MX2012014667A - Derivado de isoquinolina. - Google Patents
Derivado de isoquinolina.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un efecto para inhibir CRTH2, y por lo tanto es útil como un medicamento (Ver Formula).
Description
DERIVADO DE ISOQUINOLINA
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene un efecto inhibitorio sobre CRTH2 (molécula homologa al receptor quimio-atrayente expresada en células Th2), y a preparaciones farmacéuticas que contienen el compuesto como un ingrediente activo.
Técnica Anterior
La CRTH2 es . una molécula del 7° dominio transmembrana acoplada a la proteina G clonada por Nagata et al., en 1999 como una molécula expresada selectivamente en células Th2 (ver el Documento 1 no de patente) .
Se ha reportado que la célula Th2 es una forma de células T activadas e induce la producción de IgE a partir de células B a través de la producción de citosinas tales como IL-4, IL-5 e IL-13 ( er el Documento 2 rio de patente). Además, se ha reportado que las citosinas inducen la activación de eosinófilos y basófilos (ver Documentos 3 y 4 no de patente) . A partir de los reportes anteriores, se ha considerado que las células Th2 se encuentran fuertemente implicadas en la formación de condiciones patológicas de enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, y dermatitis atópica directa o indirectamente a través de otras células o factores (ver Documento 5 no de patente) .
Debido a que la CRTH2 se clona, como una molécula expresada selectivamente en la célula Th2 como se mencionó anteriormente y también a que tiene una homología relativamente alta a un receptor de quimosiña (ver Documento 6 no de patente) , se ha asumido que la CRTH2 se encuentra implicada en las respuestas inmunes o en trastornos relacionados con la inmunidad. Posteriormente, . se ha revelado que la CRTH2 se expresa en eosinófilos y basófilos además de la célula Th2, y que el ligando es PGD2 y su acción induce una reacción de migración celular y lo similar (ver Documento 7 no de patente) . En particular, se ha sugerido que la CRTH2 se encuentra implicada en enfermedades alérgicas.
Además de tales pruebas in vitro, en exacerbación de los síntomas en un modelo de asma por medio de un ligando específico para CRTH2 y en un modelo de dermatitis (ver Documento 8 no de patente) , la supresión de los síntomas en dermatitis en un ratón anormal .en CRTH2 (ver Documento 9 no de patente) , incrementa la expresión de CRTH2 en pacientes humanos con rinitis alérgica (Documento 10 no de patente) y lo similar, se ha reportado la posibilidad de que la CRTH2 se encuentre implicada en enfermedades alérgicas tales como asma, dermatitis atópica, y rinitis alérgica. A partir de tal información, se ha sugerido la posibilidad de creación de agentes terapéuticos para las enfermedades anteriormente mencionadas, que tienen un mecanismo de inhibición de CRTH2.
Convencionalmente, se han reportado como inhibidores de CRTH2 los derivados de ácido indolil acético (ver Documento 1 de Patente), derivados de ácido fenoxi acético (ver Documento 2 de Patente) , derivados de ácido pirimidinil acético (ver Documento 3 de Patente) y lo similar. Sin embargo, no se ha descrito un compuesto que tenga la estructura de la presente invención. Además, aunque se ha reportado un compuesto cuya estructura es similar a la del compuesto de la presente invención, no existe descripción ni sugerencia de que tales compuestos tengan un efecto inhibitorio de la CRTH2 (ver Documento 4 de Patente) .
Documentos de la Técnica Anterior
Documentos de Patente
Documento 1 de Patente: WO2005/0191 1
Documento 2 de Patente: WO2005/115382
Documento 3 de Patente: WO2004/096777
Documento 4 de Patente: WO2004/101528
Documentos no de Patente
Documento 1 no de patente: Nagata et al., J.
Immunol. 162, 1278, 1999
Documento 2 no de patente: Del Prete et al., Allergy, 47, 450, 1992
Documento 3 no de patente: Pope ét al., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 594, 2001
Documento 4 no de patente: in et al., Curr. Opin. Hematol., 15, 59, 2008
Documento 5 no de patente: Broide et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108 (2 supl . ) S65, 2001
Documento 6 no de patente: Abe et al., Gene, 227,
71, 1999
Documento 7 no de patente: Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 225, 2001
Documento 8 no de patente: Shiraishi et al.,- J. Pharmacol. Exp. Ther., 312, 954, 2005
Documento 9 no de patente: Satoh et al., J. Immunol., 177, 2621, 2006
Documento 10 no de patente: Kano et al., Am. J. Rhinol., 20, 342, 2006
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Problema a Resolverse por la Invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene un efecto inhibitorio sobre CRTH2 y que sea útil como preparaciones farmacéuticas. Medios para Resolver el Problema
Los presentes inventores intensamente han llevado a cabo investigaciones para lograr los objetivos antes mencionados y dieron como resultado el descubrimiento de que los nuevos derivados de isoquinolina logran el objetivo antes mencionado y han llegado a la presente invención.
Es decir, la presente invención es
(1) un compuesto representado por la fórmula (I)
[Ka. 1]
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula,
R1 representa un grupo alquilo Ci_6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo Cj-e, un grupo cicloalquenilo C3-6, un grupo adamantilo, un grupo indanilo, un grupo tetrahidronaftilo, un grupo tetrahidroindolilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo morfolinilo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, o un grupo heterociclico aromático, en donde el grupo fenilo, el grupo naftilo y el grupo heterociclico aromático pueden sustituirse con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo hidroxi, un grupo alquiltio C1-6, un grupo haloalquilo Ci-e, un grupo haloalcoxi Ci_6, un grupo haloalquiltio C1-6, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo guanidino, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grüpo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2_7, un grupo alcanoiloxi C2-7, un grupo fenilo, un grupo benzoilo, un grupo fenoxi, un grupo pirrolilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo morfolino, la fórmula: -NR5R6, la fórmula: -S02NR7R8, la fórmula: -NR9S02R10, la fórmula: -CONR11R12 y la fórmula: -NR13COR14, en donde R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6;
X representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, la fórmula: -CRhR1-, la fórmula: -C0-, la fórmula: -NR2- o la fórmula (II) :
[Ka. 2]
?dr.ln
(10
en donde Rh y R1 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo Ci-ß;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6;
n representa un entero de 1 a 4 ;
Y representa un enlace único, la fórmula: -NR3C0-W-, la fórmula: -NR3C0-W-0-, la fórmula: -NR3C02-W-, la fórmula: -NR3- -, la fórmula: -NR3S02-W-, la fórmula: -NR3CONR4-W- , la fórmula: -NR3CO-W-NR4S02-, la fórmula: -S02NR3-W-, la fórmula: -CH2-W-, la fórmula: -CONR3- -, la fórmula: -CONR3-W-0-, la fórmula: -CH2-0-W-, la fórmula: -CH^ R3-!/^ la fórmula: -CONR3-W-NR4CO-, la fórmula: -0-W-, o la fórmula: -0- -O-, en donde R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6/ W es un enlace único, un grupo ' alquileno Ci_6, un grupo alquileno C2_6 incluyendo un átomo de carbono que también es un miembro de un anillo cicloalquilo C3-6, un grupo alquenileno C2-6 o un grupo cicloalquileno C3-6 (siempre que, cuando Y sea la fórmula: -CONR3-W-NR4CO- o la fórmula: -0-W-O-, W no sea un enlace sencillo) ;
Z representa un anillo de benceno, un anillo de pirimidina o un anillo de pirazina;
dicho anillo de benceno, el anillo de pirimidina y el anillo de pirazina pueden sustituirse con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3- 6 , un átomo de halógeno, un grupo alcoxi Ci-6> un grupo hidroxi, u grupo alquiltio C1-6 , un grupo haloalquilo C1-6, un grupo haloalcoxi C1-6, un grupo haloalquiltio C1-6, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilsulfonilo C -6, un grupo carboxi, la fórmula: -NR22R23, la fórmula: -S02NR24R25, la fórmula: -NR26S02R27, la fórmula: -C0NR28R29 y la fórmula: -NR0COR31, en donde R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30 y R31 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 (siempre que, cuando Z sea un anillo de benceno no sustituido, un anillo de pirimidina no sustituido, o un anillo de pirazina no sustituido, X sea la fórmula: -C^R1- o la fórmula (II), en donde al menos uno de R* y R1 representa un grupo alquilo Ci-6, un átomo de halógeno, o un grupo haloalquilo Ci-ß) ;
Ra es un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo tetrazolilo, o la fórmula: -CONHOH;
Rb y Rc representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-6; y
Rd, Re, Rf y R9 representan cada uno independientemente un átomo de. hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci_6 o un grupo alcoxi Ci_6 (siempre que el compuesto no sea ácido { 1- [2-fluóro-5- (propan-2-iloxi ) bencil] -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il } acético, 2-[l-(2-fluoro-5-metoxibenzoil ) -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il) acetamida, ácido { 1- [3-fluoro-5- (propan-2^iloxi ) benzoil] -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il } acético, ácido 2- { 1- [3-fluoro-5- (propan-2-iloxi ) benzoil] -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il) propanoico, ácido 2- { 1- [2-fluoro-5- (propan-2-iloxi ) benzoil ] -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il } -4-metilpentanóico, ácido 2- { 1- [2-fluoro-5- (propan-2-iloxi) benzoil] -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il } propanoico, ácido { 1- [2-fluoro-5- (propan-2-iloxi) benzoil] -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il } acético, o [ 6, 7-dimetoxi-4- ( 1H-tetrazol-5-ilmetil ) isoquinolin-l-il ] (2-fluoro-5-metoxifenil) metanona) ;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(2) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en (1), en donde Rd, Re, Rf, y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6, o un grupo alcoxi Ci-6 (excepto el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el cual tanto Rd como R9 son átomos de hidrógeno y tanto Re como Rf son grupos alcoxi Ci-6) .
(3) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) o (2), en donde
X es la fórmula: -CR^1, en donde Rh es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 o un átomo de halógeno; y R1 es un grupo alquilo Ci-6, o un átomo de halógeno.
(4) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (3), en donde
Z es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo Ci_6, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi Ci-6, o un grupo haloalquilo Ci_6.
(5) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (4), en donde
R1 es un grupo fenilo, que puede sustituirse con un átomo de halógeno;
Y es la fórmula: -CONR3-W-;
W es un grupo alquileno Ci-ß;
Ra es un grupo carboxi;
Rb y Rc son cada uno un átomo de hidrógeno, y
Rd, Re, Rf y Rg son cada uno un átomo de hidrógeno.
(6) Un profiláctico o un remedio para el asma, dermatitis atópica y rinitis alérgica, que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (5) como un ingrediente activo.
Efectos Ventajosos de la Invención
El compuesto de la presente invención tiene un efecto inhibitorio sobre CRTH2.
MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
En la presente invención, el grupo alquilo Ci_6 se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo ter-pentilo, y un grupo n-hexilo.
El grupo alquenilo C2-6 se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 1-pentenilo, un grupo 2-pentenilo, un grupo 1-hexenilo y un grupo 1 , 3-butadienilo .
El grupo alquileno Ci-6 se refiere a un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametxleno, un grupo hexametileno, un grupo etilideno, un grupo dimetil metileno, y un grupo metil etileno.
