CN105814044B - 作为tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

一系列式(I)的取代的4,5,6,7‑四氢‑3H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶衍生物是有效的人TNFα活性调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中具有益处，所述人疾病包括自身免疫性和炎症性障碍；神经学和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。

Description

作为TNF活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物
本发明涉及一类稠合咪唑衍生物和它们在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及药理学上有活性的取代的4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物。这些化合物是TNFα的信号传导的调节剂，因此作为药用物质是有益的，尤其在不利的炎症性和自身免疫性障碍、神经学和神经变性障碍、疼痛和伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍和肿瘤学障碍的治疗中是有益的。
TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的肿瘤坏死因子(TNF)超级家族的蛋白质的原型成员。TNF超家族的所有已知成员共有的一个结构特征是结合和激活特定TNF超家族受体的三聚体复合物的形成。作为例子，TNFα以可溶和跨膜形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有独特功能端点的两种受体发信号。
多种能够调节TNFα活性的产品已是商购可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎症性和自身免疫性障碍诸如类风湿性关节炎和克罗恩氏病。目前全部批准的产品是大分子的，且通过抑制人TNFα与其受体的结合而起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。商购可得的抗-TNFα抗体的例子包括全人抗体诸如阿达木单抗和戈利木单抗嵌合抗体诸如英夫利昔单抗和聚乙二醇化的Fab′片段诸如培化舍珠单抗(certolizumab pegol)商购可得的可溶性TNFα受体融合蛋白的一个例子是依那西普
TNF超家族成员(包括TNFα本身)牵涉多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理学和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey和D.E.Szymkowski,DrugDiscovery Today,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等人,J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物是人TNFα活性的有效调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫性和炎症性障碍；神经学和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。
另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，在一个实施方案中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方案中，本发明的某些化合物可以用于偶联到荧光团以提供荧光缀合物，所述荧光缀合物可以用在用于检测药理学活性化合物的测定(例如荧光偏振测定)中。
共同未决的国际专利申请WO 2013/186229(2013年12月19日公开),WO 2014/009295(2014年1月16日公开)和WO 2014/009296(也在2014年1月16日公开)描述了作为人TNFα活性调节剂的稠合咪唑衍生物。
但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物的精确结构类别。
当在本申请描述的荧光偏振测定中试验时，根据本发明的化合物有效地抑制荧光缀合物与TNFα的结合。实际上，当在该测定中试验时，本发明的化合物表现出50μM或更小、通常20μM或更小、经常5μM或更小、典型地1μM或更小、适当地500nM或更小、理想地100nM或更小和优选地20nM或更小的IC50值(技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。
根据本发明的某些化合物在被称为HEK-BlueTMCD40L的商购可得的HEK-293衍生的报道细胞系中有效地中和TNFα的活性。这是在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子的控制下的表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染的细胞系。这些细胞对SEAP的分泌由TNFα以浓度依赖性的方式刺激。当在HEK-293生物测定(在本申请中也被称作报道基因测定)中试验时，本发明的某些化合物表现出50μM或更小、通常20μM或更小、经常5μM或更小、典型地1μM或更小、适当地500nM或更小、理想地100nM或更小和优选地20nM或更小的IC50值(如以前，技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。
本发明提供了式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶:
其中
E代表共价键；或E代表-S(O)2-或-N(R4)-；或E代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
Q代表共价键；或Q代表-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q代表任选地被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，所述C1-6亚烷基链任选地包含一个、两个或三个含有杂原子的连接部分(linkage)，所述连接部分独立地选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-；
