CN114269433A - 用于治疗呼吸系统疾病的tmem16a的调节剂 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的化合物：
Figure DDA0003407695680000011
其用于治疗呼吸系统疾病和其他由TMEM16A调节的疾病和病症，其中A定义为式

Description

用于治疗呼吸系统疾病的TMEM16A的调节剂
本发明涉及具有如同钙激活氯离子通道(CaCC)TMEM16A的正向调节剂的活性的新颖化合物。本发明还涉及制备这些化合物和含有这些化合物的药物组合物的方法，以及这些化合物在治疗由TMEM16A调节的疾病和病症，特别是呼吸系统疾病和病症中的用途。
人类每天可以吸入多达12,000L的空气，随之而来的是空气传播的病原体(如细菌、病毒和真菌孢子)进入呼吸道的可能性。为了防止这些空气传播的病原体，肺已经进化出先天防御机制，以最大限度地减少呼吸道感染和定植的可能性。一种这样的机制是粘液清除系统，分泌的粘液借由该系统通过纤毛连同咳嗽的协调跳动清除被向上推出气道。这种持续的肺部“清洁”不断除去吸入的颗粒和微生物，从而降低感染风险。
近年来，越来越明确的是粘液凝胶的水合作用对于清除粘液至关重要(Boucher2007；Matsui等人,1998)。在正常、健康的气道中，粘液凝胶通常含有97％的水和3％w/v的固体，在这种情况下，粘液会通过粘膜纤毛作用清除。气道粘膜的水合作用受许多离子通道和转运蛋白的协同活动调节。经由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)和钙激活氯离子传导(CaCC；TMEM16A)介导的阴离子(Cl-/HCO3 -)分泌平衡以及通过上皮Na+通道(ENaC)的Na+吸收决定了气道粘膜的水合状态。当离子通过上皮细胞运输时，水必须渗透性地跟随，因此液体要么被分泌，要么被吸收。
在呼吸系统疾病诸如慢性支气管炎和囊性纤维化中，随着水合作用减少和粘液清除率降低，粘液凝胶的固体百分比增加(Boucher,2007)。在囊性纤维化中，CFTR功能丧失突变减弱了气道分泌液体的能力，固体百分比％可增加到15％，据信这会导致小气道堵塞和粘液清除失败。增加气道粘液水合作用的策略包括刺激阴离子从而分泌液体或抑制Na+吸收。为此，刺激TMEM16A通道的活性将增加阴离子分泌，从而增加气道粘膜中的积液，使粘液水合并增强粘液清除机制。
TMEM16A，也称为Anoctamin-1(Ano1)，是钙激活氯离子通道的分子标识(Caputo等人,2008；Yang等人,2008)。TMEM16A通道响应细胞内钙水平的升高而打开，并允许氯离子、碳酸氢根离子和其他阴离子跨细胞膜双向流动。已经提出功能性TMEM16A通道调节经上皮离子转运、胃肠蠕动、伤害感受和细胞移行/增殖(Pedemonte和Galietta，2014)。
TMEM16A通道由包括肺、肝、肾、胰腺和唾液腺的不同器官的上皮细胞表达。在气道上皮中，TMEM16A在产生粘液的杯状细胞、纤毛细胞和粘膜下腺中高水平表达。从生理学方面讲，TMEM16A被动员细胞内钙的刺激激活，特别是嘌呤能激动剂(ATP、UTP)，其由呼吸上皮响应于呼吸和其他机械刺激(诸如咳嗽)引起的周期性剪切应力而释放。除了增加阴离子分泌导致气道水合作用增强外，TMEM16A的激活在碳酸氢盐分泌中也起着重要作用。据报道，碳酸氢盐分泌是粘液特性和控制气道腔pH值的重要调节因子，因此可以控制天然抗菌剂(诸如防御素)的活性(Pezzulo等人，2012)。
已经在临床上研究了TMEM16A经由细胞内钙的升高的间接调节，例如地纽福索(Kunzelmann&Mall,2003)。尽管在小型患者队列中观察到了令人鼓舞的初步结果，但这种方法在较大的患者队列中并未带来临床益处(Accurso等人2011；Kellerman等人2008)。这种缺乏临床效果的原因是阴离子分泌的仅短暂升高，这是由于地纽福索在上皮细胞表面的半衰期短和受体/通路脱敏，以及升高细胞内钙的不良影响，诸如增加杯状细胞释放的粘液(Moss,2013)。在低钙升高水平下直接作用于TMEM16A以增强通道开放的化合物有望持久增强患者的阴离子分泌和粘液纤毛清除并改善先天防御。由于TMEM16A活性与CFTR功能无关，TMEM16A正向调节剂有可能为所有CF患者和以粘液充血为特征的非CF呼吸系统疾病(包括慢性支气管炎和重度哮喘)提供临床益处。
TMEM16A调节被认为是一种治疗口干(口干症)的方法，口干症是由Sjorgen综合征和放射治疗中的唾液腺功能障碍、干眼症、胆汁淤积和胃肠动力障碍引起的。
我们的申请PCT/GB2019/050209涉及作为TMEM16A的正向调节剂的化合物，因此可用于治疗其中TMEM16A的调节起作用的疾病和病症，特别是呼吸系统疾病和病症。本发明人开发了另外的化合物，其是TMEM16A的正向调节剂。
在本发明的第一方面，提供了一种
通式(I)的化合物，该化合物包括其所有互变异构体形式所有对映异构体以及同位素变体和盐和溶剂化物：
Figure BDA0003407695660000031
其中
A是
Figure BDA0003407695660000032
其中
X1、X2、X3中的一者是S且X1、X2和X3中的另外两者是CH；
Figure BDA0003407695660000033
代表使得环A是芳香族的单键或双键；
X4和X5中的每一者独立地是CH或N；
*1表示连接至Z1的连接点且*2表示连接至Z2的连接点；
Z1和Z2中的每一者独立地选自*-C(O)NH-和*-NHC(O)-，其中*表示连接至环A的连接点；
R1是H、CN、C(O)OR12、C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，烷基、烯基或炔基基团中的任一者任选地被一个或多个取代基取代，合适地被选自以下的一个取代基取代：氟、OR12、N(R12)2、C(O)OR12、C(O)N(R12)2、C(O)R12和N(R13)C(O)R12；
其中每个R12和R13独立地选自H、C1-6烷基和C1-6氟烷基；
R2是H或任选地被OR12取代的C1-6烷基；且
R3是：
C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基基团中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氟、CN、R14 OR14、OR15、N(R15)2、C(O)OR15、C(O)N(R15)2、N(R16)C(O)R15、N(R15)S(O)2R14、N(R15)S(O)2R16和N(R15)C(O)OR16；或者
R3是：
3元至7元碳环或杂环体系或者6元至10元芳基或5元至10元杂芳基环体系，该两种环体系中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OR17和N(R17)2；
其中R14是6元至10元芳基或5元至10元杂芳基环体系或者3元至7元碳环或杂环体系，芳基、杂芳基、碳环或杂环体系中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OR17和N(R17)2；其中每个R17独立地是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
每个R15和R16独立地是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起组合以形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的3元至10元碳环或杂环体系：卤代、CN、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R9)C(O)R9和任选地被卤代、OR9或N(R9)2取代的C1-4烷基；
或者
R1、R2和R3与它们所连接的碳原子一起组合以形成桥接的5元至10元碳环或杂环体系或苯基，碳环或杂环体系或苯基中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、CN、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R9)C(O)R9和任选地被卤代、OR9或N(R9)2取代的C1-4烷基；
每个R9独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y是-CH2-或-CH(CH3)-；
R4是6元至14元芳基、5元至14元杂芳基或5元至10元碳环体系，其中任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、CN、硝基、R19、OR19、OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6、C(O)R19、C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、N(R7)C(O)R6；
C1-6烷基或O(C1-6烷基)，所述两者中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、CN、硝基、R19、OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6 C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)和N(R7)C(O)R6；且当R4在性质上不是完全芳香族时，则为氧代；
其中R19是5元或6元芳基或杂芳基环体系或3元至7元碳环或杂环体系，芳基、杂芳基、碳环或杂环体系中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OH、O(C1-4烷基)、O(C1-4卤代烷基)；
R6是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苄基、3元至7元碳环基或3元至7元杂环基；
R7是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或多个另外的杂原子且任选地被选自C1-4烷基、氧代和卤代的一个或多个取代基取代的4元至7元杂环；
条件是：
i.当A是
Figure BDA0003407695660000051
且Z1是*-C(O)NH-时，
Z2不是*-NHC(O)-；以及
ii.当A是
Figure BDA0003407695660000052
时，
Z1是*-NHC(O)-，Z2是*-C(O)NH-；且
R1和R2是H且R3是如上文定义的任选地经取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基环体系；或者
R1是H且R2和R3组合以形成如上文定义的任选地经取代的碳环或杂环体系；或者
R1、R2和R3与它们所连接的碳原子一起组合以形成如上文定义的任
选地经取代的桥接的5元至10元碳环或杂环体系或苯基；另外R4不是如上文定义的任选地经取代的6元至14元芳基基团。
在整个说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”的变体应被理解为暗示包括所陈述的整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任何其他整数、步骤或整数组或步骤组。
本文引用的所有文献和专利文件都尽可能完整地以引用方式并入。
在本说明书中，提及的“药物用途”是指用于向人类或动物，特别是人类或哺乳动物，例如家养或家畜哺乳动物施用以治疗或预防疾病或医学病症的用途。术语“药物组合物”是指适用于药物用途的组合物，而“药用”是指适用于药物组合物的药剂。其他类似术语应相应地解释。
在本说明书中，术语“C1-6”烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链完全饱和烃基基团。该术语涵盖甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。其他烷基基团，例如C1-10烷基，是如上定义的但含有不同数量的碳原子。
术语“C2-6”烯基是指具有1至6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基基团。该术语涵盖乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁烯-1-基和丁烯-2-基。其他烯基基团，例如C2-10烯基，是如上定义的但含有不同数量的碳原子。
术语“C2-6”炔基是指具有1至6个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基基团。该术语涵盖乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基和丁炔-2-基。其他炔基基团，例如C2-10炔基，是如上定义的但含有不同数量的碳原子
术语“碳环”和“碳环基”是指包含3至10个环碳原子(除非另有说明)和任选的一个或多个双键的非芳香族烃环体系。碳环基团可以是单环或可以含有两个或三个稠合或桥接的环，其中桥中的碳原子包括在环碳原子数中。示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基以及桥接体系诸如双环[1.1.1]戊基、双环-[2.2.1]庚基、双环-[2.2.2]辛基和金刚烷基。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，术语“杂环”和“杂环基”是指含有3至10个环原子的非芳香族环体系，包括至少一个选自N、O和S的杂原子。杂环基团可以是单环或可以含有两个或三个稠合或桥接的环，其中桥原子包括在环原子数中。示例包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和硫吗啉基，以及稠合体系诸如环丙基稠合的吡咯烷。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，术语“芳基”和“芳香族的”是指具有芳香族特征的环体系，其具有5至14个环碳原子并且最多含有三个环。当芳基基团含有多于一个环时，并非所有环都必须具有完全芳香族的特性。芳香族部分的示例是苯、萘、芴、四氢萘、茚满和茚。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，术语“杂芳基”和“杂芳香族的”是指具有芳香族特征的环体系，具有5至14个环原子，其中至少一个是选自N、O和S的杂原子，并且最多含有三个环。当杂芳基基团含有多于一个环时，并非所有环都必须具有芳香族的特性。杂芳基基团的示例包括吡啶、嘧啶、吲哚、吲唑、噻吩、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、四氢苯并呋喃、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉和吲哚烯。
术语“氧代”是指C＝O取代基，其中碳原子是碳环基、杂环基基团、或非芳香族特征的芳基或杂芳基的环的环原子。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，而术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。类似地，“卤化物”是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
如本文所用的术语“C1-6卤代烷基”是指如上文定义的C1-6烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤代基团替代。可以替代任何数量的氢原子，直至全卤取代。示例包括三氟甲基、氯乙基和1,1-二氟乙基。氟烷基基团是其中卤代为氟的卤代烷基基团。
术语“同位素变体”是指同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的那些相同，但一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子替代，或者其中具有在自然界中不太常见的原子质量或质量数的原子的比例已经增加(后一个概念被称为“同位素富集”)。可并入本发明化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，诸如2H(氘)、3H、11C、13C、14C、18F、123I或125I(例如3H、11C、14C、18F、123I或125I)，其可以是天然存在的或非天然存在的同位素。
在通式(I)的一些化合物中，A是：
Figure BDA0003407695660000081
在这种情况下，通式(I)的化合物可以是通式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物：
Figure BDA0003407695660000082
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2和Y如通式(I)中所定义。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(Ia)的化合物。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(Ib)的化合物。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(Ic)的化合物。
替代性地，A是：
Figure BDA0003407695660000083
在这种情况下，通式(I)的化合物可以是通式(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物：
Figure BDA0003407695660000091
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2和Y如通式(I)中所定义。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(Id)的化合物。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(Ie)的化合物。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(If)的化合物。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(Ig)的化合物。
在(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的一些化合物中，R1和R2均不是H。
在(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的一些化合物中，R1、R2和R3不会组合以形成苯基。
在(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的一些化合物，当R1是H且R2和R3与它们所连接的碳原子一起组合以形成任选地如上所述经取代的3元至10元碳环或杂环体系时，R4是被OH和卤代取代的苯基。更合适地，R4是2-羟基-5-卤代苯基，例如2-羟基-5-氯苯基。
在(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的一些化合物中，当Z1是*-NHC(O)-且Z2是*-C(O)NH-时，R1和R2均不是H。
在(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的一些化合物中，当Z1是*-NHC(O)-且Z2是*-C(O)NH-时，R1、R2和R3不会组合以形成苯基。
在(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的一些化合物中，当R1是H且R2和R3与它们所连接的碳原子一起组合以形成任选地如上所述经取代的3元至10元碳环或杂环体系时，Z1是*-NHC(O)-且Z2是*-C(O)NH-,R4是被OH和卤代取代的苯基。更合适地，R4是2-羟基-5-卤代苯基，例如2-羟基-5-氯苯基。
在通式(I)的化合物中，Y合适地是-CH2-。
在更合适的通式(I)的化合物中，R1是H、CN、C(O)OR12、C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，烷基、烯基或炔基基团中任一者任选地被选自氟和OR12的一个或多个取代基取代；
其中每个R12是如上文定义的，但更合适地是H、C1-3烷基或C1-3氟烷基，例如H、甲基或三氟甲基。
更合适地，当R1是烷基、烯基或炔基基团，其任选地被一个或多个卤代取代基和/或单一OR12取代基取代。
更合适地，R1是H、CN或C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，其中任一者是未经取代的或如上文定义经取代的。
在仍更合适的化合物中，R1是H、CN或任选地如上所述经取代的C1-3烷基，更具体地是CN、未经取代的C1-3烷基(诸如甲基)或C1-3卤代烷基(诸如三氟甲基)。
在一些合适的化合物中，R2是H或任选地被OR12取代的C1-3烷基，其中每个R12是如上文定义的，更合适地是H、C1-3烷基或C1-3氟烷基，尤其是C1-3烷基或C1-3氟烷基，例如甲基或三氟甲基。
更合适地，R2是H或未经取代的C1-3烷基，尤其是未经取代的C1-3烷基诸如甲基。
在本发明的一些合适的化合物中，R3是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中任一者任选地被一个或多个取代基取代，合适地被选自以下的一个取代基取代：氟、CN、R14 OR14、OR15、N(R15)2、C(O)OR15、C(O)N(R15)2、N(R16)C(O)R15、N(R15)S(O)2R14、N(R15)S(O)2R16和N(R15)C(O)OR16；
其中R15和R16各自独立地是如上文定义的，尤其是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，例如H、甲基或三氟甲基。
更合适地，R3是C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，其中任一者是任选地如上所述经取代的。在本发明的特别合适的化合物中，R3是C1-3烷基，任选地如上所述经取代的，尤其是未经取代的C1-3烷基，诸如甲基。
可替代地，R2和R3与它们所连接的碳原子一起组合以形成未经取代的或如上文定义经取代的桥接3元至10元碳环或杂环体系。此类环体系的更合适的取代基包括用选自以下的一个或多个取代基：卤代、CN、OR9、N(R9)2和任选地被卤代、OR9或N(R9)2取代的C1-4烷基；其中R9如上文所定义，更合适地是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，特别是H、甲基或三氟甲基。
R2和R3形成的环体系的特别合适的取代基包括：卤代、OH、甲氧基、三氟甲氧基、甲基和三氟甲基。
R2和R3形成的合适的杂环包括：四氢吡喃-基，例如四氢吡喃-4-基；四氢呋喃基，例如四氢呋喃-3-基；氧杂环丁烷基，例如氧杂环丁烷-3-基；哌啶基，例如哌啶-2-基和哌啶-4-基；吗啉基、哌嗪基和环丙基稠合的吡咯烷。
更合适地，R2和R3形成的环是碳环。此类碳环的示例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和桥接体系诸如双环[1.1.1]戊基、双环-[2.2.1]庚基、双环-[2.2.2]辛基和金刚烷基，(条件是R2和R3所连接的原子不是桥原子)。
R2和R3形成的更合适的碳环包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明的仍其他合适的化合物中，R1、R2和R3与他们所连接的碳原子组合以形成桥接碳环或杂环体系，尤其是碳环，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环-[2.2.1]庚基、双环-[2.2.2]辛基或金刚烷基。
在一些情况下，碳环可以选自3-双环[1.1.1]戊基、双环-[2.2.1]庚基、双环-[2.2.2]辛基和1-金刚烷基。
在其他情况下，碳环体系可以选自双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基和金刚烷基，尤其是3-双环[1.1.1]戊基、1-双环[2.1.1]辛基和1-金刚烷基。
合适地，该环体系是未经取代的或被选自以下的单一取代基取代：OR9和C(O)OR9，其中R9如上文所定义，合适地是H、甲基或乙基，尤其是H或甲基，更特别是甲基。更合适地，该环体系是未经取代的。
在本发明的一些特别合适的化合物中，R1、R2和R3各自是未经取代的或如上所述经取代的C1-3烷基。更特别地，R1、R2和R3各自是未经取代的C1-3烷基，例如甲基。
在本发明的其他特别合适的化合物中，R1是氰基，且R2和R3各自是未经取代的或如上所述经取代的C1-3烷基。更特别地，R2和R3各自是未经取代的C1-3烷基，例如甲基。