Ejemplos del grupo alquileno C2-6 que incluyen un átomo de carbono que es también un miembro de un anillo de cicloalquilo C3_6 incluyen un grupo 1,1-etileno etileno, un grupo 1, 1-trimetileno etileno, un grupo 1, 1-tetrametileno etileno, un grupo 1 , 1-pentametileno etileno, un grupo 1,1-etileno trimetileno, y un grupo 2,2-etileno trimetileno. Cada uno de los grupos antes mencionados se muestra a continuación .
[Ka. 3]
El grupo alquenileno C2-6 se refiere a un grupo alquenileno lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y los .ejemplos del mismo incluyen un grupo etenileno, un grupo propenileno, y un grupo metiletenileno .
El grupo cicloalquilo C3-6 se refiere a un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo.
El grupo cicloalquenilo C3-6 se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo ciclopentadienilo y un grupo ciclohexadienilo .
El. grupo cicloalquileno C3-6 se refiere a un grupo cicloalquileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclopropano-1, 1-diilo, un grupo ciclobutano-1, 1-diilo, un grupo ciclopentano-1, 1-diilo, un grupo ciclohexano-1 , 1-diilo y un grupo ciclohexano-1, 4-diilo.
El grupo heterociclico aromático se refiere a un grupo heterociclico aromático monociclico o a un grupo heterociclico aromático de anillo condensado que incluye uno o dos heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre en su anillo, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo piridazilo, un grupo pirazinilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo indolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotienilo, un grupo imidazolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo pirazolilo, un grupo pirrolilo, un grupo quinoxalilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolilo, un grupo cinolinilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo naftiridilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo indazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoimidazolilo, y un grupo benzoxazolilo .
El átomo de halógeno se refiere ¡a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo . . ;
El grupo alcoxi Ci_6 se refieré a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo ter-pentiloxi, y un grupo n-hexiloxi.
El grupo alquiltio Ci_6 se refiere a un grupo alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen uñ grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo n-butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo ter-butiltio, un grupo sec-butiltió, un grupo n-pentiltio, un grupo isopentiltio, un grupo neopentiltio, un grupo ter-pentiltio, y un grupo n-hexiltio.
El grupo haloalquilo Ci-6 se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sustituidos con átomos de halógeno, en el cual el número preferente de átomos de halógeno es de 3 a 5. Ejemplos del mismo incluyen un grupo trifluorometilo y un grupo pentafluoroetilo .
El grupo haloalquilt io Ci-6 se refiere a un grupo alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sustituidos con átomos de halógeno, en el¦ cual el número preferido de átomos de halógeno es de 3 a 5. Ejemplos del mismo incluyen un grupo trifluorometiltio y un grupo pentafluoroetiltio .
El grupo haloalcoxi i-6 se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sustituidos con átomos de halógeno, en el cual el número preferido de átomos de halógeno es de -3 a 5. Ejemplos del mismo incluyen un grupo trifluorometoxi y un grupo pentafluoroetoxi .
El grupo alquilsulfonilo se refiere a un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo n-propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo n-butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo ter-. butilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo n-pentilsulfonilo, un grupo isopentilsulfonilo, un grupo neopentilsulfonilo, un grupo ter-pentilsulfonilo, y un grupo n-hexilsulfonilo.
El grupo alcoxicarbonilo C2-7 se refiere a un grupo alcoxicarbonilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarboniío, un grupo n-pentiloxicarbonilo, un grupo isopentiloxicarbonilo, un grupo neopentiloxicarbonilo, un grupo ter-pentiloxicarbonilo, y un grupo n-hexiloxicarbonilo .
El grupo alcanoiloxi C2-7 se refiere a un grupo alcanoiloxi lineal o ramificado que tiene de 12 a 7 átomos de carbono, y ejemplos de los mismos incluyen un grupo acetoxi, un grupo propanoiloxi, un grupo n-butanoiloxi , y un grupo isobutiroiloxi .
La sal farmacéuticamente aceptable se refiere a una sal con un metal álcali, un metal de tierra alcalina, amonio, alquilamonio, o lo similar, o una sal con un ácido mineral o un ácido orgánico. Ejemplos de las mismas incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de amonio, sales de aluminio, sales de trietilampnio, acetatos, propionatos, butiratos, formatos, trifluoroacetatos, maleatos, tartratos, citratos, estearatos, succinatos, etilsuccinatos, lactobionatos , gluconatos, glucoheptonatos , benzoatos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, 2-hidroxietanosulfonatos , bencenosulfonatos , para-toluenosulfonatos , lauril sulfatos, malatós, aspartatos, glutamatos, adipatos, sales con cisteina, sales con N-acetilcisteinas, hidrocloruros , hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, hidroyoduros, nicotinatos, oxalatos, picratos, tiocianatos, undecanatos, sales con polímeros de ácido acrílico, y sales con polímeros de carboxivinilo.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar presente como un solvato. Ejemplos del solvato pueden incluir hidratos de los compuestos e hidratos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Éstos se encuentran todos abarcados en la presente invención.
Cuando los compuestos de la presente invención se - In ¬
utilizan como¦ preparaciones farmacéuticas, los compuestos de la presente invención pueden formularse, mediante la adición de excipientes, extensores, agentes de ajuste de pH, solubilizadores y lo similar comúnmente utilizados, en tabletas, gránulos, pildoras, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, agentes inyectables, linimentos y lo similar, utilizando técnicas estándar. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse a través de la via oral o la via subcutánea o a través de la via intravenosa.
El compuesto de la presente invención puede administrarse a un paciente adulto en una dosis de 0.01 a 100 mg/kg, dada como una dosis única o en varias dosis divididas por dia. Esta dosis puede incrementase o disminuirse apropiadamente dependiendo del tipo de enfermedad, la edad y el peso corporal, los síntomas del paciente y lo similar.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse, por ejemplo, mediante el método de producción mencionado más adelante.
Esquema 1
[Ka. 4]
En el esquema, Z, Y, R1, Rd, Re, Rf y Rg son los mismos definidos anteriormente y Hal representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo, y L1 representa grupos protectores generales de ácido carboxilico, por ejemplo, los grupos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica) (tercera edición, 1999, P.G.M. Wuts y T. Green) etc., y específicamente representa un grupo alquilo Ci-6, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo o lo similar.
Etapa (1-1) : El compuesto 1-c puede producirse dejando reaccionar el compuesto 1-a con el compuesto 1-b en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente e halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, o en un solvente polar aprótico tal como N, N-dimetilformamida, en presencia de bases tales como hidruro de sodio, ter-butoxi potasio y hexametildisilazida de sodio y además agitando el producto reaccionado en presencia de oxígeno.
Etapa (1-2): Esta reacción puede llevarse a cabo mediante el método descrito, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica) (tercera edición, 1999, P.G.M. uts y T. Green) etc., o métodos similares a este método. Específicamente el compuesto 1-d puede producirse sometiendo el compuesto 1-c a hidrólisis con un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico o una base inorgánica tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en un solvente de alcohol tal : como metanol o etanol, o en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano. Cuando L1 es un grupo bencilo o un grupo 4-metoxibencilo, el compuesto 1-d puede producirse sometiendo el compuesto 1-c a hidrogenación en un solvente de alcohol tal como metanol y etanol, un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, en presencia de un catalizador tal como carbono de paladio. Cuando L1 es un grupo 4-metoxibencilo, el compuesto 1-d · puede producirse mediante una reacción de desprotección utilizando nitrato de amonio cérico (CAN) o 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ) .
Etapa (1-3) : El cloruro de ácido carboxílico obtenido tratando el compuesto 1-d con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, o lo similar, en un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo o en un solvente" fe hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, se trata con diazometano, trimetilsilil diazometano o lo similar, en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano y en un solvente polar tal como acetonitrilo, o lo similar. Mediante esto puede producirse a-diazometil cetona. Este compuesto se deja reaccionar con óxido de. plata, acetato de plata o lo similar, en un solvente en mezcla de agua y un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, o en una solución acuosa y mediante esto puede producirse el compuesto 1-e de la presente invención.
Esquema 2
[Ka. 5]
En el esquema, Z, Rd, Re, Rf, R9, L1 y Hal son los mismos definidos anteriormente y Q1 representa la fórmula: -NH-, la fórmula: -0-,. la fórmula: -C02-, la¦ fórmula: -CH20-, la fórmula -CH2NH-, y L2 representa grupos protectores generales de anilina, fenol, ácido carboxilico, amina primaria, o alcohol primario, por ejemplo, los grupos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica) (tercera edición, 1999,. P.G.M. Wuts y T. Green) etc., y específicamente representa un grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo metilo, un grupo acetilo, un grupo trimetilsililo, un grupo ter-bu ildimetilsililo o lo similar, cuando Q1 es la fórmula: -NH-, la fórmula: -0, la fórmula: -CH20-, o la fórmula -CH2NH-, y representa un grupo alquilo Ci-6, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibenciló, o lo similar, cuando Q1 es la fórmula -C02-.
Etapa (2-1) : El compuesto 2-b puede producirse utilizando el compuesto 2-a mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-1) .
Etapa (2-2) : El compuesto 2-c puede producirse utilizando el compuesto 2-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2) .
Etapa (2-3) : El compuesto 2-d puede producirse utilizando el compuesto 2-c mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-3) .
Etapa (2-4) : El compuesto 2-e puede producirse sometiendo el compuesto 2-d a esterificación con alcohol alquilico Ci-6, alcohol bencílico, alcohol 4-metoxibecílico, o lo similar en presencia de un ácido mineral tal como el ácido sulfúrico. Alternativamente, el compuesto 2-e puede producirse dejando reaccionar el compuesto 2-d con alcohol alquilico Ci-6, alcohol bencílico, alcohol 4-metoxibecílico, o lo similar, en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal qomo cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno o en un solvente polar tal como N, -dimetilformamida, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y piridina, y en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hidrocloruro de l-etil-3- (dimetilaminopropil ) -carbodiimida (EDC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP (marca, comercial registrada) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , o lo similar. Alternativamente, el compuesto 2-e puede producirse haciendo reaccionar el cloruro de ácido carboxílico obtenido tratando el compuesto 2-d con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o lo similar, en un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno o cloroformo o en un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, con alcohol alquilico Ci-6, alcohol bencílico, alcohol 4-metoxibecílico, o lo similar. Además, cuando L1 es un grupo metilo, el compuesto 2-e puede producirse dejando reaccionar el compuesto 2-d con diazometano, trimetilsilil diazometano o lo similar en un solvente de alcohol tal como metanol y etanol. También el compuesto 2-e puede producirse dejando reaccionar el compuesto 2-d con yodometano en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno o en un solvente polar aprótico tal como N, N-dimetilformamida en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, carbonato de potasio o lo similar.
Etapa (2-5) : Esta reacción puede llevarse a cabo mediante el método descrito, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica) (tercera edición, 1999, P.G.M. Wuts y T. Green) etc., o métodos similares a este método. Específicamente cuando L es un grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo ter-butilo, un grupo 4-metoxibencilo o un grupo trimetilsililo, el compuesto 2-f1 puede producirse sometiendo el compuesto 2-e a una reacción de desprotección utilizando un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético o lo similar, en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno o cloroformo o un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno. Cuando L2 es un grupo bencilo o un grupo 4-metoxibencilo, el compuesto 2-f1 puede producirse sometiendo el compuesto 2-f1 a hidrogenación en un solvente de alcohol tal como metanol y etanol, un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, en presencia de un catalizador tal como carbono de paladio. Cuando L2 es un grupo trimetilsililo o un grupo ter-butildimetilsililo, el compuesto 2-f1 puede producirse tratando el compuesto 2-e con fluoruro de potasio, fluoruro de tetrabutilamonio o lo similar. Cuando Q1 es la fórmula: -0- o la fórmula: -CH20-, y L2 es un grupo metilo, el compuesto 2-f1 puede producirse tratando el compuesto 2-e con BBr3 en un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo o un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno. Cuando L2 es un grupo acetilo, el compuesto 2-f1 puede producirse sometiendo el compuesto 2-e a hidrólisis con un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico o una base inorgánica tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en un solvente de alcohol tal como metanol o etanol o un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano. Cuando Q1 es la fórmula: -CO2-, el compuesto 2-f1 puede producirse mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2) .
