JP2022535986A - 呼吸器の疾患を処置するためのｔｍｅｍ１６ａのモジュレータ - Google Patents

呼吸器の疾患を処置するためのｔｍｅｍ１６ａのモジュレータ Download PDF

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Abstract

一般式（Ｉ）TIFF2022535986000120.tif21170の化合物であって、ＴＭＥＭ１６Ａによって調節される呼吸器の疾患並びに他の疾患及び症状を処置するのに有用であり、式中、Ａは、以下の式TIFF2022535986000121.tif23170として定義される化合物。【選択図】なし

Description

本発明は、カルシウム活性化塩化物チャネル（ＣａＣＣ）、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレータとしての活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、化合物及びそれらを含有する医薬組成物を調製する方法、並びにＴＭＥＭ１６Ａによって調節される疾患及び症状、特に呼吸器の疾患及び症状を処置する際のこれらの化合物の使用に関する。
人間は、毎日最大１２，０００Ｌの空気を吸入することができ、それにより、空気中の病原体（細菌、ウイルス及び真菌胞子など）が気道に入る可能性がある。これらの空中浮遊病原体から保護するために、肺は、気道の感染及びコロニー形成の可能性を最小限に抑えるための自然防御機構を進化させている。そのような機構の１つは粘液クリアランス系であり、それにより、分泌された粘液が咳の排出とともに繊毛の協調的な拍動によって気道の内外に推進される。肺のこの進行中の「洗浄」は、吸入された粒子及び微生物を絶えず除去し、それによって感染のリスクを低減する。
近年、粘液ゲルの水和が粘液クリアランスを可能にするために重要であることが明らかになっている（Ｂｏｕｃｈｅｒ ２００７；Ｍａｔｓｕｉら、１９９８）。正常で健康な気道では、粘液ゲルは、典型的には９７％の水及び３％ｗ／ｖの固体であり、その条件下では、粘液は粘液線毛作用によって除去される。気道粘膜の水和は、いくつかのイオンチャネル及びトランスポーターの協調活性によって調節される。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）及びカルシウム活性化塩化物コンダクタンス（ＣａＣＣ；ＴＭＥＭ１６Ａ）を介して媒介されるアニオン（Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －）分泌と、上皮Ｎａ＋チャネル（ＥＮａＣ）を介したＮａ＋吸収とのバランスが、気道粘膜の水和状態を決定する。イオンが上皮を横切って輸送されるとき、水は浸透圧的に追従せざるを得ず、したがって流体は分泌又は吸収される。
慢性気管支炎及び嚢胞性線維症などの呼吸器疾患では、水和が減少し、粘液クリアランスが減少するにつれて、粘液ゲルの固形分％が増加する（Ｂｏｕｃｈｅｒ，２００７）。ＣＦＴＲの機能喪失変異が気道の体液分泌能を減弱させる嚢胞性線維症では、固形分％を１５％に増加させることができ、これは、小気道の閉塞及び粘液排出不全に寄与すると考えられている。気道粘液の水和を増加させる戦略には、陰イオンの刺激、それによる体液分泌又はＮａ＋吸収の阻害のいずれかが含まれる。この目的のために、ＴＭＥＭ１６Ａチャネルの活性を刺激することは、アニオン分泌を増加させ、したがって気道粘膜への体液蓄積を増加させ、粘液を水和させ、粘液クリアランス機構を増強する。
ＴＭＥＭ１６Ａは、アノクタミン－１（Ａｎｏ１）とも呼ばれ、カルシウム活性化塩化物チャネルと同一の分子である（Ｃａｐｕｔｏら、２００８；Ｙａｎｇら、２００８）。ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、細胞内カルシウムレベルの上昇に応答して開き、塩化物、重炭酸及び他のアニオンが細胞膜を横切る双方向の流れを可能にする。機能的ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、経上皮イオン輸送、胃腸蠕動、侵害受容及び細胞遊走／増殖を調節することが提案されている（Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ＆Ｇａｌｉｅｔｔａ、２０１４年）。
ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、肺、肝臓、腎臓、膵臓及び唾液腺を含む異なる器官の上皮細胞によって発現される。気道上皮において、ＴＭＥＭ１６Ａは、粘液産生杯細胞、線毛細胞及び粘膜下腺において高レベルで発現される。生理学的には、ＴＭＥＭ１６Ａは、呼吸及び咳などの他の機械的刺激によって引き起こされる周期的剪断応力に応答して呼吸上皮によって放出される細胞内カルシウム、特にプリン作動性アゴニスト（ＡＴＰ、ＵＴＰ）を動員する刺激によって活性化される。気道の水和の増強につながるアニオン分泌の増加に加えて、ＴＭＥＭ１６Ａの活性化は、重炭酸分泌において重要な役割を果たす。重炭酸分泌は、粘液特性の重要な調節因子であり、気道内腔ｐＨの制御、したがってデフェンシンなどの天然抗菌剤の活性の制御において重要であると報告されている（Ｐｅｚｚｕｌｏら、２０１２）。
細胞内カルシウムの上昇を介したＴＭＥＭ１６Ａの間接的調節は、例えばデヌホソール（Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ＆Ｍａｌｌ、２００３年）で臨床的に検討されている。小さな患者コホートで有望な初期結果が観察されたが、このアプローチは、より大きな患者コホートでは臨床的利益をもたらさなかった（Ａｃｃｕｒｓｏら２０１１；Ｋｅｌｌｅｒｍａｎら２００８）。この臨床効果の欠如は、陰イオン分泌の一過性のみの上昇、上皮の表面でのデヌホソールの短い半減期及び受容体／経路脱感作の結果、並びに杯細胞からの粘液の放出の増加などの細胞内カルシウムの上昇の望ましくない効果に起因すると考えられた（Ｍｏｓｓ，２０１３）。ＴＭＥＭ１６Ａに直接作用して低レベルのカルシウム上昇でチャネル開口を増強する化合物は、患者のアニオン分泌及び粘液線毛クリアランスを持続的に増強し、先天性防御を改善すると予想される。ＴＭＥＭ１６Ａ活性はＣＦＴＲ機能とは無関係であるので、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレータは、慢性気管支炎及び重度の喘息を含む粘液鬱血を特徴とする全てのＣＦ患者及び非ＣＦ呼吸器疾患に臨床的利益をもたらす潜在性を有する。
ＴＭＥＭ１６Ａ調節は、シェーグレン症候群における唾液腺機能不全及び放射線療法から生じる口渇（口腔乾燥症）、ドライアイ、胆汁うっ滞並びに胃腸運動障害の治療法として関与している。
本発明者らの出願、ＰＣＴ／ＧＢ２０１９／０５０２０９は、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレータであり、したがってＴＭＥＭ１６Ａの調節が役割を果たす疾患及び状態、特に呼吸器の疾患及び症状の処置に使用される化合物に関する。本発明者らは、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレータであるさらなる化合物を開発した。
本発明の第１の態様では、
全ての互変異性体、全ての鏡像異性体及び同位体変異体を含む、一般式（Ｉ）：
Figure 2022535986000002
［式中、
Ａは
Figure 2022535986000003
であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＳであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの他の２つはＣＨであり；
Figure 2022535986000004
は、環Ａが芳香族であるように、単結合又は二重結合を表し；
Ｘ４及びＸ５の各々は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
＊１はＺ１への結合点を示し、＊２はＺ２への結合点を示し；
Ｚ１及びＺ２の各々は、独立して、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－及び＊－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され、＊は環Ａへの結合点を示し；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル又はＣ２－３アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれもが、フルオロ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選択される１つ以上の置換基、適切には１つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２及びＲ１３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈであるか、又はＯＲ１２で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；及び、
Ｒ３は、
Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、これらのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニル基のいずれもが、フルオロ、ＣＮ、Ｒ１４ ＯＲ１４、ＯＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及びＮ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ３は、
３～７員の炭素環系若しくは複素環系、又は６～１０員のアリール環系若しくは５～１０員のヘテロアリール環系であり、これらのいずれもが、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＲ１７及びＮ（Ｒ１７）２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、６～１０員のアリール環系若しくは５～１０員のヘテロアリール環系又は３～７員の炭素環系若しくは複素環系であり、これらのアリール環系、ヘテロアリール環系、炭素環系又は複素環系のいずれもが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＲ１７及びＮ（Ｒ１７）２から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；Ｒ１７は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルであり；Ｒ１５及びＲ１６は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルであり；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、ＣＮ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び、ハロ、ＯＲ９又はＮ（Ｒ９）２で置換されていてもよいＣ１－４アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい３～１０員の炭素環系又は複素環系を形成し；又は
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋された５～１０員の炭素環系若しくは複素環系又はフェニルを形成し、これらの炭素環系若しくは複素環系又はフェニル基のいずれもが、ハロ、ＣＮ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び、ハロ、ＯＲ９又はＮ（Ｒ９）２で置換されていてもよいＣ１－４アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｙは－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－であり；
Ｒ４は、６～１４員のアリール、５～１４員のヘテロアリール又は５～１０員の炭素環系であり、これらのいずれもが、以下から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく：
ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｒ１９、ＯＲ１９、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６；
いずれもが、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｒ１９、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル又はＯ（Ｃ１－６アルキル）；及び
Ｒ４が完全に芳香族性でない場合は、オキソであり；
Ｒ１９は、５又は６員のアリール環系若しくはヘテロアリール環系又は３～７員の炭素環系若しくは複素環系であり、これらのアリール環系、ヘテロアリール環系、炭素環系又は複素環系のいずれもが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ベンジル、３～７員のカルボシクリル又は３～７員のヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルであるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有しており、Ｃ１－４アルキル、オキソ及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい４～７員の複素環を形成しており；
但し、
ｉ．Ａが、
Figure 2022535986000005
であり、Ｚ１が、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であるとき、
Ｚ２は、＊－ＮＨＣ（Ｏ）－ではなく；及び
ｉｉ．Ａが、
Figure 2022535986000006
であり、
Ｚ１が、＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であるとき、Ｚ２は、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；及び
Ｒ１及びＲ２はＨであり、Ｒ３は、上で定義したように置換されていてもよい炭素環系、複素環系、アリール環系又はヘテロアリール環系であり；又は
Ｒ１はＨであり、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、上で定義したように置換されていてもよい炭素環系、複素環系を形成し；又は
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、上で定義したように置換されていてもよい架橋された５～１０員の炭素環系若しくは複素環系又はフェニルを形成しており；そして、
Ｒ４は、上で定義したように置換されていてもよい６～１４員のアリール基ではない）の化合物、並びにその塩及び溶媒和物が提供される。
発明の概要
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈上他の意味を必要としない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載された整数、工程、整数のグループ若しくは工程のグループの包含を意味するが、いかなる他の整数、工程、整数のグループ若しくは工程のグループの除外をも意味しないことが理解されるであろう。
本明細書で言及される全ての文献及び特許文献は、可能な限り最大限に参照により組み込まれる。
本明細書において、「医薬用途」への言及は、疾患又は症状の処置又は予防のための、ヒト又は動物、特にヒト又は哺乳動物、例えば家畜又は家畜哺乳動物への投与のための使用を指す。「医薬組成物」という用語は、医薬用途に適した組成物を指し、「薬学的に許容される」は、医薬組成物での使用に適した薬剤を指す。他の同様の用語は、それに応じて解釈されるべきである。
本明細書において、「Ｃ１－６」アルキルという用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の完全飽和炭化水素基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル及びｔ－ブチルを包含する。他のアルキル基、例えばＣ１－１０アルキルは上記で定義したとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「Ｃ２－６」アルケニルという用語は、１～６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。この用語は、エテニル、プロペン－１－イル、プロペン－２－イル、ブテン－１－イル及びブテン－２－イルを包含する。他のアルケニル基、例えばＣ２－１０アルケニルは上記で定義したとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「Ｃ２－６」アルキニルという用語は、１～６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。この用語は、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル、ブチン－１－イル及びブチン－２－イルを包含する。他のアルキニル基、例えばＣ２－１０アルキニルは上記で定義したとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「炭素環」及び「カルボシクリル」という用語は、特に明記しない限り、３～１０個の環炭素原子、及び任意に１つ以上の二重結合を含む非芳香族炭化水素環系を指す。炭素環基は、単環であってもよく、又は、縮合若しくは架橋されていてもよい２つ若しくは３つの環を含んでいてもよく、架橋中の炭素原子は環炭素原子の数に含まれる。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル、並びに、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ－［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ－［２．２．２］オクチル及びアダマンチルなどの架橋系が挙げられる。
本明細書の文脈において、「複素環」及び「ヘテロシクリル」という用語は、特に指示しない限り、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３～１０個の環原子を含む非芳香族環系を指す。複素環基は、単環であってもよく、又は、縮合若しくは架橋されていてもよい２つ若しくは３つの環を含んでいてもよく、架橋原子は環原子の数に含まれる。例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びチオモルホリニル、並びにシクロプロピル縮合ピロリジンなどの縮合系が挙げられる。
本明細書の文脈における「アリール」及び「芳香族」という用語は、特に明記しない限り、５から１４個の環炭素原子を有し、最大３個の環を含む、芳香族性を有する環系を指す。アリール基が２つ以上の環を含む場合、全ての環が完全に芳香族性であるとは限らない。芳香族部分の例は、ベンゼン、ナフタレン、フルオレン、テトラヒドロナフタレン、インダン及びインデンである。
本明細書の文脈における「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」という用語は、特に明記しない限り、５～１４個の環原子を有し、その少なくとも１つがＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、最大３個の環を含む芳香族性を有する環系を指す。ヘテロアリール基が２つ以上の環を含む場合、全ての環が芳香族性であるとは限らない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン及びインドレンが挙げられる。
「オキソ」という用語は、Ｃ＝Ｏ置換基を指し、炭素原子は、カルボシクリル、ヘテロシクリル基の環原子、又は芳香族性ではないアリール若しくはヘテロアリール基の環である。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指し、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を指す。同様に、「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物を指す。
本明細書で使用される「Ｃ１－６ハロアルキル」という用語は、水素原子の１つ以上がハロ基によって置き換えられている上記に定義されるＣ１－６アルキル基を指す。ペルハロ置換まで、任意の数の水素原子が置換されてもよい。例としては、トリフルオロメチル、クロロエチル及び１，１－ジフルオロエチルが挙げられる。フルオロアルキル基は、ハロがフルオロであるハロアルキル基である。
「同位体変異体」という用語は、１つ以上の原子が、自然界で最も一般的に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、又は自然界であまり一般的ではない原子質量又は質量数を有する原子の割合が増加しているという事実を除いて（後者の概念は「同位体濃縮」と呼ばれる）、式（Ｉ）に列挙されたものと同一である同位体標識化合物を指す。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ又は１２５Ｉ（例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ又は１２５Ｉ）が挙げられ、これらは、天然に存在するか、又は天然に存在しない同位体であり得る。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物において、Ａは
Figure 2022535986000007
である。
この場合、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）
Figure 2022535986000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２及びＹは、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物であってよい。
いくつかの場合において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物である。
いくつかの場合において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｂ）の化合物である。
あるいは、Ａは
Figure 2022535986000009
である。
この場合、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）
Figure 2022535986000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２及びＹは、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物であってよい。
いくつかの場合において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｄ）の化合物である。
いくつかの場合において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｅ）の化合物である。
いくつかの場合において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｆ）の化合物である。
いくつかの場合において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｇ）の化合物である。
（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）のいくつかの化合物において、Ｒ１もＲ２もＨではない。
（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）のいくつかの化合物では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は結合してフェニルを形成しない。
（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）のいくつかの化合物では、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、上記で記載されるように任意に置換された３～１０員の炭素環系又は複素環系を形成する場合、Ｒ４は、ＯＨ及びハロで置換されたフェニルである。より好適には、Ｒ４は２－ヒドロキシ－５－ハロフェニル、例えば２－ヒドロキシ－５－クロロフェニルである。
（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）のいくつかの化合物では、Ｚ１が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｚ２が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ１もＲ２もＨではない。
（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）のいくつかの化合物では、Ｚ１が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｚ２が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、結合してフェニルを形成しない。
（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）のいくつかの化合物では、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、上記で記載されるように任意に置換された３～１０員の炭素環系又は複素環系を形成する場合、Ｚ１は、＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｚ２は、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ４は、ＯＨ及びハロで置換されたフェニルである。より好適には、Ｒ４は２－ヒドロキシ－５－ハロフェニル、例えば２－ヒドロキシ－５－クロロフェニルである。
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｙは適切には－ＣＨ２－である。
一般式（Ｉ）のより適切な化合物では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル又はＣ２－３アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれかが、フルオロ及びＯＲ１２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
式中、Ｒ１２は各々、上に定義されるとおりであるが、より適切にはＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３フルオロアルキル、例えばＨ、メチル又はトリフルオロメチルである。
より好適には、Ｒ１がアルキル、アルケニル又はアルキニル基である場合、それは１つ以上のハロ置換基及び／又は単一のＯＲ１２置換基で置換されていてもよい。
