TW201212916A

TW201212916A - Isoquinoline derivative

Info

Publication number: TW201212916A
Application number: TW100121825A
Authority: TW
Inventors: Tetsuo Takayama; Madoka Kawamura; Daisuke Wakasugi; Rie Nishikawa; Yoshinori Sekiguchi
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-06-23
Filing date: 2011-06-22
Publication date: 2012-04-01
Also published as: US20130096310A1; CN103119024A; WO2011162274A1; JPWO2011162274A1; MX2012014667A; KR20130087399A; EP2586772A4; SG186737A1; EP2586772A1

Description

201212916 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有 CRTH2 ( Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells ) 之阻礙作用的化合物及含有彼等作爲有效成分之醫藥品。【先前技術】 CRTH2係由Nagata們在1 999年，於Th2細胞中作爲選擇性表現的分子而選殖的G蛋白質結合型之7次膜貫通分子 (參照非專利文獻1 )。

Th2細胞係爲活化T細胞之一形態，介著IL-4、IL-5、 IL-1 3等細胞因子產生，可誘導由B細胞之IgE產生（參照非專利文獻2 )。又’這些細胞因子誘發好酸球或好鹼球的活化（參照非專利文獻3、4)。由上述得知Th2細胞爲直接或藉著其他細胞、因子而間接地與氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎等過敏性疾病之病態形成有強烈的關連性 (參照非專利文獻5 ) ^ 如前述，CRTH2爲於該Th2細胞選殖作爲選擇性表現的分子，且合倂與趨化因子受體有著比較高的相同性（參照非專利文獻6 )，推測與免疫應答或對免疫關連疾病有關連。其後除Th2細胞，好酸球、好鹼球中亦表現，配體爲PGD2 ’藉由該作用誘導出細胞游走反應等（參照非專利文獻7 )，特別揭示與過敏性疾病有著強烈關連性。除這些活體外試驗，藉由CRTH2專一性配體之氣喘模 201212916 型、皮膚炎模型症狀惡化（參照非專利文獻8)、在 CRTH2缺失小老鼠之皮膚發炎狀抑制（參照非專利文獻9 )、在人類過敏性鼻炎患者的CRTH2表現量增大（參照非專利文獻10 )等CRTH2可能與氣喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病有關之報告，由這些情報可得知將 CRTi^lS 乍胃胃白勺胃胃倉造出來。過去作爲CRTH2阻礙劑已有報告出吲哚乙酸衍生物（參照專利文獻1 )、苯氧基乙酸衍生物（參照專利文獻2 ) 、嘧啶基乙酸衍生物等（參照專利文獻3 )，但未揭示具有本發明結構之化合物。又，雖有報告記載與本發明化合物之結構類似的化合物，但具有CRTH2阻礙作用的內容則完全無記載亦無揭示（參照專利文獻4 )。 [先行技術文獻] [專利文獻] [專利文獻 UW02005/019171 [專利文獻 2] W02005/1 1 5382 [專利文獻 3] W0200 4/096777 [專利文獻 4]W0200 4/101528 [非專利文獻] [非專利文獻 l]Nagata· et. al. J. Immunol· 1 62. 1 278· 1999 s -6- 201212916 [非專利文獻 2]Del Prete. et. al. Allergy. 47. 450. 1992 [非專利文獻 3]Pope. et. al. J. Allergy. Clin. Immunol. 108. 594. 2001 [非專利文獻 4]Min. et. al. Curr. Opin· Hematol. 15. 59. 2008 [非專利文獻 5]Broide. et. al. J. Allergy. Clin. Immunol. 1 08 (2 suppl.). S65. 200 1 [非專利文獻 6]Abe. et. al· Gene· 227. 7 1. 1 999 [非專利文獻 7]Hirai. et. al. J. Exp. Med. 193. 225. 200 1 [非專利文獻 8]Shiraishi. et. al· J. Pharmacol. Exp. Ther. 3 12. 954. 2005 [非專利文獻 9]Satoh_ et. al. J. Immunol. 177· 2621·

I 2006 [非專利文獻 l〇]Kano. et al. Am_ J· Rhinol. 20. 342· 2006 【發明內容】解決發明之課題本發明的目的爲提供一種具有CRTH2之阻礙作用’可作爲醫藥品使用的化合物。解決課題之手段 201212916 本發明者們欲達到上述目的而進行詳細硏究結果’發現新穎異唾啉衍生物可達到此目的而完成本發明。即，本發明爲 (1)以式（Ο所示化合物或其醫藥上可被許可的鹽【化1】 Rf

式中，R1表示Ci-6烷基' C2-6烯基、（：3.6環烷基、C3-6 環烯基、金剛烷基、茚基、四氫萘基、四氫吲哚基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、萘基或芳香族雜環基，前述苯基、萘基、及芳香族雜環基可由選自Cm烷基、C2.6烯基、 C3-6環烷基、鹵素原子、G-6烷氧基、羥基、C,_6烷基硫基、Cm鹵烷基、Ci-6鹵烷氧基、（^_6鹵烷基硫基、氰基、硝基、胍基、Cu烷基磺醯基、羧基、C2.7烷氧基羰基、C2-7 烷醯氧基、苯基、苯甲醯基、苯氧基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噻二唑基、嗎啉代基、式-NR5R6、式-S02NR7R8 、式-nr9so2r1()、式-conrHr12、及式-nr13cor14 所成群的1〜5個取代基所取代，R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R11 、R12、Ri3、及Ri4各獨立，表示氫原子或Cl.6烷基， X表示氧原子、硫原子、式-CRhR1-、式-CO-、式-NR2·或式（II )，

S -8- 201212916 【化2】义丨Π (Π)

Rh、及Ri各獨立，表示氫原子、Ci-6烷基、鹵素原子或Cu鹵烷基，R2表示氫原子或Cu烷基，n表示1至4的整數， Υ表示單鍵、式-nr3co-w-、式-nr3co-w-o-、式-nr3co2-w-、式-nr3-w-、式-nr3so2-w-、式-NR3CONR4_ W-、式-NR3C0-W-NR4S02-、式-S02NR3-W-、式-ch2-w-、式-conr3-w-、式-conr3-w-〇-、式-ch2-o-w-、式- CH2NR3-W-、式-CONR3-W-NR4CO·、式-O-W-或式-0-W- 〇-， R3及R4各獨立，表示氫原子或Ch6烷基，W表示單鍵、心^伸烷基、c2-6伸烷基的任意1個碳原子作爲環構成碳原子而形成c3-6環烷基環的基、c2-6伸烯基或c3.6環伸烷基 (但，Y表示式-CONR3-W-NR4CO-或式-O-W-O-時，W並非單鍵）， Z表示苯環、嘧啶環或吡啶環，該苯環、嘧啶環、及吡啶環可由選gCu烷基、c2_6烯基、c3_6環烷基、鹵素原 » 子、Ci-6院氧基、經基、Ci-6院基硫基、Ci-6歯院基、Ci.6 鹵烷氧基、Cu鹵烷基硫基、氰基、硝基、Cu烷基磺醯基、羧基 '式-nr22r23、式-so2nr24r25、式-nr26so2r27 、式-CONR28R29、及式-NR3eCOR31所成群的1〜4個取代基所取代，R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30 '5 -9 - 201212916 、及R31各獨立，表示氫原子或（：,.6烷基（但，Z表示無取代苯環、無取代嘧啶環或無取代吡啶環時，X表示式-CRhR^或式（II) ，Rh、及W的至少一個表示Cl_6烷基、國素原子或Cu鹵烷基）， 1^表示竣基、胺基甲醯基、四哩基或式- CONHOH，

Rb及Re各獨立’表示氫原子、鹵素原子或d-6烷基，

Rd、Re、R/及Rg各獨1L ’表不氫原子、鹵素原子、Ci.6 院基或Ci.e院氧基（但，除去化合物爲{ i-[2 -氟- 5-(丙院-2 -基氧基）苯甲基]-6,7 -—甲氧基異嗤咐-4 -基}乙酸、 2-Π- ( 2-氟-5-甲氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基異喹啉- 4-基]乙醯胺、{1_[3-氟-5_(丙垸-2-基氧基）苯甲醯基]_ 6,7-二甲氧基異喹啉-4-基}乙酸、2-{1-[3-氟-5-(丙烷_ 2_基氧基）苯甲醯基]-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基}丙烷酸、2-{ 1-[2-氟- 5-(丙烷-2-基氧基）苯甲醯基]-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基} -4-甲基戊烷酸、2- { 1-[2-氟-5-(丙烷- 2-基氧基）苯甲醯基]-6,7-二甲氧基異喹啉_4_基}丙烷酸、 { 1-[2-氟-5-(丙烷-2-基氧基）苯甲醯基]-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基}乙酸、[6,7-二甲氧基-4- ( 1H-四唑-5-基甲基 )異喹啉-卜基](2-氟-5-甲氧基苯基）甲酮之情況）。 (2 ) Rd、Re、r/及Rg各獨立，表示氫原子、鹵素原子、Cm院基或Ci 6烷氧基（但，除去Rd、及Rg同時表示氮原子’且Re、及。同時表示Cu烷氧基之情況）的（1 ) 所sS載之化合物或其醫藥上可被許可的鹽。 (3 ) X表示式 _CRhRi_，

S -10- 201212916

Rh表示氫原子、Cu烷基或鹵素原子，Ri表示Ci6院基或鹵素原子之（1)或（2)所記載之化合物或其醫藥上可被許可的鹽。 (Ο z表示Cm烷基、鹵素原子、Cl·6烷氧基或匕^鹵烷基所取代的苯環之（1)〜（3)中任1項所記載之化合物或其醫藥上可被許可的鹽。 (5 ) R1表示可由鹵素原子所取代之苯基， Y表示式-conr3-w-， W表示Cu伸烷基，

Ra表示羧基， …及R°表示氫原子，

Rd、Re、Rf& Rg表示氫原子之〜中任1 所記載之化合物或其醫藥上可被許可的鹽。 (6)將前述（1)〜（5)中任i項所記載之化合物或其醫藥上可被許可的鹽作爲有效成分之氣喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病的預防劑或治療劑。 [發明的效果] 本發明化合物具有CRTH2之阻礙作用。 [實施發明的形態] 、sec -丁基、η -戊基、異本發明中’所謂Cl 6烷基表示碳原子數1〜6個之直鏈狀或支鏈狀院基，例如可舉出甲基、乙基、n丙基、異丙基、η-丁基、異丁基、第三丁基 -11 - 201212916 戊基、新戊基、tert-戊基、η-己基等。所謂C2.6烯基表示碳2〜6個之直鏈狀或支鏈狀烯基’ 例如可舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基.、3· 丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二稀基等。所謂C,.6伸烷基表示碳原子數1〜6個的直鏈狀或支鏈狀伸烷基，例如可舉出伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基、亞乙基、二甲基伸甲基、甲基伸乙基等。所謂C2_6伸烷基的任意1個碳原子作爲環構成碳原子而形成C3.6環烷基環的基，例如可舉出1，卜伸乙基伸乙基、 1，1-三伸甲基伸乙基、1，1_四伸甲基伸乙基、I卜五伸甲基伸乙基、1，1-伸乙基三伸甲基、2,2-伸乙基三伸甲基等。上述各基的各結構如下述所示。【化3】