在本发明的其他特别合适的化合物中，R1是H或CF3且R2和R3与他们所连接的碳原子一起形成未经取代的或如上文定义经取代的3元至10元碳环或杂环体系。更具体地，R1是H或CF3且R2和R3与他们所连接的碳原子一起形成3元至10元碳环体系，尤其是环丙基、环丁基环戊基或环己基环。
在本发明的化合物中，R4是6元至14元芳基、5元至14元杂芳基或5元至10元碳环体系，其中任一者是未经取代的或如上文定义经取代的。更合适地，R4是6元至10元芳基、5元至10元杂芳基或5元至10元碳环或杂环体系，其中任一者任选地被一个或多个如上所述的取代基取代。
在一些更合适的通式(I)的化合物中，R4是6元至11元芳基基团，例如选自以下的基团：苯基、萘基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基和苯并环庚基，其中任一者是未经取代的或如上所述经取代的。
在其他更合适的通式(I)的化合物中，R4是5元至10元杂芳基基团，例如选自以下的基团：吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲唑基、吲哚基、苯并噁唑基、二氢苯并呋喃基、呋喃基和噻吩基，其中任一者是未经取代的或如上所述经取代的。
在其他更合适的通式(I)的化合物中，R4是碳环基基团，例如选自以下的基团：环己基和金刚烷基，其中任一者是未经取代的或如上所述经取代的。
在本发明的一些合适的化合物中，R4是任选地如上所述被一个或多个取代基取代的苯基。
可替代地，R4是任选地如上所述被一个或多个取代基取代的5元至10元杂芳基。更合适地，在这种情况下，R4是吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、苯并噁唑基、咪唑基、吲哚基或吲唑基。
在一些合适的化合物中，R4被选自以下的一个或多个取代基取代：
卤代、CN；
OR6、NR6R7、C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)；
任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的C1-6烷基：卤代、CN、OR6、NR6R7、C(O)OR6和C(O)N(R6)(R7)；
其中R6是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3元至7元碳环基或3元至7元杂环基；
R7是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可以形成任选地含有一个或多个其他杂原子且任选地被一个或多个氧代取代基取代的5元至6元杂环。
在其他合适的化合物中，其中R4是芳基基团，更合适地是未经取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代的：
卤代、CN、R19、OR19；
OR6、C(O)OR6；
任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的C1-4烷基或O(C1-4烷基)：卤代、CN、R19、OR19、OR6和NR6R7；
其中R6、R7和R19如上文所定义。
然而更合适地，R6是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基或(对于某部分)NR6R7，R6和R7与他们所连接的氮原子组合以形成5元至6元杂环，任选地含有一个或多个其他杂原子且任选地被一个或多个卤代取代基取代。
R19更合适地是3元至6元碳环基基团或苯基，其中之一或两者任选地被选自卤代、甲基和甲氧基的一个或多个取代基取代。
在特别合适的化合物中，R4是在2位或3位被OH基团和任选地被一个或多个如通式(I)所定义的其他取代基取代，更合适地被一个或多个其他取代基取代的苯基，例如一个或两个其他取代基，选自上文刚定义的那些。合适地，当存在其他取代基时，其他取代基之一是卤代，例如氯或氟。卤代取代基合适地位于相对于OH基团的对位取向。如果存在第三取代基，其最合适地是未经取代的或如上文定义经取代的C1-4烷基，最合适地是未经取代的或被OH基团取代。
当R4是双环芳基基团时，其更合适地是未经取代的或被一个或两个选自OH和卤代的取代基取代。
当R4是杂芳基基团时，其更合适地是未经取代的或被选自OH和卤代的一个或多个取代基取代。
当R4是碳环基团时，其更合适地是未经取代的或被选自OH和卤代的一个或多个取代基取代。仍更合适地，其是未经取代的。
在本发明的特别合适的化合物中，Y是-CH2-，R4是苯基，且该化合物是通式(Ii)的化合物：
Figure BDA0003407695660000141
其中
R1、R2、R3、A、Z1和Z2如通式(I)所定义；
R10是H、OH、卤代、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)；
每个R11独立地是H、卤代、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)或C(O)O-(C1-6烷基)；且
n是1或2。
仍更合适地，该化合物是通式(Iii)或(Iiii)的化合物：
Figure BDA0003407695660000142
其中
R1、R2、R3、A、Z1和Z2如通式(I)所定义；
R11a是H、卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C(O)O(C1-4烷基)；
R11b是H、卤代、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；且
R11c是H、卤代、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在通式(Ii)的化合物中，其中A是：
Figure BDA0003407695660000151
时，
通式(Ii)的化合物可以是通式(Iai)、(Ibi)或(Ici)的化合物：
Figure BDA0003407695660000152
在A是如下的情况下：
Figure BDA0003407695660000153
通式(Ii)的化合物可以是通式(Idi)、(Iei)、(Ifi)或(Igi)的化合物：
Figure BDA0003407695660000154
Figure BDA0003407695660000161
在特别合适的通式(Ii)、(Iai)、(Ibi)、(Ici)、(Idi)、(Iei)、(Ifi)和(Igi)的化合物中，R11a和R11b中之一或两者均为H。
在一些此类化合物中，R11a是H、卤代、C1-4烷基或C(O)O(C1-4烷基)且R11b是H。
更合适地，R11a是H、氯、C1-4烷基或C(O)OCH3且R11b是H。
在一些通式(Ii)、(Iai)、(Ibi)、(Ici)、(Idi)、(Iei)、(Ifi)和(Igi)的化合物中，R11a是氯且R11b是H。
在其他此类通式(Ii)、(Iai)、(Ibi)、(Ici)、(Idi)、(Iei)、(Ifi)和(Igi)的化合物中，R11a是H且R11b是H、卤代或C1-6卤代烷基。
更合适地，R11a是H且R11b是H、氯、溴或三氟甲基。
可替代地，在其他特别合适的通式(Ii)、(Iai)、(Ibi)、(Ici)、(Idi)、(Iei)、(Ifi)和(Igi)的化合物，R11a和R11b两者均为卤代，特别地是氯或溴。
在通式(Iii)的化合物中，其中A是：
Figure BDA0003407695660000162
时，
通式(Iii)的化合物可以是通式(Iaii)、(Ibii)或(Icii)的化合物：
Figure BDA0003407695660000171
在A是如下的情况下：
Figure BDA0003407695660000172
通式(Iii)的化合物可以是通式(Idii)、(Ieii)、(Ifii)或(Igii)的化合物：
Figure BDA0003407695660000173
Figure BDA0003407695660000181
在通式(Iii)、(Iaii)、(Ibii)、(Icii)、(Idii)、(Ieii)、(Ifii)和(Igii)的一些合适的化合物中，R11a是H，R11b是C1-4烷基、被OH取代的C1-4烷基、或C1-4卤代烷基，且R11c是H、卤代、甲基或乙基。
在更合适的通式(Iii)、(Iaii)、(Ibii)、(Icii)、(Idii)、(Ieii)、(Ifii)和(Igii)的化合物中，R11a是H，R11b是C1-4烷基、被OH取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基，例如叔丁基、或2-羟基-1,1-二甲基乙基，且R11c是氯或氟。
通式(I)的化合物的具体示例包括以下：
N-叔丁基-5-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酰胺(化合物1)；
N-叔丁基-5-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺(化合物1.2)；
N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酰胺(化合物1.3)；
N-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酰胺(化合物2)；
N-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-甲酰胺(化合物3)；
N2-叔丁基-N4-[(2-羟基苯基)甲基]吡啶-2,4-二甲酰胺(化合物4)；
N1-叔丁基-N3-[(2-羟基苯基)甲基]苯-1,3-二甲酰胺(化合物5)；
N-[3-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物6)；
N-[4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-2-吡啶基]-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物7)；
N-[4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-2-吡啶基]环己烷甲酰胺(化合物7.1)；
5-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-N-(1-氰基-1-甲基-乙基)噻吩-2-甲酰胺(化合物8)；
5-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]噻吩-2-甲酰胺(化合物9)；及
上述的盐和溶剂化物。
通式(I)的化合物，其中Z1是*-C(O)NH-，Z2是*-NHC(O)-且A是：
Figure BDA0003407695660000191
可以通过以下两者反应制备：通式(II)的化合物：
Figure BDA0003407695660000192
其中X1、X2、X3、Y和R4如通式(I)中所定义；
与通式(III)的化合物：
Figure BDA0003407695660000193
其中R1、R2和R3如通式(I)中所定义。
合适地，该反应在偶联试剂存在下在碱性条件下进行，例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下，在有机溶剂(诸如DMF)中。
合适的偶联试剂包括已知的肽偶联剂，诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、碳二亚胺(诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI))和三唑(诸如1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)或羟基苯并三唑(HOBt))。合适地，该反应在碱性条件下进行，例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下，在有机溶剂(诸如DMF)中。
可替代地，偶联试剂可以是丙基膦酸酐
Figure BDA0003407695660000201
当T3P用作偶联试剂时，该反应可以在碱性条件下进行，例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))的存在下和在有机溶剂(诸如二噁烷)中进行。
通式(III)的化合物容易获得或可以通过已知方法合成。
通式(II)的化合物可以通过通式(IV)的化合物的水解来制备：
Figure BDA0003407695660000202
其中X1、X2、X3、Y和R4如通式(I)中所定义且R26是C1-6烷基或苄基。
合适地，该水解在水性有机溶剂中在碱性条件下进行，例如使用金属氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)。
通式(IV)的化合物可以通过使通式(V)的化合物：
Figure BDA0003407695660000203
Figure BDA0003407695660000211
其中X1、X2和X3如通式(I)中所定义且R26如通式(IV)中所定义；
与通式(VI)的甲酸反应来制备：
Figure BDA0003407695660000212
其中Y和R4如通式(I)中所定义；或
与通式(VII)的酸性卤化物反应来制备：
Figure BDA0003407695660000213
其中Y和R4如通式(I)所定义且R27是卤化物，例如氯化物或溴化物。
当通式(V)的化合物与通式(VI)的甲酸反应时，该反应合适地在偶联剂的存在下在碱性条件(例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下)下并在有机溶剂(诸如DMF)中进行。合适的偶联剂如上所述。
当通式(V)的化合物与通式(VII)的酸性卤化物反应时，该反应合适地在碱性条件下(例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA))存在下)并在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中进行。
通式(V)和(VI)的化合物容易获得或可以通过已知方法制备。通式(VII)的化合物可以通过已知方法由通式(VI)的化合物制备。例如，通式(VII)的酸性氯化物可以通过用亚硫酰氯处理相应的通式(VI)的酸，适当地在升高的温度，例如约60℃至80℃，通常约70℃下获得。
通式(I)的化合物(其中Z1是*-NHC(O)-且Z2是*-C(O)NH-)可以通过以下两者反应制备：通式(X)的化合物：
Figure BDA0003407695660000214
其中R1、R2、R3和A如通式(I)中所定义；
与通式(XI)的化合物：
H2N-Y-R4 (XI)
其中Y和R4如通式(I)所定义。
合适地，该反应在碱性条件下(诸如在胺(例如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))存在下)在有机溶剂(诸如二噁烷)中，使用偶联剂(诸如
Figure BDA0003407695660000221
)进行。
可以通过还原通式(XII)的腈来制备其中Y是-CH2-的通式(XI)的化合物：
N≡C-R4 (XII)
其中Y和R4如通式(I)所定义。
该还原可以在有机溶剂(诸如四氢呋喃)中使用还原剂(诸如氢化物(例如氢化铝锂))进行。
通式(XII)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通式(X)的甲酸可以通过通式(XIII)的酯的水解来制备：
Figure BDA0003407695660000222
其中R1、R2、R3和A如通式(I)中所定义且R28是C1-6烷基或苄基。
合适地，该水解在水性有机溶剂中在碱性条件下进行，例如使用金属氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)。
通式(XIII)的化合物可以通过以下两者反应制备：通式(XIV)的化合物：
Figure BDA0003407695660000223
其中A如通式(I)所定义且R28如通式(XIII)所定义；
与通式(XV)的化合物：
Figure BDA0003407695660000231
其中R1、R2和R3如通式(I)所定义且R29是卤代，例如氯或溴。
合适地，该反应在碱性条件下(例如在胺(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下)，并在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中进行。
通式(XIV)和(XV)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
其中Z1为*-NHC(O)-且Z2为*-C(O)NH-的通式(I)的化合物可替代地可通过使如上定义的通式(XV)的化合物与通式(XVI)的化合物反应来制备：
Figure BDA0003407695660000232
其中A、Y和R4如通式(I)所定义。
合适地，该反应在碱性条件下(例如在胺(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下)，并在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中进行。
通式(XVI)的化合物可以通过以下两者反应制备：通式(XVII)的化合物：
Figure BDA0003407695660000233
其中A如通式(I)所定义；
与如上定义的通式(XI)的化合物反应制备。
合适地，该反应在碱性条件下(例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))存在下)在有机溶剂(例如N,N’-二甲基甲酰胺)中，使用偶联剂(诸如HATU)进行。
通式(XVII)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通式(I)的化合物(其中Z1是*-C(O)NH-且Z2是*-C(O)NH-)可以通过使通式(XX)的化合物：
Figure BDA0003407695660000241
其中A、Y和R4如通式(I)所定义；
与如上定义的通式(III)的化合物反应制备。
合适地，该反应在碱性条件下(例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))存在下)在有机溶剂(例如N,N’-二甲基甲酰胺)中，使用偶联剂(诸如TBTU)进行。
通式(XX)的甲酸可以通过通式(XXI)的化合物的水解来制备：
Figure BDA0003407695660000242
其中A、Y和R4如通式(I)所定义且R30是C1-6烷基或苄基。
合适地，该水解在水性有机溶剂中在碱性条件下进行，例如使用金属氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)。
通式(XXI)的化合物可以通过以下两者反应制备：通式(XXII)的化合物：
Figure BDA0003407695660000243
其中A和Y如通式(I)所定义且R30如通式(XXI)所定义；
与如上定义的通式(XI)的化合物反应制备。
合适地，该反应在碱性条件下(例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))存在下)在有机溶剂(例如N,N’-二甲基甲酰胺)中，使用偶联剂(诸如HATU)进行。
通式(XXII)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
可替代地，通式(I)的化合物(其中Z1是*-C(O)NH-且Z2是*-C(O)NH-)可以通过使通式(XXV)的化合物：
Figure BDA0003407695660000251
其中R1、R2、R3和A如通式(I)中所定义；
与如上定义的通式(XI)的化合物反应制备。
合适地，该反应在碱性条件下(例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))存在下)在有机溶剂(例如N,N’-二甲基甲酰胺)中，使用偶联剂(诸如HATU)进行。
通式(XXV)的甲酸可以通过通式(XXVI)的酯的水解来制备：
Figure BDA0003407695660000252
其中R1、R2、R3和A如通式(I)中所定义且R31是C1-6烷基或苄基。
合适地，该水解在水性有机溶剂中在碱性条件下进行，例如使用金属氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)。
通式(XXVI)的化合物可以通过以下两者反应制备：通式(XXVII)的化合物：
Figure BDA0003407695660000253
其中A如通式(I)所定义且R31如通式(XXVI)所定义；
与如上定义的通式(III)的化合物反应制备。
合适地，该反应在碱性条件下(例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))存在下)在有机溶剂(例如N,N’-二甲基甲酰胺)中，使用偶联剂(诸如HATU)进行。
通式(XXVII)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通式(I)的化合物(其中Z1是*-NHC(O)-且Z2是*-NHC(O)-)可以通过以下制备：使通式(XXX)的化合物：
Figure BDA0003407695660000261
其中A、Y和R4如通式(I)所定义且R32是卤代，例如氯或溴；与
与通式(XXXI)的化合物
Figure BDA0003407695660000262
其中R1、R2和R3如通式(I)中所定义；
在磷配体(诸如XantPhos)、钯催化剂和碱(诸如碳酸钾)存在下反应。
通式(XXXI)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通式(XXX)的化合物可以通过以下两者反应制备：通式(XXXII)的化合物：
Figure BDA0003407695660000263
其中A如通式(I)所定义且R32如通式(XXX)所定义；
与如上定义的通式(VI)或(VII)的化合物反应制备。
当通式(XXXII)的化合物与通式(VI)的甲酸反应时，该反应合适地在偶联剂的存在下在碱性条件(例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下)下并在有机溶剂(诸如DMF)中进行。合适的偶联剂如上所述。
当通式(XXXII)的化合物与通式(VII)的酸性卤化物反应时，该反应合适地在碱性条件下(例如在胺(诸如二异丙基乙胺(DIPEA))存在下)并在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中进行。
通式(XXXII)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通式(I)的化合物(其中Z1是*-NHC(O)-，Z2是*-NHC(O)-，Y是-CH2-且R4是在2-位被OH取代且在5-位被R11a取代的苯基)可以通过使通式(XXXV)的化合物：
Figure BDA0003407695660000271
其中R1、R2、R3和A如通式(I)中所定义；
与5-经取代的通式(XXXIV)的3H-苯并呋喃-2-酮反应制备：
Figure BDA0003407695660000272
其中R11a是H、卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C(O)O(C1-4烷基)，尤其是卤代，特别是氟或氯。
合适地，该反应在升高的温度(例如在约100℃至140℃，通常在约120℃)下，在有机溶剂(诸如甲苯)中进行。
5-氯-3H-苯并呋喃-2-酮可以通过Journal of Fluorine Chemistry 99(1999)189-195中所述的方法制备。
通式(XXXV)的化合物还可以与通式(XXXIX)的化合物反应：
Figure BDA0003407695660000273
其中R11c是H、卤代、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，尤其是卤代，诸如氟或氯；
随后还原，例如用氢化物还原剂(诸如硼氢化锂)还原，以给出通式(I)的化合物，其中R4是在3-位被OH取代，在4-位被-C(CH3)2-CH2OH取代，以及在6-位被R11取代的苯基。
通式(XXXV)和(XXXIX)的化合物之间的反应合适地在偶联试剂(诸如
Figure BDA0003407695660000281
)的存在下，在碱性条件(例如在DIPEA的存在下)下进行。
通式(XXXV)的化合物可以通过以下两者反应制备：通式(XXXVI)的化合物：
Figure BDA0003407695660000282
其中R1、R2和R3如通式(I)中所定义；
与通式(XXXVII)的化合物：
H2N-A-NH2
(XXXVII)
其中A如通式(I)所定义；
在碱存在下(通常是胺，诸如DIPEA)反应制备。
该反应最初可以在降低的温度(例如约0℃)下进行，然后温热至室温(约15℃至25℃)。合适的反应溶剂包括有机溶剂，诸如二氯甲烷。