Y代表C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Z代表氢，卤素或三氟甲基；或Z代表C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z代表-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述部分中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Z1代表二价的残基，所述残基衍生自芳基，C3-7杂环烷基或杂芳基基团；
Z2代表芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烯基或杂芳基；
R1代表氢，三氟甲基，-SO2Ra，-CORd，-CO2Rd，-CONRbRc，-CON(ORa)Rb，-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或R1代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基，(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-，(C3-7)环烷基-杂芳基-，(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-，(C4-7)环烯基-杂芳基-，(C4-9)二环烷基-杂芳基-，(C3-7)杂环烷基-杂芳基-，(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-，(C3-7)杂环烯基-杂芳基-，(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R2和R3独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R4和R5独立地代表氢或C1-6烷基；
Ra代表C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉(thiomorpholin)-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
本发明还提供了用在治疗中的如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
本发明还提供了用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍的如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
当将以上式(I)的化合物中的任何基团描述成被任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个或两个取代基取代。
就药用而言，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备在本发明中使用的化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原则描述在，例如，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties，Selection and Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编，Wiley-VCH，2002。在本发明中使用的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如如下形成：将在本发明中使用的化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸)的溶液混合。此外，当在本发明中使用的化合物携带酸性部分(例如羧基)时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；铵盐；和用合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐和葡甲胺盐。
本发明在它的范围内包括以上式(I)的化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以用以下溶剂形成：普通有机溶剂，例如烃溶剂诸如苯或甲苯；氯化的溶剂诸如氯仿或二氯甲烷；醇溶剂诸如甲醇、乙醇或异丙醇；醚溶剂诸如乙醚或四氢呋喃；或酯溶剂诸如乙酸乙酯。可替换地，式(I)的化合物的溶剂化物可以用水形成，在该情况下，它们将是水合物。
本发明在它的范围内还包括共晶。技术术语“共晶”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals，J.Wouters和L.Quere编，RSCPublishing，2012)。可以与活性药物成分一起存在于共晶中的共晶形成剂的典型例子包括L-抗坏血酸、柠檬酸、戊二酸、脲和烟酰胺。
本发明在它的范围内包括以上式(I)的化合物的前药。一般而言，这样的前药将是式(I)的化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的式(I)的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述在，例如，Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，Elsevier，1985。
可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型例子包括甲基和乙基，和直链或支链丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表达诸如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”有待相应地解释。
表述“C1-4亚烷基链”表示含有1-4个碳原子的二价直链或支链亚烷基链。典型例子包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基和二甲基亚甲基。
合适的C2-6烯基包括乙烯基和烯丙基。
合适的C2-6炔基包括乙炔基、炔丙基和丁炔基。
本申请中使用的术语“C3-7环烷基”表示从饱和单环烃衍生出的3-7个碳原子的单价基团，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、苯并环丁烯基、环戊基、茚满基、环己基和环庚基。
本申请中使用的术语“C4-7环烯基”表示从部分不饱和单环烃衍生出的4-7个碳原子的单价基团。合适的C4-7环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
本申请中使用的术语“C4-9二环烷基”表示从饱和二环烃衍生出的4-9个碳原子的单价基团。典型的二环烷基包括二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基和二环[2.2.2]辛烷基。