所謂C2-6伸嫌基表示碳原子數2〜ό個之直鏈狀或支鏈狀伸烯基，例如可舉出伸乙烯基、伸丙稀基、甲基伸乙燏基等。所謂C3-6環烷基表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基。所謂C3-6環烯基爲碳原子數3〜0之環烯基’例如可舉出環丁#基、環戊烯基、環己烯基、環戊二稀基、環己二

S -12- 201212916 烯基等。所謂C3-6環伸烷基，表示碳原子數3〜6個，例如可舉出環丙烷-1，1-二基、環丁烷-1，1-烷-1，1-二基、環己烷-1,1-二基、環己烷-1，4-二所謂芳香族雜環基表示環內含有1或2個選氮原子、硫原子的雜原子之單環式芳香族雜環式芳香族雜環，例如可舉出吡啶基、嘧啶基、嗪基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基苯並呋喃基、苯並噻吩基、咪唑基、噻吩基、唑基、吡咯基、喹喔啉基、喹啉基、異唾啉基、唾噌啉、吡咯並吡啶基、萘啶基、咪唑並吡基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基等所謂鹵素原子爲氟原子、氯原子、溴原子所謂烷氧基表示碳原子數1〜6個之直狀烷氧基，例如可舉出甲氧基、乙氧基、η-丙氧基、η-丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、se η-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、tert-戊氧基等。所謂烷基硫基表示碳原子數1〜6個之鏈狀烷基硫基，例如可舉出甲基硫代基、乙基基硫基、異丙基硫基、η-丁基硫基、異丁基硫基硫基、sec -丁基硫基' η -戊基硫基、異戊基基硫基、tert-戊基硫基、η-己基硫基等。所謂Ch6鹵烷基表示以鹵素原子取代之碳, 之環伸院基二基、環戊基等。自氧原子、基或縮合環噠嗪基、吡、吲哚基、呋喃基、吡、喹唑啉基啶基、吲唑〇、碘原子。鏈狀或支鏈氧基、異丙 c-丁氧基、、η-己氧基直鏈狀或支硫基、η -丙基、第三丁硫基、新戊原子數1〜6 -13- 201212916 個的直鏈狀或支鏈狀烷基，較佳鹵素原子數爲3〜5。例如可舉出三氟甲基、五氟乙基等。所謂6鹵烷基硫基表示以鹵素原子所取代之碳原子數1〜6個的直鏈狀或支鏈狀烷基硫基，較佳鹵素原子數爲 3〜5。例如可舉出三氟甲基硫代基、五氟乙基硫基等。所謂1_6鹵烷氧基表示以鹵素原子取代之碳原子數1〜 6個的直鏈狀或支鏈狀烷氧基，較佳鹵素原子數爲3〜5。例如可舉出三氟甲氧基、五氟乙氧基等。所謂山.6烷基磺醯基表示碳原子數1〜6個的直鏈狀或支鏈狀烷基磺醯基，例如可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基、η-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、η-丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、sec-丁基磺醯基、η-戊基磺醯基、異戊基磺醯基、新戊基磺醯基、tert-戊基磺醯基、η-己基磺醯基等。所謂C2_7烷氧基羰基表示碳原子數2〜7個的直鏈狀或支鏈狀烷氧基羰基，例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、η-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、n_ 丁氧基羰基、異丁氧基羰基 '第三丁氧基羰基、sec· 丁氧基羰基、η-戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、tert-戊氧基羰基、η-己氧基羰基等》所謂Cm烷醯氧基表示碳原子數2〜7個的直鏈狀或支鏈狀烷醯氧基，例如可舉出乙醯氧基、丙醯氧基、n_ 丁醯氧基、異丁酿氧氧基等。所謂醫藥上可被許可的鹽表示與鹼金屬類、鹼土類金 -14 - 201212916 屬類、銨、烷基銨等之鹽或與無機酸或有機酸之鹽。彼等例如可舉出與鈉、鉀、鈣、銨、鋁、三乙基銨、乙酸、丙酸、丁酸、甲酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、乳糖酸酸、葡萄糖酸、葡萄糖庚酸、安息香酸、甲磺酸、乙磺酸、2 -羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、月桂基硫酸、蘋果酸、天冬胺酸、麩胺酸、己二酸、半胱胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、鹽酸、溴化氫酸、磷酸、硫酸、碘化氫、菸鹼酸、草酸、苦味酸、硫氰酸、--烷酸、丙烯酸聚合物、羧基乙烯聚合物等之鹽。本發明化合物或其醫藥上可被許可的鹽可作爲溶劑合物型式存在。例如可舉出化合物之水合物、及化合物之醫藥上可被許可的鹽的水合物等。這些皆包含於本發明中。將本發明化合物作爲醫藥使用時，添加本發明化合物常用之賦形劑、增量劑、PH調節劑、溶解劑等，作爲常用製劑技術，可調製成錠劑、顆粒劑、九劑、膠囊劑、粉劑、液劑、懸濁劑、注射劑、塗佈劑等’再於經口、經皮或靜脈內投與。本發明化合物對於成人患者而言’可將每1日之0.01 〜100m g/kg分爲1次〜數次進行投與。該投與量可依據疾病種類、患者年齡、體重、症狀等而做適宜增減。本發明化合物，例如可藉由以下所示製造法合成。流程1 -15- 201212916

流程中，Z、Υ、R1、Rd、Re、Rf、以與前述同意義’

Hal表示氯原子、溴原子、碘原子’ L1表示羧酸的一般保護基，例如於Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、1999年、P. G. M. Wuts、T. Greene編）等所記載之基，具體表示Ct_6烷基、苯甲基、4-甲氧基苯甲基等。步驟（1 -1 ):在於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，氫化鈉、第三丁氧基鉀、六甲基二矽胺烷鈉等鹼存在下，將化合物Ι-a與化合物Ι-b進行反應，進一步在氧環境下進行攪拌後可製造出化合物1-c。步驟（1-2):該反應’例如僅依據Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、1999 年、ρ· 〇. Μ· Wuts、Τ· Greene編）等所記載之方法或以此爲準的即可進行。具體爲在甲醇、乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑中’藉由將化合物1-c以鹽酸等無機酸或氫氧化鈉、氫

S 16- 201212916 氧化卸等無機驗進行水解而可製造化合物hd。L1爲苯甲基、4 -甲氧基苯甲基之情況爲，在甲醇、乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中於鈀碳等觸媒存在下，藉由將化合物1-c進行氫化亦可製造化合物i—d。 L1表示4-甲氧基苯甲基之情況爲，亦可藉由使用硝酸鈽銨 (CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基-i，4-苯醌（DDQ)的脫保護反應製造化合物Ι-d。步驟（1 -3 ):將二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中、化合物Ι-d以乙二醯氯、氯化亞颯等處理所得之羧酸氯化物，在四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、乙腈等極性溶劑中，以重氮甲烷或三甲基矽烷重氮甲烷等處理後可製造α-重氮甲基酮體。將該化合物於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑與水之混合溶劑中或水溶液中與氧化銀或乙酸銀等進行反應後可製造本發明化合物1 -e。流程2 -17- 201212916 【化5】

(1-a)

流程中，Z、Rd、Re、Rf、RS、L1、Hal與前述同意義，Q1 表示式-NH-、式-Ο-、式-C02-、式-CH20-、式-CH2NH- ’ L2表示苯胺、酚、羧酸、一級胺——級醇之— 般保護基，例如於Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、1999年、Ρ· G· M. Wuts、T. Greene編）等所記載之基，具體爲Q1表示式-NH-、式-Ο-、式-CH20-或式-dNH-時，表示第三丁氧基羰基 '苯甲基、4-甲氧基苯甲基、甲基、乙醯基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等’ Q1表示式-C02-時，表示Cm烷基、苯甲基、4-甲氧基苯甲基等。步驟（2-1):使用化合物2-a，進行與步驟（1-1)同樣操作後可製造化合物2-b。步驟（2-2 ):使用化合物2-b，進行與步驟（1-2 )同樣操作後可製造化合物2-c。步驟（2-3):使用化合物2-c’進行與步驟（1_3)同樣操作後可製造化合物2-d。步驟（2-4):在硫酸等無機酸存在下，將化合物2-d -18 -

S 201212916 以烷基醇、苯甲基醇、心甲氧基苯甲基醇等進行酯化後可製造化合物2-e。或者亦可於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷 '氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中’在三乙胺 '吡啶等鹼存在下或非存在下，在二環己基碳二亞胺（DCC) 、1-乙基-3-(二甲基胺基丙基）·碳二亞胺鹽酸鹽（EDC)、苯並三唑基-1-基氧基三吡咯鱗六氟磷酸鹽（PyBOP (註冊商標））、1-羥基苯並三唑基水合物（HOBt)等縮合劑存在下，將化合物2-<1與（：1.6烷基醇、苯甲基醇、4-甲氧基苯甲基醇等進行反應後可製造化合物2-e。或者亦可於二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，將化合物24以乙二醯氯、氯化亞颯等處理所得之羧酸氯化物與C!.6烷基醇、苯甲基醇、4-甲氧基苯甲基醇等進行反應後可製造化合物2_e 。且L 1爲甲基之情況時，於甲醇、乙醇等醇系溶劑中，將化合物2-d與重氮甲烷、三甲基矽烷重氮甲烷等進行反應後可製造化合物2-e，或在於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，三乙胺、吡啶、碳酸鉀等鹼存在下，將化合物2-d與碘甲烷進行反應後可得到化合物2-e。步驟（2-5):該反應，例如可由Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、1 999 年、P. G. M. Wuts、Τ· Greene編）等所記載之方法或以此爲準之方法進行。具體 201212916 爲L2表示第三丁氧基羰基、第三丁基、4 -甲氧基苯甲基、三甲基矽烷基之情況時，於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，藉由使用鹽酸等無機酸或乙酸、三氟乙酸等 2-e之脫保護反應，可製造化合物2-f。L2表示苯甲基、4-甲氧基苯甲基之情況時，於甲醇、乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，在鈀碳等觸媒存在下，藉由氫化化合物2-e亦可製造化合物2-f。L2表示三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基之情況時，將化合物2-e以氟化鉀、氟化四丁銨等處理後亦可製造化合物2-f。Q1 表示式-〇-或式-CH20-，L2表示甲基之情況時，於二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，將化合物2-e以BBr3處理後可製造化合物2-f。L2表示乙醯基之情況時，將甲醇、乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑中、化合物2-e以鹽酸等無機酸或氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼進行水解後，可製造化合物2-f。 Q1表示式-C02-時，進行與步驟（1-2)之同樣操作可製造化合物2-f。流程3

S -20- 201212916 【化6】

流程中

式-C0-W-0-R1、式· 表示式-CO-W-R1、式-CCh-W-R1 R4與前述同意、溴原子、碘 S02-W-R1 或式- CO-W-NR/SOz-R1 ( w、Ri、義）’ u1表示一般脫離基，例如表示氯原子原子、苯氧基、咪唑基、三唑基等。步驟（3-1) : U1表示氯原子、溴原子 '碘原子苯氧基、咪唑基、三唑基之情況時，於四氫呋喃、二嚼院等酸系溶劑、二氯甲院、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在三乙胺、吡啶等鹼存在下或非存在下，將化合物 2-f1與化合物3-a進行反應後可製造化合物3-b。又，使用吡啶、三乙胺等鹼作爲溶劑，將化合物2-f1與化合物3-a進行反應後亦可製造化合物3-b。T1表示式-CO-W-R1、式― CO-W-0-R1、式- CO-W-NRSOrR1之情況時，U1可爲羥基，化合物3-b在於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，三乙胺、吡啶等鹼存在下或非存在下’在二環己基碳二亞胺（DCC )