通式(XXXVI)和(XXXVII)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。苯-1,3-二胺是通式(XXXVII)的化合物的示例。
通式(XXXIX)的化合物可以由通式(XL)的化合物：
Figure BDA0003407695660000283
其中R11c如上文通式(XXXIX)所定义；R35是C1-6烷基或苄基；且R36是C1-6烷基或苄基；
通过与三溴化硼反应制备，如下文示例9中所述。
通式(XL)的化合物可以由通式(XLI)的化合物：
Figure BDA0003407695660000291
其中R11c如上文通式(XXXIX)所定义；R35和R36如上文通式(XL)所定义且R37是卤代，例如氯或溴，且尤其是溴；
通过与(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯酰氧基)-三甲基-硅烷反应制备。
该反应在钯催化剂(诸如Pd(PtBu3)2))存在下，在ZnF2存在下，且合适地在惰性条件下(例如在氮气氛下)，在脱气有机溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中，在升高的温度(例如60℃至100℃)下进行。
通式(XLI)的化合物可以通过使以下两者反应制备：通式(XLII)的化合物：
Figure BDA0003407695660000292
其中R11c如上文通式(XXXIX)所定义；R35如上文通式(XL)所定义且R37如上文通式(XLI)所定义；
与通式(XLIII)的化合物：
R36-R38 (XLIII)
其中R36如上文通式(XL)所定义且R38是卤代，尤其是溴。
通式(XLIII)的化合物容易获得或可以通过本领域技术人员熟悉的方法制备。
通式(XLII)的化合物可以通过使通式(XLIV)的化合物卤化制备：
Figure BDA0003407695660000301
其中R11c如上文通式(XXXIX)所定义的；且R35如上文通式(XL)所定义。
合适的卤化剂是本领域技术人员众所周知的，并且例如，当R37是溴时，卤化剂可以是溴，例如溴在乙腈中的溶液，如下面示例9中所述。
用于制备通式(I)的化合物(其中Z1是*-C(O)NH-，Z2是*-NHC(O)-，A是：
Figure BDA0003407695660000302
且R4是在3-位被OH取代，在4-位被-C(CH3)2-CH2OH取代且在6-位被R11取代的苯基)的可替代的方法是通过通式(XLV)的化合物：
Figure BDA0003407695660000303
其中R1、R2、R3、X1、X2和X3如通式(I)中所定义；
与如上文定义的通式(XXXIX)的化合物反应，随后用例如氢化物还原剂(诸如硼氢化锂)还原。
合适地，该反应在偶联试剂(诸如
Figure BDA0003407695660000304
)存在下在碱性条件下(例如在DIPEA存在下)进行。
通式(XLV)的化合物可以通过还原通式(XLVI)的化合物制备：
Figure BDA0003407695660000311
其中R1、R2、R3、X1、X2和X3如通式(I)中所定义。
合适地，该还原通过催化氢化进行，例如使用碳载钯催化剂。
通式(XLVI)的化合物可以通过以下两者反应制备：通式(XLVII)的化合物：
Figure BDA0003407695660000312
其中
X1、X2和X3如通式(I)中所定义。
与如上定义的通式(III)的化合物反应制备。合适地，该反应在偶联试剂的存在下在与上述通式(II)的化合物与通式(III)的化合物的反应相似的条件下进行。
通式(II)、(X)、(XVI)、(XX)、(XXV)、(XXX)或(XXXV)的化合物形成本发明的另一方面。
通式(I)的化合物可以由通式(I)的其他化合物制备：例如，当任一R3；R1、R2和R3一起；或R4包括被烷氧基取代的苯基，这可以通过用三溴化硼处理转化为被OH取代的苯基。
各种取代基的其它相互转化可以通过本领域技术人员熟悉的方法进行。
通式(I)的化合物是TMEM16A的调节剂，因此，在本发明的另一方面，提供了用于在药物中使用的如上文定义的通式(I)的化合物，特别是用于治疗或预防受TMEM16A调节影响的疾病和病症。
还提供了通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防受TMEM16A调节影响的疾病和病症的药物中的用途。
还提供了一种用于治疗或预防受TMEM16A调节影响的疾病和病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的通式(I)的化合物。
受TMEM16A调节影响的疾病和病症包括呼吸系统疾病和病症、口干(口干症)、肠过度活动、胆汁淤积和眼部病症。
还提供了：
·用于在治疗或预防呼吸系统疾病和病症中使用的通式(I)的化合物。
·用于在治疗或预防口干(口干症)中使用的通式(I)的化合物。
·用于在治疗或预防肠过度活动中使用的通式(I)的化合物。
·用于在治疗或预防胆汁淤积中使用的通式(I)的化合物。
·用于在治疗或预防眼部病症中使用的通式(I)的化合物。
本发明还提供了：
·通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的药物中的用途。
·通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防口干(口干症)的药物中的用途。
·通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防肠过度活动的药物中的用途。
·通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防胆汁淤积的药物中的用途。
·通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防眼部病症的药物中的用途。
进一步提供了：
·一种用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的通式(I)的化合物。
·一种用于治疗或预防口干(口干症)的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的通式(I)的化合物。
·一种用于治疗或预防肠过度活动的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的通式(I)的化合物。
·一种用于治疗或预防胆汁淤积的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的通式(I)的化合物。
·一种用于治疗或预防眼部病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的通式(I)的化合物。
可由通式(I)的化合物治疗或预防的呼吸系统疾病和病症包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张，包括非囊性纤维化支气管扩张、哮喘和原发性纤毛运动障碍。
可由通式(I)的化合物治疗或预防的口干(口干症)是由Sjorgens综合征、放射疗法和引起口腔干燥的药物导致。
可由通式(I)的化合物治疗或预防的肠过度活动可能与胃消化不良、胃轻瘫、慢性便秘和肠易激综合征有关。
可由通式(I)的化合物治疗或预防的眼部疾病包括干眼病。
本发明的化合物通常作为药物组合物的一部分施用，因此本发明进一步提供包含通式(I)的化合物连同药用赋形剂的药物组合物。
用于在药物组合物中使用的更合适的通式(I)的化合物如上所述。
该药物组合物可以配制用于口服、直肠、鼻腔、支气管(吸入)、局部(包括皮肤、透皮、滴眼液、口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法制备。
该组合物可以通过将上述定义的活性剂与赋形剂结合来制备。一般而言，配制品的制备方法是使活性药剂与液态载体或细分的固体载体或二者均匀而紧密地结合，然后，如有必要，将产物成型。本发明涉及用于制备药物组合物的方法，包括将通式(I)的化合物与药用载体或媒介物结合或缔合。
本发明中用于口服施用的配制品可以表示为：离散单元，诸如胶囊、小袋或片剂，每一个都含有预定量的活性剂；作为粉末或颗粒；作为活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液；或作为丸剂等。
对于口服施用的组合物(例如片剂和胶囊剂)，术语“可接受的载体”包括媒介物，诸如常见的赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他硬脂酸金属盐、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硅油、滑石蜡、油类和胶体二氧化硅。也可以使用调味剂，诸如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。可能需要添加着色剂以使剂型易于识别。片剂也可以通过本领域公知的方法进行包衣。
片剂可通过压缩或模塑制成，任选地与一种或多种辅助成分一起。可通过在合适的机器中压缩以自由流动形式(诸如粉末或颗粒)可选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性剂而制备压缩片剂。模制片剂可通过在合适的机器中塑模用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物而制成。该片剂可以可选地被包衣或刻痕，并可以经配制使得可从中缓释或控释活性剂。
适于口服施用的配制品包括在调味基料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基料(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性剂的含片；以及在合适的液体载体中包含活性剂的漱口水。
对于局部施用于皮肤，可以将通式(I)的化合物制成乳膏、软膏、胶剂、溶液或悬液等。可用于药物的乳膏或软膏制剂是本领域熟知的常规配制品，例如在如BritishPharmacopoeia的标准药学教科书中所描述的。
可以通过使用气雾剂配制品实现对肺的局部施用。气雾剂配制品通常包含悬浮或溶解在合适的气雾剂推进剂(诸如氯氟烃(CFC)或氢氟烃(HFC))中的活性成分。合适的CFC推进剂包括三氯单氟甲烷(推进剂11)、二氯四氟甲烷(推进剂114)、和二氯二氟甲烷(推进剂12)。合适的HFC推进剂包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。推进剂通常占总吸入组合物重量的40％-99.5％，例如40％-90％。配制品可包含赋形剂，包括共溶剂(例如乙醇)和表面活性剂(例如卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯等)。其他可能的赋形剂包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油等。气雾剂配制品包装在罐中，并通过计量阀(例如由Bespak、Valois或3M提供或可替代地由Aptar、Coster或Vari提供)的方式递送合适的剂量。
也可以通过使用非加压配制品诸如水溶液或悬浮液来实现对肺的局部施用。这些可以通过雾化器的方式施用，例如一种可以手持和便携或供家庭或医院使用(即非便携)的。配制品可以包含赋形剂，诸如水、缓冲剂、张力调节剂、pH调节剂、表面活性剂和共溶剂。悬浮液和气雾剂配制品(无论是加压的还是未加压的)通常会含有细碎形式的本发明化合物，例如具有0.5-10μm的D50，例如大约1-5μm。粒度分布可以使用D10、D50和D90值表示。粒度分布的D50中值定义为将分布一分为二的以微米计的粒度。来自激光衍射的测量更准确地描述为体积分布，因此使用此方法获得的D50值更有意义地称为Dv50值(体积分布的中值)。如本文所用的Dv值是指使用激光衍射测量的粒度分布。类似地，在激光衍射上下文中使用的D10和D90值被认为是指Dv10和Dv90值，并且指的是粒度，分别其中分布的10％低于D10值，而分布的90％低于D90值。
也可以通过使用干粉配制品实现对肺的局部施用。干粉配制品将含有细碎形式的本公开的化合物，通常具有1-10μm的质量平均直径(MMAD)或0.5-10μm，例如约1-5μm的D50。细碎形式的本发明化合物的粉末可以通过微粉化方法或类似的尺寸减小方法制备。微粉化可以使用喷射磨机诸如由Hosokawa Alpine制造的喷射磨机进行。可以使用激光衍射(例如使用Malvern Mastersizer 2000S仪器)测量所得粒度分布。配制品通常含有局部可接受的稀释剂，诸如乳糖、葡萄糖或甘露醇(优选乳糖)，通常具有相对大的粒径，例如质量平均直径(MMAD)为50μm或更大，例如100μm或更大或D50为40-150μm。如本文所用，术语“乳糖”是指含乳糖的组分，包括α-乳糖一水合物、β-乳糖一水合物、α-无水乳糖、β-无水乳糖和无定形乳糖。乳糖组分可通过微粉化、筛分、研磨、压缩、凝聚或喷雾干燥进行加工。还涵盖各种形式的可商购形式的乳糖，例如
Figure BDA0003407695660000351
(吸入级乳糖；DFE Pharma)、
Figure BDA0003407695660000352
70(用于干粉吸入器的筛分乳糖；Meggle)、
Figure BDA0003407695660000353
(DFE Pharma)和
Figure BDA0003407695660000354
(筛分吸入级乳糖；DFE Pharma)产品。在一个实施例中，该乳糖组分选自由以下组成的组：α-乳糖一水合物、α-无水乳糖和无定形乳糖。优选地，该乳糖是α-乳糖一水合物。
干粉配制品也可能含有其他赋形剂。因此，在一个实施例中，根据本披露的干粉配制品包含硬脂酸镁或硬脂酸钙。此类配制品可具有优异的化学和/或物理稳定性，尤其是当此类配制品还包含乳糖时。
通常使用干粉吸入器(DPI)装置递送干粉配制品。干粉递送系统的示例包括
Figure BDA0003407695660000361
Figure BDA0003407695660000362
和
Figure BDA0003407695660000363
干粉递送系统的进一步示例包括ECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESSAIR、ELLIPTA、ORIEL干粉递送系统、MICRODOSE、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR和PROHALER。
在一个实施例中，通式(I)的化合物作为例如包含合适等级的乳糖的微粉化干粉配制品提供。
因此，作为本发明的一个方面，提供了包含颗粒形式的通式(I)的化合物与颗粒乳糖组合的药物组合物，所述组合物任选地包含硬脂酸镁。
在一个实施例中，通式(I)的化合物作为包含合适等级的乳糖和硬脂酸镁的微粉化干粉配制品提供，其被填充到诸如DISKUS的装置中。合适地，这样的装置是多剂量装置，例如将配制品填充到泡罩中以用于在多单位剂量装置诸如DISKUS中使用。
在另一个实施例中，通式(I)的化合物作为微粉化干粉配制品提供，例如包含合适等级的乳糖，将其填充到硬壳胶囊中以用于在单剂量装置诸如AEROLISER中使用。
在另一个实施例中，通式(I)的化合物作为包含合适等级的乳糖和硬脂酸镁的微粉化干粉配制品提供，其被填充到硬壳胶囊中以用于在单剂量装置诸如AEROLISER中使用。
在另一个实施例中，通式(I)的化合物以细粉形式提供，用于在吸入剂型中使用，其中该粉末是D50为0.5-10μm的细颗粒，例如约1-5μm，是通过除喷射磨机微粉化以外的尺寸减小方法生产的，例如喷雾干燥、喷雾冷冻、微流化、高压均化、超临界流体结晶、超声结晶或这些方法的组合，或本领域已知的用于生产空气动力学粒度为0.5-10μm的细颗粒的其他合适的颗粒形成方法。可以使用激光衍射(例如使用Malvern Mastersizer 2000S仪器)测量所得粒度分布。该颗粒可单独包含化合物或与可有助于加工的合适的其他赋形剂组合。所得细粒可形成用于递送给人类的最终配制品或可任选地与其他合适的赋形剂进一步配制以促进以可接受的剂型递送。
本发明的化合物也可以直肠施用，例如以栓剂或灌肠剂的形式，其包括水性或油性溶液以及悬浮液和乳液和泡沫。这种组合物按照本领域技术人员公知的标准程序制备。例如，栓剂可以通过将活性成分与常规栓剂基质如可可油或其他甘油酯混合来制备。在这种情况下，将药物与合适的无刺激性赋形剂混合，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中融化以释放药物。此类材料是可可油和聚乙二醇。
通常，对于旨在以滴眼剂或眼药膏的形式局部施用于眼睛的组合物，通式(I)的化合物的总量将为约0.0001％(w/w)至小于4.0％(w/w)。
优选地，对于局部眼部施用，根据通式(I)施用的组合物将被配制成溶液、悬浮液、乳液和其他剂型。基于配制的容易性以及患者通过将一到两滴溶液滴入受影响的眼睛的方式容易地施用此类组合物的能力，通常优选水溶液。然而，该组合物也可以是悬浮液、粘性或半粘性凝胶、或其他类型的固体或半固体组合物。对于微溶于水的化合物，可以优选悬浮液。
对眼睛施用的替代方法是玻璃体内注射通式(I)的化合物的溶液或悬浮液。此外，通式(I)的化合物也可以通过眼部植入物或插入物引入。
根据通式(I)施用的组合物还可包括各种其他成分，包括但不限于张力剂、缓冲液、表面活性剂、稳定聚合物、防腐剂、共溶剂和增粘剂。通式(I)的合适的药物组合物包括用张力剂和缓冲剂配制的本发明化合物。通式(I)的药物组合物可以进一步任选地包括表面活性剂和/或缓和剂和/或稳定聚合物。
可以使用各种张力剂来调节组合物的张力，优选调节眼用组合物至天然泪液的张力。可将例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、单糖(诸如葡聚糖)、果糖、半乳糖和/或简单的多元醇(诸如糖醇甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇和氢化淀粉的水解物)添加到组合物中以接近生理张力。这种张力剂的量将根据要添加的特定药剂而变化。然而，一般而言，组合物将具有足以使最终组合物具有眼科可接受的渗透压(通常约150-450mOsm，优选250-350mOsm，最优选约290mOsm)的量的张力剂。一般而言，本发明的张力剂将以2％w/w至4％w/w的范围存在。本发明优选的张力剂包括单糖或糖醇，诸如D-甘露醇。
可将合适的缓冲系统(例如磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)添加到组合物中以防止储存条件下的pH值漂移。具体浓度将根据所使用的药剂而变化。然而优选地，选择缓冲液以将目标pH值维持在pH 5至8的范围内，并且更优选地维持在pH 5至7的目标pH值。
可以任选地使用表面活性剂以递送更高浓度的通式(I)的化合物。表面活性剂起到溶解化合物和稳定胶体分散体的作用，诸如胶束溶液、微乳液、乳液和悬浮液。可任选地使用的表面活性剂的示例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、泰洛沙泊、Triton和山梨醇酐月桂酸酯。用于本发明的优选表面活性剂具有12.4至13.2范围内的亲水/亲油/平衡“HLB”并且对于眼用是可接受的，诸如TritonX114和泰洛沙泊。
可以添加到通式(I)的化合物的眼用组合物中的另外的药剂是用作稳定聚合物的缓和剂。稳定聚合物应该是离子/带电示例，优先用于局部眼部使用，更具体地，是一种表面带有负电荷的聚合物，可以表现出(–)10–50mV的ζ电位以实现物理稳定性，并且能够在水中形成分散体(即水可溶性)。本发明优选的稳定聚合物是一种或多种来自交联聚丙烯酸酯家族的聚合电解质，诸如卡波姆和Pemulen(R)，特别是0.1％–0.5％w/w的卡波姆974p(聚丙烯酸)。
还可以将其他化合物添加至通式(I)的化合物的眼科组合物中以增加载体的粘度。粘度增强剂的示例包括但不限于：多糖，诸如透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、葡聚糖、纤维素家族的各种聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。
局部眼科产品通常以多剂量形式包装。因此需要防腐剂来防止使用过程中的微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、氯丁醇、苯度溴铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1、或本领域技术人员已知的其他试剂。此类防腐剂通常以0.001％至1.0％w/v的水平使用。通式(I)的单位剂量组合物将是无菌的，但通常未防腐。因此，此类组合物通常不含有防腐剂。
肠胃外配制品通常是无菌的。
医师或其他技术人员将能够确定通式(I)的化合物的合适剂量，并因此确定应包含在任何特定药物配制品中的本发明化合物的量(无论是单位剂量或其他)。
通式(I)的化合物可以与一种或多种用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的其他活性剂组合使用。
这种类型的另外的活性剂可以包含在上述药物组合物中，但任选地，它可以与通式(I)的化合物同时或在更早或更晚的时间单独施用。
因此，在本发明的另一方面，提供了一种产品，该产品包含用于治疗或预防呼吸系统病症的通式(I)的化合物和另外的药剂，其在受TMEM16A调节的影响的疾病或病症，并且尤其是呼吸系统疾病或病症，例如上述疾病和病症之一的治疗中用作同时、按顺序或分开使用的组合制剂。
还提供了一种通式(I)的化合物，该化合物与用于治疗或预防呼吸系统病症的另外的药剂组合，在受TMEM16A调节的影响的疾病或病症，并且尤其是呼吸系统疾病或病症，例如上述疾病和病症之一的治疗中用作同时、按顺序或分开使用的组合制剂。
可包含在药物组合物或与通式(I)的化合物的组合制剂中的合适的另外的活性剂包括：
β2肾上腺素能受体激动剂，诸如奥西那林、异丙基肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、特布他林、异丙喘宁、甲磺酸比托特罗、吡布特罗、奥达特罗、维兰特罗和阿贝特罗；
抗组胺药，例如组胺H1受体拮抗剂诸如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏或H4受体拮抗剂；
阿法链道酶；
皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和糠酸氟替卡松；
白三烯拮抗剂，诸如孟鲁司特和扎鲁司特；
抗胆碱能化合物，特别是毒蕈碱拮抗剂，诸如异丙托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵和芜地溴铵；
CFTR修复疗法(例如CFTR增效剂、校正剂或放大剂)，诸如依伐卡托、QBW251、Bamacaftor(VX659)、Elexacaftor(VX445)、VX561/CPT-656、VX152、VX440、GLP2737、GLP2222、GLP2451、PTI438、PTI801、PTI808、FDL-169和FDL-176，以及CFTR校正剂，诸如鲁玛卡托和特扎卡托或其组合(例如依伐卡托、特扎卡托和Elexacaftor的组合)；
ENaC调节剂，特别是ENaC抑制剂；
抗生素；
抗病毒剂诸如利巴韦林，和神经氨酸酶抑制剂诸如扎那米韦；
抗真菌剂，诸如PUR1900；
气道保湿剂(渗透剂)，诸如高渗生理盐水和甘露醇
Figure BDA0003407695660000401
以及
黏液溶解剂，例如N-乙酰半胱氨酸。
当额外的活性剂是ENaC调节剂时，其可以是ENaC抑制剂，例如阿米洛利、VX-371、AZD5634、QBW276、SPX-101、BI443651、BI1265162和ETD001。在我们的申请WO 2017/221008、WO 2018/096325、WO 2019/077340和WO 2019/220147中公开了其他合适的ENaC阻断剂，并且这些申请的任何示例化合物可以与通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物组合使用。与通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物组合使用的特别合适的化合物所包括的化合物具有选自以下的阳离子：
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)乙基]-6-(4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-{[2-(4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-5-[4-({双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}甲基)哌啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3R)-3-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3S)-3-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1r,4r)-4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1s,4s)-4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
