JP5253155B2 - 肥満治療に有用なｍａｏ−ｂ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、肥満症治療のための化合物およびその医薬組成物、およびその使用方法に関する。特に、本発明は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤を使用する肥満症治療のための新規な方法に関する。
Ｌ−セレジリンは、神経疾患の治療のために開発されたものであり、主にパーキンソン病の治療に用いるモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤である。ＭＡＯは、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンおよびフェニルエチルアミンを含む生体モノアミンの新陳代謝を担う酵素である。中枢神経系（ＣＮＳ）にあるＭＡＯを阻害することによって、モノアミン酸化酵素阻害薬およびそれらの類縁体は、脳シナプシスの中に存在するモノアミンの濃度を増加させる。これは、モノアミンによって媒介される神経刺激伝達を強化し、神経疾患（例えばパーキンソン病およびうつ病）を効果的に治療する。
ＭＡＯ酵素は、脂肪細胞（体脂肪を含む細胞）を含む多くの末梢（非ＣＮＳ）組織にもある。脂肪細胞中のＭＡＯ酵素の機能は確かめられていない。現在のところ、Ｌ−セレジリンおよび他のモノアミン酸化酵素阻害薬の唯一の承認された臨床用途は、神経疾患（例えばパーキンソン病およびうつ病）の治療用である。
肥満症は、脂肪組織（すなわち体脂肪）の全体的な量の増加と関係しており、特に脂肪組織が腹部の領域に集中する。肥満症は、米国においては流行病的な規模に達している。肥満症の罹患率は、あらゆる人種グループおよび民族グループの間で長年にわたって着実に増加してきている。米国の公衆衛生局長官によると、成人人口の６１％および児童の１４％が肥満または太りすぎである。４千４百万人のアメリカ人が肥満であり、さらに８千万人が医学的に太りすぎであると考えられる。肥満症は、毎年３０万人以上の死因であり、米国における予防可能な死亡の主因として、喫煙をまもなく追い越すであろう。肥満症は、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患、炎症性疾患、早期老化およびガンの一部の型を含む多数の危険な併存疾患に直接関与する慢性疾患である。ＩＩ型糖尿病（成人人口および児童人口における罹患率が増大している深刻で致命的な疾患）は、現在、米国で７番目に主要な死因である。ＩＩ型糖尿病患者の８０％以上は太りすぎであるので、肥満症はＩＩ型糖尿病を発病する最も大きな危険因子である。ＩＩ型糖尿病を管理する最高の方法が体重を減らすことであることを示す臨床所見が増加している。
肥満治療のための最も人気のある一般用医薬品であるフェニルプロパノールアミンおよびエフェドリン、および最も人気のある処方薬であるフェンフルラミンは、安全面の懸念によって市場から一掃された。肥満症の長期的治療のために現在承認されている薬物は、２つのカテゴリーに分類される。すなわち、（ａ）中枢神経系（ＣＮＳ）食欲抑制剤（例えばシブトラミン）、および（ｂ）腸リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）である。ＣＮＳ食欲抑制剤は、脳の「満腹中枢」の活性化および／または脳の「飢餓中枢」の阻害によって摂食行動を抑える。腸リパーゼ阻害剤は、胃腸（ＧＩ）管からの食事脂肪の吸収を抑える。シブトラミンおよびオルリスタットは、非常に異なるメカニズムによって作用するが、それらは共に体循環に達するカロリーの量を抑えることを補助して体重を抑えるという同じ全体的目的を共有する。残念なことに、これらの間接的な治療法は、最初にささやかな減量を生じるのみであって（プラシーボによるほぼ２％と比較してほぼ５％）、その減量は通常は維持されない。１〜２年の治療後に、大部分の患者は、開始時の体重に戻るかあるいはそれを上回ってしまう。また、大部分の承認された抗肥満治療法は、望ましくないしばしば危険な副作用を生じ、副作用は治療を複雑にしたり、患者の生活の質を妨げたりすることがある。
治療の有効性が欠如していることは、急上昇する肥満症の流行とあいまって、「肥満治療」を最も大きく最も切迫した未対処の医療ニーズのうちの１つに位置づけている。従って、肥満症の治療または予防をする改善された薬物療法を開発するという、現実の継続的なニーズがある。
セレジリンのような一般的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ＣＮＳ疾患の治療において臨床的に有用である。現在、それらが抗肥満活性をも有するということが予想外に発見されている。さらに驚くべきことは、これらの薬剤によって媒介される抗肥満活性がＣＮＳの外にあるということである。この新規な発見は、肥満の予防または治療に対して新規な方法を提供する。さらに、これらの化合物のＣＮＳ効果を除去できる場合には、それらの末梢的に媒介された抗肥満特性は、治療薬に対してより大きな安全性を与えるはずである。ＣＮＳ効果が無いかまたは限定的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤を見いだすことは、結果としてたいへん望ましいこととなった。この種類の化合物は、肥満症およびそれが寄与する多様な併存疾患の治療に有用であると思われる。
したがって、一態様において、本発明は、肥満症、糖尿病および／または心血管代謝疾患（例えば高血圧、異脂肪血症、高血圧症およびインシュリン耐性）を治療するために有用な、新規なＭＡＯ−Ｂ阻害剤、または薬理学的に許容できる塩を提供する。
別の態様において、本発明は、新規な医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、薬理学的に許容できる担体、および本発明の治療上有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の形態を含む。
別の態様において、本発明は、肥満症、糖尿病および／または心血管代謝疾患（例えば高血圧、異脂肪血症、高血圧症およびインシュリン耐性）を治療する新規な方法を提供し、該方法は、本発明の治療上有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の形態を、必要とする患者に投与することを含む。
別の態様において、本発明は、ＣＮＳ疾患を治療する新規な方法を提供し、該方法は、本発明の治療上有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の形態を、必要とする患者に投与することを含む。
別の態様において、本発明は、新規な化合物を調製する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に用いられる新規な化合物または薬理学的に許容できる塩類を提供する。
別の態様において、本発明は、肥満、糖尿病および／または心血管代謝疾患を治療する薬物の製造のための新規な化合物の使用法を提供する。
これらの目的および他の目的は、下記の詳細な説明によって明らかにされ、本明細書によって請求される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の形態は、有効なＭＡＯ−Ｂ阻害剤であると思われる、という本発明者の発見によって達成される。
本発明は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が温血哺乳類の脂肪組織（すなわち体脂肪）の量を低減することができるという予想外の発見に基づく。この発見は予想外であった。なぜなら、摂食の付随的削減がほとんどないにもかかわらず、体脂肪を低減できるからである。
一実施形態において、本発明は、新規な化合物Ａまたは立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005253155
式中、Ｑ、Ｒ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の全ては、Ｈおよび化合物ＡのＣＮＳ活動を低下または制限できる基から独立して選択される。
ただし、Ｑ、Ｒ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。
〔１〕別の実施形態において、本発明は、式ＩまたはＩＩの新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005253155
式中、各々のＲは、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＲ）ＣＯ２Ｒ、及び（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２から選択され、Ａ−は対イオンであり、ＶはＯ−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立にＨ、ＯＲ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ−Ｃ２−４アルケニル、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＳＯ２ＮＲＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨＭＣＯＮＲＣＨ２ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＮ＋（ＣＨ３）３Ａ−、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍテトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍテトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲＣ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５〜１２員環系である）、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４で置換され、テトラゾールは０−１個のＲで置換され、Ｘ４は、Ｈ、ＯＲ、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｃ１−６アルキルから選択され、ＱはＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＣＨ２ＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨＭＣＯＮＲＣＨ２ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡＣ）ＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨＲ）ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−５−１２員の炭素原子からなるヘテロアリール、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、Ｗは、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＣ２−６アルケニル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＨ２Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＣＨ２ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＭＣＯＮＲＣＨ２ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡＣ）ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨＲ）ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−５−１２員の炭素原子からなるヘテロアリール、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、ヘテロアリールは１−２個のＸ４で置換され、Ｍは、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１２員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４で置換され、ｍは、０、１、２、３、及び４から独立に選択され、ｎは、１、２、３、及び４から選択され、ただし、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロではない。
別の変種において、本発明の化合物は、１つ以下の酸性官能基を有する。
〔２〕別の実施形態において、本発明は、式１またはＩＩ１の新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005253155
〔３〕別の実施形態において、本発明は、式Ｉａの新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005253155