Esquema 3
[Ka. 6]
En el esquema, Rg, y L1. son los mismos definidos anteriormente, y T1 representa la fórmula: -CO-W-R1, la fórmula: CO2-W-R1, la fórmula: -CÓ-W-O-R1, la fórmula: -SO2-W-R1, o la fórmula: -CO- -NR4S02-R1 (W, R1 y R4 son los mismos definidos anteriormente) , U1 representa un grupo de partida general, por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo fenoxi, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo y lo similar.
Etapa (3-1) : Cuando U1 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo fenoxi, un grupo imidazolilo, o un grupo triazolilo, el compuesto 3-b puede producirse dejando reaccionar el compuesto 3-a con el compuesto 2-f1 en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, o en un solvente polar aprótico tal como N, N-dimetilformamida, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y piridina. También, el compuesto 3-b puede producirse, dejando reaccionar el compuesto 3-a con el compuesto 2-f1 utilizando una base tal como piridina y. trietilamina como un solvente. Cuando T1 es la fórmula: -CO-W-R1, la fórmula: -CO-W-O-R1, o la fórmula -CO- -NR4S02-R1/ U1 puede ser un grupo hidroxilo, y el compuesto 3-b ¦ puede producirse dejando reaccionar el compuesto 3-a con el compuesto 2-f1 en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno o en un solvente polar aprótico tal como. N, -dimetilformamida, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y piridina, y en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hidrocloruro de 1-etil-3- (dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDC) , héxafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP (marca comercial registrada) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o lo similar.
Etapa (3-2): El compuesto 3-c puede producirse utilizando el compuesto 3-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2) .
Esquema 4
[Ka. 7] ;
En el esquema, Z, R1, Rd, Re, Rf, Rg, W y L1 son los mismos definidos anteriormente.
Etapa (4-2) : El compuesto 4-c puede producirse dejando reaccionar el compuesto 4-a con el compuesto 2-f1 en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno ' y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, o en un solvente polar aprótico tal como
N, -dimetilformamida .
Etapa (4-2): El compuesto 4-c puede producirse utilizando el compuesto 4-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2) .
Esquema 5
[Ka. 8]
En el esquema, Z, Rd, Re, Rf, R9 y L1 son los mismos definidos anteriormente, y Q2 representa la fórmula: -NH-, la fórmula: -0-, la fórmula: -CH20- o la fórmula: -CH2NH-, T2 representa la fórmula: -W-R1,© la fórmula: ^W-O-R1 (E, y R1 son los mismos definidos anteriormente) , Ü2 representa un grupo de partida general, por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metano sulfoniloxi, un grupo p-tolueno sulfoniloxi o lo similar.
Etapa (5-1): El compuesto 5-b puede producirse dejando reaccionar el compuesto 5-a con el compuesto 2-f2 en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, o en un solvente polar aprótico tal como N, -dimetilformamida, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, piridina y carbonato de potasio. Cuando Q2 es la fórmula: -0-, U2 puede ser un grupo hidroxilo, y el compuesto 5-b puede producirse dejando reaccionar el compuesto 5-a con el compuesto 2-f2 en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, o en un solvente polar aprótico tal como N, N-dimetilformamida, en presencia de un reactivo tál como trifenilfósfina y tri-n-butil fosfina, dietil azodicarboxilato y tetrametil azodicarboxi amida.
Etapa (5-2) : El compuesto 5-c puede producirse utilizando el compuesto 5-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2).
Esquema 6
[Ka. 9]
En el esquema, Z, Rd, Re, Rf, Rg y L1 son los mismos definidos anteriormente y T3 representa la fórmula: - -R1, la fórmula: -W-O-R1 o la fórmula: -W-NR4C0-Ra (W, R1 y R4 son los mismos definidos anteriormente) .
Etapa (6-1): El compuesto 6-b puede producirse dejando reaccionar el compuesto 6-a con el compuesto 2-f3 en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, o en un solvente polar aprótico tal como N, -dimetilformamida, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y piridina, en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hidrocloruro de l-etil-3- (dimetilaminopropil ) -carbodiimida (EDC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP (marca comercial registrada), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o lo similar. Alternativamente, el compuesto 6-b puede producirse dejando reaccionar el cloruro de ácido carboxilico obtenido tratando el compuesto 2-f3 con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o lo similar, en un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno o cloroformo o en un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, con el compuesto 6-a en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, o un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno.
Etapa (6-2): El compuesto 6-c puede producirse utilizando el compuesto 6-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2).
Esquema 7
[Ka. 10]
mismos definidos anteriormente.
Etapa (7-1) : El compuesto 7-a püede producirse tratando el compuesto 2-f2 con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio e hidruro de litio aluminio en un solvente de alcohol tal como metanol y etanol, un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, o un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno. El compuesto 7-a puede producirse haciéndolo reaccionar con trimetilsilano en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, o un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno en presencia de ácido trifluoroacético, trifluoruro eterato de boro o lo similar. Alternativamente, el compuesto 7-a puede producirse hidrogenando el compuesto 2-f2 en un solvente de alcohol tal como metanol y etanol, un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, o uñ solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno en presencia de un catalizador tal como carbono paladio.
Etapa (7-2) : El compuesto 7-b puede producirse utilizando el compuesto 7-a mediante el mismo procedimiento que en los esquemas 3 a 5. Sin embargo, en este caso, Y representa la fórmula: -NR3C0—W-, la fórmula: -NR3CO-W-0-, la fórmula: -NR3C02-W-, la fórmula: -NR3-W-, la fórmula: -NR3S02-W-, la fórmula: -NR3CONR4-W- , la fórmula: -NR3CO-W-NR4S02- , la fórmula: -CH2-0-W-, la fórmula: -CH2NR3-W-, lá fórmula: -0-W-, o la fórmula: -0-W-O-, (W, R3 y R4 son los mismos definidos anteriormente) .
Esquema 8
[Ka. 11]
mismos definidos anteriormente,
representan un grupo alquilo Ci-6- Etapa (8-1) : El compuesto 8-b puede producirse dejando reaccionar el compuesto 8-a con el compuesto 1-a en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro · de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno o en un solvente polar aprótico tal como , N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, ter-butoxi potasio y hexametildisilazida de sodio, y tratando además el producto reaccionado en una solución acuosa de carbonato de sodio, carbonato de potasio, o lo similar.
Etapa (8-2): El compuesto 8-c puede producirse utilizando el compuesto 8-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2) .
Etapa (8-3) : El compuesto 8-d puede producirse utilizando el compuesto' 8-c mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-3).
Esquema 9
[Ka. 12]
(9-d>
En el esquema, Z,. R1, Rd, Re, Rf, R9, R15, R16, R17, Q1, L1, L2 y Hal son los mismos definidos anteriormente.
Etapa (9-1): El compuesto 9-b puede producirse utilizando el compuesto 9-a mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (8-1) .
Etapa (9-2): El compuesto 9-c puede producirse utilizando el compuesto 9-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2).
Etapa (9-3): El compuesto 9-d puede producirse utilizando el compuesto 9-c mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-3).
Etapa (9-4): El compuesto 9-e puede producirse utilizando el compuesto 9-d mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (2-4).
Etapa (9-5) : El compuesto 9-f puede producirse utilizando el compuesto 9-e mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (2-5) .
Etapa (9-6) : El compuesto 9-g puede producirse utilizando el compuesto 9-f mediante el mismo procedimiento que en los esquemas 3 a 6. Sin embargo, en este caso, Y representa la fórmula; NR3C0- -, la fórmula: -NR3CO-W-0-, la fórmula: -NR3C02-W-, la fórmula: -NR3-W-, la fórmula: -NR3S02-W-, la fórmula: -NR3CONR4-W-, la fórmula: -NR3CO-W-NR4S02-, la fórmula: C0NR3-W-, la fórmula -C0NR3- -0-, la fórmula: -CH2-0-W-, la fórmula: -CH2NR3- -, la fórmula: -CONR3-W-NR4CO- , la fórmula: -O-W-, o la fórmula: -O-W-O-, (W, R3 y R4 son los mismos definidos anteriormente) .
Esquema 10
[Ka. 13]
(10-d)
En el esquema, Z, Y, R1, Rd, R Rf, Rg, L1, y Hal son los mismos definidos anteriormente, y Q3 representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o la fórmula: -NR2- (R2 es el mismo definido anteriormente) .
Etapa (10-1): El compuesto 10-b puede producirse dejando reaccionar el compuesto 10-a con el compuesto 1-a en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno o en un solvente polar aprótico tal como N, -dimetilformamida, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, piridina y carbonato de potasio.
Etapa (10-2): El compuesto 10-c puede producirse utilizando el compuesto 10-b mediante. el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2).
Etapa (10-3): El compuesto 10-d puede producirse utilizando el compuesto 10-c mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-3) .
Esquema 11
(11-g)
En el esquema, Z, Y, R1, Rd, Re, Rf, Rg, Q1, Q3, L1, Hal son los mismos 'definidos anteriormente.
Etapa (11-1): El compuesto 11-b puede producirse utilizando el compuesto 11-a mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (10-1).
Etapa (11-2): El compuesto 11-c puede producirse utilizando el compuesto 11-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2) .
Etapa (11-3): El compuesto 11-d puede producirse utilizando el compuesto 11-c mediante el misino procedimiento utilizado en la etapa (1-3) .
Etapa (11-4): El compuesto 11-e puede producirse utilizando el compuesto 11-d mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (2-4).
Etapa (11-5) : El compuesto 11-f puede producirse utilizando el compuesto 11-e mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (2-5) .
Etapa (11-6): El compuesto 11-g puede producirse utilizando el compuesto 11-f mediante el mismo procedimiento que en los esquemas 3 a 6. Sin embargo, en este caso, , Y representa la fórmula; NR3CO-W-, la fórmula: -NR3C0-W-0-, ' la fórmula: -NR3C02-W-, la fórmula: -NR3-W-, la fórmula: -NR3S02-W-, la fórmula: -NR3CONR4- -, la fórmula: -NR3CO-W-NR4S02- , la fórmula: CONR3-W-, la fórmula -CONR3-W-0-, la fórmula: -CH2-0- W-, la fórmula: -CH2NR3-W-, la fórmula: -CONR3-W-NR4CO- , la fórmula: -0-W-, o la fórmula: -0-W-O-, (W, R3 y R4 son los mismos definidos anteriormente) .
Esquema 12
[Ka. 15]
(12-a) (12-c)
En el esquema, Z, Rd, Re, R , Rg, y U2 son los mismos definidos anteriormente, T4 representa la fórmula: -W-R1, la fórmula: -CO- -R1, la fórmula: -CO2-W-R1, la fórmula: -CO-W-0-R1, o la fórmula: -SO2- -R1 ( y R1 son los mismos definidos anteriormente) , y R18 es un grupo alquilo C1-6.