以及合适的阴离子，例如卤酸根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。
本发明通过以下非限制性示例和附图进行说明，其中：
图1是生物示例95中使用的全细胞膜片钳(Qpatch)TMEM16A增效剂测定的示例迹线，并说明了该测定中使用的方法。
实例
一般条件：
使用电喷雾离子化在LC-MS系统上运行质谱。使用配备Waters PDA和ELS检测器的Waters Acquity uPLC系统或Shimadzu LCMS-2010EV系统运行质谱。[M+H]+是指单一同位素分子量。
使用溶剂作为内部氘锁，在配备5mm Broad Band Inverse探针的Bruker AvanceIII HD 500MHz、配备5mm Broad Band Observed SmartProbe的Bruker Avance III HD250MHz或400MHz Avance III HD Nanobay上记录NMR谱。除非另有说明，在室温下记录光谱，并使用溶剂峰作为参考。
参考以下示例，优选实施例的化合物使用本文所述的方法或本领域已知的其他方法合成。
优选实施例的各种起始物质、中间体和化合物可以在适当时使用常规技术诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法分离和纯化。除非另有说明，所有起始物质均从商业供应商处获得，无需进一步纯化即可使用。这些盐可以通过已知的成盐方法由化合物制备。
使用适当的SNAP柱和梯度，在
Figure BDA0003407695660000421
Isolera系统上通过正相硅胶快速柱色谱法纯化化合物。可替代地，使用带有适当SNAP C18柱和反相洗脱液的
Figure BDA0003407695660000422
Isolera系统在反相硅胶上或通过制备型HPLC(如果另有说明)纯化化合物。
制备型HPLC，使用酸性pH值，早期洗脱方法
如下进行纯化：在Gilson LC系统Waters Sunfire C18柱(30mm x 100mm，10μM；温度：RT)；梯度：10％-95％B(A＝在水中的0.1％甲酸；B＝在乙腈中的0.1％甲酸)历经14.44min然后95％B持续2.11min；注射体积：1500μL；流速：40mL/min。使用Gilson检测器在215nm处记录紫外光谱。
制备型HPLC，使用酸性pH值，标准洗脱方法
通过制备型HPLC(酸性pH值，标准洗脱方法)如下进行纯化：在Gilson LC系统Waters Sunfire C18柱(30mm x 100mm，10μM；温度：RT)；梯度：30％-95％B(A＝在水中的0.1％甲酸；B＝在乙腈中的0.1％甲酸)历经11min然后95％B持续2.11min；注射体积：1500μL；流速：40mL/min。使用Gilson检测器在215nm处记录紫外光谱。
制备型HPLC，使用碱性pH值，早期洗脱方法
通过制备型HPLC(碱性pH值，早期洗脱方法)如下进行纯化：在Gilson LC系统Waters Xbridge C18柱(30mm x 100mm，10μM；温度：RT)；梯度：10％-95％(A＝在水中的0.2％氢氧化铵；B＝在乙腈中的0.2％氢氧化铵)历经14.44min然后95％B持续2.11min；注射体积：1500μL；流速：40mL/min。使用Gilson检测器在215nm处记录紫外光谱。
制备型HPLC，使用碱性pH值，标准洗脱方法
通过制备型HPLC(碱性pH值，标准洗脱方法)如下进行纯化：在Gilson LC系统Waters Xbridge C18柱(30mm x 100mm，10μM；温度：RT)；梯度：30％-95％(A＝在水中的0.2％氢氧化铵；B＝在乙腈中的0.2％氢氧化铵)历经11min然后95％B持续2.11min；注射体积：1500μL；流速：40mL/min。使用Gilson检测器在215nm处记录紫外光谱。
如果没有另外说明，分析HPLC条件如下：
方法A
柱：Phenomenex Kinetix-XB C18 2.1x100mm，1.7μm
柱温：40℃
洗脱液：A：H2O+0.1％甲酸，B：乙腈+0.1％甲酸
流速：0.6mL/min
梯度：0-5.3min 5％-100％B，5.3-5.8min 100％B，5.8-5.82min 100％-5％B，5.82-7.00min 5％B
方法B
柱：Waters
Figure BDA0003407695660000431
BEHTM C18 2.1x100mm，1.7μm
柱温：40℃
洗脱液：A：2mM碳酸氢铵，缓冲至pH 10，B：乙腈
流速：0.6mL/min
梯度：0-5.3min 5％-100％B，5.3-5.8min 100％B，5.8-5.82min 100％-5％B，5.82-7.00min 5％B
方法C
柱：Kinetex Core-Shell C18 2.1x50mm，5μm
柱温：40℃
洗脱液：A：H2O+0.1％甲酸，B：乙腈+0.1％甲酸
流速：1.2mL/min
梯度：0-1.20min 5％-100％B，1.20-1.30min 100％B，1.30-1.31min 100％-5％B，1.31-1.7min 5％B
方法G
柱：Waters
Figure BDA0003407695660000432
BEHTM C18，2.1mm X 50mm，1.7μm，
柱温：40℃
洗脱液：A：H2O+0.1％甲酸，B：乙腈+0.1％甲酸
流速：0.9mL/min
梯度：0-1.10min 5％-100％B，1.10-1.35min 100％B，1.35-1.40min 100％-1％B
方法H
柱：Kinetex Core-Shell C18 2.1x50mm，5μm
柱温：40℃
洗脱液：A：H2O+0.1％甲酸，B：乙腈+0.1％甲酸
流速：1.2mL/min
梯度：0-1.83min 5％-100％B，1.83-2.25min 100％B，2.25-2.26min
以下示例旨在说明本发明而不应解释为对其的限制。温度以摄氏度表示。如果没有另外提及，所有蒸发都在真空中进行，优选在约15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间。最终产物、中间体和起始物质的结构通过标准分析方法确认，例如微量分析和光谱特征，例如MS、IR和NMR。所用的缩写是本领域常规的缩写。如果未定义，这些术语具有其普遍接受的含义。
缩写
aq. 水性
br 宽峰
d 双重峰
dd 双重峰的双重峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱
MeCN 乙腈
MS 质谱
m 多重峰
min 分钟
mL 毫升
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
Rt 保留时间
s 单峰
t 三重峰
TBTU N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
制备示例
实例1
N-叔丁基-5-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0003407695660000451
步骤1：5-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003407695660000452
向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酸(351mg,1.75mmol)和DIPEA(306μL,1.75mmol)的DMF(8mL)溶液中添加HATU(665mg,1.75mmol)随后添加5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(250mg,1.59mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将所得的混合物用EtOAc(30mL)稀释并用1M HCl(30mL)溶液和盐水(30mL)洗涤。分离有机部分，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物吸附到二氧化硅上并通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-50％EtOAc洗脱，提供呈无色蜡状固体的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.15min；MS m/z 340.0/341.9＝[M+H]+(81％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),7.60(d,J＝4.2Hz,1H),7.33–7.26(m,2H),7.02–6.98(m,1H),6.72(d,J＝4.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.72(s,2H)。
步骤2：5-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酸
Figure BDA0003407695660000461
向5-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(步骤1)(95％,268mg,0.75mmol)在EtOAc(1.33mL)、THF(1.33mL)和水(1.33mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(63mg,1.5mmol)并将混合物在室温下搅拌4h。进一步添加LiOH.H2O(95mg,2.25mmol)并将混合物在室温下搅拌2天，随后加热至50℃持续2h。冷却至室温后，使用1M HCl(4mL)将混合物酸化至pH 2。过滤所得的沉淀物，用水洗涤并在真空烘箱中干燥以提供标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.06min；MS m/z 323.9/325.8＝[M-H](96％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),7.51(d,J＝4.1Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.01(d,J＝9.4Hz,1H),6.69(d,J＝4.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.71(s,2H)。
步骤3：N-叔丁基-5-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0003407695660000462
向5-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酸(步骤2)(130mg,0.40mmol)和DIPEA(84μL,0.48mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(182mg,0.48mmol)，随后添加2-甲基丙-2-胺(50μL,0.48mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将所得的混合物用EtOAc(10mL)稀释并用1M HCl(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗残余物吸附到二氧化硅上并通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-50％EtOAc洗脱，以提供呈无色粉末的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.17min；MS m/z 381.0/383.0＝[M+H]+(100％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),7.54(d,J＝4.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.32–7.29(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝4.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.68(s,2H),1.34(s,9H)。
步骤4：N-叔丁基-5-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酰胺
在0℃下向N-叔丁基-5-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酰胺(步骤3)(100％,130mg,0.34mmol)的DCM(1.5mL)溶液中添加1M BBr3的DCM溶液(0.51mL,0.51mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。将反应通过添加饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭并将所得的混合物用CHCl3/IPA(3:1,2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将粗残余物吸附到二氧化硅上并通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-50％EtOAc洗脱，提供呈无色粉末的标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.97min；MS m/z 367.1/369.1＝[M+H]+(98％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.41(s(br),J＝14.4Hz,1H),9.83(s(br),1H),7.55(d,J＝4.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝4.1Hz,1H),3.64(s,2H),1.35(s,9H)。
实例1.1
N-叔丁基-5-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺
Figure BDA0003407695660000471
通过用5-氨基噻吩-3-甲酸甲酯替换5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(步骤1)类似于示例1制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.97min；MS m/z 367.2/369.1＝[M+H]+(97％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s(br),1H),9.84(s(br),1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.12(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.95(d,J＝1.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),3.62(s,2H),1.34(s,9H)。
实例1.2
N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0003407695660000481
步骤1：4-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003407695660000482
将2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酸(0.16g,0.82mmol)溶解于亚硫酰氯(0.73mL,8.24mmol)并将混合物加热至70℃持续1h。将所得的混合物在真空中浓缩并将残余物与甲苯共沸(2x2ml)。将粗酸性氯化物溶解于DCM(1mL)并添加至冷却的(0℃)4-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(125mg,0.80mmol)和DIPEA(0.28mL,1.59mmol)的DCM(2mL)溶液。搅拌所得的混合物并允许温热至室温。1小时后将混合物用DCM(4ml)和水(5mL)稀释，分离各相并将水性部分用DCM(5mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩以给出淡棕色固体。将产物通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-80％EtOAc洗脱，以提供呈白色蜡状固体的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.16min；MS m/z 339.9/341.9＝[M+H]+(100％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.31–7.27(m,2H),7.02–6.98(m,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.62(s,2H)。
步骤2-4：N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酰胺
由4-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(步骤1)类似于示例1步骤2-4制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 3.09min；MS m/z 367.2/369.1＝[M+H]+(97％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.78(s,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J＝1.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.4Hz,1H),7.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),3.56(s,2H),1.35(s,9H)。
实例2
N-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0003407695660000491
步骤1：3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003407695660000492
向3-氨基苯甲酸甲酯(500mg,3.31mmol)和TEA(1.73mL,9.92mmol)在DCM(5.5mL)中的冷却(0℃)混合物中添加2,2-二甲基丙酰基氯(0.61mL,4.96mmol)并将所得的混合物搅拌2h。将反应混合物用DCM(5mL)稀释并将有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供呈浅棕色固体的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.08min；MS m/z 236.1＝[M+H]+(99％于215nm处)
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.30(t,J＝1.9Hz,1H),7.95(ddd,J＝8.1,2.2,1.1Hz,1H),7.63(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),3.85(s,3H),1.23(s,9H)。
步骤2：3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸
Figure BDA0003407695660000501
向3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸甲酯(步骤1)(99％,706mg,2.97mmol)在2:1THF/水(11mL)中的溶液中添加1M LiOH(14.85mL,14.85mmol)并将混合物搅拌1h。将所得的混合物用水(20mL)稀释并通过逐滴添加6M HCl酸化至pH 1。将混合物用EtOAc(3x15mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以提供呈浅棕色固体的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 0.97min；MS m/z 222.0＝[M+H]+(100％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.25(t,J＝1.8Hz,1H),7.91(ddd,J＝8.1,2.2,1.0Hz,1H),7.61(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),1.23(s,9H)。
步骤3：(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲胺
Figure BDA0003407695660000502
将5-氯-2-甲氧基-苯甲腈(500mg,2.98mmol)在THF(7.5mL)中的冷却(0℃)溶液逐滴添加至2.4M LiAlH4溶液在THF(1.86mL,4.48mmol)在THF(5.5mL)中的冷却溶液中。允许混合物温热至室温并搅拌3小时。通过缓慢添加水(0.25mL)随后添加4M NaOH(0.25mL)淬灭反应。将混合物通过用EtOAc(2x5mL)冲洗的
Figure BDA0003407695660000503
(过滤材料)过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供呈黄色油状物的标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 2.43min；MS m/z 171.7/173.7＝[M+H]+(89％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J＝2.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.64(s,2H),1.89(s(br),2H)。
步骤4：N-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0003407695660000511
向3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸(步骤2)(100mg,0.45mmol)和(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲胺(步骤3)(89％,95.9mg,0.50mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中添加TEA(0.20mL,1.13mmol)和50％
Figure BDA0003407695660000512
的EtOAc(0.27mL,0.45mmol)溶液并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(5mL)稀释并萃取至EtOAc(3x5mL)中。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色油状物的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.18min；MS m/z 375.1/377.0＝[M+H]+(95％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.86(t,J＝5.9Hz,1H),8.11(t,J＝1.8Hz,1H),7.88–7.85(m,1H),7.60–7.56(m,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),4.41(d,J＝5.9Hz,2H),3.83(s,3H),1.23(s,9H)。
步骤5：N-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酰胺
