CN102264704B - 异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)代表的化合物或其可药用盐具有抑制CRTH2的效果，并因此用于预防或治疗变应性疾病，例如哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎。

Description

异喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及对CRTH2(在Th2细胞上表达的趋化因子（chemoattractant）受体-同源分子)具有抑制效果的化合物，和含有该化合物作为活性组分的药物制剂。
背景技术
CRTH2是G蛋白连接的第七个跨膜结构域分子，由Nagata等人在1999年以在Th2细胞上选择性表达的分子克隆而得到(参见非专利文献1)。
据报道，Th2细胞是活化T细胞的一种形式，并且通过产生细胞素例如IL-4、IL-5和IL-13来诱导从B细胞中产生IgE(参见非专利文献2)。此外，据报道，细胞素诱导粒性曙红白细胞和嗜碱细胞的活化(参见非专利文件3和4)。从上述报道可知，人们已经认为Th2细胞通过其它细胞或因子而直接或间接地强烈参与变应性疾病(例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎)的病理情况的形成(参见非专利文献5)。
因为作为在Th2细胞上选择性表达的分子形式克隆CRTH2，如上所述，并且它还与趋化因子受体具有相对高的同源性(参见非专利文献6)，所以，已经假定CRTH2与免疫反应或免疫相关的病症有关。据此，除了Th2细胞之外，已经显示CRTH2还在粒性曙红白细胞和嗜碱细胞中表达，并且配体是PGD2和其作用诱导细胞迁移反应等等(参见非专利文献7)。尤其是，已经说明CRTH2与变应性疾病有关。
除了这种体外试验外，在利用CRTH2特应性配体的哮喘模型中和在皮炎模型中(参见非专利文献8)的症状恶化，CRTH2缺乏的小鼠的皮炎症状得到抑制(参见非专利文献9)，患有变应性鼻炎的人患者的CRTH2的表达增加(非专利文献10)等等，已经报道了CRTH2与变应性疾病(例如哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎)有关的可能性。这种信息已经说明了形成上述疾病的治疗剂的可能性，该治疗剂具有抑制CRTH2的机理。
通常，作为CRTH2抑制剂，已经报道了吲哚基乙酸衍生物(参见专利文献1)、苯氧基乙酸衍生物(参见专利文献2)、嘧啶基乙酸衍生物(参见专利文献3)等等。然而，没有公开具有本发明的结构的化合物。此外，尽管已经报道了结构与本发明化合物的结构相似的化合物，但既没有说明也没有建议这种化合物具有CRTH2抑制效果(参见专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2005/019171
专利文献2：WO2005/115382
专利文献3：WO2004/096777
专利文献4：WO2004/101528
非专利文献
非专利文献1：Nagata.等人J. Immunol. 162. 1278. 1999
非专利文献2：Del Prete.等人Allergy. 47. 450. 1992
非专利文献3：Pope.等人J. Allergy. Clin. Immunol. 108. 594. 2001
非专利文献4：Min.等人Curr. Opin. Hematol. 15. 59. 2008
非专利文献5：Broide.等人J. Allergy. Clin. Immunol. 108(2 suppl.). S65. 2001
非专利文献6：Abe.等人Gene. 227. 71. 1999
非专利文献7：Hirai.等人J. Exp. Med. 193. 225. 2001
非专利文献8：Shiraishi.等人J. Pharmacol. Exp. Ther. 312. 954. 2005
非专利文献9：Satoh.等人J. Immunol. 177. 2621. 2006
非专利文献10：Kano.等人Am. J. Rhinol. 20. 342. 2006
发明概述
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供对CRTH2具有抑制效果并且用作药物制剂的化合物。
解决问题的方法
为了完成上述目标，本发明人进行了深入研究，结果发现，新的异喹啉衍生物可以实现上述目标，并且得出本发明。
就是说，本发明是
(1)式(I)代表的化合物：
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE001
或其可药用盐。
在该式中，
R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，金刚烷基，茚满基，四氢萘基，四氢吲哚基，四氢吡喃基，吗啉代，苯基，萘基，或芳香杂环基团，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至5个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C1-6卤代烷硫基，氰基，硝基，胍基，C1-6烷基磺酰基，羧基，C2-7烷氧羰基，C2-7烷酰氧基，苯基，苯甲酰基，苯氧基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，噻二唑基，吗啉代，式：-NR5R6，式：-SO2NR7R8，式：-NR9SO2R10，式：-CONR11R12，和式：-NR13COR14，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-6烷基；
X代表氧原子，硫原子，式：-CH2-，式：-CO-，或式：-NR2-，其中R2代表氢原子或C1-6烷基；
Y代表单键，式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-NR3CO-W-NR4SO2-，式：-SO2NR3-W-，式：-CH2-W-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CH2NR3-W-，式：-CONR3-W-NR4CO-，式：-O-W-，或式：-O-W-O-，其中R3和R4各自独立地代表氢原子或C1-6烷基，W是单键，C1-6亚烷基，C2-6亚烷基，其中包括还是C3-6环烷基环的成员的碳原子，C2-6亚烯基或C3-6亚环烷基，
(条件是，当Y是式-CONR3-W-NR4CO-或式-O-W-O-时，W不是单键)；
Z是苯环，嘧啶环或吡嗪环；
Ra是羧基，氨基甲酰基，四唑基或式-CONHOH；
Rb和Rc各自独立地代表氢原子，卤素原子或C1-6烷基；和
Rd、Re、Rf和Rg各自独立地代表氢原子，卤素原子，C1-6烷基，或C1-6烷氧基(条件是，化合物不是{1-[3-(丁-2-基氧基)苄基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}乙酸，(1-{[3-(丁-2-基)苯基]羰基}-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)乙酸，(1-{[3-(丁-2-基氧基)苯基]羰基}-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)乙酸，2-(6,7-二甲氧基-1-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}异喹啉-4-基)乙酰胺，(6,7-二甲氧基-1-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}异喹啉-4-基)乙酸，2-{6,7-二甲氧基-1-[(3-甲氧基苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酰胺，或{6,7-二甲氧基-1-[(3-甲氧基苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸)。
(2)  (1)中陈述的化合物或其可药用盐，其中Rd、Re、Rf和Rg各自独立地代表氢原子，卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基(其中Rd和Rg都是氢原子与Re和Rf都是C1-6烷氧基的化合物或其可药用盐除外)。
(3)  (1)或(2)中所陈述的化合物或其可药用盐，其中
R1是C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，金刚烷基，茚满基，四氢萘基，四氢吲哚基，四氢吡喃基，吗啉代，苯基，萘基，或芳香杂环基团，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至5个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，C1-6烷基磺酰基，羧基，苯基，苯甲酰基，苯氧基，式：-NR5R6，和式：-SO2NR7R8；
X是氧原子，式：-CH2-，或式：-CO-；
Z是苯环；
Ra是羧基，氨基甲酰基，四唑基或式：-CONHOH；
Rb和Rc各自独立地代表氢原子或C1-6烷基；和
Rd、Re、Rf和Rg各自独立地代表氢原子，卤素原子，或C1-6烷氧基。
(4)  (1)中所陈述的化合物或其可药用盐，其中
R1是C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，萘基，或芳香杂环基团，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C1-6卤代烷硫基，氰基，硝基，胍基，C1-6烷基磺酰基，羧基，C2-7烷氧羰基，C2-7烷酰氧基，苯基，苯氧基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，噻二唑基，吗啉代，式：-NR5R6，式：-SO2NR7R8，式：-NR9SO2R10，式：-CONR11R12，和式：-NR13COR14；
Y是单键，式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-CONR3-W-，式：-O-W-，式：-CH2O-，或式：-CH2NR3-；
W是单键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，或C3-6亚环烷基；
Ra是羧基；
Rb和Rc各自是氢原子，和
Rd、Re、Rf和Rg各自是氢原子。
(5)  (1)中所陈述的化合物或其可药用盐，其中
R1是C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，萘基，或芳香杂环基团，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式：-NR5R6；
X是式：-CH2-，或式：-CO-；
Y是式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，或式：-O-W-；
W是单键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，或C3-6亚环烷基；
Z是苯环；
Ra是羧基；
Rb和Rc各自是氢原子，和
Rd、Re、Rf和Rg各自是氢原子。
(6)  (1)中所陈述的化合物或其可药用盐，其由式(II)代表：
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE002
在该式中，
R1'是C3-6环烷基，C3-6环烯基，金刚烷基，茚满基，四氢萘基，四氢吲哚基，苯基，萘基，或芳香杂环基团，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至5个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，C1-6烷基磺酰基，苯基，苯甲酰基，苯氧基，式：-NR5R6，和式：-SO2NR7R8，其中R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-6烷基；
X'是式：-CH2-，或式：-CO-；和
W'是单键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，或C3-6亚环烷基。
(7)  (6)中所陈述的化合物或其可药用盐，其中
R1'是C3-6环烷基，四氢萘基，四氢吲哚基，苯基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，或异喹啉基，其中苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基可以被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式：-NR5R6。
(8)  (6)中所陈述的化合物或其可药用盐，其中
R1'是苯基，其可以被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式：-NR5R6；和
W'是单键。
(9)  (6)至(8)任一项所陈述的化合物或其可药用盐，其中X'是式：-CH2-。
(10)  (8)中所陈述的化合物或其可药用盐，其中X'是式：-CO-。
(11)  (1)中所陈述的化合物或其可药用盐，其由式(III)代表：
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE003
在该式中，
R1"是C3-6环烷基，C3-6环烯基，金刚烷基，四氢萘基，四氢吲哚基，苯基，萘基，或芳香杂环基团，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至5个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基和式：-NR5R6；
R5和R6各自独立地代表氢原子或C1-6烷基；
X"是式：-CH2-，或式：-CO-；和
W"是单键，C2-6亚烷基，其中包括还是C3-6环烷基环的成员的碳原子，或C1-6亚烷基。
(12)  (11)中所陈述的化合物或其可药用盐，R1"是C3-6环烷基，金刚烷基，四氢萘基，苯基，萘基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，或苯并噻吩基，其中苯基、萘基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基可以被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，苯基和苯氧基。
(13)  (11)或(12)中所陈述的化合物或其可药用盐，其中X"是式：-CH2-。
(14)  (11)至(13)的任一项所陈述的化合物或其可药用盐，其中W"是C1-6亚烷基。
(15) 变应性疾病例如哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎的预防剂或治疗剂，其包括上述(1)至(14)的任一项所陈述的化合物或其可药用盐作为活性组分。
本发明的有利效果
本发明的化合物对CRTH2具有抑制效果。
实施本发明的方式
在本发明中，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基和正己基。
C2-6烯基是指具有2至6个碳原子的直链或支链烯基，其实例包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-己烯基和1,3-丁二烯基。
C1-6亚烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，其实例包括：亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，亚乙基，二甲基亚甲基和甲基亚乙基。
包含还是C3-6环烷基环的成员的碳原子的C2-6亚烷基的实例包括：1,1-亚乙基亚乙基，1,1-三亚甲基亚乙基，1,1-四亚甲基亚乙基，1,1-五亚甲基亚乙基，1,1-亚乙基三亚甲基和2,2-亚乙基三亚甲基。上述基团的每一个如下所示。
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE004
C2-6亚烯基是指具有2至6个碳原子的直链或支链亚烯基，其实例包括：亚乙烯基，亚丙烯基和甲基亚乙烯基。
C3-6环烷基是指环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
C3-6环烯基是指具有3至6个碳原子的环烯基，其实例包括：环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环戊二烯基和环已二烯基。
C3-6亚环烷基是指具有3至6个碳原子的亚环烷基，其实例包括：环丙烷-1,1-二基，环丁烷-1,1-二基，环戊烷-1,1-二基，环己烷-1,1-二基和环己烷-1,4-二基。
芳香杂环基团是指在它的环中包括一或两个杂原子的单环芳香杂环基团或缩合环芳香杂环基团，杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子，其实例包括：吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE006
唑基，噻唑基，异
Figure 911190DEST_PATH_IMAGE006
唑基，异噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，噌琳基，吡咯并吡啶基，萘啶基，咪唑并吡啶基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和苯并
Figure 828331DEST_PATH_IMAGE006
唑基。
卤素原子是指氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。
C1-6烷氧基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基和正己氧基。
C1-6烷硫基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷硫基，其实例包括：甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，叔丁硫基，仲丁硫基，正戊硫基，异戊硫基，新戊硫基，叔戊硫基和正己硫基。
C1-6卤代烷基是指被卤素原子取代的、具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中卤素原子的优选数目是3至5个。其实例包括三氟甲基和五氟乙基。
C1-6卤代烷硫基是指被卤素原子取代的、具有1至6个碳原子的直链或支链烷硫基，其中卤素原子的优选数目是3至5个。其实例包括三氟甲硫基和五氟乙硫基。
C1-6卤代烷氧基是指被卤素原子取代的、具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，其中卤素原子的优选数目是3至5个。 其实例包括三氟甲氧基和五氟乙氧基。
C1-6烷基磺酰基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，其实例包括：甲基磺酰基，乙磺酰基，正丙磺酰基，异丙基磺酰基，正丁磺酰基，异丁基磺酰基，叔丁磺酰基，仲丁磺酰基，正戊基磺酰基，异戊基磺酰基，新戊基磺酰基，叔戊基磺酰基和正己基磺酰基。
C2-7烷氧羰基是指具有2至7个碳原子的直链或支链烷氧羰基，其实例包括甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基，仲丁氧羰基，正戊氧羰基，异戊氧羰基，新戊氧羰基，叔戊氧羰基和正己氧羰基。
C2-7烷酰氧基是指具有2至7个碳原子的直链或支链烷酰氧基，其实例包括：乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基和异丁酰氧基。
可药用盐是指与碱金属、碱土金属、铵、烷基铵等等成的盐，或与无机酸或有机酸成的盐。其实例包括：钠盐，钾盐，钙盐，铵盐，铝盐，三乙基铵盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，甲酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，乙基丁二酸盐，乳糖酸盐，葡糖酸盐，葡庚糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，十二烷基硫酸盐，苹果酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，己二酸盐，与半胱氨酸成的盐，与N-乙酰半胱氨酸成的盐，盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，氢碘酸盐，烟酸盐，草酸盐，苦味酸盐，硫氰酸盐，十一酸盐，与丙烯酸聚合物成的盐，和与聚羧乙烯成的盐。
本发明的化合物或其可药用盐可以以溶剂化物形式存在。溶剂化物的实例可以包括化合物的水合物、化合物的可药用盐的水合物。它们都包括在本发明中。
当本发明的化合物用作药物制剂时，可以使用标准技术，通过加入通常使用的赋形剂、膨胀剂、pH值调节剂、增溶剂等等，将本发明的化合物配制为片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、注射剂、涂沫剂等等。药物制剂可以通过口服途径或经皮途径给药，或通过静脉内途径给药。
可以将本发明的化合物给予成年人患者，剂量为0.01至100 mg/kg，每天以单一剂量或若干分开剂量形式给药。根据患者的疾病的类型、年龄和体重、症状等等，可以适当地增减这种剂量。