式中、各々のＲは、独立にＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、Ｒ１はＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、Ｘ及びＸ１は、独立にＨ、ＯＲ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＲＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、及びＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１０員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４から選択され、Ｘ４はＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｃ１−６アルキルから選択され、ｎは独立に１、２、及び３から選択され、ただし、Ｘ及びＸ１の少なくとも一方は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロではない。
［３ａ］別の実施形態において、本発明は、式Ｉａの新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Ｘ及びＸ１の一方はＨであり、他方は、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＲＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１０員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４で置換され、ただし、Ｘ及びＸ１の少なくとも一方は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロではない。
〔４〕別の実施形態において、本発明は、式Ｉａ１の新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005253155
〔５〕別の実施形態において、本発明は、式Ｉｂの新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005253155
式中、各々のＲは、独立にＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＲ）ＣＯ２Ｒ、及び（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２から選択され、Ｘ及びＸ１は、独立にＨ、ＯＲ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＲＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１０員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４で置換され、Ｘ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｃ１−６アルキルから選択され、Ｗは、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ２−４アルケニル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−５−１０員の炭素原子からなるヘテロアリール、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、ｍは独立に０、１、及び２から選択され、ｎは独立に１、２、及び３から選択され、ただし、Ｘ及びＸ１の少なくとも一方は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロから選択される。
［５ａ］別の実施形態において、本発明は、式Ｉｂの新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Ｘ及びＸ１の一方はＨであり、他方は、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＲＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１０員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４で置換され、ただし、Ｘ及びＸ１の少なくとも一方はＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロではない。
〔６〕別の実施形態において、本発明は、式Ｉｂ１の新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005253155
〔７〕別の実施形態において、本発明は、式Ｉｃの新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005253155
式中、各々のＲは独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、Ｒ１はＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立にＨ、ＯＲ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ−Ｃ２−４アルケニル、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＳＯ２ＮＲＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨＭＣＯＮＲＣＨ２ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲ、ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＮ＋（ＣＨ３）３Ａ−、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍテトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２，ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍテトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲＣ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ−Ｃ２−４、アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ，Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−テト
ラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１０員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４で置換され、テトラゾールは０−１個のＲで置換され、Ｘ４はＨ、ＯＲ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｃ１−６アルキルから選択され、Ａ−はＣｌ及びＢｒから選択され、Ｍは独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１２員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、ｍは独立に０、１、及び２から選択され、ｎは独立に１、２、及び３から選択され、ただし、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも一つはＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロではない。
［７ａ］別の実施形態において、本発明は、式Ｉｃの新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの３つはＨであり、第４はＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ−Ｃ２−４アルケニル、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＳＯ２ＮＲＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨＭＣＯＮＲＣＨ２ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲ、ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＮ＋（ＣＨ３）３Ａ‐、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍテトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍテトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲＣ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）
ｎ−ヘテロアリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１０員環系である）、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４から選択され、テトラゾールは０−１個のＲから選択され、ただし、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロではない。
〔８〕別の実施形態において、本発明は、式Ｉｃ１の新規な化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005253155
〔９〕別の実施形態において、本発明は、式Ｉｄの新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005253155
式中、
各々のＲは独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、
Ｘ、Ｘ１、及びＸ２は独立にＨ、ＯＲ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３，ニトロ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＲＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１２員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４から選択され、Ｘ４はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｃ１．６アルキルから選択され、Ｑは、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル−ＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＣＨ２ＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨＭＣＯＮＲＣＨ２ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）ＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨＲ）ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−５−１０員の炭素原子からなるヘテロアリール、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、Ｍは独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１２員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、ｍは独立に０、１、及び２から選択され、ｎは独立に１、２、及び３から選択され、ただし、Ｘ、Ｘ１、及びＸ２の少なくとも一方は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロではない。
［９ａ］別の実施形態において、本発明は、式Ｉｄの新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Ｘ、Ｘ１、及びＸ２のうちの２つはＨであり、第３はＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３，ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＲＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１２員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４で置換され、ただし、Ｘ、Ｘ１、及びＸ２の少なくとも１つは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロではない。
