CN104672241A - 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物，其药学可接受的盐，含有其的药物组合物，本发明还涉及此类化合物在制备治疗与GARFTase抑制活性相关的疾病的药物中的用途，尤其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

Description

吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途，这类吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物能有效抑制GARFTase的活性。
背景技术
目前绝大多数抗肿瘤化学治疗药物存在选择性差，毒副作用大的缺点。在杀死肿瘤细胞的同时，大量破坏增殖较快的正常人体细胞，如骨髓细胞，毛发，胃肠粘膜细胞等，从而使肿瘤患者无法耐受导致化疗失败。因此，在不影响正常人体细胞的前提下，选择性的抑制或杀死肿瘤细胞一直是抗肿瘤化疗药物研发的首要目标。
叶酸拮抗剂（antifolates）作为抗肿瘤药物的一个重要研究方向，已经成功上市了多个有效药物，以甲氨蝶呤（Methotrexate）、陪美曲塞（Pemetrexed）和雷替曲塞（Raltitrexed）最具代表性。甲氨喋呤一般用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病、骨源性肉瘤和乳腺癌。陪美曲塞则用于治疗恶性胸膜间皮瘤。另外，培美曲塞还对未经化疗的晚期非小细胞性肺癌患者有效，可以用于非小细胞性肺癌的维持治疗。雷替曲塞在欧洲常用于治疗晚期结肠癌和直肠癌。2009年，Pralatrexate作为最新一代的叶酸拮抗剂被美国FDA批准上市，用于复发/难治性T细胞淋巴瘤的治疗。
尽管叶酸拮抗剂作为抗肿瘤化疗药物，在临床上已经取得了巨大成功，此类药物仍然具有选择性差、毒副作用大的缺陷。从化学结构上看，临床使用的叶酸拮抗剂都含有一个谷氨酸侧链(α氨基戊二酸)用于模拟天然叶酸分子结构中的谷氨酸侧链。在生理pH下这些药物谷氨酸侧链上的羧基被电离而带有负电荷，很难通过被动转运过程穿过细胞膜，因此需要特殊的转运体发挥转运作用。迄今已经发现了三种用于转运叶酸和叶酸拮抗剂的特殊转运体，分别是还原叶酸转运蛋白（Reduced Folate Carrier，RFC），叶酸受体（Folate Receptors，FR）和质子偶联叶酸转运体（Proton-Coupled Folate Transporters，PCFT）。其中，RFC是人体细胞在生理pH下转运叶酸的主要载体。FRα和FRβ是一类糖基化磷脂酰肌醇粘附蛋白，通过胞吞机制转运叶酸至细胞内。而PCFT（SLC46A1）则在酸性pH下具有最高的生物活性。RFC在正常组织和肿瘤中的表达极为普遍，而FR在正常组织中的表达则极为有限。比如，FRα仅在肾脏顶膜、脉络丛和胎盘中表达；FRβ在胎盘、脾脏和胸腺中表达，而造血细胞中的FRβ则不能与叶酸结合。FRα在非粘液性卵巢癌、子宫癌和宫颈癌等实体瘤中广泛表达；FRβ则多表达于急性和慢性粒细胞性白血病肿瘤。PCFT在十二指肠和空肠上部表达，是小肠上部酸性pH环境下吸收叶酸的主要载体。另外，PCFT在肺癌、卵巢癌以及肝癌等多种实体瘤中也有广泛的表达，其达到最佳活性的pH值与这些实体瘤的酸性微环境一致。由于RFC在正常组织中广泛表达，而目前临床使用的叶酸拮抗剂均为RFC的底物，因此这些药物在转运至肿瘤的同时也会进入增生较快的正常组织如骨髓等，从而无法选择性的杀死肿瘤细胞。
近年来，叶酸拮抗剂类抗肿瘤药物的研发重点逐渐转移至确立新的分子标靶以及研制选择性抑制肿瘤的小分子药物。FR和PCFT作为选择性的新型分子标靶，代表了叶酸拮抗剂发展的新方向。如上所述，这两类转运蛋白在正常组织的表达极为有限，但在多种肿瘤细胞表面大量表达（肿瘤细胞增生迅速，需要吸收大量营养，正常表达的RFC不能满足其需求），为选择性抑制肿瘤细胞提供了新的有效靶点。通过设计合成叶酸类似物小分子，选择性的被肿瘤细胞大量表达（人体正常组织极少表达）的FR和/或PCFT所转运，达到选择性进入并杀死肿瘤细胞的目的。以FR作为转运靶点的基于叶酸结构的抗肿瘤药物已经开始了临床阶段试验。例如，Onyx公司开发的ONX0801 （BGC945）目前正在英国开展临床试验，该药物为胸腺嘧啶核苷酸合酶（thymidylate synthase）抑制剂，能够选择性的被FR转运。Endocyte公司研发的EC145与阿霉素联用疗法在美国正处于临床III期试验阶段，主要测试该疗法对铂类药物耐药的卵巢癌的疗效。EC145的化学结构是将一分子长春碱与一分子叶酸通过一个二硫键相结合。由于叶酸分子本身是FR的底物而非RFC的底物，因此与叶酸分子偶联的长春碱可以通过FR的胞吞作用而选择性进入肿瘤细胞。在肿瘤细胞内，二硫键被还原断裂并释放具有细胞毒作用的长春碱，达到选择性杀死肿瘤细胞的目的。该药物如果能够成功通过临床试验并最终获准上市，将是抗肿瘤药物研发史上的一次革命。其意义在于目前所有临床使用的抗肿瘤药物，以及那些由于毒性太大而无法进入临床的药物，都有可能通过这一机制减小甚至消除对人体的毒副作用。然而，这类药物存在两个严重缺陷。其一，药物分子与叶酸分子只能通过特定化学键连接，如果原药物分子不含有此类基团，则必需进行一定的结构修饰，而修饰后所得到的化合物未必具有杀死肿瘤细胞的效用；其二，即便修饰后的分子具有很好的细胞毒作用，一旦发生药物分子与叶酸分子的靶前断裂，仍无法实现选择性杀死肿瘤的目的。
目前，有文献（Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 1306–1318.）已报道的一系列6-取代-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物无需与叶酸分子相连接，其本身就是FR和PCFT的选择性底物而非RFC的底物，因此没有类似EC145的断裂问题。与目前临床使用的叶酸拮抗剂甲氨蝶呤、培美曲塞和雷替曲塞相比较，这些化合物具有良好的选择性和更强的细胞毒作用，且作用机制不同。甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶（Dihydrofolate Reductase）抑制剂，培美曲塞和雷替曲塞的细胞内主要作用靶点为胸腺嘧啶核苷酸合酶。实验证明，6-取代-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的细胞内靶点是嘌呤生物合成中依赖叶酸的甘氨酰核苷酸甲基转移酶（β-glycinamide ribonucleotide formyltransferase, GARFTase）。目前以GARFTase为靶点的叶酸拮抗剂尚未成功进入临床。美国Eli Lilly公司开发的GARFTase抑制剂Lometrexol及其衍生物LY309887和AG2034都曾先后进入临床试验，但都因为毒性过大而未获通过。产生毒性的原因与这些化合物是RFC的底物有关。
发明内容
本发明的目的在于提供一类能选择性被FR和PCFT转运的GARFTase抑制剂。同时提供上述化合物的制备方法及用途。
一方面，本发明提供了式I化合物
 （I）
其中：
m选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
X选自-C(O)NR2-，-C(O)O-，-NHR2-，-O- ，-S- ，-S(O)-或-S(O)2-；
Y选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的三元-十二元杂环基，取代或未取代的C3-C12的饱和或不饱和单环烷基，取代或未取代的C3-C12的饱和或不饱和非稠和多环烷基，取代或未取代的C3-C12的饱和或不饱和直链烷基；
R1选自H，取代或未取代的C1-C4的烷基, 取代或未取代的氨基；
R2选自H，取代或未取代的C1-C4的烷基，取代或未取代的C2-C4的烯基，取代或未取代的C2-C4的炔基，乙酰基，甲磺酰基，三氟乙酰基；
R3选自以下基团：
，， 或；
a选自0、1或2、3、4、5或6；
R4选自以下基团：
在本发明中，虽然式I化合物被表示成4-氧形式，而且在整个说明书中都如此表示，该氧即以与相应的4-羟基互变异构平衡的形式存在。因此，式I化合物被认为包括结构式所示的4-氧及其互变异构4-羟基形式。
在本发明中，式I化合物包括其药学可接受的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物。
在一些实施方案中，m选自0、1或2。
在一些实施方案中，n选自0、1或2。
在一些实施方案中，X选自-C(O)NR2或-NHR2-；
在一些实施方案中，Y选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的C3-C8的饱和或不饱和单环烷基，取代或未取代的C3-C8的饱和或不饱和非稠和多环烷基，取代或未取代的C3-C8的饱和或不饱和直链烷基；
在一些实施方案中，R1选自H，CH3，C2H5或NH2；
在一些实施方案中，a选自0、1或2；
在一些实施方案中，R4选自以下基团：
 ，，，。
在一些实施方案中，Y选自以下取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基：
。
其中上文的一个任选被取代的基团可以是未被取代的或者被一个或多个、例如1、2 或3 个取代基独立地取代，所述取代基独立地选自C1-C4 烷基、环烃基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C4 烷基-、杂芳基-C1-C4 烷基-、C1-C4 卤代烷基、-OC1-C4 烷基、-OC1-C4 烷基苯基、-C1-C4 烷基-OH、-C1-C4 烷基-O-C1-C4 烷基、-OC1-C4 卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH(C1-C4 烷基)。
式I化合物（包括其药学可接受的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物）的优选实施方案如下：
 
  
另一方面，本发明提供了任何一种本发明的化合物和/ 或至少一种药学上可接受的盐，以及任何一种这些化合物的药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
包含本发明所述的至少一种化合物和/ 或至少一种药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知的方式施用，例如口服施用、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害内和颅内注射或输注技术。本发明的药物组合物可单独给药也可与其他抗肿瘤药物联合用药，被治疗动物包括哺乳动物、爬行动物、甲壳动物、两栖类、鱼类、家禽类，本发明特别指人。
口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括但不限于片剂、胶囊、乳剂以及水性混悬剂、分散物和溶液。常用的药学上可接受的载体学上可接受的赋形剂的实例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂、或味道改性剂。
无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射半成品也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1,3- 丁二醇中的溶液。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂尤其是甘露醇、水、林格氏液和等张氯化钠溶液。另外，常利用固定油作为溶剂或混悬介质。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用在注射剂的半成品中，天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油( 尤其是它们的聚氧乙基化形式) 也是如此。这些油溶液或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，或者羧甲基纤维素或类似的分散剂。