向N-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酰胺(步骤4)(95％,150mg,0.38mmol)在DCM(3.23mL)中的冷却(0℃)溶液中逐滴添加1M BBr3的DCM溶液(1.14mL,1.14mmol)并允许温热至室温，搅拌持续100min。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭并将混合物萃取至EtOAc(3x5mL)中。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(酸性pH，早期洗脱方法)纯化提供呈白色固体的标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 3.20min；MS m/z 361.1/363.2＝[M+H]+(98％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.37(s,1H),8.90(t,J＝5.9Hz,1H),8.11(t,J＝1.8Hz,1H),7.88–7.84(m,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.08(d,J＝2.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),1.23(s,9H)。
实例3
N-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003407695660000521
步骤1：4-氨基-N-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003407695660000522
将(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲胺(0.34mL,2.72mmol)和4-氨基吡啶-2-甲酸(250mg,1.81mmol)在DMF(5mL)中的混合物用DIPEA(0.63mL,3.62mmol)处理随后用HATU(1.03g,2.72mmol)处理并在室温下搅拌16小时。将所得的混合物用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释并分离各相。将有机部分用水(2x25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过二氧化硅色谱(
Figure BDA0003407695660000523
SNAP KP-NH)纯化，用在庚烷中的0-100％EtOAc洗脱，提供呈黄色油状物的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 0.89min；MS m/z 292.0/294.0＝[M+H]+(89％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝6.4Hz,1H),8.04(d,J＝5.5Hz,1H),7.27(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(d,J＝2.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),6.33(s,2H),4.39(d,J＝6.4Hz,2H),3.83(s,3H)。
步骤2：N-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003407695660000531
将4-氨基-N-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(步骤1)(89％,58mg,0.18mmol)和DIPEA(47μL,0.27mmol)在DCM(4mL)中的冷却(0℃)混合物用新戊酰氯(26μL,0.21mmol)的DCM(1mL)溶液处理。允许混合物温热至室温并搅拌24h。添加另外的DIPEA(47μL,0.27mmol)随后添加新戊酰氯(26μL,0.21mmol)的DCM(1mL)溶液。将所得的混合物搅拌另外6小时，然后允许在室温下静置2天。将混合物在真空中浓缩并通过二氧化硅色谱纯化粗残余物，用在庚烷中的0-80％EtOAc洗脱，提供呈黄色膜状物的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.23min；MS m/z 376.1,378.1＝[M+H]+(95％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.14(t,J＝6.4Hz,1H),8.51(d,J＝5.5Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.09(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),4.44(d,J＝6.3Hz,2H),3.84(s,3H),1.24(s,9H)。
步骤3：N-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-甲酰胺
由N-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-甲酰胺(步骤2)和1M BBr3的DCM溶液类似于示例1步骤4制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 3.28min；MS m/z 362.2,364.2＝[M+H]+(100％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.81(s,1H),9.14(t,J＝6.4Hz,1H),8.50(d,J＝5.6Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),4.42(d,J＝6.3Hz,2H),1.24(s,9H)。
实例4
N2-叔丁基-N4-[(2-羟基苯基)甲基]吡啶-2,4-二甲酰胺
Figure BDA0003407695660000541
步骤1：4-[(2-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003407695660000542
由2-甲氧基羰基吡啶-4-甲酸和(2-甲氧基苯基)甲胺类似于示例3步骤1制备标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.01min；MS m/z 301.1＝[M+H]+(97％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(t,J＝5.7Hz,1H),8.87(dd,J＝4.9,0.7Hz,1H),8.48(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.06(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.26(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),6.91(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H)。
步骤2：4-[(2-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003407695660000543
将1M LiOH(0.85mL,0.85mmol)添加至4-[(2-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸甲酯(步骤1)(97％,220mg,0.71mmol)在THF(2mL)和水(1mL)中的混合物中。在室温下搅拌1小时后，使用1M HCl将混合物酸化至pH 1并用EtOAc(15ml)和水(15ml)稀释。分离各相并用盐水(15ml)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供呈米色泡沫样固体的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 0.89min；MS m/z 287.0＝[M+H]+(98％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(t,J＝5.8Hz,1H),8.85(d,J＝4.9Hz,1H),8.50–8.45(m,1H),8.02(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.28–7.23(m,1H),7.22–7.19(m,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(td,J＝7.4,0.9Hz,1H),4.47(d,J＝5.8Hz,2H),3.83(s,3H)。
步骤3：N2-叔丁基-N4-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2,4-二甲酰胺
Figure BDA0003407695660000551
将TEA(0.18mL,1.03mmol)添加至4-[(2-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸(步骤2)(98％,100mg,0.34mmol)和TBTU(131.9mg,0.41mmol)在DMF(2mL)中的混合物中。将所得的混合物搅拌5min然后用2-甲基丙-2-胺(0.04mL,0.41mmol)处理并在室温下继续搅拌1小时。将所得的混合物用EtOAc(20ml)和水(20ml)稀释并分离各相。将有机部分用水(2x20ml)、盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以产生黄色油状物。将粗产物通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-60％EtOAc洗脱，提供呈厚的黄色胶状物的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.18min；MS m/z 342.1＝[M+H]+(100％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(t,J＝5.7Hz,1H),8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.49–8.44(m,1H),8.08(s,1H),7.98(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.20(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),4.47(d,J＝5.8Hz,2H),3.83(s,3H),1.43(s,9H)。
步骤4：N2-叔丁基-N4-[(2-羟基苯基)甲基]吡啶-2,4-二甲酰胺
由N2-叔丁基-N4-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2,4-二甲酰胺(步骤3)和1M BBr3的DCM溶液类似于示例1步骤4制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.94min；MS m/z 328.1＝[M+H]+(100％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.35(t,J＝5.8Hz,1H),8.76(dd,J＝5.0,0.7Hz,1H),8.46(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.14(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.08(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.82(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),6.76(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.44(d,J＝5.8Hz,2H),1.42(s,9H)。
实例5
N1-叔丁基-N3-[(2-羟基苯基)甲基]苯-1,3-二甲酰胺
Figure BDA0003407695660000561
步骤1：3-(叔丁基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003407695660000562
由3-甲氧基羰基苯甲酸和2-甲基丙-2-胺类似于示例1步骤3制备标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.09min；MS m/z 236.1＝[M+H]+(64％于215nm处)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(t,J＝1.7Hz,1H),8.13(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.99(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),6.01(s,1H),3.94(s,3H),1.48(s,9H)。
步骤2：3-(叔丁基氨基甲酰基)苯甲酸
Figure BDA0003407695660000563
3-(叔丁基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(步骤1)(219mg,0.93mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中添加2M LiOH(0.93mL,1.86mmol)并将混合物在室温下摇动80min。在真空中除去溶剂并用1M HCl(2mL)将残余物酸化至pH 1。将混合物用DCM(2x5mL)萃取，并将有机萃取物通过疏水玻璃料。将滤液在真空中浓缩以提供呈白色固体的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 0.93min；MS m/z 222.2＝[M+H]+(97％于215nm处)
1H NMR(500MHz,二氯甲烷-d2)δ8.33(t,J＝1.6Hz,1H),8.06–7.96(m,3H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),1.39(s,9H)。
步骤3：N1-叔丁基-N3-[(2-羟基苯基)甲基]苯-1,3-二甲酰胺
3-(叔丁基氨基甲酰基)苯甲酸(步骤2)(70mg,0.32mmol)和2-(氨基甲基)苯酚(0.13mL,0.35mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.06mL,0.32mmol)随后添加HATU(120.3mg,0.32mmol)并将混合物在室温下摇动过夜。将所得的混合物用水(3mL)洗涤并通过疏水玻璃料。将滤液在真空中浓缩以提供呈灰白色固体的标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.79min；MS m/z 327.2＝[M+H]+(95％于215nm处)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(td,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.20–7.13(m,2H),6.97(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.85(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.06(s,1H),4.56(d,J＝6.5Hz,2H),1.47(s,9H)。
实例6
N-[3-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺
Figure BDA0003407695660000571
步骤1：N-(3-氨基苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺
Figure BDA0003407695660000572
用DIPEA(4.85mL,27.74mmol)和2,2-二甲基丙酰基2,2-二甲基丙酸酯(2.06mL,10.17mmol)处理苯-1,3-二胺(1.0g,9.25mmol)在DCM(5mL)中的冷却(0℃)溶液并在0℃下搅拌2h。允许所得的混合物温热至室温并搅拌20h。将混合物用水(12.5mL)、饱和NaHCO3(25mL)和DCM(30mL)稀释并通过疏水玻璃料。进一步用洗涤饱和盐水(25mL)洗涤有机部分并使用疏水玻璃料收集。将粗产物通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的25％-100％EtOAc洗脱，提供呈浅红棕色固体的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 0.69min；MS m/z 193＝[M+H]+(100％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),6.93(t,J＝2.1Hz,1H),6.88(t,J＝7.9Hz,1H),6.71(ddd,J＝8.0,1.9,0.9Hz,1H),6.24(ddd,J＝7.9,2.2,0.9Hz,1H),4.97(s,2H),1.19(s,9H)。
步骤2：N-[3-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺
将N-(3-氨基苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺(步骤1)(48mg,0.25mmol)和5-氯-3H-苯并呋喃-2-酮(根据文献Journal of Fluorine Chemistry 99(1999)189-195的方法制备)(40mg,0.24mmol)的甲苯(2mL)溶液在120℃下搅拌2h。将所得的混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(酸性pH，早期洗脱方法)纯化残余物提供呈灰白色粉末的标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 3.24min；MS m/z 361/363＝[M+H]+(98％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.80(s,1H),9.18(s,1H),7.97(t,J＝1.9Hz,1H),7.30–7.24(m,2H),7.21–7.14(m,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),3.59(s,2H),1.21(s,9H)。
实例7
N-[4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-2-吡啶基]-2,2-二甲基-丙酰胺
Figure BDA0003407695660000581
步骤1：2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N-(2-氯-4-吡啶基)乙酰胺
Figure BDA0003407695660000582
由2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酸和2-氯吡啶-4-胺类似于示例1.2步骤1制备标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.12min；MS m/z 311.1＝[M+H]+(100％于215nm处)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝5.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.49(d,J＝1.7Hz,1H),7.32–7.27(m,3H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),3.95(s,3H),3.69(s,2H)。
步骤2：N-[4-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]-2-吡啶基]-2,2-二甲基-丙酰胺
Figure BDA0003407695660000591
将2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N-(2-氯-4-吡啶基)乙酰胺(步骤1)(100％,50mg,0.16mmol)、2,2-二甲基丙酰胺(33mg,0.32mmol)和碳酸钾(44mg,0.32mmol)在1,4-二噁烷(1mL)和DMF(0.2mL)中的悬浮液用N2脱气5min。添加XantPhos Pd-G3(15mg,0.02mmol)并使用微波辐射将密封管加热至120℃持续45min随后加热至130℃持续30min。将所得的混合物在真空中浓缩并将粗产物通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的EtOAc洗脱，提供呈无色玻璃样的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.06min；MS m/z 376.0＝[M+H]+(54％于215nm处)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝6.1Hz,1H),7.90(t,J＝6.4Hz,2H),7.29–7.27(m,1H),7.24(d,J＝2.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.81(s,2H),1.39(s,9H)。
步骤3：N-[4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-2-吡啶基]-2,2-二甲基-丙酰胺
由N-[4-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]-2-吡啶基]-2,2-二甲基-丙酰胺(步骤2)和1M BBr3的DCM溶液类似于示例1步骤4制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.17min；MS m/z 362.1＝[M+H]+(100％于215nm处)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.25(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(d,J＝6.3Hz,1H),7.50(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),3.73(s,2H),1.32(s,9H)。
实例7.1
N-[4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-2-吡啶基]环己烷甲酰胺
Figure BDA0003407695660000601
由2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N-(2-氯-4-吡啶基)乙酰胺(示例7步骤1)和环己烷甲酰胺类似于示例7步骤2和3制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.51min；MS m/z 388.3＝[M+H]+(99％于215nm处)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.14(d,J＝6.7Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),3.75(s,2H),2.47(tt,J＝11.6,3.5Hz,1H),1.97–1.89(m,2H),1.85(dt,J＝12.5,3.1Hz,2H),1.73(d,J＝12.5Hz,1H),1.53(qd,J＝12.5,3.1Hz,2H),1.43–1.22(m,3H)。
实例8
5-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-N-(1-氰基-1-甲基-乙基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0003407695660000602
步骤1：2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸
Figure BDA0003407695660000603