より適切には、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ又はＣ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル又はＣ２－３アルキニルであり、これらのいずれも、非置換であるか、又は上に定義されるように置換される。
さらにより適切な化合物では、Ｒ１は、上記のように任意に置換されたＨ、ＣＮ又はＣ１－３アルキルであり、より具体的にはＣＮ、非置換Ｃ１－３アルキル、例えばメチル又はＣ１－３ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルである。
いくつかの適切な化合物では、Ｒ２は、ＯＲ１２で任意に置換されたＨであるか、又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ１２は各々、上記に定義したとおりであるが、より適切にはＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３フルオロアルキル、特に、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３フルオロアルキル、例えばメチル又はトリフルオロメチルである。
より適切には、Ｒ２は、Ｈであるか、又は非置換Ｃ１－３アルキル、特に、メチルなどの非置換Ｃ１－３アルキルである。
本発明のいくつかの適切な化合物では、Ｒ３は、フルオロ、ＣＮ、Ｒ１４ ＯＲ１４、ＯＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及びＮ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基、適切には１つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は各々、独立して、上で定義したとおりであるが、特に、Ｈ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロアルキル、例えば、Ｈ、メチル又はトリフルオロメチルである。
より適切には、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル又はＣ２－３アルキニルであり、これらのいずれも、上に説明されるように置換されていてもよい。本発明の特に適切な化合物では、Ｒ３は、上記に説明されるように任意に置換されたＣ１－３アルキル、特に、メチルなどの非置換Ｃ１－３アルキルである。
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていないか又は上で定義したように置換される３～１０員の炭素環系又は複素環系を形成し得る。このような環系のより適切な置換基としては、ハロ、ＣＮ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、及び、ハロ、ＯＲ９又はＮ（Ｒ９）２で任意に置換されたＣ１－４アルキルから選択される１つ以上の置換基を有するものが挙げられ；Ｒ９は上で定義したとおりであるが、より適切にはＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロアルキル、特に、Ｈ、メチル又はトリフルオロメチルである。
Ｒ２及びＲ３によって形成される環系のための特に好適な置換基としては、ハロ、ＯＨ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル及びトリフルオロメチルが挙げられる。
Ｒ２及びＲ３によって形成される適切な複素環式環としては、以下のものが挙げられる；テトラヒドロピラン－イル、例えばテトラヒドロピラン－４－イル；テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン－３－イル；オキセタニル、例えばオキセタン－３－イル；ピペリジニル、例えばピペリジン－２－イル及びピペリジン－４－イル；モルホリニル、ピペラジニル及びシクロプロピル縮合ピロリジン。
より好適には、Ｒ２及びＲ３によって形成される環は炭素環である。このような炭素環の例としては、以下が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；及び、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びアダマンチルなどの架橋系（但し、Ｒ２及びＲ３が結合している原子は架橋原子ではない）。
Ｒ２及びＲ３によって形成されるより好適な炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本発明のさらに他の適切な化合物では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋した炭素環系又は複素環系、特に、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ－［２．２．２］オクタニル又はアダマンチルなどの炭素環系を形成する。
いくつかの場合、炭素環系は、３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ－［２．２．２］オクタニル及び１－アダマンチルから選択され得る。
他の場合では、炭素環系は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル及びアダマンチル、特に、３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１－ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル及び１－アダマンチルから選択され得る。
適切には、環系は、非置換であるか、又は、ＯＲ９及びＣ（Ｏ）ＯＲ９から選択される単一の置換基で置換されており、Ｒ９は上で定義したとおりであるが、適切には、Ｈ、メチル又はエチル、特に、Ｈ又はメチル、より特に、メチルである。より好適には、環系は非置換である。
本発明のいくつかの特に適切な化合物では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、非置換であるか、又は上記のように置換されるＣ１－３アルキルである。より詳細には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、非置換Ｃ１－３アルキル、例えばメチルである。
本発明の他の特に適切な化合物では、Ｒ１はシアノであり、Ｒ２及びＲ３の各々は、非置換であるか、又は上記のように置換されるＣ１－３アルキルである。より詳細には、Ｒ２及びＲ３の各々は、非置換Ｃ１－３アルキル、例えばメチルである。
本発明の他の特に適切な化合物では、Ｒ１はＨであるか、又はＣＦ３であり、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていないか又は上に定義されるように置換される３～１０員の炭素環式又は複素環式環系を形成する。より具体的には、Ｒ１はＨであるか、又はＣＦ３であり、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～１０員の炭素環系、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する。
本発明の化合物において、Ｒ４は、非置換であるか、又は上に定義されるように置換される、６～１４員のアリール、５～１４員のヘテロアリール又は５～１０員の炭素環系である。より好適には、Ｒ４は、上記に説明されるように１つ以上の置換基で置換されていてもよい、６～１０員のアリール、５～１０員のヘテロアリール、又は５～１０員の炭素環系若しくは複素環系である。
一般式（Ｉ）のいくつかのより適切な化合物では、Ｒ４は、非置換であるか、又は上記に説明されるように置換される、６～１１員のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル及びベンゾシクロヘプタニルから選択される基である。
一般式（Ｉ）の他のより適切な化合物では、Ｒ４は、非置換であるか、又は上記に説明されるように置換される、５～１０員のヘテロアリール基、例えばピリジル、キノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、フリル及びチエニルから選択される基である。
一般式（Ｉ）の他のより適切な化合物では、Ｒ４は、非置換であるか、又は上記に説明されるように置換される、カルボシクリル基、例えばシクロヘキシル及びアダマンチルから選択される基である。
本発明のいくつかの適切な化合物では、Ｒ４は、上記の１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。
あるいは、Ｒ４は、上記の１つ以上の置換基で任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。より好適には、この場合、Ｒ４は、ピリジル、ピロリル、チエニル、フリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル又はインダゾリルである。
いくつかの適切な化合物では、Ｒ４は、以下から選択される１つ以上の置換基で置換される。
ハロ、ＣＮ；
ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；
ハロ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキル；
ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員のカルボシクリル又は３～７員のヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルであるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５又は６員の複素環を形成してよく、１つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有しており、１つ以上のオキソ置換基で置換されていてもよい。
Ｒ４がアリール基である他の適切な化合物では、非置換であるか、又は以下から選択される１つ以上の置換基で置換されることが好ましい。
ハロ、ＣＮ、Ｒ１９、ＯＲ１９；
ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；
ハロ、ＣＮ、Ｒ１９、ＯＲ１９、ＯＲ６及びＮＲ６Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１－４アルキル又はＯ（Ｃ１－４アルキル）；
ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９は上に定義されるとおりである。
しかしながら、より適切には、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルであるか、又は部分ＮＲ６Ｒ７について、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と結合して５又は６員の複素環を形成し、１つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有し、１つ以上のハロ置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１９は、より好適には、ハロ、メチル及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい３～６員のカルボシクリル基又はフェニルのいずれかである。
特に適切な化合物では、Ｒ４は、２位又は３位のいずれかがＯＨ基で置換され、任意に、一般式（Ｉ）について定義される１つ以上のさらなる置換基、より適切には１つ以上のさらなる置換基、例えば、すぐ上で定義されたものから選択される１つ又は２つのさらなる置換基で置換された、フェニルである。適切には、さらなる置換基が存在する場合、さらなる置換基の１つはハロ、例えばクロロ又はフルオロである。ハロ置換基は、ＯＨ基に対してパラ配向で適切に配置される。第３の置換基が存在する場合、これは、最も適切には、非置換であるか又は上で定義したように置換されており、最も適切には、非置換であるか又はＯＨ基で置換される、Ｃ１－４アルキルである。
Ｒ４が二環式アリール基である場合、それはより適切には非置換であるか、又はＯＨ及びハロから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。
Ｒ４がヘテロアリール基である場合、それはより適切には非置換であるか、又はＯＨ及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｒ４が炭素環基である場合、それはより適切には非置換であるか、又はＯＨ及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換される。さらにより好適には、非置換である。
本発明の特に適切な化合物では、Ｙは－ＣＨ２－であり、Ｒ４はフェニルであり、化合物は一般式（Ｉｉ）
Figure 2022535986000011
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚ１及びＺ２は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；
Ｒ１１は各々、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）又はＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）であり；及び
ｎが、１又は２である］の化合物である。
さらにより好適には、化合物は、一般式（Ｉｉｉ）又は（Ｉｉｉｉ）
Figure 2022535986000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚ１及びＺ２は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１１ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）であり；
Ｒ１１ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルであり；及び
Ｒ１１ｃは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルである］の化合物である。
一般式（Ｉｉ）の化合物であって、Ａが
Figure 2022535986000013
であり、
一般式（Ｉｉ）の化合物は、一般式（Ｉａｉ）、（Ｉｂｉ）又は（Ｉｃｉ）
Figure 2022535986000014
の化合物であってよい。
Ａが
Figure 2022535986000015
である場合、
一般式（Ｉｉ）の化合物は、一般式（Ｉｄｉ）、（Ｉｅｉ）、（Ｉｆｉ）又は（Ｉｇｉ）
Figure 2022535986000016
の化合物であってよい。
一般式（Ｉｉ）、（Ｉａｉ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｄｉ）、（Ｉｅｉ）、（Ｉｆｉ）及び（Ｉｇｉ）の特に適切な化合物では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂの一方又は両方がＨである。
いくつかのこのような化合物において、Ｒ１１ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）であり、且つＲ１１ｂはＨである。
より好適には、Ｒ１１ａは、Ｈ、クロロ、Ｃ１－４アルキル又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ１１ｂはＨである。
一般式（Ｉｉ）、（Ｉａｉ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｄｉ）、（Ｉｅｉ）、（Ｉｆｉ）及び（Ｉｇｉ）のいくつかの化合物では、Ｒ１１ａはクロロであり、Ｒ１１ｂはＨである。
一般式（Ｉｉ）、（Ｉａｉ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｄｉ）、（Ｉｅｉ）、（Ｉｆｉ）及び（Ｉｇｉ）の他のそのような化合物では、Ｒ１１ａはＨであり、Ｒ１１ｂはＨ、ハロ又はＣ１－６ハロアルキルである。
より好適には、Ｒ１１ａはＨであり、Ｒ１１ｂはＨ、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルである。
あるいは、一般式（Ｉｉ）、（Ｉａｉ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｄｉ）、（Ｉｅｉ）、（Ｉｆｉ）及び（Ｉｇｉ）の他の特に適切な化合物では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂの両方がハロ、特にクロロ又はブロモである。
一般式（Ｉｉｉ）の化合物であって、Ａが
Figure 2022535986000017
であり、
一般式（Ｉｉｉ）の化合物は、一般式（Ｉａｉｉ）、（Ｉｂｉｉ）又は（Ｉｃｉｉ）
Figure 2022535986000018
の化合物であってよい。
Ａが
Figure 2022535986000019
である場合、
一般式（Ｉｉｉ）の化合物は、一般式（Ｉｄｉｉ）、（Ｉｅｉｉ）、（Ｉｆｉｉ）又は（Ｉｇｉｉ）
Figure 2022535986000020
の化合物であってよい。
一般式（Ｉｉｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｄｉｉ）、（Ｉｅｉｉ）、（Ｉｆｉｉ）及び（Ｉｇｉｉ）のいくつかの適切な化合物では、Ｒ１１ａはＨであり、Ｒ１１ｂは、Ｃ１－４アルキル、ＯＨ又はＣ１－４ハロアルキルで置換されたＣ１－４アルキルであり、Ｒ１１ｃはＨ、ハロ、メチル又はエチルである。
一般式（Ｉｉｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｄｉｉ）、（Ｉｅｉｉ）、（Ｉｆｉｉ）及び（Ｉｇｉｉ）のより適切な化合物では、Ｒ１１ａはＨであり、Ｒ１１ｂは、Ｃ１－４アルキル、ＯＨ若しくはＣ１－４ハロアルキルで置換されたＣ１－４アルキル、例えばｔ－ブチル、又は２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチルであり、Ｒ１１ｃはクロロ又はフルオロである。
一般式（Ｉ）の化合物の具体例としては、
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１）；
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－３－カルボキサミド（化合物１．２）；
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１．３）；
Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－３－（２，２－ジメチルプロパノイルアミド）ベンズアミノ（化合物２）；
Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－４－（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３）；
Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ４－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド（化合物４）；
Ｎ１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ３－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド（化合物５）；
Ｎ－［３－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（化合物６）；
Ｎ－［４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（化合物７）；
Ｎ－［４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物７．１）；
５－［［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（１－シアノ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物８）；
５－［［２－［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物９）；並びに
上記の塩及び溶媒和物が挙げられる。
Ｚ１が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｚ２が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ａが
Figure 2022535986000021
以下である一般式（Ｉ）の化合物は、
一般式（ＩＩ）：
Figure 2022535986000022
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ及びＲ４は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物を、
一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2022535986000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一般式（Ｉ）で定義されるとおりである］の化合物と、反応させることによって調製され得る。
適切には、反応は、カップリング試薬の存在下及び塩基性条件下において、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミンの存在下及びＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。
適切なカップリング試薬としては、既知のペプチドカップリング剤、例えばＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）カルボジイミド、例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）及びトリアゾール、例えば１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）又はヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）が挙げられる。適切には、反応は、塩基性条件下で、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミンの存在下及びＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。
あるいは、カップリング試薬は、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））であってもよい。カップリング試薬としてＴ３Ｐを用いる場合、塩基性条件下において、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下、ジオキサンなどの有機溶媒中で反応させればよい。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は容易に入手可能であるか、又は公知の方法によって合成することができる。
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）：
Figure 2022535986000024
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ及びＲ４は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ２６はＣ１－６アルキル又はベンジルである］の化合物の加水分解によって調製され得る。
適切には、加水分解は、塩基性条件下で、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの金属水酸化物を水性有機溶媒中で使用して行われる。
一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｖ）：
Figure 2022535986000025
［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ２６は、一般式（ＩＶ）について定義されるとおりである］の化合物を、
一般式（ＶＩ）：
Figure 2022535986000026
［式中、Ｙ及びＲ４は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］のカルボン酸；又は
一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2022535986000027
［式中、Ｙ及びＲ４は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ２７は、ハロゲン化物、例えば塩化物又は臭化物である］の酸ハロゲン化物と、反応させることによって調製され得る。
一般式（Ｖ）の化合物を一般式（ＶＩ）のカルボン酸と反応させる場合、反応は好ましくは、塩基性条件下において、カップリング剤の存在下、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミンの存在下、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。適切なカップリング剤は上記のとおりである。
一般式（Ｖ）の化合物を一般式（ＶＩＩ）の酸ハロゲン化物と反応させる場合、反応は好ましくは、塩基性条件下、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミンの存在下、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で行なわれる。
一般式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は容易に入手可能であるか、又は公知の方法によって調製することができる。一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物から既知の方法によって調製することができる。例えば、一般式（ＶＩＩ）の酸塩化物は、一般式（ＶＩ）の対応する酸を塩化チオニルで、適切には高温で、例えば約６０～８０℃、典型的には約７０℃で処理することによって得ることができる。
Ｚ１が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｚ２が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物には、一般式（Ｘ）：
Figure 2022535986000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物を、
一般式（ＸＩ）：
Ｈ２Ｎ－Ｙ－Ｒ４ （ＸＩ）
［式中、Ｙ及びＲ４は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物と、反応させることによって調製され得る。
適切には、反応は、塩基性条件下において、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下、ジオキサンなどの有機溶媒中で、Ｔ３Ｐ（登録商標）などのカップリング剤を使用して行われる。
Ｙが－ＣＨ２－である一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＩ）：
Ｎ≡Ｃ－Ｒ４ （ＸＩＩ）