〔１０〕別の実施形態において、本発明は、式Ｉｄ１の新規な化合物、または立体異性体またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005253155
〔１１〕別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの新規な化合物またはその立体異性体を提供する。
Figure 0005253155
式中、各々のＲは独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、Ｒ１はＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、Ａ−はＣｌ−及びＢｒ−から選択され、ＶはＯ−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、Ｘ及びＸ１は独立にＨ、ＯＲ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３，ニトロ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＲＣＨ３、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、０（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１２員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４で置換され、Ｘ４はＨ、ＯＲ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｃ１−６アルキルから選択され、ｎは独立に１、２、及び３から選択され、ただし、Ｘ及びＸ１の少なくとも一方は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロではない。
［１１ａ］別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの新規な化合物またはその立体異性体を提供する。
Ｘ及びＸ１の一方はＨであり、他方はＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、ＮＲＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＲＣＨ３、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリールＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＮ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ビフェニル−ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２（式中、ヘテロアリールは炭素原子からなる５−１２員環系である）、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子から選択され、アリール及びヘテロアリールは１−２個のＸ４で置換され、ただし、Ｘ及びＸ１の少なくとも一方は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロではない。
〔１２〕別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａ１の新規な化合物を提供する。
Figure 0005253155
別の実施形態において、本発明は、新規な医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、薬理学的に許容できる担体、および本発明の治療上有効量の化合物、または立体異性体、またはその薬理学的に許容できる塩の形態を含む。
別の実施形態において、本発明は、疾患を治療する新規な方法を提供し、該方法は、本発明の治療上有効量の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の形態を、必要とする患者に投与することを含み、上記疾患は、肥満症、糖尿病、心血管代謝疾患およびそれらの組み合わせから選択される。
別の実施形態において、心血管代謝疾患は、高血圧症、異脂肪血症（例えば望ましくない血液脂質レベル、高いコレステロール値および低下したＬＤＬレベル）、高血圧症およびインシュリン耐性から選択される。
別の実施形態において、本発明は、肥満症の併存疾患を治療する新規な方法を提供し、該方法は、本発明の治療上有効量の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の形態を、必要とする患者に投与することを含む。
別の実施形態において、本発明は、肥満症の併存疾患を治療する新規な方法を提供し、該方法は、本発明の治療上有効量の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の形態を、必要とする患者に投与することを含む。
別の実施形態において、併存疾患は、糖尿病、メタボリックシンドローム、認知症および心疾患から選択される。
別の実施形態において、併存疾患は、高血圧症、胆嚢疾患、胃腸性疾患、生理不順、変性性関節炎、静脈の潰瘍、肺性低換気症候群、睡眠時無呼吸、いびき、冠疾患、動脈硬化性疾患、偽脳腫瘍、事故多発性、外科による増加するリスク、変形性関節症、高コレステロール、および子房、子宮頸、子宮、乳房、ほふく性、胆嚢の悪性腫瘍の増加する発病から選択される。
別の実施形態において、本発明は、ＣＮＳ疾患を治療する新規な方法を提供し、該方法は、本発明の治療上有効量の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の形態を、必要とする患者に投与することを含む。
別の実施形態において、ＣＮＳ疾患は、急性および慢性の神経疾患、認知障害および記憶障害から選択される。これらの疾患の例は、神経系の慢性または外傷性の変性過程を含み、アルツハイマー病、他のタイプの認知症、軽微な認知障害およびパーキンソン氏病を含む。ＣＮＳ疾患の他の例は、精神疾患を含み、うつ病、不安症、パニック発作、対人恐怖症、統合失調症および食欲不振症を含む。ＣＮＳ疾患のさらなる例は、アルコール、ニコチンおよび他の習慣性薬物によって引き起こされる禁断症候群を含む。ＣＮＳ疾患のさらなる例は、神経障害性の疼痛および神経炎症性疾患（例えば多発性硬化症）を含む。
別の実施形態において、本発明はまた、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の投与によって哺乳類の脂肪組織の堆積を予防または逆転させる方法を提供する。脂肪組織の堆積を予防または逆転させることによって、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、肥満症の発病率または重症度を低下させ、それによって、関連する併存疾患の発病率または重症度を低下させると思われる。
別の実施形態において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、肥満症、糖尿病、心血管代謝疾患およびそれらの組み合わせを治療する薬剤を製造するための本発明の使用を提供する。
本発明は、本発明の思想または基本的特質から逸脱することなく、他のいろいろな形で実施することができる。本発明は、本明細書に示される本発明の態様のあらゆる組合せを含む。本発明の任意およびすべての実施形態は、任意の他の実施形態またはさらなる実施形態を説明するための実施形態と併せることができることが理解される。好ましい実施形態の個々の構成要素は、それ自身の独立した実施形態として個々にとられることを意図することも理解されるべきである。さらにまた、実施形態の任意の構成要素は、さらなる実施形態を説明するための任意の実施形態からの任意のおよびすべての他の構成要素と組み合わされるように意図される。
定義本出願の中にある定義において与えられる例は、特に明記しない限り非限定である。例は、限定されないが、詳述された例を含む。
本明細書に記載される化合物は、不斉中心、幾何中心（例えば二重結合）、または両方とも有することができる。特定の立体化学または異性体の形態が特に示されない限り、構造のあらゆるキラル、ジアステレオ異性、ラセミ体およびあらゆる幾何学的な異性体の形態が意図される。非対称的に置換原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミの形態において分離することができる。例えばラセミ体の溶解によって、光学活性の出発材からの合成によって、またはキラル補助を用いることによって、光学活性の形態を調製する方法は、公知技術である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合または他のタイプの二重結合の幾何異性体は、本明細書に記載される化合物中に存在してもよく、すべてのかかる安定した異性体は本発明に含まれる。具体的には、本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体はさらに、異性体の混合物として、または分離された異性体の形態として、存在および分離することができる。本発明の化合物を調製するために使用されるすべてのプロセス、およびその中で作られる中間体は、本発明の一部であると考えられる。示されたり記載されたりする化合物のすべての互変異性体もまた、本発明の一部であると考えられる。
「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する分枝および直鎖の脂肪族飽和炭化水素基を含む。Ｃ１−６アルキルとしては、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル基が挙げられる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルが挙げられる。
「アルケニル」は、分子鎖（例えばエテニルおよびプロペニル）に沿って任意の安定した位置で起こる１つ以上の不飽和炭素炭素結合を有する直鎖または分枝の構成において、特定数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルケニルとしては、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニル基が挙げられる。
「アルキニル」は、分子鎖（例えばエチニルおよびプロピニル）に沿って任意の安定した位置で起こる１つ以上の不飽和炭素炭素結合を有する直鎖または分枝の構成において、特定数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルキニルとしては、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキニル基が挙げられる。
「シクロアルキル」は、飽和環内に特定数の炭化水素原子を含み、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。Ｃ３−８シクロアルキルとしては、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、及びＣ８シクロアルキル基が挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素橋で結合した示された数の炭化水素原子を有する、上記のように定義されるアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルコキシとしては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルコキシ基が挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、及びｓ−ペントキシが挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
「対イオン」は、塩化物、ブロマイド、水酸化物、アセテート、及び硫酸塩のような小さい負電荷種をを示すために用いる。
「アリール」は安定な６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３員の単環、二環式、又は三環式のあらゆる環を指し、それが１以上存在する場合にはその少なくとも１つの環は芳香族である。アリールの例としては、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラハイドロナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は安定な５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員の単環、二環式、又は三環式の芳香族である複素環を指し、炭素原子、及びＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子からなる。ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、２つまたは３つの環のうちの少なくとも１つはヘテロ原子を含有しなければならないが、両方ともまたは３つすべてが１つ以上のヘテロ原子を各々含有することができる。ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、環のうちの１つのみは芳香族でなければならない。Ｎ基は、選択される環に依存し、置換基が列挙される場合には、Ｎ、ＮＨまたはＮ−置換基でもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化することができる（例えばＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮ−Ｏ）。ヘテロアリール環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合されていてもよく、これが安定構造を生じる。結果として生じる化合物が安定している場合、本明細書に記載されているヘテロアリール環は、炭素または窒素原子に置換することができる。