、1-乙基-3-(二甲基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽（EDC )、苯並三唑基-;ι-基氧基三吡咯鱗六氟磷酸鹽（PyBOP -21 - 201212916 (註冊商標））、1-羥基苯並三哩基水合物（HOBt)等縮合劑存在下’將化合物3-a與化合物2-f1進行反應後可製造〇步驟（3_2):使用化合物3-b，進行與步驟（1-2)之同樣操作，可製造本發明化合物3-c。流程4

R1'W-N=C=0 (4-a) 步驟W-1)

N-W-R 流程中，Z、Rl、Rd、Re、Rf、Rg、w、Ll與前述同意義。步驟（4-1):將於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，化合物2-f1與化合物4-a進行反應後可製造化合物.4-b。步驟（4-2 ):使用化合物4-b，進行與步驟（1-2 )之同樣操作後可製造本發明化合物4-c ^ 流程5 【化8】

201212916 流程中’ Z、Rd、Re、Rf、Rg、。與前述同意義，Q2 表示式-NH-、式-Ο-、式-CH20-或式_CH2nH_，T2表示式_ W-R1或式-W-O-R1 (W'R1與前述同意義），υ2表示一般脫離基，例如表不氯原子、溴原子、姚原子、甲院擴醯基氧基、Ρ -甲苯磺酿基氧基等。步驟（5-1):於四氫呋喃、二嚼院等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、Ν，Ν-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀等鹼存在下或非存在下，將化合物2 -f2 與化合物5-a進行反應後可製造化合物5_b。q2表示式_〇_之情況時，U2可爲羥基，化合物5-b於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在三苯基膦或三正丁基膦等試藥與二乙基偶氮二羧酸酯或四甲基偶氮二羧基醯胺等試藥存在下，將化合物5-a與化合物2-f2進行反應後可製造。步驟（5_2):使用化合物5-b，進行與步驟（1-2)之同樣操作，可製造本發明化合物5-c。流程6 【化9】

t3-nh2 (6-a) 步驟(6-1) R1

脫保護步驟(6-2)

流程中，Z、Rd、Re、Rf、Rg、L1與前述同意義’ 丁包 -23- 201212916 表示式- W-R1、式- W-0-R1 或式- W-NR/CO-R1 (W、R1、R4 與前述同意義）。步驟（6-1):於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在三乙胺、吡啶等鹼存在下或非存在下，在二環己基碳二亞胺（ DCC) 、1-乙基- 3-(二甲基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC)、苯並三唑基-1-基氧基三吡咯銹六氟磷酸鹽（ PyBOP (註冊商標））、1-羥基苯並三唑基水合物（HOBt )等縮合劑存在下，將化合物2-f3與化合物6-a進行反應後可製造化合物6-b。或亦可於二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，將化合物2-f3以乙二醯氯、氯化亞碾等處理後所得之羧酸氯化物，於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，與化合物6-a進行反應後製造化合物6-b。步驟（6-2 ):使用化合物6-b，進行與步驟（I-2 )之同樣操作後可製造本發明化合物6-c。流程7

【化1 0】 R C

S -24- 201212916 流程中，Z、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1、Q2與前述同意義。步驟（7-1 ):於甲醇、乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，將化合物2 - f2以氫化硼鈉或氫化鋁鋰等還原劑處理後可製造化合物7_a。於四氫呋喃、二嚼院等酸系溶劑、二氯甲院、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，在三氟乙酸、三氟化硼乙醚化物等存在下，與三甲基矽烷進行反應亦可製造化合物7-a。或亦可於甲醇、乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，在鈀碳等觸媒存在下，將化合物2-f2進行氫化後可製造化合物。步驟（7-2):使用化合物7-a，進行與流程3至5的步驟之同樣操作’可製造本發明化合物7_b。然而該情況時，Y表示式-NR3CO-W-、式-nr3co-w-o-、式-nr3co2-w-、式-NR3-W-、式-NR3S〇2-W-、式-NR3CONR4-W-、式-NR3CO-W-NR4S〇2-、式-CH2-0-W-、式-CH2NR3-W-、式-O-W-或式-O-W-0- ( w、R3、R4與前述同意義）。流程8 -25- 2¾ 201212916 【化1 1】

Hal'

脫保護步驟（8-2) 0、[ι (8-b)

流程中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1、Hal 與前述同意義’ R15、R16、R17表示C^.6烷基。步驟（8 -1 ):於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、Ν,Ν·二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在氫化鈉、第三丁氧基鉀、六甲基二矽胺烷鈉等鹼存在下，將化合物Ι-a與化合物8-a進行反應，再以碳酸鈉或碳酸鉀等水溶液處理後可製造化合物8 -b。步驟（8-2):使用化合物8-b，進行與步驟（1-2)之同樣操作，可製造化合物8-c。步驟（8-3 ):使用化合物8-c，進行與步驟（1-3 )之同樣操作，可製造本發明化合物8-d。流程9

S -26- 201212916 【化1 2】

Hal

脫保護步驟（9-2) il-a) (9-b)

Rf

流程中，Z、R1、Rd、Re、Rf、Rg、R15、R16、R17、 Q1、L1、L2、Hal與前述同意義。步驟（9-1):使用化合物9-a，進行與步驟（8-1)之同樣操作，可製造化合物9-b。步驟（9-2 ):使用化合物9-b，進行與步驟（1-2 )之同樣操作後可製造化合物9-c。步驟（9-3 ):使用化合物9-c，進行與步驟（1-3 )之同樣操作後可製造化合物9-d。 β -27- 201212916 步驟（9-4):使用化合物9-d，進行與步驟（2-4)之同樣操作後可製造化合物9-e。步驟（9-5):使用化合物9-e，進行與步驟（2-5)之同樣操作後可製造化合物9-f。步驟（9-6):使用化合物9-f，進行與流程3至6之步驟的同樣操作後可製造本發明化合物9-g。但此時，γ表示式-NR3CO-W- ' 式-NR3C0-W-0-、式-NR3C02-W_、式-NR3-W-、式-NR3S〇2-W- ' 式-NR3CONR4-W-、式-NR^co- w-nr4so2-、式-CONR3-W-、式-C0NR3-W-0-、式-CH2-0_ W-、式-CH2NR3-W-、式-CONR3-W-NR4CO-、式-0-W-或式-0_W_0- ( w、R3、R4與前述同意義）。流程10 【化1 3】

流程中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、RS、L1、Hal 與前述同意義，Q3表示氧原子、硫原子或式-NR2- ( R2與前述同意義）。

S -28- 201212916 步驟（10-1):於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀等鹼存在下或非存在下，將化合物l_a 與化合物10-a進行應後可製造化合物10_b ^ 步驟（1 0-2 ):使用化合物1 〇-b，進行與步驟（1 _2 ) 之同樣操作後可製造化合物10-c。步驟（10-3):使用化合物10-c，進行與步驟（1_3) 之同樣操作後可製造本發明化合物1 Ο-d。流程1 1 -29- 201212916 【化1 4】

步驟（11-1) 0χ|_1

Q^-L2 (11-a)

Rf

脫保護步驟(11-2) (1—a)

Rf

脫保護 Ό ίι 步驟（11-5)

(11~e) Rf

流程中，Z、Υ、R1、Rd、Re、Rf、Rg、Q1、Q3、L1、 L2、Hal與前述同意義。步驟（11-1):使用化合物11-a，進行與步驟（10-1 )之同樣操作後可製造化合物1 1 -b。步驟（1 1-2 ):使用化合物1 Ι-b，進行與步驟（1-2 ) 之同樣操作後可製造化合物1 1 -c。步驟（1 1-3 ):使用化合物1 Ι-c，進行與步驟（1-3 ) 之同樣操作後可製造化合物1 1 -d。步驟（11-4):使用化合物1 Ι-d，進行與步驟（2-4 )

S -30- 201212916 之同樣操作後可製造化合物ll-e。步驟（11-5):使用化合物ΙΙ-e，進行與步驟（2-5) 之同樣操作後可製造化合物1 1 -f。步驟（11-6):使用化合物ΙΙ-f，進行與流程3至6之步驟的同樣操作後可製造本發明化合物11-g。但此時，Y 表示式-NR3CO-W-、式-NR3C0-W-0-、式-NR3C〇2-W-、式-NR3-W-、式-NR3S〇2-W-、式-NR3CONR4-W-、式-NR3CO-W-NR4S〇2-、式-CONR3-W-、式-C0NR3-W-0-、式· CH2-0-W-、式-CH2NR3-W-、式-CONR3-W-NR4CO-、式-0-界-或式-〇-\¥-0-(|、113、114與前述同意義）。流程1 2 【化1 5】

流程中，Z、Rd、Re、Rf、Rg、U2與前述同意義，T4 表示式-W-R1、式-CO-W-R1、式-COz-W-R1、式-CO-W-O-R1或式- S02-W-Ri (w、R1與前述同意義），R18表示山-6 烷基。步驟（12-1):於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、Ν，Ν·二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在氫化鈉等鹼存在下，將化合物12-a與化合物12-b進行反應後可g -31 - 201212916 製造本發明化合物12-c。又，使用化合物4-c、化合物6-c 及Q2爲式-CH2NH-之化合物5-c，進行同樣反應後可製造氮原子經C!〜6烷基化的本發明化合物" 流程13 【化1 6】

(13_c) (13-d) 流程中，Z、Y ' R1、Rd、Re、Rf、Rs、rH、l1、L2 、U2與前述同意義，Q4表示式-〇·、式-C〇2-或式-CH20-， Q5表示式-CRhRi-、式-CO-或式（Π)。步驟（13-1):於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在氫化鈉 '第三丁氧基鉀等鹼存在下，將化合物13-a與化合物12-b進行反應後可製造化合物13-b。步驟（13-2):使用化合物13-b，進行與步驟（2-5) 之同樣操作後可製造化合物1 3 -c ^ 步驟（13-3):使用化合物13-c，進行與流程5至6之

S -32- 201212916 步驟的同樣操作後可製造本發明化合物1 3 -d。但此時，Υ 表示式-0-W-、式-O-W-0-、式-ch2-〇-w-、式-conr3-w-、式-C0NR3-W-0-或式-CONR3-W-NR4CO- ( W、R3、R4 與前述同意義）。流程1 4 【化1 7】 Rf

流程中，z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、R18、L1、L2 、U2、Q4與前述同意義，R19表示Ci_6烷基。步驟（14-1 ):使用化合物14-b，進行與步驟（13-1 )之同樣操作後可製造化合物14-c。步驟（14-2):使用化合物14-b，進行與步驟（2-5) 之同樣操作後可製造化合物14-d。步驟（14-3 ):使用化合物14-d，進行與流程5至6的步驟之同樣操作後可製造本發明化合物1 4-e。但此時，Y 表示式-0-W-、式-0-W-0-、式-ch2-o-w-、式-conr3-w- -33- 201212916 、式-CONR3-W-〇-或式-CONR3-W-NR4CO- ( w、R3、…與前述同意義）。流程1 5 【化1 8】