将2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(5.0g,27.15mmol)的DCE(181.01mL)溶液用叔丁醇(31.16mL,325.8mmol)和浓硫酸(17.37mL,325.8mmol)处理。搅拌1h后，添加另外的叔丁醇(10.0mL,105mmol)和浓硫酸(5.8mL,109mmol)并将混合物搅拌过夜。将所得的混合物用水(150mL)稀释并分离各相。将水层用DCM(3x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用MeOH(100mL)稀释并用在MeOH中的2M HCl(100mL,由亚硫酰氯新鲜制备的)处理并将混合物加热回流40min。将所得的混合物在真空中浓缩并将残余物溶解于DCM(150mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤。进一步用DCM(3x100mL)萃取水性洗液并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-10％EtOAc洗脱，提供甲酯中间体。将该物质溶解在1MLiOH(80mL)和THF(80mL)中并搅拌1h。在真空中除去挥发物并用HCl酸化水溶液，产生固体沉淀。将固体用过量水洗涤并干燥以提供呈淡黄色固体的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.16min；无电离作用(98％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.93(d,J＝6.1Hz,1H),6.92(s,1H),3.77(s,3H),3.54(s,2H),1.31(s,9H)。
步骤2：2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酸
Figure BDA0003407695660000611
2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(步骤1)(600mg,2.5mmol)在DCM(12mL)中的冷却(0℃)溶液并用在DCM中的1M BBr3(7.49mL,7.49mmol)处理并将混合物温热至室温并搅拌3天。将所得的混合物用水(20mL)稀释，搅拌5min然后用DCM(30mL)和水(20mL)稀释。分离各相并进一步用DCM(30mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以给出棕色油状物。将油状物溶解于THF(5mL)并用2M水性LiOH(2mL)处理，在室温下搅拌20min。将所得的混合物通过逐滴添加1M HCl酸化至pH 1-2然后用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释。分离各相并用盐水(30mL)洗涤有机部分，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供呈棕色油状物的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.07min；无电离作用(97％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.30(s(br),1H),9.27(s,1H),6.85(d,J＝11.9Hz,1H),6.67(d,J＝7.0Hz,1H),3.45(s,2H),1.32(s,9H)。
步骤3：5-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003407695660000621
向5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(219mg,1.39mmol),2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酸(步骤2)(75％,350mg,1.16mmol)和DIPEA(0.26mL,1.51mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(485mg,1.28mmol)并将混合物在室温下搅拌4h。将所得的混合物用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释并分离各相。将有机部分用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-100％EtOAc洗脱，提供呈橘色固体的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.21min；MS m/z 366.1＝[M+H]+(84％于215nm处)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.33(s,1H),7.60(d,J＝4.2Hz,1H),6.88(d,J＝11.9Hz,1H),6.74–6.69(m,2H),3.76(s,3H),3.65(s,2H),1.32(s,9H)。
步骤4：5-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酸
Figure BDA0003407695660000622
将2M LiOH(0.72mL,1.44mmol)添加至5-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(步骤3)(84％,314mg,0.72mmol)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中并将混合物加热至50℃过夜。在真空中浓缩所得的混合物以除去大部分THF，然后通过逐滴添加1M HCl酸化至pH 1-2。将混合物在EtOAc(15mL)和水(15mL)之间分配并分离各相。用盐水(15mL)洗涤有机部分，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供呈橘色油状物的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.11min；MS m/z 352.0＝[M+H]+(98％于215nm处)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),9.33(s,1H),7.52(d,J＝4.1Hz,1H),6.87(d,J＝11.9Hz,1H),6.73(d,J＝7.0Hz,1H),6.70(d,J＝4.2Hz,1H),3.64(s,2H),1.32(s,9H)。
步骤5：5-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-N-(1-氰基-1-甲基-乙基)噻吩-2-甲酰胺
将HATU(133mg,0.35mmol)添加至5-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酸(步骤4)(70％,175mg,0.35mmol)、2-氨基-2-甲基-丙腈盐酸盐(63mg,0.52mmol)和DIPEA(0.15mL,0.87mmol)在DMF(3mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。将所得的混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配并分离各相。将有机部分用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(酸性pH，标准洗脱方法)纯化提供呈灰白色固体的标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 3.30min；MS m/z 418.2＝[M+H]+(99％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),9.33(s,1H),8.49(s,1H),7.65(d,J＝4.2Hz,1H),6.87(d,J＝11.9Hz,1H),6.74(d,J＝6.9Hz,1H),6.68(d,J＝4.2Hz,1H),3.64(s,2H),1.66(s,6H),1.32(s,9H)。
实例9
5-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0003407695660000631
中间体A：2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸
步骤A1：2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸
Figure BDA0003407695660000641
向2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(45g,244.4mmol)在MeCN(1.2L)中的冷却(0℃)溶液中历经10min逐滴添加溴(12.63mL,219.9mmol)的MeCN(100mL)溶液。在不除去冰浴的情况下允许所得的混合物逐渐温热至室温(约1.5h)。在0℃下，将另外的溴(4.21mL,73.3mmol)在MeCN(50mL)中的溶液逐滴添加至混合物，将其在室温下再搅拌3.5h。在室温下添加另外的溴(4.21mL,73.3mmol)在MeCN(50mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌30min。用饱和亚硫酸钠水溶液(约700mL)小心地淬灭反应直至浅橘色消失。将无色溶液用盐水(200mL)和EtOAc(200mL)稀释，剧烈搅拌10min。分离有机层并将水层用EtOAc(200mL)进一步萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得呈白色固体的粗产物。通过将固体溶解在AcOH(700mL)中来重结晶粗产物，然后用水(4L)处理。搅拌混合物以混合溶剂，然后逐渐出现晶体。将混合物在室温下静置1h，然后在0℃下静置3h。过滤，然后在40℃下真空干燥，提供呈松软的白色固体的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.07min；(99％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.55(br s,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝6.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.61(d,J＝1.3Hz,2H)。
步骤A2：2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸苯甲酯
Figure BDA0003407695660000642
将2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(步骤A1)(15g,57.02mmol)和K2CO3(15.76g,114.0mmol)在DMF(140mL)中的混合物用溴化苄(7.45mL,62.7mmol)处理并在室温下搅拌18h。过滤所得的混合物并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(300mL)并按顺序用盐水(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2x200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-20％EtOAc洗脱，提供呈无色固体的标题化合物。
LC-MS(方法G)：Rt 1.13min；(95％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.40–7.31(m,5H),7.15(d,J＝6.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.81–3.78(m,5H)。
步骤A3：2-[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
Figure BDA0003407695660000651
将2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸苯甲酯(步骤A2)(5.0g,14.16mmol)、ZnF2(1.1g,10.62mmol)和Pd(PtBu3)2(0.36g,0.71mmol)添加至反应容器并置于氮气氛下。添加(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯酰氧基)-三甲基-硅烷(5.75mL,28.31mmol)在经脱气的DMF(50mL)中的溶液并将反应混合物加热至80℃持续18h。过滤所得的混合物并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并用盐水洗涤(2x50mL)，将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-30％EtOAc洗脱，提供呈淡黄色油状物的标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 3.99min；MS m/z 375.3＝[M+H]+(92％于215nm处)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.30(m,5H),7.09(d,J＝11.0Hz,1H),6.98(d,J＝6.5Hz,1H),5.14(s,2H),3.76(s,2H),3.66(s,3H),3.53(s,3H),1.40(s,6H)。
步骤A4：2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸
Figure BDA0003407695660000661
将1M BBr3的DCM(34.13mL,34.1mmol)溶液添加至2-[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤A3)(92％,2777mg,6.83mmol)在无水DCM(60mL)中的冷却(0℃)混合物中。允许所得的混合物温热至室温并搅拌4.5h。并将反应混合物再冷却至0℃并添加水(50mL)。继续搅拌，同时历经30min逐渐温热至室温。将所得的混合物用DCM(80mL)和水(80mL)稀释并分离各相。将水性部分用EtOAc(80mL)萃取然后将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以给出呈棕色油状物的粗产物。将粗产物通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN/水(+0.1％甲酸)洗脱提供呈淡黄色固体的标题化合物。
LC-MS(方法H)：Rt 1.19min；(98％于215nm处)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.56(br.s,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(d,J＝5.8Hz,1H),3.64(d,J＝1.5Hz,2H),1.44(s,6H)。
中间体B：5-氨基-N-[1-(三氟甲基)环丙基]噻吩-2-甲酰胺
步骤B1：5-硝基-N-[1-(三氟甲基)环丙基]噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0003407695660000662
5-硝基噻吩-2-甲酸(400mg,2.31mmol)和HATU(1054mg,2.77mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐(411mg,2.54mmol)随后添加DIPEA(0.97mL,5.54mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。将所得的混合物用EtOAc(40mL)和水(40mL)稀释并分离各相。将有机部分用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-100％EtOAc洗脱，提供呈灰白色固体的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.12min；MS m/z 280.9＝[M+H]+(100％于215nm处)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.14(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(d,J＝4.4Hz,1H),1.38–1.29(m,2H),1.23–1.15(m,2H)。
步骤B2：5-氨基-N-[1-(三氟甲基)环丙基]噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0003407695660000671
将5-硝基-N-[1-(三氟甲基)环丙基]噻吩-2-甲酰胺(步骤B1)(596mg,2.13mmol)在EtOH(20mL)混合物在氮气氛下用碳载钯(10％,225mg,0.21mmol)处理并置于氢气氛下。在室温下搅拌2h后，将所得的混合物通过
Figure BDA0003407695660000672
(过滤材料)过滤并用EtOH洗涤。将滤液在真空中浓缩并通过KP-NH二氧化硅色谱纯化粗产物，用在庚烷中的EtOAc洗脱，提供呈黄色油状物的标题化合物。
LC-MS(方法G)：Rt 0.67min；MS m/z 251.1＝[M+H]+(97％于215nm处)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.38(d,J＝4.1Hz,1H),6.34(s,2H),5.81(d,J＝4.1Hz,1H),1.27–1.23(m,2H),1.10–1.05(m,2H)。
最终步骤：中间体A+中间体B：
5-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]噻吩-2-甲酰胺
向5-氨基-N-[1-(三氟甲基)环丙基]噻吩-2-甲酰胺(中间体B)(80％,134mg,0.43mmol)和2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体A)(98％,114mg,0.47mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(149μL,0.85mmol)，随后添加50％
Figure BDA0003407695660000673
的EtOAc溶液(0.38mL,0.64mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30min。将所得的混合物用EtOAc(15mL)和水(15mL)稀释并分离各相。用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤有机部分，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以给出呈黄色/橘色油状物的粗中间体。将油状物溶解于THF(3mL)中并冷却至-78℃。逐滴添加4M LiBH4的THF溶液(107μL,0.43mmol)并允许所得的混合物温热至室温，搅拌1h。将混合物冷却至0℃并将反应通过逐滴添加1M HCl(5mL)淬灭。将所得的混合物用EtOAc(20mL)和水(15mL)稀释并分离各相。进一步用EtOAc(20mL)萃取水性部分并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(酸性pH，早期洗脱方法)纯化提供呈白色固体的标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.76min；MS m/z 475.3＝[M+H]+(100％于215nm处)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),9.38(s,1H),8.95(s,1H),7.61(d,J＝4.2Hz,1H),6.89(d,J＝12.1Hz,1H),6.71(d,J＝7.0Hz,1H),6.65(d,J＝4.2Hz,1H),4.77(s,1H),3.63(s,2H),3.60(s,2H),1.31–1.22(m,8H),1.15–1.08(m,2H)。
生物实例
用于检测重组细胞中TMEM16A活性的全自动全细胞膜片钳测定
细胞培养和制备
在T-75烧瓶中在Hams F-12培养基中用补充有10％(v/v)胎牛血清、青霉素-链霉素(10,000U/mL/10000μg/mL)、G-418(750μg/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)和碳酸氢钠溶液(7.5％v/v)的Coon’s modification(Sigma)培养稳定表达人类TMEM16A(TMEM16Aabc变体；DrLuis Galietta，Insituto Giannina，意大利)的Fisher大鼠甲状腺(FRT)细胞。通过使用Detachin(BMS Biotechnology)和0.25％(w/v)胰蛋白酶-EDTA的2:1(v/v)混合物分离，收获约90％汇合细胞用于实验。使用由CHO-S-SFM II(Sigma)、25mM HEPES(Sigma)和大豆胰蛋白酶抑制剂(Sigma)组成的培养基将细胞稀释至3.5–4.5x106个细胞/mL的密度。
全细胞膜片钳记录
FRT-TMEM16A细胞使用全自动平面膜片钳系统(Qpatch,Sophion)进行全细胞膜片钳。简而言之，一旦在细胞和平面记录阵列之间建立高电阻(GOhm)密封，则使用抽吸脉冲使膜片破裂，以建立膜片钳技术的全细胞记录配置。该测定使用以下溶液(所有试剂来自Sigma)：
细胞内溶液(mM)：N-甲基-D-葡糖胺130、CaCl2 18.2、MgCl2 1、HEPES 10、EGTA 10、BAPTA 20、Mg-ATP 2，pH 7.25，325mOsm，含蔗糖。
细胞外溶液(mM)：N-甲基-D-葡糖胺130、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10，pH 7.3,320mOsm，含蔗糖。
细胞内溶液将细胞内钙离子缓冲至所需水平，以给出TMEM16A介导的最大电流的约20％激活(钙离子的EC20)。将细胞电压钳位于-70mV的钳制电压，并在0.05Hz下施加组合电压阶跃(至+70mV)/斜坡(-90mV至+90mV)。在电流稳定一段时间后，将溶解在100％(v/v)DMSO中并随后稀释到细胞外溶液中的测试化合物用于生成累积浓度响应曲线。在添加下一浓度之前，将每个浓度的测试化合物孵育5分钟。在测试最终浓度为已知活性正向调节剂或TMEM16A抑制剂的超最大浓度后，添加CaCCinhA01(Del La Fuente等人,2008)以定义测定的上限和下限。
通过测量添加化合物后电流的增加并将其表示为基线TMEM16A电流水平的增加百分比来定量化合物活性。确定每个浓度的电流增加百分比，并使用Qpatch软件或GraphpadPrism v6.05将数据绘制为浓度的函数，提供产生其最大效应(EC50)和最大功效(基线增加百分比)的50％的浓度。
计算结果的方法如图1所示，其显示了来自Qpatch TMEM16A测定的示例迹线。在图1中，IBL等于基线电流，I[#1]等于测试化合物浓度1孵育期的峰值电流，依此类推。
将+70mV处的峰值TMEM16A电流绘制为测定期间时间的函数。在稳定一段时间后测量基线电流(IBL)。每次添加化合物的电流增加是通过在孵育期间取峰值电流并从前一记录期间减去电流，然后将其表示为基线电流的百分比来确定的。对于图1中的测试化合物浓度1：
(I[#1]-IBL/IBL)x 100
对于每个另外测试的浓度，电流的增加是通过从前一个孵育期减去电流并标准化基线值来确定的——对于图1中的测试浓度2：
(I[#2]–I[#1}/IBL)x 100
将每个测试浓度的值绘制为浓度的累积函数，例如对于测试浓度二，这将是在浓度一加上浓度二期间测得的峰值变化的总和。
示例化合物的结果见表1，从中可以看出本发明的化合物能够显著提高TMEM16A电流水平。
表1–测试化合物溶液(3.33μM)的增强百分比以及计算的EC50值
Figure BDA0003407695660000701
参考文献
Accurso FJ,Moss RB,Wilmott RW,Anbar RD,Schaberg AE,Durham TA,RamsayBW；TIGER-1Investigator Study Group(2011)Denufosol tetrasodium in patientswith cystic fibrosis and normal to mildly impaired lung function.Am J RespirCrit Care Med,183(5):627–634.