ヘテロアリールの例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズサイアゾニル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンジソキサゾリル、ベンジソチアゾリル、ベンジミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Η−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキザジニル、ペンタラジニル、プテリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキザゾール、ピリドミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チェニル、チエンノチアゾリル、チエノオキザゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。
脂肪組織の堆積を予防することは、治療する方法を包含し、被験者の脂肪組織のレベルは、本発明に従って治療する前とほぼ同じままであるか（すなわち投与前のレベル）、あるいは投与前のレベルから約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％以下の増加である（特に被験者の脂肪組織レベルを増加しやすくさせる場合）。
脂肪組織の堆積を逆転させることは、治療する方法を包含し、被検者の脂肪組織のレベルは、本発明に従って治療する前のレベル（すなわち投与前のレベル）より低い。低い方の例としては、投与前のレベルより１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０％以上低いレベルが挙げられる。
哺乳類および患者は、一般に医療を受ける温血性哺乳類（例えばヒトおよび家畜化された動物）を包含する。哺乳類の例としては、（ａ）ネコ、イヌ、ウマ、ウシおよびヒト、および（ｂ）ヒトが挙げられる。
「治療すること」または「治療」は、哺乳類の疾病状態の治療を包含し、以下を含む。すなわち、（ａ）特に、かかる哺乳類が疾病状態になりやすくさせられても、いまだ疾病状態を有するとは診断されていない場合に、哺乳類に疾病状態が起こることを予防すること、（ｂ）疾病状態を阻害すること（例えば発症を止めること）、および／または（ｃ）疾病状態を軽減すること（例えば所望の最終結果に達するまで疾病状態の退行を引き起こすこと）。治療はさらに、疾患の症状の改善（例えば疼痛または不快感を減らすこと）を含み、かかる改善は、疾患（例えば原因、伝染、発現、その他）に直接的に影響を及ぼすこともあり及ぼさないこともある。
「薬理学的に許容できる塩類」は、開示される化合物の誘導体を指し、親化合物は、酸または塩基の塩類を作ることによって改質される。薬理学的に許容できる塩類の例は、限定されないが、塩基性残基（例えばアミン）の無機または有機酸塩、アルカリまたは酸性の残留物（例えばカルボン酸）の有機の塩類などを含む。薬理学的に許容できる塩類は、従来の非毒性の塩類、または例えば非毒性の無機または有機の酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる従来の非毒性の塩類は、限定されないが、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサリン、ヘキシルレゾルシン、ヒドラバミン、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシリン、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン、酒石酸、およびトルエンスルホン酸から選択される無機および有機の酸に由来するものを含む。
本発明の薬理学的に許容できる塩類は、従来の化学法によって塩基または酸の成分を含有する親化合物から合成することができる。通常、かかる塩類は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、水または有機溶媒あるいはその２つの混合物中で、計算量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水溶媒質が好ましい。適切な塩類のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ．１４４５）に見いだされ、その開示は参照によって本明細書に援用されている。
「治療上有効量」は、本明細書に記載される肥満症または別の適応症を治療するために単独でまたは共に投与するときに効果的である本発明の化合物の量を含む。「治療上有効量」はまた、所望の適応症を治療するのに効果的であると主張される化合物の組合せの量を含む。化合物の組合せは、好ましくは相乗的組み合わせである。相乗作用は、例えばＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５）に記載されるように、組み合わせて投与される場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与される場合の化合物の相加効果よりも大きいときに生ずる。一般に、相乗効果は、化合物の最適以下の濃度において最も明らかに示される。相乗作用は、個々の構成成分と比較して、組合せた場合におけるより低い細胞毒性、増大効果、または一部の他の有益効果に関することがある。
有用性肥満症は、３０以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有するものとして定義される。この指数は、身長と関連する個人の体重の測定である。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割ることによって算出される。正常で健康な体重は、２０と２４．９との間のＢＭＩを有するものとして定義される。過体重は、２５以上のＢＭＩを有するものとして定義される。肥満症はアメリカの流行病的規模に達しており、４千４百万人のアメリカ人が肥満であり、さらに８千万人が医学的に太りすぎであると判断される。
肥満症は、脂肪組織の過剰な蓄積から生じる状態として特徴づけられる疾患であり、特に脂肪組織が腹部の領域に集中する。脂肪組織の量を低下させることによって太りすぎまたは肥満の患者を治療することは望ましく、それによって全体的な体重を性別および身長に対する正常範囲内に低下させる。このようにして、糖尿病および循環器病のような併存疾患に対するリスクが低下する。正常体重の個人が更に過剰な脂肪組織を蓄積することを予防し、体重をＢＭＩ＜２５に効果的に維持して、併存疾患の発症を予防することも望ましい。肥満症を管理して、太りすぎおよび肥満の個人が更に過剰な脂肪組織を蓄積することを効果的に予防し、併存疾患を更に悪化させるリスクを低下させることも望ましい。
ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂとして指定される２つのＭＡＯの形態が存在する。２つの形態は、基質および阻害剤特異性およびアミノ酸番号およびシークエンスに関して異なる。ＭＡＯ−Ｂのための好ましい基質は、ベータ−フェニルエチルアミンである。対照的に、ＭＡＯ−Ａのための好ましい基質は、セロトニンである。一部のＭＡＯ阻害薬は、ＭＡＯ−ＡまたはＭＡＯ−Ｂに対する選択性を示すが、他のＭＡＯ阻害薬は選択性をほとんど示さない。例えば、ＭＡＯ阻害薬クロルジリンは、ＭＡＯ−Ａを優先的に阻害する。ＭＡＯ阻害薬Ｌ−セレジリンは、ＭＡＯ−Ｂを優先的に阻害する。ＭＡＯ阻害薬イプロクロジドは、非選択性である（すなわち両方に対して同様の親和性を有する）。選択性の例としては、ＭＡＯの１つの形態について、他の形態よりも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００倍またはさらに何倍も高い親和性を有する化合物が挙げられる。当業者は、ＭＡＯ阻害薬を分類することがいくらか困難であることを認識する。一部の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＡＯの１つの形態を選択的に阻害し、ｉｎ ｖｉｖｏでその選択性を失うことがある。また、化合物の選択性は、種ごとまたは組織ごとに異なることがある。本発明の状況では、哺乳類においてｉｎ ｖｉｖｏでＭＡＯ−Ｂ活動を阻害することが望ましい。したがって、選択性および親和性は、ＭＡＯ阻害薬のｉｎ ｖｉｖｏの活動、およびＭＡＯ阻害薬が投与される哺乳類の種に基づく。本発明のＭＡＯ−Ｂ阻害剤の選択性の例としては、（ａ）治療される哺乳類の種（例えばヒト）におけるＭＡＯ−Ａよりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００倍大きなＭＡＯ−Ｂ親和性、および（ｂ）治療される哺乳類の種（例えばヒト）におけるＭＡＯ−Ａよりも少なくとも１００倍大きなＭＡＯ−Ｂ親和性が挙げられる。
本発明の化合物の一部は、血液脳関門を貫通する能力がないかまたは限定されていることによって（例えば第四級塩または酸性置換基）、または能動輸送系に関与することによって、ＣＮＳ露出を低下するように設計されており、したがって中枢に媒介される副作用（多くの抗肥満剤の潜在的な問題）を低下させる。
本発明の他の化合物は、血液脳関門を貫通すると思われるので、ＣＮＳ疾患（例えばパーキンソン氏病、うつ病およびアルツハイマー病）を治療するために有用であると思われる。
ＭＡＯ酵素は、脂肪細胞（体脂肪を含む細胞）を含む多くの末梢（非ＣＮＳ）組織にもある。非ＣＮＳ疾患（例えば肥満症、糖尿病および／または心血管代謝疾患）を治療するために、末梢組織のＭＡＯを阻害するのに十分な量の薬物を投与する必要がある。種々の精神疾患および神経疾患を治療するために現在使用されているＭＡＯ阻害薬は、投与経路に関係なく、体循環からＣＮＳに入る。かかる薬物は、体循環中に存在している間に、脂肪組織、肝臓および筋肉を含む末梢組織にアクセスする。当業者は、精神疾患および神経疾患を治療するために体循環からＣＮＳに入るように意図されるＭＡＯ阻害薬が、脂肪組織、肝臓および筋肉を含む末梢組織のＭＡＯにもアクセスすることを認識する。したがって、非ＣＮＳ疾患を治療するために有用なＭＡＯ阻害薬は、体循環からＣＮＳへの何らかのアクセスを有する。
薬物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を越えることによって体循環からＣＮＳに入る。ＢＢＢは、多くの潜在的に有害な物質が体循環からＣＮＳに入ることを予防することによって脳を保護する、非常に特殊化した「門番」である。ＢＢＢについて、およびＢＢＢを越えて運ばれる化合物に必要な物理化学的性質については、多くのことが公知である。
ＣＮＳの中へとＢＢＢを越えない薬物、または輸送メカニズムを通して容易に除去される薬物（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．９７，２５１７（１９９６））は、文献において公知であり、薬理作用に必要な脳レベルを発現する能力がないために、低いＣＮＳ活性を有する。ＢＢＢは、薬物がＣＮＳに蓄積する前に薬物を取り除くために、少なくとも１つのメカニズムを有する。ＢＢＢの形質膜に集中するＰ−糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）は、膜を越える移動を通して多くの薬物の脳浸透および薬理活性に影響することがある。一部の薬物が脳の中に蓄積しないことは、ＢＢＢに存在するＰ−ｇｐが脳から薬物を能動的に除去することによって説明できる。例えば、代表的なオピオイド薬物ロペラミド（臨床的に下痢止め薬として使用する）は、Ｐ−ｇｐによって脳から能動的に除去されるので、アヘン剤的なＣＮＳ効果がないことが説明される。別の例は、ドンペリドン、すなわちＰ−ｇｐ輸送に関与するドーパミン受容体遮断剤である（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．９７，２５１７（１９９６））。ＢＢＢを越えるドーパミン受容体遮断薬は、統合失調症を治療するために使用できるのに対して、容易に除去されるドンペリドンは、ＣＮＳ副作用を生じる可能性なしに、嘔吐を予防するために使用することができる。