本发明化合物的优选方面包括下列化合物。化合物，优选其中X是式：-CH2-或式：-CO-。化合物，优选其中Y是式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-NR3CO-W-NR4SO2-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CH2NR3-W-，式：-CONR3-W-NR4CO-，式：-O-W-或式：-O-W-O-；化合物，更优选其中Y是式：-NR3CO-W-，或式:-CONR3-W-；和化合物，进一步优选其中Y是式：-NHCO-或式：-CONH-W-(W是C1-6亚烷基)。优选其中Z是苯环的化合物。更优选，X和Y在对位键合。化合物，优选其中R1是C3-6环烷基，C3-6环烯基，金刚烷基，茚满基，四氢萘基，四氢吲哚基，苯基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，或异喹啉基，其中苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和异喹啉基可以被1至5个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，C1-6烷基磺酰基，苯基，苯甲酰基，苯氧基，式：-NR5R6，和式：-SO2NR7R8；化合物，更优选其中R1是苯基，其可以被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式：-NR5R6；和化合物，进一步优选其中R1是苯基，其被1至3个卤素原子取代。优选其中Ra是羧基的化合物。优选其中Rb和Rc都是氢原子的化合物。优选其中Rd、Re、Rf和Rg各自是氢原子的化合物。
利用例如下面提及的制备方法，可以合成本发明的化合物。
反应路线1
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE007
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf和Rg与上面的定义相同，Hal代表氯原子、溴原子和碘原子，L1代表羧酸的常规保护基，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，P. G. M. Wuts and T. Green)等等中所描述的基团，具体地说，代表C1-6烷基，苄基，4-甲氧苯甲基，等等。
步骤(1-1)：化合物1-c可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE008
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱(例如氢化钠、叔丁醇钾和六甲基二硅烷基胺基钠)的存在下，使化合物1-a与化合物1-b反应，此外，在氧气的存在下搅拌反应产物。
步骤(1-2)：该反应可以利用例如Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，P. G. M. Wuts and T. Green)等等中所描述的方法或与该方法类似的方法进行。 具体地说，化合物1-d可以如下制备：在醇溶剂中，例如甲醇和乙醇，或在醚溶剂中，例如四氢呋喃和二
Figure 234166DEST_PATH_IMAGE006
烷，用无机酸例如盐酸或无机碱例如氢氧化钠和氢氧化钾将化合物1-c水解。当L1是苄基或4-甲氧苯甲基时，化合物1-d可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)、醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 691693DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在催化剂(例如钯/碳)的存在下，将化合物1-c氢化。当L1是4-甲氧苯甲基时，化合物1-d可以如下制备：使用硝酸高铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)进行脱保护反应。
步骤(1-3)：在卤素溶剂中，例如二氯甲烷和氯仿，或在芳烃溶剂中，例如甲苯和二甲苯，用草酰氯、亚硫酰氯等等处理化合物1-d得到酰氯，在醚溶剂中，例如四氢呋喃和二
Figure 506065DEST_PATH_IMAGE006
烷，和在极性溶剂中，例如乙腈，等等，用重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等等处理该酰氯。由此，可以制备α-重氮甲基酮。在水和醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 390844DEST_PATH_IMAGE006
烷)的溶剂混合物中，或在水溶液中，使该化合物与氧化银、乙酸银等等反应，由此可以制备本发明的化合物1-e。
反应路线2
在该反应路线中，Z、Rd、Re、Rf、Rg、L1和Hal与上面定义相同，Q1代表式：-NH-，式：-O-，式：-CO2-，式：-CH2O-，式：-CH2NH-，L2代表苯胺、酚、羧酸、伯胺或伯醇的常规保护基，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，P. G. M. Wuts and T. Green)等等中所描述的基团，具体地说，当Q1是式-NH-、式-O-、式-CH2O-或式-CH2NH-时，代表叔丁氧羰基、苄基、4-甲氧苯甲基、甲基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等，当Q1是式-CO2-时，代表C1-6烷基、苄基、4-甲氧苯甲基等等。
步骤(2-1)：化合物2-b可以利用与步骤(1-1)所使用方法相同的方法、使用化合物2-a来制备。
步骤(2-2)：化合物2-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物2-b来制备。
步骤(2-3)： 化合物2-d可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物2-c来制备。
步骤(2-4)：化合物2-e可以如下制备：在无机酸例如硫酸的存在下，用C1-6烷基醇、苯甲醇、4-甲氧苯甲基醇等等将化合物2-d酯化。或者，化合物2-e可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 657878DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟
Figure DEST_PATH_IMAGE011
磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物((HOBt)等等)的存在下，使化合物2-d与C1-6烷基醇、苯甲醇、4-甲氧苯甲基醇等等进行反应。或者，化合物2-e可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用草酰氯、亚硫酰氯等等处理化合物2-d得到酰氯，使该酰氯与C1-6烷基醇、苯甲醇、4-甲氧苯甲基醇等等进行反应。此外，当L1是甲基时，化合物2-e可以如下制备：在醇溶剂中，例如甲醇和乙醇，使化合物2-d与重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等等进行反应。化合物2-e也可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱(例如三乙胺，吡啶，碳酸钾，等等)的存在下，使化合物2-d与碘甲烷进行反应。
步骤(2-5)：该反应可以利用例如Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，P. G. M. Wuts and T. Green)等等中所描述的方法或与该方法类似的方法进行。具体地说，当L2是叔丁氧羰基、叔丁基、4-甲氧苯甲基或三甲基甲硅烷基时，化合物2-f可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 151755DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，使用无机酸，例如盐酸，乙酸，三氟乙酸等等，使化合物2-e进行脱保护反应。当L2是苄基或4-甲氧苯甲基时，化合物2-f可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)、醚溶剂(例如四氢呋喃和二烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在催化剂(例如钯/碳)的存在下，将化合物2-e氢化。当L2是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基时，化合物2-f可以如下制备：用氟化钾、四丁基氟化铵等等处理化合物2-e。当Q1是式-O-或式-CH2O-且L2是甲基时，化合物2-f可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用BBr3处理化合物2-e。当L2是乙酰基时，化合物2-f可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)或醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 961765DEST_PATH_IMAGE006
烷)中，用无机酸(例如盐酸)或无机碱(例如氢氧化钠和氢氧化钾)使化合物2-e水解。当Q1是式-CO2-时，可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法来制备化合物2-f。
反应路线3
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE012
在该反应路线中，Z、Rd、Re、Rf、Rg和L1与上面定义相同，T1代表式-CO-W-R1、式CO2-W-R1、式-CO-W-O-R1、式-SO2-W-R1或式-CO-W-NR4SO2-R1(W、R1和R4与上面定义相同)，U1代表常规离去基团，例如，氯原子，溴原子，碘原子，苯氧基，咪唑基，三唑基，等等。
步骤(3-1)： 当U1是氯原子、溴原子、碘原子、苯氧基、咪唑基或三唑基时，化合物3-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 761094DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，使化合物3-a与化合物2-f1反应。化合物3-b也可以如下制备：使用碱例如吡啶和三乙胺作为溶剂，使化合物3-a与化合物2-f1反应。当T1是式-CO-W-R1、式-CO-W-O-R1或式-CO-W-NR4SO2-R1时，U1可以是羟基，化合物3-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 284479DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基
Figure 776640DEST_PATH_IMAGE011
六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt))等的存在下，使化合物3-a与化合物2-f1反应。
步骤(3-2)：化合物3-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物3-b来制备。
反应路线4
Figure DEST_PATH_IMAGE013
在该反应路线中，Z、R1、Rd、Re、Rf、Rg、W和L1与上面定义相同。
步骤(4-1)：化合物4-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 18266DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，使化合物4-a与化合物2-f1进行反应。
步骤(4-2)：化合物4-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物4-b来制备。
反应路线5
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE014
在该反应路线中，Z、Rd、Re、Rf、Rg和L1与上面定义相同，Q2代表式-NH-、式-O-、式-CH2O-，或式-CH2NH-，T2代表式-W-R1或式-W-O-R1(W、R1与上面定义相同)，U2代表常规离去基团，例如，氯原子，溴原子，碘原子，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，等等。
步骤(5-1)： 化合物5-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 857171DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺、吡啶和碳酸钾)的条件下，使化合物5-a与化合物2-f2进行反应。当Q2是式-O-时，U2可以是羟基，化合物5-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 562959DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在试剂例如三苯基膦和三正丁基膦、偶氮二羧酸二乙基酯和四甲基偶氮二甲酰胺的存在下，使化合物5-a与化合物2-f2进行反应。
步骤(5-2)：化合物5-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物5-b来制备。
反应路线6
Figure DEST_PATH_IMAGE015
在该反应路线中，Z、Rd、Re、Rf、Rg和L1与上面定义相同，和
T3代表式-W-R1、式-W-O-R1或式-W-NR4CO-R1(W、R1和R4与上面定义相同)。
步骤(6-1)： 化合物6-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 960442DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基
Figure 689364DEST_PATH_IMAGE011
六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)等等)的存在下，使化合物6-a与化合物2-f3反应。或者，化合物6-b可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用草酰氯、亚硫酰氯等等处理化合物2-f3，得到酰氯，在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 830495DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，使酰氯与化合物6-a反应。
步骤(6-2)：化合物6-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物6-b来制备。
反应路线7
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE016
在该反应路线中，Z、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1和Q2与上面定义相同。
步骤(7-1)：化合物7-a可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)、醚溶剂(例如四氢呋喃和二烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用还原剂(例如硼氢化钠和氢化锂铝)处理化合物2-f2。化合物7-a可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 663901DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在三氟乙酸、醚合三氟化硼等等的存在下，与三甲基甲硅烷反应。或者，化合物7-a可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)、醚溶剂(例如四氢呋喃和二烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在催化剂(例如钯/碳)的存在下，将化合物2-f2氢化。
步骤(7-2)：化合物7-b可以利用与反应路线3至5相同的方法、使用化合物7-a来制备。然而，在这种情况下，Y代表式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-NR3CO-W-NR4SO2-，式：-CH2-O-W-，式：-CH2NR3-W-，式：-O-W-，或式：-O-W-O-(W、R3和R4与上面定义相同)。
反应路线8
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE017
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1和Hal与上面定义相同，R15、R16和R17代表C1-6烷基。
步骤(8-1)：化合物8-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱(例如氢化钠、叔丁醇钾和六甲基二硅烷基胺基钠)的存在下，使化合物8-a与化合物1-a反应，并在碳酸钠、碳酸钾等等的水溶液中进一步处理反应产物。
步骤(8-2)：化合物8-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物8-b来制备。
步骤(8-3)：化合物8-d可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物8-c来制备。
反应路线9
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE018
在该反应路线中，Z、R1、Rd、Re、Rf、Rg、R15、R16、R17、Q1、L1、L2和Hal与上面定义相同。
步骤(9-1)：化合物9-b可以利用与步骤(8-1)所使用方法相同的方法、使用化合物9-a来制备。
步骤(9-2)：化合物9-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物9-b来制备。
步骤(9-3)：化合物9-d可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物9-c来制备。
步骤(9-4)：化合物9-e可以利用与步骤(2-4)所使用方法相同的方法、使用化合物9-d来制备。
步骤(9-5)：化合物9-f可以利用与步骤(2-5)所使用方法相同的方法、使用化合物9-e来制备。
步骤(9-6)：化合物9-g可以利用与反应路线3至6相同的方法、使用化合物9-f来制备。然而，在这种情况下，Y代表式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-NR3CO-W-NR4SO2-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CH2NR3-W-，式：-CONR3-W-NR4CO-，式：-O-W-或式：-O-W-O-(W、R3和R4与上面定义相同)。
反应路线10
Figure DEST_PATH_IMAGE019
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1和Hal与上面定义相同，Q3代表氧原子，硫原子或式：-NR2-(R2与上面定义相同)。
步骤(10-1)： 化合物10-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 36480DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺，吡啶和碳酸钾)的条件下，使化合物10-a与化合物1-a反应。
步骤(10-2)：化合物10-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物10-b来制备。
步骤(10-3)：化合物10-d可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物10-c来制备。
反应路线11
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE020
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、Q1、Q3、L1、L2和Hal与上面定义相同。
步骤(11-1)：化合物11-b可以利用与步骤(10-1)所使用方法相同的方法、使用化合物11-a来制备。
步骤(11-2)：化合物11-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物11-b来制备。
步骤(11-3)：化合物11-d可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物11-c来制备。
步骤(11-4)：化合物11-e可以利用与步骤(2-4)所使用方法相同的方法、使用化合物11-d来制备。
步骤(11-5)：化合物11-f可以利用与步骤(2-5)所使用方法相同的方法、使用化合物11-e来制备。
步骤(11-6)：化合物11-g可以利用与反应路线3至6相同的方法、使用化合物11-f来制备。然而，在这种情况下，Y代表式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-NR3CO-W-NR4SO2-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CH2NR3-W-，式：-CONR3-W-NR4CO-，式：-O-W-或式：-O-W-O-(W、R3和R4与上面定义相同)。
反应路线12
Figure DEST_PATH_IMAGE021
在该反应路线中，Z、Rd、Re、Rf、Rg和U2与上面定义相同；T4代表式：-W-R1，式：-CO-W-R1，式：-CO2-W-R1，式：-CO-W-O-R1或式：-SO2-W-R1(W和R1与上面定义相同)；R18是C1-6烷基。