吸入组合物可按照药物制剂领域公知的技术制备，可利用苄醇或其它适合的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、氟碳和/ 或本领域已知的其它增溶剂或分散剂被制备成在盐水中的溶液的形式。
局部组合物可被配制成油、乳膏剂、洗剂、软膏剂等形式。用于组合物的适合的载体包括植物油或矿物油、白矿脂、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇。药学上可接受的载体是活性成分在其中可溶的载体。如果需要，还可以包含乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的物质。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的具体化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/ 或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康状况和既往医学史以及医学领域中公知的类似因素。
再一方面，本发明提供了任何一种本发明的式I化合物在制备治疗与GARFTase抑制活性相关的疾病的药物中的应用。
所述GARFTase相关疾病包括癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或免疫有关的疾病。所述的癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或免疫有关的疾病包含但不限制于关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、其它关节炎状况、狼疮、系统性红斑狼疮、皮肤有关的疾病、银屑病、干眼、湿疹、皮炎、特应性皮炎、疼痛、肺部病症、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心脏衰竭、心脏再灌注损伤、炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、哮喘、干燥综合征、自身免疫甲状腺疾病、荨麻疹、多发性硬化症、硬皮病、器官移植排斥、异种移植、特发性血小板减少性紫癜、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病相关疾病、炎症、盆腔炎性疾病、变应性鼻炎、变应性支气管炎、变应性鼻窦炎、白血病、淋巴瘤、B 细胞淋巴瘤、T 细胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤、弥漫性大B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、肉瘤、表皮样癌、纤维肉瘤、宫颈癌、胃癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、CNS 癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、头颈部癌、或胰腺癌。
在一些实施方案中，提供了任何一种本发明的式I化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
本发明式I化合物可通过以下制备方法流程制的，本领域技术人员应当知道，为获得本发明中的各种化合物，可适当选择起始原料，致使通过反应方案，有或没有保护，进行最终所需的取代，以产生所需的产物。此外，本领域技术人员应当认识到，下述路线将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容，除非另有规定，变量如同上式(I) 中提及的一样定义：
。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行进一步详细的说明。
实施例1  2-氨基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
将2,6-二氨基-4-氧嘧啶 (50 g, 0.4 mol) 和乙酸钠 (33.6 g, 0.4 mol) 加入水中 (150 ml)，加热至回流后，逐滴加入与氯乙醛 (60.9 g, 0.47 mol)。反应物回流18 h后，冷却至室温，沉淀过滤，分别用水 (2×50 mL) 和丙酮 (2×50 mL) 洗涤，干燥后得到2-氨基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.16 (s, 2H, NH2), 6.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.99 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 151.1 [M + H]+。
实施例2 2-氨基-6-碘-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
室温下将2-氨基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 (1.5 g, 0.01 mol) 和碘 (5.1 g, 0.02 mol) 溶于乙醇/水 (2:1, 100 mL)，加热至回流2 h。冷却析出沉淀，沉淀过滤，分别用1 N硫代硫酸钠溶液 (2×30 mL) 和水 (2×50 mL) 洗涤，干燥后得到2-氨基-6-碘-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。1H NMR (DMSO-d 6) δ = 5.92 (s, 1H, 5-CH), 6.38 (s, 2H, NH2), 10.53 (s, 1H, 3-H), 11.46 (s, 1H, 7-H); ESI-MS (m/z): 276.9 [M + H]+。
实施例3 2-氨基-6-(羟乙炔基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
室温下将2-氨基-6-碘-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 (2.7 g, 0.01 mol) 和乙炔醇 (0.43 g, 0.01 mol) 溶于无水DMF (30 mL) 中，加入氯化钯 (71 mg, 0.40 mmol)，三苯基膦 (131 mg, 0.40 mmol)，三乙胺 (10.1 g, 0.1 mol) 和碘化亚铜 (304 mg, 1.60 mmol)，加热至100 °C反应12 h。减压蒸去溶剂，经柱色谱分离得到2-氨基-6-(羟乙炔基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 4.18 (s, 1H, OH), 6.48 (s, 1H), 6.63 (s, 2H, NH2), 10.25 (s, 1H), 11.94 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 191.1 [M + H]+。
实施例4  2-氨基-6-(2-羟乙基)- 3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
将2-氨基-6-(羟乙炔基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 (1.9 g, 0.01 mol) 溶于甲醇 (50 mL) 中，加入5%钯碳 (200 mg)，室温下催化氢化 (50 psi) 反应12 h。过滤，减压蒸去溶剂得到2-氨基-6-(2-羟乙基)- 3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。mp > 275 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.60-2.64 (t, 2H, CH2), 3.55-3.61 (q, 2H, CH2), 4.61-4.64 (t, 1H, OH), 5.88 (s, 1H), 5.96 (s, 2H, NH2), 10.12 (s, 1H), 10.76 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 195.1 [M + H]+。
实施例5  2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸
将2-氨基-6-(2-羟乙基)- 3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 (2 g, 0.01 mol) 溶于丙酮 (20 mL)中，冰浴冷却下滴入三氧化铬 (6 g, 0.06 mol) 硫酸 (30 mL)/水 (90 mL) 的混合溶液。滴毕冰浴下继续反应2 h，随后升至室温反应过夜。乙酸乙酯 (5×30 mL) 萃取反应液, 无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，经柱色谱分离得到2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸。mp: 308 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 3.50 (s, 2H, -CH 2COOH), 6.00 (s, 1H, 5-H), 6.04 (s, 2H, 2-NH2), 10.19 (s, 1H, 3-H), 10.87 (s, 1H, 7-H), 12.35 (br, 1H, -COOH); ESI-MS (m/z): 207.1 [M - H]+。
实施例6 4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-苯甲酸
室温下将2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(1.0 g, 5 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (20 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (1.2 g, 6 mmol), 4-氨基-苯甲酸甲酯盐酸盐 (1.9 g, 10 mmol) 和三乙胺 (1.0 g, 10 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (50 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-苯甲酸 (902 mg, 55%)。mp > 400 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 3.64 (s, 2H, -CH 2CONH), 6.06 (s, 1H, 5-H), 6.13 (s, 2H, 2-NH2), 7.70-7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H, benzene), 7.88-7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H, benzene), 10.27 (s, 1H, CONH), 10.38 (s, 1H, 3-H), 10.97 (s, 1H, 7-H), 12.57 (br, 1H, -COOH); ESI-MS (m/z): 326.1 [M - H]+。
实施例7 4-{[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酸