(15-f) (15-g) 流程中’ z、Y、R1、L1與前述同意義，R2D、R21表示 Cu烷氧基或氫原子，Q6表示式-CRhRi-或式（II)。步驟（15-1):於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在三乙胺 '吡啶等鹼存在下或非存在下，在二環己基碳二亞胺（ DCC) 、1-乙基- 3-(二甲基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC)、苯並三唑基-1-基氧基三吡咯鱗六氟磷酸鹽（ PyBOP (註冊商標））、1_羥基苯並三唑基水合物（HOBt

S -34- 201212916 )等縮合劑存在下，將化合物15-a與化合物15-b進行反應後可製造化合物15-c。或亦可於二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，化合物1 5 - b以乙二醯氯、氯化亞楓等處理後所得之羧酸氯化物，於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，與化合物15-a進行反應後可製造化合物15-c。步驟（15-2):於二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，在2-氯吡啶等添加物存在下或非存在下，以化合物15-c以氧氯化磷、五酸化二磷、聚磷酸、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐等處理後可製造化合物1 5-d。步驟（15-3 ):藉由將化合物15-d以硫處理後可製造化合物15-e。或於甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、脫氫伸萘基等脂肪族烴系溶劑中，將化合物15-d以鈀碳等處理後亦可製造化合物15-e。步驟（15-4):使用化合物15-e，進行與步驟（1-2) 之同樣操作後可製造化合物15-f。步驟（15-5 ):使用化合物15-f，進行與步驟（1-3 ) 之同樣操作後可製造本發明化合物15-g。流程1 6 -35- 201212916 【化1 9】

(16-d) (16-e〉流程中，Z、Υ、R1、R2()、R21、L1、Q6與前述同意義 ο 步驟（16-1 ):使用化合物16-a，進行與步驟（15-1 )之同樣操作後可製造化合物16-b。步驟（16-2 ):使用化合物16-b，進行與步驟（I5-2 )之同樣操作後可製造化合物16-c。步驟（16-3 ):使用化合物Ιό-c，進行與步驟（I5-3 )之同樣操作後可製造化合物16-d。步驟（16-4):使用化合物16-d，進行與步驟（1-2) 之同樣操作後可製造本發明化合物1 6-e。流程1 7

S -36- 201212916 【化2 0】 Rf

步驟（17-3) NT NH

Rf

(17-d) 流程中，義。步驟（1 7 氯甲烷、氯仿溶劑、N，N ·二胺、吡D定等鹼 DCC )、卜乙； (EDC )、苯: PyBOP (註冊 ί )、1，1’-羰基 17-a與氨水溶；二氯甲烷、氯系溶劑中，將所得之羧酸氯氯甲烷、氯仿溶劑中，與氨 Z、Y、Rl、Rd、Re、Rf、Rg、Q5與前述同意 -1 ):於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在三乙存在下或非存在下，在二環己基碳二亞胺（基-3-(二甲基胺基丙基碳二亞胺鹽酸鹽並三唑基-1-基氧基三吡咯鱗六氟磷酸鹽（ 5標））、卜羥基苯並三唑基水合物（HOBt 二咪唑（CDI)等縮合劑存在下，將化合物夜進行反應後可製造化合物17-b。或已可於仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴化合物17-a以乙二醯氯、氯化亞颯等處理後化物，於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系水溶液進行反應後可製造本發明化合物1 7-b -37- 201212916 步驟（17-2).於一氯甲院、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，將化合物17-b以三氣氧磷、氯化亞楓乙二醯氯等處理後可製造化合物17-c。步驟（17-3):於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氣甲院、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族經平溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在三乙胺鹽酸鹽、氯化銨的存在下或非存在下，將化合物”^與疊氮化鈉進行反應後可製造本發明化合物17-d。流程1 8 【化2 1】

流程中，z、Y、Ri、Rd、Re、、Rg、Q5與前述同意義。步驟（18-1):於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等‘鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑中，在三乙胺、吡啶等鹼存在下或非存在下，二環己基碳二亞胺（ DCC) 、1-乙基- 3-(二甲基胺基丙基）_碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC)、苯並三唑基-1-基氧基三吡咯鳞六氟磷酸鹽（ PyBOP (註冊商標））、1-羥基苯並三唑基水合物（HOBt

S 201212916 )、1，1’-羰基二咪唑（CDI)等縮合劑存在下，將化合物 17- a與羥基胺或其鹽酸鹽進行反應後可製造本發明化合物 18- a»取代羥基胺使用0-(四氫- 2H -吡喃_2_基）羥基胺、〇-苯甲基羥基胺等羥基受保護的試藥外進行同樣操作所得之化合物，例如依據 Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、1 999年、P. G. M. Wuts、T. Greene編 )等所記載的方法或以此爲準之方法進行脫保護反應，可製造本發明化合物18-a。具體爲保護基爲四氫吡喃基時，於四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，藉由使用鹽酸等無機酸或乙酸、三氟乙酸等的脫保護反應可製造本發明化合物18-a。保護基爲苯甲基時’於甲醇、乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中，在鈀碳等觸媒存在下，藉由氫化可製造本發明化合物18-a。流程19 -39- 201212916 【化2 2】 Rf

r32-u2 (19-a) 步驟（19-1)

步驟（19-2) 脫保護 (19-b)

步驟（19-3) (19-c)

(19-d) 流程中，z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1、U2與前述同意義。R32表示Cm烷基或Ch鹵烷基，Q7表示式-CRhRi-(但，Rh表示氫原子、Cm烷基或Cm鹵烷基，W表示Cm 院基或Ci-6園院基）或式（II)。步驟（19-1 ):使用化合物8-b，進行與步驟（12-1 ) 之同樣操作後可製造化合物1 9-b。步驟（19-2):使用化合物19-b，進行與步驟（1-2) 之同樣操作後可製造化合物19-c。步驟（19-3 ):使用化合物19-c，進行與步驟（1-3 ) 之同樣操作後可製造本發明化合物1 9-d。流程2 0

S -40- 201212916 【化2 3】

R32-U2 (19-a) 〇V

脫保護 (20-a) 步驟(20-1) 步驟（20-2)

流程中 ’ Z、 Y、 R1、 Rd、 Re、 Rf、 Rg、 L1、 L2、 Q4、 Q7、R32、u2與前述同意義。步驟（20-1 ):使用化合物20-a，進行與步驟（19-1 )之同樣操作後可製造化合物20-b。步驟（20-2 ):使用化合物20-b，進行與步驟（1-2 ) 之同樣操作後可製造化合物20-c。步驟（20-3):使用化合物20-c，進行與步驟（1-3) 之同樣操作後可製造化合物20-d。步驟（20-4 ):使用化合物20-d，進行與步驟（2-4 ) 之同樣操作後可製造化合物20-e。步驟（20-5):使用化合物20-e，進行與步驟（2-5) 之同樣操作後可製造化合物20-f。

步驟（20-6 ):使用化合物2〇-f，進行與流程5至6的步驟之同樣操作後可製造本發明化合物20-g。但此時，Y -41 - 201212916 表示式-O-W-、式-O-W-O·、式-CH2-0-W-、式-conr3-w-、式-C0NR3-W-0-或式-CONRlW-NR/CO- ( W、R3、R4 與前述同意義）e 其中，反應可在選自-78t至使用於反應的溶劑之沸點的適當範圍之溫度，亦可在常溫下，加壓下，微波照射下等實施。以下欲詳細說明本發明，舉出實施例及試驗例》【實施方式】 [實施例] [實施例1] {1-[1-(4-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基}苯基）乙基]異喹啉-4-基}乙酸【化2 4】

(1)於4-溴甲基安息香酸第三丁基酯（22.1g)的甲苯（440ml )溶液中，加入三正丁基膦（30.5 ml)，在60°C 進行70分鐘攪拌。將反應液在減壓下餾去，於所得之粗生成物中加入η-己烷並攪拌》過濾取出所得之固體後得到[4-(第三丁氧基羰基）苯甲基](三丁基）鱗溴化物（ 36·〇8)的無色固體物。 1H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 0.93 - s -42- 201212916 0.98 ( m，9H) > 1.44-1.52 ( m » 12H ) ，1.60 ( s，9H) ，2.37-2.46 ( m，6H ) ，4.34-4.40 ( m，2H ) ，7.50-8.02 (m，4H) (2 )於在實施例1- ( 1 )所得之化合物（33.8g)與1-氯-異喹啉-4 -羧酸甲基酯（11.3g)的四氫呋喃（ 235ml) 溶液，將鈉雙（三甲基矽烷基）醯胺（64ml之1·9Μ溶液）在-30 °C下滴入，室溫下進行45分鐘攪拌。進一步在50 °C進行75分鐘攪拌後，加入碳酸鈉（i〇_2g )的水（120ml )溶液，在60°C進行2小時攪拌。加入1N鹽酸水使其成爲PH5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之粗生成物以管柱層析（中性OH 型矽膠，乙酸乙酯/η -己烷=10〜30%)進行純化後，得到甲基 1-[4-(第三丁氧基羰基）苯甲基]異喹啉-心羧酸酯 (12.0g )的橙色油狀物。 !H NMR ( 600 MHz » CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.55 ( s，9H) ，4.02(s，3H) ，4.76(s，2H) > 7.27-8.98 ( m ，8H) ，9.14(s，lH) (3 )於在實施例1- ( 2 )所得之化合物（0.21 7g)的 N，N-二甲基甲醯胺（2ml )溶液，冰浴下加入氫化鈉（ 0.048g )，進行5分鐘攪拌後，加入碘化甲基（0.075ml ) ，冰浴下進行30分鐘攪拌。加入飽和氯化銨水後以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之粗生成物以管柱層析（中性OH型矽膠，乙酸乙酯/η·己烷=10% )進行純化後，得到甲基 1- { 1-[4- -43- 201212916 (第三丁氧基羰基）苯基]乙基}異喹啉-4-羧酸酯（ O.lOOg)的黃色油狀物。 *H NMR ( 600 MHz « CHLOROFORM-d ) 6 ppm 1.54( s，9H ) ，1.84 ( d，J = 6.9Hz - 3H ) ，4.02 ( s，3H )， 5.15 ( q，J = 6.9Hz，1H ) ，7.31-9.22 ( m，9H) (4)於在實施例1- ( 3)所得之化合物（O.lOOg)的四氫呋喃（1.3ml )溶液中，冰浴下加入IN氫氧化鈉水（ 1.3ml )，室溫下進行1 1小時攪拌。加入IN鹽酸水使其成爲pH2後以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去後得到1-{ 1-[4-(第三丁氧基羰基）苯基]乙基}異喹啉-4-羧酸（0.09 6g )的黃色固體物。 1H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.48 ( s * 9 H )，1.74 ( d，J = 6.9Hz，3H ) ，5.39 ( q，J = 6.9Hz，1 H ) > 7.41-9.08 (m* 9H) (5 )於在實施例1- ( 4 )所得之化合物（〇.〇92g )的氯仿（2ml )溶液，冰浴下加入草醯氯（0.031ml )與N，N-二甲基甲醯胺（2dr〇ps )，在冰浴下進行1小時攪拌後，減壓下將溶劑餾去。於所得之粗生成物中加入四氫呋喃（ lml )、乙腈（lml )，在冰浴下（三甲基矽烷基）滴入重氮甲烷（0.244ml的2M溶液），冰浴下進行1 . 5小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，於所得之粗生成物中加入水（1 ml ) 、1，4-二噁烷（lml)與乙酸銀（0.012g)，在60 °C進行50 分鐘攪拌。回復至室溫，加入水以乙酸乙酯萃取。將有機