步骤(12-1)：本发明的化合物12-c可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 616845DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)和非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱例如氢化钠的存在下，使化合物12-b与化合物12-a反应。此外，本发明的化合物，其中氮原子是C1-6烷基化的氮原子，可以如下制备：使用化合物4-c、化合物6-c、化合物5-c，其中Q2是式：-CH2NH-，进行相同的反应。
反应路线13
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、R18、L1、L2和U2与上面定义相同，Q4代表式：-O-，式：-CO2-或式：-CH2O-；Q5代表式：-CH2-或式-CO-。
步骤(13-1)：化合物13-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)和非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱例如氢化钠和叔丁醇钾的存在下，使化合物12-b与化合物13-a反应。
步骤(13-2)：化合物13-c可以利用与步骤(2-5)所使用方法相同的方法、使用化合物13-b来制备。
步骤(13-3)：本发明的化合物13-d可以利用与反应路线5至6相同的方法、使用化合物13-c来制备。然而，在这种情况下，Y代表式：-O-W-，式：-O-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-或式：-CONR3-W-NR4CO-(W、R3和R4与上面定义相同)。
反应路线14
Figure DEST_PATH_IMAGE023
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、R18、L1、L2、U2和Q4与上面定义相同，R19代表C1-6烷基。
步骤(14-1)：化合物14-c可以利用与步骤(13-1)所使用方法相同的方法、使用化合物14-b来制备。
步骤(14-2)：化合物14-d可以利用与步骤(2-5)所使用方法相同的方法、使用化合物14-b来制备。
步骤(14-3)：化合物14-e可以利用与反应路线5至6相同的方法、使用化合物14-d来制备。 然而，在这种情况下，Y代表式：-O-W-，式：-O-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-或式：-CONR3-W-NR4CO-(W、R3和R4与上面定义相同)。
反应路线15
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE024
在该反应路线中，Z、Y、R1和L1与上面定义相同，R20和R21代表C1-6烷氧基或氢原子。
步骤(15-1)： 化合物15-c可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 600031DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基
Figure 72600DEST_PATH_IMAGE011
六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)等等)的存在下，使化合物15-b与化合物15-a反应。或者，化合物15-c可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用草酰氯、亚硫酰氯等等处理化合物15-b，得到酰氯，在醚溶剂(例如四氢呋喃和二烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)和芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，使酰氯与化合物15-a反应。
步骤(15-2)：化合物15-d可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在存在或不存在添加剂例如2-氯吡啶的条件下，用三氯氧磷、五氧化二磷、多磷酸、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐等等处理化合物15-c。
步骤(15-3)：化合物15-e可以通过用硫处理化合物15-d来制备。或者，化合物15-e可以如下制备：在芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或脂族烃溶剂(例如十氢萘)中，用钯/碳等等处理化合物15-d。
步骤(15-4)：化合物15-f可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物15-e来制备。
步骤(15-5)：化合物15-g可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物15-f来制备。
反应路线16
Figure DEST_PATH_IMAGE025
在该反应路线中，Z、Y、R1、R20、R21和L1与上面定义相同。
步骤(16-1)：化合物16-b可以利用与步骤(15-1)所使用方法相同的方法、使用化合物16-a来制备。
步骤(16-2)：化合物16-c可以利用与步骤(15-2)所使用方法相同的方法、使用化合物16-b来制备。
步骤(16-3)：化合物16-d可以利用与步骤(15-3)所使用方法相同的方法、使用化合物16-c来制备。
步骤(16-4)：化合物16-e可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物16-d来制备。
反应路线17
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE026
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg和Q5与上面定义相同。
步骤(17-1)： 化合物17-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 737379DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基
Figure 24004DEST_PATH_IMAGE011
六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)和1,1'-羰基二咪唑(CDI))的存在下，使化合物17-a与氨水溶液反应。或者，本发明的化合物17-b可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用草酰氯、亚硫酰氯等等处理化合物17-a，得到酰氯，在醚溶剂(例如四氢呋喃和二烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)和芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，使酰氯与氨水溶液反应。
步骤(17-2)：化合物17-c可以如下得到：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯等等处理化合物17-b。
步骤(17-3)：本发明的化合物17-d可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 432169DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在盐酸三乙胺、氯化铵等等的条件下，使化合物17-c与叠氮化钠反应。
反应路线18
Figure DEST_PATH_IMAGE027
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg和Q5与上面定义相同。
步骤(18-1)： 本发明的化合物18-a可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 408477DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基
Figure 436476DEST_PATH_IMAGE011
六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)，1,1'-羰基二咪唑(CDI))的存在下，使化合物17-a与羟胺或盐酸羟胺进行反应。本发明的化合物18-a可以如下制备：利用相同的方法，使用试剂，例如羟基受到保护的O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺和O-苄基羟胺，而不是使用羟胺。然后，对得到的化合物进行脱保护反应，例如，利用Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，P. G. M. Wuts and T. Green)等等所描述的方法，或与其类似的方法，由此可以制备本发明的化合物18-a。具体地说，当保护基是四氢吡喃基时，本发明的化合物18-a可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 680376DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，使用无机酸(例如盐酸，乙酸，三氟乙酸，等等)进行脱保护反应。当保护基是苄基时，本发明的化合物18-a可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)、醚溶剂(例如四氢呋喃和二
Figure 870048DEST_PATH_IMAGE006
烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在催化剂(例如钯/碳)的存在下进行氢化。
本文中，反应在选自-78℃至在反应中所使用的溶剂的沸点的合适温度下进行，并且可以在室温、在压力、在用微波照射等等条件下使用。
在下文中，为了详细地描述本发明，给出了实施例和试验实施例。
实施例
[实施例1]
[1-({4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}羰基)异喹啉-4-基]乙酸
(1)向4-氨基苯基乙腈(1.41 g)的乙醇(5 mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(3.10 g)的乙醇(5 mL)溶液，并在室温下将该混合溶液搅拌两个小时。过滤沉淀，干燥，得到[4-(氰基甲基)苯基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(984 mg)无色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.52(s, 9 H), 3.69(s, 2 H), 6.49(br. s., 1 H), 7.22-7.26(m, 2 H), 7.35-7.41(m, 2 H)
(2)在冰浴中，向实施例1-(1)得到的化合物(286 mg)的四氢呋喃(2 mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)胺基钠(2.6 mL，1M溶液)，并在冰浴中搅拌该混合溶液30分钟。在冰浴中，加入1-氯-异喹啉-4-羧酸甲基酯的四氢呋喃(3 ml)溶液，并在室温下搅拌2.5小时。此外，在氧气氛围中、在室温下搅拌该反应溶液17小时。加入饱和氯化铵溶液，而后用乙酸乙酯提取，用饱和盐水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(NH型硅胶(Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的NH-DM1020)，用乙酸乙酯/正己烷=10至30%)，得到1-({4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}羰基)异喹啉-4-羧酸甲酯(289 mg)黄色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.53(s, 9 H), 4.07(s, 3 H), 6.72(br. s., 1 H), 7.43-7.49(m, 2 H), 7.62-7.66(m, 1 H), 7.83-7.89(m, 3 H),8.09-8.13(m, 1 H), 8.99-9.03(m, 1 H), 9.20(s, 1 H)
(3)向实施例1-(2)得到的化合物(1.33 g)的甲醇(30 ml)悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(30 ml)，并在室温下将该混合溶液搅拌15小时。将得到的溶液在35℃进一步搅拌三小时，并向其中加入乙酸和水。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到1-({4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}羰基)异喹啉-4-羧酸(1.08 g)橙色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.53(s, 9 H), 6.90(br. s., 1 H), 7.45-7.50(m, 2 H), 7.65-7.69(m, 1 H), 7.86-7.93(m, 3 H), 8.12-8.15(m, 1 H), 9.11-9.15(m, 1 H), 9.39(s, 1 H)
(4)在冰浴中，向实施例1-(3)得到的化合物(1.08 g)的氯仿(20 ml)溶液中逐滴加入草酰氯(0.709 ml)。在室温下搅拌该溶液3.5小时，减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品中加入四氢呋喃(10 ml)和乙腈(10 ml)，并在冰浴中逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.75 ml，2M溶液)，将得到的溶液在冰浴中搅拌两个小时。将得到的溶液减压蒸发，除去溶剂，并向得到的粗品中加入水(10 ml)、1,4-二
Figure 769871DEST_PATH_IMAGE006
烷(10 ml)和乙酸银(138 mg)，在60℃搅拌30分钟。使该溶液返回到室温，将水加入到该溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品中加入甲醇(20 ml)，并逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(4.54 ml，2M溶液)，将溶液在室温下搅拌30分钟。向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=10至35%)，得到[1-({4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}羰基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(578 mg)黄色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.51(s, 9 H), 3.72(s, 3 H), 4.10(s, 2 H), 6.72(br. s., 1 H), 7.42-7.47(m, 2 H), 7.58-7.63(m, 1 H), 7.75-7.81(m, 1 H), 7.88-7.93(m, 2 H), 8.02-8.06(m, 1 H), 8.16-8.20(m, 1 H), 8.50(s, 1 H)
(5)向实施例1-(4)得到的化合物(1.09 g)的甲醇(10 ml)溶液中加入1.3N氢氧化钠水溶液(10 ml)，进一步加入四氢呋喃(5 ml)，并在室温下搅拌1.5小时。在50℃将该溶液搅拌1.5小时，而后将2N盐酸水溶液加入到该溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品重结晶(乙酸乙酯)，得到标题化合物(144 mg)无色固体。
[实施例2]
{1-[(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸
(1)在冰浴中，向实施例1-(4)得到的化合物(100 mg)的氯仿(1 ml)溶液中加入三氟乙酸(1 ml)，并在室温下将该混合溶液搅拌1.5小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂，得到{1-[(4-氨基苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(91 mg)黄色油状物质。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.73(s, 3 H), 4.09(s, 2 H), 6.62-6.66(m, 2 H), 7.58-7.62(m, 1 H), 7.75-7.82(m, 3 H), 8.01-8.04(m, 1H), 8.15-8.18(m, 1 H), 8.50(s, 1 H)
(2)在冰浴中，向实施例2-(1)得到的化合物(500 mg)的吡啶(8 ml)溶液中加入3,4-二氯苯甲酰基氯(490 mg)，并在室温下将该混合溶液搅拌13.5小时。将乙酸乙酯、氯仿和水加入到该溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用稀盐酸和饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=20至50%)，得到{1-[(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(685 mg)浅黄色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.74(s, 3 H), 4.12(s, 2 H), 7.55-7.83(m, 7 H), 7.97-8.08(m, 4 H), 8.21-8.24(m, 1 H), 8.52(s, 1 H)
(3)在冰浴中，向实施例2-(2)得到的化合物(650 mg)的甲醇(10 ml)悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(10 ml)。此外，在室温下向其中加入四氢呋喃(10 ml)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。在冰浴中，加入水和盐酸，用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层，而后减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品重结晶(乙醇-水)，得到标题化合物(489 mg)无色固体。
通过进行与实施例2相同的方法，得到实施例3至126的化合物。 实施例1至126的结构式和NMR值示于表1-1至1-13中。
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE028
[表1-1]
[表1-2]
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE030
[表1-3]
Figure DEST_PATH_IMAGE031
[表1-4]
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE032
[表1-5]
Figure DEST_PATH_IMAGE033
[表1-6]
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE034
[表1-7]
Figure DEST_PATH_IMAGE035
[表1-8]
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE036
[表1-9]
Figure DEST_PATH_IMAGE037
[表1-10]
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE038
[表1-11]
Figure DEST_PATH_IMAGE039
[表1-12]
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE040
[表1-13]
Figure DEST_PATH_IMAGE041
[实施例127]
{1-[(3-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸
(1)通过进行与实施例1-(2)所使用方法相同的方法，使用[3-(氰基甲基)苯基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.32 g)，得到1-({3-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}羰基)异喹啉-4-羧酸甲酯(3.59 g)浅黄色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.49(s, 9 H), 4.07(s, 3 H), 6.58(br. s., 1 H), 7.36-8.16(m, 7 H), 8.99-9.04(m, 1 H), 9.19(s, 1 H)