室温下将2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(1.0 g, 5 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (20 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (1.2 g, 6 mmol), 4-氨甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐 (2.0 g, 10 mmol) 和三乙胺 (1.0 g, 10 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (50 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到4-{[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酸 (992 mg, 58%)。mp > 400 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 3.46 (s, 2H, -CH 2CONHCH2), 4.33-4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H, -CH2CONHCH 2), 6.01 (s, 1H, 5-H), 6.31 (s, 2H, 2-NH2), 7.36-7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H, benzene), 7.87-7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H, benzene), 8.48-8.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H, CONH), 10.42 (s, 1H, 3-H), 11.01 (s, 1H, 7-H), 12.90 (br, 1H, -COOH); ESI-MS (m/z): 340.1 [M - H]+。
实施例8 1-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-哌啶-4-羧酸
室温下将2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(1.0 g, 5 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (20 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (1.2 g, 6 mmol), 哌啶基-4-羧酸甲酯盐酸盐 (1.8 g, 10 mmol) 和三乙胺 (1.0 g, 10 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (50 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到1-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-哌啶-4-羧酸 (880 mg, 55%)。mp > 400 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.32-1.47 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.60 (s, 2H, -CH 2CONH), 3.85-3.88 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 5.91 (s, 1H, 5-H), 6.04 (s, 2H, 2-NH2), 10.18 (s, 1H, 3-H), 10.82 (s, 1H, 7-H), 12.28 (br, 1H, -COOH); ESI-MS (m/z): 318.1 [M - H]+。
实施例9 4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-环己基羧酸
室温下将2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(1.0 g, 5 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (20 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (1.2 g, 6 mmol), 4-氨基-环己基羧酸甲酯盐酸盐 (1.9 g, 10 mmol) 和三乙胺 (1.0 g, 10 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (50 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-环己基羧酸 (985 mg, 59%)。mp > 400 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.13-1.39 (m, 2H), 1.44-1.56 (m, 3H), 1.79-1.91 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.68 (s, 2H, -CH 2CONH), 6.04 (s, 1H, 5-H), 6.14 (s, 2H, 2-NH2), 7.96 (s, 1H, CONH), 11.24 (s, 1H, 3-H), 11.49 (s, 1H, 7-H), 12.06 (br, 1H, -COOH); ESI-MS (m/z): 332.1 [M - H]+。
实施例10 [2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-乙酸
室温下将2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(1.0 g, 5 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (20 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (1.2 g, 6 mmol), 甘氨酸甲酯盐酸盐 (1.3 g, 10 mmol) 和三乙胺 (1.0 g, 10 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (50 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-乙酸 (860 mg, 65%)。mp: 298 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 3.41 (s, 2H, -CH 2CONH), 3.75-3.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H, -NHCH 2COOH), 6.02 (s, 1H, 5-H), 6.03 (s, 2H, 2-NH2), 8.10-8.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H, CONH), 10.18 (s, 1H, 3-H), 10.81 (s, 1H, 7-H), 12.24 (br, 1H, -COOH); ESI-MS (m/z): 264.1 [M - H]+。
实施例11 3-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丙酸
室温下将2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(1.0 g, 5 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (20 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (1.2 g, 6 mmol), 3-氨基丙酸甲酯盐酸盐 (1.4 g, 10 mmol) 和三乙胺 (1.0 g, 10 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (50 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到3-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丙酸 (850 mg, 61%)。mp: 265 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2.38-2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H, -NHCH2 CH 2COOH), 3.23-3.28 (m, 2H, -NHCH 2CH2COOH), 3.34 (s, 2H, -CH 2CONH), 5.98 (s, 1H, 5-H), 6.16 (s, 2H, 2-NH2), 7.89-7.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H, CONH), 10.30 (s, 1H, 3-H), 10.87 (s, 1H, 7-H), 12.22 (br, 1H, -COOH); ESI-MS (m/z): 278.1 [M - H]+。
实施例12 4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丁酸
室温下将2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(1.0 g, 5 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (20 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (1.2 g, 6 mmol), 4-氨基丁酸甲酯盐酸盐 (1.5 g, 10 mmol) 和三乙胺 (1.0 g, 10 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (50 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丁酸 (894 mg, 61%)。mp: 285 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.60-1.66 (m, 2H, -NHCH2 CH 2CH2COOH), 2.21-2.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H, -NHCH2CH2 CH 2COOH), 3.04-3.09 (m, 2H, -NHCH 2CH2CH2COOH), 3.34 (s, 2H, -CH 2CONH), 5.96 (s, 1H, 5-H), 6.04 (s, 2H, 2-NH2), 7.84-7.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H, CONH),  10.20 (s, 1H, 3-H), 10.90 (s, 1H, 7-H), 12.32 (br, 1H, -COOH); ESI-MS (m/z): 292.1 [M - H]+。
实施例13 5-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-戊酸