本申请中使用的术语“芳基”表示从单个芳族环或多个缩合的芳族环衍生出的单价碳环芳族基团。合适的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
本申请中使用的术语“C3-7杂环烷基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的杂环烷基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并-呋喃基、二氢苯并噻吩基、吡咯烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、色满基、四氢-噻喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、吗啉基、苯并嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基(azocanyl)。
本申请中使用的术语“C3-7杂环烯基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的单不饱和的或多不饱和的单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的杂环烯基包括噻唑啉基、异噻唑啉基、咪唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基。
本申请中使用的术语“C4-9杂二环烷基”对应于其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换的C4-9二环烷基。典型的杂二环烷基包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基和3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷基。
本申请中使用的术语“C4-9螺杂环烷基”表示含有4-9个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和二环环系，其中所述两个环通过一个共同原子连接。合适的螺杂环烷基包括5-氮杂螺[2.3]己烷基，5-氮杂螺-[2.4]庚烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氧杂-6-氮杂螺-[3.4]辛烷基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基，7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基。
本申请中使用的术语“杂芳基”表示从一个单环或多个稠合环衍生出的含有至少5个原子的单价芳族基团，其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。合适的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、喋啶基、三嗪基和色烯基。
本申请中使用的术语“卤素”意图包括氟、氯、溴和碘原子，通常是氟、氯或溴。
当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当在本发明中使用的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如酮(CH2C＝O)烯醇(CH＝CHOH)互变异构体或酰胺(NHC＝O)羟基亚胺(N＝COH)互变异构体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种的形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在一个方面，本发明提供了如上描述的式(I)的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶，其中
Q代表-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q代表任选地被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，所述C1-6亚烷基链任选地包含一个、两个或三个含有杂原子的连接部分，所述连接部分独立地选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-；
Z代表C3-7环烷基，芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z代表-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述部分中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；并且
E，Y，R1，R2，R3，R5，Z1和Z2如上文所定义。
当根据本发明的化合物包含任选地被取代的直链或支链亚烷基链时，所述亚烷基链的典型值包括亚甲基(-CH2-)，(甲基)亚甲基，亚乙基(-CH2CH2-)，(乙基)亚甲基，(二甲基)-亚甲基，(甲基)亚乙基，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，(丙基)亚甲基和(二甲基)亚乙基，所述链的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。适当地，这种链是未被取代的，单取代的或二取代的。典型地，这种链是未被取代的或单取代的。在一个实施方案中，这种链是未被取代的。在另一个实施方案中，这种链是单取代的。在进一步的实施方案中，这种链是二取代的。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的典型取代基的实例包括卤素，氰基，三氟甲基，氧代，羟基，C1-6烷氧基，羧基(C1-6)烷氧基，三氟甲氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，羧基，苄氧基羰基，四唑基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的适宜取代基具体实例包括氟，氰基，三氟甲基，羟基，甲氧基，羧基甲氧基，氨基，乙酰氨基，羧基，苄氧基羰基和四唑基。
在第一实施方案中，E代表共价键，由此整体(integer)Y直接连接至咪唑环。
在第二实施方案中，E代表-S(O)2-或-N(R4)-。在所述实施方案的第一方面，E代表-S(O)2-。在所述实施方案的第二方面，E代表-N(R4)-。
在第三实施方案中，E代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在所述实施方案的第一方面，E代表任选地被取代的亚甲基(-CH2-)连接部分。在所述实施方案的第二方面，E代表任选地被取代的(甲基)亚甲基连接部分。在所述实施方案的第三方面，E代表任选地被取代的(乙基)亚甲基连接部分。