(2)通过进行与实施例1-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例127-(1)得到的化合物(3.59 g)，得到1-({3-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}羰基)异喹啉-4-羧酸(3.46 g)浅黄色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.49(s, 9 H), 6.79(br. s., 1 H), 7.39-8.18(m, 7 H), 9.09-9.13(m, 1 H), 9.35(s, 1 H)
(3)通过进行与实施例1-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例127-(2)得到的化合物(3.46 g)，得到[1-({3-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}羰基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(1.03 g)浅黄色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.50(s, 9 H), 3.73(s, 3 H), 4.11(s, 2 H), 6.56(br. s., 1 H), 7.40(s, 8 H), 8.51(s, 1 H)
(4)通过进行与实施例2-(1)所使用方法相同的方法，使用实施例127-(3)得到的化合物(1.03 g)，得到{1-[(3-氨基苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(534 mg)黄色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.73(s, 3 H), 3.79(br. s., 2 H), 4.10(s, 2 H), 6.84-8.21(m, 8 H), 8.51(s, 1 H)
(5)通过进行与实施例2-(2)所使用方法相同的方法，使用实施例127-(4)得到的化合物(320 mg)和3,4-二氯苯甲酰基氯，得到{1-[(3-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(438 mg)浅黄色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.75(s, 3 H), 4.08(s, 2 H), 7.33-8.43(m, 12 H), 8.45(s, 1 H)
(6)通过进行与实施例2-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例127-(5)得到的化合物(438 mg)，得到标题化合物(178 mg)浅黄色固体。
[实施例128]
{1-[(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基](甲基)氨基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸
在冰浴中，向氢化钠(48 mg，油：60%)的四氢呋喃(4 ml)悬浮液中加入实施例2-(3)得到的化合物(190 mg)，并在室温下搅拌该混合物一小时。向该反应溶液中加入碘甲烷(0.5 ml)，并在室温下搅拌该混合溶液三小时。向该溶液中加入2N盐酸水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品中加入二乙醚，并搅拌该混合物。过滤沉淀，干燥，得到标题目标化合物(60 mg)无色固体。
[实施例129]
{1-[(4-{[(3,4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸
(1)在冰浴中，向实施例2-(1)得到的化合物(320 mg)的吡啶(5 ml)溶液中加入3,4-二氯苯磺酰氯(368 mg)，并在室温下搅拌该混合溶液一小时。此外，向其中加入3,4-二氯苯磺酰氯(368 mg)，并将得到的溶液在室温下搅拌一小时。加入乙酸乙酯，用水洗涤得到的溶液，而后用饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/氯仿=0至40%)，得到{1-[(4-{[(3,4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(207 mg)浅黄色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.73(s, 3 H), 4.11(s, 2 H), 7.11-8.24(m, 12 H), 8.49(s, 1 H)
(2)通过进行与实施例2-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例129-(1)得到的化合物(24 mg)，得到标题化合物(24 mg)无色固体。
[实施例130]
{1-[(4-{[(3,4-二氯苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸
(1)在冰浴中，向实施例2-(1)得到的化合物(320 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3 ml)溶液中加入3,4-二氯苯基异氰酸酯(282 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2 ml)溶液。将该混合溶液在室温下搅拌一小时。向得到的溶液中加入乙酸乙酯，并将得到的溶液用水洗涤，而后用饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/氯仿=0至70%)，得到{1-[(4-{[(3,4-二氯苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(287 mg)无色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.67(s, 3 H), 4.29(s, 2 H), 7.33-8.15(m, 11 H), 8.54(s, 1 H), 9.19(br. s., 1 H), 9.42(br. s., 1 H)
(2)通过进行与实施例2-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例130-(1)得到的化合物(287 mg)，得到标题化合物(248 mg)黄色固体。
[实施例131]
(1-{[4-({[(3,4-二氯苄基)氧基]羰基}氨基)苯基]羰基}异喹啉-4-基)乙酸
(1)在冰浴中，向实施例2-(1)得到的化合物(320 mg)的氯仿(5 ml)溶液中加入吡啶(0.324 ml)和氯甲酸苯基酯(0.189 ml)，并在室温下搅拌该混合溶液一小时。将得到的溶液减压蒸发，除去溶剂，得到[1-({4-[(苯氧羰基)氨基]苯基}羰基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(440 mg)淡褐色的油状物质。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.73(s, 3 H), 4.11(s, 2 H), 7.13-8.23(m, 14 H), 8.52(s, 1 H)
(2)向实施例131-(1)得到的化合物(440 mg)的四氢呋喃(10 ml)溶液中加入3,4-二氯苄基醇(354 mg)和N,N-二异丙基乙基胺(0.680 ml)，并将该混合溶液回流八小时。此外，向其中加入3,4-二氯苄基醇(354 mg)，并将得到的溶液回流八小时。使溶液返回到室温，并向其中加入乙酸乙酯。用水洗涤得到的溶液，而后用饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=0至50%)，得到(1-{[4-({[(3,4-二氯苄基)氧基]羰基}氨基)苯基]羰基}异喹啉-4-基)乙酸甲酯(280 mg)浅黄色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.73(s, 3 H), 4.11(s, 2 H), 5.15(s, 2 H), 6.99(br. s., 1 H), 7.20-8.25(m, 11 H), 8.51(s, 1 H)
(3)通过进行与实施例2-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例131-(2)得到的化合物(280 mg)，得到标题化合物(235 mg)浅黄色固体。
[实施例132]
{1-[(4-{[(3,4-二氯苄基)氨基甲酰基]氨基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸
(1)向实施例131-(1)得到的化合物(440 mg)的四氢呋喃(5 ml)溶液中加入3,4-二氯苄胺(0.397 ml)，并将该混合溶液在80℃搅拌五个小时。使溶液返回到室温，并向其中加入乙酸乙酯。用水洗涤得到的溶液，而后用饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，甲醇/氯仿=0至5%)，得到{1-[(4-{[(3,4-二氯苄基)氨基甲酰基]氨基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(233 mg)浅黄色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.66(s, 3 H), 4.23-4.34(m, 4 H), 7.08(br. s., 1 H), 7.27-8.15(m, 11 H), 8.53(s, 1 H), 9.40(br. s., 1 H)
(2)通过进行与实施例2-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例132-(1)得到的化合物(233 mg)，得到标题化合物(60 mg)黄色固体。
[实施例133]
[1-({4-[(3,4-二氯苄基)氨基]苯基}羰基)异喹啉-4-基]乙酸
(1)向实施例2-(1)得到的化合物(180 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6 ml)溶液中加入3,4-二氯苄基溴(162 mg)和碳酸钾(93 mg)，并将该混合溶液回流五个小时。此外，向其中加入3,4-二氯苄基溴(162 mg)，并将得到的溶液回流一小时。使得到的溶液返回到室温，并将乙酸乙酯加入到该溶液中。用水洗涤得到的溶液，而后用饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。用柱色谱纯化得到的粗品(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=0至50%)，得到[1-({4-[(3,4-二氯苄基)氨基]苯基}羰基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(94 mg)黄色无定形物。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.65(s, 3 H), 4.25(s, 2 H), 4.38-4.41(m, 2 H), 6.62-6.66(m, 2 H), 7.29-8.09(m, 10 H), 8.47(s, 1 H)
(2)通过进行与实施例2-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例133-(1)得到的化合物(94 mg)，得到标题化合物(53 mg)黄色固体。
[实施例134]
[1-({4-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}羰基)异喹啉-4-基]乙酸
(1)通过进行与实施例1-(2)所使用方法相同的方法，使用4-甲氧基苯乙腈(2.94 g)，得到1-[(4-甲氧基苯基)羰基]异喹啉-4-羧酸甲酯(5.42 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.88(s, 3 H), 4.07(s, 3 H), 6.91-6.98(m, 2 H), 7.62-8.16(m, 5 H), 8.99-9.03(m, 1 H), 9.20(s, 1 H)
(2)通过进行与实施例1-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例134-(1)得到的化合物(3.00 g)，得到1-[(4-甲氧基苯基)羰基]异喹啉-4-羧酸(1.97 g)褐色的固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.86(s, 3 H), 7.05-7.10(m, 2 H), 7.72-8.01(m, 5 H), 8.97-9.01(m, 1 H), 9.10(s, 1 H), 13.79(br. s., 1 H)
(3)通过进行与实施例1-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例134-(2)得到的化合物(1.97 g)，得到{1-[(4-甲氧基苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(1.03 g)淡褐色的固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.73(s, 3 H), 3.88(s, 3 H), 4.11(s, 2 H), 6.92-6.97(m, 2 H), 7.59-8.23(m, 6 H), 8.51(s, 1 H)
(4)在冰浴中，向实施例134-(3)得到的化合物(1.03 g)的氯仿(30 ml)溶液中逐滴加入三溴化硼(3.70 ml)的氯仿(30 ml)溶液，并将该混合溶液在室温下搅拌两个小时。在冰浴中，向其中逐滴加入甲醇，并将该反应溶液用水洗涤，而后用饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，甲醇/氯仿=0至5%)，得到{1-[(4-羟基苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(463 mg)黄色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.74(s, 3 H), 4.12(s, 2 H), 6.71-6.76(m, 2 H), 7.31-8.19(m, 7 H), 8.49(s, 1 H)
(5)向实施例134-(4)得到的化合物(200 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5 ml)溶液中加入3,4-二氯苄基溴(0.111 ml)和碳酸钾(103 mg)，并将该混合溶液在80℃搅拌四小时。向其中加入乙酸乙酯，用水洗涤得到的溶液，而后用饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=0至50%)，得到[1-({4-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}羰基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(70 mg)黄色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.73(s, 3 H), 4.11(s, 2 H), 5.09(s, 2 H), 6.97-7.02(m, 2 H), 7.23-8.23(m, 9 H), 8.50(s, 1 H)
(6)通过进行与实施例2-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例134-(5)得到的化合物(70 mg)，得到标题化合物(33 mg)无色无定形物。
实施例127至134的结构式和NMR值示于表2中。
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE042
[表2]
Figure DEST_PATH_IMAGE043
[实施例135]
{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸
(1)通过进行与实施例1-(2)所使用方法相同的方法，使用4-(氰基甲基)苯甲酸叔丁基酯(10.3 g)，得到1-{[4-(叔丁氧羰基)苯基]羰基}异喹啉-4-羧酸甲酯(11.6 g)黄色油状物质。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.61(s, 9 H), 4.08(s, 3 H), 7.65-9.04(m, 8 H), 9.20(s, 1 H)
(2)通过进行与实施例1-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例135-(1)得到的化合物(11.5 g)，得到1-{[4-(叔丁氧羰基)苯基]羰基}异喹啉-4-羧酸(9.47 g)无色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 1.56(s, 9 H), 7.45-9.01(m, 8 H), 9.11(s, 1 H), 13.83(br. s., 1 H)
(3)通过进行与实施例1-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例135-(2)得到的化合物(9.47 g)，得到4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]羰基}苯甲酸叔丁基酯(4.09 g)橙色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.61(s, 9 H), 3.73(s, 3 H), 4.12(s, 2 H), 7.64-8.33(m, 8 H), 8.52(s, 1 H)
(4)向实施例135-(3)得到的化合物(4.09 g)的氯仿(200 ml)溶液中加入三氟乙酸(33 ml)，并将该混合溶液在50℃搅拌一小时。使该溶液返回到室温，将水加入到该溶液中，而后用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂，得到4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]羰基}苯甲酸(3.39 g)黄色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.74(s, 3 H), 4.14(s, 2 H), 7.66-8.39(m, 8 H), 8.54(s, 1 H)
(5)向实施例135-(4)得到的化合物(1.20 g)的氯仿(23 ml)溶液中加入草酰氯(0.457 ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，并在室温下将该混合溶液搅拌一小时。减压蒸发除去反应溶液。向得到的粗品(316 mg)中加入氯仿(3 ml)、2-(4-氯苯基)乙基胺(267 mg)和吡啶(0.139 ml)，并在室温下将该混合溶液搅拌14小时。用饱和氯化铵溶液洗涤反应溶液。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。用柱色谱纯化得到的粗品(NH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=0至50%，氯仿)，并重结晶(正己烷/乙酸乙酯)，得到{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(188 mg)无色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 2.90-2.95(m, 2 H), 3.68-3.76(m, 5 H), 4.12(s, 2 H), 6.13-6.20(m, 1 H), 7.13-8.35(m, 12 H), 8.51(s, 1 H)
(6)在冰浴中，向实施例135-(5)得到的化合物(188 mg)的四氢呋喃(3 ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5 ml)，并将该混合溶液在室温下搅拌一小时。在冰浴中，加入水和1N盐酸水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品重结晶(乙醇-水)，得到标题化合物(143 mg)无色固体。
通过进行与实施例135相同的方法，得到实施例136至140的化合物。实施例135至140的结构式和NMR值示于表3中。
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE044
[表3]
Figure DEST_PATH_IMAGE045
[实施例141]
[1-({4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}羰基)异喹啉-4-基]乙酸
(1)向实施例134-(4)得到的化合物(100 mg)的四氢呋喃(2 ml)溶液中加入2-(4-氯苯基)乙醇、三正丁基膦(0.116 ml)和四甲基偶氮二甲酰胺(80 mg)。将该混合溶液在室温下搅拌18小时。将水加入到反应溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。用柱色谱纯化得到的粗品(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=10至50%)，得到[1-({4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}羰基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(41 mg)无色油状物质。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.09(t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.73(s, 3 H), 4.10(s, 2 H), 4.22(t, J=6.8 Hz, 2 H), 6.89-8.52(m, 13 H)