室温下将2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(1.0 g, 5 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (20 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (1.2 g, 6 mmol), 5-氨基戊酸甲酯盐酸盐 (1.7 g, 10 mmol) 和三乙胺 (1.0 g, 10 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (50 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到5-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-戊酸 (784 mg, 51%)。mp: 273 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.37-1.53 (m, 4H, -NHCH2 CH 2 CH 2CH2COOH), 2.20-2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H, -NHCH2CH2CH2 CH 2COOH), 3.02-3.07 (m, 2H, -NHCH 2CH2CH2CH2COOH), 3.33 (s, 2H, -CH 2CONH), 5.96 (s, 1H, 5-H), 6.01 (s, 2H, 2-NH2), 7.80-7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H, CONH), 10.17 (s, 1H, 3-H), 10.80 (s, 1H, 7-H), 12.03 (br, 1H, -COOH); ESI-MS (m/z): 306.1 [M - H]+。
实施例14 6-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-己酸
室温下将2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(1.0 g, 5 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (20 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (1.2 g, 6 mmol), 6-氨基己酸甲酯盐酸盐 (1.8 g, 10 mmol) 和三乙胺 (1.0 g, 10 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (50 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到6-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-己酸 (965 mg, 60%)。mp: 285 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.23-1.53 (m, 6H, -NHCH2 CH 2 CH 2 CH 2CH2COOH), 2.17-2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H, -NHCH2CH2CH2CH2 CH 2COOH), 3.01-3.06 (m, 2H, -NHCH 2CH2CH2CH2CH2COOH), 3.33 (s, 2H, -CH 2CONH), 5.96 (s, 1H, 5-H), 6.06 (s, 2H, 2-NH2), 7.81-7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H, CONH), 10.22 (s, 1H, 3-H), 10.82 (s, 1H, 7-H), 12.07 (br, 1H, -COOH); ESI-MS (m/z): 320.1 [M - H]+。
实施例15 4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-N-吡啶-3-甲基-苯甲酰胺
室温下将4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-苯甲酸 (327 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), 3-氨甲基吡啶 (216 mg, 2 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤，甲醇/乙酸乙酯 (1:1, 30 mL) 洗涤，干燥后得4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-N-吡啶-3-甲基-苯甲酰胺 (225 mg, 54%)。mp: 289 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 3.62 (s, 2H, CH2), 4.47-4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 6.03 (s, 1H, 5-H), 6.04 (s, 2H, 2-NH2), 7.34-7.37 (m, 1H, pyridine), 7.67-7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H, benzene), 7.70-7.72 (m, 1H, pyridine), 7.83-7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H, benzene), 8.45-8.46 (m, 1H, pyridine), 8.54 (m, 1H, pyridine), 8.96-8.99 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CONH), 10.18 (s, 1H, CONH), 10.26 (s, 1H, 3-H), 10.91 (s, 1H, 7-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 35.98, 40.33, 99.86, 100.35, 118.24, 123.44, 124.24, 128.13, 128.51, 135.10, 135.19, 141.91, 148.01, 148.81, 151.26, 152.09, 158.46, 165.79, 168.32; ESI-MS (m/z): 418.2 [M + H]+; HRMS (ESI): calcd for C21H19N7O3 [M+ H]+, 418.1622; found, 418.1613。
实施例16 4-{[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-甲基}-N-吡啶-3-甲基-苯甲酰胺
室温下将4-{[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酸 (341 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), 3-氨甲基吡啶 (216 mg, 2 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤，甲醇/乙酸乙酯 (1:1, 30 mL) 洗涤，干燥后得4-{[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-甲基}-N-吡啶-3-甲基-苯甲酰胺 (216 mg, 50%)。mp: 294 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 3.44 (s, 2H, CH2), 4.32-4.33 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 4.48-4.49 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 5.99 (s, 1H, 5-H), 6.17 (s, 2H, 2-NH2), 7.33-7.37 (m, 3H, benzene and pyridine), 7.70-7.72 (m, 1H, pyridine), 7.82-7.84 (d, 2H, J = 8.0 Hz, benzene), 8.37-8.40 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CONH), 8.45-8.46 (m, 1H, pyridine), 8.55 (m, 1H, pyridine), 9.04-9.07 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CONH), 10.84 (br, 2H, 3-H and 7-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 34.99, 40.36, 41.96, 99.93, 100.03, 123.45, 124.69, 126.96, 127.23, 132.58, 135.06, 135.10, 142.98, 148.02, 148.78, 151.24, 166.11, 169.17; ESI-MS (m/z): 432.2 [M + H]+; HRMS (ESI): calcd for C22H21N7O3 [M+ H]+, 432.1779; found, 432.1776。
实施例17 1-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸(吡啶-3-甲基)-酰胺
室温下将1-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-哌啶-4-羧酸 (319 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), 3-氨甲基吡啶 (216 mg, 2 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤，甲醇/乙酸乙酯 (1:1, 30 mL) 洗涤，干燥后得1-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸(吡啶-3-甲基)-酰胺 (213 mg, 52%)。mp: 253 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.36-1.53 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.61 (s, 2H, -CH 2CONH), 3.94-3.97 (m, 1H), 4.27-4.29 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 4.35-4.38 (m, 1H), 5.92 (s, 1H, 5-H), 6.04 (s, 2H, 2-NH2), 7.33-7.36 (m, 1H, pyridine), 7.61-7.63 (m, 1H, pyridine), 8.42-8.45 (m, 3H, CONH and pyridine), 10.18 (s, 1H, 3-H), 10.83 (s, 1H, 7-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 28.10, 28.84, 32.67, 40.77, 41.54, 44.96, 99.85, 99.71, 123.43, 124.71, 134.85, 135.07, 147.98, 148.57, 151.11, 152.01, 158.42, 167.46, 173.97; ESI-MS (m/z): 410.2 [M + H]+; HRMS (ESI): calcd for C20H23N7O3 [M+ H]+, 410.1935; found, 410.2005。
实施例18 4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-环己基羧酸(吡啶-3-甲基)-酰胺