Etapa (12-1) : El compuesto 12-c de la presente invención puede producirse dejando reaccionar el compuesto 12-b con el compuesto 12-a en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, y un solvente polar aprótico tal como N, N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como hidruro de sodio. Además, un compuesto de la presente invención en el cual el átomo de nitrógeno es C1-6 alquilado puede producirse llevando a cabo la misma reacción utilizando el compuesto 4-c, el compuesto 6-c, el compuesto 5-c en los cuales Q2 es la fórmula: -CH2NH-.
Esquema 13
[Ka. 16]
clesprotección
etapa (13-2)
En el esquema, Z, Y, R1, Rd, Re, R£, R9, R18, L1, L2 y U2 son los mismos definidos . anteriormente, Q4 representa la fórmula: -0-, la fórmula: -C02-, o la fórmula: -CH20-; y Q5 representa la fórmula: -NRhR1, la fórmula: -CO-, o la fórmula (II).
Etapa (13-a): El compuesto 13-b puede producirse dejando reaccionar el compuesto 12-b con el compuesto 13-a en un solvente de éter tal como tetrahidrofuranó y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, y un solvente polar aprótico tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como hidruro de sodio "y ter-butoxi potasio.
Etapa (13-2) : El compuesto 13-f puede producirse utilizando el compuesto 13-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (2-5) .
Etapa (13-3) : El compuesto 13-d de la presente invención puede producirse utilizando el compuesto 13-c mediante el mismo procedimiento que en los esquemas 5 a 6. Sin embargo, en este caso, Y representa la fórmula; -0- -, la fórmula: -0- -O-, la fórmula: -CH2-0-W-, la fórmula: CONR3-W-, la fórmula -CONR3- -0-, o la fórmula: -CONR3-W-NR4CO-, (W, R3 y R4 son los mismos definidos anteriormente) .
Esquema 14
[Ka. 17]
y Q4 son los mismos definidos anteriormente, resenta un grupo alquilo Ci-6.
Etapa (14-1) : El compuesto 14-c puede producirse utilizando el compuesto 14-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (13-1) .
Etapa (14-2) :. El compuesto 14-d puede producirse utilizando el compuesto 14-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (2-5) .
Etapa (14-3) : El compuesto 14-e puede producirse utilizando el compuesto 14-d mediante el mismo procedimiento que en los esquemas 5 a 6. Sin embargo, en este caso, Y representa la fórmula; -0-W-, la fórmula : -0-W-O-, la fórmula: -CH2-0-W-, la fórmula: CONR3-W-, la fórmula -CONR3-W-0-, o la fórmula: -CONR3-W-N.R CO-, (W, R3 y R4 son los mismos definidos anteriormente) .
Esquema 15
[Ka. 18]
En el esquema, Z, Y, R1 y L1 son los mismos definidos anteriormente, R y R representan un grupo alcoxi Ci-6 o un átomo de hidrógeno, y Q6 representa la fórmula: -CR O la fórmula (II) .
Etapa (15-1): El compuesto 15-c puede producirse dejando reaccionar el compuesto 15-a en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno o en un solvente polar aprótico tal como N, N-dimetilformamida, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y
i
piridina, y en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hidrocloruro de 1-etil-3- (dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP (marca comercial registrada) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o lo similar. Alternativamente, el compuesto 15-c puede producirse dejando reaccionar el cloruro de ácido carboxilico obtenido tratando el compuesto .15-b con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o lo similar, en un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo o en un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, con el compuesto 15-a en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de ' halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, y un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno.
Etapa (15-2): El compuesto 15-d puede producirse tratando el compuesto 15-c con oxicloruro de fósforo, pentaóxido difosforoso, ácido polifosfórico, anhídrido trifluoroacético, anhídrido trifluorometanosulfónico, o lo similar, en un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, o un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, en presencia o ausencia de aditivos tales como 2-cloropiridina.
Etapa (15-3) : El compuesto 15-e puede producirse tratando el compuesto 15-d con azufre. Alternativamente, el compuesto 15-e puede producirse tratando el compuesto 15-d con carbono paladio o lo similar en ' un solvente e hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, o en un solvente de hidrocarburo alifático tal como decahidronaftaleno .
Etapa (15-4): El compuesto 15-f puede producirse utilizando el compuesto 15-e mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2) .
Etapa (15-5) : El compuesto 15-g puede producirse utilizando el compuesto 15-f mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-3) .
Esquema 16
[Ka. 19]
En el esquema, Z, Y, R1, R20, R21, L1 y Q6 son los mismos definidos anteriormente.
Etapa (16-1): El compuesto 16-b puede producirse utilizando el compuesto 16-a mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (15-1) .
Etapa (16-2) : El compuesto 16-c puede producirse utilizando el compuesto 16-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (15-2) .
Etapa (16-3): El compuesto 16-d puede producirse utilizando el compuesto 16-c mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (15-3) .
Etapa (16-4): El compuesto 16-e puede producirse utilizando el compuesto 16-d mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2).
Esquema 17
[Ka. 20]
En el esquema, Z, Y, R1, Rd, Re, Rf, Rg y Q5 son los mismos definidos anteriormente.
Etapa (17-1): El compuesto 17-b puede producirse dejando reaccionar el compuesto 17-a con una solución acuosa de amoniaco en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno o en un solvente polar aprótico tal como N, N-dimetilformamida, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y piridina, y en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hidrocloruro de l-etil-3- (dimetilaminopropil ) -carbodiimida (EDC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP (marca comercial registrada), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , y 1,1'-carbonil diimidazol (CDI) . Alternativamente, el compuesto 17-b de la presente invención puede producirse dejando reaccionar el cloruro de ácido carboxilico obtenido tratando el compuesto 17-a con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o lo similar, en un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo o en un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno, con una solución acuosa de amoniaco en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, y un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno.
Etapa (17-2) : El compuesto 17-c puede obtenerse tratando el compuesto 17-b con cloruro de fosforilo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, o lo similar, en un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, o en un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno.
Etapa (17-3) : El compuesto de la presente invención 17-d puede producirse dejando reaccionar el compuesto 17-c con azida de sodio en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solventé de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno o en un solvente polar aprótico tal como ?,?-dimetilformamida, en presencia o ausencia de hidrocloruro de trietilamina, cloruro de amonio o lo similar.
Esquema 18
[Ka. 21]
En el esquema, Z, Y, R1, Rd, Re, Rf, Rg y Q5 son los mismos definidos anteriormente.
Etapa (18-1) : El compuesto 18-a de la presente invención puede producirse dejando reaccionar el compuesto 17-a con hidroxilamina o hidrocloruro de hidroxilamina en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano ' y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno o en un solvente polar aprótico tal como N, -dimetilformamida, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y piridina, y en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hidrocloruro de l-etil-3- (dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP (marca comercial registrada), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , y 1,1'-carbonil diimidazol (CDI) . El compuesto 18^a de la presente invención puede producirse mediante el mismo procedimiento utilizando 'un reactivo tal como O- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina, y 0-bencil hidroxilamina én los cuales el grupo hidroxilo está protegido, en lugar de utilizar hidroxilamina. Después, el compuesto obtenido se somete a una reacción de desprotección, por ejemplo, , mediante el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica) (tercera edición, 1999, P.G.M. Wuts y T. Green) etc., o métodos similares a este método y así puede producirse el compuesto 18-a de la presente invención. Específicamente, cuando el grupo de protección es un grupo tetrahidropiranilo, el compuesto 18-a de la presente invención puede producirse mediante una reacción de desprotección utilizando un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético o lo similar, en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solventé de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, o en un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno. Cuando el grupo de protección es un grupo bencilo, el compuesto 18-a puede producirse mediante hidrogenación en presencia de un catalizador tal como carbono paladio en un solvente de alcohol tal como metanol y etanol, un solvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un solvente de halógeno tal como cloruro de metileno y cloroformo, o en un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno.
Esquema 19
[Ka. 22]
(19-c) (19-d)
En el esquema, Z, Y, R1, Rd, Re, Rf, Rg, L1 y U2 son los mismos definidos anteriormente. R32 representa un grupo alquilo Ci-6, o un grupo haloalquilo Ci-6; y Q7 representa la fórmula: -CRhR1- (en donde Rh es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-e o un grupo haloalquilo Ci-6; y R1 es un grupo alquilo Ci-6 o un grupo haloalquilo Ci-6, o la fórmula (II).
Etapa (19-1): El compuesto 19-b puede producirse utilizando el compuesto 8-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (12-1).
Etapa (19-2): El compuesto 19-c puede producirse utilizando el compuesto 19-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2).
Etapa (19-3) : El compuesto 19-d puede producirse utilizando el compuesto 19-c mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa
Esquema 20
[Ka. 23]
En el esquema, Z, Y, R1, Rd, Re, Rf, Rg, L1, L2, Q4, Q7, R32 y U2 son los mismos definidos anteriormente.
Etapa (20-1) : El compuesto 20-b puede producirse utilizando el compuesto 20-a mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (19-1) .
Etapa (20-2): El compuesto 20-c puede producirse utilizando el compuesto 20-b mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-2) .
Etapa (20-3) : El compuesto 20-d puede producirse utilizando el compuesto 20-c mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (1-3) .
Etapa (20-4) : El compuesto 20-e puede producirse utilizando el compuesto 20-d mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (2-4).
Etapa (20-5) : El compuesto 20-f puede producirse utilizando el compuesto 20-e mediante el mismo procedimiento utilizado en la etapa (2-5) .
Etapa (20-6) : El compuesto 20-g de acuerdo con esta invención puede producirse utilizando el compuesto 20-f mediante los mismos procedimientos utilizados en las etapas en los esquemas 5 a 6. Sin embargo, en este caso, Y representa la fórmula: -O-W-, la fórmula : -O- -O- , la fórmula: -CH2-O-W-, la fórmula: CONR3- -, la fórmula -CONR3- -0-, o la fórmula: -CONR3-W- R4CO-, (W, R3 y R4 son los mismos definidos anteriormente) .
Aquí, la reacción se lleva a cabo en una temperatura apropiada seleccionada de -78 °C hasta los puntos de ebullición de los solventes que van a utilizarse en la reacción, y pueden utilizarse a temperatura ambiente, bajo presión, bajo irradiación con microondas, o lo similar.
En adelante, se muestran Ejemplos y Ejemplos de Prueba para describir la presente invención en detalle.
Ejemplos
[Ejemplo 1]
Ácido {l-[l-(4-{ [2-(4-clorofenil) etil] carbamoil } fenil) etil] isoquinolin-4-il } acético
[Ka.24]
(1) A una solución de ter-butil éster de ácido 4- (bromometil) benzoico (22.1 g) en tolueno (440 mi), se agregó tri-n-butilfosfina (30.5 mi), y la solución mezclada se agitó a 60 °C durante 70 minutos. La solución de r.éacción se retiró mediante evaporación bajo presión reducida, y al producto crudo resultante, se agregó n-hexano y se agitó. El sólido resultante se filtró para proporcionar bromuro de [4-(ter-butoxicarbonil) bencil] (tributil) fosfonio (36.0 g) como un sólido incoloro.