(2)通过进行与实施例135-(6)所使用方法相同的方法，使用实施例141-(1)得到的化合物(38 mg)，得到标题化合物(35 mg)无色无定形物。
通过进行与实施例141相同的方法，得到实施例142和实施例143的化合物。
[实施例144]
{1-[(4-苄基苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸
(1)通过进行与实施例1-(2)所使用方法相同的方法，使用4-苄基苯基乙腈(2.06 g)，得到1-[(4-苄基苯基)羰基]异喹啉-4-羧酸甲酯(1.82 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 4.05(s, 2 H), 4.07(s, 3 H), 7.13-9.05(m, 13 H), 9.19(s, 1 H)
(2)通过进行与实施例1-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例144-(1)得到的化合物(1.81 g)，得到1-[(4-苄基苯基)羰基]异喹啉-4-羧酸(1.10 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 4.03(s, 2 H), 7.07-9.14(m, 13 H), 9.34(s, 1 H)
(3)通过进行与实施例1-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例144-(2)得到的化合物(1.10 g)，得到{1-[(4-苄基苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(550 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.72(s, 3 H), 4.05(s, 2 H), 4.10(s, 2 H), 7.15-8.26(m, 13 H), 8.50(s, 1 H)
(4)通过进行与实施例135-(6)所使用方法相同的方法，使用实施例144-(3)得到的化合物(538 mg)，得到标题化合物(35 mg)浅黄色无定形物。
通过进行与实施例144相同的方法，得到实施例145的化合物。
[实施例146]
{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙氧基]甲基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸
(1)在冰浴中，向4-氯苄基醇(4.10 g)的N,N-二甲基甲酰胺(110 ml)溶液中加入氢化钠(60至72%，952 mg)，并将该混合溶液搅拌30分钟。然后，向得到的溶液中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(5.00 g)，并在室温下将该混合溶液搅拌三小时。向得到的溶液中加入乙酸乙酯。将得到的溶液用水和饱和盐水溶液顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，除去溶剂。用柱色谱纯化得到的粗品(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=5至9%)，得到4-{[2-(4-氯苯基)乙氧基]甲基}苯甲酸甲酯(5.25 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 2.90(t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.68(t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.91(s, 3 H), 4.56(s, 2 H), 7.11-7.37(m, 6 H), 7.92-8.05(m, 2 H)
(2)在冰浴中，向实施例146-(1)得到的化合物(2.50 g)的四氢呋喃(40 ml)溶液中加入氢化锂铝(467 mg)，并将该混合溶液搅拌15分钟，而后在室温下搅拌两个小时。在冰浴中，将水加入到该溶液中，而后加入2.5N氢氧化钠水溶液。将该溶液搅拌30分钟，而后在室温下搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤反应溶液，并通过减压蒸发除去滤液。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=9至15%)，得到(4-{[2-(4-氯苯基)乙氧基]甲基}苯基)甲醇(2.24 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.62(t, J=6.0 Hz, 1 H), 2.88(t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.66(t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.50(s, 2 H), 4.69(d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.02-7.44(m, 8 H)
(3)向实施例146-(2)得到的化合物(2.24 g)的氯仿(40 ml)溶液中加入三乙胺(1.12 ml)，并在冰浴中加入亚硫酰氯(0.646 ml)。然后，将该混合溶液在室温下搅拌一小时。向其中加入水，而后用氯仿提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品的DMSO(27 ml)溶液中加入氰化钠(436 mg)，并在室温下将该混合溶液搅拌一小时，而后在60℃搅拌30分钟。将水加入到该溶液中，并用乙酸乙酯提取该溶液。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=15至25%)，得到(4-{[2-(4-氯苯基)乙氧基]甲基}苯基)乙腈(1.62 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 2.89(t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.66(t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.74(s, 2 H), 4.50(s, 2 H), 7.04-7.34(m, 8 H)
(4)通过进行与实施例1-(2)所使用方法相同的方法，使用实施例146-(3)得到的化合物(1.42 g)，得到1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙氧基]甲基}苯基)羰基]异喹啉-4-羧酸甲酯(950 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 2.84-2.94(m, 2 H), 3.64-3.71(m, 2 H), 4.08(s, 3 H), 4.56(s, 2 H), 7.11-8.17(m, 11 H), 9.02(d, J=8.7 Hz, 1 H), 9.20(s, 1 H)
(5)通过进行与实施例135-(6)所使用方法相同的方法，使用实施例146-(4)得到的化合物(951 mg)，得到1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙氧基]甲基}苯基)羰基]异喹啉-4-羧酸(950 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 2.82-2.95(m, 2 H), 3.59-3.77(m, 2 H), 4.59(s, 2 H), 7.00-9.19(m, 12 H), 9.38(s, 1 H)
(6)通过进行与实施例1-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例146-(5)得到的化合物(674 mg)，得到{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙氧基]甲基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(260 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 2.89(t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.68(t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.73(s, 3 H), 4.11(s, 2 H), 4.58(s, 2 H), 7.12-8.27(m, 12 H), 8.52(s, 1 H)
(7)通过进行与实施例135-(6)所使用方法相同的方法，使用实施例146-(6)得到的化合物(253 mg)，得到标题化合物(140 mg)浅黄色无定形物。
[实施例147]
{1-[(4-{[(4-氯苄基)氨基]甲基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸盐酸盐
(1)向4-甲酰基苯甲酸甲基(10.0 g)的氯仿(300 ml)溶液中加入4-氯苄胺(11.2 g)，并将该混合溶液搅拌15分钟。然后，向得到的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(16.8 g)，并在室温下将该混合溶液搅拌两个小时。向得到的溶液中加入乙酸(10.5 ml)，并将该溶液搅拌四小时。加入饱和碳酸氢钠水，而后用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂，将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=15至50%)，得到4-{[(4-氯苄基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(13.8 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.77(s, 2 H), 3.84(s, 2 H), 3.91(s, 3 H), 7.24-7.33(m, 4 H), 7.41(d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97-8.04(m, 2 H)
(2)向实施例147-(1)得到的化合物(13.8 g)的氯仿(239 ml)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(12.5 g)，并在冰浴中加入4-二甲基氨基吡啶(5.80 g)。将该混合溶液在室温下搅拌三小时，并通过减压蒸发除去反应溶液。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=3至7%)，得到4-{[(叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(12.9 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.47(s, 9 H), 3.92(s, 3 H), 4.23-4.55(m, 4 H), 7.05-7.33(m, 6 H), 7.96-8.03(m, 2 H)
(3)通过进行与实施例146-(2)所使用方法相同的方法，使用实施例147-(2)得到的化合物(2.00 g)，得到(4-氯苄基)[4-(羟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁基酯(1.79 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.49(s, 9 H), 1.63-1.67(m, 1 H), 4.25-4.45(m, 4 H), 4.66-4.73(m, 2 H), 7.07-7.35(m, 8 H)
(4)通过进行与实施例146-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例147-(3)得到的化合物(1.70 g)，得到(4-氯苄基)[4-(氰基甲基)苄基]氨基甲酸叔丁基酯(1.30 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.49(s, 9 H), 3.74(s, 2 H), 4.22-4.48(m, 4 H), 7.06-7.32(m, 8 H)
(5)通过进行与实施例1-(2)所使用方法相同的方法，使用实施例147-(4)得到的化合物(1.30 g)，得到1-[(4-{[(叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基]甲基}苯基)羰基]异喹啉-4-羧酸甲酯(750 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.48(s, 9 H), 4.08(s, 3 H), 4.26-4.53(m, 4 H), 7.04-8.22(m, 11 H), 8.98-9.05(m, 1 H), 9.20(s, 1 H)
(6)通过进行与实施例135-(6)所使用方法相同的方法，使用实施例147-(5)得到的化合物(749 mg)，得到1-[(4-{[(叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基]甲基}苯基)羰基]异喹啉-4-羧酸(684 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.47(br. s., 9 H), 4.21-4.58(m, 4 H), 7.05-8.22(m, 11 H), 9.09-9.17(m, 1 H), 9.37(s, 1 H)
(7)通过进行与实施例1-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例147-(6)得到的化合物(681 mg)，得到{1-[(4-{[(叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基]甲基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(230 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.48(s, 9 H), 4.12(s, 2 H), 4.25-4.51(m, 4 H), 7.06-8.30(m, 12 H), 8.52(s, 1 H)
(8)通过进行与实施例135-(6)所使用方法相同的方法，使用实施例147-(7)得到的化合物(223 mg)，得到{1-[(4-{[(叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基]甲基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸(170 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.47(s, 9 H), 4.12(s, 2 H), 4.23-4.54(m, 4 H), 6.99-8.32(m, 12 H), 8.52(s, 1 H)
(9)向实施例147-(8)得到的化合物(168 mg)的乙酸乙酯(1 ml)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(1 ml)，并在室温下将该混合溶液搅拌15小时。滤出产生的固体，得到标题化合物(120 mg)无色固体。
实施例141至147的结构式和NMR值示于表4中。
Figure 2009801523827100002DEST_PATH_IMAGE046
[表4]
Figure DEST_PATH_IMAGE047
[实施例148]
[1-(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苄基)异喹啉-4-基]乙酸
(1)在冰浴中，向实施例2-(1)得到的化合物(500 mg)的四氢呋喃(10 ml)-甲醇(3 ml)溶液中加入硼氢化钠(173 mg)，并将该混合溶液搅拌15分钟。此外，将硼氢化钠(177 mg)加入到该溶液中，并在冰浴中将该混合溶液搅拌30分钟。另外，在冰浴中，每30分钟加入硼氢化钠(354 mg)，加入三次。加入饱和氯化铵水溶液，而后用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品的氯仿(7 ml)溶液中加入三乙基硅烷(1.5 ml)和三氟乙酸(1.5 ml)，并在60℃将该混合溶液搅拌14小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该溶液中，而后用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(NH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=40至60%)，得到[1-(4-氨基苄基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(165 mg)无色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.53(br. s., 2 H), 3.69(s, 3 H), 3.99(s, 2 H), 4.54(s, 2 H), 6.56-6.61(m, 2 H), 7.05-7.09(m, 2 H), 7.51-7.56(m, 1 H), 7.66-7.70(m, 1 H), 7.92-7.95(m, 1 H), 8.18-8.22(m, 1 H), 8.39(s, 1 H)
(2)在冰浴中，向实施例148-(1)得到的化合物(190 mg)的吡啶(3 ml)溶液中加入3,4-二氯苯甲酰基氯(195 mg)，并在室温下将该混合溶液搅拌14小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用稀盐酸洗涤有机层，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，而后减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(酸性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=30至60%)，得到[1-(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苄基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(210 mg)淡褐色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.69(s, 3 H), 4.00(s, 2 H), 4.64(s, 2 H), 7.26-7.28(m, 2 H), 7.45-7.72(m, 7 H), 7.90-7.97(m, 2 H), 8.13-8.17(m, 1 H), 8.40(s, 1 H)
(3)在冰浴中，向实施例148-(2)得到的化合物(200 mg)的四氢呋喃(4 ml)-甲醇(4 ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(6 ml)，并将该混合溶液在冰浴中搅拌20分钟。向其中加入水和乙酸，过滤沉淀，用水洗涤，而后干燥。将得到的粗品重结晶(乙醇-水)，得到标题化合物(165 mg)无色固体。
[实施例149]
(1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苄基}异喹啉-4-基)乙酸
(1)通过进行与实施例148-(1)所使用方法相同的方法，使用实施例134-(3)得到的化合物(1.00 g)，得到[1-(4-甲氧苯甲基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(621 mg)浅黄色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.69(s, 3 H), 3.74(s, 3 H), 4.00(s, 2 H), 4.60(s, 2 H), 6.76-8.42(m, 9 H)
(2)在-50℃，向实施例149-(1)得到的化合物(678 mg)的氯仿(20 ml)溶液中逐滴加入三溴化硼(1.09 ml)的氯仿(10 ml)溶液，并在冰浴中将该混合溶液搅拌一小时。在冰浴中，向其中逐滴加入甲醇，并加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用氯仿提取。将该溶液用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=20至60%)，得到[1-(4-羟基苄基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(418 mg)无色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.69(s, 3 H), 4.00(s, 2 H), 4.58(s, 2 H), 6.66-8.40(m, 9 H)