室温下将4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-环己基羧酸 (333 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), 3-氨甲基吡啶 (216 mg, 2 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤，甲醇/乙酸乙酯 (1:1, 30 mL) 洗涤，干燥后得4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-环己基羧酸(吡啶-3-甲基)-酰胺 (241 mg, 57%)。mp: 285 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.43-1.84 (m, 8H, CH2), 2.18-2.28 (m, 1H, CH), 2.96-3.05 (m, 1H, CH), 4.26-4.30 (m, 2H, CH2), 5.91 (s, 1H, 5-H), 6.04 (s, 2H, 2-NH2), 7.34-7.37 (m, 1H, pyridine), 7.60-7.64 (m, 1H, pyridine), 7.88-7.90 (m, 1H, pyridine), 8.33-8.38 (m, 1H, pyridine), 8.45-8.47 (m, 2H, CONH), 10.19 (s, 1H, 3-H), 10.82 (s, 1H, 7-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ =  24.55, 28.14, 28.91, 31.54, 34.89, 43.11, 44.52, 54.85, 99.34, 99.80, 123.41, 125.47, 134.78, 135.33, 147.92, 148.55, 150.99, 152.00, 158.43, 168.26, 174.85; ESI-MS (m/z): 424.2 [M + H]+; HRMS (ESI): calcd for C21H25N7O3 [M+ H]+, 424.2092; found, 424.2085。
实施例19 2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N-{[(吡啶-3-甲基)-氨甲酰基]-甲基}-乙酰胺
室温下将[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-乙酸 (265 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), 3-氨甲基吡啶 (216 mg, 2 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤，甲醇/乙酸乙酯 (1:1, 30 mL) 洗涤，干燥后得2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N-{[(吡啶-3-甲基)-氨甲酰基]-甲基}-乙酰胺 (210 mg, 59%)。mp: 285 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 3.44 (s, 2H, CH2), 3.74-3.75 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 4.31-4.33 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 6.01 (s, 1H, 5-H), 6.04 (s, 2H, 2-NH2), 7.32-7.35 (m, 1H, pyridine), 7.64-7.65 (m, 1H, pyridine), 8.09-8.11 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CONH), 8.42-8.44 (m, 2H, CONH and pyridine), 8.48 (m, 1H, pyridine), 10.20 (s, 1H, 3-H), 10.81 (s, 1H, 7-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 34.89, 42.30, 99.91, 100.24, 123.36, 124.58, 134.77, 134.90, 148.01, 148.62, 151.19, 152.11, 158.54, 169.11, 169.50; ESI-MS (m/z): 356.1 [M + H]+; HRMS (ESI): calcd for C16H17N7O3 [M+ H]+, 356.1466; found, 356.1456。
实施例20 3-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-N-吡啶-3-甲基-丙酰胺
室温下将3-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丙酸 (280 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), 3-氨甲基吡啶 (216 mg, 2 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤，甲醇/乙酸乙酯 (1:1, 30 mL) 洗涤，干燥后得3-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-N-吡啶-3-甲基-丙酰胺 (215 mg, 58%)。mp: 276 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2.32-2.35 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.26-3.31 (m, 2H, CH2), 3.33 (s, 2H, CH2), 4.29-4.30 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 5.97 (s, 1H, 5-H), 6.17 (s, 2H, 2-NH2), 7.33-7.36 (m, 1H, pyridine), 7.63-7.65 (m, 1H, pyridine), 7.91-7.94 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CONH), 8.44-8.47 (m, 3H, CONH and pyridine), 10.48 (s, 1H, 3-H), 10.83 (s, 1H, 7-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 35.00, 35.14, 35.46, 99.87, 123.42, 124.83, 134.94, 135.00, 147.99, 148.68, 151.21, 152.27, 158.76, 169.03, 170.54; ESI-MS (m/z): 370.2 [M + H]+; HRMS (ESI): calcd for C17H19N7O3 [M+ H]+, 370.1622; found, 370.1611。
实施例21 4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-N-吡啶-3-甲基-丁酰胺
室温下将4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丁酸 (294 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), 3-氨甲基吡啶 (216 mg, 2 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤，甲醇/乙酸乙酯 (1:1, 30 mL) 洗涤，干燥后得4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-N-吡啶-3-甲基-丁酰胺 (272 mg, 71%)。mp: 221 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.62-1.69 (m, 2H, CH2), 2.13-2.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.02-3.07 (m, 2H, CH2), 4.27-4.28 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 5.96 (s, 1H, 5-H), 6.05 (s, 2H, 2-NH2), 7.32-7.36 (m, 1H, pyridine), 7.63-7.65 (m, 1H, pyridine), 7.82-7.85 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CONH), 8.37-8.39 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CONH), 8.44-8.47 (m, 2H, pyridine), 10.24 (s, 1H, 3-H), 10.81 (s, 1H, 7-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 25.32, 32.76, 35.01, 38.43, 99.85, 99.88, 123.41, 124.93, 134.96, 135.09, 147.98, 148.67, 151.18, 152.17, 158.67, 168.93, 171.94; ESI-MS (m/z): 384.2 [M + H]+; HRMS (ESI): calcd for C18H21N7O3 [M+ H]+, 384.1779; found, 384.1779。
实施例22 5-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-戊酸(吡啶-3-甲基)-酰胺
室温下将5-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-戊酸 (307 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), 3-氨甲基吡啶 (216 mg, 2 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤，甲醇/乙酸乙酯 (1:1, 30 mL) 洗涤，干燥后得5-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-戊酸(吡啶-3-甲基)-酰胺 (210 mg, 53%)。mp: 260 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.35-1.42 (m, 2H, CH2), 1.48-1.55 (m, 2H, CH2), 2.12-2.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.01-3.06 (m, 2H, CH2), 3.33 (s, 2H, CH2), 4.27-4.28 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 5.95 (s, 1H, 5-H), 6.13 (s, 2H, 2-NH2), 7.32-7.35 (m, 1H, pyridine), 7.62-7.64 (m, 1H, pyridine), 7.81-7.84 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CONH), 8.36-8.39 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CONH), 8.43-8.47 (m, 2H, pyridine), 10.41 (s, 1H, 3-H), 10.81 (s, 1H, 7-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 22.71, 28.71, 34.89, 35.01, 38.46, 99.76, 99.87, 123.41, 125.01, 134.96, 135.13, 147.97, 148.66, 151.16, 152.18, 158.66, 168.81, 172.15; ESI-MS (m/z): 398.2 [M + H]+; HRMS (ESI): calcd for C19H23N7O3 [M+ H]+, 398.1935; found, 398.1923。
