طريقة مشابهة للمبيئنة في المستحضر 4٠؛ توفر مركب العنوان: (BS-) m/z = IM-H]- 8 Ve مستحضر YT 4-{3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy}-2-methyl- benzoic acid See 0 ١ 01 يحضر هذا المركب من methyl 4-hydroxy-2-methylbenzoate و-3)-4 tert-butyl chydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate ٠ باستخدام إجراء مشابه للموصوف في المستحضرين 7 3 JM-H]- 0.5 = (ES-) m/z :Y0 تحضر أيضا benzoic acids المبيئة في الجدول باستخدام إجراءات مشابهة للمبيئة في المستحضرين YO 3 YE جدول ؟ YeVe
7 ٠ m/z (ES+) = 4-{3-[1-(3- Li بال 402.2 ]11 +11[+ | Isobutyl-[1,2,4] oJ " oxadiazol-5-yl)- oF piperidin-4-yl] OH propoxy}-2- methylbenzoic acid m/z (ES+) = 2-Methyl-4-{3- 0 YA 388.2 [M+ HJ+ | [1-(3-propyl- A ب [1,2,4]oxadiazol- oJ 5-yl)-piperidin-4- OH yllpropoxy?}- benzoic acid m/z (ES+) = 4-{3-[1-(3-Ethyl- Ie Yq 3742 [M+ H+ ١ [1,2,4]oxadiazol- NJ dO 5-yl)-piperidin-4- oJ yl]propoxy}-2- on methylbenzoic acid :١ مثال 2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)piperidin-4-yl]propoxy} benzamide يج As 8 0 ° 7 F
HO
2- جم 17.9 مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب من AY) 110811120 يضاف ° fluoro-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl Jpropoxy} benzoic 17.5 جم YY.) مللي جزيء جرامي) و2001 0٠١١ جم؛ ٠١ ٠4 (المستحضر 40 (R)-2-amino-1- ملليلتر). بعد ساعة واحدة؛ يضاف ؛٠٠١( THF مللي جزيء جرامي) في مللي جزيء جرامي)؛ ثم يستمر التقليب عند درجة الحرارة ٠١7١4 can V.TA) propanol بالشفط؛ ثم تذاب المادة المتخلفة في 0112012. يغسل THF ؛ ساعات. يزال sad المحيطة ٠ م لاه ؟
صن محلول 0112012 مع ١ NaOH جزيئي جرامي (مرتين) و1101 ١ جزيئي جرامي؛ قبل أن يجفف (048504. إن الترشيح؛ تبخير المذيب؛ وإعادة التبلور من BIOAC يوفرون مركب العنوان: SH )010013( 1.27-1.39 (m, 11H), 1.47-1.61 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 4H), 2.81 (t, 1H), 2.93 (sept, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), ° (t, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.77-6.83 (m, 4.02 2H), 8.06 (t, 11); m/z (ES+) = 449.1 [M + H}+. يتم تخليق amides المدونة في الجدول ؟ بتكثيف الحمض المناسب مع amine المناسب»؛ باستخدام إجراءات مشابهة للمبينة في المثال .١ Yo جدول 1 RT =3.61 min; |4-{3-[1-(3-tert- PR 0 m/z (ES+) = 463.1 | Butyl-[1,2,4] oJ > [M+ H]+ oxadiazol-5-yl)- oJ piperidin-4-yl} NH F ل propoxy}-2-fluoro- N-((R)-2-hydroxy-1- methylethyl) benzamide RT =3.54 min; 4-{3-[1-(3-tert- pe v m/z (ES+) = 459.1 | Butyl-[1,2,4] oJ > [M+ H]+ oxadiazol-5-yl)- oJ piperidin-4-yl] NH propoxy}-N-((R)-2- J hydroxy-1-methyl- ethyl)-2- methylbenzamide RT =4.02 min; | 4-{3-[1-(3-tert- I ¢ m/z (ES+) = 433.1 | Butyl-[1,2.,4] NJ N [M + H}+ oxadiazol-5-yl)- oJ piperidin-4-yl1] NH OF propoxy }-N-ethyl-2- | fluorobenzamide Yove vy 8H (CDCI3) 1.17- | 4-{3-[1-(3-tert- 4 1.55 (m, 14H), | Butyl-[1,2,4] rR 1.69-1.82 (m, oxadiazol-5-yl)- oA 4H), 2.60 (t, 1H), | piperidin-4-yl] NH F 2.90-3.00 (m, propoxy}-2-fluoro- oF 2H), 3.53-3.60 N-(2-hydroxyethyl)- (m, 2H), 3.73— benzamide 3.80 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.010 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.95-7.05 (br m, 1H), 7.99 (t, 1H) _
RT =3.89 min; | 4-{3-[1-(5-tert- 3 1 m/z (ES-) = 507.5 | Butyl-[1,2,4] eal [M+HCO2- | oxadiazol-3-yl)- AT piperidin-4-yl] NH EF propoxy }-2-fluoro- ل N-((R)-2-hydroxy-1- methylethyl) benzamide RT =3.62min; | 2-Fluoro-N-((R)-2- i 7 m/z (ES+) = 449.1 | hydroxy-1- yt [M + HJ+ methylethyl)-4-{3- oJ [1-(5-isopropyl- NH F [1,2,4]oxadiazol-3- J yD)piperidin-4-yl] propoxy} -benzamide
RT=3.52min; | N-((R)-2-Hydroxy- 4 A m/z (ES+) = 445.1 | 1-methyl-ethyl)-4- oy [M+ H+ {3-[1-(5-isopropyl- o LJ [1,2,4]oxadiazol-3- NH yl)-piperidin-4- J yl]propoxy}-2- methylbenzamide
RT = 3.36 min; 2-Fluoro-N-(2- I~ q m/z (ES+) = 435.0 | hydroxyethyl)-4-{3- oN [M + H+ [1-(3-isopropyl- oI [1,2,4]oxadiazol-5- NH OF yl)-piperidin-4- J yllpropoxy}-
Yove
را Jvemaamiee | | 3H (CDCI3) 1.23— | N-((R)-2-Hydroxy- > ١ (m, 11H), | l-methyl-ethyl)-4- or 1.39 (m, {3-[1-(3-isopropyl- oJ 1.45-1.62 3H), 1.80-1.90 [1,2,4]oxadiazol-5- NH (m, 4H), 2.48 (s, yl)-piperidin-4- Y 3H), 2.72 (t, 1H), | yl]propoxy}-2- (sept, 1H), methylbenzamide 2.93 (m, 3.01-3.11 2H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.79- (m, 1H), 3.99 3.85 (t, 2H), 4.134.20 (m, 2H), 4.25- (m, 1H), 4.35 (br m, 5.84-5.90 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.38 (d, 1H); m/z (ES+) = [M + H]+ 445.1 RT = 3.54 min; N-((R)-2-Hydroxy- 7 19 m/z (ES+) = 459.2 | 1-methyl-ethyl)-4- esl [M+ H}+ {(R)-3-[1-3- o AJ : isopropyl-[1,2,4] NH oxadiazol-5-yl) J piperidin-4-yl] butoxy}-2- methylbenzamide 7 صلا RT = 3.84 min; 2-Fluoro-N-((R)-2- m/z (ES+) = 463.1 | hydroxy-1- ot [M + H]+ methylethyl)-4-{(R)- oJ ! 3-[1-(5-isopropyl- NH OF [1,2,4]oxadiazol-3- Y yDpiperidin-4-yl1] butoxy}-benzamide RT = 3.44 min; N-(2-Hydroxyethyl)- I~ 1 m/z (ES+) - 431.1 | 4-{3-[1-(5-isopropyl- oN N [M+H]+ [1,2,4]oxadiazol-3- oJ yD)piperidin-4- NH yl]propoxy}-2- J methylbenzamide YoVe ve
RT=3.51min; | 2-Fluoro-N-(2- ١ m/z (ES+) = 435.0 | hydroxyethyl)-4-{3- Ort [M+ H+ [1-(5-isopropyl- oJ [1,2,4]oxadiazol-3- NH OF yl)-piperidin-4-yl] J propoxy}-benzamide
RT = 3.49 min; 2-Fluoro-N-((R)-2- 7) \o m/z (ES+) = 449.0 | hydroxy-1- UO Sy [M + H]+ methylethyl)-4-{3- © [1-(3-propyl-[1,2,4] ol oxadiazol-5-yl)- 7 ِ piperidin-4-yl] HO propoxy}-benzamide
RT = 3.61 min; 2-Fluoro-N-((R)-2- "9 4 m/z (ES+) = 449.0 | hydroxy-1- or
M + H]+ methylethyl)-4-{3- ° [1-(5-propyl-{1,2,4] oJ oxadiazol-3-yl)- © ِ piperidin-4-yl] HO propoxy}-benzamide
RT = 3.62 min; 2-Fluoro-4-{3-[1-(3- 4 VY m/z (ES+) = 391.1 | isopropyl-[1,2,4] or [M+ H+ oxadiazol-5-yl)- oT piperidin-4-yl] NH, F propoxy}-benzamide
RT = 3.54 min; 4-{3-[1-(3- 4 YA m/z (ES+) = 387.1 | Isopropyl-[1,2.4] or [M + HJ+ oxadiazol-5-yl)- oA piperidin-4-yl] NH, propoxy}-2- methylbenzamide
SH (CDCI3) 1.24— | N-(2-Hydroxyethyl)- 27 14 1.39 (m, 8H), 4-{3-[1-(3-isopropyl- ye 1.44-1.62 (m, [1,2,4]oxadiazol-5- JJ 3H), 1.80-1.91 yl)piperidin-4-yl] NH (m, 4H), 2.48 (s, | propoxy}-2- J 3H), 2.60- 5 methylbenzamide (br, 1H), 2.93 (sept, 1H), 3.01- 3.12 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.82-3.88
Yave
Ye (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.14-4.21 (m, 2H), 6.18- 6.24 (br m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.39 (d, 1H); m/z (ES+) =431.0 [M + H]+ .