S -44- 201212916 層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。於所得之粗生成物中加入甲醇（2ml )，室溫下滴入（三甲基矽烷基）重氮甲烷（0.36 6ml之2M溶液）進行5分鐘攪拌。減壓下將溶劑餾去，將所得之粗生成物以管柱層析（中性OH型矽膠，乙酸乙酯/n-己烷=10〜20%) 進行純化後，得到第三丁基 4- { 1-[4- ( 2-甲氧基-2-側氧乙基）異喹啉-1-基]乙基}苯甲酸酯（0.〇48g)的黃色非晶體。 ]H NMR ( 600 MHz » CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.54( s，9H ) ，1.83 ( d * J = 6.9Hz，3H ) ，3.69 ( s，3H )， 3.96-4.05 (m，2H)，5.10(q，J = 6.9Hz，lH)，7.32-8.49 ( m，9H ) (6)於在實施例1-(5)所得之化合物（0.048g)的氯仿（lml )溶液，冰浴下加入三氟乙酸（〇.5ml )，室溫下進行5小時攪拌。冰浴下加入飽和碳酸氫鈉，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去，得到4- { 1-[4- ( 2-甲氧基-2-側氧乙基）異喹啉-1-基]乙基}安息香酸（〇.〇62g)的淡黃色非晶體。 *H NMR ( 600 MHz * CHLOROFORM-d) δ ppm 2.09 ( d，J = 6.9Hz > 3H ) ，3.74 ( s，3H ) ，4.18 ( s * 2H )， 5.39-5.44 (m，1H) ，7.40-8.71 (m，9H) (7 )於在實施例1 · ( 6 )所得之化合物（0.062g )的氯仿（11111)溶液中，加入2-(4-氯苯基）乙胺（0.02 28) -45- 201212916 、三乙胺（0.050ml ) 、1-羥基苯並三唑基水合物（0.027g )及1-乙基-3-(二甲基胺基丙基）_碳二亞胺鹽酸鹽（ 0.03 4g ) ’在室溫下進行16小時攪拌。加入飽和氯化氨水 ’以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂，減壓下將溶劑餾去後’將所得之粗生成物以管柱層析（中性0H型矽膠，乙酸乙酯/η-己烷=10〜65%)進行純化後，得到甲基 {1-[1-(4-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基}苯基）乙基]異喹啉-4-基}乙酸酯（〇.〇3〇g)的無色固體。 1H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.82( d ’ J = 6.9Hz，3H ) ，2·86 ( t，J = 6.9Hz，2H ) ，3.62-3.67 (m，2H ) ’ 3.70 ( s，3H) ，3.9 7-4 · 0 5 ( m，2 H )， 5.04-5.16 ( m ’ 1H) ，5.95-6.02 ( m，1H) ，7.10-8.51 ( m，1 3H ) (8 )於在實施例1 - ( 7 )所得之化合物（〇.〇30g )的四氫呋喃（0.5ml )溶液中，冰浴下加入1 n氫氧化鈉水（ 0.3ml )，室溫下進行2小時攪拌。加入in鹽酸水使其成爲 PH3後以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之粗生成物以管柱層析（酸性 OH型矽膠，乙酸乙酯/η-己烷=30〜75%)進行純化所得之固體中加入二乙醚，在室溫下進行17小時攪拌後過濾，得到標題化合物（ 0.030g)的無色固體物。 1H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.71 ( d， J = 6.9Hz，3H ) ，2.77 ( t - J = 7. 1 Hz > 2H ) ，3.3 5 - 3.45 ( m ，2H) ，3.98(s，2H) ，5.26(q，J = 6.9Hz，lH)， s -46- 201212916 7.20-8.43 ( m > 1 4H ) [實施例2] {1·[(4-{ [2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基}苯基）（二氟）甲基]異喹啉-4-基}乙酸【化2 5】

的氯化亞颯（15ml)溶液中，冰浴下加入n，N -二甲基甲酿胺（2drops) ’在室溫下進行1小時攪拌後，在5〇°C進行1 小時及進一步在85 °C進行2小時攪拌，減壓下將溶劑餾去。於所得之粗生成物的氯仿（35ml)溶液中，加入4-二甲基胺基吡啶（〇.〇82g)、三乙胺（6.7ml) 、4-胺基-3-苯基丁烷酸乙基鹽酸鹽（1.80g)，室溫下進行一晚攪拌》加入飽和氯化銨水後以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之粗生成物以管柱層析（中性OH型矽膠，乙酸乙酯/η-己烷=25〜33%)進行純化後，得到甲基 4- { 2-[ ( 4-乙氧基-4-側氧-2-苯基丁基）胺基]-1,1-二氟-2-側氧乙基}苯甲酸酯（2.00g)。 *H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.13-1.19 ( m - 3H ) ，2.64-2.68 ( m，2H ) - 3.34-3.41 ( m > -47- 201212916 1H ) ，3.48-3.55 (m，1H) ，3,65-3.71 (m，1H) - 3.93-

3.95 ( m，3H) ，4 · 04-4 · 0 9 ( m，2 H ) ，6.5 6 ( br. s ·，1 H )，7.13-8.08 ( m，9H ) (2)於在實施例2-(1)所得之化合物（1.77g)的氯仿（42ml )溶液中加入2-氯吡啶（0.594ml )，在-6〇t：滴入三氟甲磺酸酐（1.0ml)。將反應液在-60 °C進行5分鐘攪拌，冰浴下進行5分鐘，室溫下進行5分鐘，進一步在 1 〇〇 °C進行30分鐘攪拌。加入飽和碳酸氫鈉並以氯仿萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將溶劑餾去。於所得之粗生成物中加入硫（〇 · 1 5 5 g )，在1 6 5 °C進行2.5小時攪拌。加入乙醇並過濾，將濾液在減壓下濃縮》將所得之粗生成物以管柱層析（中性OH型矽膠，乙酸乙酯/η-己烷=10〜20% )進行純化後，得到甲基 4- { [4- ( 2-乙氧基-2-側氧乙基）異喹啉-1-基](二氟）甲基}苯甲酸酯（ 0.5 05g )。 NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.23( t，J = 7.0Hz，3 H ) ，3.94 ( s，3H) ，4.04 ( s，2H)， 4_16 ( q，J = 7.0Hz，2H) ，7.61-8.48 ( m，9H) (3 )於在實施例2- ( 2 )所得之化合物（0.500g )的四氫呋喃（17.5ml )溶液中，加入2N氫氧化鈉水（2.5ml )，在室溫下進行一晚攪拌。減壓下將溶劑餾去，於所得之粗生成物中加入2N鹽酸水，’並以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將溶劑餾去，得到4- { [4-(羧基甲基）異唾啉-1-基](二氟）甲基}安息香酸（0.382g

S -48 - 201212916 1H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 4.13 ( s，2H )，7.70-8.46 ( m，9H ) (4 )於在實施例2- ( 3 )所得之化合物（0.3 67g )的甲醇（10ml)溶液中，加入氯化亞颯（〇.〇〇4ml)，在室溫下進行2天攪拌。減壓下將溶劑餾去，將所得之粗生成物以管柱層析（中性OH型矽膠、甲醇/氯仿=3〜9% )進行純化後，得到4- {二氟[4- ( 2-甲氧基-2-側氧乙基）異喹啉-1-基]甲基}安息香酸（0.380g)。 *H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.63 ( s，3H )，4.25 ( s，2H) ，7.68-8.48 ( m，9H ) (5)於在實施例2-(4)所得之化合物（〇.〇798)的氯仿（l.lml )溶液中，加入2- ( 4-氯苯基）乙胺（ 0.03 8ml) 、1-羥基苯並三唑基水合物（ 0.037g)及1-乙基-3-(二甲基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽（0.05 3 g )，在室溫下進行一晚攪拌。加入水以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之粗生成物以管柱層析（中性OH型矽膠，乙酸乙酯/η-己烷=33〜50% )進行純化後，得到甲基 { 1-[ (4-{ [2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基}苯基）（二氟 )甲基]異喹啉-4-基}乙酸酯（ 0.060g)。 !H NMR ( 600 MHz > CHLOROFORM-d ) δ ppm 2.91 ( t，J = 6.9Hz，2H ) ，3.68 -3.73 ( m，5H ) ，4.05 ( s，2H ) ，6.09-6.16 (m，1H) > 7.1 5-8.48 ( m - 13H ) -49- 201212916 (6 )於在實施例2- ( 5 )所得之化合物（0.060g)的四氫呋喃（〇.9ml )溶液中加入2N氫氧化鈉水（〇.3ml )，在室溫下進行4.5小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，於所得之粗生成物中加入飽和氯化氨水，以氯仿萃取。減壓下將溶劑餾去，將所得之粗生成物以管柱層析（中性OH型矽膠、甲醇/氯仿=3〜9% )進行純化後，得到標題化合物（ 0.0 4 6 g ) ° *H NMR ( 600 MHz « DMSO-d6 ) δ ppm 2.84 ( t， J = 7.3Hz，2H ) ，3.46-3.5 1 ( m，2H ) ，4· 1 3 ( s，2H )， 7.24-8.69 ( m，14H ) [實施例3] [l-(4-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基} -3_甲氧基苯甲基）異唼啉-4-基]乙酸【化2 6】

(1)於2 -甲氧基-4-甲基苯甲醯基氯化物（2.50g) 的氯仿（3ml )溶液中’冰浴下加入草醯氯（1 9ml )與 >1，]^-二甲基甲醯胺（2£11*0口3)，在室溫下進行3.5小時攪拌後，減壓下將溶劑餾去。於所得之粗生成物的四氫呋喃（ 5ml)溶液中，加入吡陡（1.82ml)、第三丁基醇（2.2ml