上記の化合物に加えて、ＢＢＢ貫通を遅らせもしくは予防する、あるいは能動的な除去プロセスへの関与に貢献する構造的特性を有する薬剤は、治療法のさまざまな種類において特定されている。これらに含まれるものは、抗ヒスタミン剤（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐｏｓ． ３１、３１２ （２００３））、βアドレナリン作用性レセプタ拮抗剤（Ｂ−遮断剤）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８，Ｓｕｐｐｌ：２１−３（１９８５）；Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１（６），５４９−５５３（１９８１））、非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，８８（１０）９５０−９５４（１９９９））、およびオピオイド拮抗薬である。この後者の群は、消化管における活性に関してテストされている。これらの末梢性に選択的なオピオイド拮抗薬は、哺乳類の非ＣＮＳ症状（特に消化管の症状）の治療に有用であるとして、さまざまな米国特許に記載されている（米国特許第５，２６０，５４２号明細書、米国特許第５，４３４，１７１号明細書、米国特許第５，１５９，０８１号明細書、および米国特許第５，２７０，２３８号明細書を参照）。
他の種類の非脳貫通化合物は、分子の中に電荷を生成することによって調製できる。したがって、薬物スコポラミンまたはアトロピンの三級アミン官能性にメチル基を追加することは、親分子とは異なり、正電荷の存在によってＢＢＢにわたる通過を防止する。しかしながら、新規な分子（メチルスコポラミンおよびメチルアトロピン）は、それらの完全な抗コリン薬理特性を保持する。このように、これらの薬物は、ＣＮＳ副作用の懸念なしに、末梢疾患を治療するために使用することもできる。第四級アンモニウム化合物メチルナルトレキソンは、オピオイド投与に関連する非オピオイド誘発およびオピオイド誘発の副作用の予防および／または治療のためにも使用される。
セレジリンのようなＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ＣＮＳ疾患の治療に有用である。これらの薬剤によって媒介される抗肥満活性が非ＣＮＳメカニズムによって媒介されるということが予想外に発見されたので、非ＣＮＳ疾患を治療する場合に、本発明の化合物が、末梢性に制限されること、すなわちＢＢＢを越える能力が無いかまたは制限されていること、あるいは能動的な輸送系を通して脳から容易に除去されることが、望ましいものになる。本発明の化合物は末梢性に制限されることが望ましく、その結果としてＣＮＳ効果が無いかまたは非常に限定される。末梢性に媒介された抗肥満特性を提供する化合物は、末梢性に制限された古い種類の薬剤において以前に証明されたように、より大きな安全性を有する治療剤になるべきである。本発明の化合物は、治療上有効量において投与される際に、ＣＮＳ効果が無いかまたは非常に制限されていることが望ましい。ＣＮＳ効果が無いことが、本発明の化合物が治療上有効量において投与されるときに最小限の脳内濃度を有する結果であることもまた望ましい。この状況において、最小限の脳内濃度とは、ＣＮＳ適応症を治療するには治療的効果が無いほど低いレベル、あるいは顕著なまたは測定可能な有害なまたは望ましくない副作用を引き起こさないほど低いレベルを意味する。なお、ＣＮＳ疾患の治療を試みるときには、ＣＮＳ活性が望ましい。
化合物Ａは、Ｑ、Ｒ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべてＨである場合に、ラサギリンである。ラサギリンは、ＢＢＢを越えて、パーキンソン氏病のために必要とされる薬物である。化合物Ａにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｘ１、ＹおよびＺのうちの１つは、化合物ＡのＣＮＳ活動を低減または制限することができる基である。この低減または制限は、Ｒ、（Ｒ１）、Ｒ２、Ｘ、Ｘ１、ＹおよびＺの群のうちの少なくとも１つを介して発生し、この群は、ラサギリンのそれと関連してＢＢＢを越える化合物Ａの能力を制限し、あるいはラサギリンより高いレベルで能動的にそれを除去することを可能にする。化合物Ａの脳内レベルの例は、（ａ）同じ投与量で投与されるときにラサギリンよりも５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％低いレベル、（ｂ）同じ投与量で投与されるときにラサギリンよりも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％低いレベル、および（ｃ）同じ投与量で投与されるときにラサギリンより９８、９９、１００％低いレベルを含む。
肥満症を治療するほとんどの方法は、摂食の減少（例えばシブトラミン）によって、または脂肪吸収の阻害（例えばオルリスタット）によって、エネルギー摂取量を顕著に削減することに依存している。本発明において、摂食を顕著に削減することなく脂肪組織が著しく減少することは望ましい。体重減少は、本発明の結果として、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤による治療によってもたらされるものであり、主に食欲および摂食とは無関係である。脂肪組織が減少する間の摂食レベルの例としては、（ａ）摂食が、本発明に従って治療される前の被験者の通常範囲に関して、維持されるか、増加するか、あるいは約０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０％下回る場合、（ｂ）摂食が、投与前のレベルに関して、維持されるか、増加するか、あるいは約０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５％下回る場合、（ｃ）摂食が、投与前のレベルに関して、維持されるか、増加するか、あるいは約０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％下回る場合、および（ｄ）摂食レベルが、投与前のレベルに関して、維持されるか、増加するか、あるいは約０、１、２、３、４または５％下回る場合が挙げられる。
場合によっては、脂肪組織の減少は、脂肪の少ない筋肉質量の付随的減少を伴うことがある。このことは、特に体組織構成要素（脂肪組織および除脂肪体重を含む）すべての衰弱を示す癌患者において明白である。しかしながら、本発明において、除脂肪体重が顕著に減少することなく体脂肪が著しく減少することは望ましい。脂肪組織の減少は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤による治療によってもたらされるものであり、除脂肪体重の顕著な変化とは無関係である。脂肪組織が減少する間の除脂肪体重のレベルの例としては、（ａ）除脂肪体重が、本発明に従って治療される前の被験者の通常の範囲（すなわち投与前のレベル）に関して、維持されるか、増加するか、あるいは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０％だけ下回る場合、（ｂ）除脂肪体重が、投与前のレベルに関して、維持されるか、増加するか、あるいは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５％だけ下回る場合、（ｃ）除脂肪体重が、投与前のレベルに関して、維持されるか、増加するか、あるいは約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％だけ下回る場合、および（ｄ）除脂肪体重が、投与前のレベルに関して、維持されるか、増加するか、あるいは約１、２、３、４または５％だけ下回る場合が挙げられる。
場合によっては、脂肪組織の減少は、水分体重の付随的減少を伴うことがある。このことは、特に水分欠乏を促進する食事制限養生において明白である。本発明において、水分体重が顕著に減少することなく体脂肪が著しく減少することは望ましい。換言すれば、脂肪組織の減少は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤による治療によってもたらされるものであり、水分体重の顕著な変化とは無関係である。脂肪組織が減少する間の水分体重のレベルの例としては、（ａ）水分体重が、本発明に従って治療される前の被験者の通常の範囲（すなわち投与前のレベル）に関して、維持されるか、増加するか、あるいは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０％だけ下回る場合、（ｂ）水分体重が、投与前のレベルに関して、維持されるか、増加するか、あるいは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５％だけ下回る場合、（ｃ）水分体重が、投与前のレベルに関して、維持されるか、増加するか、あるいは約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％だけ下回る場合、および（ｄ）水分体重が、投与前のレベルに関して、維持されるか、増加するか、あるいは約１、２、３、４または５％だけ下回る場合が挙げられる。
シブトラミンおよびオルリスタットは、肥満治療用に現在市場に出回っている。これらの２つの化合物は、完全に異なるメカニズムによって体重減少を達成する。シブトラミン（ＣＮＳ食欲抑制剤）は、セロトニンおよびノルアドレナリンのニューロン再取り込みを阻害する。オルリスタットは、摂取された脂肪の分解を担う腸リパーゼ酵素を阻害する。
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の作用メカニズムは、食欲抑制剤、腸リパーゼ阻害剤、および類似の効能を有する他の薬剤（例えばセロトニン作用薬、レプチン、脂肪酸合成酵素阻害剤、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤）とは完全に異なると考えられている。上記の適応症（例えば肥満症、糖尿病、心血管代謝疾患およびそれらの組み合わせ）を治療するために有用な１つ以上の他の薬剤を、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤と同時投与することは、例えば相乗効果や相加効果をもたらすことによって、有益であると思われる。さらなる薬剤の例としては、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤が挙げられる。従って、本発明は、肥満症、糖尿病および／または心血管代謝疾患を治療する方法を提供し、該方法は、本発明の治療上有効量の化合物、および食欲抑制剤（例えばシブトラミン、フェンテルミン、フェンフルラミン）および腸リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）から選択される第２の成分を投与することを含む。
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、摂取を相当に削減することなく体重減少を促進すると思われる。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤と食欲抑制剤との同時投与は、相加効果または相乗効果を体重減少にもたらすと思われる。同様に、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤とリパーゼ阻害剤との同時投与は、相加効果または相乗効果を体重減少にもたらすと思われる。
ＭＡＯを阻害する化合物の性能は、下記のＲ．Ｕｅｂｅｌｈａｃｋら（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３１，１９８８，ｐ１８７−１９２）の方法を使用して測定することができる、
血小板浮遊血漿および血小板の製剤。健常者からの静脈血を、一晩の断食後の午前８時〜８時３０分の間に、ＥＤＴＡ含有バキュテーナチューブ（１１．６ｍｇＥＤＴＡ／ｍｌ血液）の中に収集した。２０℃で１５分間にわたり２５０ｇで血液を遠心分離した後、上澄の血小板浮遊血漿（ＰＲＰ）を収集し、ＰＲＰ中の血小板の数を細胞カウンタ（ＭＯＩＡＢ、Ｈｉｌｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって計数した。１０分間にわたり１５００ｇで２ｍｌのＰＲＰを回転させることによって、血小板ペレットを産生した。ペレットを、氷冷の生理食塩水で３回洗浄し、２ｍｌＳｏｅｒｅｎｓｅｎリン酸緩衝剤ｐＨ７．４で再懸濁し、１８℃で１日間保存した。
ＭＡＯアッセイ新鮮なＰＲＰまたは凍結した血小板浮遊液（１００μＬ）を、通常、３７℃で１００μＬの０．９％ＮａＣｌ溶液またはリン酸緩衝液ｐＨ７．４において、３７℃で、それぞれ１０分にわたって薬物の非存在下または存在下で前保温した。５０μＬの２−フェニルエチルアミン−［エチル１−１４Ｃ］ハイドロクロライド（ＰＥＡ）溶液（比活性５６Ｃｉ／ｍｏｌ、アマシャム）を、５μＭの最終濃度に添加し、３０分にわたってインキュベートを継続した。５０μＬの４Ｍ ＨＣｌＯ４の添加によって反応を終了した。ＭＡＯの反応生成物（フェニルアセトアルデヒド）を、２ｍＬのｎ−ヘキサンの中に抽出した。有機相のアリコートを蛍光体反応混液に添加し、液体シンチレーションカウンタを使用して放射能を測定した。生成物形成は、血小板数が適切な６０分以上の時間に対して直線的であった。インキュベーションミックスチャ中に２ｍＭパージリンを含めることによって、ブランク値を得た。すべてのアッセイを、繰り返して実行した。