RT = 3.45 min; 2-Fluoro-N-((R)-2- 4 Ye. m/z (ES+) = 449.0 | hydroxypropyl)-4- or [M + H+ {3-[1-(3-isopropyl- oJ [1,2,4]oxadiazol-5- NH OF yl)piperidin-4-yl] A propoxy }-benzamide m/z (ES+) = 449.2 | 2-Fluoro-N-((S)-2- 4 7١
M+ 11[+ hydroxypropyl)-4- Crt {3-[1-(3-isopropyl- oA [1,2,4]oxadiazol-5- NH F yl)piperidin-4-y1] Lo propoxy}-benzamide
SH (CDCI3) 1.25- | N-((R)-2- > YY 1.40 (m, 10H), Hydroxypropyl)-4- oy 1.44-1.62 (m, (3-[1-(3-isopropyl- o AJ 3H), 1.80-1.90 [1,2,4]oxadiazol-5- NH (m, 4H), 2.45- y)-piperidin-4-yl] A 2.51 (m, 4H), 2.92 | propoxy}-2- (sept, 1H), 3.02— ١ methylbenzamide 3.12 (m, 2H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.99- 4.20 (m, 5H), 6.16-6.21 (br m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.40 (d, 1H); m/z (ES+) = 445.1 [M + 11[+ m/z (ES+) = 449.1 | 2-Fluoro-N-(2- > vy [M + H]+. hydroxy-1- or methylethyl)-4-{3- AT [1-(3-isopropyl- NH F [1,2,4]oxadiazol-5- J
YoVo
الب الاي propoxy } -benzamide
RT=345min; | N-((R)-2-Hydroxy- 7 Ye m/z (ES+) = 431.0 | 1-methylethyl)-4-{3- oy [M+ H]+ [1-(3-isopropyl- oJ [1,2,4]oxadiazol-5- NH yDpiperidin-4-yl] ل propoxy}-benzamide RT = 2.82 min; N-((S)-2,3- ب Yo m/z (ES+) = 465.2 | Dihydroxypropyl)-2- w [M + H]+ fluoro-4-{3-[1-(3- “CL isopropyl-[1,2.4] 0 oxadiazol-5-yl)- با piperidin-4-yl] O-N propoxy }-benzamide
RT =2.85min, | N-((R)-2,3- Go 1 m/z (ES+) = 465.1 | Dihydroxypropyl)-2- " [M+ 11[+ fluoro-4-{3-[1-(3- “1 isopropyl-[1,2,4] 0 oxadiazol-5-yl)- TO piperidin-4-yl1] يه propoxy }-benzamide m/z (ES+) = 445.1 | N-(2-Hydroxy-1- 2 ب [M + 11[+ methylethyl)-4-{3- or [1-(3-isopropyl- oJ {1,2,4]oxadiazol-3- NH yD-piperidin-4-yl] J propoxy}-2- methylbenzamide
RT = 3.55 min; 4-{3-[1-(3-tert- > YA m/z (ES+) = 445.2 | Butyl-[1,2,4] of [M + H]+ oxadiazol-5-yl)- o AJ piperidin-4-yl1] NH propoxy}-N-(2- od hydroxyethyl)-2- methylbenzamide 8H (CDCI3) 1.25— | N-(2-Hydroxy-1- 3 Yq 1.35 (m, 2H), 1.38 | hydroxymethylethyl) Sesh (d, 6H), 1.45-1.60 | -4-{3-[1-(5- AJ (m, 3H), 1.77- isopropyl-[1,2,4] wy 1.90 (m, 4H), 2.51 | oxadiazol-3-yl) Ho (s, 3H), 2.65-2.70 | piperidin-4-yl
YaVe
A
(m, 2H), 2.87- propoxy}-2- 2.97 (m, 2H), methylbenzamide 3.05-3.18 (sept, 1H), 3.905 (m, 8H), 4.15- 4.21 (m, 1H), 6.55 (br d, 1H), 6.72 6.80 (m, 2H), 7.42 (d, 1H); m/z (ES+) = 461.3 [M + H+
RT = 3.55 min; 2-Fluoro-N-((S)-2- 4 2 m/z (ES+) - 449.3 | hydroxy-1- oN > [M + 111+ methylethyl)-4- {3- Ne [1-(3-isopropyl- nn NH F [1,2.4}oxadiazol-5- J yDpiperidin-4-yl] propoxy}-benzamide
RT = 3.56 min; 4-{3-[1-(5- NO 2 m/z (ES+) = 388.3 | Isopropyl-[1,2,4] ry
M + H]+ oxadiazol-3-yl)- oJ piperidin-4-yl] NH,
Propoxy}-2- methylbenzamide
RT = 3.38 min; N-((S)-2,3- Ne vy m/z (ES+) = 461.3 | Dihydroxypropyl)-4- ne Y
M + H]+ {3-[1-(5-isopropyl- 5 [1,2,4]oxadiazol-3- 7 yl)-piperidin-4- ل ylJpropoxy} -2- Ty methylbenzamide
RT = 3.65 min; 4-{(R)-3-[1-(3- ب ا m/z (ES+) - 401.2 | Isopropyl- “Oy [M+ H]+ [1,2,4]oxadiazol-5- NN yD)-piperidin-4- Tr yl]butoxy}-2- methylbenzamide
SH (CDCI3) 1.25— | 2-Fluoro-N-(2- Qe ve 1.40 (m, 8H), hydroxy-1- or 1.45-1.60 (m, hydroxymethylethyl) AJ 3H), 1.80-1.94 -4-{3-[1-(3- oy F (m, 4H), 2.52— isopropyl-[1,2,4] Ho
Yove
YA
2.57 (m, 2H), oxadiazol-5-yl) 2.88-2.98 (sept, piperidin-4-yli] 1H), 3.02-3.12 propoxy }-benzamide (m, 2H), 3.92— 4.05 (m, 6H), 4.15-4.28 (m, 3H), 6.63 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.36-7.43 (br m, 1H), 8.05 (t, 1H); vz (ES+) = 465.2 [M + 11[+
OH ({CD3}2S0) | N-(2-Hydroxy-1- I~ Yo 115-125 (m, | hydroxymethylethyl) oJ 8H), 1.35-1.45 -4-{3-[1-(3- oJ (m, 2H), 1.48- isopropyl-[1,2,4] voy 1.61 (br m, 1H), oxadiazol-5-yl) Ho 1.73-1.82 (m, piperidin-4-yl] 4H), 2.37 (s, 3H), | propoxy}-2- 2.78-2.88 (sept, methylbenzamide 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.47~ 3.55 (m, 4H), 3.85-4.02 (m,
SH), 4.61 (t, 2H), 6.76-6.81 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (d, 1H); m/z (ES+)=461.3 [M + H+
SH (CDCI3) 1.25- | N-((S)-2,3- 5 1.40 (m, 8H), Dihydroxypropyl)-4- re 1.45-1.62 (m, {3-[1-(3-isopropyl- oA 3H), 1.80-1.90 [1,2,4]oxadiazol-5- NH (m, 4H), 2.50 (s, yl)-piperidin-4-yl] Lo 3H), 2.90-3.11 propoxy}-2- OH (m, 5H), 3.60 methylbenzamide : 3.70 (m, 4H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.01 (t, 2H), 4.14421 (m, 2H), 6.19-6.25 ١ لاه va (br, 1H), 6.70— 6.80 (m, 2H), 7.39 (d, 1H); nvz (ES+)=461.2 [M + H+
RT = 3.68 min; 4-{3-[1-(3-Isobutyl- | _ J" vy m/z (ES+) =401.2 | [1,2,4]Joxadiazol-5- [M + H]+ yl)-piperidin-4-yl] TO propoxy}-2- oy! methylbenzamide
RT = 3.65 min; N-((R)-2-Hydroxy- i$ TA m/z (ES+) = 459.2 | 1-methyl-ethyl)-4- eats [M+ H+ {3-[1-(3-isobutyl- oJ [1,2,4]oxadiazol-5- NH y)-piperidin-4-yl] 9 propoxy}-2- methylbenzamide
SH (CDC13) 1.02 | N-(2-Hydroxy-1- SY 1 (d, 6H), 1.24-1.39 | hydroxymethyl- N (m, 2H), 1.45- ethyl)-4-{3-[1-(3- Be 1.65 (m, 3H), isobutyl-[1,2.,4] م 1.80-1.90 (m, oxadiazol-5-yl) 2 4H), 2.15 (m, 1H), | piperidin-4-yl] = 2.42 (d, 2H), 2.51 | propoxy}-2- ب (s, 3H), 2.65-2.71 | methylbenzamide He (m, 2H), 3.02- 3.13 (m, 2H), 3.91-4.03 (m, 6H), 4.14421 (m, 3H), 6.51- 6.59 (br, 1H), 6.71-6.80 (m, 2H), 7.42 (d, 1H); m/z (ES+)=475.3
M + H+
RT = 3.72 min; 4-{3-[1-(3-tert- 4 2 m/z (ES+) = 401.3 | Butyl-[1,2,4] ot [M + 11[+ oxadiazol-5-yl)- o AJ piperidin-4-yl1] NH, propoxy}-2- methylbenzamide