S -50- 201212916 )’在85°C進行19小時攪拌。回復至室溫，加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以1 0 %硫酸、1 〇 %氫氧化鈉水、水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去得到第三丁基2-甲氧基-4-甲基苯甲酸酯（3.21g)的橙色油狀物。 1H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.57( s，9H) ，2_37(s，3H) ，3.88(s，3H) > 6.74-6.77 ( m ，2H ) ，7.65-7.67 ( m，1 H ) (2 )於在實施例3- ( 1 )所得之化合物（l.〇〇g)的氯仿（10ml)溶液中，加入N-溴琥珀醯亞胺（〇.881g)及偶氮異二丁腈（0.050g )，進行1小時加熱迴流。過濾後將濾液以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去 ’得到第三丁基 4-(溴甲基）-2-甲氧基苯甲酸酯（1.57g )之淡黃色油狀物。 *H NMR ( 600 MHz » CHLOROFORM-d) δ ppm 1.58 ( s’ 9H ) ，3.91 ( s > 3H) ，4.46 ( s，2H ) ，6.94-7.71 ( m ，3H ) (3 )使用實施例3- ( 2 )所得之化合物（0.8 14g)，進行與實施例1 - ( 1 )之同樣操作，得到[4-(第三丁氧基羰基）-3-甲氧基苯甲基](三丁基）鳞溴化物（0.89 7g) 的無色固體物。 'H NMR ( 600 MHz > CHLOROFORM-d ) δ ppm 0.93-0.98 (m，9H) ，1.3 9- 1 .5 3 ( m > 1 2H ) ，1.58(s，9H) '2.34-2.47 ( m > 6H ) ，3.97 ( s，3H) - 4.3 0-4.3 6 ( m > -51 - 201212916 2H ) ，6,77-7.73 ( m，3H ) (4)使用實施例3-(3)所得之化合物（〇.5〇〇旦）’ 進行與實施例1- ( 2 )之同樣操作’得到甲基1-[4-(第三丁氧基羰基）-3-甲氧基苯甲基]異喹啉-4-羧酸酯（〇.〇96g )的橙色油狀物。

*H NMR ( 600 MHz > C H LORO F ORM - d ) δ ppm 1.54 ( s，9H) ’ 3.79 ( s * 3 H ) ，4.03 ( s * 3 H ) ’ 4.71 ( s ’ 2H )，6.80-9.14 ( m，8H ) (5 )使用實施例3- ( 4 )所得之化合物（〇.〇96g ) ’ 進行與實施例1 - ( 4 )之同樣操作’得到1 - [4-(第三丁氧基羰基）-3-甲氧基苯甲基]異喹啉-4·羧酸（ 0.098g)的黃色非晶體。

*H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.46 ( s，9H )，3.76 ( s > 3H ) ，4.75 ( s，2H) ，6.78-9.02 ( m » 8H ) (6 )使用實施例3- ( 5 )所得之化合物（0.098g)，行進行與實施例1 - ( 5 )之同樣操作得到第三丁基 2-甲氧基-4- { [4- ( 2 -甲氧基-2-側氧乙基）異喹啉-1-基]甲基} 苯甲酸酯（〇.〇24g)的橙色油狀物。

!H NMR ( 600 MHz » C H L O R O F O R Μ - d ) δ ppm 1.53( s，9H ) ，3.69 ( s，3H) ，3.80 ( s，3H) ，4.01 ( s > 2H )，4.66 ( s，2H) ，6.80-8.42 ( m，8H ) ’（7 )使用實施例3- ( 6 )所得之化合物（0.024g ) ’ 進行與實施例1- ( 6 )之同樣操作，得到2-甲氧基-4- { [4-

S -52- 201212916 (2-甲氧基-2·側氧乙基）異喹啉-1-基]甲基}安息香酸（〇.〇21g)的橙色油狀物。 *H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.62 ( s，3Η )，3.78(s，3H) ，4.15(s，2H) > 4.69 ( br. s. 2H) ，6.78-8.41 ( m，8H ) (8) 於在實施例3- ( 7)所得之化合物（〇〇21g)的四氫呋喃（1.5ml)溶液中，加入2- (4_氯苯基）乙胺（ 0.016ml) 、1-羥基苯並三唑基水合物（〇.〇i7g)及！·乙基-3-(二甲基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽（〇.〇22g )，室溫下進行9.5小時攪拌。加入水並以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之粗生成物以管柱層析（NH型矽膠，乙酸乙酯/η-己烷= 10〜50% )進行純化後，得到甲基 [1- ( 4- { [2- ( 4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基} -3-甲氧基苯甲基）異喹啉-4-基] 乙酸酯（0.01 0g)的橙色油狀物。 *H NMR ( 600 MHz > C H LO RO F O RM · d ) δ ppm 2.8 6 ( t，J = 6.7Hz，2H ) ，3.66-3.69 ( m，5H ) ，3.70 ( s，3H ) ，4.01 (s，2H ) ，4.66( s，2H ) ，6.84-8.41 ( m > 1 3H ) (9) 使用實施例3-(8)所得之化合物（O.OlOg)，進行與實施例1 - ( 8 )之同樣操作，得到標題化合物（〇.〇〇5g)之淡黃色固體。 lU NMR ( 600 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 2.79 ( t， J = 7.1Hz，2H) ，3.43 -3.48 ( m，2H ) ，3.77 ( s，3H )， 4.01 ( s > 2H ) ，4.65 ( s - 2H ) ，6.83-8.3 9 (m> 13H) s -53- 201212916 [實施例4] [1_(4_{[2-(4-氯苯基）乙基]]3安基甲醯基}-2-氟苯甲基 )異喹啉-4-基]乙酸【化2 7】

(1)使用第三丁基3-氟-4-甲基苯甲酸酯（l，41g) ，進行與實施例3 - ( 2 )之同樣操作，得到第三丁基4 -( 溴甲基）_3_氟苯甲酸酯（2.1 Og)的黃色油狀物。 *Η NMR ( 600 MHz » CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.59( s，9Η ) ，4.51 ( s，2H) * 7.42-7.46 ( m > 1 H ) - 7.64- 7.6 8 ( m > 1 H ) ，7.74-7.77 (m，1H) (2 )使用實施例4- ( 1 )所得之化合物（2.1 Og )，進行與實施例1 - ( 1 )之同樣操作’得到[4·(第三丁氧基羰基）-2-氟苯甲基](三丁基）鱗溴化物（2.94g)之無色油狀。

1H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 0.95 ( t，J = 7.1Hz，9H ) ，1.43- 1.54 ( m，12H ) ，1 .60 ( s，9H )，2.42-2.49 ( m，6H ) ，4.44 ( d，J= 1 6.1 Hz，2H )， 7.69-8. 1 5 ( m，3H ) (3 )使用實施例4- ( 2 )所得之化合物（2.94g)，進 s -54 - 201212916 行與實施例1 - ( 2 )之同樣操作，得到甲基1 - [ 4 -(第三丁氧基羰基）-2-氟苯甲基]異喹啉-4-羧酸酯（〇.228g)的橙色油狀物。 'H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.56 ( s，9H) ，4.02(s，3H) ，4.76(s，2H) ，7.10-9.12 (m ，8H ) (4) 使用實施例4- ( 3)所得之化合物（0_228g)，進行與實施例1- ( 4 )之同樣操作，得到l-[4-(第三丁氧基羰基）-2-氟苯甲基]異喹啉-4-羧酸（0.2〇5g)的黃色固體物。 *H NMR ( 600 MHz » DMSO-d6) δ ppm 1.54 ( s，9Η )，4.83(s，2H) ，7.33-8.95 (m，8H) (5) 使用實施例4- ( 4)所得之化合物（0.2 05g)，進行與實施例1- ( 5 )之同樣操作，得到第三丁基 3-氟-4- { [4- ( 2·甲氧基-2-側氧乙基）異喹啉-卜基]甲基}苯甲酸酯（0.036g)的黃色油狀物。 *H NMR ( 600 MHz · CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.54( s，9H ) ，3.69 ( s * 3H) ，4.01 ( s > 2H ) ，4.70 ( br. s·， 2H ) ，7.54-8.42 ( m，8H ) (6) 使用實施例4-(5)所得之化合物（〇.〇36g)，進行與實施例1- ( 6 )之同樣操作，得到3-氟-4- { [4- ( 2-甲氧基-2-側氧乙基）異喹啉-1-基]甲基}安息香酸（ 0.022g)的黃色油狀物》

1H NMR ( 600 MHz，DMS 0-d6 ) δ ppm 3.61 ( s，3H -55- 201212916

)，4.13 ( s，2H ) ，4.75 ( s > 2H ) ，7 · 3 2 - 8 · 3 7 ( m，8 H ) (7 )使用實施例4- ( 6 )所得之化合物（0.022g)，進行與實施例3 - ( 8 )之同樣操作，得到甲基 [1 - ( 4- { [2- (4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基} -2-氟苯甲基）異喹啉-4-基]乙酸酯（0.012g)的黃色固體物。 lH NMR ( 600 MHz > CHLOROFORM-d ) δ ppm 2.88 ( t，J = 6.9Hz，2H) ，3.64-3.68 (m，2H) ，3.70(s，3H) ，4.01 ( s，2H) ，4.69 ( s，2H) · 5.95-6.02 ( m > 1 H ) ，7.1 2-8.40 ( m，1 2H ) (8 )使用實施例4- ( 7 )所得之化合物（0.01 2g)，進行與實施例1 - ( 8 )之同樣操作，得到標題化合物（ 0.005g)的黃色固體物。 *H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 2_82 ( t， J = 7.1Hz，2H ) ，3.44-3.50 ( m，2H ) ，3.98 ( s，2H )， 4.70 ( s，2H ) ，7.23-8.58 ( m，13H) [實施例5] [1-(4-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基}-3-甲基苯甲基）異喹啉-4-基]乙酸

S -56- 201212916 【化2 8】

的甲醇（l4〇ml )溶液中，冰浴下加入氫化硼鈉（0.474g )並進行1 5分鐘攪拌》加入飽和氯化銨水後以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之粗生成物以管柱層析（中性OH型矽膠，乙酸乙酯/η-己烷=10〜2% )進行純化後，得到第三丁基 4-(羥基甲基）-2-甲基苯甲酸酯（1.22g)之無色油狀。 *H NMR ( 600 MHz » CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.59( s，9H) ，2.58(s，3H) ，4.70(s，2H) ，7.19-7.83 (m ，3H ) (2)於三苯基膦（1.72g)與四溴化碳（2.18g)的四氫呋喃（30ml )溶液中，加入實施例5- ( 1 )所得之化合物（l.22g )的四氫呋喃（6ml )溶液，在室溫下進行2小時攪拌。進一步加入三苯基膦（〇.43 1g )與四溴化碳（〇 .5 44g )，室溫下進行30分鐘攪拌後，減壓下將溶劑餾去。將所得之粗生成物以管柱層析（中性OH型矽膠，η-己烷 )進行純化後，得到第三丁基 4-(溴甲基）-2-甲基苯甲酸酯（1.30g)之無色油狀。 'H NMR ( 600 MHz > CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 ( -57- 201212916 s，9H)，2.56(s，3H)，4.44(s，2H)，7·2 卜 7.81(m ，3H ) (3 )使用實施例5- ( 2 )所得之化合物（1.3〇g) ’進行與實施例1 - ( 1 )之同樣操作，得到[4-(第三丁氧基_ 基）-3-甲基苯甲基](三丁基）鳞溴化物（2.12g)的無色固體。

1H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 0.95 ( t，J = 6.9Hz，9H ) ，1.44- 1.53 ( m，12H) ，1.60 ( s，9H )，2.39-2.46 ( m，6H ) ，2.56 ( s，3H) ，4.27 ( d， J = 15.6Hz，2H ) ，7.26-7.83 ( m，3H ) (4)使用實施例5-(3)所得之化合物（2.12g)，進行與實施例卜（2 )之同樣操作，得到甲基1-[4-(第三丁氧基羰基）-3-甲基苯甲基]異喹啉-4-羧酸酯（〇.3 88g)的橙色油狀物。