XH NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.93 - 0.98 (m, 9H) , 1.44 - 1.52 (m, 12H) , 1.60 (s, 9H) , 2.37 - 2.46 (m, 6H) , 4.34 - 4.40 (m, 2H) , 7.50 - 8.02 (m, 4H) ,
(2) A una solución del compuesto (33.8 g) obtenido en el Ejemplo 1-(1) y metil éster de ácido 1-cloro-isoquinolina-4-carboxilico (11.3 g) en tetrahidrofurano (235 mi), se agregó por goteo bis (trimetilsilil) amida, de sodio (64 mi, solución de 1.9 ) a -30°C y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Además, la solución resultante se agitó a 50°C durante 75 minutos, y después se agregó una solución de carbonato de sodio (10.2 g) en agua (120 mi), y la solución resultante se agitó a 60°C durante dos horas. 1 N de una solución de ácido clorhídrico acuoso se agregó a fin de ajustar la solución a un pH 5, seguido por la extracción con etil acetato.. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso, y se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo OH neutro, etil acetato/n-hexano = 10 a 30%) para proporcionar metil l-[4-ter-butoxicarbonil ) bencil] isoquinolina-4-carboxilato (12.0 g) como una sustancia oleosa de color naranja.
1H NMR (600 Hz, CLOROFOR O-d) d ppm 1.55 (s, 9H) , 4.02 (s, 3H), 4.76 (s, 2H) , 7.27 - 8.98 (m, ,8H) , 9.14 (s, 1H) .
(3) A una solución del compuesto (0.217 g) obtenido en el Ejemplo l-(2) en N, N-dimetilformamida (2 mi), se agregó hidruro de sodio (0.048 g) en un baño de hielo. La solución mezclada se agitó durante 5 minutos. Después de esto, se agregó a la misma yoduro de metilo1 (0.075 mi) y la solución mezclada se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo. Se agregó una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, seguida por extracción con etil acetato. Después, la capa orgánica se secó sqbre sulfato de magnesio anhidroso, y después de esto se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo ' OH neutro, etil acetato/n-hexano = 10%) para proporcionar metil 1- { 1- [ 4- (ter-butoxicarbonil ) fenil ] etil } isoquinolina-4-carboxilato (0.100 g) como una sustancia oleosa amarilla.
1H N R (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.54 (s, 9H) , 1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 5.15 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.31 - 9.22 (m, 9H) .
(4) A una solución del compuesto (0.100 g) obtenido en el Ejemplo l-(3) en tetrahidrofurano (1.3 mi), se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (1.3 mi) en un baño de hielo, y la solución mezclada se agitó durante 11 horas a temperatura ambiente. Se agregó 1 de una solución acuosa de ácido clorhídrico a la misma a fin de ajusfar la solución a un pH 2, y la solución con el pH ajustado se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso, y después de esto se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente para proporcionar ácido l-{l-[4-(ter-butocicarbonil ) feniljetil } isoquinolina-4-carboxílico (0.096 g) como un sólido amarillo.
XH NMR (600 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.48 (s, 9H) , 1.74 (d, J = 6.9 ??', 3H) , 5.39 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.41 - 9.08 (m, 9H) .
(5) A una solución del compuesto (0.092 g) obtenida en el Ejemplo l-(4) en cloroformo (2 mi) se agregó cloruro de oxalilo (0.031 mi) y N, N-dimetilformamida (2 gotas) en un baño de hielo, la solución mezclada se agitó en un baño de hielo durante 1 hora, y se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. Al producto crudo resultante, se agregó tetrahidrofurano (1 mi) y acetonitrilo (1 mi), y se agregó por goteo (trimetilsilil ) diazometano (0.244 mi, solución de 2 M) en un baño de hielo. La solución mezclada se agitó en un baño de hielo durante 1.5 horas. El solvente se retiró mediante evaporación bajo presión reducida y al producto crudo resultante se agregó agua (1 mi) y 1,4-dioxano (1 mi) y acetato de plata (0.012 g) , y la solución mezclada se agitó a 60°C durante 50 minutos. La solución se regresó a la temperatura ambiente y se agregó agua a la solución, la cual se extrajo posteriormente con etil acetato. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso y se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. Al producto crudo resultante, se agregó metanol (2 mi), y se agregó por goteo (trimetilsilil) diazometano (0.366 mi, solución de 2 M) a temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 5 minutos. El solvente se retiró mediante evaporación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel dé sílice tipo OH neutro, etil acetato/n-hexano = 10 a 20%) para proporcionar ter-butil 4-{ 1- [4- (2-metoxi-2-oxoetil) isoquinolin-1-il] etil }benzoato (0.048 g) como una sustancia amorfa amarilla .
XH NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.54 (s, 9H) , 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.96 - 4.05 (m, 2H) , 5.10 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.32 - 8.49 (m, 9H) .
(6) A una solución del compuesto (0.048 g) obtenida en el Ejemplo l-(5) en cloroformo (1 mi), se agregó ácido trifluoroacét ico (0.5 mi) en un baño de hielo, y la solución mezclada se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agregó a la misma una solución saturada acuosa de hidrogencarbonato de sodio y la solución resultante se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso y después de esto se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente para proporcionar ácido 4-{l-[4-(2-metoxi-2-oxoetil) isoquinolin-l-il] etil Jbenzoico (0.062 g) como una sustancia amorfa amarillo claro.
1ti NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H) , 4.18 (s, 2H) , 5.39 - 5.44 (m, 1H) , 7.40 - 8.71 (m, 9H) .
(7) A una solución del compuesto (0.062 g) obtenida en el Ejemplo l-(6) en cloroformo (1 mi) se agregó 2- (4-clorofenil) etilamina (0.022 g) , trietilamina (0.050 mi), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.027 g) e hidrocloruro de l-etil-3- (dimetilaminopropil) -carbodiiraida (0.034 g) y la solución mezclada se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó a la misma una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y. la solución resultante se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso, y se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo OH neutro, etil acetato/n-hexano = 10 a 65%) para proporcionar { 1- [ 1- ( 4- { [2- ( 4-clorofenil ) etil }carbamoil } fenil) etil] isoquinolin-4 -il } acetato (0.030 g) como un sólido incoloro.
1ñ NMR (600 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.62 - 3.67 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.97 - 4.05 (m, 2H) , 5.04 - 5.16 (m, 1H) , 5.95 - 6.02 (m, 1H), 7.10 - 8.51 (m, 3H) .
(8) A una solución del compuesto (0.030 g) obtenido en el Ejemplo l-(7) en tetrahidrofurano (0.5 mi) se agregó 1 N de una solución acuosa de hidróxido de sodio (0.3 mi) en un baño de hielo, y la solución mezclada se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó 1 N de una solución acuosa de ácido clorhídrico a la solución en un baño
de hielo para ajustar la solución a un pH 3, la cual se extrajo después con etil acetato. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso y después de esto se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo OH neutro, etil acetato/n-hexano = 30 a 75%). Al sólido obtenido se agregó dietil éter y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y se filtró para proporcionar el compuesto del título (0.030 g) como un sólido incoloro.
½ NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.71 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.35 - 3.45 (m, 2H) , 3.98 (s, 2H), 5.26 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.20 - 8.43 (m, 14H) .
[Ejemplo 2]
Ácido { 1- [ (4-{ [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil } fenil) (difluoro) metil] isoquinolin-4-il lacético
[Ka. 25]
(1) A una solución de ácido difluoro[4-(metoxicarbonil) fenil] acético (1.54 g) en cloruro de tionilo (15 mi) se agregó N, N-dimetilformamida (2 gotas) en un baño de hielo, y la solución mezclada se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después durante 1 hora a 50 °C y después de esto durante 2 horas a 85°C. La solución resultante se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. A una solución del producto crudo resultante en cloroformo (35 mi) se agregó 4-dimetil amino piridina (0.082 g) , trietilamina (6.7 mi) e hidrocloruro de etil 4-amino-3-fenilbutanoato (1.80 g) , y la solución mezclada se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó a la solución una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y la solución se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anh'idroso y se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo OH neutro, etil acetato/n-hexano = 25 a 33%) para proporcionar metil 4- { 2- [ 84-etoxi-4-oxo-2-fenilbutil) amino] -1, 1-difluoro-2-oxoetil }benzoato (2.00 g) .
1ti N R (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.13 - 1.19 (m, 3H), 2.64 -2.68 (m, 2H) , 3.34 - 3.41 (m, 1H) , 3.48 - 3.55 (m, 1H) , 3.65 - .3.71 (m, 1H) , 3.93 - 3.95 (m, 3H) , 4.04 -4.09 (m, 2H) , 6.56 (br, s, 1H) , 7.13 - 8.08 (m, 9H) .
(2) A una solución del compuesto (1.-77 g) obtenido en el Ejemplo 2-(l) en cloroformo (42 mi) se agregó 2-cloropiridina (0.594 mi) y después se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (1.0 mi) por goteo a -60°C. la solución de reacción se agitó durante 5 minutos a -60°C, después durante. 5 minutos en un baño de hielo, después de esto durante 5 minutos a temperatura ambiente, y adicion.almente durante 30 minutos a 100°C. se agregó a la solución resultante una solución saturada acuosa de hidrogen carbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La' capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y después se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. Al producto crudo resultante se agregó azufre (0.155 g) y la solución mezclada se agitó a 165°C durante 2.5 horas. Se agregó etanol a la solución resultante, la cual se sometió después a filtración. El filtrado se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo OH neutro, etil acetato/n-hexano = 10 a 20%) para proporcionar metil 4-{ [4- (2-etoxi-2-oxoetil) isoquinolin-l-il] (difluoro) metil Jbenzoato (0.505 g) .
*H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H) , 4.04 (s, 2H) , 4.16 (q, j = 7.0. Hz, 2H) , 7.61 - 8.48 (m, 9H)
(3) A una solución del compuesto (0.500 g) obtenida en el Ejemplo 2- (2) en tetrahidrofurano (17.5 mi) se agregó 2N de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2.5 mi) y la solución mezclada se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. Al producto crudo resultante se agregaron 2 N de una solución acuosa de ácido clorhídrico y la solución resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente para proporcionar ácido 4-{[4-(carboximetil ) isoquinolin-l-il ] (difluoro) metil }benzoico
(0.382 g) .
1H NMR (600 Hz, DMSO-d6) d ppm 4.13 (s, 2H), 7.70 - 8.46 (m, 9H) .
(4) A una solución del compuesto (0.367 g) obtenida en el Ejemplo 2- (3) en metanol (10 mi) se agregó cloruro de tionilo (0.004 mi) y la solución mezclada se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo OH neutro, metanol/cloroformo = 3 a 9%) para proporcionar ácido 4-{difluoro [4- (2-metoxi-2-oxoetil) isoquinolin-l-il] metil }benzoico (0.380 g) .
XH NMR (600 MHz , DMS0-d5) d ppm 3.63 (s, 3H) , 4.25 (s, 2H) , 7.68 - 8.48 (m, 9H) .
(5) A una solución del compuesto (0.079 g) obtenida en el Ejemplo 2- (4) en cloroformo (1.1 mi) se agregó 2- (4-clorofenil) etilamina (0.038 mi), hidrato de 1-hidroxibenzotrazol (0.037 g) e hidrocloruro de l-etil-3-(dimetilaminopropil) -carbodiimida (0.053 g) . La solución mezclada se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución resultante la cual se extrajo después con cloroformo. La capa orgánica se Lavó con solución salina saturada, después se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo OH neutro, etil acetato/n-hexano = 33 a 50%) para proporcionar metil { 1- [ ( 4- { [2- ( 4-clorofenil) etil] carbamoil } fenil) (difluoro) metil] isoquinolin-4-il}acetato (0.060 g) .