Yove
RT = 3.48 min; 2-Methyl-4-{3-[1-(3- 2 $ m/z (ES+) = 387.2 | propyl-[1,2,4] CD [M+ 11[+ oxadiazol-5-yl)- oJ piperidin-4-yl] NH, propoxy }-benzamide
RT = 3.23 min; N-(2-Hydroxy-1- 7 ١ m/z (ES+) = 461.2 | hydroxymethylethyl) OT [M + H]+ -2-methyl-4-{3-[1- رلب (3-propyl-[1,2,4] voy oxadiazol-5-yl)- HO piperidin-4-yl] propoxy}benzamide
RT = 3.15 min; 4-{3-[1-(3-Ethyl- 7 1# m/z 29+ = 447.2 | [1,2,4]oxadiazol-5- Oy [M+ H]+ yl)-piperidin-4-y1] AJ propoxy}-N-(2- لصون hydroxy-1- J hydroxymethyl- ethyl)-2- methylbenzamide
RT = 3.35 min; 4-{3-[1-(3-Ethyl- # ٠ m/z (ES+) = 373.2 | [1,2,4]oxadiazol-5- Or [M+ 111+ y1)-piperidin-4- AJ yl]propoxy}-2- NH, methylbenzamide
RT = 3.33 min; 4-{3-[1-(3-Ethyl- or so m/z (ES+) = 431.4 | [1,2,4]oxadiazol-5- Hy OT [M + H]+ yb)-piperidin-4- © ° yl]propoxy}-N-((R)- 2-hydroxy-1-methyl- ethyl)-2- methylbenzamide 8H (CDCI3) 1.23— | 4-{3-[1-(3-Ethyl- OH 1 1.35 (m, 4H), [1,2,4]oxadiazol-5- He 7 بهن 1.42-1.63 (m, yl)-piperidin-4- d ° ° 5H), 1.80-1.87 yl]propoxy}-N-(2- (m, 4H), 2.47 (s, | hydroxyethyl)-2- 3H), 2.58 (q, 2H), | methylbenzamide 3.01-3.09 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), yays
ف 2H), 6.12-2 (br, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), (d, 1H); m/z 7.37 (ESH)=4172 41 H+ + يمكن اختبار النشاط الحيوي لمركبات الاختراع في أنظمة الاختبار التالية: اختبار مخبر خميرة إن اختبارات المخبر المعتمد على خلية خميرة تم وصفها من قبل في الأدبيات: (e.g. see Miret J.
J. et al, 2002, J.
Biol.
Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. et al, Bioorg.
Med.
Chem.
Lett., 9:2413-2418; King K. et al, 1990, Science, ° ,1999 WO 99/14344; WO 00/12704; and US 6,100,042) ;)250:121-123 باختصار؛ تعالج خلايا الخميرة هندسيا بحيث يتم حذف G-alpha خميرة داخلي (GPAI) واستبداله مع هجائن بروتين G مشيدة باستخدام تقنيات متعددة. بالإضافة لذلك فإن GPCR الخميرة الداخلي؛ Sted يتم حذفه للسماح بإظهار مغاير من أجل GPCR ثديي موضع ٠ الاختيار. في الخميرة؛ إن عناصر مسار تحويل إشارات pheromone المحفوظة في الخلايا سوية النواة Dia) مسار mitogen ينشطه بروتين 1002898)؛ تقوم بإظهار -Fusl بوضع (LacZ) B-galactosidase تحت سيطرة المبحث ((Fuslp) Fusl وهو نظام تم تطويره بحيث يؤدي تنشيط مستقبل إلى مقرثة إنزيمية. تتحول WIA الخميرة بتعديل لطريقة lithium acetate الموصوفة بواسطة: Agatep ct al, (Agatep, R. et al, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae Vo by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss- DNA/PEG) protocol.
Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier). باختصار» تنمو خلايا الخميرة طوال الليل على أطباق tryptone خميرة (YT) يتم في أنبوب Eppendort شفط DNA حامل فردي الشريط ١ (hag Kae ٠١( ميكروجرام؛ كل من plasmids Y+ مستقبل Fuslp-LacZ (واحد مع دلالة انتقاء URA وواحد مع ((TRP ¥ ميكروجرام من 0018119 (مستقبل آدمي أو فأري) في ناقل إظهار خميرة (؟ ميكروجرام من مصدر نسخ) ومثبت أس هيدروجيني .TE/polyethylene glycol [lithium acetate إن plasmid إظهار الخميرة الذي يحتوي المستقبل/ المثال المقارن بدون مستقبل له دلالة LEU تلقح خلايا الخميرة YeVe
ْ في هذا الخليط ويستمر التفاعل عند ١“#"مئوية لمدة Te دقيقة. تعالج خلايا الخميرة عندئذ بصدمة حرارية عند 7؟*مئوية لمدة 10 دقيقة. تغسل الخلايا عندئذ وتفصل على أطباق انتقاء. إن أطباق الانتقاء هي أوساط خميرة مصنعة محددة ناقصة (SD- TRP 5 <URA (LEU LUT) بعد الحضانة عند ٠”*مئوية لمدة ¥ - © أيام؛ تختبر عندئذ المستعمرات التي نمت ٠ على أطباق الانتقاء في اختبار LacZ : لإجراء اختبارات إنزيم تقيس الاستشعاع من أجل «B-galactosidase تنمو خلايا خميرة تحمل مستقبل 0018119 الآدمي أو الفأري طوال الليل في وسط SD-LUT سائل إلى تركيز غير مشبع el) لا تزال الخلايا تحت الانقسام ولم تصل بعد إلى طور مستقر). تخفف في وسط حديث التحضير حتى تركيز اختبار أمثل ويضاف 90 ميكرولتر من خلايا الخميرة إلى ٠ أطباق polystyrene سوداء بها 97 عين (Coster) تضاف المركبات؛ ذائبة في DMSO ومخففة في محلول 7٠١ DMSO حتى تركيز 107 تضاف إلى الأطباق وتوضع الأطباق عند 454507 لمدة ؛ ساعات. بعد ؛ ساعات؛ تضاف المادة الخاضعة B-galactosidase لكل عين. في هذه التجارب»؛ يستخدم «(FDG) Fluorescein di (B-D-galactopyranoside) وهو مادة خاضعة للإنزيم تطلق fluorescein وتسمح بمقرئة تقيس الاستشعاع. يضاف ٠١ Vo ميكرولتر/ عين من 5٠٠ ميكروجزيشي Triton X100 77.5 [FDG (aba (إن المنظطف ضروري لتصبح الخلايا منفذة). بعد حضانة للخلايا مع المادة الخاضعة لمدة Te دقيقة؛ يضاف ٠؟ ميكرولتر/ العين من ١ sodium carbonate جزيئي جرامي لإنهاء التفاعل وتعزيز إشارة الاستشعاع. تتم قراءة الأطباق عندئذ في أداة قياس استشعاع عند 488/ 075 نانومتر. إن مركبات الاختراع تسبب زيادة في إشارة الاستشعاع على الأقل حوالي ٠.8 - مرة مثل ve تلك لإشارة الخلفية الأساسية (أي؛ الإشارة الناتجة في وجود DMSO 71 بدون مركب). إن مركبات الاختراع التي تسبب زيادة على الأقل © مرات قد تكون مفضلة. اختبار CAMP يتم ترسيخ خط خلية ثابت يظهر 601119 آدمي مخلق يستخدم خط الخلية هذا للتحري عن تأثيرات مركبات الاختراع على مستويات AMP دائري داخل الخلايا (cAMP) تغسل vo الطبقات الأحادية للخلية مع محلول ملحي مثبت للأس الهيدروجيني phosphate وتثار عند set لمدة ١ دقيقة مع تركيزات عديدة من المركب في مثبت للأس الهيدروجيني إثارة م لاة ١
زائدة .72١ DMSO تتحلل الخلايا عندئذ ويتحدد محتوى cAMP باستخدام مجموعة CAMP :Perkin Elmer AlphaScreenTM
(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay). إن مثبتات الأس الهيدروجيني وشروط الاختبار هي حسب الوصف في بروتوكول الصانع.