实施例23 6-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-己酸(吡啶-3-甲基)-酰胺
室温下将6-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-己酸 (321 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), 3-氨甲基吡啶 (216 mg, 2 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤，甲醇/乙酸乙酯 (1:1, 30 mL) 洗涤，干燥后得6-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-己酸(吡啶-3-甲基)-酰胺 (206 mg, 50%)。mp: 229 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.19-1.27 (m, 2H, CH2), 1.36-1.43 (m, 2H, CH2), 1.47-1.55 (m, 2H, CH2), 2.10-2.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.00-3.05 (m, 2H, CH2), 4.26-4.28 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 5.93 (s, 1H, 5-H), 6.16 (s, 2H, 2-NH2), 7.32-7.35 (m, 1H, pyridine), 7.62-7.64 (m, 1H, pyridine), 7.77-7.80 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CONH), 8.37-8.40 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CONH), 8.43-8.46 (m, 2H, pyridine), 10.72 (br, 2H, 3-H and 7-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 24.93, 26.03, 28.78, 35.07, 35.22, 38.57, 99.70, 99.89, 123.40, 124.92, 134.96, 135.17, 147.95, 148.65, 151.30, 168.82, 172.25; ESI-MS (m/z): 412.2 [M + H]+; HRMS (ESI): calcd for C20H25N7O3 [M+ H]+, 412.2092; found, 412.2086。
实施例24 (S)-2-{2-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-乙酰氨基}-戊二酸
室温下将[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-乙酸 (265 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), L-谷氨酸二乙酯盐酸盐 (360 mg, 1.5 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到(S)-2-{2-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-乙酰氨基}-戊二酸 (265 mg, 67%)。mp: 335 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.76-1.96 (m, 2H, CH2), 2.24-2.27 (m, 2H, CH2), 3.60-3.74 (m, 4H, CH2), 4.16-4.21 (m, 1H, CH), 6.00 (s, 1H, 5-H), 6.19 (s, 2H, 2-NH2), 8.08-8.12 (m, 2H, CONH), 10.38 (s, 1H, 3-H), 10.83 (s, 1H, 7-H), 11.93 (br, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 26.84, 30.30, 34.88, 42.03, 51.64, 99.84, 100.18, 124.64, 149.91, 151.19, 152.30, 158.58, 168.67, 169.40, 173.97; ESI-MS (m/z): 395.1 [M + H]+。
实施例25 (S)-2-{3-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丙酰胺基}-戊二酸
室温下将3-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丙酸 (280 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), L-谷氨酸二乙酯盐酸盐 (360 mg, 1.5 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到(S)-2-{3-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丙酰胺基}-戊二酸 (253 mg, 62%); mp: 342 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.74-1.92 (m, 2H, CH2), 2.24-2.31 (m, 4H, CH2), 3.19-3.28 (m, 2H, CH2), 3.33 (s, 2H, CH2), 4.15-4.21 (m, 1H, CH), 5.95 (s, 1H, 5-H), 6.08 (s, 2H, 2-NH2), 7.93-7.96 (t, 1H, J = 5.2 Hz, CONH), 8.03-8.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz, CONH), 10.25 (s, 1H, 3-H), 10.86 (s, 1H, 7-H), 12.93 (br, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 28.10, 32.67, 39.64, 40.79, 41.54, 56.01, 99.73, 123.41, 124.71, 147.98, 148.58, 151.11, 152.02, 158.43, 167.48, 173.98; ESI-MS (m/z): 409.1 [M + H]+。
实施例26 (S)-2-{4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丁酰胺基}-戊二酸
室温下将4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丁酸 (294 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), L-谷氨酸二乙酯盐酸盐 (360 mg, 1.5 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到(S)-2-{4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-丁酰胺基}-戊二酸 (279 mg, 66%); mp: 323 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.59-1.66 (m, 2H, CH2), 1.72-1.94 (m, 2H, CH2), 2.11-2.15 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 2.25-2.28 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.00-3.09 (m, 2H, CH2), 3.33 (s, 2H, CH2), 4.15-4.20 (m, 1H, CH), 5.95 (s, 1H, 5-H), 6.08 (s, 2H, 2-NH2), 7.91-7.93 (t, 1H, J = 5.2 Hz, CONH), 8.02-8.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz, CONH),  10.24 (s, 1H, 3-H), 10.85 (s, 1H, 7-H), 12.57 (br, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 18.53, 25.38, 26.71, 32.70, 34.99, 38.37, 51.31, 55.99, 99.84, 125.02, 133.21, 151.11, 152.03, 158.46, 168.88, 173.51, 173.86; ESI-MS (m/z): 423.2 [M + H]+。
实施例27 (S)-2-{5-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-戊酰胺基}-戊二酸
室温下将5-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-戊酸 (307 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), L-谷氨酸二乙酯盐酸盐 (360 mg, 1.5 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到(S)-2-{5-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-戊酰胺基}-戊二酸 (297 mg, 68%); mp: 331 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.37-1.42 (m, 2H, CH2), 1.45-1.53 (m, 2H, CH2), 1.70-1.99 (m, 2H, CH2), 2.10-2.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 2.25-2.29 (t, 2H, J = 8.0 Hz, CH2), 3.01-3.06 (m, 2H, CH2), 3.33 (s, 2H, CH2), 4.18-4.22 (m, 1H, CH), 5.95 (s, 1H, 5-H), 6.05 (s, 2H, 2-NH2), 7.82-7.84 (t, 1H, J = 5.2 Hz, CONH), 8.07-8.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz, CONH),  10.21 (s, 1H, 3-H), 10.82 (s, 1H, 7-H), 12.37 (br, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 22.71, 24.55, 28.71, 34.89, 35.01, 38.46, 38.62, 51.05, 99.76, 99.87, 123.41, 134.96, 147.97, 148.66, 152.18, 158.66, 168.81, 172.15; ESI-MS (m/z): 437.2 [M + H]+。