(3)通过进行与实施例141-(1)所使用方法相同的方法，使用实施例149-(2)得到的化合物(120 mg)，得到(1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苄基}异喹啉-4-基)乙酸甲酯(95 mg)无色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.00(t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.69(s, 3 H), 3.99(s, 2 H), 4.08(t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.58(s, 2 H), 6.73-8.41(m, 13 H)
(4)向实施例149-(3)得到的化合物(83 mg)的四氢呋喃(2 ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1 ml)，并在室温下将该混合溶液搅拌23小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液，并向其中加入乙酸，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品中加入二乙醚，并在室温下搅拌该混合物14小时。滤出产生的固体，得到标题化合物(58 mg)无色固体。
利用与实施例149相同的方法，得到实施例150和151的化合物。
[实施例152]
[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨磺酰基}苄基)异喹啉-4-基]乙酸
(1)向2-(4-氯苯基)乙胺(2.83 g)和三乙胺(1.46 ml)的四氢呋喃(50 ml)溶液中加入4-(溴甲基)苯磺酰氯(1.63 g)，并在室温下将该混合溶液搅拌一小时。向其中加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵溶液洗涤该溶液，而后用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=10至30%)，得到4-(溴甲基)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]苯磺酰胺(2.04 g)无色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 2.67-2.82(m, 2 H), 3.12-3.33(m, 2 H), 4.38(t, J=6.2 Hz, 1 H), 4.50(s, 2 H), 6.93-7.80(m, 8 H)
(2)向实施例152-(1)得到的化合物(927 mg)的甲苯(12 ml)溶液中加入三正丁基膦(0.883 ml)，并将该混合溶液在60℃搅拌30分钟。通过减压蒸发除去反应溶液，并向所得到粗品的氯仿(10 ml)溶液中逐滴加入正己烷(200 ml)。将该溶液在室温下搅拌一小时。倾析之后，得到三丁基(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨磺酰基}苄基)溴化
Figure 525862DEST_PATH_IMAGE011
(1.37 g)无色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 0.88-0.96(m, 9 H), 1.40-1.52(m, 12 H), 2.31-2.40(m, 6 H), 2.85(t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.14-3.20(m, 2 H), 4.46-4.58(m, 2 H), 5.90-5.97(m, 1 H), 7.07-7.24(m, 4 H), 7.57-7.85(m, 4 H)
(3)在-30℃，向实施例152-(2)得到的化合物(1.02 g)和1-氯-异喹啉-4-羧酸甲基酯(381 mg)的四氢呋喃(9 ml)溶液中逐滴加入二(三甲基甲硅烷基)胺基钠(2.72 ml，1.9 M溶液)，并将该溶液在室温下搅拌两个小时。此外，在50℃搅拌该溶液一小时，而后向其中加入1M碳酸钠水溶液(3.44 ml)，并在50℃将该溶液搅拌两个小时。向其中加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤该溶液，而后用饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，而后减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=10至50%)，得到1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨磺酰基}苄基)异喹啉-4-羧酸甲酯(124 mg)浅黄色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.57-2.63(m, 2 H), 2.88-2.95(m, 2 H), 3.96(s, 3 H), 4.83(s, 2 H), 7.07-8.83(m, 13 H), 9.00(s, 1 H)
(4)向实施例152-(3)得到的化合物(169 mg)的四氢呋喃(4 ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2 ml)。将该混合溶液在室温下搅拌三小时。在冰浴中，加入水和1N盐酸水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂，得到1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨磺酰基}苄基)异喹啉-4-羧酸(164 mg)浅黄色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.58-2.65(m, 2 H), 2.87-2.96(m, 2 H), 4.82(s, 2 H), 7.05-9.03(m, 14 H), 13.45(br. s., 1 H)
(5)在冰浴中，向实施例152-(4)得到的化合物(164 mg)的氯仿(4 ml)溶液中加入草酰氯(0.058 ml)和N,N-二甲基甲酰胺(0.004 ml)，并在室温下将该混合溶液搅拌一小时，减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品中加入四氢呋喃(2 ml)和乙腈(2 ml)，并在冰浴中逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.341 ml，2 M溶液)。将该混合溶液在冰浴中搅拌一小时。将该溶液减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品中加入水(2 ml)、1,4-二
Figure 827531DEST_PATH_IMAGE006
烷(2 ml)和乙酸银(17 mg)，并将该溶液在60℃搅拌30分钟。通过硅藻土过滤反应溶液，将水加入到滤液中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(酸性OH类型硅胶，甲醇/氯仿=0至15%)，并向其中加入二乙醚，在室温下将该纯化产物搅拌15小时。滤出产生的固体并干燥，得到标题化合物(50 mg)浅黄色固体。
实施例148至152的结构式和NMR值示于表5中。
Figure DEST_PATH_IMAGE048
[表5]
Figure DEST_PATH_IMAGE049
[实施例153]
[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)异喹啉-4-基]乙酸
(1)向4-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯(22.1 g)的甲苯(440 ml)溶液中三正丁基膦(30.5 ml)，并将该混合溶液在60℃搅拌70分钟。通过减压蒸发除去反应溶液，并向得到的粗品中加入正己烷，搅拌。滤出得到的固体，得到[4-(叔丁氧羰基)苄基](三丁基)溴化
Figure 312739DEST_PATH_IMAGE011
(36.0 g)无色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 0.93-0.98(m, 9 H), 1.44-1.52(m, 12 H), 1.60(s, 9 H), 2.37-2.46(m, 6 H), 4.34-4.40(m, 2 H), 7.50-8.02(m, 4 H)
(2)在-30℃，向实施例153-(1)得到的化合物(33.8 g)和1-氯-异喹啉-4-羧酸甲基酯(11.3 g)的四氢呋喃(235 ml)溶液中逐滴加入二(三甲基甲硅烷基)胺基钠(64 ml，1.9 M溶液)，并将得到的溶液在室温下搅拌45分钟。此外，将得到的溶液在50℃搅拌75分钟，而后加入碳酸钠(10.2 g)水(120 ml)溶液，并将得到的溶液在60℃搅拌两个小时。加入1N盐酸水溶液，将溶液调节至pH5，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=10至30%)，得到1-[4-(叔丁氧羰基)苄基]异喹啉-4-羧酸甲酯(12.0 g)橙色油状物质。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.55(s, 9 H), 4.02(s, 3 H), 4.76(s, 2 H), 7.27-8.98(m, 8 H), 9.14(s, 1 H)
(3)向实施例153-(2)得到的化合物(11.8g)的四氢呋喃(150 ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(150 ml)，并将该混合溶液在50℃搅拌2.5小时。使得到的溶液返回到室温，加入1N盐酸水溶液，将该溶液调节至pH5，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸发，除去溶剂，得到1-[4-(叔丁氧羰基)苄基]异喹啉-4-羧酸(11.1 g)淡橙色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 1.50(s, 9 H), 4.76(s, 2 H), 7.38-8.99(m, 9 H)
(4)在冰浴中，向实施例153-(3)得到的化合物(11.1g)的氯仿(265 ml)溶液中加入草酰氯(5.1 ml)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1 ml)，并在冰浴中将该混合溶液搅拌70分钟，减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品中加入四氢呋喃(133 ml)和乙腈(133 ml)，并在冰浴中逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(29.5 ml，2M溶液)。将该混合溶液在冰浴中搅拌三小时。通过减压蒸发除去溶剂，并向得到的粗品中加入水(133 ml)和1,4-二烷(133 ml)和乙酸银(2.95 g)，并在60℃将该混合溶液搅拌45分钟。使该溶液返回到室温，将水加入到该溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品中加入甲醇(265 ml)，并在室温下逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(44.2 ml，2M溶液)，将该溶液搅拌20分钟。通过减压蒸发除去溶剂，将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=10至40%)，得到4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酸叔丁基酯(4.07 g)褐色油状物质。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.55(s, 9 H), 3.69(s, 3 H), 4.01(s, 2 H), 4.70(s, 2 H), 7.29-8.13(m, 8 H), 8.41(s, 1 H)
(5)在冰浴中，向实施例153-(4)得到的化合物(4.07g)的氯仿(40 ml)溶液中加入三氟乙酸(20 ml)，并将该混合溶液在冰浴中搅拌30分钟。此外，将该溶液在室温下搅拌3.5小时，而后将1N氢氧化钠水溶液加入到在冰浴中的该溶液中，将该溶液调节至pH5，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸发，除去溶剂，得到4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酸(3.42 g)淡褐色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.62(s, 3 H), 4.13(s, 2 H), 4.71(s, 2 H), 7.39-8.36(m, 8 H), 8.37(s, 1 H), 12.79(br. s., 1 H)
(6)在冰浴中，向实施例153-(5)得到的化合物(2.69g)的氯仿(40 ml)溶液中加入草酰氯(1.07 ml)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)，并将该混合溶液搅拌一小时。减压蒸发除去反应溶液。向得到的粗品中加入氯仿(40 ml)，并在冰浴中加入2-(4-氯苯基)乙胺(1.68 ml)和吡啶(0.973 ml)，将得到的溶液搅拌一小时。用饱和氯化铵溶液洗涤反应溶液，用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(NH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=10至100%)，得到[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(1.31 g)浅黄色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 2.87(t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.61-3.67(m, 2 H), 3.70(s, 3 H), 4.01(s, 2 H), 4.68(s, 2 H), 6.04(t, J=5.3 Hz, 1 H), 7.11-8.13(m, 12 H), 8.40(s, 1 H)
(7)在冰浴中，向实施例153-(6)得到的化合物(1.31g)的四氢呋喃(55 ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(14 ml)，并将该混合溶液在室温下搅拌2.5小时。在冰浴中，将1N盐酸水溶液加入到该溶液中，将该溶液调节至pH5，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(酸性OH类型硅胶，甲醇/氯仿=0至15%)。向得到的固体中加入二乙醚，并在室温下将该混合物搅拌17小时，过滤，得到浅黄色固体(1.05 g)。在40℃，将得到的固体溶解在乙醇(250 ml)中，向其中逐滴加入水(2500 ml)，并将得到的溶液在室温下搅拌17小时。滤出沉淀的固体，干燥，得到标题化合物(944 mg)浅黄色固体。
通过进行与实施例153相同的方法，得到实施例154至160的化合物。实施例153至160的结构式和NMR值示于表6中。
Figure DEST_PATH_IMAGE050
[表6]
Figure DEST_PATH_IMAGE051
[实施例161]
(1-{4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]苄基}异喹啉-4-基)乙酸
(1)向实施例153-(5)得到的化合物(100 mg)、2-苯乙胺(0.045 ml)和1-羟基苯并三唑水合物(55 mg)的氯仿(3 ml)悬浮液中加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(69 mg)，并在室温下将该混合物搅拌三小时。用水洗涤反应溶液，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(NH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=60至100%)，得到(1-{4-[(2－苯基乙基)氨基甲酰基]苄基}异喹啉-4-基)乙酸甲酯(90 mg)淡色褐色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm2.90(t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.66-3.72(m, 5 H), 4.01(s, 2 H), 4.68(s, 2 H), 5.98-6.07(m, 1 H), 7.18-8.14(m, 13 H), 8.40(s, 1 H)
(2)通过进行与实施例149-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例161-(1)得到的化合物(90 mg)，得到标题化合物(73 mg)浅黄色固体。
通过进行与实施例161相同的方法，得到实施例162至251的化合物。实施例161至251的结构式和NMR值示于表7-1至7-9中。
Figure DEST_PATH_IMAGE052
[表7-1]
Figure DEST_PATH_IMAGE053
[表7-2]
Figure DEST_PATH_IMAGE054
[表7-3]
Figure DEST_PATH_IMAGE055
[表7-4]
Figure DEST_PATH_IMAGE056
[表7-5]
Figure DEST_PATH_IMAGE057
[表7-6]
Figure DEST_PATH_IMAGE058
[表7-7]
[表7-8]
Figure DEST_PATH_IMAGE060
[表7-9]
Figure DEST_PATH_IMAGE061
[实施例252]
(1-{2-[(4-氯苄基)氧基]苄基}异喹啉-4-基)乙酸
(1)通过进行与实施例153-(1)所使用方法相同的方法，使用2-甲氧基氯化苄(3.81 g)，得到三丁基(2-甲氧苯甲基)氯化
Figure DEST_PATH_IMAGE063
(8.13 g)无色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 0.89-0.97(m, 9 H), 1.38-1.51(m, 12 H), 2.37-2.47(m, 6 H), 3.85(s, 3 H), 4.10-4.16(m, 2 H), 6.87-7.75(m, 4 H)
(2)通过进行与实施例153-(2)所使用方法相同的方法，使用实施例252-(1)得到的化合物(2.27 g)，得到1-(2-甲氧苯甲基)异喹啉-4-羧酸甲酯(436 mg)淡橙色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.89(s, 3 H), 4.01(s, 3 H), 4.71(s, 2 H), 6.75-8.99(m, 8 H), 9.13(s, 1 H)
(3)通过进行与实施例153-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例252-(2)得到的化合物(436 mg)，得到1-(2-甲氧苯甲基)异喹啉-4-羧酸(335 mg)浅黄色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.82(s, 3 H), 4.63(s, 2 H), 6.76-8.93(m, 8 H), 8.96(s, 1 H), 13.38(br. s., 1 H)
(4)通过进行与实施例153-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例252-(3)得到的化合物(335 mg)，得到[1-(2-甲氧苯甲基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(108 mg)褐色油状物质。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.69(s, 3 H), 3.91(s, 3 H), 4.01(s, 2 H), 4.65(s, 2 H), 6.75-8.24(m, 8 H), 8.40(s, 1 H)
(5)通过进行与实施例149-(2)所使用方法相同的方法，使用实施例252-(4)得到的化合物(70 mg)，得到[1-(2-羟基苄基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(39 mg)黄色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.68(s, 3 H), 3.98(s, 2 H), 4.60(s, 2 H), 6.79-8.52(m, 9 H), 11.41(br. s., 1 H)
(6)通过进行与实施例134-(5)所使用方法相同的方法，使用实施例252-(5)得到的化合物(39 mg)和4-氯苄基溴(42 mg)，得到{1-[2-(4-氯苄氧基)苄基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(57 mg)黄色油状物质。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 3.69(s, 3 H), 4.00(s, 2 H), 4.68(s, 2 H), 5.08(s, 2 H), 6.81-8.20(m, 12 H), 8.38(s, 1 H)
(7)通过进行与实施例149-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例252-(6)得到的化合物(57 mg)，得到标题化合物(25 mg)浅黄色固体。
[实施例253]
[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-6-氟异喹啉-4-基]乙酸