° تنتج مركبات الاختراع زيادة معتمدة على التركيز في مستوى AMP داخل الخلية وعموما يكون لها 2050 قدره > ٠١ ميكروجزيئي جرامي. تفضل مركبات تظهر 25050 أقل من واحد ميكروجزيئي جرامي في اختبار CAMP دراسة إطعام في الجسم
يختبر تأثير مركبات الاختراع على وزن الجسم وتتاول الطعام والماء في جرذان ذكور Sprague-Dawley ٠ حرة التغذية مستبقات على إضاءة طور معكوس. تجرع مركبات الاختبار والمركبات المرجعية بطرق إعطاء ملائمة (مثلا في البريتون أو بالفم) وتتم القياسات خلال YE ساعة التالية. تسكن الجرذان على انفراد في أقفاص polypropylene لها أرضيات شبكية معدنية عند درجة حرارة +7١ 4 "مئوية ورطوبة 00 + 727١ تقريبا. توضع صواني polypropylene مع لبادات للقفص تحت كل قفص لتحديد أي fils للطعام. تستبقي الحيوانات Ve على دورة ضوء - ظلام طور معكوس (تغلق الأضواء لمدة A ساعات من الساعة 9.70 - (VV وأثناء ذلك الوقت تضاء الحجرة بضوء أحمر. تصل الحيوانات بحرية لنظام غذائي قياسي مسحوق لجرذ وماء صنبور خلال فترةٍ تأقلم أسبوعين. يتم وضع النظام الغذائي في أواني إطعام زجاجية مع أغطية aluminum في كل غطاء يوجد ثقب 4-١ سم للسماح بالوصول للطعام. توزن الحيوانات؛ أواني الإطعام وزجاجات الماء (إلى أقرب (pha ١0-١ عند ٠ -بداية فترة الظلام. تقاس بعد ذلك أواني الإطعام وزجاجات الماء oF) 4؛ + و؛؟ ساعة. بعد تجريع الحيوانات مع مركب من الاختراع وتقارن أي اختلافات ملحوظة بين مجموعات المعالجة عند خط القاعدة مع الأمثلة المقارنة المعالجة بوسط حامل. تظهر مركبات منتقاة من الاختراع تأثير مفيد إحصائيا مقلل لتناول الطعام عند واحدة أو أكثر من النقاط الزمنية عند جرعة > ١٠٠مجم/كجم. © التأثيرات المضادة لمرض السكر لمركبات الاختراع في نموذج في المعمل لخلايا م بنكرياس (HIT-T15) مزرعة الخلية: Yeve
تزرع خلايا HIT-T15 (دورة )1١ من cATCC في وسط 101111640 مدعم مع مصل جنين بقري ٠ sodium selenite 7٠ ؟ نانو جزيئي جرامي. تتم كل التجارب مع LOA عند أقل من الدورة YY طبقا للأدبيات؛ الذي يصف الخواص المتغيرة لخلط هذه الخلية عند أرقام
AY دورةٌ أعلى من (Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in °
HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989
Jan;38(1):44-8) اختبار cAMP توضع خلايا HIT-TIS في أطباق بها 97 عين في وسط مزرعة قياسي عند ٠٠٠٠٠١ ٠ خلية/ ١.١ ملليلتر/ عين وتزرع لمدة YE ساعة ويتم التخلص عندئذ من الوسط. تحضن الخلايا لمدة 10 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع ٠٠١ ميكرولتر من مثبت GU الهيدروجيني إثارة (محلول ملح مثبت للأس الهيدروجيني HEPES (Hanks © مللي جزيئي جرامي؛ IBMX © مللي جزيئي 00١٠ BSA aba 7؛ مثبت للأس الهيدروجيني 7.4). يتم التخلص من هذا ويستبدل مع تخفيفات مركب خلال نطاق بت كتف تف انلف لدف ٠٠ ٠١ FO) 0.47 ٠ ميكروجزيئي جرامي في مثبت للأس هيدروجيني إشارة في وجود DMSO 750.8#. تحضن LAN عند days حرارة الغرفة ٠ sad دقيقة. يضاف عندئذ Vo ميكرولتر من مثبت أس هيدروجيني تحلل HEPES) © مللي Tween-20 ¢ ba (js 0١ BSA 7 مثبت OU الهيدروجيني (Vf لكل عين وترج الأطباق عند 900 دورة في الدقيقة لمدة ٠١ دقيقة. تزال المادة الدقائقية بالطرد المركزي عند "٠٠08٠ دورة في الدقيقة ٠ المدة 0 دقائق. وعندئذ تنقل العينات في مقدارين متساويين إلى أطباق بها 744 cone وتعالج باتباع إرشادات مجموعة Perkin Elmer AlphaScreen :cAMP lial باختصار؛ يتم اختبار Yo ميكرولتر من التفاعلات تحتوي عينة A ميكرولتر؛ © ميكرولتر من خلطة خرزة قابلة و7١ ميكرولتر من خلطة تحديد؛ بحيث يكون تركيز مكونات التفاعل النهائية هو نفسه Jia المذكور في إرشادات المجموعة. تحضن التفاعلات عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١5١ Yo دقيقة؛ وتتم قراءة الطبق باستخدام أداة Packard Fusion تقارن قياسات CAMP مع منحنى قياسي لكميات cAMP معلرمة cnn Te) لب كب لتك ade انك نيل Foe ه١١
م ٠ نانوجزيئي جرامي) لتحويل القراءات إلى كميات cAMP مطلق. تحلل البيانات بواسطة برنامج 3 XLfit اتضح أن مركبات تمثيلية للاختراع تزيد cAMP عند 8050 أقل من ٠١ ميكروجزيئي جرامي. تفضل المركبات التي لها 1050 أقل من ١ مللي جزيئي جرامي في اختبار CAMP ٠ه اختبار إفراز insulin توضع خلايا HIT-TIS في أطباق بها VY عين في وسط مزرعة قياسي عند ٠١١ خلية/ ١ ملليلتر/ العين وتزرع 7 أيام ويتم التخلص عندئذ من الوسط. تغسل الخلايا مرتين مع مثبت أس هيدروجيني Krebs-Ringer (KRB) مدعم يحتوي ١١9 NaCl مللي جزيئي جرامي» KCI 4 مللي جزيئي ٠.5 4 08012 «aba مللي جزيئي جرامي؛ 1/8504 ٠١٠١ مللي جزيئي ٠ جرامي» 16112004 ٠١٠4 مللي جزيئي جرامي» YO NaHCO3 مللي جزيئي جرامي؛ HEPES ٠ مللي جزيئي جرامي عند مثبت أس هيدروجيني 4 .ا albumin مصل بقري 7001. تحضن الخلايا مع ١ KRB ملليلتر عند 7؟”مئوية لمدة Te دقيقة التي يتم التخلص منها بعد ذلك. يلي ذلك تحضين ثان مع KRB لمدة 7١ دقيقة؛ ويجمع ويستخدم لقياس المستويات القاعدية لإفراز insulin لكل عين. تضاف عندئذ تخفيفات مركب hia) ف تت Fe) ٠١ Vo ميكروجزيئي جرامي) إلى عيون مقدارين متساويين في ١ KRB ملليلتر؛ مدعم مع glucose 0.7 مللي جزيئي جرامي. بعد الحضانة لمدة 7١ دقيقة عند ١؟"مئوية تزال العينات لتحديد مستويات و(1لن09:. يتم قياس insulin باستخدام مجموعة ELISA عط insulin cMercodia Rat باتباع إرشادات الصانع»؛ مع منحنى قياسي لتركيزات insulin معروفة. بالنسبة لكل عين يتم تصحيح مستويات insulin بطرح مستوى الإفراز القاعدي من المستوى ve قبل الحضانة في غياب glucose تحلل البيانات باستخدام برنامج 701113. اتضح أن مركبات تمثيلية للاختراع تزيد إفراز insulin عند 2050 أقل من ٠١ ميكروجزيئي جرامي. تفضل المركبات التي لها 15050 أقل من ١ ميكروجزيئي جرامي في اختبار إفراز .insulin اختبارات تحمل glucose معطى بالفم Yo يتم تقييم تأثيرات مركب الاختراع على تحمل glucose معطى بالفم (Glo) في جرذان نكور Sprague-Dawley يسحب الطعام لمدة ١١ ساعة قبل إعطاء Gle ويظل مسحويا طوال الدراسة. تصل الجرذان إلى الماء بحرية أثتاء الدراسة. يجري Yoyo
£1 قطع قفي ذيول الحيوانات؛ ويزال الدم عندئذ (قطرة (a alg لقياس مستويات Gle ٠١ Ape dll دقيقة قبل إعطاء حمل (Glo عندئذ؛ توزن الجرذان وتجرع بالفم مع مركب الاختبار أو وسط حامل hydroxypropyl-B-cyclodextrin) مائي (ZY £0 دقيقة قبل إزالة عينة دم إضافية ومعالجة مع حمل aha) Glo كجم-١ بالفم). تؤخذ عينات الدم عندئذ من © مقدمة الذيل المقطوعة 0( ITs To (Fe (V0 و180٠ دقيقة بعد إعطاء Glo تقاس مستويات glucose الدم مباشرة بعد الجمع باستخدام أداة قياس glucose متوافرة تجاريا -(OneTouch® UltraTM from Lifescan) إن مركبات تمثيلية للاختراع تقلل إحصائيا شذوذ Glo عند جرعات > ٠١ مجم كجم-١.
يتم a تقييم تأثير مركبات الاختراع على تحمل glucose معطى بالفم (Cle) في hi ٠ ذكور 0571/6 أو ob/ob يسحب الطعام © ساعات قبل إعطاء Gle ويظل مسحوبا طوال الدراسة. تصل الفئران إلى الماء بحرية أثناء الدراإسة. يجري قطع في ذيول الحيوانات؛ ويزال الدم عندئذ Yo) ميكرولتر) لقياس مستويات Glo القاعدية 0 دقيقة قبل إعطاء حمل ©. عندئذ؛ توزن hill وتجرع بالفم مع مركب اختبار أو وسط حامل hydroxypropyl-B-) cyclodextrin مائي ٠ أو 44/14 Gelucite مائي 7275) ٠١ دقيقة قبل adh) عينة دم ١٠ إضافية Yo) ميكرولتر) ومعالجة مع حمل Glo (5-7 جرام كجم ١- بالفم). تؤخذ عندئذ عينات دم Yo) ميكرولتر) عند ١٠0 (Av 86 (Yo و180١ دقيقة بعد إعطاء .Gle تؤخذ عينات الدم ٠١ ميكرولتر لقياس مستويات Glo من مقدمة الذيل المقطوعة في ماصات دقيقة addins مرة واحدة (Dade Diagnostics Inc, Puerto Rico) وتضاف العينة إلى EAs ميكرولتر من عامل كاشف ديلزة دموية. تضاف عندئذ قواسم تامة ٠١ ميكرولتر في مقدارين ٠٠ . متساويين من الدم المتحلل المخفف إلى VA ميكرولتر من عامل كاشف Trinders glucose (طريقة قياس لون إنزيمي (Trinder) من (Sigma enzymatic في طبق اختبار به AT عين. بعد الخلط؛» تترك العينات عند درجة ha الغرفة لمدة Tr دقيقة قبل قراءاتها مقابل معايير قياسية de gana) Glo قياسية متحدة urea nitrogen [glucose من -(Sigma إن مركبات
تمثيلية للاختراع تقلل إحصائيا شذوذ Glo عند جرعات < ٠٠١ مجم كجم-٠.
١ وا