ＭＡＯ活性を阻害する化合物の性能は、以下の方法を使用して測定することもできる。ヒトＭＡＯ−ＢをエンコードするｃＤＮＡは、Ｅ．Ｊ．ＳｃｈｌａｅｇｅｒおよびＫ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎによって記載される方法を使用して、ＥＢＮＡ細胞に一過性にトランスフェクションすることができる（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ Ｇｒｏｗｎ ｉｎ Ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｃｕｌｔｕｒｅ；Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５：１−１３，１９９８）。トランスフェクションの後、０．５ｍＭのＥＧＴＡおよび０．５ｍＭのフェニルメタンスルホニルフルオリドを含む２０ｍＭのトリス塩酸緩衝剤ｐＨ８．０中のポリトロンホモジナイザによって、細胞をホモジナイズする。４５，０００ｇの遠心分離によって細胞膜を得て、０．５ｍＭのＥＧＴＡを含む２０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝剤ｐＨ８．０による２回の洗浄ステップの後、細胞膜を緩衝剤およびアリコートの中に再懸濁し、使用するまで−８０℃で保存する。
ＭＡＯ−Ｂ酵素活性は、Ｍ．ＺｈｏｕおよびＮ．Ｐａｎｃｈｕｋ−Ｖｏｌｏｓｈｉｎａによって記載される方法からアレンジされた分光光度的アッセイを使用して分析することができる（Ａ Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５３：１６９−１７４，１９９７）。簡潔には、化合物のさまざまな濃度の有無にかかわらず、膜アリコートを、３７℃で３０分間の０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝剤ｐＨ７．４においてインキュベートする。インキュベートの後、１Ｕ／ｍｌホースラディッシュ過酸化酵素（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および８０μＭのＮ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）とともにＭＡＯ基質チラミンを添加することによって、酵素反応が始まる。サンプルは、２００μｌの最終的な量で３７℃において３０分にわたり更にインキュベートし、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して５７０ｎｍの波長における吸光度を測定する。バックグラウンド（非特異性）吸光度は、ＭＡＯ−Ｂのための１０μＭのＬ−デプレニルの存在下で測定する。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック方程式にデータを合わせることによって、二重で９つの阻害剤濃度を使用して得られる阻害曲線から測定する。
本発明の化合物は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であると思われる。代表的な化合物は、本明細書に記載されているアッセイにおいて測定されるようにテストし、そのＩＣ５０値が＜−１０μＭの範囲であるとわかったので、活性であることが示された。本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０値を有する場合には、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であると考えられる。本発明において有用なＭＡＯ−Ｂ阻害剤の望ましい活性レベルのさらなる例としては、（ａ）１μＭ以下のＩＣ５０値、（ｂ）０．１μＭ以下のＩＣ５０値、（ｃ）０．０１μＭ以下のＩＣ５０値、（ｄ）０．００１μＭ以下のＩＣ５０値、および（ｅ）０．０００１μＭ以下のＩＣ５０値が挙げられる。
本発明において、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、経腸的に、非経口的に、経口的に、および経皮的に投与することができる。当業者は、本発明の化合物を投与する経路が著しく変化し得ることを知っている。他の経口投与に加えて、持効性組成物は好ましい。経路の他の例としては、注射剤（例えば、静脈内、筋肉内および腹腔内）、皮下の、皮下植え込みの、口内の、舌下の、局所的な、直腸の、膣の、および鼻腔内の投与が挙げられる。投与については、生体内分解性の、非生体内分解性の、生物分解性の、および非生物分解性のシステムを使用することもできる。
錠剤の形態で固体の組成物を調製する場合には、活性成分を賦形薬に混合することが可能であり、賦形薬の例としては、シリカ、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる。錠剤は、スクロースまたは別の適切な物質によって被覆することが可能であり、あるいは持続性または後発性の活性を有するように、および所定量の活性成分を連続的に放出するように、処理することが可能である。ゼラチンカプセルは、活性成分に希釈剤を混合し、結果として生じる混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセルに組み込むことによって得ることができる。シロップまたはエレキシルは、甘味料（好ましくはカロリーの無いもの）、防腐剤（例えばメチルパラベンおよび／またはプロピルパラベン）、香料および適切な着色料と共に、活性成分を含有することができる。水和剤または顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、あるいはポリビニルピロリドンなどの懸濁剤、ならびに甘味料または味覚中和剤と混合した活性成分を含有することができる。直腸投与は、座剤を使用して遂行されることが可能であり、座剤は、直腸温度で溶解する結合剤（例えばカカオバターおよび／またはポリエチレングリコール）によって調製される。非経口投与は、水懸濁液、等張食塩水液または注射可能な滅菌液を使用して遂行することが可能であり、それらは薬理学的に相溶性のある分散剤および／または湿潤剤（例えばプロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコール）を含有する。活性成分は、任意に１以上の担体または添加物とともに、マイクロカプセルまたはマイクロスフェアとして調製することもできる。活性成分は、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび／またはメチル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを有する錯体の形を呈することもできる。
毎日投与されるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の投与量は、個人ごとに異なり、治療される疾患（例えば肥満症）の重症度によってある程度決定することができる。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の投与量も、投与されるＭＡＯ−Ｂ阻害剤に依存して異なる。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の投与量の例は、哺乳類体重に対して、約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７６、８０、８５、９０、９５、１００ｍｇ／ｋｇである。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、一回の投与で、または一定期間にわたってより少ない投与量で多数回に投与することができる。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が投与される延べ時間は、個人ごとに異なり、所望の結果（すなわち体脂肪の削減または体脂肪増加の予防）が成し遂げられるまで、続けることができる。従って、治療法は、治療される被検者、所望の結果、および被検者が本発明の治療にどれだけ早く反応するかによって、１日、数週間、数ヶ月または数年にさえわたって継続することがある。
本発明の錠剤の可能な例は、以下の通りである。
Figure 0005253155
本発明のカプセル剤の可能な例は、以下の通りである。
Figure 0005253155
上記のカプセル剤において、活性成分は、適切な粒度を有する。結晶性ラクトースおよび微結晶性セルロースは互いに均一に混合し、篩にかけ、その後でタルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合する。最終的な混合物は、適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
本発明の注射剤溶液の可能な例は、以下の通りである。
Figure 0005253155
合成本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の多くの方法で調製することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法と共に、または当業者によって認識されるような方法のバリエーションによって、下記に記載する方法を使用して合成することができる。好ましい方法は、限定されないが、下記に記載するものを含む。反応は、使用される試薬および材料に適切で、なおかつ遂行される変換に適切な溶媒において実行する。分子に存在する官能性が、提案される変換と一致しているべきであることは、有機合成の当業者によって理解される。このことは、本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序を修正するか、あるいは別のプロセスに対して１つの特定のプロセス方式を選択するかの判断を必要とすることがある。この分野の任意の合成経路を計画する際の別の主要な考慮としては、本発明に記載される化合物に存在する反応性の官能基を保護するために保護基を使用することが賢明な選択であるとも認識される。訓練された開業医に多くの代替案を述べている権威ある記事は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ 基 Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）である。本明細書で参照した全ての文献は、参照によって本明細書にその全体が援用されている。
スキーム１
Figure 0005253155
スキーム１において、ケト酸は、メタノールおよび硫酸を使用してエステル化することが可能であり（ステップａ）、弱酸性媒体中のプロパルギルアミンおよびシアノホウ化水素ナトリウムによる後処理は、プロパルギルアミノエステルを生成するはずである（ステップｂ）。対応する酸は、助溶剤を含む水溶液の水酸化リチウムによる処理によって生成することができる（ステップｃ）。あるいは、アミノエステルは、臭化メチルで更にアルキル化することによって、第三級のアミノエステルを生成することが可能であり（ステップｄ）、次の水酸化リチウム処理は、第三級のアミノ酸を生成するはずである（ステップｅ）。
スキーム２
Figure 0005253155
スキーム２に示すように、低温の溶媒（例えばＤＭＦまたはＴＨＦ）中で１当量の水素化ナトリウムおよび臭化ベンジルを使用してヒドロキシインダノンをベンジル化することによって、ベンジルオキシインダノンを生成することができる（ステップａ）。ジクロロエタン中の酢酸の存在下でのプロパルギルアミンおよびシアノホウ化水素ナトリウムによるケトンの処理は、二級アミンを生成するはずである（ステップｂ）。ピリジン溶液中のトリチルクロライドによる二級アミンの保護により、トリチル化された二級アミンが生成するはずである（ステップｃ）。ｎ−ブチルリチウムを使用する保護化プロパルギルアミンの脱プロトンに続いて、ブロモ酢酸エチルによる処理をすると、エステルが生成するはずである（ステップｄ）。酢酸中の乾性臭化水素による処理により、トリチル保護基の喪失が生じ、ベンジロキシアミノエステルを生成するはずであり（ステップｅ）、引き続いてトリフルオロ酢酸に対する露出により、ヒドロキシインダニルアミノエステルが生成するはずである（ステップｆ）。水酸化リチウム処理により、第二アミノ酸が生成するはずである（ステップｇ）。あるいは、ステップｅのベンジロキシ−インダンアミノエステルは、上記のように加水分解することによって、フェニル環上にハロゲン、ＣＦ３、アルキルまたはアルコキシの置換基を任意に有するベンジロキシ−インダンアミノ酸を生成することもできる。
スキーム２’
Figure 0005253155