实施例28 (S)-2-{6-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-己酰胺基}-戊二酸
室温下将6-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-己酸 (321 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), L-谷氨酸二乙酯盐酸盐 (360 mg, 1.5 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)。室温下继续反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀过滤后加入1N NaOH (100 mL) 溶解，室温反应1.5 h。冰浴冷却下，用1N HCl调节pH至2-3。沉淀过滤，冷水 (30 mL) 洗涤，干燥后得到(S)-2-{6-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-己酰胺基}-戊二酸 (293 mg, 65%); mp: 352 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.18-1.26 (m, 2H, CH2), 1.36-1.41 (m, 2H, CH2), 1.45-1.50 (m, 2H, CH2), 1.71-1.99 (m, 2H, CH2), 2.09-2.13 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 2.26-2.29 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.00-3.04 (m, 2H, CH2), 3.33 (s, 2H, CH2), 4.16-4.23 (m, 1H, CH), 5.95 (s, 1H, 5-H), 6.17 (s, 2H, 2-NH2), 7.88-7.90 (t, 1H, J = 4.8 Hz, CONH), 8.07-8.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz, CONH),  10.31 (s, 1H, 3-H), 10.86 (s, 1H, 7-H), 12.35 (br, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ = 24.91, 25.97, 26.30, 28.77, 30.13, 34.96, 35.04, 38.62, 51.05, 99.75, 99.83, 125.10, 151.08, 152.12, 158.46, 168.79, 172.31, 173.41, 173.66; ESI-MS (m/z): 451.2 [M + H]+。
实施例29 2-氨基-6-(2-溴乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
将2-氨基-6-(2-羟乙基)- 3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 (1.2 g, 6 mmol) 溶于30%溴化氢冰醋酸溶液 (30 mL) 中，室温反应18 h。减压蒸去乙酸，加入乙醚(50 mL)，析出沉淀，过滤，洗涤得到2-氨基-6-(2-溴乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 (1.6g, 88%)。mp: 229 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2.77-2.81 (t, 2H, CH2), 4.17-4.21 (t, 2H, CH2), 5.94 (s, 1H, 5-H), 6.00 (s, 2H, 2-NH2), 10.15 (s, 1H, 3-H), 10.88 (s, 1H, 7-H); ESI-MS (m/z): 258.1 [M + H]+。
实施例30 2-(2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)硫代乙酸
将巯基乙酸甲酯 (3.18 g, 30 mmol) 溶于无水DMF中，加入二异丙基乙胺 (7.75 g, 60 mmol) 室温搅拌2h，然后加入2-氨基-6-(2-羟乙基)- 3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 (2.0 g, 10 mmol)，水浴加热45℃反应6h，蒸干溶剂得粗品1，粗品1经柱层析纯化后用5M NaOH (20 ml) 水解3h，6M盐酸酸化至pH为2-3，沉淀过滤，冷水 (10 ml) 洗涤，干燥后得到2-(2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)硫代乙酸 (1.18 g, 44%)。mp: 198 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2.75-2.77 (t, 2H, CH2), 2.82-2.83 (t, 2H, CH2), 3.37 (s, 2H, CH2), 5.93 (s, 1H, 5-H), 6.00 (s, 2H, 2-NH2), 10.15 (s, 1H, 3-H), 10.84 (s, 1H, 7-H), 11.0 (s, 1H, OH); ESI-MS (m/z): 269.32 [M + H]+。
实施例31 2-(2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)硫代丙酸
将巯基丙酸甲酯 (1.8 g, 15 mmol) 溶于无水DMF中，加入二异丙基乙胺 (7.75 g, 60 mmol) 室温搅拌2h，然后加入2-氨基-6-(2-羟乙基)- 3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 (2.0 g, 10 mmol)，室温反应6h，蒸干溶剂得粗品2，粗品2经柱层析纯化后用5M NaOH (20 ml) 水解3h，6M盐酸酸化至pH为2-3，沉淀过滤，冷水 (10 ml) 洗涤，干燥后得到2-(2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)硫代丙酸 (1.32 g, 46.8%)。mp: 213 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2.75-2.77 (t, 2H, CH2), 2.82-2.83 (t, 2H, CH2), 3.62-3.73 (t, 2H, CH2), 3.88-3.93 (t, 2H, CH2), 5.93 (s, 1H, 5-H), 6.13 (s, 2H, 2-NH2), 10.01 (s, 1H, 3-H), 10.73 (s, 1H, 7-H), 11.31 (s, 1H, OH); ESI-MS (m/z): 283.32 [M + H]+。
实施例32 2-(2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)硫代丁酸
将巯基丁酸甲酯 (1.8 g, 15 mmol) 溶于无水DMF中，二异丙基乙胺 (7.75 g, 60 mmol) 室温搅拌2h，然后加入2-氨基-6-(2-羟乙基)- 3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 (2.0 g, 10 mmol)，室温反应6h，蒸干溶剂得粗品2，粗品2经柱层析纯化后用5M NaOH (20 ml) 水解3h，6M盐酸酸化至pH为2-3，沉淀过滤，冷水 (10 ml) 洗涤，干燥后得到2-(2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)硫代丙酸 (1.32 g, 46.8%)。mp: 213 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2.75-2.77 (t, 2H, CH2), 2.82-2.83 (t, 2H, CH2), 3.62-3.73 (t, 2H, CH2), 3.88-3.93 (t, 2H, CH2), 5.93 (s, 1H, 5-H), 6.13 (s, 2H, 2-NH2), 10.01 (s, 1H, 3-H), 10.73 (s, 1H, 7-H), 11.31 (s, 1H, OH); ESI-MS (m/z): 283.32 [M + H]+。
实施例33 (S)-{2-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-乙基)-硫代]-乙酰胺基}-戊二酸
室温下将2-(2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)硫代乙酸 (268 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), L-谷氨酸二乙酯盐酸盐 (360 mg, 1.5 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)，反应5h后，蒸干溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀用1N NaOH (100 mL) 水解1.5 h。冰浴中用1N HCl调节pH至2-3，析出过滤冷水洗涤，干燥后得到(S)-{2-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-乙基)-硫代]-乙酰胺基}-戊二酸 (238 mg, 60%)。mp: 278 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.98-2.05 (m, 2H, CH2), 2.24-2.27 (m, 2H, CH2), 2.71-2.96 (m, 4H, CH2), 3.33 (s, 2H, CH2), 4.55 (q, 1H, CH), 5.0 (s, H, 7-H), 6.07 (s, H, 5-H), 8.03 (d, 1H, NH), 8.10 (s, 1H, 3-H), 8.56 (s, 2H, NH2), 12.6 (br, 2H); ESI-MS (m/z): 398.1 [M + H]+ 。
实施例34 (2S)-2-(3-((2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)亚砜基)丙酰胺基)戊二酸
室温下将2-(2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)硫代丙酸 (282 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), L-谷氨酸二乙酯盐酸盐 (360 mg, 1.5 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)，反应5h后，蒸干溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀用1N NaOH (100 mL) 水解1.5 h。冰浴中用1N HCl调节pH至2-3，析出过滤冷水洗涤，加入30% 过氧化氢 (20 mL) 反应2h，过滤干燥后得到(2S)-2-(3-((2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)亚砜基)丙酰胺基)戊二酸(217 mg, 51%)。mp: 290 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2.05 (t, 2H, CH2), 2.33 (t, 2H, CH2), 2.52 (t, 2H, CH2), 2.84 (t, 2H, CH2), 2.85 (t, 2H, CH2), 2.93 (t, 2H, CH2), 4.55 (q, 1H, CH), 5.0 (s, 1H, 7-H), 6.07 (s, 1H, 5-H), 8.0 (d, 1H, NH), 8.03 (s, 1H, 3-H), 8.56 (s, 2H,NH2), 12.1 (br, 2H); ESI-MS (m/z): 428.1 [M + H]+ 。