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ مركب_من الصيغة ol) أو ملح مقبول دوائيا منه: x=Y a on R' iS Re R’ Y )0 " حيث يكون واحد من YX هو 0 ويكون AY هو N 1 هو ¢-CONHRS R2 © هو halo <hydrogen أو ‘methyl R3 1 هو hydrogen أو ¢methyl ل R4 هو ¢C2-5 alkyl و RS A هو «C1-3alkyl hydrogen أو C2-3alkyl مستبدل بواسطة hydroxy ١ ؟- مركب طبقا لعنصر الحماية ١؛ أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون X هو 0. ١ +- مركب طبقا لعنصر الحماية ١ء أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون 7 هو 0. ١ 4- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ إلى أو ملح (salt) مقبول دوائيا cata ¥ حيث يكون R2 هر chloro «fluoro <hydrogen أو .methyl ١ 0= مركب طبقا لعنصر الحماية of أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون R2 هو hydrogen ¥ ١ +- مركب طبقا لعنصر الحماية of أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون R2 هو fluoro ¥ ١ #- مركب طبقا لعنصر الحماية 4؛ أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون R2 هو.chloro Y =A) مركب Ligh لعنصر الحماية 4؛ أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون R2 هو.methyl Y Yeveفد ١ 4- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ إلى eA أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ 7 حيث يكون R3 هو hydrogen -٠١ ١ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ إلى eA أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ ¥ حيث يكون R3 هو .methyl -١١ ١ مركب طبقا لعنصر الحماية ١٠؛ أو ملح (salt) مقبول دوائيا dia حيث يكون 183 هو methyl ويكون لمنتج المركز الفراغي (stereocentre) الهيئة-(02. -١١ ١ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ إلى ١١؛ أو ملح (salt) مقبول دوائيا dia 7 حيث يكون R4 هو alkyl 03-4. -١“ ١ مركب طبقا لعنصر الحماية VY أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون 14 هو tert-butyl sl «isopropyl «n-propyl ¥ —VE ١ مركب طبقا لعنصر الحماية VF أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون 1.4 هو.Clalkyl © -١٠ ١ مركب طبقا لعنصر الحماية € sl) ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون RA هو.isopropyl ¥ -١١ ١ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ إلى eve أو ملح (salt) مقبول دوائيا ¥ منه؛ حيث يكون RS هو 1والة01-3 C2-3alkyl of مستبدل بواسطة ‘hydroxy -١١7 ١ مركب طبقا لعنصر الحماية VT أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون RS هو C2-3alkyl ¥ مستبدل بواسطة hydroxy -١٠8 ١ مركب طبقا لعنصر الحماية VY أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ ¥ حيث يكون 2,3-dihydroxypropyl «2-hydroxy-1-methylethyl «2-hydroxyethyl s-& RS ¥ أو .2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl -١١ ١ مركب طبقا لعنصر الحماية VA أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون RS هو.2-hydroxy-1-methylethyl ¥ -Y ١ مركب_من الصيغة f(D ملح (salt) مقبول دوائيا منه؛ ينتقى المركب من: 2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- Y yDpiperidin-4-yl]propoxy} benzamide; 4-{3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- Y piperidin-4-yl]propoxy }-2-fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)benzamide; 4- { ذاه أ£9 {3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl}propoxy }-N-((R)-2- e hydroxy-1-methyl-ethyl)-2-methylbenzamide; 4-{3-[1-(3-tert-Butyl- 1 [1,2,4]Joxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy} -N-ethyl-2-fluorobenzamide; 4-{3- ل [1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy }-2-fluoro-N-(2- A hydroxyethyl)-benzamide; 4-{3-[1-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperidin-4- 1 yl]propoxy}-2-fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)benzamide; 2-Fluoro-N- AR ((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ١ yD)piperidin-4-yl]propoxy }-benzamide; 2-Fluoro-N-(2-hydroxyethyl)-4-{3-[1-(3- " isopropyl-[1,2,4}oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy}-benzamide; N-((R)-2- ‘YW Hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-{(R)-3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-y])piperidin- Ve 4-yl]butoxy}-2-methylbenzamide; 2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4- ١ {(R)-3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-ylJbutoxy} -benzamide; 5 N-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4- VY yl]propoxy}-2-metliylbenzamide; 2-FIuoro-N-(2-hydroxyethyl)-4-{3-[1-(5- VA isopropyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)-piperidin-4-yl]propoxy} -benzamide; 2-Fluoro-N- 119 ((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-propyl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin- Ye. 4-yl]propoxy}-benzamide; 2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(5- AR propyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)-piperidin-4-yl)propoxy}-benzamide; 2-Fluoro-4-{3- vy [1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy} -benzamide; 4-{3-[1- 7 (3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-ylJpropoxy} -2-methylbenzamide; 9 2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxypropyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- Yo yDpiperidin-4-yl]propoxy}-benzamide; 2-Fluoro-N-((R)-2-hydroxypropyl)-4-{3-[1- 91 (3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy} -benzamide; N-((R)-2- Yv Hydroxypropyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4- YA yl]propoxy} -2-methylbenzamide; 2-Fluoro-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1- 1 (3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidrn-4-yl]propoxy} -benzamide; N-((R)-2- Ye Hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4- 71 YeVe4ت yl]propoxy}-benzamide; N-((S)-2,3-Dihydioxypropyl)-2-fluoro-4-{3-[1-(3- TY isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy }-benzamide; N-((S)2,3- TY Dihydroxypropyl)-2-fluoro-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4Joxadiazol-5-yl)-piperidin-4- 4 yl]propoxy}-benzamide; N-(2-Hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl- To [1,2,4]Joxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy)-2-methylbenzamide; 4-{3-[1-(3-tert- 971 Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-piperidin-4-yl)propoxy}-N-(2-hydroxyethyl)-2- TY methylbenzamide; N-(2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-4-{3-[1-(5-isopropyl- TA [1,2,4]Joxadiazol-3-yl)piperidin-4-yl]propoxy }-2-methylbenzamide; 2-Fluoro-N- va ((S)-2-hydroxy-1-methylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- te yl)piperidin-4-yl]propoxy}-benzamide; 4-{3-[1-(5-Isopropyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)- 3 piperidin-4-yl]prppoxy}-2-methylbenzamide; N-((S)-2,3-Dihydioxypropyl)-4-{3-[1- ~~ ¢Y (5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide; 4- ~~ ¢V {(R)-3-[1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]butoxy}-2- [3 methylbenzamide; 2-Fluoro-N-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-4-{3-[1-(3- io isopropyl-[1,2,4Joxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy} -benzamide; 4-{3-[1-(3- 1 Isobutyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide; N- ty {{R)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-{3-[1-(3-isobutyl-[I,2,4]oxadiazol-5-yl)- £A piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide; N-(2-Hydroxy-1-hydroxymethyl- £9 ethyl)-4-{3-[1-(3-isobutyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]propoxy}-2- 84 methylbenzamide; 4- {3-[1-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipsridin-4- 5١ yl]propoxy}-2-methylbenzamide; 2-Methyl-4-{3-[1-(3-propyl-[1,2,4]oxadiazol-5- oy yD-piperidin-4-yl]propoxy} -benzamide; N-(2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-2- oY methyl-4-{3-[1-(3-propyl-[1,2,4Joxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy} of benzamide; 4-{3-[1-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-y] Jpropoxy}-N-(2- oo hydroxy-1-hydroxymethyl-ethyl)-2-methylbenzamide; 4-{3-[1-(3-Ethyl- 8 [1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide or 4-{3-[1-(3- ov YeVe01١ Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-yl]propoxy ( -N-(2-hydroxyethyl)-2- oA methylbenzamide. 