スキーム２’に示すように、ヒドロキシインダノンは、炭酸カリウムの存在下、約６０℃でアセトン中でさまざまな基（例えばエステル、アルキルエステル、オキシアルキルエステルニトリル、アルキルニトリル、オキシアルキルニトリル、ハロゲン、ＣＦ３、その他）によって任意に置換される種々の臭化ベンジルによってベンジル化することによって、置換ベンジルオキシインダノンを生成することができる（ステップａ）。ニトリルであるフェニル基上の置換基の場合、約３０℃のアセトニトリルおよび酢酸中でのプロパルギルアミンおよびシアノホウ化水素ナトリウムによるこれらのケトンの処理により、二級アミンが生成するはずである（ステップｂ）。ほぼ室温で炭酸カリウムの存在下でＤＭＳＯ中の３０％過酸化水素を使用するこれらのニトリルの水和により、カルボキサミドが生成するはずである（ステップｃ）。あるいは、ニトリルは、還流させながらキシレン中のアジ化ナトリウムおよびトリオクチルチンクロリドによる処理によってテトラゾールに変わることが可能であり、トルエン／ＴＨＦ溶液中の無水ＨＣｌによるトリアルキルスタニル付加体の分割が続く（ステップｆ）。エステル置換基を有するベンジル基を有するインダノンの場合、３０〜５０℃のアセトニトリルおよび酢酸中のプロパルギルアミンによる還元性アミノ化は、アミノエステルを生成することができる（ステップｄ）。水のＴＨＦ中の水酸化リチウムを使用するエステル類の加水分解は、酸を生成することができる（ステップｅ）。ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびＣＦ３置換ベンジロキシインダンは、上記のように還元性アミノ化を介してインダノンから生成することができる。
スキーム３
Figure 0005253155
スキーム３は、インダニルプロパルギルアミン（ラサギリン）をトリチルクロライドによって保護することによってトリチル化された二級アミンを生成する方法（ステップａ）について記述する。ｎ−ブチルリチウムに続いてクロロギ酸メチルによる処理により、トリチル保護されたアミノエステルが生成するはずであり（ステップｂ）、このアミノエステルは酢酸中の臭化水素によって脱保護することができる（ステップｃ）。対応する酸は、水の水酸化リチウム溶液による処理によって生成することができる（ステップｄ）。
スキーム４
Figure 0005253155
スキーム４にて図示したように、ケト酸は、メタノールおよび硫酸を使用してエステル化することが可能であり（ステップａ）、弱酸性の媒体中のプロパルギルアミンおよびシアノホウ化水素ナトリウムによる次の処理は、プロパルギルアミノエステルを生成するはずである（ステップｂ）。二級アミンは、トリチルクロライドまたは他の適切な保護基によって保護することによって、保護化エステルを生成することができる（ステップｃ）。エステルは次に、水素化アルミニウムリチウムによって還元することによって第一級アルコールを生成することが可能であり（ステップｄ）、これに水素化ナトリウムによる脱プロトンおよびブロモプロピオン酸エチルによるアルキル化を行うことによって、エステルを生成するはずである（ステップｅ）。酢酸中の臭化水素または他の適切な脱保護する試薬を使用した保護基の除去により、第二級アミノエステルが生成するはずであり（ステップｆ）、水溶液中の水酸化リチウムによるエステルの加水分解により、アミノ酸が生成するはずである（ステップｇ）。
スキーム５
Figure 0005253155
スキーム５にて図示するように、ケト酸は、メタノールおよび硫酸を使用してエステル化することが可能であり（ステップａ）、弱酸性の媒体中のプロパルギルアミンおよびシアノホウ化水素ナトリウムによる次の処理により、プロパルギルアミノエステルがを生成するはずである（ステップｂ）。二級アミンは、トリチルクロライドまたは他の適切な保護基によって保護することにより、保護されたエステルを生成することができる（ステップｃ）。エステルは次に、水素化アルミニウムリチウムによって還元することによって第一級アルコールを生成することが可能であり（ステップｄ）、これに水素化ナトリウムによる脱プロトンおよび臭化メチルによるアルキル化を行うことによって、エーテルを生成するはずである（ステップｅ）。ｎ−ブチルリチウムによるジメチルエーテルの処理に続いて、ヨード酢酸エチルによるアルキル化を行うことによって、エステルを生成するはずである（ステップｆ）。酢酸中の臭化水素および他の適切な脱保護する試薬を使用するアミンの次の脱保護（ステップｇ）、および水溶液中の水酸化リチウムによるエステルの次の加水分解により、アミノ酸エーテルを生成する（ステップｈ）。
スキーム６
Figure 0005253155
スキーム６は、ほぼ室温でブロモ酢酸エチルを使用するアセトン中の炭酸カリウムを使用するヒドロキシインダノンのアルキル化を示し、あるいは上記はインダノンエステルを生成することができる（ステップａ）。約３０℃の酢酸の存在下でのアセトニトリル中のプロパルギルアミンおよびシアノホウ化水素ナトリウムによるケトエステルの処理により、二級アミンを生成することができる（ステップｂ）。水溶液のエステルを使用する水酸化リチウムの加水分解は、アミノ酸を生成するはずである（ステップｃ）。あるいは、エステルは、酢酸の存在下でジクロロエタン中のホルマリンおよびトリアセトキシホウ化水素ナトリウムによりアルキル化することによって、Ｎメチル類縁体を生成することが可能であり、これは上記のように酸に加水分解することができる。室温以上の炭酸カリウムの存在下でのアセトン中のブロモアセトニトリルによるインダノンのアルキル化で、ケトニトリルを生成することができる（ステップｄ）。約３０℃の酢酸の存在下でのアセトニトリル中のプロパルギルアミンおよびシアノホウ化水素ナトリウムによるケトニトリルの処理により、二級アミンを生成するはずである（ステップｅ）。炭酸カリウムの存在下でＤＭＳＯ中の３０％過酸化水素によるニトリルの次の水和により、カルボキサミドを生成することができる（ステップｆ）。
スキーム７
Figure 0005253155
スキーム７に示すように、アミノアルコールは、ＳＴＡＢＡＳＥ（１，１，４，４−テトラメチジシリラザ−イクロペンタン）、アリールアルデヒドまたは他の適切な保護剤で処理することによって、保護されたアミノアルコールを生成することができる（ステップａ）。アルコールは次に、水素化ナトリウムによって脱プロトンし、ブロモ酪酸エチルによってアルキル化することによって、エステルを生成することができる（ステップｂ）。メタノール（ＳＴＡＢＡＳＥ）中のトシル酸を使用する保護基の除去、または他の保護基のための他の適切な状態とすることで、中和の後に、一級アミノエステルを生成するはずである（ステップｃ）。弱酸性の湿性状態におけるプロピオアルデヒドジエチルアセタールおよびシアノホウ化水素ナトリウムによるこのアミンの処理により、プロパルギルアミノエステルを生成するはずである（ステップｄ）。ホルマリンおよびシアノホウ化水素ナトリウムを使用するこのアミンの更なるアルキル化により、メチル化されたテリアリアミノエステルを生成することができる（ステップｅ）。水溶液の水酸化リチウムによる第二級（ステップｆ）または第三級（ステップｇ）アミノエステルの次の処理により、第二級および第三級のアミノ酸をそれぞれ生成するはずである。
スキーム８
Figure 0005253155
スキーム８は、第三級のアミノインダン（ＺがＨまたはＯ（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、フェニルがハロゲンまたはＣＦ３によって任意に置換できる）が、溶媒（例えばトルエン、エタノールまたはエーテル）中のハロゲン化アルキル（例えば臭化メチルまたはヨウ化メチル）で処理されるときに、対応する第四級アンモニウム塩を生成することができる方法を示す（ステップａ）。室温における塩化メチレン中のＤａｖｉｓ試薬（フェニルオキサジリジンベンゼン−スルホンアミド）によるこれらの三級アミンの処理により、対応するアミンＮ−オキシドを生成することができる（ステップｂ）。
本発明の化合物の１つの立体異性体は、その対応物より効力のあるＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり得る。したがって、立体異性体は本発明に含まれる。これらの立体異性体の一部は、スキーム９〜１３において下記に示される。必要な場合には、ラセミ材料の分離は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによって、あるいはＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．（Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ １９７２，３０８）に記載されるような分解剤を用いた分解によって、あるいは鏡像異性的に純粋な酸および基剤を用いた分解によって、達成できる。本発明のキラル化合物は、キラル触媒またはキラル配位子（例えばＪａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００，３３，４２１−４３１）を用いて、あるいは不斉合成の当業者に公知の他の対称選択的およびジアステレオ選択的な反応および試薬を用いて、直接的に合成することもできる。
スキーム９
Figure 0005253155
スキーム１０
Figure 0005253155
スキーム１１
Figure 0005253155
スキーム１２
Figure 0005253155
スキーム１３
Figure 0005253155
本発明の他の特徴は、例示的な実施形態について下記に説明する過程で明らかになり、実施形態は本発明の説明のために与えられるものであり、本発明を制限することを意図しない。
下記の表Ａ〜Ｃは、合成してテストした本発明の実施例を記載する。化合物の活性は、以下の通りである。＋＝ ＩＣ５０≦１０μＭ＋＋ ＝ ＩＣ５０≦１μＭ＋＋＋ ＝ ＩＣ５０≦１００ｎＭ
実施例は、各実施例に付したスキーム番号の方法に従って調製することができる。
表Ａ
Figure 0005253155
 全ラセミ化合物
Figure 0005253155
表Ｂ
Figure 0005253155
 全ラセミ化合物
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表Ｃ
Figure 0005253155
 全ラセミ化合物
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表Ｉ〜ＶＩは、本発明の化合物の代表例を示す。各表における各例は、本発明の個々の種を意味する。
表Ｉ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表ＩＩａ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表ＩＩｂ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表ＩＩＩ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表ＩＶ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表Ｖａ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表Ｖｂ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表ＶＩａ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表ＶＩｂ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表ＶＩＩａ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表ＶＩＩｂ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
表ＶＩＩｃ
Figure 0005253155
Figure 0005253155
Figure 0005253155
上記教示事項に鑑み、本発明についての多くの変形およびバリエーションが考えられる。従って、請求の範囲内で、さもなければ本明細書に具体的に記載されたように本発明を実施することができるものと理解される。
Figure 0005253155

Claims (10)

  1. 式Ｉα、Ｉβ、又はＩγの化合物又は立体異性体又はその薬理学的に許容できる塩。
    Figure 0005253155
     （式中、各々のＲは、独立にＨ及びＣ１−６アルキルから選択され、
    Ｘは、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ−Ｃ ２−６ アルケニル−ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＮ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯＮ（Ｒ） ２ 、及びＯ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリールＯ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＮから選択され、
    Ｘ １ は、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ−Ｃ ２−６ アルケニル−ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＰＯ（ＯＲ） ２ 、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯＮ（Ｒ） ２ 、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール−Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリールＯ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＮ（Ｒ） ２ 、及びＯ（ＣＨ ２ ） ｎ −フラニル（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯ ２ Ｒから選択され、