(1)向6-氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸甲酯(756 mg)中加入磷酰氯(5 ml)，并在100℃将该混合物搅拌一小时。使得到的溶液返回到室温，减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂，得到1-氯-6-氟异喹啉-4-羧酸甲酯(792 mg)褐色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 4.03(s, 3 H), 7.48-8.77(m, 3 H), 8.97(s, 1 H)
(2)在冰浴中，向4-(溴甲基)苯甲酸(5.00 g)的氯仿(40 ml)溶液中加入草酰氯(4 ml)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)，并在室温下将该混合溶液搅拌三小时。通过减压蒸发除去反应溶液，并向所得到的粗品中加入甲苯(70 ml)和正己烷(70 ml)。将得到的溶液在室温下搅拌，同时逐滴加入2-(4-氯苯基)乙胺(3.02 g)和吡啶(1.6 ml)。将得到的溶液在室温下搅拌65小时，而后向其中加入1N盐酸水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=10至80%)，得到4-(溴甲基)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]苯甲酰胺(4.36 g)无色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.84(t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.44-3.51(m, 2 H), 4.73(s, 1 H), 4.80(s, 1 H), 7.22-7.83(m, 8 H), 8.51-8.59(m, 1 H)
(3)通过进行与实施例153-(1)所使用方法相同的方法，使用实施例253-(2)得到的化合物(4.35 g)，得到三丁基(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)溴化
Figure 508807DEST_PATH_IMAGE011
(6.01 g)无色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 0.86-0.96(m, 9 H), 1.40-1.50(m, 12 H), 2.28-2.38(m, 6 H), 3.00(t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.67-3.74(m, 2 H), 4.36-4.42(m, 2 H), 7.21-7.90(m, 9 H)
(4)在-30℃，向实施例253-(1)得到的化合物(787 mg)和实施例253-(3)得到的化合物(2.19 g)的四氢呋喃(15 ml)溶液中逐滴加入二(三甲基甲硅烷基)胺基钠(5.5 ml，1.9M溶液)，并在室温下将该溶液搅拌一小时。此外，将该溶液在50℃搅拌两个小时，而后，加入碳酸钠(695 mg)的水(7 ml)溶液。将该溶液在60℃搅拌五个小时。将溶液在室温下搅拌16小时，而后加入1N盐酸水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，甲醇/氯仿=10%)，得到1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)-6-氟异喹啉-4-羧酸(180 mg)无色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.80(t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.40-3.47(m, 2 H), 4.77(s, 2 H), 7.21-8.71(m, 12 H), 9.07(s, 1 H), 13.55(br. s., 1 H)
(5)通过进行与实施例152-(5)所使用方法相同的方法，使用实施例253-(4)得到的化合物(173 mg)，得到标题化合物(5 mg)无色固体。
[实施例254]
2-[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)异喹啉-4-基]丙酸
(1)在-30℃，向实施例153-(4)得到的化合物(500 mg)的四氢呋喃(5 ml)溶液中加入叔丁醇钾(150 mg)，并将该混合溶液搅拌5分钟，而后加入甲基碘(0.159 ml)。将该混合溶液搅拌1.5小时。此外，在-30℃，向其中加入甲基碘(0.159 ml)，将该溶液搅拌1.5小时，加入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=10至20%)，得到4-{[4-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酸叔丁基酯(319 mg)黄色油状物质。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.55(s, 9 H), 1.70(d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.67(s, 3 H), 4.36(q, J=7.0 Hz, 1 H), 4.70(s, 2 H), 7.30-8.14(m, 8 H), 8.45(s, 1 H)
(2)通过进行与实施例153-(5)所使用方法相同的方法，使用实施例254-(1)得到的化合物(319 mg)，得到4-{[4-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酸(254 mg)浅黄色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 1.58(d, J=6.9 Hz, 3 H), 3.59(s, 3 H), 4.56(q, J=6.9 Hz, 1 H), 4.73(s, 2 H), 7.42-8.41(m, 9 H)
(3)通过进行与实施例161-(1)所使用方法相同的方法，使用实施例254-(2)得到的化合物(254 mg)，得到2-[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)异喹啉-4-基]丙酸甲酯(234 mg)浅黄色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.70(d, J=7.2 Hz, 3 H), 2.87(t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.63-3.66(m, 2 H), 3.67(s, 3 H), 4.36(q, J=7.2 Hz, 1 H), 4.68(s, 2 H), 6.03(br. s., 1 H), 7.12-8.14(m, 12 H), 8.45(s, 1 H)
(4)通过进行与实施例149-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例254-(3)得到的化合物(110 mg)，得到标题化合物(58 mg)无色固体。
[实施例255]
2-{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}-2-甲基丙酸
(1)在冰浴中，向实施例135-(3)得到的化合物(181 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3.6 ml)溶液中加入氢化钠(38 mg)。将该混合溶液搅拌10分钟，向其中加入甲基碘(0.058 ml)，并将该混合溶液搅拌1.5小时。加入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯提取。然后，用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=10至30%)，得到4-{[4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)异喹啉-1-基]羰基}苯甲酸叔丁基酯(139 mg)无色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.61(s, 9 H), 1.84(s, 6 H), 3.63(s, 3 H), 7.59-8.31(m, 8 H), 8.65(s, 1 H)
(2)通过进行与实施例153-(5)所使用方法相同的方法，使用实施例255-(1)得到的化合物(139 mg)，得到4-{[4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)异喹啉-1-基]羰基}苯甲酸(128 mg)无色无定形物。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 1.75(s, 6 H), 3.55(s, 3 H), 7.68-8.17(m, 8 H), 8.66(s, 1 H)
(3)通过进行与实施例161-(1)所使用方法相同的方法，使用实施例255-(2)得到的化合物(128 mg)，得到2-{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)羰基]异喹啉-4-基}-2-甲基丙酸甲酯(73 mg)无色无定形物。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.84(s, 6 H), 2.91-2.95(m, 2 H), 3.63(s, 3 H), 3.69-3.75(m, 2 H), 6.10-6.15(m, 1 H), 7.15-8.33(m, 12 H), 8.64(s, 1 H)
(4)向实施例255-(3)得到的化合物(70 mg)的1,4-二
Figure 399403DEST_PATH_IMAGE006
烷(1.4 ml)溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(1.4 ml)，并在100℃将该混合溶液搅拌一小时。通过加入1N盐酸水溶液，将溶液调节至pH4，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(酸性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=30至60%)，向其中加入二乙醚，并将得到的溶液搅拌15小时。滤出产生的固体，得到标题化合物(21 mg)浅黄色固体。
[实施例256]
4-{[4-(2-氨基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]苯甲酰胺
向实施例153-(7)得到的化合物(400 mg)的四氢呋喃(9 ml)悬浮液中加入1,1'-羰基二咪唑(283 mg)。将该混合溶液在室温下搅拌两个小时。然后，向其中加入28%氨水(0.45 ml)，并将得到的溶液在室温下搅拌一小时。过滤沉淀，干燥，得到标题目标化合物(384 mg)无色固体。
[实施例257]
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-{[4-(1H-四唑-5-基甲基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酰胺
(1)向实施例256-(1)得到的化合物(362 mg)中加入磷酰氯(0.088 ml)，并在室温下将该混合溶液搅拌一小时。向该反应溶液中加入冰水，而后用氯仿提取。然后，用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，甲醇/氯仿=2至10%)，得到N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-{[4-(氰基甲基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酰胺(256 mg)浅黄色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.80(t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.40-3.47(m, 2 H), 4.45(s, 2 H), 4.70(s, 2 H), 7.20-8.44(m, 13 H), 8.49(s, 1 H)
(2)向实施例257-(1)得到的化合物(20 mg)的甲苯(0.45 ml)悬浮液中加入叠氮化钠(9 mg)和盐酸三乙胺(19 mg)，并将该混合物回流72小时。向其中加入甲醇/氯仿(10%)。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，甲醇/氯仿=10至20%)。向得到的固体中加入甲醇/氯仿(10%)，并用0.5N盐酸水溶液洗涤该混合物，而后用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，而后减压蒸发，除去溶剂，得到标题化合物(3.1 mg)无色固体。
[实施例258]
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-({4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]异喹啉-1-基}甲基)苯甲酰胺
(1)向实施例153-(7)得到的化合物(41 mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(12 mg)和1-羟基苯并三唑水合物(15 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2 ml)溶液中加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(19 mg)，并在室温下将该混合溶液搅拌一小时。加入乙酸乙酯，用水洗涤该反应溶液，而后用饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，而后减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，甲醇/氯仿=0至20%)，得到N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-[(4-{2-氧代-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]乙基}异喹啉-1-基)甲基]苯甲酰胺(49 mg)浅黄色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.20-1.85(m, 6 H), 2.83-2.91(m, 4 H), 3.59-3.98(m, 5 H), 4.67(s, 2 H), 4.84-4.95(m, 1 H), 5.98-6.07(m, 1 H), 7.10-8.29(m, 12 H), 8.40(s, 1 H)
(2)在冰浴中，向实施例258-(1)得到的化合物(49 mg)的甲醇(2 ml)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(0.223 ml)，并在室温下将该混合溶液搅拌三小时。向其中加入氯仿，用水洗涤该反应溶液，而后用饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，而后减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，甲醇/氯仿=2至20%)，得到标题化合物(17 mg)浅黄色固体。
[实施例259]
{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)羰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}乙酸
(1)向4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸(1.00 g)的乙腈(50 ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(2.63 ml)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(2.94 g)和2-(4-氯苯基)乙胺(790 ml)，并在室温下将该混合溶液搅拌16小时。通过减压蒸发除去溶剂，将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=30至50%)，得到(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)乙酸甲酯(2.02 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 2.88-2.93(m, 2 H), 3.65-3.72(m, 7 H), 6.08-6.19(m, 1 H), 7.14-7.35(m, 7 H), 7.63-7.67(m, 1 H)
(2)通过进行与实施例153-(3)所使用方法相同的方法，使用实施例259-(1)得到的化合物(2.02 g)，得到(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)乙酸(1.78 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 2.88-2.93(m, 2 H), 3.67-3.72(m, 4 H), 6.09(br. s., 1 H), 7.15-7.67(m, 8 H)
(3)向实施例259-(2)得到的化合物(250 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(8 ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.401 ml)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(449 mg)和4-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丁酸乙酯(231 mg)，并在室温下将该混合溶液搅拌15小时。向其中加入乙酸乙酯，用水洗涤该反应溶液，而后用饱和盐水溶液洗涤。通过减压蒸发除去溶剂，将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=30至75%)，得到4-{[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)乙酰基]氨基}-3-(3,4-二甲氧基苯基)丁酸乙酯(130 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.11-1.20(m, 3 H), 2.49-4.10(m, 19 H), 5.18-5.24(m, 1 H), 6.30-6.36(m, 1 H), 6.51-7.57(m, 11 H)
(4)向实施例259-(3)得到的化合物(130 mg)的氯仿(2.3 ml)溶液中加入2-氯吡啶(0.026 ml)，将其冷却至-60℃，而后加入三氟甲磺酸酐(0.042 ml)。将该混合溶液搅拌5分钟。在冰浴中，将得到的溶液搅拌5分钟，并在室温下进一步搅拌一小时。加入饱和碳酸氢钠水，而后用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥有机层，而后减压蒸发，除去溶剂。向得到的粗品中加入硫(9 mg)，并在165℃将该混合溶液搅拌15分钟。加入乙醇，过滤除去不溶物质，减压蒸发除去滤液中的溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=33至75%)，得到{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)羰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}乙酸乙酯(30 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.23-1.28(m, 3 H), 2.91-2.95(m, 2 H), 3.69-3.74(m, 2 H), 3.99(s, 3 H), 4.03(s, 2 H), 4.07(s, 3 H), 4.16-4.21(m, 2 H), 6.13-6.17(m, 1 H), 7.15-8.02(m, 10 H), 8.38(s, 1 H)
(5)通过进行与实施例149-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例259-(4)得到的化合物(27 mg)，得到标题化合物(7 mg)浅黄色固体。
[实施例260]
{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)羰基]-6-甲氧基异喹啉-4-基}乙酸
(1)向3-氰基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(11.9 g)的乙醇(41 ml)溶液中加入12N盐酸(3.8 ml)和20%氢氧化钯/碳(2.10 g)，并在室温下、在氢气氛围下将该混合溶液搅拌15小时。通过减压蒸发除去溶剂，将得到的粗品用柱色谱纯化(中性OH类型硅胶，甲醇/氯仿=2至9%)，得到4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丁酸乙酯(3.80 g)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.11-1.16(m, 3 H), 2.65-2.72(m, 1 H), 2.79-2.86(m, 1 H), 3.06-3.12(m, 1 H), 3.24-3.30(m, 1 H), 3.46-3.53(m, 1 H), 3.76-3.79(m, 3 H), 4.00-4.07(m, 2 H), 6.76-7.26(m, 4 H)