51١ ١ 7- المركب: ل N-((R)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-{3-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide, ¥¢ أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه.١ ؟؟- المركب: N-((R)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- ¥ piperidin-4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide, vأو ملح (salt) مقبول دوائيا منه.١ ؟7”- المركب: N-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-[1-(3-isopropy!-[1,2,4]Joxadiazol-5-yl)piperidin-4- ¥ yl]propoxy}-2-methylbenzamide, 3¢ أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه.١ 4 7- المركب: N-(2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]Joxadiazol-5- ¥ yl)piperidin-4-yl]propoxy} -2-methylbenzamide, 1¢ أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه.١ © ؟- المركب: N-((5)-2,3-Dihydroxypropyl)-4-{3-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin- ¥ 4-yl]propoxy}-2-methylbenzamide, ¥أو ملح (salt) مقبول دوائيا منه.-”١ ١ المركب: 4-{3-[1-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-4-ylJpropoxy } -N-((R)-2-hydroxy- Y 1-methyl-ethyl)-2-methylbenzamide, vأو ملح (salt) مقبول دوائيا منه. YoVe oY طبقا (compound) تشتمل على مركب (pharmaceutical composition) تركيبة دوائية —YY ١ مقبول دوائيا منه ومادة حاملة (salt) أو ملح YT إلى ١ لأي واحد من عناصر الحماية " . مقبولة دوائيا (carrier) مقبول (salt) أو ملح YT إلى ١ استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية YA) للاستخدام في معالجة مرض أو حالة يلعب فيها (medicament) في تصنيع دواء cade دوائيا Y دورا. GRP119 " مقبول (salt) إلى 76؛ أو ملح ١ ؟؟- استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ للاستخدام في تنظيم الإحساس بالشبع. (medicament) دوائيا منه؛ في تصنيع دواء " مقبول (salt) أو ملح YT إلى ١ استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية -*١0 ١ لمعالجة السمنة. (medicament) دوائيا منه؛ في تصنيع دواء “ مقبول (salt) أو ملح YT إلى ١ استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية -©١ ١ للاستخدام في مرض السكر. (medicament) دوائيا منه؛ في تصنيع دواء Y مقبول (salt) أو ملح YT إلى ١ ؟*- استخدام المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ لمعالجة العرض الأيضي (عرض ل)؛ خلل تحمل (medicament) دوائيا منه؛ في تصنيع دواء " الدم؛ مستويات cholesterol الدم؛ ارتفاع triglyceride ارتفاع دهن الدم؛ ارتفاع glucose ¥؛ .1101 منخفضة أو ارتفاع ضغط الدم. مقبول دوائيا (salt) أو ملح YT إلى ١ ؟*- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ -(medicament) منهء للاستخدام كدراء ¥ مقبول دوائيا منه؛ (salt) أو ملح YU إلى ١ ؛*- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ لمعالجة أو منع مرض أو حالة كما تحدد في أي (medicament) للاستخدام في تصنيع دواء " XY واحد من عناصر الحماية 78 إلى مقبول دوائيا منه؛ (salt) إلى 76 أو ملح ١ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية -»* ١ YA للاستخدام في معالجة أو منع مرض أو حالة كما تحدد في أي واحد من عناصر الحماية .١7 إلى YoVe
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0700124A GB0700124D0 (en) | 2007-01-04 | 2007-01-04 | GPCR agonists |
GB0708740A GB0708740D0 (en) | 2007-05-08 | 2007-05-08 | Gpcr agonists |
GB0719762A GB0719762D0 (en) | 2007-10-10 | 2007-10-10 | GPCR agonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA08280756B1 true SA08280756B1 (ar) | 2011-01-24 |
Family
ID=39203222
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA8280756A SA08280756B1 (ar) | 2007-01-04 | 2008-01-05 | معضدات gpcr تشتمل على بروبوكسى بنزاميد وبيوتوكسى بنزاميد |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100022591A1 (ar) |
EP (2) | EP2383270A1 (ar) |
JP (1) | JP2010514829A (ar) |
KR (1) | KR20090104092A (ar) |
CN (1) | CN101627036A (ar) |
AR (1) | AR064736A1 (ar) |
AT (1) | ATE531710T1 (ar) |
AU (1) | AU2008203673A1 (ar) |
BR (1) | BRPI0806468A2 (ar) |
CA (1) | CA2674093A1 (ar) |
CL (1) | CL2008000017A1 (ar) |
DK (1) | DK2114931T3 (ar) |
EA (1) | EA015805B9 (ar) |
ES (1) | ES2376015T3 (ar) |
HK (1) | HK1135704A1 (ar) |
HR (1) | HRP20110964T1 (ar) |
IL (1) | IL199680A0 (ar) |
MA (1) | MA31084B1 (ar) |
MX (1) | MX2009007180A (ar) |
NZ (1) | NZ578144A (ar) |
PE (1) | PE20081849A1 (ar) |
PL (1) | PL2114931T3 (ar) |
PT (1) | PT2114931E (ar) |
RS (1) | RS52168B (ar) |
SA (1) | SA08280756B1 (ar) |
SI (1) | SI2114931T1 (ar) |
TW (1) | TWI380818B (ar) |
WO (1) | WO2008081205A1 (ar) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
NZ556017A (en) * | 2004-12-24 | 2009-10-30 | Prosidion Ltd | G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes |
NZ564759A (en) * | 2005-06-30 | 2011-08-26 | Prosidion Ltd | GPCR agonists |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CA2873524C (en) | 2006-05-04 | 2018-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymeric form of 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
AR064735A1 (es) * | 2007-01-04 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto |
US20100286112A1 (en) | 2007-09-10 | 2010-11-11 | Oscar Barba | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
JP5095824B2 (ja) | 2007-10-10 | 2012-12-12 | ノバルティス アーゲー | スピロピロリジン類およびhcvおよびhiv感染に対するその使用 |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
GB0812642D0 (en) * | 2008-07-10 | 2008-08-20 | Prosidion Ltd | Compounds |
GB0812648D0 (en) * | 2008-07-10 | 2008-08-20 | Prosidion Ltd | Compounds |
GB0812649D0 (en) * | 2008-07-10 | 2008-08-20 | Prosidion Ltd | Compounds |
EP2331503B1 (en) * | 2008-07-11 | 2013-08-21 | Irm Llc | 4-phenoxymethylpiperidines as modulators of gpr119 activity |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
GB0904284D0 (en) | 2009-03-12 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
GB0904285D0 (en) | 2009-03-12 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
GB0904287D0 (en) | 2009-03-12 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
JP2012530758A (ja) | 2009-06-24 | 2012-12-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法 |
WO2010149684A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto |
US8552022B2 (en) | 2009-08-13 | 2013-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
CN102753161A (zh) | 2009-11-27 | 2012-10-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US20130109703A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions |
GB201006166D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-05-26 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
GB201006167D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-05-26 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
ITMI20100770A1 (it) | 2010-05-03 | 2011-11-04 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di 3-(4-piridinil)-propanolo e suoi intermedi |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
TW201209054A (en) | 2010-05-28 | 2012-03-01 | Prosidion Ltd | Novel compounds |
ITMI20100984A1 (it) | 2010-05-31 | 2011-12-01 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di ossadiazoli |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
EP3124041A1 (en) | 2010-06-24 | 2017-02-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
GB201114389D0 (en) | 2011-08-22 | 2011-10-05 | Prosidion Ltd | Novel compounds |
AR083904A1 (es) | 2010-11-18 | 2013-04-10 | Prosidion Ltd | Derivados de 1,4-pirrolidinas disustituidos y 3-il-aminas y sus usos en el tratamiento de desordenes metabolicos |
JP6047144B2 (ja) * | 2011-04-08 | 2016-12-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 置換シクロプロピル化合物、このような化合物を含有する組成物および処置方法 |
AU2012267556B9 (en) | 2011-06-09 | 2017-05-11 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel compounds as modulators of GPR-119 |
JP2014517036A (ja) | 2011-06-16 | 2014-07-17 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 置換シクロプロピル化合物、そのような化合物を含有する組成物および治療方法 |
ES2713566T3 (es) | 2011-07-15 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013048916A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
WO2013062838A1 (en) * | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists |
JP6101279B2 (ja) | 2011-11-15 | 2017-03-22 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Gpr119アゴニストとして有用な置換シクロプロピル化合物 |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
KR101726819B1 (ko) * | 2014-10-27 | 2017-04-13 | 동아에스티 주식회사 | Gpr119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
EP3421455B1 (en) * | 2017-06-29 | 2019-03-27 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of chiral 3-amino-piperidins, useful intermediates for the preparation of tofacitinib |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3576810A (en) * | 1968-06-20 | 1971-04-27 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines |
US5252586A (en) * | 1990-09-28 | 1993-10-12 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents |
FR2713225B1 (fr) | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
DE4222565A1 (de) * | 1992-07-09 | 1994-01-13 | Hoechst Ag | Meta-substituierte Sechsringaromaten zur Verwendung in Flüssigkristallmischungen |
US6100042A (en) | 1993-03-31 | 2000-08-08 | Cadus Pharmaceutical Corporation | Yeast cells engineered to produce pheromone system protein surrogates, and uses therefor |
DE4311968A1 (de) * | 1993-04-10 | 1994-10-20 | Hoechst Ag | Smektische Flüssigkristallmischung |
DE4311967A1 (de) * | 1993-04-10 | 1994-10-13 | Hoechst Ag | Smektische Flüssigkristallmischung |
US5338738A (en) * | 1993-04-19 | 1994-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines |
FR2705346B1 (fr) * | 1993-05-18 | 1995-08-11 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux dérivés de pipéridinyl thio indole, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment comme antalgiques . |
EP0664798B1 (en) | 1993-08-13 | 1999-12-29 | Zeneca Limited | Thiadiazole derivatives and their use as fungicides or insecticides |
EP0858457A1 (de) * | 1995-10-20 | 1998-08-19 | Dr. Karl Thomae GmbH | 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung |
ZA977103B (en) | 1996-08-09 | 1999-02-08 | Eisai Co Ltd | Benzopiperidine derivatives |
GB9719496D0 (en) | 1997-09-13 | 1997-11-19 | Glaxo Group Ltd | G protien chimeras |
AU756244B2 (en) | 1998-09-01 | 2003-01-09 | Basf Aktiengesellschaft | Methods for improving the function of heterologous G protein-coupled receptors |
US6221660B1 (en) | 1999-02-22 | 2001-04-24 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding SNORF25 receptor |
KR100635892B1 (ko) * | 2000-11-21 | 2006-10-18 | 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 | 2-(4-피리딜)에탄티올의 제조 방법 |
FR2829028B1 (fr) | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
FR2829027A1 (fr) | 2001-08-29 | 2003-03-07 | Aventis Pharma Sa | Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson |
EP1421077A4 (en) | 2001-08-31 | 2004-11-17 | Univ Connecticut | NEW PYRAZOLANALOGS ON CANNABINOID RECEPTORS |
WO2003026648A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity |
TWI231757B (en) | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
WO2003026647A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
FR2831883B1 (fr) | 2001-11-08 | 2004-07-23 | Sanofi Synthelabo | Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
SE0104332D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
SE0104330D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
FR2833842B1 (fr) | 2001-12-21 | 2004-02-13 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine |
WO2003063781A2 (en) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
WO2003075660A1 (en) | 2002-03-06 | 2003-09-18 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment or prevention of obesity |
EP1496838B1 (en) | 2002-03-12 | 2010-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amides |
AR038966A1 (es) | 2002-03-18 | 2005-02-02 | Solvay Pharm Bv | Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1 |
EP1490043A4 (en) | 2002-03-26 | 2007-05-30 | Merck & Co Inc | SPIROCYCLIC AMIDS AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS |
ES2192494B1 (es) | 2002-03-27 | 2005-02-16 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides. |
WO2003082191A2 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
US20050154202A1 (en) | 2002-04-05 | 2005-07-14 | Hagmann William K. | Substituted aryl amides |
FR2838439B1 (fr) | 2002-04-11 | 2005-05-20 | Sanofi Synthelabo | Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant |
FR2838438A1 (fr) | 2002-04-11 | 2003-10-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
JP4459629B2 (ja) | 2002-04-12 | 2010-04-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 二環式アミド |
US6825209B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-11-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
AU2003250117B2 (en) | 2002-07-29 | 2007-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel benzodioxoles |
CA2494091C (en) | 2002-08-02 | 2011-02-01 | Richard B. Toupence | Substituted furo [2,3-b| pyridine derivatives |
WO2004034968A2 (en) | 2002-08-20 | 2004-04-29 | The Regents Of The University Of California | Combination therapy for controlling appetites |
US7319110B2 (en) | 2002-09-19 | 2008-01-15 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity |
JP2006510597A (ja) | 2002-09-27 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換ピリミジン類 |
BR0314872A (pt) | 2002-10-18 | 2005-08-02 | Pfizer Prod Inc | Ligandos do receptor canabinóide e usos dos mesmos |