［式中、Ｙ及びＲ４は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］のニトリルを還元することによって調製され得る。
還元は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を使用して行うことができる。
一般式（ＸＩＩ）の化合物は公知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に公知の方法によって調製することができる。
一般式（Ｘ）のカルボキシは、一般式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2022535986000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ２８は、Ｃ１－６アルキル又はベンジルである］のエステルの加水分解によって調製され得る。
適切には、加水分解は、塩基性条件下で、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの金属水酸化物を水性有機溶媒中で使用して行われる。
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＶ）：
Figure 2022535986000030
［式中、Ａは一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ２８は、一般式（ＸＩＩＩ）について定義されるとおりである］の化合物を、
一般式（ＸＶ）：
Figure 2022535986000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ２９は、ハロ、例えばクロロ又はブロモである］の化合物と、反応させることによって調製され得る。
適切には、反応は塩基性条件下で、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下で、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で行われる。
一般式（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物は公知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。
Ｚ１が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｚ２が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物は、代替的に、上記に定義した一般式（ＸＶ）の化合物を、一般式（ＸＶＩ）：
Figure 2022535986000032
［式中、Ａ、Ｙ及びＲ４は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物と反応させることによって調製され得る。
適切には、反応は塩基性条件下で、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下で、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で行われる。
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2022535986000033
［式中、Ａは一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物を、
上に定義される一般式（ＸＩ）の化合物と、反応させることによって調製され得る。
適切には、反応は、塩基性条件下において、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、ＨＡＴＵなどのカップリング剤を使用して行われる。
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は公知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。
Ｚ１が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｚ２が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＸ）：
Figure 2022535986000034
［式中、Ａ、Ｙ及びＲ４は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物を、上に定義される一般式（ＩＩＩ）の化合物と、反応させることによって調製され得る。
適切には、反応は、塩基性条件下において、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、ＴＢＴＵなどのカップリング剤を使用して行われる。
一般式（ＸＸ）のカルボン酸は、一般式（ＸＸＩ）：
Figure 2022535986000035
［式中、Ａ、Ｙ及びＲ４は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ３０は、Ｃ１－６アルキル又はベンジルである］の化合物の加水分解によって調製され得る。
適切には、加水分解は、塩基性条件下で、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの金属水酸化物を水性有機溶媒中で使用して行われる。
一般式（ＸＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2022535986000036
［式中、Ａ及びＹは、一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ３０は、一般式（ＸＸＩ）について定義されるとおりである］の化合物を、上に定義される一般式（ＸＩ）の化合物と、反応させることによって調製され得る。
適切には、反応は、塩基性条件下において、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、ＨＡＴＵなどのカップリング剤を使用して行われる。
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は公知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。
あるいは、Ｚ１が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｚ２が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＸＶ）：
Figure 2022535986000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物を、上に定義される一般式（ＸＩ）の化合物と、反応させることによって調製され得る。
適切には、反応は、塩基性条件下において、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、ＨＡＴＵなどのカップリング剤を使用して行われる。
一般式（ＸＸＶ）のカルボン酸は、一般式（ＸＸＶＩ）：
Figure 2022535986000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ３１は、Ｃ１－６アルキル又はベンジルである］のエステルの加水分解によって調製され得る。
適切には、加水分解は、塩基性条件下で、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの金属水酸化物を水性有機溶媒中で使用して行われる。
一般式（ＸＸＶＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩＩ）：
Figure 2022535986000039
［式中、Ａは一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ３１は、一般式（ＸＸＶＩ）について定義されるとおりである］の化合物を、
上に定義される一般式（ＩＩＩ）の化合物と、反応させることによって調製され得る。
適切には、反応は、塩基性条件下において、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、ＨＡＴＵなどのカップリング剤を使用して行われる。
一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は公知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。
Ｚ１が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｚ２が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－である一般式（Ｉ）の化合物には、一般式（ＸＸＸ）：
Figure 2022535986000040
［式中、Ａ、Ｙ及びＲ４は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ３２は、ハロ、例えばクロロ又はブロモである］の化合物を、
一般式（ＸＸＸＩ）：
Figure 2022535986000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物と、
ＸａｎｔＰｈｏｓなどのリン配位子、パラジウム触媒及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、反応させることによって調製され得る。
一般式（ＸＸＸＩ）の化合物は公知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。
一般式（ＸＸＸ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＩＩ）：
Figure 2022535986000042
［式中、Ａは一般式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ３２は、一般式（ＸＸＸ）について定義されるとおりである］の化合物を、
上に定義される一般式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物と、反応させることによって調製され得る。
一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を一般式（ＶＩ）のカルボン酸と反応させる場合、反応は好ましくは、塩基性条件下において、カップリング剤の存在下、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミンの存在下、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。適切なカップリング剤は上記のとおりである。
一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を一般式（ＶＩＩ）の酸ハロゲン化物と反応させる場合、反応は好ましくは、塩基性条件下、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミンの存在下、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で行なわれる。
一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は公知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。
Ｚ１が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｚ２が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ４の２位がＯＨで置換され５位がＲ１１ａで置換されたフェニルである一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＶ）：
Figure 2022535986000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物を、
一般式（ＸＸＸＩＶ）：
Figure 2022535986000044
［式中、Ｒ１１ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）であるが、特にハロ、特にフルオロ又はクロロである］の５－置換３Ｈ－ベンゾフラン－２－オンと、反応させることによって調製され得る。
適切には、反応は、トルエンなどの有機溶媒中、高温、例えば約１００～１４０℃、典型的には約１２０℃で行われる。
５－クロロ－３Ｈ－ベンゾフラン－２－オンは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ９９（１９９９）１８９－１９５に記載の方法によって調製され得る。
一般式（ＸＸＸＶ）の化合物はまた、一般式（ＸＸＸＩＸ）：
Figure 2022535986000045
［式中、Ｒ１１ｃは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキル、特にハロ、例えばフルオロ又はクロロである］の化合物と反応させて、
次いで、例えば水素化ホウ素リチウムなどのヒドリド還元剤で還元して、Ｒ４の３位がＯＨで置換され４位が－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＯＨで置換され６位がＲ１１で置換されたフェニルである一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
一般式（ＸＸＸＶ）と（ＸＸＸＩＸ）の化合物間の反応は、塩基性条件下において、Ｔ３Ｐ（登録商標）などのカップリング試薬の存在下、例えばＤＩＰＥＡの存在下で適切に行われる。
一般式（ＸＸＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＶＩ）：
Figure 2022535986000046
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物を、
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）：
Ｈ２Ｎ－Ａ－ＮＨ２ （ＸＸＸＶＩＩ）
［式中、Ａは一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物と、
塩基、典型的にはＤＩＰＥＡなどのアミンの存在下で、反応させることによって調製され得る。
反応は、室温（約１５～２５℃）に加温させる前に、最初に低温、例えば約０℃で行ってもよい。適切な反応溶媒としては、ジクロロメタンなどの有機溶媒が挙げられる。
一般式（ＸＸＸＶＩ）及び（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は公知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。ベンゼン－１，３－ジアミンは、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の一例である。
一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、一般式（ＸＬ）：
Figure 2022535986000047
［式中、Ｒ１１ｃは一般式（ＸＸＸＩＸ）について上に定義されるとおりであり、Ｒ３５は、Ｃ１－６アルキル又はベンジルであり、Ｒ３６は、Ｃ１－６アルキル又はベンジルである］の化合物を、
下記の実施例９に記載されるような三臭化ホウ素と反応させることによって調製され得る。
一般式（ＸＬ）の化合物は、一般式（ＸＬＩ）：
Figure 2022535986000048
［式中、Ｒ１１ｃは一般式（ＸＸＸＩＸ）について上に定義されるとおりであり、Ｒ３５及びＲ３６は一般式（ＸＬ）について上に定義されるとおりであり、Ｒ３７はハロ、例えばクロロ又はブロモ、特にブロモである］の化合物を、
（１－メトキシ－２－メチル－プロパ－１－エノキシ）－トリメチル－シランと反応させることによって調製され得る。
反応は、ＺｎＦ２の存在下、適切には不活性条件下において、例えば窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの脱気有機溶媒中、高温、例えば６０～１００℃で、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２）の存在下で行われる。
一般式（ＸＬＩ）の化合物は、一般式（ＸＬＩＩ）：
Figure 2022535986000049
［式中、Ｒ１１ｃは一般式（ＸＸＸＩＸ）について上に定義されるとおりであり、Ｒ３５は一般式（ＸＬ）について上に定義されるとおりであり、Ｒ３７は一般式（ＸＬＩ）について上に定義されるとおりである］の化合物を、
一般式（ＸＬＩＩＩ）：
Ｒ３６－Ｒ３８ （ＸＬＩＩＩ）
［式中、Ｒ３６は一般式（ＸＬ）について上に定義されるとおりであり、Ｒ３８はハロ、特にブロモである］の化合物と、反応させることによって調製され得る。
一般式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は容易に入手可能であるか、又は当業者に馴染みのある方法によって調製することができる。
一般式（ＸＬＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＬＩＶ）：
Figure 2022535986000050
［式中、Ｒ１１ｃは一般式（ＸＸＸＩＸ）について上に定義されるとおりであり、Ｒ３５は一般式（ＸＬ）について上に定義されるとおりである］の化合物を、ハロゲン化することによって調製され得る。
適切なハロゲン化剤は当業者に周知であり、例えば、Ｒ３７がブロモである場合、ハロゲン化剤は臭素、例えば以下の実施例９に記載されるようなアセトニトリル中の臭素の溶液であり得る。
一般式（Ｉ）の化合物を調製する代替の方法であって、Ｚ１が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｚ２が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ａが
Figure 2022535986000051
であり：
Ｒ４の３位がＯＨで置換され、４位が－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＯＨで置換され、６位がＲ１１で置換されたフェニルである場合の方法は、一般式（ＸＬＶ）：
Figure 2022535986000052
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物を、
上に定義される一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物と反応させ、その後、例えば水素化ホウ素リチウムなどの水素化物還元剤を用いて還元することによる方法である。
適切には、塩基性条件下において、Ｔ３Ｐ（登録商標）などのカップリング試薬の存在下、例えばＤＩＰＥＡの存在下で行われる。
一般式（ＸＬＶ）の化合物は、一般式（ＸＬＶＩ）：
Figure 2022535986000053
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物を還元することによって調製され得る。
適切には、還元は、例えばパラジウム炭素触媒を使用する接触水素化によって行われる。
一般式（ＸＬＶＩ）の化合物は、一般式（ＸＬＶＩＩ）：
Figure 2022535986000054
［式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、一般式（Ｉ）について定義されるとおりである］の化合物を、
上に定義される一般式（ＩＩＩ）の化合物と、反応させることによって調製され得る。適切には、反応は、カップリング試薬の存在下、一般式（ＩＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩ）の化合物の反応について上述したのと同様の条件下で行われる。
一般式（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＸ）又は（ＸＸＸＶ）の化合物は、本発明のさらなる態様を形成する。
一般式（Ｉ）の化合物はまた、一般式（Ｉ）の他の化合物からも調製され得る。例えば、いずれかのＲ３；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が一緒になって；又はＲ４が、アルコキシで置換されたフェニル基を含む場合は、三臭化ホウ素で処理することによってＯＨで置換されたフェニルに変換することができる。
様々な置換基の他の相互変換は、当業者に馴染みのある方法によって行うことができる。
一般式（Ｉ）の化合物はＴＭＥＭ１６Ａのモジュレータであるため、本発明のさらなる態様では、医学、特にＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の処置又は予防における使用のための上記で定義される一般式（Ｉ）の化合物が提供される。
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の処置又は予防のための医薬品の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用も提供される。
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の処置又は予防のための方法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法も提供される。
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状は、呼吸器の疾患及び症状、口渇（口腔乾燥症）、腸運動過剰、胆汁うっ滞及び眼の症状を含む。
また、以下も提供される：
・ 呼吸器の疾患及び症状の処置又は予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・ 口渇（口腔乾燥症）の処置又は予予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・ 腸運動過剰の処置又は予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・ 胆汁うっ滞の処置又は予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・ 眼の症状の処置又は予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
本発明はまた、以下も提供する：
・ 呼吸器の疾患及び症状の処置又は予防のための医薬品の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・ 口渇（口腔乾燥症）を処置又は予防するための医薬品の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・ 腸運動過剰を処置又は予防するための医薬品の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・ 胆汁うっ滞を処置又は予防するための医薬品の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・ 眼の症状の処置又は予防のための医薬品の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
さらに、以下が提供される：
・ 呼吸器の疾患及び症状の処置又は予防のための方法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
・ 口渇（口腔乾燥症）を処置又は予防するための方法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
・ 腸運動過剰を処置又は予防するための方法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
・ 胆汁うっ滞を処置又は予防するための方法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
・ 眼の症状の処置又は予防のための方法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
一般式（Ｉ）の化合物によって処置又は予防され得る呼吸器の疾患及び症状は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、気腫、気管支拡張症（非嚢胞性線維症、気管支拡張症を含む）、喘息及び原発性毛様体ジスキネジアを含む。
一般式（Ｉ）の化合物によって処置又は予防され得る口渇（口腔乾燥症）は、シェーグレン症候群、放射線療法処置及び乾性薬（ｘｅｒｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇ）に起因し得る。
一般式（Ｉ）の化合物によって処置又は予防され得る腸運動過剰は、胃消化不良、胃不全麻痺、慢性便秘及び過敏性腸症候群に関連し得る。
一般式（Ｉ）の化合物によって処置又は予防され得る眼の症状には、ドライアイ疾患が含まれる。
本発明の化合物は、一般に、医薬組成物の一部として投与され、したがって、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と共に一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。
医薬組成物に使用するためのより適切な一般式（Ｉ）の化合物は、上記のとおりである。
医薬組成物は、経口、直腸、鼻、気管支（吸入）、局所（皮膚、経皮、点眼剤、頬側及び舌下を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与のために製剤化されてよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。
組成物は、上記で定義された活性薬剤を賦形剤と会合させることによって調製され得る。一般に、製剤は、活性薬剤を液体担体若しくは微粉化固体担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体又はビヒクルと組み合わせる又は会合させることを含む医薬組成物を調製するための方法に及ぶ。
本発明における経口投与のための製剤は、各々が所定量の活性薬剤を含有するカプセル、サシェ又は錠剤などの個別の単位として；粉末又は顆粒として；水性液体又は非水性液体中の活性薬剤の溶液又は懸濁液として；又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして；又はボーラスなどとして提供される。
経口投与用の組成物（例えば、錠剤及びカプセル）の場合、「許容される担体」という用語は、一般的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプンなどのビヒクル；充填剤及び担体、例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン流体、タルクワックス、油及びコロイド状シリカを含む。ペパーミントなどの香味剤、イチヤクソウ油、サクランボ香味剤なども使用することができる。剤形を容易に識別可能にするために着色剤を添加することが望ましい場合がある。錠剤はまた、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。