*H NMR ( 600 MHz > CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.55 ( s，9H ) ，2.49 ( s，3H) ，4.03 ( s，3H ) ，4.69 ( s，2H )，7.06-9.16 (m，8H) (5 )使用實施例5- ( 4 )所得之化合物（〇 3 8 8 g )，進行與實施例1 - ( 4 )之同樣操作，得到i _[4_ (第三丁氧基羯基）-3 -甲基苯甲基]異唾琳-4-殘酸（〇.345g)的淡黃色固體物。

!H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 1.50 ( s，9H )，2.41.(S’3H) ’4.72(S，2H) > 7.15-9.02 ( m » 8H s -58- 201212916 (6 )使用實施例5- ( 5 )所得之化合物（0.3 45g )，進行與實施例1 - ( 5 )之同樣操作，得到第三丁基 4- { μ-(2-甲氧基-2-側氧乙基）異唾啉-1-基]甲基} -2-甲基苯甲酸酯（0.127g)的橙色油狀物。

*H NMR ( 600 MHz » CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.55( s，9H ) ，2.50 ( s，3H ) ，3.70 ( s，3H ) ，4.01 ( s，2H )，4.64 ( s，2H) ，7.08-8.43 ( m，8H ) (7)使用實施例5-(6)所得之化合物（0_127g)，進行與實施例1- ( 6 )之同樣操作，得到4- { [4- ( 2-甲氧基-2-側氧乙基）異喹啉-1-基]甲基} -2-甲基安息香酸（ O.lllg)的黃色固體物。 !H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 2.45 ( s，3H )，3.62 ( s，3H ) ，4_18 ( s，2H ) ’ 4.70 ( s，2H )， 7.17-8.44 ( m > 8H ) (8 )使用實施例5- ( 7 )所得之化合物（o.i i ig)，進行與實施例3 - ( 8 )之同樣操作，得到甲基 [i - ( 4- { [2- (4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基} -3-甲基苯甲基）異喹啉-4-基]乙酸酯（ 0.072g)的淡黃色固體物。 *H NMR ( 600 MHz > C H L O R 0 F 0 RM - d ) δ pp m 2.3 2 ( s’ 3 H ) ’ 2.87 (t，J = 6.7Hz > 2H ) ，3.63 -3.6 8 ( m » 2H ) ，3.70 ( s，3H ) ，4.0 1 ( s，2H ) ，4.6 1 ( s，2H )， 7.03-8.42 ( m > 1 2H ) (9)使用實施例5-(8)所得之化合物（〇.〇72g)，進行與實施例1 - ( 8 )之同樣操作，得到標題化合物（ -59- 201212916 〇.〇50g)的淡黃色固體物。 *Η NMR ( 600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.16 ( s，3H )，2.76 ( t，J = 7.1 Hz > 2H ) ，3.3 8-3.42 ( m > 2H )， 4.01 ( s，2H) ，4.60 ( s，2H) ，7 · 0 8 - 8 · 3 8 ( m，1 3 H ) ’ 12.52 ( br. s., 1H) [實施例6] Π· (4- {[2- (4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基} -3-氟苯甲基 )異喹啉-4-基]乙酸【化2 9】

(1)於2-氟-4-甲基安息香酸（2.62g)的甲苯（3 4ml )溶液中，加入N，N-二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛（ 16.3ml)，在i〇〇°C進行1小時攪拌。回復至室溫後加入水以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽 $的順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去 °將所得之粗生成物以管柱層析（中性ΟΗ型矽膠，乙酸 2酯/η-己烷=0〜20% )進行純化後，得到第三丁基 2-氟·4-甲基苯甲酸酯（2.8 7g)之淡黃色油狀物。 JH NMR ( 600 MHz » CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.59 ( s，9H) ，2.37(s，3H) ，6.89-7.77 (m，3H) s -60- 201212916 (2 )使用實施例6- ( 1 )所得之化合物（2.8 7g) 行與實施例3 - ( 2 )之同樣操作，得到第三丁基 4-( 基）-2-氟苯甲酸酯（4.31g)之淡黃色油狀物。 1 Η NMR ( 6 Ο Ο ΜHz，C H LΟ RΟ FORΜ -d ) δ ppm 1 s，9H) ，4.43(s，2H) > 7.12-7.85 (m« 3H) (3 )使用實施例6· ( 2 )所得之化合物（4.3 lg) 行與實施例1 - ( 1 )之同樣操作，得到[4-(第三丁氧基）-3-氟苯甲基](三丁基）鱗溴化物（5.4lg)的色固體物。 *H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 0.97 ( m > 9H ) ，1.45- 1.52 ( m » 1 2H ) ，1.59 ( s，

» 2.3 8 -2.48 ( m > 6H ) ，4.5 2 ( d，J= 16.1 Hz，2 H 7.23-7.90 ( m > 3H ) (4)使用實施例6- ( 3)所得之化合物（4.1 Og) 行與實施例1- ( 2 )之同樣操作，得到甲基 1-[4-(第氧基羰基）-3-氟苯甲基]異喹啉-4-羧酸酯（1.17g)之固體物。 *H NMR ( 600 MHz » CHLOROFORM-d) δ ppm 1 s，9H ) ，4·03 ( s，3H ) ，4.72 ( s，2H ) ，6.95-9.1 ，8H ) (5 )使用實施例6- ( 4 )所得之化合物（1.1 7g) 行與實施例1 - ( 4 )之同樣操作，得到1 -[4-(第三丁羰基）-3-氟苯甲基]異喹啉-4-羧酸（1.08g)的橙色固，進溴甲 .59 ( ，進甘 γαι 悬振淡桃 0.93-9H ) )，，進三丁橙色 .55 ( 7 ( m ，進氧基體物 201212916 1H NMR ( 600 MHz · DMSO-d6) δ ppm 1.50 ( s，9H )，4.80(s，2H) > 7.17-9.00 ( m > 8H ) (6 )使用實施例6- ( 5 )所得之化合物（〇.600g) ’ 進行與實施例1- ( 5 )之同樣操作，得到第三丁基 2-氟-4-{[4- (2-甲氧基-2-側氧乙基）異喹啉-1-基]甲基}苯甲酸酯（0.1 52g)之咖啡色非晶體。

*H NMR ( 600 MHz > CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.55( s，9H ) ，3.70 ( s - 3H ) ，4.02 ( s，2H ) ，4.67 ( s，2H )> 6.96-8.43 ( m - 8H ) (7 )使用實施例6- ( 6 )所得之化合物（0.1 52g )，進行與實施例1- ( 6 )之同樣操作，得到2-氟-4- { [4- ( 2-甲氧基-2-側氧乙基）異喹啉-1-基]甲基}安息香酸（〇.177g)的黃色固體物。 *H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 3.64 ( s，3H )，4.24 ( br. s·，2H ) ，4.8 3 ( b r. s ·, 2 H ) ，7.19-8.51 ( m，8H ) (8 )使用實施例6- ( 7)所得之化合物（〇.i55g)，進行與實施例3 - ( 8 )之同樣操作，得到甲基 [2- ( 4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基} -3-氟苯甲基）異喹啉-4-基]乙酸酯（〇.〇74g)的黃色固體物。 !H NMR ( 600 MHz > CHLOROFORM-d ) δ ppm 2.87 ( t，J = 6.9Hz ’ 2H) ’ 3.65 -3.69 ( m，2H ) ，3.70 ( s，3 H ) ’ 4.02 ( s，2H ) ’ 4.67 ( s，2H ) ，6.62-6.69 ( m > 1H ) ，6.93_8.43 ( m，1 2H ) s -62- 201212916 (9 )使用實施例6- ( 8 )所得之化合物（0.074g)，進行與實施例1 - ( 8 )之同樣操作，得到標題化合物（ 0.052g)的淡黃色固體物。 *H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 2.78 ( t，

J = 7.1 Hz > 2H ) ，3.3 9-3.44 ( m，2H ) ，4.02 ( s，2H )， 4.68 (s，2H ) ，7.16-8.39 (m> 13H) > 12.53 (br. s., 1H

[實施例7] { l-[4-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基} -3-(三氟甲基）苯甲基]異喹啉-4-基}乙酸【化3 0】

(1 )使用4-甲基-2-(三氟甲基）安息香酸（2.04g) ，進行與實施例6- ( 1 )之同樣操作，得到第三丁基 4-甲基-2-(三氟甲基）苯甲酸酯（2.38g)的無色油狀物。 *H NMR ( 600 MHz > C H L O R 0 F O R Μ - d ) δ ppm 1.58 ( s，9H) ，2.43(s，3H) ，7.35-7.65 (m，3H) (2 )使用實施例7- ( 1 )所得之化合物（2.3 8g)，進行與實施例3 - ( 2 )之同樣操作，得到第三丁基 4-(溴甲基）-2-(三氟甲基）苯甲酸酯（3.02g)的無色非晶體。 d -63- 201212916 !H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.58( s，9H) ，4·49 ( s，2H) ，7 · 5 8 - 7.7 3 ( m，3 H ) (3 )使用實施例7- ( 2 )所得之化合物（3.02g)，進行與實施例1 - ( 1 )之同樣操作，得到[4-(第三丁氧基羰基）-3-(三氟甲基）苯甲基](三丁基）錢溴化物（ 3.60g)的無色固體物。 'H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 0.91-0.96 (m，9H) ，1.43-1.53 (m，12H) ，1.59(s，9H) ，2.37-2.47 ( m，6H ) ，4.6 3 ( d，J = 1 6 · 1 H z，2 H )， 7.62-8.07 ( m，3H ) (4) 使用實施例7-(3)所得之化合物（l.〇3g)，進行與實施例1-(2)之同樣操作，得到甲基1-[4-(第三丁氧基羰基）-3-(三氟甲基）苯甲基]異喹啉-4-羧酸酯（ 0.188g)的橙色油狀物。 1H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.55( s，9H) ，4.03(s，3H) ，4.77(s，2H) « 7.41-9.15 ( m ，8H ) (5) 使用實施例7-(4)所得之化合物（〇.188g)，進行與實施例1 - ( 4 )之同樣操作，得到1 -[4-(第三丁氧基羰基）-3-(三氟甲基）苯甲基]異喹啉-4-羧酸（0.182g )的淡黃色固體物。 1H NMR ( 600 MHz » DMSO-d6) δ ppm 1.50 ( s，9H )，4.89(s，2H) ，7.62-8.99 (m，8H) (6) 使用實施例7- ( 5 )所得之化合物（〇.182g)， s -64- 201212916 進行與實施例1 - ( 5 )之同樣操作，得到第三丁基 4- { [4-(2 -甲氧基-2-側氧乙基）異喹啉-1-基]甲基} -2-(三氟甲基）苯甲酸酯（0.065g)的黃色非晶體。