通常，E代表共价键；或E代表-N(R4)-；或E代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
典型地，E代表-N(R4)-；或E代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
适当地，E代表共价键；或E代表-N(R4)-；或E代表亚甲基(-CH2-)，(甲基)亚甲基或(乙基)亚甲基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，E代表-N(R4)-；或E代表亚甲基(-CH2-)或(乙基)亚甲基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，E代表-N(R4)-，或任选地被取代的亚甲基。
由E代表的连接部分上的典型取代基的选定的实例包括卤素，三氟甲基，氧代，羟基，C1-6烷氧基，羧基(C1-6)烷氧基，三氟-甲氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，羧基，苄氧基羰基和四唑基。
由E代表的连接部分上的典型取代基的具体实例包括氟，三氟甲基，氧代，羟基，甲氧基，羧基甲氧基，三氟甲氧基，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基，羧基，苄氧基羰基和四唑基。
E的典型值包括-N(R4)-，-CH2-，-C(O)-，-CH(OCH3)-，-CH(OCH2CO2H)-，-CH(NHCOCH3)-，-CH(CO2苄基)-，-CH(CH3)-和-CH(CH2CH3)-；或E可以代表共价键。
E的示例性值包括-CH2-和-C(O)-。
E的适宜的值包括-N(R4)-和-CH2-。在一个实施方案中，E代表-N(R4)-。在另一个实施方案中，E代表-CH2-。
在另一个实施方案中，E代表-C(O)-。
在另一个实施方案中，E代表-CH(OCH3)-。
在额外的实施方案中，E代表-CH(CH3)-。在所述实施方案的具体方面，由E代表的-CH(CH3)-连接部分是处于(S)立体化学构型。
在进一步的实施方案中，E代表-CH(CH2CH3)-。
在第一实施方案中，Q代表共价键，由此整体Z直接连接至咪唑环。
在第二实施方案中，Q代表-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-。在所述实施方案的第一方面，Q代表-O-。在所述实施方案的第二方面，Q代表-S-。在所述实施方案的第三方面，Q代表-S(O)-。在所述实施方案的第四方面，Q代表-S(O)2-。在所述实施方案的第五方面，Q代表-S(O)(NR5)-。在所述实施方案的第六方面，Q代表-N(R5)-。在所述实施方案的第七方面，Q代表-C(O)N(R5)-。在所述实施方案的第八方面，Q代表-N(R5)C(O)-。在所述实施方案的第九方面，Q代表-S(O)2N(R5)-。在所述实施方案的第十方面，Q代表-N(R5)S(O)2-。
在第三实施方案中，Q代表任选地被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，所述C1-6亚烷基链任选地包含一个、两个或三个含有杂原子的连接部分，所述连接部分独立地选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在所述实施方案的第一方面，Q代表任选地被取代的直链或支链C1-6亚烷基链。在所述实施方案的第二方面，Q代表任选地被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，所述亚烷基链包含一个含有杂原子的连接部分，所述连接部分独立地选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在所述实施方案的第三方面，Q代表任选地被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，所述亚烷基链包含两个含有杂原子的连接部分，所述连接部分独立地选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在所述实施方案的第四方面，Q代表任选地被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，所述亚烷基链包含三个含有杂原子的连接部分，所述连接部分独立地选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在所述实施方案的第五方面，Q代表任选地被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，所述亚烷基链包含一个、两个或三个含有杂原子的连接部分，所述连接部分独立地选自-O-，-S-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-和-N(R5)C(O)-。
典型地，Q代表共价键；或Q代表-S(O)-或-S(O)2-；或Q代表任选地被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，所述亚烷基链任选地包含一个或两个含有杂原子的连接部分，所述连接部分选自-O-，-S-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-和-N(R5)C(O)-。
由Q代表的连接部分上的典型取代基的选定的实例包括卤素，氰基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基和氨基。
由Q代表的连接部分的典型取代基的具体的实例包括氟，氰基，三氟甲基，羟基，甲氧基和氨基。
适当地，Q代表共价键；或Q代表-S(O)-，-S(O)2-或-N(R5)-；或Q代表-CH2-，-CH(F)-，-CF2-，-CH(CN)-，-CH(CH3)-，-CH(OH)-，-CH(CH2OH)-，-CH(OCH3)-，-CH(NH2)-，-CH2CH2-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)CF2-，-CH(OCH3)CH2-，-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-，-CH(CH2CH3)O-，-CH(CF3)O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-CH2S(O)2-，-CH2N(R5)-，-CH2CH2CH2-，-CH(OH)CH2CH2-，-CH(OCH3)CH2CH2-，-CH2CH2O-，-CH2OCH2-，-CH2OCH(F)-，-CH2OCF2-，-CH2OCH(CH3)-，-CH(CH3)OCH2-，-CH2OC(CH3)2-，-C(CH3)2OCH2-，-CH2SCH2-，-CH2S(O)CH2-，-CH2S(O)2CH2-，-CH2CH2N(R5)-，-CH2N(R5)CH2-，-CH2N(R5)C(O)-，-CH2CH2OCH2-，-CH2CH2N(R5)C(O)-，-CH2OCH2CH2-，-CH2OCH2CF2-，-CH2OCH2CH(CH3)-，-CH2OCH(CH3)CH2-，-CH2OC(CH3)2CH2-，-CH2OCH2CH(CH3)CH2-，-CH2OCH2CH2O-，-CH2OCH2C(O)N(R5)-或-CH2OCH2CH2OCH2-。