錠剤は、圧縮又は成形によって、任意に１つ以上の補助成分と共に作製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤などと混合された、粉末又は顆粒としての自由流動形態の活性薬剤を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意で、コーティングされるか、又は溝を入れられてもよく、活性薬剤の緩徐化された、又は制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。
経口投与に適した他の製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性薬剤を含む薬用キャンディー、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性薬剤を含む香錠、並びに好適な液体担体中に活性薬剤を含む洗口剤が含まれる。
皮膚への局所適用のために、一般式（Ｉ）の化合物をクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などに構成することができる。薬物に使用され得るクリーム又は軟膏製剤は、例えば、英国薬局方などの薬学の標準的な教科書に記載されているような当技術分野で周知の従来の製剤である。
肺への局所投与は、エアロゾル製剤の使用によって達成され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）又はヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの適切なエアロゾル噴射剤に懸濁又は溶解された活性成分を含む。適切なＣＦＣ噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）、及びジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）が含まれる。適切なＨＦＣ噴射剤には、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ－１３４ ａ）及びヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ－２２７）が含まれる。噴射剤は、典型的には、全吸入組成物の４０重量％～９９．５重量％、例えば４０重量％～９０重量％を構成する。製剤は、共溶媒（例えばエタノール）及び界面活性剤（例えば、レシチン、ソルビタントリオレエートなど）を含む賦形剤を含み得る。他の可能な賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどが挙げられる。エアロゾル製剤はキャニスタに包装され、適切な用量が計量弁（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓ又は３Ｍによって供給され、あるいはＡｐｔａｒ、Ｃｏｓｔｅｒ又はＶａｒｉによって供給される）によって送達される。
肺への局所投与は、水溶液又は懸濁液などの非加圧製剤の使用によっても達成され得る。これらは、ネブライザー、例えば手持ち式で携帯可能なネブライザー、又は家庭用若しくは病院用（すなわち非携帯型）ネブライザーによって投与することができる。製剤は、水、緩衝剤、等張性調整剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤及び共溶媒などの賦形剤を含み得る。懸濁液及びエアロゾル製剤（加圧又は非加圧のいずれであっても）は、典型的には、例えば０．５～１０μｍ、例えば約１～５μｍのＤ５０を有する微粉化された形態の本発明の化合物を含有する。粒径分布は、Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０値を使用して表すことができる。粒径分布のＤ５０中央値は、分布を半分に分けるミクロン単位の粒径として定義される。レーザー回折に由来する測定は、体積分布としてより正確に説明され、したがって、この手順を使用して得られたＤ５０値は、Ｄｖ５０値（体積分布の中央値）として、より意味がある。本明細書で使用される場合、Ｄｖ値は、レーザー回折を使用して測定された粒径分布を指す。同様に、レーザー回折の文脈で使用されるＤ１０及びＤ９０値は、Ｄｖ１０及びＤｖ９０値を意味すると解釈され、粒径を指し、それにより、分布の１０％がＤ１０値を下回り、分布の９０％がＤ９０値を下回る。
肺への局所投与は、乾燥粉末製剤の使用によっても達成され得る。乾燥粉末製剤は、典型的には１～１０μｍの質量平均直径（ＭＭＡＤ）又は０．５～１０μｍ、例えば約１～５μｍのＤ５０を有する、微粉化された形態の本開示の化合物を含有する。微粉化された形態の本発明の化合物の粉末は、微粒子化プロセス又は同様のサイズ縮小プロセスによって調製され得る。微粒子化は、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ製などのジェットミルを用いて行ってもよい。得られた粒径分布は、レーザー回折を用いて（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器により）測定することができる。製剤は、典型的には、通常比較的大きな粒径、例えば５０μｍ以上、例えば１００μｍ以上の質量平均直径（ＭＭＡＤ）又は４０～１５０μｍのＤ５０の、ラクトース、グルコース又はマンニトール（好ましくはラクトース）などの局所的に許容される希釈剤を含有する。本明細書で使用される場合、「ラクトース」という用語は、α－ラクトース一水和物、β－ラクトース一水和物、α－ラクトース無水、β－ラクトース無水及び非晶質ラクトースを含むラクトース含有成分を指す。ラクトース成分は、微粒子化、ふるい分け、粉砕、圧縮、凝集又は噴霧乾燥によって加工することができる。様々な形態のラクトースの市販形態、例えば、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）（吸入グレードのラクトース；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、ＩｎｈａＬａｃ（登録商標）７０（乾燥粉末吸入用のふるい分けしたラクトース；Ｍｅｇｇｌｅ）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）及びＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）（ふるい分けした吸入グレードのラクトース；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）製品も包含される。一実施形態において、ラクトース成分は、α－ラクトース一水和物、α－ラクトース無水物及び非晶質ラクトースからなる群から選択される。好ましくは、ラクトースはα－ラクトース一水和物である。
乾燥粉末製剤はまた、他の賦形剤を含有し得る。したがって、一実施形態では、本開示による乾燥粉末製剤は、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムを含む。そのような製剤は、特にそのような製剤がラクトースも含有する場合、優れた化学的及び／又は物理的安定性を有し得る。
乾燥粉末製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置を使用して送達される。乾燥粉末送達システムの例には、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）、ＳＫＹＥＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＡＣＣＵＨＡＬＥＲ（登録商標）及びＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（登録商標）が含まれる。乾燥粉末送達システムのさらなる例としては、ＥＣＬＩＰＳＥ、ＮＥＸＴ、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ、ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ／ＮＥＯＨＡＬＥＲ、ＭＯＮＯＤＯＳＥ、ＦＬＯＷＣＡＰＳ、ＴＷＩＮＣＡＰＳ、Ｘ－ＣＡＰＳ、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ、ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ、ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ、ＰＲＥＳＳＡＩＲ、ＥＬＬＩＰＴＡ、ＯＲＩＥＬ乾燥粉末吸入器、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ、ＰＵＬＶＩＮＡＬ、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ、ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ、ＴＡＩＦＵＮ、ＰＵＬＭＯＪＥＴ、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ、ＴＡＰＥＲ、ＣＯＮＩＸ、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲ及びＰＲＯＨＡＬＥＲが挙げられる。
一実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が、例えば適切なグレードのラクトースを含む微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。
したがって、本発明の一態様として、粒状ラクトースと組み合わせた粒状形態の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物であって、ステアリン酸マグネシウムを任意に含む、医薬組成物が提供される。
一実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、ＤＩＳＫＵＳなどの装置に充填された、適切なグレードのラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。適切には、そのような装置は、複数回投与装置であり、例えば、製剤は、ＤＩＳＫＵＳなどの複数単位投与装置で使用するためのブリスターに充填される。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、例えばＡＥＲＯＬＩＳＥＲなどの単回投与装置で使用するためのハードシェルカプセルに充填された適切なグレードのラクトースを含む微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲなどの単回投与装置で使用するためのハードシェルカプセルに充填された適切なグレードのラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、吸入剤形で使用するための微粉化粉末として提供され、粉末は、ジェットミル微粒子化以外のサイズ縮小プロセス、例えば噴霧乾燥、噴霧凍結、微流動化、高圧均質化、超臨界流体結晶化、超音波結晶化、若しくはこれらの方法の組み合わせ、又は空気力学的粒径が０．５～１０μｍの微粒子を製造するために使用される当技術分野で公知の他の適切な粒子形成方法によって製造された、０．５～１０μｍ、例えば約１～５μｍのＤ５０を有する微粒子である。得られた粒径分布は、レーザー回折を用いて（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器により）測定することができる。粒子は、化合物を単独で、又は処理を補助し得る適切な他の賦形剤と組み合わせて含み得る。得られた微粒子は、ヒトへの送達のための最終製剤を形成してもよく、又は任意に、許容される剤形での送達を容易にするために他の適切な賦形剤と共にさらに製剤化されてもよい。
本発明の化合物はまた、例えば、水性又は油性溶液並びに懸濁液及びエマルジョン及びフォームを含む坐剤又は浣腸の形態で直腸投与され得る。そのような組成物は、当業者に周知の標準的な手順に従って調製される。例えば、坐剤は、活性成分をカカオバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤と混合することによって調製することができる。この場合、薬物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合される。そのような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
一般に、点眼剤又は眼軟膏の形態で眼に局所投与されることが意図される組成物について、一般式（Ｉ）の化合物の総量は、約０．０００１～４．０％（ｗ／ｗ）未満である。
好ましくは、眼局所投与のために、一般式（Ｉ）による投与される組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン及び他の剤形として製剤化される。水性溶液は、一般に、製剤化の容易さ、並びに罹患眼に１～２滴の溶液を滴下することによってそのような組成物を患者が容易に投与することができるので、好ましい。しかしながら、組成物は、懸濁液、粘性若しくは半粘性ゲル、又は他の種類の固体若しくは半固体組成物であってもよい。懸濁液は、水に難溶性の化合物に好ましい場合がある。
眼への投与の代替法は、一般式（Ｉ）の化合物の溶液又は懸濁液の硝子体内注射である。さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、眼インプラント又はインサートによって導入することもできる。
一般式（Ｉ）による投与される組成物はまた、限定されないが、等張剤、緩衝剤、界面活性剤、安定化ポリマー、保存剤、共溶媒及び粘度上昇剤を含む様々な他の成分を含み得る。一般式（Ｉ）の適切な医薬組成物は、等張化剤及び緩衝剤と共に製剤化された本発明の化合物を含む。一般式（Ｉ）の医薬組成物は、任意に、界面活性剤及び／又は緩和剤及び／又は安定化ポリマーをさらに含んでいてもよい。
様々な等張剤を使用して、組成物の等張性を、好ましくは眼科用組成物の天然涙液の等張性に調整することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、フルクトース、ガラクトースなどの単純糖、及び／又は糖アルコールマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトール、及び水素化デンプン加水分解物などの単純ポリオールを組成物に添加して、生理学的張性を近似することができる。そのような等張化剤の量は、添加される特定の薬剤に応じて変化する。しかしながら、一般に、組成物は、最終組成物が眼科的に許容される重量オスモル濃度（一般に約１５０～４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０～３５０ｍＯｓｍ、最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍ）を有するのに十分な量の等張剤を有する。一般に、本発明の等張化剤は、２～４％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する。本発明の好ましい等張化剤としては、単純糖又は糖アルコール、例えばＤ－マンニトールが挙げられる。
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はホウ酸）を組成物に添加して、貯蔵条件下でのｐＨドリフトを防ぐことができる。特定の濃度は、使用される薬剤に応じて変化する。しかしながら、好ましくは、緩衝液は、標的ｐＨをｐＨ５～８の範囲内に、より好ましくはｐＨ５～７の標的ｐＨに維持するように選択される。
界面活性剤を使用して、より高濃度の一般式（Ｉ）の化合物を送達してもよい。界面活性剤は、化合物を可溶化し、ミセル溶液、マイクロエマルジョン、エマルジョン及び懸濁液などのコロイド分散液を安定化するように機能する。任意に使用される界面活性剤の例としては、ポリソルベート、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオシル４０、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトン及びソルビタンモノラウレートが挙げられる。本発明で使用される好ましい界面活性剤は、１２．４～１３．２の範囲の親水性／親油性／バランス「ＨＬＢ」を有し、ＴｒｉｔｏｎＸ１１４及びチロキサポールなどの眼科使用に許容される。
一般式（Ｉ）の化合物の眼科用組成物に添加され得るさらなる薬剤は、安定化ポリマーとして機能する緩和剤である。安定化ポリマーは、眼局所使用を優先するイオン性／荷電性の例であるべきであり、より具体的には、物理的安定性のために（－）１０～５０ｍＶのゼータ電位を示すことができ、水（すなわち、水溶性）中に分散液を作製することができる負電荷をその表面に有するポリマーであるべきである。本発明の好ましい安定化ポリマーは、０．１～０．５％ｗ／ｗの、カルボマー及びペムレン（Ｒ）、特にカルボマー９７４ｐ（ポリアクリル酸）などの架橋ポリアクリレートのファミリーからの高分子電解質、又は複数の場合は複数の高分子電解質である。
担体の粘度を高めるために、他の化合物を一般式（Ｉ）の化合物の眼科用組成物に添加してもよい。増粘剤の例としては、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー、ビニルポリマー、及びアクリル酸ポリマーなどの多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。
局所眼科用製品は、典型的には、複数回投与形態で包装される。したがって、防腐剤は、使用中の微生物汚染を防ぐために必要とされる。適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデンテート二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム－１、又は当業者に公知の他の薬剤が含まれる。このような防腐剤は、典型的には、０．００１～１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。一般式（Ｉ）の単位用量組成物は無菌であるが、典型的には保存されない。したがって、そのような組成物は、一般に、保存剤を含有しない。
非経口製剤は一般に無菌である。
医師又は他の当業者は、一般式（Ｉ）の化合物の適切な投与量、したがって任意の特定の医薬製剤（単位剤形であるかどうかにかかわらず）に含まれるべき本発明の化合物の量を決定することができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、呼吸器の疾患及び症状の処置又は予防に有用な１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用することができる。
このタイプのさらなる活性薬剤は、上記の医薬組成物に含まれていてもよいが、あるいは、一般式（Ｉ）の化合物と同時に、又はそれより早い若しくは遅い時間に別々に投与されてもよい。
したがって、本発明のさらなる態様では、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は症状、特に呼吸器の疾患又は症状、例えば上記の疾患及び症状の１つの処置における同時、逐次又は別々の使用のための組み合わせ調製物として、一般式（Ｉ）の化合物と、呼吸器の症状の処置又は予防に有用な追加の薬剤とを含む製品が提供される。
一般式（Ｉ）の化合物はまた、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は症状、特に呼吸器の疾患又は症状、例えば上記の疾患及び症状の１つの処置における同時、逐次又は別々の使用のための組み合わせ調製物として、呼吸器の症状の処置又は予防に有用な追加の薬剤と組み合わせて提供される。
医薬組成物又は一般式（Ｉ）の化合物と組み合わせた調製物に含まれ得る適切な追加の活性薬剤には、以下が含まれる：
β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロール及びアベデテロール；
抗ヒスタミン薬、例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬又はＨ４受容体拮抗薬；
ドルナーゼα；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド；
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエン拮抗薬；
抗コリン作動性化合物、特にイプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びウメクリジニウムなどのムスカリン拮抗薬；
Ｉｖａｃａｆｔｏｒ、ＱＢＷ２５１、Ｂａｍａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ６５９）、Ｅｌｅｘａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ４４５）、ＶＸ５６１／ＣＰＴ－６５６、ＶＸ１５２、ＶＸ４４０、ＧＬＰ２７３７、ＧＬＰ２２２２、ＧＬＰ２４５１、ＰＴＩ４３８、ＰＴＩ８０１、ＰＴＩ８０８、ＦＤＬ－１６９及びＦＤＬ－１７６などのＣＦＴＲ修復療法（例えば、ＣＦＴＲ増強剤、コレクター又は増幅器）並びにＬｕｍａｃａｆｔｏｒ及びＴｅｚａｃａｆｔｏｒなどのＣＦＴＲコレクター又はそれらの組み合わせ（例えば、Ｉｖａｃａｆｔｏｒ、Ｔｅｚａｃａｆｔｏｒ及びＥｌｅｘａｃａｆｔｏｒの組み合わせ）；
ＥＮａＣモジュレータ、特にＥＮａＣ阻害剤；
抗生物質；
抗ウイルス剤、例えばリバビリン及びノイラミニダーゼ阻害剤、例えばザナミビル；
ＰＵＲ１９００などの抗真菌剤；
高張性生理食塩水及びマンニトール（Ｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ（登録商標））などの気道用水和剤（浸透圧調節物質（ｏｓｍｏｌｏｙｔｅｓ））；並びに
粘液溶解剤、例えばＮ－アセチルシステイン。
追加の活性剤がＥＮａＣモジュレータである場合、それはアミロライド、ＶＸ－３７１、ＡＺＤ５６３４、ＱＢＷ２７６、ＳＰＸ－１０１、ＢＩ４４３６５１、ＢＩ１２６５１６２及びＥＴＤ００１などのＥＮａＣ阻害剤であり得る。他の適切なＥＮａＣ遮断薬は、我々の出願の国際公開第２０１７／２２１００８号パンフレット、国際公開第２０１８／０９６３２５号パンフレット、国際公開第２０１９／０７７３４０号パンフレット及び国際公開第２０１９／２２０１４７号パンフレットに開示されており、これらの出願の例示的な化合物のいずれも、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物と組み合わせて使用することができる。一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物と組み合わせて使用するのに特に適した化合物としては、以下から選ばれるカチオンを有する化合物が含まれる：
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）エチル］－６－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボニル）－１，３－ジエチル－１ Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－｛［２－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）エチル］カルバモイル｝－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－５－［４－（｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｒ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
及び、適切なアニオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸又はｐ－トルエンスルホン酸。
本発明は、以下の非限定的な実施例及び図面によって説明される。
生物学的実施例９５において使用されるようなホールセル・パッチクランプ（Ｑｐａｔｃｈ）ＴＭＥＭ１６Ａポテンショータアッセイからの例示的なトレースであり、このアッセイにおいて使用される方法論を例示する。
一般条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ－ＭＳシステムで実行した。これらは、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ及びＥＬＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ ＥＶシステムのいずれかを使用して実行した。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノ同位体分子量を指す。
ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍのＢｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｉｎｖｅｒｓｅプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、５ｍｍのＢｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｏｂｓｅｒｖｅｄ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅを取り付けたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ２５０ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ Ｎａｎｏｂａｙで、溶媒を内部重水素ロックとして使用して記録した。特に明記しない限り、スペクトルは室温で記録し、溶媒ピークを用いて参照した。
以下の実施例を参照して、好ましい実施形態の化合物を、本明細書に記載の方法又は当技術分野で公知の他の方法を使用して合成した。
好ましい実施形態の様々な出発物質、中間体、及び化合物は、必要に応じて、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、及びクロマトグラフィなどの従来の技術を使用して単離及び精製することができる。特に明記しない限り、全ての出発物質は商業的供給業者から得られ、さらなる精製を行わずに使用される。塩類は、既知の塩形成手順によって化合物から調製され得る。
化合物を、適切なＳＮＡＰカートリッジ及び勾配を使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａシステムの順相シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。あるいは、適切なＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジ及び逆相溶離液を備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａシステムを使用して、又は分取ＨＰＬＣ（別途記載される場合）によって、化合物を逆相シリカで精製した。
酸性ｐＨを用いた分取ＨＰＬＣ、早期溶出法
精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍｘ１００ｍｍ、１０μＭ；温度：ＲＴ）、及び、１４．４４分間かけて１０～９５％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）、次いで２．１１分間かけて９５％Ｂの勾配で、注入量１５００μＬ、流速４０ｍＬ／分で行なった。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
酸性ｐＨを用いた分取ＨＰＬＣ、標準溶出法