US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
US7247628B2 (en) | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
CN1747926A (zh) | 2002-12-19 | 2006-03-15 | 麦克公司 | 取代酰胺化合物 |
GB0230087D0 (en) | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
PL378244A1 (pl) | 2003-01-02 | 2006-03-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pirolilotiazole i ich zastosowanie jako odwrotnych agonistów receptora CB 1 |
CN101012193A (zh) | 2003-01-02 | 2007-08-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新cb 1受体反激动剂 |
US7329658B2 (en) | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
BRPI0407387A (pt) | 2003-02-13 | 2006-02-07 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de hexahidro-pirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona substituìdos por nitrogênio, processos para a sua preparação e sua aplicação com medicamento |
PL377227A1 (pl) | 2003-02-13 | 2006-01-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Postawione pochodne heksahydropirazyno [1,2-a] pirymidyno-4,7-dionu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków leczniczych |
US20040167188A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Zhili Xin | Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof |
US7169797B2 (en) * | 2003-02-14 | 2007-01-30 | Abbott Laboratories | Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof |
EP1606019A1 (en) | 2003-03-07 | 2005-12-21 | The University Court of The University of Aberdeen | Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders |
US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
AR045496A1 (es) * | 2003-08-29 | 2005-11-02 | Schering Corp | Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados |
JP4958560B2 (ja) | 2003-12-24 | 2012-06-20 | プロシディオン・リミテッド | Gpcr受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体 |
NZ556017A (en) * | 2004-12-24 | 2009-10-30 | Prosidion Ltd | G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes |
JP5065908B2 (ja) | 2004-12-24 | 2012-11-07 | プロシディオン・リミテッド | Gタンパク質結合受容体作動薬 |
GB0428514D0 (en) | 2004-12-31 | 2005-02-09 | Prosidion Ltd | Compounds |
DOP2006000008A (es) * | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
KR20080025190A (ko) | 2005-06-30 | 2008-03-19 | 프로시디온 리미티드 | G-단백질 결합된 수용체 효능제 |
EP1907383A1 (en) | 2005-06-30 | 2008-04-09 | Prosidion Limited | Gpcr agonists |
US20090221644A1 (en) | 2005-06-30 | 2009-09-03 | Stuart Edward Bradley | Gpcr Agonists |
NZ564759A (en) | 2005-06-30 | 2011-08-26 | Prosidion Ltd | GPCR agonists |
JP2009532453A (ja) * | 2006-04-06 | 2009-09-10 | プロシディオン・リミテッド | ヘテロサイクリックgpcrアゴニスト |
EP2325182A1 (en) * | 2006-12-06 | 2011-05-25 | Glaxosmithkline LLC | Bicyclic compounds and use as antidiabetics |
US20100048625A1 (en) * | 2007-01-04 | 2010-02-25 | Matthew Colin Thor Fyfe | Piperidine gpcr agonists |
AR064735A1 (es) * | 2007-01-04 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto |
EP2377863A1 (en) * | 2007-01-04 | 2011-10-19 | Prosidion Limited | Piperidine GPCR agonists |
-
2008
- 2008-01-03 CL CL200800017A patent/CL2008000017A1/es unknown
- 2008-01-03 PE PE2008000085A patent/PE20081849A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-03 AR ARP080100018A patent/AR064736A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-04 EP EP11172885A patent/EP2383270A1/en not_active Withdrawn
- 2008-01-04 CA CA002674093A patent/CA2674093A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-04 TW TW097100419A patent/TWI380818B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-01-04 NZ NZ578144A patent/NZ578144A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-01-04 BR BRPI0806468-7A patent/BRPI0806468A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-01-04 AU AU2008203673A patent/AU2008203673A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-04 SI SI200830517T patent/SI2114931T1/sl unknown
- 2008-01-04 RS RS20120031A patent/RS52168B/en unknown
- 2008-01-04 MX MX2009007180A patent/MX2009007180A/es active IP Right Grant
- 2008-01-04 US US12/522,018 patent/US20100022591A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-04 WO PCT/GB2008/050011 patent/WO2008081205A1/en active Application Filing
- 2008-01-04 ES ES08700184T patent/ES2376015T3/es active Active
- 2008-01-04 AT AT08700184T patent/ATE531710T1/de active
- 2008-01-04 PL PL08700184T patent/PL2114931T3/pl unknown
- 2008-01-04 EA EA200900796A patent/EA015805B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-01-04 JP JP2009544448A patent/JP2010514829A/ja active Pending
- 2008-01-04 KR KR1020097016214A patent/KR20090104092A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-01-04 EP EP08700184A patent/EP2114931B1/en active Active
- 2008-01-04 CN CN200880007091A patent/CN101627036A/zh active Pending
- 2008-01-04 PT PT08700184T patent/PT2114931E/pt unknown
- 2008-01-04 DK DK08700184.8T patent/DK2114931T3/da active
- 2008-01-05 SA SA8280756A patent/SA08280756B1/ar unknown
-
2009
- 2009-07-02 IL IL199680A patent/IL199680A0/en unknown
- 2009-07-03 MA MA32072A patent/MA31084B1/fr unknown
-
2010
- 2010-04-16 HK HK10103732.5A patent/HK1135704A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-21 HR HR20110964T patent/HRP20110964T1/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2009007180A (es) | 2009-07-15 |
PT2114931E (pt) | 2012-01-12 |
EP2114931B1 (en) | 2011-11-02 |
WO2008081205A1 (en) | 2008-07-10 |
US20100022591A1 (en) | 2010-01-28 |
PL2114931T3 (pl) | 2012-03-30 |
ATE531710T1 (de) | 2011-11-15 |
EP2114931A1 (en) | 2009-11-11 |
EA015805B9 (ru) | 2012-03-30 |
IL199680A0 (en) | 2010-04-15 |
EP2383270A1 (en) | 2011-11-02 |
EA200900796A1 (ru) | 2010-02-26 |
CA2674093A1 (en) | 2008-07-10 |
ES2376015T3 (es) | 2012-03-08 |
CL2008000017A1 (es) | 2008-08-01 |
EA015805B1 (ru) | 2011-12-30 |
TWI380818B (zh) | 2013-01-01 |
CN101627036A (zh) | 2010-01-13 |
HK1135704A1 (en) | 2010-06-11 |
MA31084B1 (fr) | 2010-01-04 |
KR20090104092A (ko) | 2009-10-05 |
PE20081849A1 (es) | 2009-01-26 |
DK2114931T3 (da) | 2012-02-13 |
NZ578144A (en) | 2011-03-31 |
AR064736A1 (es) | 2009-04-22 |
BRPI0806468A2 (pt) | 2011-09-27 |
HRP20110964T1 (hr) | 2012-01-31 |
RS52168B (en) | 2012-08-31 |
TW200835489A (en) | 2008-09-01 |
AU2008203673A1 (en) | 2008-07-10 |
SI2114931T1 (sl) | 2012-02-29 |
JP2010514829A (ja) | 2010-05-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA08280756B1 (ar) | معضدات gpcr تشتمل على بروبوكسى بنزاميد وبيوتوكسى بنزاميد | |
SA08280757B1 (ar) | معضدات gpcr تشتمل على بروبوكسي بيريدين وبيوتوكسي بيريدين | |
EP2013201B1 (en) | Heterocyclic gpcr agonists | |
EP2321308B9 (en) | Piperidine gpcr agonists | |
EP2318399B1 (en) | Piperidinyl gpcr agonists | |
JP5424256B2 (ja) | アザビシクロオクタンの誘導体、その製造方法及びそのジペプチジルペプチダーゼivの阻害剤としての用途 | |
US20100048631A1 (en) | Piperidine GPCR Agonists | |
US20100048632A1 (en) | Piperidine GPCR Agonists | |
JP2010514832A (ja) | ピペリジンgpcrアゴニスト | |
EP2970172B1 (en) | Bicyclo [2.2.2]acid gpr120 modulators | |
WO2007003960A1 (en) | Gpcr agonists | |
HUE030547T2 (en) | Aryl dihydropyridinones and piperidinones as MGAT2 inhibitors |