适当地，Q代表共价键；或Q代表-CH2-，-CH(CN)-，-CH(OH)-，-CH(OCH3)-，-CH2O-，-CH2N(R5)-或-CH2OCH2-。
更特别地，Q代表共价键；或Q代表-CH2-，-CH2O-或-CH2OCH2-。
Q的具体值包括-CH2-，-CH(OH)-，-CH2O-，-CH2S-和-CH2OCH2-。在第一实施方案中，Q代表-CH2-。在第二实施方案中，Q代表-CH(OH)-。在第三实施方案中，Q代表-CH2O-。在第四实施方案中，Q代表-CH2S-。在第五实施方案中，Q代表-CH2OCH2-。
通常，Y代表C3-7环烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Y代表芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方案中，Y代表任选地取代的C3-7环烷基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的C3-7环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的C3-7环烷基。
在第二个实施方案中，Y代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的芳基。
在第三个实施方案中，Y代表任选地取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的C3-7杂环烷基。
在第四个实施方案中，Y代表任选地取代的杂芳基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的杂芳基。
适当地，Y代表苯并环丁烯基、苯基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Y代表苯基、噻吩基或噻唑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Y代表苯基，其可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于部分Y上的任选取代基的例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰氧基、氨基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
部分Y上的任选的取代基的典型实例包括卤素，氰基和二氟甲氧基。
部分Y上的任选的取代基的适宜的实例包括卤素和二氟甲氧基，特别是卤素。
在部分Y上的具体取代基的例子包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、异丙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰氧基、氨基、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、乙酰基氨基、甲基-磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
在部分Y上的具体取代基的典型例子包括氟、氯、氰基和二氟甲氧基。
部分Y上的具体取代基的适宜实例包括氯和二氟甲氧基，特别是氯。
Y的典型值包括苯并环丁烯基、苯基、氟苯基(包括2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基)、氯苯基(包括2-氯-苯基、3-氯苯基和4-氯苯基)、二氟苯基(包括2,6-二氟-苯基)、(氯)(氟)苯基(包括5-氯-2-氟苯基和2-氯-5-氟苯基)、二氯苯基(包括2,5-二氯苯基和2,6-二氯苯基)、甲基苯基(包括4-甲基苯基)、二甲基苯基(包括2,5-二甲基苯基和2,6-二甲基苯基)、(三氟甲基)苯基[包括2-(三氟甲基)苯基]、(氯)(三氟甲基)苯基[包括5-氯-2-(三氟甲基)苯基]、(甲基)-(三氟甲基)苯基[包括2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]、双(三氟-甲基)苯基[包括2,5-双(三氟甲基)苯基]、甲氧基苯基(包括2-甲氧基苯基)、(二氟甲氧基)苯基[包括2-(二氟甲氧基)苯基和3-(二氟甲氧基)苯基]、(二氟甲氧基)(氟)苯基[包括2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基和2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]、(氯)(二氟甲氧基)苯基[包括5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基和6-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]、(氰基)(二氟甲氧基)苯基[包括6-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]、(三氟甲氧基)苯基[包括2-(三氟甲氧基)-苯基]、甲基磺酰氧基苯基、(氨基)(氯)苯基(包括5-氨基-2-氯-苯基)、甲基噻吩基(包括3-甲基噻吩-2-基)、甲基噻唑基[包括2-甲基-1,3-噻唑-4-基]、(氯)(甲基)噻唑基(包括5-氯-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)、二甲基噻唑基(包括2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)、吡啶基(包括吡啶-3-基和吡啶-4-基)。
Y的选定值包括二氯苯基、二甲基苯基、(二氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)(氟)苯基、甲基磺酰基氧基苯基，甲基噻吩基和二甲基噻唑基。
Y的示例性值包括二氯苯基和(二氟甲氧基)苯基。
在一个实施方案中，Y代表2,5-二氯苯基。
在另一个实施方案中，Y代表2,5-二甲苯基。
在具体实施方案中，Y代表2-(二氟甲氧基)苯基。
在另一个实施方案中，Y代表(二氟甲氧基)(氟)苯基。
在另一个实施方案中，Y代表3-甲基噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，Y代表2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基。