1R NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ??p?, 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3, 68 - 3.73 (m, 5H) , 4.05 (s, 2H) , 6.09 - 6.16 (m, 1H) , 7.15 - 8.48 (m, 13H) .
(6) A una solución del compuesto (0.060 g) obtenida en el Ejemplo 2- (5) en tetrahidrofuraho (0.9 mi) se agregó 2 N de una solución acuosa de hidróxido de sodio (0.3 mi) en un baño de hielo, y la solución mezclada se agitó durante 4.5 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó bajo presión reducida para retirar el
solvente. Al producto crudo obtenido se agregó una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y la solución resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo OH neutro, metanol/cloroformo = 3 a 9%) para proporcionar el compuesto del título (0.046 g).
XH NMR (600 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 2H) , 4.13 (s, 2H) , 7.24 - 8.69 (m, 14H) . [Ejemplo 3]
Ácido [1- (4-{ [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil } -3-metoxibencil ) isoquinolin- -il ] acético
[Ka. 26]
(1) A una solución de cloruro de 2-metoxi-4-metilbenzoilo (2.50 g) en cloroformo (3 mi) se agregó cloruro de oxalilo (1.9 mi) y N, N-dimetilformamida (2 gotas) en un baño de hielo, la solución mezclada se agitó durante 3.5 horas a temperatura ambiente. El solvente se retiró mediante evaporación bajo presión reducida. A una solución del producto crudo obtenido en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó piridina (1.82 mi) y alcohol ter-butilico (2.2 mi) y la solución resultante se agitó durante 19 horas a 85°C. La solución se regresó a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución, la cual se extrajo después con etil acetato. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido sulfúrico al 10%, solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso, y se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente para proporcionar ter-butil-2-metoxi-4-metilbenzoato (3.21 g) como una sustancia oleosa naranja.
1ti NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.57 (s, 9H) , 2.37 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 6.74 - 6.77 (m, 2H) , 7.65 - 7.67 (m, 1H) .
(2) A una solución del compuesto (1.00 g) obtenida en el Ejemplo 3-(l) en cloroformo (10 mi) se agregó N-bromosuccinimida (0.881 g) y azobisisobutironitrilo (0.050 g) y la solución mezclada se calentó a reflujo durante 1 hora.
La solución resultante se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, anhidroso y se evaporó bajo presión reducida para retirar ' el solvente para proporcionar ter-butil-4- (bromometil ) -2-metoxibenzoato (1.57 g) como una sustancia oleosa amarillo claro.
1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.58 (s, 9H) ,
3.91 (s, 3H) , 4.4.6 (s, 2H) , 6.94 - 7.71 (m, 3H) .
(3) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 1-(1) utilizando el compuesto (0.814 g) obtenido en el Ejemplo 3- (2) para proporcionar bromuro de [4- (ter-butoxicarbonil) -3-metoxibencil] (tributil) fosfonio (0.897 g) como un sólido incoloro.
XH NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.93 - 0.98 (m, 9H) , 1.39 - 1.53 (m, 12H) , 1.58 (s, 9H) , 2.34 - 2.47 (m, 6H) , 3.97 (s, 3H), 4.30 - 4.36 (m, 2H) , 6.77 - 7.73 (m, 3H) .
(4) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(2) utilizando el 1 compuesto (0.500 g) obtenido en el Ejemplo 3- (3) para proporcionar metil l-[4-(ter-butoxicarbonil) -3-metoxibencil] isoquinolina-4-carboxilato (0.096 g) como una sustancia oleosa naranja.
XH NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d Rpm 1.54 (s, 9H) , 3.79 (s, 3H), 4.03 (s, 3H) , 4.71 (s, 2H) , 6.80 - 9.14 (m, 8H) .
(5) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(4) utilizando el compuesto (0.096 g) obtenido en el Ejemplo 3- (4) para proporcionar ácido l-[4-) ter-butoxicarbonil) -3-metoxibencil] isoquinoliná-4-carboxilico (0.098 g) como una sustancia amorfa amarilla.
XH NMR (600 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.46 (s, 9H) , 3.76 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.78 - 9.02 (m, 8H) .
(6) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(5) utilizando el compuesto (0.098 g) obtenido en el Ejemplo 3- (5) para proporcionar ter-butil-2-metoxi-4- { [4- (2-metoxi-2-oxoetil ) isoquinolin-1-il] metil }benzoato ' (0.024 g) como una sustancia oleosa naranja.
H N R (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.53 (s, 9H) , 3.69 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 4.01 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 6.80 - 8.42 (m, 8H) .
(7) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(6) utilizando el compuesto (0.024 g) obtenido en el Ejemplo 3- (6) para proporcionar ácido 2-metoxi-4-{ [4- (2-metoxi-2-oxoetil ) isoquinolin-1-il]metil}benzoico (0.021 g) como una sustancia oleosa naranja.
XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.62 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 4.15 (s, 2H), 4.69 (br, s, 2H) , 6.78 - 8.41 (m, 8H) .
(8) A una solución del compuesto (0.021 g) obtenido en el Ejemplo 3- (7) en tetrahidrofurano (1.5 mi) se agregó 2- (4-clorofenil) etilamina (0.016· mi), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.017 g) e hidrocloruro de l-etil-3- (dimetilaminopropil) -carbodiimida (0.022 g) , y la solución mezclada se agitó durante 9.5 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua a la misma y la solución resultante se extrajo con etil acetato.. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso, y se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. El producto crudq resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo NH, etil acetato/n-hexano = 10 a 50%) para proporcionar metil [1- (4- { [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil } -3-metoxibencil ) isoquinolin-4-il] acetato (0.010 g) como una sustancia oleosa naranja.
XH NMR' (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.66 - 3.69 (m, 5H) , 3.70 (s, 3H) , 4.02 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 6.84 - 8.41 (m, 13H) .
(9) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(8) utilizando el compuesto (0.10 g) obtenido en el Ejemplo 3- (8) para proporcionar el compuesto del titulo (0.005 g) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 - 3.48 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 4.01 (s, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 6.83 - 8.39 (m, 13H) . ,
[Ejemplo 4]
Ácido [1- (4-{ [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil } -2-fluorobencil ) isoquinolin-4-il ] acético ;
[Ka. 27]
(1) Se llevó a cabo el mismo procedimiento
utilizado en el Ejemplo 3- (2) utilizando ter-butil 3-fluoro-4-metilbenzoato (1.41 g) para proporcionar ter-butil 4-(bromometil) -3-fluorobenzoato (2.10 g) como una sustancia oleosa amarilla.
XH NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.59 (s, 9H) ,
4.51 (s, 2H) , 7.42 - 7.46 (m, 1H) , 7.64 - 7.68 (m, 1H) , 7.74 - 7.77 (m, 1H) .
(2) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 1-(1) utilizando el compuesto (2.10 g) obtenido en el Ejemplo 4-(l) para proporcionar bromuro de [4-ter-butoxicarbonil) -2-fluorobencil] (tributil) fosfonio (2.94 g) como una sustancia oleosa incolora.
XH NMR (600 MHz, COLOROFORMO-d) d ppm 0.95 (t, J =
7.1 Hz, 9H), 1.43 - 1.54 (m, 12H) , 1.60 (s, 9H) , 2.42 - 2.49 (m, 6H) , 4.44 (d, J = 16.1 Hz, 2H) , 7.69 - 8.15 (m, 3H) .
(3) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(2) utilizando el compuesto (2.94 g) obtenido en el Ejemplo 4- (2) para proporcionar 1- [4-ter-butoxicarbonil ) -2-fluorobencil] isoquinolina-4-carboxilato (0.228 g) como una sustancia oleosa naranja.
XH NMR (600 MHz, COLOROFORMO-d) d ppm 1.56 (s, 9H) ,
4.02 (s, 3H), 4.76 (s, 2H) , 7.10 - 9.12 (m, 8H) .
(4) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(4) utilizando el compuesto (0.228 g) obtenido en el Ejemplo 4- (3) para proporcionar ácido l-[4-ter-butoxicarbonil) -2-fluorobencil] isoquinolina-4-carboxílico (0.205 g) como un sólido amarillo.
XH N R (600 Hz, D SO-d6) d ppm 1.54 (s, 9H) , 4.83 (s, 2H) , 7.33 - 8.95 (m, 8H) .
(5) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(5) utilizando el compuesto (0.205 g) obtenido en el Ejemplo 4- (4) para proporcionar ter-butil 3-fluoro-4-{ [4- (2-metoxi-2-oxoetil ) isoquinolin-1-il]metil}benzoato (0.036 g) como una sustancia oleosa amarilla.
1ti NMR (600 MHz, COLOROFORMO-d) d' ppm 1.54 (s, 9H) , 3.69 (s, 3H) , 4.01 (s, 2H) , 4.70 (br, s, 2H) , 7.54 - 8.42 (m, 8H) .
(6) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(6) utilizando el compuesto (0.036 g). obtenido en el Ejemplo 4- (5) para proporcionar ácido 3-' fluoro-4- { [4- ( 2-metoxi-2-oxoetil ) isoquinolin-1-il] metil } benzoico (0.022 g) como una sustancia oleosa amarilla.
XH NMR (600 MHz, DMS0-d5) d ppm 3.61 (s, 3H) , 4.13 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.32 - 8.37 (m, 8H) .
(7) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 3- (8) utilizando el compuesto (0.022 g) obtenido en el Ejemplo 4- (6) para proporcionar metil [1- (4-{ [2- (4-clorofenil)etil]carbamoil}-2-
fluorobencil) isoquinolin-4-il] acetato (0.012 g) como un sólido amarillo.
XH NMR (600 MHz, COLOROFOR O-d) d ppm 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64 - 3.68 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 4.01 (s, 2H) , 4.69 (s, 2H) , 5.95 - 6.02 (m, 1H) , 7.12 - 8.40 (m, 12H) .
(8) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(8) utilizando el compuesto (0.012 g) obtenido en el Ejemplo 4- (7) para proporcionar el compuesto del titulo (0.005 g) como un sólido amarillo claro.
1ii NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.50 (m, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 7.23 - 8.58 (m, 13H) .
[Ejemplo 5]
Ácido [1- (4-{ [2- ( -clorofenil) etil] carbamoil} -3- metilbencil) isoquinolin-4-il] acético
[Ka. 28]
(1) A una solución de ter-butil 4-formil-2- metilbenzoato (2.76 g) en metanol (140 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.474 g) en un baño de hielo, y la solución mezclada se agitó durante 15 minutos. Se agregó a la misma una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y la solución resultante se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso y se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo OH neutro, etil acetato/n-hexano = 10 a 2%) para proporcionar ter-butil 4-(hidroximetil ) -2-metilbenzoato (1.22 g) como una sustancia oleosa incolora.
XH NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.59 (s, 9H) , 2.58 (s, 3H) , 4.70 (s, 2H) , 7.19 - 7.83 (m, 3H) .