    Ｘ ２ は、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｒ及びＯ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリールから選択され、
    ｍは、０、１、２、３、及び４から独立に選択され、
    ｎは、１、２、３、及び４から選択される。）
  2. 式Ｉα １ 、Ｉβ １ 、又はＩγ １ の化合物又は立体異性体又はその薬理学的に許容できる塩である請求項１記載の化合物。
    Figure 0005253155
     （式中、Ｒ、Ｘ、Ｘ １ 、及びＸ ２ は、請求項１に記載のとおりである。）
  3. 式Ｉｂα又はＩｂβの化合物又は立体異性体又はその薬理学的に許容できる塩である請求項１記載の化合物。
    Figure 0005253155
     （式中、各々のＲは、独立にＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
    Ｘは、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール及びＯ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール−（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯＮ（Ｒ） ２ から選択され、
    Ｘ １ は、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール−（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯＮ（Ｒ） ２ 、及びＯ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール−Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＮ（Ｒ） ２ から選択され、
    ｍは独立に０、１、及び２から選択され、
    ｎは独立に１、２、及び３から選択される。）
  4. 式Ｉｂα １ 又はＩｂβ １ の化合物又は立体異性体又はその薬理学的に許容できる塩である請求項３記載の化合物。
    Figure 0005253155
     （式中、Ｒ、Ｘ、及びＸ １ は、請求項３に記載のとおりである。）
  5. 式Ｉｃα、Ｉｃβ、又はＩｃγの化合物又は立体異性体又はその薬理学的に許容できる塩である請求項１記載の化合物。
    Figure 0005253155
     （式中、各々のＲは独立にＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
    Ｘは、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ−Ｃ ２−４ アルケニル−ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＮ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯＮ（Ｒ） ２ 、及びＯ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリールＯ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＮから選択され、
    Ｘ １ は、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ−Ｃ ２−４ アルケニル−ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＰＯ（ＯＲ） ２ 、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯＮ（Ｒ） ２ 、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリール−Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｒ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリールＯ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＮ（Ｒ） ２ 、及びＯ（ＣＨ ２ ） ｎ −フラニル（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯ ２ Ｒから選択され、
    Ｘ ２ は、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｒ及びＯ（ＣＨ ２ ） ｎ −アリールから選択され、
    ｍは独立に０、１、及び２から選択され、
    ｎは独立に１、２、及び３から選択される。）
  6. 式Ｉｃα １ 、Ｉｃβ １ 、又はＩｃγ １ の化合物又は立体異性体又はその薬理学的に許容できる塩である請求項５記載の化合物。
    Figure 0005253155
     （式中、Ｒ、Ｘ、Ｘ １ 、及びＸ ２ は、請求項５に記載のとおりである。）
  7. 下記式（１）、（２）、もしくは（３）で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
    Figure 0005253155
     （式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ２ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２であり、
    Ｘ、Ｘ１、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ、Ｘ１、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ、Ｘ１、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、又は
    Ｘ、Ｘ１、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Figure 0005253155
     （式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ２ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、
    Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２であり、
    Ｘ、Ｘ１、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｘ、Ｘ１、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｘ、Ｘ１、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、又は
    Ｘ、Ｘ１、Ｘ３、及びＲ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Figure 0005253155
     （式中、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＮ（３）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＮ（３）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＮ（４）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＮ（４）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＯＮＨ２（３）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＯＮＨ２（３）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＯＮＨ２（４）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＯＮＨ２（４）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＮ（３）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＮ（３）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＮ（４）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＮ（４）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（３）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（３）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（４）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（４）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ２ＣＮ（３）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ２ＣＮ（３）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ２ＣＮ（４）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ２ＣＮ（４）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ １及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＨであり、
    Ｘ１及びＸ２はＨであり、ＸはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＨであり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＯＮＨ２（３）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＯＮＨ２（３）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＯＮＨ２（４）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＯＮＨ２（４）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（３）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（３）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（４）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（４）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２（３）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２（３）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２（４）であり、ＲはＨであり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２（４）であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＨであり、
    Ｘ及びＸ２はＨであり、Ｘ１はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ及びＸ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＨであり、
    Ｘ及びＸ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＣＨ３であり、
    Ｘ及びＸ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＨであり、又は
    Ｘ及びＸ１はＨであり、Ｘ２はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＲはＣＨ３である。）
  8. 請求項１から７いずれか記載の化合物と、薬理学的に許容できる担体と、を含有する医薬組成物。
  9. 治療に用いられる請求項１から７いずれか記載の化合物。
  10. 肥満症、糖尿病、心血管代謝疾患およびそれらの組み合わせを治療する医薬品を製造するための請求項１から７いずれか記載の化合物の使用。
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