在一个实施方案中，Z代表氢。
在另一个实施方案中，Z不是氢。
在选定的实施方案中，Z代表氢；或Z代表C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z代表-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述部分中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在进一步的实施方案中，Z代表C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z代表-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述部分中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Z代表氢；或Z代表C1-6烷基，芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z代表-Z1-Z2，所述部分可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，Z代表氢；或Z代表C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Z代表氢，氟或三氟甲基；或Z代表甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，四氢呋喃基，吡咯烷基，吲哚啉基，四氢吡喃基，哌啶基，1,2,3,4-四氢喹啉基，吗啉基，氮杂环辛烷基，噻唑啉基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，4,5,6,7-四氢吲唑基，苯并唑基，异唑基，噻唑基，苯并噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，嘧啶基或吡嗪基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z代表-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述部分中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Z代表氢；或Z代表甲基，苯基或吡啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，Z代表氢；或Z代表甲基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
部分Z1代表二价的残基，所述残基衍生自芳基，C3-7杂环-烷基或杂芳基基团，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。典型地，部分Z1代表二价的残基，所述残基衍生自苯基，吡咯烷基，哌嗪基，吡唑基，噻唑基，三唑基，四唑基或吡啶基基团，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。部分Z1的典型值包括式(Za)，(Zb)，(Zc)，(Zd)，(Ze)，(Zf)，(Zg)，(Zh)，(Zj)和(Zk)的基团:
其中
符号#代表部分Z1与分子剩余部分的连接点；并且
星号(*)代表任选的取代基的连接点。
部分Z1的具体值包括如上描述的式(Za)，(Zc)，(Ze)，(Zf)，(Zg)，(Zh)和(Zj)基团。
部分Z2代表芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。典型地，Z2代表苯基，吡咯烷基，唑烷基，咪唑烷基，吗啉基，咪唑啉基，噻唑基，咪唑基，四唑基或吡啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
部分Z，Z1或Z2上可以存在的任选的取代基的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，氧代，羟基，羟基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，二氟-甲氧基，三氟甲氧基，C1-3亚烷基二氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基-羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基磺酰基，氨基羰基氨基和肼基羰基。
Z，Z1或Z2上的任选的取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自C1-6烷氧和氨基羰基。
部分Z，Z1或Z2上的具体取代基的实例包括氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，氧代，羟基，羟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，亚甲基二氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，乙酰氨基，甲基磺酰基-氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧基羰基，叔丁氧基羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，氨基羰基氨基和肼基羰基。
Z，Z1或Z2的具体取代基上的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自甲氧基和氨基羰基。
Z2的典型值包括苯基，羟基苯基，氧代吡咯烷基，二氧代-吡咯烷基，(羟基)(氧代)吡咯烷基，(氨基)(氧代)吡咯烷基，(氧代)唑烷基，氧代咪唑烷基，吗啉基，咪唑啉基，甲基噻唑基，甲酰基噻唑基，咪唑基，四唑基和吡啶基。
Z2的选定的值包括氧代吡咯烷基和(氧代)唑烷基。在一个实施方案中，Z2代表氧代吡咯烷烷基。在另一个实施方案中，Z2代表(氧代)唑烷基。