(2) A una solución de trifenil fosfina (1.72 g) y tetrabromuro de carbono (2.18 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó una solución del compuesto (1.22 g) obtenido en el Ejemplo 5-(l) en tetrahidrofurano (6 mi). La solución mezclada se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Adicionalmente se agregó a la misma trifenil fosfina (0.431 g) y tetrabromuro de carbono (0.544 g) . La solución resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida para retirar el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de · sílice tipo OH neutro, n-hexano) para proporcionar ter-butil 4- (bromometil ) -2-metilbenzoato (1.30 g) como una sustancia oleosa incolora. 1H NMR (600 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 1.59 (s, 9H) , 2.56 (s, 3H) , 4.44 (s, 2H) , 7.21 - 7.81 (m, 3H) .
(3) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 1-(1) utilizando el compuesto (1.30 g) obtenido en el Ejemplo 5- (2) para proporcionar bromuro de [4- (ter-butoxicarbonil) -3-metilbencil] (tributil) fosfonio (2.12 g) como un sólido incoloro.
1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 9H), 1.44 - 1.53 (m, 12H) , 1.60 (s, 9H) , 2.39 - 2.46 (m, 6H) , 2.56 (s, 3H) , 4.27 (d, J = 15.6 Hz, 2H) , 7.26 - 7.83 (m, 3H) .
(4) Se llevó a cabo .el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(2) utilizando el compuesto (2.12 g) obtenido en el Ejemplo 5- (3) para proporcionar metil l-[4- (ter-butoxicarbonil ) -3-metilbencil] isoquinolina-4-carboxilato
(0.388 g) como una sustancia oleosa amarilla.
1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.55 (s, 9H) , 2.49 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 4.69 (s, 2H) , 7.06 - 9.16 (m, 8H) .
(5) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(4) utilizando el compuesto (0.388 g) obtenido en el Ejemplo 5- (4) para proporcionar ácido l-[4- (ter-butoxicarbonil ) -3-metilbencil] isoquinolina-4-carboxílico
(0.345 g) como un sólido amarillo claro.
XH NMR (600 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.50 (s, 9H) , 2.41 (s, 3H) , 4.72 (s, 2H), 7.15 - 9.02 (m, 8H) .
(6) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(5) utilizando el compuesto (0.345 g) obtenido en el Ejemplo 5- (5) para proporcionar ter-butil 4-{ [4- (2-metoxi-2-oxoetil) isoquinolin-l-il ] metil }-2-metilbenzoato (0.127 g) como una sustancia oleosa naranja.
1ti NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.55 (s, 9H) , 2.50 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 4.01 (s, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 7.08 - 8.43 (m, 8H) .
(7) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(6) utilizando el compuesto (0.127 g) obtenido en el Ejemplo 5- (6) para proporcionar ácido 4-{ [4- ( 2-metoxi-2-oxoetil ) isoquinolin-l-il ] metil } -2-metilbenzoico (0.111 g) como un sólido amarillo.
XH NMR (600 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.45 (s, 3H) , 3.62
(s, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.70 (s, 2H) , 7.17 - 8.44 (m, 8H) .
(8) Se llevó a cabo el mismo : procedimiento utilizado en el Ejemplo 3- (8) utilizando el compuesto (0.111 g) obtenido en el Ejemplo 5- (7) para proporcionar metil ti(4-{ [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil }-3-metilbencil) isoquinolin-4-il] acetato (0.072 g) como un sólido amarillo claro.
1ti NMR (600 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 2.32 (s, 3H) , 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.63 - 3.68 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 4.01 (s, 2H), 4.61 (s, 2H) , 7.03 - 8.42 (m, 12H) .
(9) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(8) utilizando el compuesto (0.072 g) obtenido en el Ejemplo 5- (8) para proporcionar el compuesto del titulo (0.050 g) como un sólido amarillo claro.
XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.16" (s, 3H) , 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.38 - 3.42 (m, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 7.08 - 8.38 (m, 13H) , 12.52 (br, s, 1H) .
[Ejemplo 6]
Ácido [1- (4-{ [2- (4-clorofenil) etil ] carbámoil } -3-fluorobencil) isoquinolin-4-il] acético
[Ka. 29]
(1) A una solución de ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico (2.62 g) en tolueno (34 mi) se agregó di-ter-butilacetal de N, -dimetilformamida (16.3 mi), la solución mezclada se agitó durante 1 hora a 100°C. ' La solución se regresó a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución, la cual se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada acuosa de hidrogen carbonato de sodio y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso, y se
evaporó bajo presión reducida para retirar ,el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice tipo OH neutro, etil acetato/n-hexano = 0 a 20%) para proporcionar ter-butil 2-fluoro-4-metilbenzoato (2.87 g) como una sustancia oleosa amarillo claro .
XH NMR . (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.59 (s, 9H) , 2.37 (s, 3H) , 6.89 - 7.77 (m, 3H) .
(2) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 3- (2) utilizando el compuesto (2.87 g) obtenido en el Ejemplo 6-(l) para proporcionar ter-butil 4- (bromometil ) -2-fluorobenzoato (4.31 g) como una sustancia oleosa amarillo claro.
½ N R (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.59 (s, 9H) , 4.43 (s, 2H) , 7.12 - 7.85 (m, 3H) .
(3) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado .en el Ejemplo 1-(1) utilizando el compuesto (4.31 g) obtenido en el Ejemplo 6- (2) para proporcionar bromuro de [4- (ter-butoxicarbonil) -3-fluorobencil] (tributil) fosfonio (5.41 g) como un sólido rosa claro.
XH NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.93 - 0.97 (m, 9H), 1.45 - 1.52 (m, 12H) , 1.59 (s, 9H) , 2.38 - 2.48 (m, 6H), 4.52 (d, J = 16.1 Hz, 2H) , 7.23 - 7.90 (m, 3H) .
(4) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(2) utilizando el compuesto (4.10 g) obtenido en el Ejemplo 6- (3) para proporcionar metil l-[4-(ter-butoxicarbonil) -3-fluorobencil] isoquinolina-4-carboxilato (1.17 g) como un sólido naranja.
H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.55 (s, 9H) , 4.72 (s, 2H) , 6.95 - 9.17 (m, ¾H) .
(5) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(4) utilizando el compuesto (1.17 g) obtenido en el Ejemplo 6- (4) para proporcionar ácido l-[4-(ter-butoxicarbonil ) -3-fluorobencil] isoquinolina-4-carboxilico (1.08 g) como un sólido naranja.
1ti NMR (600 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.59 (s, 9H) , 4.80 (s, 2H) , 7.17 - 9.00 (m, 8H) .
(6) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(6) utilizando el compuesto (0.600 g) obtenido en el Ejemplo 6- (5) para proporcionar ter-butil 2-fluoro-4-{ [4- (2-metoxi-2-oxoetil ) isoquinolin-1-il ] metil }benzoato (0.152 g) como una sustancia amorfa café.
XH NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.55 (s, 9H) , 3.70 (s, 3H) , 4.02 (s, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 6.96 - 8.43 (m, 8H) .
(7) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(6) utilizando el compuesto (0.152 g) obtenido en el Ejemplo 6- (6) para proporcionar ácido 2-fluoro-4- { [4- (2-metoxi-2-oxoetil ) isoquinolin-1-il] metil }benzoico (0.177 g) como un sólido amarillo.
XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.64 (s, 3H) , 4.24 (br, s, 2H), 4.83 (br, s, 2H) , 7.19 - 8.51 (m, 8H) .
(8) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 3- (8) utilizando el compuesto (0.155 g) obtenido en el Ejemplo 6- (7) para proporcionar metil [1-(4-( [2- (4-clorofenil)etil]carbamoil}-3-fluorobencil) isoquinolin-4-il] acetato (0.074 g) como un sólido amarillo.
1tt NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 - 3.69 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 4.02 (s, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 6.62 - 6.69 (m, 1H) , 6.93 - 8.43 (m, 12H) .
(9) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(8) utilizando el compuesto (0.074 g) obtenido en el Ejemplo 6- (8) para proporcionar el compuesto del título (0.052 g) como un sólido amarillo claro.
XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.44 (m, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 7.16 -8.39 (m, 13H), 12.53 (br, s, 1H) .
[Ejemplo 7]
Ácido { 1- [4-{ [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil } -3- (trifluorometil ) bencil ] isoquinolin-4-il ) acético
[Ka. 30]
(1) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 6-(l) utilizando ácido 4-metil-2-(trifluorometil ) benzoico (2.04 g) para proporcionar ter-butil 4-metil-2- (trifluorometil ) benzoato (2.38 g) como una sustancia oleosa incolora.
1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.58 (s, 9H), 2.43 (s, 3H) , 7.35 - 7.65 (m, 3H) .
(2) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 3- (2) utilizando el compuesto (2.38 g) obtenido en el Ejemplo 7-(l) para proporcionar ter-butil 4- (bromometil) -3- (trifluorometil) benzoato (3.02 g) como una sustancia amorfa incolora.
XH NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.58 (s, 9H) , 4.49 (s, 2H) , 7.58 - 7.73 (m, 3H) .
(3) ' Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 1-(1) utilizando el compuesto (3.02 g) obtenido en el Ejemplo 7- (2) para proporcionar bromuro de [4-ter-butoxicarbonil) -3-(trifluorometil) bencil] (tributil) fosfonio (3.60 g) como un sólido incoloro.
1H NMR (600 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 0.91 - 0-96 (m, 9H) , 1.43 - 1.53 (m, 12H) , 1.59 (s, 9H) , 2.37 - 2.47 (m, 6H) , 4.63 (d, J = 16.1 Hz, 2H) , 7.62 - 8.07 (m, 3H) .
(4) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(2) utilizando el compuesto (1.03 g) obtenido en el Ejemplo 7- (3) para proporcionar metil l-[4-(ter-butoxicarbonil ) -3- (trifluorometil ) bencil] isoquinolina-4 -carboxilato (0.188 g) como una sustancia oleosa naranja.
.XH NMR (600 MHz, CLOROFORMÓ-d) d ppm 155 (s, 9H) ,
4.03 (s, 3H), 4.77 (s, 2H) , 7.41 - 9.15 (m, 8H) .
(5) Se llevó a cabo el misino procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(4) utilizando el compuesto (0.188 g) obtenido en el Ejemplo 7- (4) para proporcionar ácido l-[4-(ter-butoxicarbonil ) -3-trifluorometil ) bencil] isoquinolina-4-carboxilico (0.182 g) como un sólido amarillo claro.
H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,50; (s, 9H) , 4.89 (s, 2H) , 7.62 - 8.99 (m, 8H) .
(6) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(5) utilizando el compuesto (0.182 g) obtenido en el Ejemplo 7- (5) para proporcionar ter-butil
4-{ [4- (2-metoxi-2-oxoetil) isoquinolin-l-il]metil}-2- (trifluorometil) benzoato (0.065 g) como una sustancia amorfa amarilla.
1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm : 1.55 (S, 9H) , 3.70 (s, 3H), 4.02 (s, 2H) , 4.72 (s, 2H),' 7.42 - 8.42 (m, 8H) .
(7) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(6) utilizando el compuesto (0.065 g) obtenido en el Ejemplo 7- (6) para proporcionar ácido 4-{ [ 4- ( 2-metoxi-2-oxoetil ) isoquinolin-l-il ] metil } -2-(trifluorometil) benzoico (0.057 g) como un sólido incoloro.
H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.64 (s, 3H) , 4.30 (br, s, 2H), 5.02 (br, s, 2H) , 7.67 - 8.65 (m, 8H) .