*H NMR ( 600 MHz > CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.55( s’ 9H ) ，3·70 ( s，3H ) ，4.02 ( s，2H ) ，4.72 ( s，2H )，7.42-8.42 ( m，8H ) (7) 使用實施例7-(6)所得之化合物（0.065g)，進行與實施例1- ( 6 )之同樣操作，得到4- { [4- ( 2-甲氧基-2-側氧乙基）異唾啉-1-基]甲基丨_2-(三氟甲基）安息香酸（0.057g)的無色固體。 *H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.64 ( s，3H )，4.30 ( br. s.，2Η ) ，5 · 02 ( br. s ·，2 H ) ，7.67-8.65 ( m，8H ) (8) 使用實施例7-(7)所得之化合物（0.0578)，進行與實施例3 - ( 8 )之同樣操作，得到甲基 { i _[4- { [2- (4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基} -3-(三氟甲基）苯甲基]異喹啉-4-基}乙酸酯（〇.〇52g)的淡黃色非晶體。 *H NMR ( 600 MHz · CHLOROFORM-d) δ ppm 2.87 ( t ’ J = 6.9Hz，2H ) ，3.64-3.69 ( m，2H ) ，3_70 ( s，3H) ，4.02(s，2H) ，4.70(s，2H) ，5.71 (br‘ s.，1H)， 7.13-8.41 ( m > 12H ) (9) 使用實施例7-(8)所得之化合物（0.0528)，進行與實施例1 - ( 8 )之同樣操作，得到標題化合物（ 0.032g)的淡黃色固體物。 g -65- 201212916 *H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6 ) 6 ppm 2.76 ( t， J = 7.1Hz，2H ) ，3.3 6-3.42 ( m > 2H ) ，4.01 ( s，2H )， 4.76 ( s > 2H ) ，7.22-8.49 ( m > 1 3H ) 以下的化合物作爲參考例進行合成。 [參考例1] 3-[1-(4-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基}苯甲基）異喹啉-4-基]丙烷酸【化3 1】

1H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 2.65 ( t， J = 7.7Hz，2H ) ，2.80 ( t，J = 7.1Hz，2H ) ，3.24 ( t， J = 7.7 H z > 2 H ) ，3.40-3.46 ( m，2 H ) ，4.65 ( s，2 H )， 7.20-8.43 ( m » 1 4H ) [參考例2] {[l-(4-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基}苯甲醯基 )異喹啉-4-基]氧基}乙酸

S -66- 201212916 【化3 2】

.86 ( t > ，2H )， !H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm ： J = 7.1Hz，2H) ，3.48 -3.5 3 ( m，2H ) ，5.12 ( s 7.26-8.75 ( m > 14H ) [參考例3] 苯甲基） 3-[l-(4-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基} 異喹啉-4-基]-2-甲基丙烷酸【化3 3】

ln NMR ( 600 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 1 J = 7.3Hz > 3H ) ，2.71-2.77 (m，1H) ，2.80 ( t ，2H ) ，2.99-3.04 ( m，1 H ) > 3.2 8 -3.3 5 ( m 3.40-3.47 ( m > 2H ) ，4.65 ( s，2H) > 7.21-8 14H ) [參考例4] .12 ( d，，J = 7.3Hz ，1 H )， .4 4 ( m， -67- 201212916 3-[l-(4-{ [2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基}苯甲基）異喹啉-4-基]-2,2-二甲基丙烷酸【化3 4】

*H NMR ( 600 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.12 ( s，6Η )，2.80 ( t，J = 7. 1 Hz，2H ) ，3.27 ( s，2H ) ，3.40-3.45 (m，2H) ，4.65 (s，2H) ，7.21-8.43 (m，14H) [參考例5] 4-[l-(4-{ [2-(4-氯苯基）乙基]胺基甲醯基}苯甲基）異喹啉_4_基]丁烷酸【化3 5】

，2H ) ，2.34 ( t，J = 7.3Hz > 2H ) ，2.80 ( t，J = 7.1Hz， 2H ) ，2.98 -3.02 ( m，2H ) ，3 · 4 0 - 3.4 6 ( m，2 H ) > 4.65 (s，2H ) ，7.20-8.43 ( m，14H ) s -68- 201212916 [試驗例1] CRTH2拮抗劑試驗利用於人類CRTH2表現細胞之KB8細胞中添加前列腺素D2時被誘導的細胞內鈣離子濃度上昇反應，檢討本發明化合物之拮抗劑活性。於KB8細胞添加Fluo-4-AM ( Sigma，終濃度ΙμΜ) > 在37°C進行30分鐘恆溫培養，以磷酸緩衝液（Invitrogen公司）進行洗淨後，懸浮於含有反應用緩衝液（10mM HEPES ( Invitrogen公司）、ImM氯化耗（Sigma)之 Hankc s balanced salt solution ( Invitrogen公司））° 於 96 孔盤（Nunc公司）分注至2xl05個/well，再添加本發明化合物與 PGD2 (終濃度 10nM)，以 FDSS6000 ( Hamamatsu Photonics )測定經時性螢光強度，得到最大螢光強度値d 。將同樣操作在化合物非存在下實施，得到最大螢光強度値e，在化合物非存在下且PGD2非存在下實施，得到最大螢光強度値f。化合物之鈣離子濃度上昇阻礙率由下述計算式算出。阻礙率（％) = [l-(d-f)/(e-f)]xl00 又，算出被檢化合物的CRTH2拮抗劑活性，對於化合物非存在下之鈣離子濃度上昇，顯示50%之阻礙活性値（ 1C 5()値）。即，使用藉由種種濃度之被檢化合物的鈣離子濃度上昇阻礙率，依據以數據分析軟體之XLfit ( IDBS公司）進行解析之用量相關性阻礙曲線，所算出之IC5C値作爲拮抗劑活性之指標。試驗結果爲實施例1 ( IC5G値； 4.4nM )、實施例 2 ( IC5。値：36nM )、實施例 3 ( IC50値 -69- 201212916 ;17nM)、實施例 4 ( IC5。値；15nM)、實施例 5 ( IC5〇値 :42πΜ)、實施例 6 ( IC5〇値；8.7ηΜ)、實施例 7(Ic5〇値；1 4 η Μ )。產業上可利用性本發明係爲含有具有CRTH2之阻礙活性的化合物之醫藥’可作爲氣喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病之預防劑或治療劑利用。

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Claims

201212916 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)所示化合物或其醫藥上可被許可的鹽【化1】

式中， R1表示Ci-6院基、C2_6嫌基、C3-6環院基、C3.6環嫌基、金剛院基、節基、四氫萘基、四氫吲哚基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、萘基或芳香族雜環基，前述苯基、萘基 '及芳香族雜環基可由選自C!_6烷基、C2.6烯基、（：3-6環烷基、鹵素原子、Cu烷氧基、羥基、Cl_6烷基硫基、Ci-6鹵烷基、Cu鹵烷氧基、Cl_6鹵烷基硫基、氰基、硝基、胍基、C^6院基礦釀基、羧基、c27烷氧基羰基、C2_7烷醯氧基、苯基、苯甲醯基、苯氧基吡咯基噻吩基咪唑基、噻二唑基、嗎啉代基、式-NR5R6、式-S02NR7R8、式-

、R13、及R14各獨立，表不氫原子或Ci-6院基， X表示氧原子、硫原子、式-CRhRi-、式-CO-、式- NR2-或式（II )，【化2】义丨η -71 - 201212916 Rh'及W各獨立，表示氫原子、（^_6烷基、鹵素原子或Ci_6鹵院基，R2表不氨原子或Ci_6院基，η表示1至4的整數， Υ表示單鍵、式-NR3CO-W- ' 式-NR3C0-W-0-、式-nr3co2-w-、式-nr3-w·、式-NR3S〇2-W-、式-NR3CONR4-W-、式-nr3co-w-nr4so2-、式-so2nr3-w-、式-ch2-w-、式-conr3-w-、式-conr3-w-o-、式-ch2-〇-w-、式-CH2NR3-W-、式-CONR3-W-NR4CO-、式-O-W-或式-〇-w-〇-， R3及R4各獨立，表示氫原子或Cm烷基，W表示單鍵、匸“伸烷基、c2_6伸烷基的任意1個碳原子作爲環構成碳原子而形成C3-6環院基環之基、C2-6伸稀基或C3-6環伸院基 (但，Y表示式-CONR3-W-NR4CO-或式-O-W-ο-時，w非表示單鍵）、 Z表示苯環、嘧啶環或吡啶環，該苯環、嘧啶環、及吡啶環可由選自匸“烷基、c2-6烯基、c3.6環烷基、鹵素原子、Ch烷氧基、羥基、C,.6烷基硫基、Ch鹵烷基、Cm 鹵烷氧基、山_6鹵烷基硫基、氰基、硝基、Ci -6烷基磺醯基、羧基、式-nr22r23、式-so2NR24R25、式-nr26so2r27 、式-conr28r29、及式-nr3Gcor31所成群的1〜4個取代基所取代，R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30 、及R31各獨立，表示氫原子或山-6烷基（但，Z表示無取代苯環、無取代嘧啶環或無取代吡啶環時，X表示式-CRhRi-或式（II ) ，Rh、及Ri的至少1個表示Ci-6烷基、鹵 -72- S 201212916 素原子或Cl-6鹵烷基）， Ra表示羧基、胺基甲醯基、四唑基或式-CONHOH， RbS：各獨立，表示氫原子、鹵素原子或Cl 6烷基， R 、Re、R^Rg各獨立’表示氫原子、鹵素原子、CN6 院基或Cl·6烷氧基（但，除去化合物爲{ l-[2-氟-5-(丙院-2_基氧基）苯甲基]-6,7-二甲氧基異唾啉-4-基}乙酸、 2-[1-(2-氟-5_甲氧基苯甲醯基）-6,7_二甲氧基異唾啉-4_ 基]乙醯胺、{卜^氟―5-(丙烷基氧基）苯甲醯基]_ 6,7_一甲氧基異喹啉-4-基}乙酸、2-{1-[3-氟-5-(丙院-2-基氧基）苯甲醯基]_6,7_二甲氧基異喹啉_4_基丨丙院酸、2_{ 1_[2、氟-5_(丙烷-2-基氧基）苯甲醯基卜6,7_二甲氧基異喹啉~4'基} -4_甲基戊烷酸、2- { 1-[2-氟-5-(丙烷-2_ 基氧基）苯甲醯基]-6,7-二甲氧基異喹啉_4_基}丙院酸、 { 1-[2-氟-5·(丙烷_2_基氧基）苯甲醯基]_6,7二甲氧基異喹啉基}乙酸、[6,7-二甲氧基-4-(1只-四哩_5-基甲基 )異喹啉-1-基](2_氟_5_甲氧基苯基）甲酮之情況）。女申專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可被宝午可的鹽，其中Rd、Re、。及Rg各獨立，表示氫原子、鹵素原子、Ci·6垸基或Cy烷氧基（但，除去Rd、及…皆表示氫原子’且Re、及Rf皆表示Cl_e烷氧基之情況）^ 3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中X表示式-CRhR:，Rh表示氮原子、 C1 -6 烷基或鹵素原子，Ri表示c,_6烷基或鹵素原子。 4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或 -73- 201212916 其醫藥上可被許可的鹽，其中Z表示由(^_6烷基、鹵素原子、Ci-6烷氧基或山-6鹵烷基所取代之苯環。 5·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中R1表示可由鹵素原子所取代之好的苯基，Y表不式- CONR3-W-，W表示c丨·6伸院基，Ra 表示羧基，Rb及Re表示氫原子，Rd、Re、Rf及Rg表示氫原子。 6.—種氣喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎之預防劑或治療劑’其特徵爲將如申請專利範圍第丨項至第5項中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽作爲有效成分。 S • 74- 201212916 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無 201212916 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式（I)

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