分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍｘ１００ｍｍ、１０μＭ；温度：ＲＴ）、及び、１１分間かけて３０～９５％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）、次いで２．１１分間かけて９５％Ｂの勾配で、注入量１５００μＬ、流速４０ｍＬ／分で行なった。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
塩基性ｐＨを用いた分取ＨＰＬＣ、早期溶出法
分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）による精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍｘ１００ｍｍ、１０μＭ；温度：ＲＴ）、及び、１４．４４分間かけて１０～９５％（Ａ＝水中０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中０．２％水酸化アンモニウム）、次いで２．１１分間かけて９５％Ｂの勾配で、注入量１５００μＬ、流速４０ｍＬ／分で行なった。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
塩基性ｐＨを用いた分取ＨＰＬＣ、標準溶出法
分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍｘ１００ｍｍ、１０μＭ；温度：ＲＴ）、及び、１１分間かけて３０～９５％（Ａ＝水中０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中０．２％水酸化アンモニウム）、次いで２．１１分間かけて９５％Ｂの勾配で、注入量１５００μＬ、流速４０ｍＬ／分で行なった。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
別途示されない場合、分析ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
方法Ａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ－ＸＢ Ｃ１８ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．６ｍＬ／分
勾配：０～５．３分５～１００％Ｂ、５．３～５．８分１００％ Ｂ、５．８～５．８２分１００～５％Ｂ、５．８２～７．００分５％Ｂ
方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：ｐＨ１０に緩衝した２ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
流量：０．６ｍＬ／分
勾配：０～５．３分５～１００％Ｂ、５．３～５．８分１００％ Ｂ、５．８～５．８２分１００～５％Ｂ、５．８２～７．００分５％Ｂ
方法Ｃ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．２ｍＬ／分
勾配：０～１．２０分５～１００％Ｂ、１．２０～１．３０分１００％ Ｂ、１．３０～１．３１分 １００～５％Ｂ、１．３１～１．７分５％Ｂ
方法Ｇ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ、
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．９ｍＬ／分
勾配：０～１．１０分５～１００％Ｂ、１．１０～１．３５分１００％ Ｂ、１．３５～１．４０分１００－１％Ｂ
方法Ｈ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．２ｍＬ／分
勾配：０～１．８３分５～１００％Ｂ、１．８３～２．２５分１００％ Ｂ、２．２５～２．２６分
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本発明に対する限定として解釈されるべきではない。温度は摂氏で与えられる。特に明記しない場合、全ての蒸発は真空中、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で行う。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析及び分光特性、例えばＭＳ、ＩＲ及びＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野で従来のものである。定義されていない場合、用語は一般的に受け入れられている意味を有する。
略語
ａｑ．水溶液
ｂｒ ブロード
ｄ 二重項
ｄｄ 二重項の二重項
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ ２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＳ 質量分析法
ｍ 多重項
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｒｔ 保持時間
ｓ 一重項
ｔ 三重項
ＴＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
調製例
実施例１
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2022535986000055
工程１：メチル５－［［２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキシレート
Figure 2022535986000056
２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸（３５１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０６μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて５－アミノチオフェン－２－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）溶液及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣をシリカに吸収させ、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによる精製によって、標記化合物が無色ワックス状固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４０．０／３４１．９＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８１％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０２－６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）。
工程２：５－［［２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボン酸
Figure 2022535986000057
ＥｔＯＡｃ（１．３３ｍＬ）、ＴＨＦ（１．３３ｍＬ）及び水（１．３３ｍＬ）中、メチル５－［［２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキシレート（工程１）（９５％、２６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。さらなるＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した後、５０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、１ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を用いて混合物をｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物をフィルタにかけ、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させると、標記化合物が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．９／３２５．８＝［Ｍ－Ｈ］（２１５ｎｍで９６％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）。
工程３：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2022535986000058
５－［［２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボン酸（工程２）（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、引き続いて２－メチルプロパン－２－アミン（５０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカに吸収させ、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって精製することによって、標記化合物が無色粉末として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８１．０／３８３．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３２－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
工程４：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキサミド
０℃のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェニル－２－カルボキサミド（工程３）（１００％、１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ３（０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチして、得られた混合物をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１、２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカに吸収させ、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによる精製によって、標記化合物が無色粉末として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ２．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．１／３６９．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ（ｂｒ）、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．８３（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
実施例１．１
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2022535986000059
メチル５－アミノチオフェン－２－カルボキシレート（工程１）をメチル５－アミノチオフェン－３－カルボキシレートに置き換えることによって、表題化合物を実施例１と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ２．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．２／３６９．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２９（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、９．８４（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
実施例１．２
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2022535986000060
工程１：メチル４－［［２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキシレート
Figure 2022535986000061
２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．７３ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を７０℃に１時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（２×２ｍＬ）と共沸させた。粗酸塩化物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル４－アミノチオフェン－２－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に添加した。得られた混合物を撹拌し、室温まで温めた。１時間後、混合物をＤＣＭ（４ｍｌ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水性部分をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、淡褐色固体を得た。生成物を、ヘプタン中０～８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって精製することによって、標記化合物が白色ワックス状固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３９．９／３４１．９＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０２－６．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）。
工程２～４：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１の工程２～４と同様に、メチル４－［［２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキシレート（工程１）から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ３．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．２／３６９．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
実施例２
Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－３－（２，２－ジメチルプロパノイルアミド）ベンズアミド
Figure 2022535986000062
工程１：メチル３－（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）ベンゾエート
Figure 2022535986000063
ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中のメチル３－アミノベンゾアート（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７３ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（０．６１ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３６．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。
工程２：３－（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）安息香酸
Figure 2022535986000064
ＴＨＦ／水（１１ｍＬ）中、メチル３－（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）ベンゾエート（工程１）（９９％、７０６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の２：１の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１４．８５ｍＬ、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、６ＭのＨＣｌを滴下することによってｐＨ１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２２．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。
工程３：（５－クロロ－２－メトキシフェニル）メタンアミン
Figure 2022535986000065
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液中の冷却した（０℃）５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の冷却したＴＨＦ中２．４Ｍ ＬｉＡｌＨ４溶液（１．８６ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。水（０．２５ｍＬ）、引き続いて４ＭのＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）をゆっくり添加することによって、反応をクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（フィルタ材料）を通してフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ ２．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ １７１．７／１７３．７＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、１．８９（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）。
工程４：Ｎ－［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－３－（２，２－ジメチルプロパノイルアミド）ベンズアミド
Figure 2022535986000066
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中、３－（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）安息香酸（工程２）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び（５－クロロ－２－メトキシフェニル）メタンアミン（工程３）（８９％、９５．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）溶液（０．２７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．１／３７７．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８－７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６０－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。
工程５：Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－３－（２，２－ジメチルプロパノイルアミド）ベンズアミド
冷却した（０℃）ＤＣＭ（３．２３ｍＬ）中、Ｎ－［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－３－（２，２－ジメチルプロパノイルアミド）ベンズアミド（工程４）の溶液（９５％、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）中、１ＭのＢＢｒ３を滴下し、１００分間撹拌しながら室温まで温めた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）によって粗残渣を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ３．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６１．１／３６３．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９１（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。
実施例３
Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－４－（２，２－ジメチルプロパノイルアミド）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022535986000067
工程１：４－アミノ－Ｎ－［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022535986000068
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）メタンアミン（０．３４ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）及び４－アミノピリジン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（１．０３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機部分を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ ＫＰ－ＮＨ）によって粗残渣を精製すると、標記化合物が黄色油として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．０／２９４．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。
工程２：Ｎ－［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－４－（２，２－ジメチルプロパノイルアミド）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022535986000069
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４－アミノ－Ｎ－［（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］ピリジン－２－カルボキサミド（工程１）（８９％、５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、塩化ピバロイル（２６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。さらなるＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、塩化ピバロイル（２６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物をさらに６時間撹拌した後、室温で２日間静置した。混合物を真空中で濃縮し、ヘプタン中０～８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって粗残渣を精製すると、標記化合物が黄色フィルムとして得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．１，３７８．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
工程３：Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－４－（２，２－ジメチルプロパノイルアミド）ピリジン－２－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１の工程４と同様に、ＤＣＭ中、Ｎ－［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－４－（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン－２－カルボキサミド（工程２）及び１ＭのＢＢｒ３から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ３．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．２，３６４．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
実施例４
Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ４－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド
Figure 2022535986000070
工程１：メチル４－［（２－メトキシフェニル）メチルカルバモイル］ピリジン－２－カルボキシレート
Figure 2022535986000071
表題化合物を、実施例３の工程１と同様に、２－メトキシカルボニルピリジン－４－カルボン酸及び（２－メトキシフェニル）メタンアミンから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。
工程２：４－［（２－メトキシフェニル）メチルカルバモイル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022535986000072
１ＭのＬｉＯＨ（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、メチル４－［（２－メトキシフェニル）メチルカルバモイル］ピリジン－２－カルボキシラート（工程１）（９７％、２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の泡沫状固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０－８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２２－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。
工程３：Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ４－［（２－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド
Figure 2022535986000073
ＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４－［（２－メトキシフェニル）メチルカルバモイル］ピリジン－２－カルボン酸（工程２）（９８％、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１３１．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで、２－メチルプロパン－２－アミン（０．０４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を室温で１時間続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で希釈し、相を分離した。有機部分を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。ヘプタン中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製すると、標記化合物が濃厚な黄色ゴムとして得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９－８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程４：Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ４－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド
表題化合物を、実施例１の工程４と同様に、ＤＣＭ中、Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ４－［（２－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド（工程３）及び１ＭのＢＢｒ３から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ２．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２８．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
実施例５
Ｎ１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ３－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド
Figure 2022535986000074
工程１：メチル３－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）ベンゾエート
Figure 2022535986000075
表題化合物を、実施例１の工程３と同様に、３－メトキシカルボニル安息香酸及び２－メチルプロパン－２－アミンから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３６．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで６４％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
工程２：３－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）安息香酸
Figure 2022535986000076
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中、メチル３－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）ベンゾエート（工程１）（２１９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＬｉＯＨ（０．９３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で８０分間振盪した。溶媒を真空中で除去し、残渣を１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を疎水性フリットに通した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、塩化メチレン－ｄ２）δ８．３３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６－７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
工程３：Ｎ１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ３－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）安息香酸（工程２）（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２－（アミノメチル）フェノール（０．１３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（１２０．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩振盪した。得られた混合物を水（３ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ２．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２７．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０－７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
実施例６
Ｎ－［３－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド
Figure 2022535986000077
工程１：Ｎ－（３－アミノフェニル）－２，２－ジメチル－プロパンアミド
Figure 2022535986000078
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンゼン－１，３－ジアミン（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、ＤＩＰＥＡ（４．８５ｍＬ、２７．７４ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルプロパノイル２，２－ジメチルプロパノアート（２．０６ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。混合物を水（１２．５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、疎水性フリットに通した。有機部分を飽和ブライン（２５ｍＬ）でさらに洗浄し、疎水性フリットを使用して回収した。ヘプタン中２５～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製すると、標記化合物が淡赤褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．６９分；ＭＳ ｍ／ｚ １９３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）。
工程２：Ｎ－［３－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド
トルエン（２ｍＬ）中、Ｎ－（３－アミノフェニル）－２，２－ジメチル－プロパンアミド（工程１）（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－３Ｈ－ベンゾフラン－２－オン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ９９（１９９９）１８９－１９５の文献手順に従って調製）（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）によって残渣を精製すると、標記化合物が灰白色粉末として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ３．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６１／３６３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）。
実施例７
Ｎ－［４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド
Figure 2022535986000079
工程１：２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－クロロ－４－ピリジル）アセトアミド
Figure 2022535986000080
表題化合物を、実施例１．２、工程１と同様に、２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸及び２－クロロピリジン－４－アミンから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１１．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）。
工程２：Ｎ－［４－［［２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド
Figure 2022535986000081
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中、２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（２－クロロ－４－ピリジル）アセトアミド（工程１）（１００％、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパンアミド（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で５分間脱気した。ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波放射線を使用して密封管を１２０℃に４５分間加熱し、引き続いて１３０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって粗残渣を精製すると、標記化合物が無色ガラスとして得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで５４％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
工程３：Ｎ－［４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド
表題化合物を、実施例１の工程４と同様に、ＤＣＭ中、Ｎ－［４－［［２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］－（２，２－ジメチルプロパンアミド（工程２）及び１ＭのＢＢｒ３から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ２．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例７．１
Ｎ－［４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2022535986000082
表題化合物を、実施例７の工程２及び３と同様に、２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（２－クロロ－４－ピリジル）アセトアミド（実施例７の工程１）及びシクロヘキサンカルボキサミドから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ２．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３－１．２２（ｍ、３Ｈ）。
実施例８
５－［［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（１－シアノ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2022535986000083
工程１：２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）酢酸
Figure 2022535986000084
ＤＣＥ（１８１．０１ｍＬ）中の２－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）酢酸（５．０ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ）の溶液をｔｅｒｔ－ブタノール（３１．１６ｍＬ、３２５．８ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（１７．３７ｍＬ、３２５．８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、さらなるｔｅｒｔ－ブタノール（１０．０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（５．８ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨ中、２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ、塩化チオニルから新たに調製）で処理し、混合物を４０分間加熱還流した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をさらにＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって精製すると、メチルエステル中間体が得られた。材料を１ＭのＬｉＯＨ（８０ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、水溶液をＨＣｌで酸性化して固体の沈殿を得た。固体を過剰の水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．１６分；イオン化なし（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。
工程２：２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）酢酸
Figure 2022535986000085
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、冷却した（０℃）、２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）酢酸（工程１）（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ３（７．４９ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して褐色油を得た。油をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で２０分間撹拌しながら２ＭのＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、１ＭのＨＣｌの滴下によってｐＨ１～２に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機部分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を茶色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．０７分；イオン化なし（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３０（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
工程３：メチル５－［［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキシレート
Figure 2022535986000086
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、メチル５－アミノチオフェン－２－カルボキシレート（２１９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）酢酸（工程２）（７５％、３５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４８５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機部分を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィによって粗物質を精製すると、標記化合物が橙色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６６．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８４％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４－６．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
工程４：５－［［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボン酸
Figure 2022535986000087
２ＭのＬｉＯＨ（０．７２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中、メチル５－［［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキシレート（工程３）（８４％、３１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５０℃に一晩加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮してＴＨＦの大部分を除去し、次いで、１ＭのＨＣｌを滴下することによってｐＨ１～２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分配し、相を分離した。有機部分をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５２．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
工程５：５－［［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（１－シアノ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、５－［［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボン酸（工程４）（７０％、１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－アミノ－２－メチル－プロパンニトリル塩酸塩（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配し、相を分離した。有機部分をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）によって粗物質を精製すると、標記化合物が灰白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ３．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例９
５－［［２－［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2022535986000088
中間体Ａ：２－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）酢酸
工程Ａ１：２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）酢酸
Figure 2022535986000089
冷却した（０℃）、ＭｅＣＮ（１．２Ｌ）中の２－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）酢酸（４５ｇ、２４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の臭素（１２．６３ｍＬ、２１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下した。得られた混合物を、氷浴を除去することなく徐々に室温まで温めた（約１．５時間）。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のさらなる臭素（４．２１ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を０°Ｃで混合物に滴下し、これを室温でさらに３．５時間撹拌した。さらなる臭素（４．２１ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を室温で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。明るい橙色が消失するまで、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（約７００ｍＬ）で慎重にクエンチした。無色溶液をブライン（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。粗生成物を、固体をＡｃＯＨ（７００ｍＬ）に溶解することによって再結晶化させ、次いで、水（４Ｌ）で処理した。混合物を撹拌して溶媒を混合すると、結晶が徐々に現れた。混合物を室温で１時間、次いで０℃で３時間維持した。濾過し、引き続いて４０℃で真空乾燥させると、標記化合物がふわふわした白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．０７分；（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ａ２：ベンジル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）アセタート
Figure 2022535986000090
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中、２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）酢酸（工程Ａ１）（１５ｇ、５７．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５．７６ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）の混合物をベンジルブロミド（７．４５ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。得られた混合物をフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２００ｍＬ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって精製すると、標記化合物が無色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ １．１３分；（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０－７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．８１－３．７８（ｍ、５Ｈ）。
工程Ａ３：メチル２－［４－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル］－２－メチル－プロパノエート
Figure 2022535986000091
ベンジル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）アセタート（工程Ａ２）（５．０ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）、ＺｎＦ２（１．１ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．３６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を反応容器に加え、窒素雰囲気下に置いた。脱気ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、（１－メトキシ－２－メチル－プロパ－１－エノキシ）－トリメチル－シラン（５．７５ｍＬ、２８．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１８時間８０℃に加熱した。得られた混合物をフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ３．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９２％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４０－７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）。
工程Ａ４：２－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）酢酸
Figure 2022535986000092
ＤＣＭ（３４．１３ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）中、１ＭのＢＢｒ３を、乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のメチル２－［４－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル］－２－メチル－プロパノアート（工程Ａ３）（９２％、２７７７ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に添加した。得られた混合物を室温まで温め、４．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。３０分かけて室温まで徐々に加温しながら撹拌を続けた。得られた混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水性部分をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を茶色油状物として得た。１０～１００％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ギ酸）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィによって粗生成物を精製すると、標記化合物が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ １．１９分；（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）。
中間体Ｂ：５－アミノ－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド
工程Ｂ１：５－ニトロ－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2022535986000093