Boucher RC(2007)Evidence for airway surface dehydration as theinitiating event in CF airway disease.J Intern Med.,261(1):5-16.
Caputo A,Caci E,Ferrera L,Pedemonte N,Barsanti C,Sondo E,Pfeffer U,Ravazzolo R,Zegarra-Moran O&Galietta LJ(2008)TMEM16A,a membrane proteinassociated with calcium-dependent chloride channel activity.Science,322(5901):590–594.
Del La Fuente R,Namkung W,Mills A&Verkman AS(2008)Small moleculescreen identifies inhibitors of a human intestinal calcium-activated chloridechannel.Mol Pharmacol,73(3):758-768.
Kellerman D,Rossi Mospan A,Engels J,Schaberg A,Gorden J&Smiley L(2008)Denufosol:a review of studies with inhaled P2Y(2)agonists that led toPhase 2.Pulm Pharmacol Ther,21(4):600–607.
Kunzelmann K&Mall M(2003)Pharmacotherapy of the ion transport defectin cystic fibrosis:role of purinergic receptor agonists and other potentialtherapeutics.Am J Respir Med,2(4):299–309.
Matsui H,Grubb BR,Tarran R,Randell SH,Gatzy JT,Davis CW and BoucherRC(1998)Evidence for periciliary liquid layer depletion,not abnormal ioncomposition,in the pathogenesis of cystic fibrosis airways disease.Cell,95(7):1005-15.
Moss RB(2013)Pitfalls of drug development:lessons learned from trialsof denufosol in cystic fibrosis.J Pediatr,162(4):676–680.
Pedemonte N&Galietta LJ(2014)Structure and function of TMEM16proteins(anoctamins).Physiol Rev,94(2):419–459.
Pezzulo AA,Tang XX,Hoegger MJ,Abou Alaiwa MH,Ramachandran S,MoningerTO,Karp PH,Wohlford-Lenan CL,Haagsman HP,van Eijk M,Banfi B,Horswill AR,Stoltz DA,McCray PB Jr,Welsh MJ&Zabner J(2012)redcued airway surface pHimpairs bacterial killing in the porcine cystic fibrosis lung.Nature,487(7405):109–113.
Yang YD,Cho H,Koo JY,Tak MH,Cho Y,Shim WS,Park SP,Lee J,Lee B,Kim BM,Raouf R,Shin YK&Oh U(2008)TMEM16 confers receptor-activated calcium-dependentchloride conductance.Nature,455(7217):1210–1215.

Claims (26)

1.一种式(I)的化合物，所述化合物包括其所有互变异构体形式、所有对映异构体和同位素变体以及盐和溶剂化物：
Figure FDA0003407695650000011
其中
A是
Figure FDA0003407695650000012
其中
X1、X2、X3中的一者是S且X1、X2和X3中的另外两者是CH；
Figure FDA0003407695650000013
代表使得环A是芳香族的单键或双键；
X4和X5中的每一者独立地是CH或N；
*1表示连接至Z1的连接点且*2表示连接至Z2的连接点；
Z1和Z2中的每一者独立地选自*-C(O)NH-和*-NHC(O)-，其中*表示连接至环A的连接点；
R1是H、CN、C(O)OR12、C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，烷基、烯基或炔基基团中的任一者任选地被一个或多个取代基取代，合适地被选自以下的一个取代基取代：氟、OR12、N(R12)2、C(O)OR12、C(O)N(R12)2、C(O)R12和N(R13)C(O)R12；
其中每个R12和R13独立地选自H、C1-6烷基和C1-6氟烷基；
R2是H或任选地被OR12取代的C1-6烷基；且
R3是：
C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基基团中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氟、CN、R14 OR14、OR15、N(R15)2、C(O)OR15、C(O)N(R15)2、N(R16)C(O)R15、N(R15)S(O)2R14、N(R15)S(O)2R16和N(R15)C(O)OR16；或者
R3是：
3元至7元碳环或杂环体系或者6元至10元芳基或5元至10元杂芳基环体系，所述两种环体系中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OR17和N(R17)2；
其中R14是6元至10元芳基或5元至10元杂芳基环体系或者3元至7元碳环或杂环体系，芳基、杂芳基、碳环或杂环体系中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OR17和N(R17)2；其中每个R17独立地是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
每个R15和R16独立地是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起组合以形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的3元至10元碳环或杂环体系：卤代、CN、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R9)C(O)R9和任选地被卤代、OR9或N(R9)2取代的C1-4烷基；或者
R1、R2和R3与它们所连接的碳原子一起组合以形成桥接的5元至10元碳环或杂环体系或苯基，碳环或杂环体系或苯基中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、CN、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R9)C(O)R9和任选地被卤代、OR9或N(R9)2取代的C1-4烷基；
每个R9独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y是-CH2-或-CH(CH3)-；
R4是6元至14元芳基、5元至14元杂芳基或5元至10元碳环体系，其中任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：
卤代、CN、硝基、R19、OR19、OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6、C(O)R19、C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、N(R7)C(O)R6；
C1-6烷基或O(C1-6烷基)，所述两者中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、CN、硝基、R19、OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)和N(R7)C(O)R6；且
当R4在性质上不是完全芳香族时，则为氧代；
其中R19是5元或6元芳基或杂芳基环体系或3元至7元碳环或杂环体系，芳基、杂芳基、碳环或杂环体系中的任一者任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OH、O(C1-4烷基)、O(C1-4卤代烷基)；
R6是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苄基、3元至7元碳环基或3元至7元杂环基；
R7是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或多个另外的杂原子且任选地被选自C1-4烷基、氧代和卤代的一个或多个取代基取代的4元至7元杂环；
条件是：
i.当A是
Figure FDA0003407695650000031
且Z1是*-C(O)NH-时，
Z2不是*-NHC(O)-；以及
ii.当A是
Figure FDA0003407695650000032
时，
Z1是*-NHC(O)-，Z2是*-C(O)NH-；且
R1和R2是H且R3是如上文定义的任选地经取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基环体系；或者
R1是H且R2和R3组合以形成如上文定义的任选地经取代的碳环或杂环体系；或者
R1、R2和R3与它们所连接的碳原子一起组合以形成如上文定义的任选地经取代的桥接的5元至10元碳环或杂环体系或苯基；另外
R4不是如上文定义的任选地经取代的6元至14元芳基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为通式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物：
Figure FDA0003407695650000041
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2和Y如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为通式(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物：
Figure FDA0003407695650000042
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2和Y如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y是-CH2-。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是H、CN、C(O)OR12、C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，烷基、烯基或炔基基团中的任一者任选地被选自氟和OR12的一个或多个取代基取代；
其中R12是H、C1-3烷基或C1-3氟烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是H或任选地被OR12取代的C1-3烷基，其中每个R12选自H、C1-3烷基和C1-3氟烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中任一者任选地被选自以下的一个取代基取代：氟、CN、R14 OR14、OR15、N(R15)2、C(O)OR15、C(O)N(R15)2、N(R16)C(O)R15、N(R15)S(O)2R14、N(R15)S(O)2R16和N(R15)C(O)OR16；
其中每个R15和R16独立地选自H、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起组合以形成3元至10元碳环或杂环体系，所述3元至10元碳环或杂环体系选自四氢吡喃-基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、环丙基稠合的吡咯烷环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、双环-[2.2.1]庚基、双环-[2.2.2]辛基和金刚烷基,(条件是R2和R3所连接的原子不是桥原子)；其中所述环体系未经取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、CN、OR9、N(R9)2和任选地被卤代、OR9或N(R9)2取代的C1-4烷基；其中每个R9独立地选自H、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或者
其中R1、R2和R3与它们所连接的碳原子组合以形成选自以下的桥接的碳环或杂环体系：双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环-[2.2.1]庚烷基、双环-[2.2.2]辛烷基和金刚烷基；其中所述环体系未经取代或被选自OR9和C(O)OR9的单一取代基取代，其中R9是H、甲基或乙基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中：
R1、R2和R3中的每一者是未经取代的C1-3烷基；或者
R1是氰基且R2和R3中的每一者是未经取代的C1-3烷基；或者
R1是H或CF3，且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中：
R4是选自以下的6元至11元芳基基团：苯基、萘基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基和苯并环庚烷基，其中任一者未经取代或如权利要求1中所定义经取代；或者
R4是选自以下的5元至10元杂芳基基团：吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲唑基、吲哚基、苯并噁唑基、二氢苯并呋喃基、呋喃基和噻吩基，其中任一者未经取代或如权利要求1中所定义经取代；或者
R4是选自环己基和金刚烷基的碳环基基团，其中任一者未经取代或如权利要求1中所定义经取代。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，所述化合物为通式(Ii)的化合物：
Figure FDA0003407695650000061
其中
R1、R2、R3、A、Z1和Z2如权利要求1中所定义；
R10是H、OH、卤代、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)；
每个R11独立地是H、卤代、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)或C(O)O-(C1-6烷基)；且
n是1或2；或者
通式(Iii)或(Iiii)的化合物：
Figure FDA0003407695650000062
Figure FDA0003407695650000071
其中
R1、R2、R3、A、Z1和Z2如权利要求1中所定义；
R11a是H、卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C(O)O(C1-4烷基)；
R11b是H、卤代、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；且
R11c是H、卤代、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；或
12.根据权利要求11所述的化合物，所述化合物为通式(Iai)、(Ibi)或(Ici)的化合物：
Figure FDA0003407695650000072
或
通式(Idi)、(Iei)、(Ifi)或(Igi)的化合物：
Figure FDA0003407695650000073
Figure FDA0003407695650000081
或
通式(Iaii)、(Ibii)或(Icii)的化合物：
Figure FDA0003407695650000082
或
通式(Idii)、(Ieii)、(Ifii)或(Igii)的化合物：
Figure FDA0003407695650000091
其中R11a、R11b和R11c如权利要求11中所定义。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的化合物，其中：
所述化合物是通式(Iai)、(Ibi)、(Ici)、(Idi)、(Iei)、(Ifi)或(Igi)的化合物，并且
R11a是H、卤代、C1-4烷基或C(O)O(C1-4烷基)且R11b是H；或
R11a和R11b均为卤代；或者
所述化合物是通式(Iaii)、(Ibii)、(Icii)、(Idii)、(Ieii)、(Ifii)或(Igii)的化合物，并且
R11a是H；且
R11b是C1-4烷基、被OH取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基；且
R11c是H、卤代、甲基或乙基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
N-叔丁基-5-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酰胺(化合物1)；
N-叔丁基-5-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺(化合物1.2)；
N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]噻吩-2-甲酰胺(化合物1.3)；
N-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酰胺(化合物2)；
N-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-甲酰胺(化合物3)；
N2-叔丁基-N4-[(2-羟基苯基)甲基]吡啶-2,4-二甲酰胺(化合物4)；
N1-叔丁基-N3-[(2-羟基苯基)甲基]苯-1,3-二甲酰胺(化合物5)；
N-[3-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物6)；
N-[4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-2-吡啶基]-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物7)；
N-[4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-2-吡啶基]环己烷甲酰胺(化合物7.1)；
5-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-N-(1-氰基-1-甲基-乙基)噻吩-2-甲酰胺(化合物8)；
5-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]噻吩-2-甲酰胺(化合物9)；及
其盐和溶剂化物。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于药物。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的药物中的用途。
18.一种治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的供使用的化合物、用途或方法，其中受TMEM16A的调节影响的疾病和病症选自呼吸系统疾病和病症、口干(口干症)、肠道过度活动、胆汁淤积和眼部病症。
20.根据权利要求19所述的供使用的化合物、用途或方法，其中
所述呼吸系统疾病和病症选自囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、包括非囊性纤维化支气管扩张在内的支气管扩张、哮喘和原发性纤毛运动障碍；和/或
所述口干(口干症)是由Sjorgen综合征、放射治疗或引起口腔干燥的药物导致；和/或
所述肠道过度活动与胃消化不良、胃轻瘫、慢性便秘或肠易激综合征有关；和/或
所述眼部疾病是干眼病。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含用于治疗或预防呼吸系统病症的另外的活性剂，其在受TMEM16A的调节影响的疾病或病症的治疗中用作同时、按顺序或分开使用的组合制剂。
23.一种产品，所述产品包含用于治疗或预防呼吸系统病症的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物和另外的药剂，其在受TMEM16A调节的影响的疾病或病症的治疗中用作同时、按顺序或分开使用的组合制剂。
24.根据权利要求19所述的药物组合物或根据权利要求20所述的产品，其中所述另外的活性剂选自：
β2肾上腺素能受体激动剂，诸如奥西那林、异丙基肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、特布他林、异丙喘宁、甲磺酸比托特罗、吡布特罗、奥达特罗、维兰特罗和阿贝特罗；
抗组胺药，例如组胺H1受体拮抗剂诸如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏或H4受体拮抗剂；
阿法链道酶；
皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和糠酸氟替卡松；
白三烯拮抗剂，诸如孟鲁司特和扎鲁司特；
抗胆碱能化合物，特别是毒蕈碱拮抗剂，诸如异丙托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵和芜地溴铵；
CFTR修复疗法(例如CFTR增效剂、校正剂或放大剂)，诸如依伐卡托、QBW251、Bamacaftor(VX659)、Elexacaftor(VX445)、VX561/CPT-656、VX152、VX440、GLP2737、GLP2222、GLP2451、PTI438、PTI801、PTI808、FDL-169和FDL-176，以及CFTR校正剂，诸如鲁玛卡托和特扎卡托或其组合(例如依伐卡托、特扎卡托和Elexacaftor的组合)；
抗生素；
抗病毒剂诸如利巴韦林，和神经氨酸酶抑制剂诸如扎那米韦；
抗真菌剂，诸如PUR1900；
气道保湿剂(渗透剂)，诸如高渗生理盐水和甘露醇
Figure FDA0003407695650000121
以及
黏液溶解剂，诸如N-乙酰半胱氨酸；
ENaC抑制剂，诸如：
阿米洛利、VX-371、AZD5634、QBW276、SPX-101、BI443651、BI1265162、ETD001和化合物，所述化合物具有选自以下的阳离子：
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)乙基]-6-(4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-{[2-(4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-5-[4-({双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}甲基)哌啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3R)-3-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3S)-3-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1r,4r)-4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1s,4s)-4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
以及合适的阴离子，例如卤酸根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根；
抗生素；
气道保湿剂(渗透剂)，诸如高渗生理盐水和甘露醇
Figure FDA0003407695650000131
以及
黏液溶解剂，例如N-乙酰半胱氨酸。
25.一种用于制备根据权利要求1至14中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