实施例35 (S)-2-(4-((2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)砜基)丁酰胺基)戊二酸
室温下将2-(2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)硫代丁酸 (296 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), L-谷氨酸二乙酯盐酸盐 (360 mg, 1.5 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)，反应5h蒸干溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀用1N NaOH (100 mL) 水解1.5 h。冰浴中用1N HCl调节pH至2-3，析出过滤冷水洗涤，加入间氯过氧苯甲酸 (1.72 g, 10 mmol) 反应6h，过滤干燥后得到(S)-2-(4-((2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)砜基)丁酰胺基)戊二酸(238 mg, 52%)。mp: 301 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2.05 (t, 4H, CH2), 2.13 (m, 2H), 2.33 (t, 2H, CH2), 3.15 (t, 2H, CH2), 3.41 (t, 2H, CH2), 3.68 (t, 2H, CH2),  4.55 (q, 1H, CH), 5.0 (s, 1H, 7-H), 6.07 (s, 1H, 5-H), 8.03 (d, 1H, NH), 8.10 (s, 1H, 3-H), 8.56 (s, 2H,NH2), 12.0 (br, 2H); ESI-MS (m/z): 458.1 [M + H]+ 。
实施例36 (S)-2-(5-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺基)噻吩-2-甲酰胺基)戊二酸
室温下将2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(194 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), (S)-2-(5-氨基噻吩-2-甲酰氨基)戊二酸 (408 mg, 1.5 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)，反应5h蒸干溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀用1N NaOH (100 mL) 水解1.5 h。冰浴中用1N HCl调节pH至2-3，析出过滤冷水洗涤，干燥后得到(S)-2-(5-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺基)噻吩-2-甲酰胺基)戊二酸(251 mg, 56%)。mp: 312 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2.05 (t, 2H, CH2), 2.33 (t, 2H, CH2), 4.55 (q, 1H, CH), 5.0 (s, H, 7-H), 6.11 (s, H, 5-H), 7.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, NH), 8.45 (s, 1H, 3-H), 8.56 (s, 2H,NH2), 9.15 (d, 1H, NH), 12.2 (br, 2H); ESI-MS (m/z): 449.1 [M + H]+ 。
实施例37 (S)-2-(4-(2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N-甲基乙酰胺基)苯甲酰胺基)戊二酸
室温下将4-{[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酸 (341 mg, 1.0 mmol) 和1-羟基苯并三唑 (0.8 g, 6 mmol) 溶于无水DMF (15 mL) 中搅拌2 h，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (230 mg, 1.2 mmol), L-谷氨酸二乙酯盐酸盐 (360 mg, 1.5 mmol) 和三乙胺 (202 mg, 2 mmol)，反应5h蒸干溶剂，加入Na2CO3溶液 (20 mL) 析出沉淀。沉淀用1N NaOH (100 mL) 水解1.5 h。冰浴中用1N HCl调节pH至2-3，析出过滤冷水洗涤，干燥后得到(S)-2-(4-(2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N-甲基乙酰胺基)苯甲酰胺基)戊二酸 (291 mg, 62%)。mp: 286 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2.09 (t, 2H, CH2), 2.33 (t, 2H, CH2), 3.44 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 2H), 4.55 (q, 1H, CH), 5.0 (s, H, 7-H), 6.07 (s, H, 5-H), 7.83 (d, 2H), 8.00 (d, 1H, NH), 8.45 (s, 1H, 3-H), 8.56 (s, 2H,NH2), 8.92 (d, 2H), 12.1 (br, 2H); ESI-MS (m/z): 471.1 [M + H]+ 。
实施例38 (S)-2-(4-((2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)氨基)苯甲酰胺基)戊二酸
将(S)-二乙基2-(4-氨基苯甲酰胺基)戊二酸酯 (9.66 g, 30 mmol) 溶于无水DMF中，加入二异丙基乙胺 (7.75 g, 60 mmol) 室温搅拌2h，然后加入2-氨基-6-(2-羟乙基)- 3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 (2.0 g, 10 mmol)，水浴加热45℃反应6h，蒸干溶剂得粗品1，粗品1经柱层析纯化后用5M NaOH (20 ml) 水解3h，6M盐酸酸化至pH为2-3，沉淀过滤，冷水 (10 ml) 洗涤，干燥后得到(S)-2-(4-((2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基)氨基)苯甲酰胺基)戊二酸 (5.96 g, 45%)。mp: 296 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2.09 (t, 2H, CH2), 2.33 (t, 2H, CH2), 2.82 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 4.55 (q, 1H, CH), 5.0 (s, H, 7-H), 6.07 (s, H, 5-H), 6.78 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.00 (d, 1H, NH), 8.45 (s, 1H, 3-H), 8.56 (s, 2H,NH2), 12.2 (br, 2H); ESI-MS (m/z): 443.1 [M + H]+ 。
实施例39    生物学活性
噻唑蓝（MTT）法又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490 nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测、大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。已经建立了96孔板形式的测定法。
将细胞植于96孔板，每孔约4000个细胞。培养24小时后，加入化合物（1 nM～10 μM），再培养72小时。每孔加入MTT（20 μL）并培养4小时。移去介质，加入DMSO（200 μL）溶解结晶甲瓒，用酶联免疫检测仪在490 nm波长处测定其光吸收值。表A 中给出了用该法测定本发明的化合物的数据（下表中采用均数（标准差）的形式表示）：
表A

Claims (10)

1.一种式I的化合物或其药学可接受的盐：
（I）
其中：
m选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
X选自-C(O)NR2-，-C(O)O-，-NHR2-，-O- ，-S- ，-S(O)-或-S(O)2-；
Y选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的三元-十二元杂环基，取代或未取代的C3-C12的饱和或不饱和单环烷基，取代或未取代的C3-C12的饱和或不饱和非稠和多环烷基，取代或未取代的C3-C12的饱和或不饱和直链烷基；
R1选自H，取代或未取代的C1-C4的烷基, 取代或未取代的氨基；
R2选自H，取代或未取代的C1-C4的烷基，取代或未取代的C2-C4的烯基，取代或未取代的C2-C4的炔基，乙酰基，甲磺酰基，三氟乙酰基；
R3选自以下基团：
， ， 或；
a选自0、1或2、3、4、5或6；
R4选自以下基团：
。
2.根据权利要求1所述的一种式I的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：m选自0、1或2。
3.根据权利要求1所述的一种式I的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：X选自-C(O)NR2或-NHR2-。
4.根据权利要求1所述的一种式I的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：Y选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的C3-C8的饱和或不饱和单环烷基，取代或未取代的C3-C8的饱和或不饱和非稠和多环烷基，取代或未取代的C3-C8的饱和或不饱和直链烷基。
5.根据权利要求1所述的一种式I的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：R1选自H，CH3，C2H5或NH2。
6.根据权利要求1所述的一种式I的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：R4选自以下基团：
，，或。
7.根据权利要求1所述的一种式I的化合物或其药学可接受的盐，其具体为为如下化合物：
。
8.药物组合物，其特征在于包含(a)权利要求1-7任一项中的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体或赋形剂。
9.如权利要求1-7任一项所述的化合物在制备治疗与GARFTase抑制活性相关的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求1-7任一项所述的化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
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