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５－ニトロチオフェン－２－カルボン酸（４００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０５４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩（４１１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機部分を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、それから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィによって粗物質を精製すると、標記化合物が灰白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８０．９＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８－１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．２３－１．１５（ｍ、２Ｈ）。
工程Ｂ２：５－アミノ－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2022535986000094
窒素雰囲気下のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５－ニトロ－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド（工程Ｂ１）（５９６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌの混合物を、炭素担持Ｐｄ（１０％、２２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下に置いた。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（フィルタ材料）に通してフィルタにかけ、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するＫＰ－ＮＨシリカ上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製すると、標記化合物が黄色油として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ ０．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７－１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１０－１．０５（ｍ、２Ｈ）。
最終工程：中間体Ａ＋中間体Ｂ：
５－［［２－［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、５－アミノ－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体Ｂ）（８０％、１３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び２－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）酢酸（中間体Ａ）（９８％、１１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４９μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、引き続いてＥｔＯＡｃ（０．３８ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）中の５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機部分を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗中間体を黄色／橙色の油状物として得た。油をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中、４ＭのＬｉＢＨ４（１０７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物を０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下することによって反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水性部分をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）によって粗物質を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ２．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７５．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ、８Ｈ）、１．１５－１．０８（ｍ、２Ｈ）。
生物学的実施例
組換え細胞におけるＴＭＥＭ１６Ａ活性を検出するための自動化されたホールセル・パッチクランプアッセイ
細胞培養及び調製
ヒトＴＭＥＭ１６Ａ（ＴＭＥＭ１６Ａａｂｃ変異体；Ｌｕｉｓ Ｇａｌｉｅｔｔａ博士、Ｉｎｓｉｔｕｔｏ Ｇｉａｎｎｉｎａ、イタリア）を安定に発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、Ｔ－７５フラスコ中で、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、ペニシリン－ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍＬ／１００００μｇ／ｍＬ）、Ｇ－４１８（７５０μｇ／ｍＬ）、Ｌ－グルタミン（２ｍＭ）及び重炭酸ナトリウム溶液（７．５％ｖ／ｖ）を補充したＣｏｏｎ改変（Ｓｉｇｍａ）を含むＨａｍｓ Ｆ－１２培地中で培養した。約９０％のコンフルエンスで、Ｄｅｔａｃｈｉｎ（ＢＭＳ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と０．２５％（ｗ／ｖ）トリプシン－ＥＤＴＡとの２：１（ｖ／ｖ）混合物を用いて剥離することによって、実験のために細胞を回収した。細胞を、ＣＨＯ－Ｓ－ＳＦＭ ＩＩ（Ｓｉｇｍａ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ）及び大豆トリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ）からなる培地で３．５～４．５×１０６細胞／ｍＬの密度に希釈した。
ホールセル・パッチクランプ記録
自動平面パッチクランプシステム（Ｑｐａｔｃｈ、Ｓｏｐｈｉｏｎ）を使用して、ＦＲＴ－ＴＭＥＭ１６Ａ細胞をホールセル・パッチクランプした。簡単に説明すると、高抵抗（ＧＯｈｍ）シールがセルと平面記録アレイとの間に確立されたら、吸引パルスを使用してパッチを破断して、パッチクランプ技術のホールセル記録構成を確立した。このアッセイは、以下の溶液（全ての試薬はＳｉｇｍａ）を使用した：
細胞内溶液（ｍＭ）：Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン１３０、ＣａＣｌ２ １８．２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＥＧＴＡ １０、ＢＡＰＴＡ ２０、Ｍｇ－ＡＴＰ ２、ｐＨ７．２５、スクロースで３２５ｍＯｓｍ。
細胞外溶液（ｍＭ）：Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン１３０、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ｐＨ７．３、スクロースで３２０ｍＯｓｍ。
細胞内溶液は、最大ＴＭＥＭ１６Ａ媒介電流（カルシウムイオンについてはＥＣ２０）の約２０％の活性化を与えるのに必要なレベルで細胞内カルシウムを緩衝する。細胞を－７０ｍＶの保持電位で電圧クランプし、合成電圧ステップ（＋７０ｍＶまで）／ランプ（－９０ｍｖ～＋９０ｍＶ）を０．０５Ｈｚで印加した。一定期間の電流安定化試験後、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに可溶化し、続いて細胞外溶液に希釈した化合物を適用して、累積濃度応答曲線を作成した。各濃度の試験化合物を５分間インキュベートした後、次の濃度を添加した。最終濃度を試験した後、超最大濃度の既知の活性正モジュレータ又はＴＭＥＭ１６Ａ阻害剤ＣａＣＣｉｎｈＡ０１（Ｄｅｌ Ｌａ Ｆｕｅｎｔｅら、２００８）のいずれかを添加して、アッセイの上限及び下限を定義した。
化合物活性を、化合物添加時の電流の増加を測定し、これをベースラインＴＭＥＭ１６Ａ電流レベルの増加率として表すことによって定量した。電流の増加率を各濃度について決定し、Ｑｐａｔｃｈソフトウェア又はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ６．０５のいずれかを使用して濃度の関数としてデータをプロットして、その最大効果の５０％（ＥＣ５０）及び最大有効性（ベースラインの増加率）を与える濃度を得た。
結果を計算する方法を、Ｑｐａｔｃｈ ＴＭＥＭ１６Ａアッセイからの例示的なトレースを示す図１に示す。図１では、ＩＢＬはベースライン電流に等しく、Ｉ［＃１］は試験化合物濃度１インキュベーション期間中のピーク電流に等しく、以下同様である。
＋７０ｍＶでのピークＴＭＥＭ１６Ａ電流を、アッセイ期間にわたって時間の関数としてプロットした。ベースライン電流（ＩＢＬ）を安定化期間後に測定した。各化合物添加の電流の増加は、インキュベーション期間中のピーク電流を取得し、前の記録期間からの電流を減算し、次いでこれをベースライン電流のパーセンテージとして表すことによって決定した。図１の試験化合物濃度１について：
（Ｉ［＃１］－ＩＢＬ／ＩＢＬ）ｘ１００
試験した各追加濃度について、電流の増加を、前のインキュベーション期間からの電流を差し引き、ベースライン値を正規化することによって決定した－図１の試験濃度２について：
（Ｉ［＃２］－Ｉ［＃１｝／ＩＢＬ）ｘ１００
各試験濃度の値を濃度の累積関数としてプロットした。例えば、試験濃度２の場合、これは濃度１と濃度２の間に測定されたピーク変化の合計である。
実施例の化合物について得られた結果を表１に示し、この表から、本発明の化合物はＴＭＥＭ１６Ａ電流レベルを有意に増加させることができることが分かる。
表１－試験化合物の３．３３μＭ溶液によって示される％増強及び計算されたＥＣ５０値
Figure 2022535986000095
参考文献
Ａｃｃｕｒｓｏ ＦＪ，Ｍｏｓｓ ＲＢ，Ｗｉｌｍｏｔｔ ＲＷ，Ａｎｂａｒ ＲＤ，Ｓｃｈａｂｅｒｇ ＡＥ，Ｄｕｒｈａｍ ＴＡ，Ｒａｍｓａｙ ＢＷ；ＴＩＧＥＲ－１ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（２０１１）Ｄｅｎｕｆｏｓｏｌ ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｔｏ ｍｉｌｄｌｙ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｌｕｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１８３（５）：６２７－６３４．
Ｂｏｕｃｈｅｒ ＲＣ（２００７）Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａｉｒｗａｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ａｓ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ＣＦ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．，２６１（１）：５－１６．
Ｃａｐｕｔｏ Ａ，Ｃａｃｉ Ｅ，Ｆｅｒｒｅｒａ Ｌ，Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ Ｎ，Ｂａｒｓａｎｔｉ Ｃ，Ｓｏｎｄｏ Ｅ，Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｕ，Ｒａｖａｚｚｏｌｏ Ｒ，Ｚｅｇａｒｒａ－Ｍｏｒａｎ Ｏ＆Ｇａｌｉｅｔｔａ ＬＪ（２００８）ＴＭＥＭ１６Ａ，ａ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃａｌｃｉｕｍ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２２（５９０１）：５９０－５９４．
Ｄｅｌ Ｌａ Ｆｕｅｎｔｅ Ｒ，Ｎａｍｋｕｎｇ Ｗ，Ｍｉｌｌｓ Ａ＆Ｖｅｒｋｍａｎ ＡＳ（２００８）Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｃｒｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｌｃｉｕｍ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７３（３）：７５８－７６８．
Ｋｅｌｌｅｒｍａｎ Ｄ，Ｒｏｓｓｉ Ｍｏｓｐａｎ Ａ，Ｅｎｇｅｌｓ Ｊ，Ｓｃｈａｂｅｒｇ Ａ，Ｇｏｒｄｅｎ Ｊ＆Ｓｍｉｌｅｙ Ｌ（２００８）Ｄｅｎｕｆｏｓｏｌ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈａｌｅｄ Ｐ２Ｙ（２）ａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｈａｔ ｌｅｄ ｔｏ Ｐｈａｓｅ ２．Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２１（４）：６００－６０７．
Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ Ｋ＆Ｍａｌｌ Ｍ（２００３）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ，２（４）：２９９－３０９．
Ｍａｔｓｕｉ Ｈ，Ｇｒｕｂｂ ＢＲ，Ｔａｒｒａｎ Ｒ，Ｒａｎｄｅｌｌ ＳＨ，Ｇａｔｚｙ ＪＴ，Ｄａｖｉｓ ＣＷ ａｎｄ Ｂｏｕｃｈｅｒ ＲＣ（１９９８）Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｐｅｒｉｃｉｌｉａｒｙ ｌｉｑｕｉｄ ｌａｙｅｒ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ，ｎｏｔ ａｂｎｏｒｍａｌ ｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｉｒｗａｙｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ，９５（７）：１００５－１５．
Ｍｏｓｓ ＲＢ（２０１３）Ｐｉｔｆａｌｌｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｄｅｎｕｆｏｓｏｌ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，１６２（４）：６７６－６８０．
Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ Ｎ＆Ｇａｌｉｅｔｔａ ＬＪ（２０１４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＴＭＥＭ１６ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ａｎｏｃｔａｍｉｎｓ）．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ，９４（２）：４１９－４５９．
Ｐｅｚｚｕｌｏ ＡＡ，Ｔａｎｇ ＸＸ，Ｈｏｅｇｇｅｒ ＭＪ，Ａｂｏｕ Ａｌａｉｗａ ＭＨ，Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ Ｓ，Ｍｏｎｉｎｇｅｒ ＴＯ，Ｋａｒｐ ＰＨ，Ｗｏｈｌｆｏｒｄ－Ｌｅｎａｎ ＣＬ，Ｈａａｇｓｍａｎ ＨＰ，ｖａｎ Ｅｉｊｋ Ｍ，Ｂａｎｆｉ Ｂ，Ｈｏｒｓｗｉｌｌ ＡＲ，Ｓｔｏｌｔｚ ＤＡ，ＭｃＣｒａｙ ＰＢ Ｊｒ，Ｗｅｌｓｈ ＭＪ＆Ｚａｂｎｅｒ Ｊ（２０１２）ｒｅｄｃｕｅｄ ａｉｒｗａｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｐＨ ｉｍｐａｉｒｓ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｋｉｌｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｒｃｉｎｅ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｌｕｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ，４８７（７４０５）：１０９－１１３．
Ｙａｎｇ ＹＤ，Ｃｈｏ Ｈ，Ｋｏｏ ＪＹ，Ｔａｋ ＭＨ，Ｃｈｏ Ｙ，Ｓｈｉｍ ＷＳ，Ｐａｒｋ ＳＰ，Ｌｅｅ Ｊ，Ｌｅｅ Ｂ，Ｋｉｍ ＢＭ，Ｒａｏｕｆ Ｒ，Ｓｈｉｎ ＹＫ＆Ｏｈ Ｕ（２００８）ＴＭＥＭ１６ ｃｏｎｆｅｒｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ．Ｎａｔｕｒｅ，４５５（７２１７）：１２１０－１２１５．

Claims (26)

  1. 全ての互変異性体、全ての鏡像異性体及び同位体変異体並びにその塩及び溶媒和物を含む、一般式（Ｉ）
    Figure 2022535986000096
    ［式中、
    Ａは
    Figure 2022535986000097
    であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＳであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの他の２つはＣＨであり；
    Figure 2022535986000098
    は、環Ａが芳香族であるように、単結合又は二重結合を表し；
    Ｘ４及びＸ５の各々は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
    ＊１はＺ１への結合点を示し、＊２はＺ２への結合点を示し；
    Ｚ１及びＺ２の各々は、独立して、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－及び＊－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され、＊は環Ａへの結合点を示し；
    Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル又はＣ２－３アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれかが、フルオロ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選択される１つ以上の置換基、適切には１つの置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１２及びＲ１３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６フルオロアルキルから選択され、
    Ｒ２は、Ｈであるか、又はＯＲ１２で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり；及び、
    Ｒ３は、
    Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、これらのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニル基のいずれかが、フルオロ、ＣＮ、Ｒ１４ ＯＲ１４、ＯＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及びＮ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；又は、
    Ｒ３は、
    ３～７員の炭素環系若しくは複素環系、又は６～１０員のアリール環系若しくは５～１０員のヘテロアリール環系であり、これらのいずれもが、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＲ１７及びＮ（Ｒ１７）２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１４は、６～１０員のアリール環系若しくは５～１０員のヘテロアリール環系又は３～７員の炭素環系若しくは複素環系であり、これらのアリール環系、ヘテロアリール環系、炭素環系又は複素環系のいずれかが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＲ１７及びＮ（Ｒ１７）２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１７は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルであり；Ｒ１５及びＲ１６は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルであり；又は
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、ＣＮ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び、ハロ、ＯＲ９又はＮ（Ｒ９）２で置換されていてもよいＣ１－４アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい３～１０員の炭素環系又は複素環系を形成し；又は
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋された５～１０員の炭素環系若しくは複素環系又はフェニルを形成し、これらの炭素環系若しくは複素環系又はフェニル基のいずれかが、ハロ、ＣＮ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び、ハロ、ＯＲ９又はＮ（Ｒ９）２で置換されていてもよいＣ１－４アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ９は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｙは－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－であり；
    Ｒ４は、６～１４員のアリール、５～１４員のヘテロアリール又は５～１０員の炭素環系であり、これらのいずれもが、以下から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく：
    ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｒ１９、ＯＲ１９、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６；
    いずれもが、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｒ１９、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル又はＯ（Ｃ１－６アルキル）；及び
    Ｒ４が完全に芳香族性でない場合は、オキソであり；
    Ｒ１９は、５又は６員のアリール環系若しくはヘテロアリール環系又は３～７員の炭素環系若しくは複素環系であり、これらのアリール環系、ヘテロアリール環系、炭素環系又は複素環系のいずれもが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ベンジル、３～７員のカルボシクリル又は３～７員のヘテロシクリルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルでるか；又は
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有しており、Ｃ１－４アルキル、オキソ及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい４～７員の複素環を形成し、；
    但し、
    ｉ．Ａは、
    Figure 2022535986000099
    であり、Ｚ１は、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であるとき、
    Ｚ２は、＊－ＮＨＣ（Ｏ）－ではなく；及び
    ｉｉ．Ａは、
    Figure 2022535986000100
    であり、
    Ｚ１は、＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であるとき、Ｚ２は、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；及び
    Ｒ１及びＲ２はＨであり、Ｒ３は、上で定義したように置換されていてもよい炭素環系、複素環系、アリール環系又はヘテロアリール環系であり；又は
    Ｒ１はＨであり、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、上で定義したように置換されていてもよい炭素環系、複素環系を形成し；又は
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、上で定義したように置換されていてもよい架橋された５～１０員の炭素環系若しくは複素環系又はフェニルを形成し；そして、
    Ｒ４は、上で定義したように置換されていてもよい６～１４員のアリール基ではない、化合物。
  2. 一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）
    Figure 2022535986000101
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２及びＹは、請求項１に定義されるとおりである］の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 一般式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）
    Figure 2022535986000102