A.对于通式(I)的化合物，其中Z1是*-C(O)NH-，Z2是*-NHC(O)-且A是：
Figure FDA0003407695650000141
使通式(II)的化合物：
Figure FDA0003407695650000142
其中X1、X2、X3、Y和R4如权利要求1中所定义；
与通式(III)的化合物：
Figure FDA0003407695650000143
其中R1、R2和R3如通式(I)中所定义；
在偶联试剂存在下且在碱性条件下反应；或者
B.对于通式(I)的化合物，其中Z1是*-NHC(O)-且Z2是*-C(O)NH-：使用偶联剂，使通式(X)的化合物：
Figure FDA0003407695650000144
其中R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义；
与通式(XI)的化合物：
H2N-Y-R4 (XI)
其中Y和R4如权利要求1中所定义；
在碱性条件下反应；或者
C.对于通式(I)的化合物，其中Z1是*-NHC(O)-且Z2是*-C(O)NH-：
使如上定义的通式(XV)的化合物与通式(XVI)的化合物：
Figure FDA0003407695650000145
Figure FDA0003407695650000151
其中A、Y和R4如权利要求1中所定义；
在碱性条件下反应；或者
D.对于通式(I)的化合物，其中Z1是*-C(O)NH-且Z2是*-C(O)NH-：使通式(XX)的化合物：
Figure FDA0003407695650000152
其中A、Y和R4如权利要求1中所定义；
与如上定义的通式(III)的化合物；
在偶联剂存在下，在碱性条件下反应；或者
E.对于通式(I)的化合物，其中Z1是*-C(O)NH-且Z2是*-C(O)NH-：
使通式(XXV)的化合物：
Figure FDA0003407695650000153
其中R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义；
与如上定义的通式(XI)的化合物；
在偶联剂存在下，在碱性条件下反应；或者
F.对于通式(I)的化合物，其中Z1是*-NHC(O)-且Z2是*-NHC(O)-：
使通式(XXX)的化合物：
Figure FDA0003407695650000154
其中A、Y和R4如权利要求1中所定义且R32是卤代；
与通式(XXXI)的化合物
Figure FDA0003407695650000161
其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义；
在磷配体、钯催化剂和碱存在下反应；或者
G.对于通式(I)的化合物，其中Z1是*-NHC(O)-，Z2是*-NHC(O)-，Y是-CH2-且R4是2-羟基-5-氯苯基：
使通式(XXXV)的化合物：
Figure FDA0003407695650000162
其中R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义；
与5-氯-3H-苯并呋喃-2-酮反应，所述5-氯-3H-苯并呋喃-2-酮具有结构：
Figure FDA0003407695650000163
或
H.通过使用三溴化硼进行处理，将如权利要求1中所定义的通式(I)的化合物，其中
R3，R1、R2和R3一起，或R4包括被烷氧基取代的苯基基团，转化为如权利要求1中所定义的通式(I)的化合物，其中R3，R1、R2和R3一起，或R4包括被OH取代的苯基基团。
26.如权利要求25中所定义的通式(II)、(X)、(XVI)、(XX)、(XXV)、(XXX)或(XXXV)的化合物。
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Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4746653A (en) * 1986-02-28 1988-05-24 Ciba-Geigy Corporation Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals
WO1997006138A1 (en) * 1995-08-04 1997-02-20 Zeneca Limited 4-mercaptopyrrolidine derivatives as farnesyl transferase inhibitors
WO1999026476A1 (en) * 1997-11-20 1999-06-03 Cerus Corporation New psoralens for pathogen inactivation
WO2002064568A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Pyridine matrix metalloproteinase inhibitors
US20020151555A1 (en) * 2001-02-14 2002-10-17 Barvian Nicole Chantel Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
EP1291345A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-12 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
DE10160357A1 (de) * 2001-12-08 2003-06-18 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
US20030229103A1 (en) * 2001-08-12 2003-12-11 Klaus-Ulrich Weithmann Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
DE10251019A1 (de) * 2002-11-02 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
DE10300017A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selektive MMP 13 Inhibitoren
US20050004111A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selective MMP-13 inhibitors
US20060173183A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
US20070155739A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Substituted bis-amide metalloprotease inhibitors
WO2008009735A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Glaxo Group Limited Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as pde4 inhibitors
US20110269834A1 (en) * 2008-08-21 2011-11-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds and methods for treating respiratory diseases
WO2012053186A1 (en) * 2010-10-18 2012-04-26 Raqualia Pharma Inc. Arylamide derivatives as ttx-s blockers
EP2558086A1 (fr) * 2010-04-14 2013-02-20 Boiron Medicament homeopathique comprenant de la phenacetine pour le traitement du cancer
US20130303511A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
WO2014062204A1 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Aquilus Pharmaceuticals, Inc. Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases
CN104672241A (zh) * 2015-01-29 2015-06-03 王磊 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途
US20160152579A1 (en) * 2013-07-11 2016-06-02 Servicio Andaluz De Salud Oxazolidinone derivatives as ppar ligands
WO2019079609A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 The Regents Of The University Of California SEH / PDE4 DOUBLE INHIBITORS AVAILABLE ORAL
CN111683926A (zh) * 2018-01-26 2020-09-18 企业治疗学有限公司 化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102905700A (zh) * 2010-04-16 2013-01-30 金克斯医药品有限公司 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds

Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4746653A (en) * 1986-02-28 1988-05-24 Ciba-Geigy Corporation Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals
WO1997006138A1 (en) * 1995-08-04 1997-02-20 Zeneca Limited 4-mercaptopyrrolidine derivatives as farnesyl transferase inhibitors
WO1999026476A1 (en) * 1997-11-20 1999-06-03 Cerus Corporation New psoralens for pathogen inactivation
WO2002064568A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Pyridine matrix metalloproteinase inhibitors
US20020151555A1 (en) * 2001-02-14 2002-10-17 Barvian Nicole Chantel Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
US20030229103A1 (en) * 2001-08-12 2003-12-11 Klaus-Ulrich Weithmann Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
EP1291345A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-12 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
DE10160357A1 (de) * 2001-12-08 2003-06-18 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
DE10251019A1 (de) * 2002-11-02 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
US20050004111A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selective MMP-13 inhibitors
DE10300017A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selektive MMP 13 Inhibitoren
US20060173183A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
US20070155739A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Substituted bis-amide metalloprotease inhibitors
WO2008009735A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Glaxo Group Limited Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as pde4 inhibitors
US20110269834A1 (en) * 2008-08-21 2011-11-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds and methods for treating respiratory diseases
EP2558086A1 (fr) * 2010-04-14 2013-02-20 Boiron Medicament homeopathique comprenant de la phenacetine pour le traitement du cancer
WO2012053186A1 (en) * 2010-10-18 2012-04-26 Raqualia Pharma Inc. Arylamide derivatives as ttx-s blockers
US20130303511A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
WO2014062204A1 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Aquilus Pharmaceuticals, Inc. Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases
US20160152579A1 (en) * 2013-07-11 2016-06-02 Servicio Andaluz De Salud Oxazolidinone derivatives as ppar ligands
CN104672241A (zh) * 2015-01-29 2015-06-03 王磊 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途
WO2019079609A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 The Regents Of The University Of California SEH / PDE4 DOUBLE INHIBITORS AVAILABLE ORAL
CN111683926A (zh) * 2018-01-26 2020-09-18 企业治疗学有限公司 化合物

Non-Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
3886页等: "In Vivo Imaging of MMP-13 Activity Using a Specific Polymer-FRET Peptide Conjugate Detects Early Osteoarthritis and Inhibitor Efficacy", 《ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS》 *
AROA DURO-CASTANO ET AL: "In Vivo Imaging of MMP-13 Activity Using a Specific Polymer-FRET Peptide Conjugate Detects Early Osteoarthritis and Inhibitor Efficacy", 《ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS,》 *
CELIA SUÁREZ-PANTALEÓN ET AL: "Forchlorfenuron-mimicking haptens: from immunogen design to antibody characterization by hierarchical clustering analysis", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 *
CHISAKO YAMAGAMI ET AL: "Hydrophobic properties of anticonvulsant phenylacetanilides. Relationship between octanol-water partition coefficient and capacity factor determined by reversed-phase liquid chromatography", 《CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *
D. V. RAMANA ET AL: "Electron-impact-induced hydrogen migration in organic molecules I-Substituent effects in the mass spectra of pivlanilides", 《OMS. ORGANIC MASS SPECTROMETRY.》 *
D. V. RAMANA等: "Electron-impact-induced hydrogen migration in organic molecules I-Substituent effects in the mass spectra of pivlanilides", 《OMS. ORGANIC MASS SPECTROMETRY》 *
ERIC C. TRUONG ET AL: "Substituted 2-Acylaminocycloalkylthiophene-3-carboxylic Acid Arylamides as Inhibitors of the Calcium-Activated Chloride Channel Transmembrane Protein 16A (TMEM16A)", 《 JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
ERIC C. TRUONG 等: "Substituted 2-Acylaminocycloalkylthiophene-3-carboxylic Acid Arylamides as Inhibitors of the Calcium-Activated Chloride Channel Transmembrane Protein 16A (TMEM16A)", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
JAMES T. HODGKINSON ET AL: "Design, synthesis and biological evaluation of non-natural modulators of quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 *
JUN ZHOU ET AL: "Rhodium(III)-Catalyzed C-H Vinylation of Arenes: Access to Functionalized Styrenes : Rhodium(III)-Catalyzed C-H Vinylation of Arenes: Access to Functionalized Styrenes +", 《CHINESE JOURNAL OF CHEMISTRY》 *
JUNG F H ET AL: "Discovery of novel and potent thiazoloquinazolines as selective Aurora A and B kinase inhibitors", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US,》 *
JUNG F H 等: "Discovery of novel and potent thiazoloquinazolines as selective Aurora A and B kinase inhibitors", 《 JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
M. AUGUSTIN等: "Umsetzungen von N-substituierten Maleinimiden mit Thioharnstoffen und polarographische Untersuchung des Reaktionsablaufs" *
NANCY L. S. YUE ET AL: "NANCY L. S. YUE ET AL", 《DALTON TRANSACTIONS,》 *
NIDHI TYAGI ET AL: "Iron(III) complexes of bis (benzimidazol-2-yl) methyl) thiophene-2,5-dicarboxamide: Synthesis, spectral and oxidation of o-phenylenediamine", 《SPECTROCHIMICA ACTA. PART A: MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY,》 *
V BALASUBRAMANIYAN: "Reactions of o-aminothiophenol with [alpha],[beta]-unsaturated dicarbonyl systems. Facile synthesis of benzothiazines and benzothiazepines" *
VERENA HUGENBERG ET AL: "Radiolabeled Selective Matrix Metalloproteinase 13 (MMP-13) Inhibitors: (Radio)Syntheses and in Vitro and First in Vivo Evaluation", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
VERENA HUGENBERG 等: "Radiolabeled Selective Matrix Metalloproteinase 13 (MMP-13) Inhibitors: (Radio)Syntheses and in Vitro and First in Vivo Evaluation", 《 JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
X NANCY L. S. YUE 等: "Ring-opening polymerization of coordination complexes: silver(i) complexes with bis(amidopyridine) ligands derived from thiophene", 《DALTON TRANSACTIONS》 *
X NIDHI TYAGI 等: "Iron(III) complexes of bis (benzimidazol-2-yl) methyl) thiophene-2,5-dicarboxamide: Synthesis, spectral and oxidation of o-phenylenediamine", 《SPECTROCHIMICA ACTA. PART A: MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY》 *

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