(2)通过进行与实施例153-(6)所使用方法相同的方法，使用实施例260-(1)得到的化合物(280 mg)和实施例259-(2)得到的化合物(250 mg)，得到4-{[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)乙酰基]氨基}-3-(3-甲氧基苯基)丁酸乙酯(210 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.12-1.18(m, 3 H), 2.52-2.61(m, 2 H), 2.90-2.95(m, 2 H), 3.18-3.32(m, 2 H), 3.48(s, 2 H), 3.58-3.64(m, 1 H), 3.68-3.73(m, 2 H), 3.74(s, 3 H), 4.01-4.07(m, 2 H), 5.25-5.30(m, 1 H), 6.14-6.19(m, 1 H), 6.57-7.60(m, 12 H)
(3)通过进行与实施例259-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例260-(2)得到的化合物(201 mg)，得到{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)羰基]-6-甲氧基异喹啉-4-基}乙酸乙酯(40 mg)。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 1.26(t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.90-2.95(m, 2 H), 3.69-3.73(m, 2 H), 3.99(s, 3 H), 4.04(s, 2 H), 4.20(q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.12-6.16(m, 1 H), 7.15-8.24(m, 11 H), 8.44(s, 1 H)
(4)通过进行与实施例149-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例260-(3)得到的化合物(37 mg)，得到标题化合物(20 mg)浅黄色固体。
[实施例261]
[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯氧基)异喹啉-4-基]乙酸
(1)将N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-羟基苯甲酰胺(605 mg)和1-氯-异喹啉-4-羧酸甲基酯(443 mg)和碳酸钾(332 mg)的DMF(4 ml)悬浮液在60℃搅拌两个小时。向其中加入乙酸乙酯，用水洗涤该反应溶液，而后用饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，而后减压蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱色谱纯化(NH类型硅胶，氯仿/正己烷=50至80%)，得到1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯氧基)异喹啉-4-羧酸甲酯(782 mg)无色固体。
1H NMR(600 MHz, CHLOROFORM-d)d ppm 2.93(t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.70-3.76(m, 2 H), 3.98(s, 3 H), 6.10(t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.15-8.52(m, 11 H), 8.72(s, 1 H), 9.01(d, J=8.3 Hz, 1 H)
(2)通过进行与实施例152-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例261-(1)得到的化合物(782 mg)，得到1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯氧基)异喹啉-4-羧酸(781 mg)无色固体。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.87(t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.48-3.54(m, 2 H), 7.26-9.01(m, 14 H)
(3)通过进行与实施例152-(5)所使用方法相同的方法，使用实施例261-(2)得到的化合物(350 mg)，得到标题化合物(5 mg)无色固体。
实施例252至261的结构式和NMR值示于表8-1至8-2中。
[表8-1]
[表8-2]
Figure DEST_PATH_IMAGE065
[试验实施例1]CRTH2结合试验
通过使用在人CRTH2表达细胞KB8(BML, INC.)和3H-示踪的前列腺素D2(在下文缩写为3H-PGD2，GE Healthcare生产)之间的结合试验，研究本发明化合物的CRTH2结合抑制活性。
将KB8悬浮在反应缓冲液(Hank's平衡盐溶液(Invitrogen)，含有10 mM HEPES(Invitrogen))中，将其分配在96孔板(Coaster)中，使得每个孔放置2×105个细胞。此外，加入本发明的化合物和3H-PGD2(最后浓度：5 nM)，搅拌，并在4℃培养。
一个小时以后，使用细胞收集器(Packard BioScience)，将细胞收集在预先涂有0.5%聚乙烯亚胺溶液(SIGMA)的GF/C滤板(PerkinElmer)上，并使用Top count NXT(PerkinElmer)来测定细胞的放射性(本文测定的值由测定值“a”代表)。在不存在化合物的条件下进行相同的方法，得到测定值“b”；在不存在化合物和存在非示踪的PGD2(最后浓度：50 μM)的条件下进行相同的方法，得到测定值“c”。
通过下列计算式来计算化合物的结合抑制率：
结合抑制率(%)=[1-(a-c)/(b-c)] × 100
此外，计算试验化合物的CRTH2结合抑制活性，以显示50%抑制活性的值(IC50值)(相对于不存在化合物时的结合数量)表示。就是说，通过使用具有各种浓度的试验化合物的结合抑制率，按照使用XLfit(IDBS)作为数据分析软件进行分析的剂量依赖性抑制曲线来计算IC50值，并且将计算值定义为抑制活性的标志。试验结果示于表9中。 在表9中，A表示显示出IC50值小于50 nM时的抑制活性；B表示显示出IC50值为50 nM或更大、并且小于500 nM时的抑制活性；C表示显示出IC50值为500 nM或更大、并且小于1000 nM时的抑制活性；D表示显示出IC50值为1000 nM或更大时的抑制活性。具体值包括，例如，实施例18(IC50值；3.5 nM)，实施例57(IC50值；3.4 nM)，实施例75(IC50值；2.9 nM)，实施例82(IC50值；2.8 nM)和实施例143(IC50值；9.9 nM)。
[表9]
[试验实施例2]CRTH2拮抗试验
使用当前列腺素D2加入到KB8细胞中时所诱导的胞内钙离子浓度增加反应，研究本发明化合物的拮抗活性。
将Fluo-4-AM(4-(6-乙酰氧基甲氧基-2,7-二氟-3-氧代-9-吨基)-4'-甲基-2,2'-(亚乙基二氧基)二苯胺-N,N,N',N'-四乙酸四(乙酰氧基甲基)酯(SIGMA，最后浓度：1 μM)加入到KB8细胞中，在37℃将细胞培养30分钟，用磷酸盐缓冲液(Invitrogen)洗涤，而后悬浮在含有反应缓冲液(10 mM)HEPES(Invitrogen)和1 mM氯化钙(SIGMA)的Hank's平衡盐溶液(Invitrogen)中。将该悬浮液分配在96孔板(Nunc)中，使得每个孔放置2 × 105个细胞，并加入本发明的化合物和PGD2(最后浓度：100 nM)。使用FDSS6000(Hamamatsu Photonics)，测定其一段时间内的荧光强度，由此得到最大荧光强度值“d”。在不存在化合物的条件下进行相同的方法，得到最大荧光强度值“e”；在不存在化合物和存在非示踪的PGD2条件下进行相同的方法，得到最大荧光强度值“f”。
通过下列计算式来计算化合物的钙离子浓度增加抑制率：
抑制率(%)=[1-(d-f)/(e-f)] × 100
此外，计算试验化合物的CRTH2拮抗活性，以显示50%抑制活性的值(IC50值)(相对于不存在化合物时的钙离子浓度增加)表示。就是说，通过使用具有各种浓度的试验化合物的钙离子浓度增加抑制率，按照使用XLfit(IDBS)作为数据分析软件分析的剂量依赖性抑制曲线来计算IC50值，并且将该值定义为拮抗活性的标志。试验结果示于表10-1和10-2中。 在表中，A表示显示出IC50值小于50 nM时的抑制活性；B表示显示出IC50值为50 nM或更大、并且小于500 nM时的抑制活性；C表示显示出IC50值为500 nM或更大、并且小于1000 nM时的抑制活性；D表示显示出IC50值为1000 nM或更大时的抑制活性。具体值包括，例如，实施例122(IC50值；2.3 nM)，实施例153(IC50值；12 nM)，实施例201(IC50值；20 nM)，实施例234(IC50值；5.9 nM)和实施例240(IC50值；6.6 nM)。
[表10-1]
Figure DEST_PATH_IMAGE069
[表10-2]
Figure DEST_PATH_IMAGE070
工业实用性
本发明的化合物具有CRTH2抑制活性，并且可以用作变应性疾病(例如哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎)的预防剂或治疗剂。

Claims (14)

1.式(I)代表的化合物：
其中R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，金刚烷基，茚满基，四氢萘基，四氢吲哚基，四氢吡喃基，吗啉基，苯基，萘基或芳香杂环基团，所述芳香杂环基团选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，吡咯并吡啶基，萘啶基，咪唑并吡啶基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和苯并噁唑基，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至5个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C1-6卤代烷硫基，氰基，硝基，胍基，C1-6烷基磺酰基，羧基，C2-7烷氧羰基，C2-7烷酰氧基，苯基，苯甲酰基，苯氧基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，噻二唑基，吗啉代，式：-NR5R6，式：-SO2NR7R8，式：-NR9SO2R10，式：-CONR11R12，和式：-NR13COR14，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-6烷基；
X代表氧原子，式：-CH2-，或式：-CO-；
Y代表单键，式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-NR3CO-W-NR4SO2-，式：-SO2NR3-W-，式：-CH2-W-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CH2NR3-W-，式：-CONR3-W-NR4CO-，式：-O-W-或式：-O-W-O-，其中R3和R4各自独立地代表氢原子或C1-6烷基，W是单键，C1-6亚烷基，包括还是C3-6环烷基环的成员的碳原子的C2-6亚烷基，C2-6亚烯基或C3-6亚环烷基，条件是，当Y是式-CONR3-W-NR4CO-或式-O-W-O-时，W不是单键；
Z代表苯环；
Ra代表羧基，氨基甲酰基，四唑基或式：-CONHOH；
Rb和Rc各自独立地代表氢原子或C1-6烷基；和
Rd和Rg代表氢原子，
Re代表氢原子，卤素原子，或C1-6烷氧基，
Rf代表氢原子，或C1-6烷氧基，
条件是，该化合物或其可药用盐不是{1-[3-(丁-2-基氧基)苄基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}乙酸或其盐，(1-{[3-(丁-2-基)苯基]羰基}-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)乙酸或其盐，(1-{[3-(丁-2-基氧基)苯基]羰基}-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)乙酸或其盐，2-(6,7-二甲氧基-1-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}异喹啉-4-基)乙酰胺或其盐，(6,7-二甲氧基-1-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}异喹啉-4-基)乙酸或其盐，2-{6,7-二甲氧基-1-[(3-甲氧基苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酰胺或其盐，或{6,7-二甲氧基-1-[(3-甲氧基苯基)羰基]异喹啉-4-基}乙酸或其盐。
2.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Rd、Re、Rf和Rg如权利要求1中所定义，其中Rd和Rg都是氢原子与Re和Rf都是C1-6烷氧基的化合物或其可药用盐除外。
3.按照权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中
R1是C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，金刚烷基，茚满基，四氢萘基，四氢吲哚基，四氢吡喃基，吗啉基，苯基，萘基，或芳香杂环基团，所述芳香杂环基团选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，吡咯并吡啶基，萘啶基，咪唑并吡啶基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和苯并噁唑基，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至5个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，C1-6烷基磺酰基，羧基，苯基，苯甲酰基，苯氧基，式：-NR5R6，和式：-SO2NR7R8。
4.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，萘基，或芳香杂环基团，所述芳香杂环基团选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，吡咯并吡啶基，萘啶基，咪唑并吡啶基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和苯并噁唑基，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C1-6卤代烷硫基，氰基，硝基，胍基，C1-6烷基磺酰基，羧基，C2-7烷氧羰基，C2-7烷酰氧基，苯基，苯氧基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，噻二唑基，吗啉代，式：-NR5R6，式：-SO2NR7R8，式：-NR9SO2R10，式：-CONR11R12，和式：-NR13COR14；
Y是单键，式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-CONR3-W-，式：-O-W-，式：-CH2O-，或式：-CH2NR3-；
W是单键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，或C3-6亚环烷基；
Ra是羧基；
Rb和Rc各自是氢原子，和
Re和Rf各自是氢原子。
5.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，萘基，或芳香杂环基团，所述芳香杂环基团选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，吡咯并吡啶基，萘啶基，咪唑并吡啶基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和苯并噁唑基，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式：-NR5R6；
X是式：-CH2-，或式：-CO-；
Y是式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，或式：-O-W-；
W是单键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，或C3-6亚环烷基；
Ra是羧基；
Rb和Rc各自是氢原子，和
Re和Rf各自是氢原子。
6.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其由式(II)代表：
Figure 2009801523827100001DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R1'是C3-6环烷基，C3-6环烯基，金刚烷基，茚满基，四氢萘基，四氢吲哚基，苯基，萘基，或芳香杂环基团，所述芳香杂环基团选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，吡咯并吡啶基，萘啶基，咪唑并吡啶基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和苯并噁唑基，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至5个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，C1-6烷基磺酰基，苯基，苯甲酰基，苯氧基，式：-NR5R6，和式：-SO2NR7R8，其中R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-6烷基；
X'是式：-CH2-，或式：-CO-；和
W'是单键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，或C3-6亚环烷基。
7.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中
R1'是C3-6环烷基，四氢萘基，四氢吲哚基，苯基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或异喹啉基，其中苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和异喹啉基可以被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式：-NR5R6。
8.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中
R1'是苯基，其可以被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式：-NR5R6；和
W'是单键。
9.按照权利要求6至8的任一项的化合物或其可药用盐，其中X'是式：-CH2-。
10.按照权利要求8的化合物或其可药用盐，其中X'是式：-CO-。
11.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其由式(III)代表：
Figure 2009801523827100001DEST_PATH_IMAGE003
其中，
R1"是C3-6环烷基，C3-6环烯基，金刚烷基，四氢萘基，四氢吲哚基，苯基，萘基，或芳香杂环基团，所述芳香杂环基团选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，吡咯并吡啶基，萘啶基，咪唑并吡啶基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和苯并噁唑基，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至5个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基和式：-NR5R6；
R5和R6各自独立地代表氢原子或C1-6烷基；
X"是式：-CH2-，或式：-CO-；和
W"是单键，包括还是C3-6环烷基环的成员的碳原子的C2-6亚烷基，或C1-6亚烷基。
12.按照权利要求11的化合物或其可药用盐，其中
R1"是C3-6环烷基，金刚烷基，四氢萘基，苯基，萘基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，或苯并噻吩基，其中苯基、萘基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基可以被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，苯基和苯氧基。
13.按照权利要求11或12的化合物或其可药用盐，其中X"是式：-CH2-。
14.按照权利要求11至13的任一项的化合物或其可药用盐，其中W"是C1-6亚烷基。
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