(8) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 3- (8) utilizando el1 compuesto (0.057 g) obtenido en el Ejemplo 7- (7) para proporcionar metil { 1-[4- { [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil } -3- (trifluorometil) bencil] isoquinolin-4^il } acetato (0.052 g) como una sustancia amorfa amarillo claro.
H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.64 - 3.69 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) ,, 4.02 (s, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 5.71 (br, s, 1H) , 7.13 - 8.41 (m, 12H) .
(9) Se llevó a cabo el mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo l-(8) utilizando el compuesto (0.052 g) obtenido en 'el Ejemplo 7- (8) para proporcionar el compuesto del titulo (0.032 g) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.36 - 3.42 (m, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 7.22 -8.49 (m, 13H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron como Ejemplos de Referencia.
[Ejemplo de Referencia 1]
Ácido 3- [1- (4-{ [2- (4-clorofenil) etil]:carbamoil }bencil) isoquinolin-4-il] propanoico
[Ka. 31]
XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.24 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.40 - 3.46 (m, 2H), 4.65 (s, 2H) , 7.20 - 8.43 (m, 14H) .
[Ejemplo de Referencia 2] ,
Ácido { [1- (4-clorofenil) etil] carbaboil }bencil) isoquinolin-4-il ] oxi } acético
[Ka. 32]
1ti NMR (600 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.48 - 3.53 (m, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 7.26 - 8.75 (m, 14H) . [Ejemplo de Referencia 3]
Ácido 3- [1- (4-{ [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil }bencil) isoquinolin-4-il] -2-metilpropanoico
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.71 - 2.77 (m, 1H) , 2.80 (t, J = 7.3: Hz, 2H) , 2.99 -3.04 (m, 1H), 3.28 - 3.35 (m, 1H) , 3.40 - 3.47 (m, 2H) , 4.65
(s, 2H) , 7.21 - 8.44 (m, 14H) .
[Ejemplo de Referencia 4]
Ácido 3- [1- (4-{ [2- (4-clorofenil) etil ] carbamoil } bencil ) isoquinolin-4-il] -2, 2-simetilpropanoico
[Ka. 34]
1ti NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 (s, 6H) , 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.27 (s, 2H) , 3.40 - 3.45 (m, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 7.21 - 8.43 (m, 14H) .
[Ejemplo de Referencia 5]
Ácido 4- [1- (4-{ [2- (4-clorofenil) etil ] carbamoil } bencil ) isoquinolin-4-il] butanoico
[Ka. 35]
:H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.85 - 1.91 (m, 2H) , 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , .2.98 -3.02 (m, 2H) , 3.40 - 3.46 (m, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 7.20 - 8.43 (m, 14H) .
[Ejemplo de Prueba 1] Prueba de antagonista de CRTH2
La actividad antagonista del compuesto de la presente invención se consideró utilizando la reacción de incremento de la concentración intracelular del ion de calcio inducida cuando se agregó la prostaglandina D2 a las células KB8, que son células humanas en las cuales se expresa la CRTH2.
Fluo-4-?? (SIGMA, concentración final: 1 µ?) se
agregó a las células KB8 y las células se incubaron a 37 °C durante 30 minutos, se lavaron con amortiguador de fosfato (Invitrogen) y después se suspendieron en solución salina balanceada de Hank (Invitrogen) conteniendo la solución del amortiguador de reacción (10 mM de HEPES (Invitrogen) y 1 mM de cloruro de calcio (SIGMA) ) . La suspensión se dispensó en una placa de 96 pozos (Nunc) de manera que se colocaron 2 x 105 células/pozo, y se agregó el compuesto de la presente invención y PGD2 (concentración final: 100 nM) . Se midió la intensidad de fluorescencia de la misma al paso del tiempo utilizando FDSS6000 (Hamamatsu Photonics) y se obtuvo asi el valor máximo de intensidad de fluorescencia "d" . El mismo procedimiento se llevó a cabo en ausencia del compuesto, y se obtuvo el valor máximo de intensidad de fluorescencia "e", y se llevó a cabo el mismo procedimiento en ausencia del compuesto y en presencia de PGD2 no etiquetado, y se obtuvo el valor máximo de intensidad de fluorescencia "f".
La tasa de inhibición del incremento de la concentración del ion de calcio de un compuesto se calculó mediante la siguiente ecuación de cálculo:
Tasa inhibitoria (%) = [ 1- (d-f) / (e-f) ] x 100
Además, la actividad antagonista de la CRTH2 de un compuesto que va a probarse se calculó como un valor (valor IC50) exhibiendo 50% de actividad inhibitoria con respecto al incremento de la concentración del ion de calcio en ausencia del compuesto. Es decir, al utilizar las tasas inhibitorias de la concentración del ion de calcio de los compuestos que van a probarse que tienen concentraciones variadas, se calculó el valor IC50 de acuerdo con una curva de inhibición dependiente de la dosis analizada utilizando el XLfit (IDBS) como un software de análisis de datos, y el valor se definió como un indicador de la actividad antagonista. Los resultados de prueba fueron como sigue: Ejemplo 1 (valor IC50: 4.4 nM) , Ejemplo 2 (valor IC50: 36 nM) , Ejemplo 3 (valor IC50: 17 nM) , Ejemplo 4 (valor IC50: 15 nM) , Ejemplo 5 (valor IC50: 42 nM) , Ejemplo 6 (valor IC50: 8.7 nM) y Ejemplo 7 (valor
IC50: 14 nM) .
Aplicabilidad Industrial
La presente invención se dirige a un compuesto que tiene una actividad inhibitoria de CRTH2, que puede utilizarse incorporándose en agentes preventivos o agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas tales como asma, dermatitis atópica, y rinitis alérgica.
Claims (6)
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) [Ka. 1] en donde R1 representa un grupo alquilo Ci_6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquenilo C3-6, un grupo adamantilo, un grupo indanilo, un grupo tetrahidronaftilo, un grupo tetrahidroindolilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo morfolinilo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, o un grupo heterociclico aromático, en donde el grupo fenilo, el grupo naftilo y el grupo heterociclico aromático pueden sustituirse con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo Ci-6, un grupo alquenilo C2-6 , un grupo cicloalquilo C3_6, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6, un grupo hidroxi, un grupo alquiltio C1-6, un grupo haloalquilo Ci-6, un grupo haloalcoxi Cil6, un grupo haloalquiltio C1-6, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo guanidino, un grupo alquilsulfonilo Ci-6, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2_7, un grupo alcanoilóxi C2-7, un grupo fenilo, un grupo benzoilo un grupo fenoxi, un grupo - 89 - pirrolilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo morfolino, la fórmula: -NR5R6, la fórmula: -S02NRR8, la fórmula: -NR3S02R10, la fórmula: -C.ONR^R12 y la fórmula: -NR13COR14, en donde R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_67 X representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, la fórmula: -CRhR1-, la fórmula: -C0-, la fórmula: -NR2- o la fórmula (II) : [Ka. 2] X1" - en donde Rh y R1 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-s, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo Ci-6 ; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 n representa un entero de 1 a 4 ; Y representa un enlace único, la fórmula: -NR3C0-W- , la fórmula: -NR3C0-W-0-, la fórmula: -NR3C02-W-, la fórmula: -NR3-W-, la fórmula: -NR3S02-W-, la fórmula: -NR3CONR4-W-, la fórmula: -NR3CO-W-NR4S02-, la fórmula: -S02NR3-W-, la fórmula: -CH2- -, la fórmula: -CONR3- -, la fórmula: C0NR3-W-0-, la fórmula: -CH2-0-W-, la fórmula: -CH2NR3-W-, la fórmula: -CONR3-W-NR4CO-, la fórmula: -O-W-, o la fórmula: -O-W-O-, en donde R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci- r W es un enlace único, un grupo alquileno Ci-6, un grupo alquileno C2-6 incluyendo un átomo de carbono que también es un miembro de un anillo cicloalquilo C3_6, un grupo alquenileno C2-6 o un grupo cicloalquileno C3-6 (siempre que, cuando Y sea la fórmula: -CONR3-W-NR CO- o la fórmula: -O-W-0-, W no sea un enlace sencillo) ; Z representa un anillo de benceno, un anillo de pirimidina o un anillo de pirazina; dicho anillo de benceno, el' anillo de pirimidina y el anillo de pirazina pueden sustituirse con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo Ci_6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6, un grupo hidroxi, un grupo alquiltio Ci-6/ un grupo haloalquilo C1-6, un grupo haloalcoxi C1-6, un grupo haloalquiltio Ci-6, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo carboxi, la fórmula: -NR22R23, la fórmula: -S02NR2 R25, la fórmula: -NR26S02R27, la ¦ fórmula : -CONR28R29 y la fórmula: -NR30COR31, en donde R22,' R23, R24, R25, R26, R27, . R28, R29, R30 y R31 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6; (siempre que, cuando Z sea un anillo de benceno no sustituido, un anillo de pirimidina no sustituido, o un anillo de pirazina no sustituido, X sea la fórmula: -CF^R1- o la fórmula (II), en donde al menos uno de Rh y R1 representa un grupo alquilo Ci-6, un átomo de halógeno, o un grupo haloalquilo Ci_6) ; Ra representa un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo tetrazolilo, o la fórmula: -CONHOH; R y R° representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-6; y Rd, Re, Rf y Rg representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 o un grupo alcoxi Ci_6 (siempre que el compuesto no sea ácido { 1- [2-fluoro-5- (propan-2-iloxi ) bencil] -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il } acético, 2-[l-(2-fluoro-5-metoxibenzoil ) -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il) acetamida, ácido { 1- [3-fluoro-5- (propan-2-iloxi) benzoil] -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il } acético, ácido 2- { 1- [ 3-fluoro-5-(propan-2-iloxi) benzoil] -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il) propanoico, ácido 2- { 1- [2-fluoro-5- (propan-2-iloxi ) benzoil] -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il } -4-metilpentanóico, ácido 2- { 1- [2-fluoro-5- (propan-2-iloxi) benzoil] -6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il } propanoico, ácido { 1- [2-fluoro-5- (propan-2-iloxi ) be zoil ] -6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il Jacético, o [ 6, 7-dimetoxi-4- ( 1H- j - 92 - ¦ i tetrazol-5-ilmetil) isoquinolin-l-il] (2-fluorq-5- metoxifenil) metanona) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la. reivindicación 1, en donde Rd, Re, Rf, y R9 representan cada uno independientemente • un átomo de . hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6, o un grupo alcoxi Ci_6 (excepto el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el cual tanto Rd como Rg son átomos de hidrógeno y tanto Re como Rf son grupos alpoxi Ci-6) - 3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
X es la fórmula: -CRhR1, en donde Rh és un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 o un átomo de halógeno; y R1 es un grupo alquilo Ci-6, o un átomo de halógeno.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde ' Z es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo Ci-6, un átomo de halógeno, un grupo !alcoxi Ci_6, o un grupo haloalquilo Ci_6.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es un grupo fenilo, que puede sustituirse con un átomo de halógeno; · Y es la fórmula: -CONR3-W-; W es un grupo alquileno Ci_e; Ra es un grupo carboxi; Rb y Rc son cada uno un átomo de hidrógeno, y Rd, Re, Rf y Rg son cada uno un átomo de hidrógeno.
6. Un profiláctico o un remedio para el asma, dermatitis atópica y rinitis alérgica, que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como un ingrediente activo.
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