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２及びＹは、請求項１に定義されるとおりである］の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙは、－ＣＨ２－である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル又はＣ２－３アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれもが、フルオロ及びＯＲ１２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３フルオロアルキルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２がＨであるか、又はＯＲ１２で置換されていてもよくＣ１－３アルキルであり、Ｒ１２が各々、Ｈ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３フルオロアルキルから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、これらのいずれもが、フルオロ、ＣＮ、Ｒ１４ ＯＲ１４、ＯＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及びＮ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６から選択される１つの置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１５及びＲ１６は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン－イル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル－縮合ピロリジンシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ－［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ－［２．２．２］オクチル及びアダマンチル（但し、Ｒ２及びＲ３が結合している原子は架橋原子ではない）から選択される３～１０員の炭素環系又は複素環系を形成し；環系は、置換されていないか、又は、ハロ、ＣＮ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、及び、ハロ、ＯＲ９若しくはＮ（Ｒ９）２で置換されていてもよいＣ１－４アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ９は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され；又は
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ－［２．２．２］オクタニル及びアダマンチルから選択される架橋した炭素環系又は複素環系を形成し；環系は、非置換であるか、又はＲ９がＨ、メチル若しくはエチルであるＯＲ９及びＣ（Ｏ）ＯＲ９から選択される単一の置換基で置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々が非置換Ｃ１－３アルキルであり；又は
    Ｒ１がシアノであり、Ｒ２及びＲ３の各々が非置換Ｃ１－３アルキルであり；又は
    Ｒ１はＨ又はＣＦ３であり、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４は、いずれもが、非置換であるか、又は請求項１に定義されるように置換されている、フェニル、ナフチル、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル及びベンゾシクロヘプタニルから選択される６～１１員のアリール基であるか；又は
    Ｒ４は、いずれもが、非置換であるか、又は請求項１に定義されるように置換されている、ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、フリル及びチエニルから選択される５～１０員のヘテロアリール基であるか；又は
    Ｒ４は、いずれもが、非置換であるか、又は請求項１に定義されるように置換されている、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択されるカルボシクリル基であり、そのいずれかは、非置換である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 一般式（Ｉｉ）
    Figure 2022535986000103
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚ１及びＺ２は、請求項１に定義されるとおりであり；
    Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；
    Ｒ１１は各々、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）又はＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）であり；及び
    ｎは１又は２である］の化合物；
    化合物であるか、或いは
    一般式（Ｉｉｉ）又は（Ｉｉｉｉ）
    Figure 2022535986000104
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚ１及びＺ２は、請求項１に定義されるとおりであり；
    Ｒ１１ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）であり；
    Ｒ１１ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルであり；及び
    Ｒ１１ｃは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルである；又は］の化合物である、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 一般式（Ｉａｉ）、（Ｉｂｉ）又は（Ｉｃｉ）
    Figure 2022535986000105
    の化合物；又は
    一般式（Ｉｄｉ）、（Ｉｅｉ）、（Ｉｆｉ）又は（Ｉｇｉ）
    Figure 2022535986000106
    の化合物；又は
    一般式（Ｉａｉｉ）、（Ｉｂｉｉ）又は（Ｉｃｉｉ）
    Figure 2022535986000107
    の化合物；又は
    一般式（Ｉｄｉｉ）、（Ｉｅｉｉ）、（Ｉｆｉｉ）又は（Ｉｇｉｉ）
    Figure 2022535986000108
    の化合物でる。
    式中、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは、請求項１１に定義されるとおりである、請求項１１に記載の化合物。
  13. 一般式（Ｉａｉ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｄｉ）、（Ｉｅｉ）、（Ｉｆｉ）又は（Ｉｇｉ）の化合物であり、
    Ｒ１１ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）であり、且つＲ１１ｂはＨであるか；又は
    Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂの両方がハロであるか
    のいずれかであり；或いは
    一般式（Ｉａｉｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｄｉｉ）、（Ｉｅｉｉ）、（Ｉｆｉｉ）又は（Ｉｇｉｉ）の化合物であり、
    Ｒ１１ａはＨであり；及び
    Ｒ１１ｂは、Ｃ１－４アルキル、ＯＨで置換されたＣ１－４アルキル、又はＣ１－４ハロアルキルであり；及び
    Ｒ１１ｃは、Ｈ、ハロ、メチル又はエチルである、
    請求項１１又は請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１）；
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－３－カルボキサミド（化合物１．２）；
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１．３）；
    Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３－（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）ベンズアミド（化合物２）；
    Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３）；
    Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ４－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド（化合物４）；
    Ｎ１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ３－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド（化合物５）；
    Ｎ－［３－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（化合物６）；
    Ｎ－［４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（化合物７）；
    Ｎ－［４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物７．１）；
    ５－［［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（１－シアノ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物８）；
    ５－［［２－［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物９）；及び
    その塩及び溶媒和物
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  15. 医薬における使用のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の処置又は予防における使用のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の処置又は予防のための、医薬品の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の処置又は予防のための方法であって、有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
  19. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状が、呼吸器の疾患及び症状、口渇（口腔乾燥症）、腸運動過剰、胆汁うっ滞及び眼の症状から選択される、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
  20. 前記呼吸器の疾患及び症状が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、気腫、気管支拡張症（非嚢胞性線維症、気管支拡張症を含む）、喘息及び原発性毛様体ジスキネジアから選択され；及び／又は
    前記口渇（口腔乾燥症）が、シェーグレン症候群、放射線療法処置又は乾性薬（ｘｅｒｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇ）に起因し；及び／又は
    前記腸運動過剰が、胃消化不良、胃不全麻痺、慢性便秘又は過敏性腸症候群に関連し；及び／又は
    前記眼の疾患がドライアイ疾患である、請求項１９に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
  21. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  22. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は症状の処置における同時、逐次又は別個の使用のための組み合わせ調製物として、呼吸器の症状の処置又は予防に有用な追加の活性薬剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は症状の処置における同時、逐次又は別個の使用のための組み合わせ調製物として、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物及び呼吸器の症状の処置又は予防に有用な追加の薬剤をさらに含む、製品。
  24. 追加の活性薬剤が、
    β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロール及びアベデテロール；
    抗ヒスタミン薬、例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬又はＨ４受容体拮抗薬；
    ドルナーゼα；
    プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド；
    モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエン拮抗薬；
    抗コリン作動性化合物、特にイプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びウメクリジニウムなどのムスカリン拮抗薬；
    Ｉｖａｃａｆｔｏｒ、ＱＢＷ２５１、Ｂａｍａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ６５９）、Ｅｌｅｘａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ４４５）、ＶＸ５６１／ＣＰＴ－６５６、ＶＸ１５２、ＶＸ４４０、ＧＬＰ２７３７、ＧＬＰ２２２２、ＧＬＰ２４５１、ＰＴＩ４３８、ＰＴＩ８０１、ＰＴＩ８０８、ＦＤＬ－１６９及びＦＤＬ－１７６などのＣＦＴＲ修復療法（例えば、ＣＦＴＲ増強剤、コレクター又は増幅器）並びにＬｕｍａｃａｆｔｏｒ及びＴｅｚａｃａｆｔｏｒなどのＣＦＴＲコレクター又はそれらの組み合わせ（例えば、Ｉｖａｃａｆｔｏｒ、Ｔｅｚａｃａｆｔｏｒ及びＥｌｅｘａｃａｆｔｏｒの組み合わせ）；
    抗生物質；
    抗ウイルス剤、例えばリバビリン及びノイラミニダーゼ阻害剤、例えばザナミビル；
    ＰＵＲ１９００などの抗真菌剤；
    高張性生理食塩水及びマンニトール（Ｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ（登録商標））などの気道用水和剤（浸透圧調節物質（ｏｓｍｏｌｏｙｔｅｓ））；及び
    粘液溶解剤、例えば、Ｎ－アセチルシステイン、
    ＥＮａＣ阻害剤、例えば：
    アミロリド、ＶＸ－３７１、ＡＺＤ５６３４、ＱＢＷ２７６、ＳＰＸ－１０１、ＢＩ４４３６５１、ＢＩ１２６５１６２、ＥＴＤ００１、及び以下から選択されるカチオンを有する化合物：
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）エチル］－６－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボニル）－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－｛［２－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）エチル］カルバモイル｝－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－５－［４－（｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｒ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    及び、適切なアニオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸又はｐ－トルエンスルホン酸；
    抗生物質；
    高張性生理食塩水及びマンニトール（Ｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ（登録商標））などの気道用水和剤（浸透圧調節物質（ｏｓｍｏｌｏｙｔｅｓ））；及び
    粘液溶解剤、例えばＮ－アセチルシステイン
    から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物又は請求項２０に記載の製品。
  25. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法であって、
    Ａ．Ｚ１が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｚ２が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ａが
    Figure 2022535986000109
    である一般式（Ｉ）の化合物について：
    一般式（ＩＩ）
    Figure 2022535986000110
    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ及びＲ４は、請求項１に定義されるとおりである］
    の化合物を、
    一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2022535986000111
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一般式（Ｉ）で定義されるとおりである］
    の化合物と、カップリング試薬の存在下及び塩基性条件下で、反応させること；又は
    Ｂ．Ｚ１が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｚ２が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物について：一般式（Ｘ）
    Figure 2022535986000112
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、請求項１に定義されるとおりである］
    の化合物を
    一般式（ＸＩ）
    Ｈ２Ｎ－Ｙ－Ｒ４ （ＸＩ）
    ［式中、Ｙ及びＲ４は、請求項１に定義されるとおりである］
    の化合物と、塩基性条件下でカップリング剤を使用して反応させること；又は
    Ｃ．Ｚ１が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｚ２が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物について：
    上に定義される一般式（ＸＶ）の化合物を、一般式（ＸＶＩ）
    Figure 2022535986000113
    ［式中、Ａ、Ｙ及びＲ４は、請求項１に定義されるとおりである］
    の化合物と、塩基性条件下で反応させること；又は
    Ｄ．Ｚ１が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｚ２が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物について：一般式（ＸＸ）
    Figure 2022535986000114
    ［式中、Ａ、Ｙ及びＲ４は、請求項１に定義されるとおりである］
    の化合物を、上に定義される一般式（ＩＩＩ）の化合物と、塩基性条件下においてカップリング剤の存在下で反応させること；又は
    Ｅ．Ｚ１が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｚ２が＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物について：
    一般式（ＸＸＶ）
    Figure 2022535986000115
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、請求項１に定義されるとおりである］
    の化合物を、上に定義される一般式（ＸＩ）の化合物と、塩基性条件下においてカップリング剤の存在下で反応させること；又は
    Ｆ．Ｚ１が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｚ２が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－である一般式（Ｉ）の化合物について：
    一般式（ＸＸＸ）
    Figure 2022535986000116
    ［式中、Ａ、Ｙ及びＲ４は、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ３２はハロである］
    の化合物を、一般式（ＸＸＸＩ）
    Figure 2022535986000117
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に定義されるとおりである］
    の化合物と、リン配位子、パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させること；又は
    Ｇ．Ｚ１が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｚ２が＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ４が２－ヒドロキシ－５－クロロフェニルである一般式（Ｉ）の化合物について：
    一般式（ＸＸＸＶ）
    Figure 2022535986000118
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、請求項１に定義されるとおりである］
    の化合物を、構造：
    Figure 2022535986000119
    を有する５－クロロ－３Ｈ－ベンゾフラン－２－オンと反応させること；又は
    Ｈ．請求項１に定義される一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３；又はＲ４のいずれかが、アルコキシによって置換されたフェニル基を含む化合物を、Ｒ３；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３；又はＲ４のいずれかが、三臭化ホウ素での処理によってＯＨで置換されたフェニル基を含む、請求項１に定義される一般式（Ｉ）の化合物に変換すること
    を含む方法。
  26. 請求項２５に定義される一般式（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＸ）又は（ＸＸＸＶ）の化合物。
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Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4746653A (en) * 1986-02-28 1988-05-24 Ciba-Geigy Corporation Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals
GB9515975D0 (en) * 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69819360T2 (de) * 1997-11-20 2004-08-19 Cerus Corp., Concord Neue psoralene zur inaktivierung von pathogenen
EP1368323B1 (en) * 2001-02-14 2010-06-30 Warner-Lambert Company LLC Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
US6924276B2 (en) * 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
DE10160357A1 (de) * 2001-12-08 2003-06-18 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
US6933298B2 (en) * 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
DE10251019A1 (de) * 2002-11-02 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
DE10300017A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selektive MMP 13 Inhibitoren
US20050004111A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selective MMP-13 inhibitors
US20060173183A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
US20070155739A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Substituted bis-amide metalloprotease inhibitors
GB0614570D0 (en) * 2006-07-21 2006-08-30 Glaxo Group Ltd Compounds
US20110269834A1 (en) * 2008-08-21 2011-11-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds and methods for treating respiratory diseases
FR2958849A1 (fr) * 2010-04-14 2011-10-21 Boiron Medicament homeopathique a activite anti-cancereuse
CA2796419C (en) * 2010-04-16 2018-11-06 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
EP2630122B1 (en) * 2010-10-18 2016-11-30 RaQualia Pharma Inc Arylamide derivatives as ttx-s blockers
RU2014150049A (ru) * 2012-05-11 2016-07-10 Эббви Инк. Ингибиторы nampt
US9505743B2 (en) * 2012-10-15 2016-11-29 Aquilus Pharmaceuticals, Inc. Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases
EP3020710A4 (en) * 2013-07-11 2016-12-14 Consejo Superior De Investig Científicas (Csic) OXAZOLIDINONE DERIVATIVES AS PPAR LIGANDS
CN104672241B (zh) * 2015-01-29 2018-04-24 王磊 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
US11572347B2 (en) * 2017-10-20 2023-02-07 The Regents Of The University Of California Orally available sEH/PDE4 dual inhibitors
GB201801355D0 (en) * 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
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