Z的典型值包括氢，氟，三氟甲基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，氧代-环己基，苯基，溴苯基，氰基苯基，硝基苯基，甲氧基苯基，二氟-甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，亚甲基二氧基苯基，甲基磺酰基苯基，二甲基氨基苯基，乙酰基氨基苯基，甲基磺酰基氨基苯基，羧基苯基，氨基羰基苯基，甲基氨基羰基苯基，二甲基氨基羰基苯基，氨基羰基氨基苯基，四氢呋喃基，氧代吡咯烷基，二甲基氨基-吡咯烷基，叔丁氧基羰基吡咯烷基，吲哚啉基，四氢吡喃基，哌啶基，乙基哌啶基，叔丁氧基羰基哌啶基，氨基羰基哌啶基，2-氧代-3,4-二氢喹啉基，吗啉基，氮杂环辛烷基，氧代噻唑啉基，呋喃基，羟基甲基呋喃基，噻吩基，甲基吡唑基，二甲基吡唑基，4,5,6,7-四氢吲唑基，苯并唑基，甲基异唑基，二甲基异唑基，甲基噻唑基，氨基噻唑基，苯并噻唑基，甲基苯并噻唑基，氨基苯并噻唑基，咪唑基，甲基咪唑基，甲基-苯并咪唑基，二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，二甲基氨基乙基四唑基，吡啶基，氟吡啶基，氯吡啶基，氰基吡啶基，甲基吡啶基，(氰基)-(甲基)吡啶基，三氟甲基吡啶基，氧代吡啶基，甲氧基吡啶基，甲基-磺酰基吡啶基，二甲基氨基甲基吡啶基，乙酰基氨基吡啶基，羧基-吡啶基，甲氧基羰基吡啶基，氨基羰基吡啶基，(氨基羰基)(氟)-吡啶基，甲基氨基羰基吡啶基，二甲基氨基羰基吡啶基，肼基-羰基吡啶基，喹啉基，异喹啉基，(甲基)(氧代)酞嗪基，嘧啶基，吡嗪基，氧代吡咯烷基苯基，二氧代吡咯烷基苯基，(羟基)(氧代)吡咯烷基-苯基，(氨基)(氧代)吡咯烷基苯基，(氧代)唑烷基苯基，氧代咪唑烷基-苯基，咪唑啉基苯基，甲基噻唑基苯基，甲酰基噻唑基苯基，咪唑基-苯基，四唑基苯基，苯基吡咯烷基，羟基苯基哌嗪基，(甲基)-(苯基)吡唑基，氧代咪唑烷基噻唑基，羟基苯基三唑基，吗啉基-四唑基，氧代吡咯烷基吡啶基，(氧代)唑烷基吡啶基，氧代咪唑烷基-吡啶基，吡啶基噻唑基，吡啶基四唑基和吗啉基羰基苯基。
Z的具体值包括氢，甲基，甲基磺酰基苯基，氨基-羰基苯基，吡啶基，甲氧基吡啶基，甲基磺酰基吡啶基，氧代吡咯烷基-苯基，(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基和(氧代)唑烷基苯基。
Z的选定值包括氢和甲基。
在第一实施方案中，Z代表氢。在第二实施方案中，Z代表甲基。在第三实施方案中，Z代表甲基磺酰基苯基。在所述实施方案的一个方面，Z表示3-(甲基磺酰基)苯基。在所述实施方案的另一方面，Z代表4-(甲基磺酰基)苯基。在第四实施方案中，Z代表氨基羰基苯基。在所述实施方案的一个方面，Z代表4-(氨基羰基)苯基。在第五实施方案中，Z代表吡啶基。在所述实施方案的一个方面，Z代表吡啶-3-基。在所述实施方案的另一个方面，Z代表吡啶-4-基。在第六实施方案中，Z代表甲氧基吡啶基。在所述实施方案的一个方面，Z代表6-甲氧基吡啶-3-基。在第七实施方案中，Z代表甲基磺酰基吡啶烷基。在第八实施方案中，Z代表氧代吡咯烷基苯基。在所述实施方案的一个方面，Z代表3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第九实施方案中，Z代表(羟基)(氧代)-吡咯烷基苯基。在所述实施方案的一个方面，Z代表3-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在所述实施方案的另一个方面，Z代表3-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第十实施方案中，Z代表(氧代)-唑烷基苯基。在所述实施方案的一个方面，Z代表3-(2-氧代-唑烷基-3-基)苯基。
适当地，R1和表示氢，-SO2Ra，-CORd，-CO2Rd或-CONRbRc；或R1代表C1-6烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R2和R3独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基；或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于R1、R2和R3上的任选取代基的例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代-(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷硫基](羟基)-(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基-(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基-氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)烷基-羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基-(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基亚甲基(methylidenyl)、羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基(sulphoximinyl)、和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-硫砜亚胺基。
表述“羧酸电子等排体或前药部分”是指在结构上不同于羧酸部分的任何官能团，所述官能团将被生物系统识别为类似于羧酸部分且因而能够模仿羧酸部分，或可在体内被生物系统容易地转化成羧酸部分。N.A.Meanwell在J.Med.Chem.，2011，54，2529-2591(参见尤其是图25和26)中呈现了关于一些常见羧酸电子等排体的概要。N Pemberton等人在ACSMed.Chem.Lett.，2012，3，574-578中描述了一种替代性的羧酸电子等排体。由Ω代表的合适羧酸电子等排体或前药部分的典型例子包括式(i)至(xliii)的官能团:
其中
星号(*)代表与所述分子的剩余部分的连接点；
n是0、1或2；
X代表氧或硫；
Rf代表氢、C1-6烷基或-CH2CH(OH)CH2OH；
Rg代表C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3；
Rh代表氢、氰基或-CO2Rd，其中Rd如上面所定义；且
Rj代表氢或卤素。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，X代表氧。在另一个实施方案中，X代表硫。
在一个实施方案中，Rf代表氢。在另一个实施方案中，Rf代表C1-6烷基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rf是-CH2CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，Rg代表C1-6烷基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rg代表三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。在该实施方案的第一方面，Rg代表三氟甲基。在该实施方案的第二方面，Rg代表-CH2CH2F。在该实施方案的第三方面，Rg代表-CH2CHF2。在该实施方案的第四方面，Rg代表-CH2CF3。在该实施方案的第五方面，Rg代表-CF2CF3。
在一个实施方案中，Rh是氢。在另一个实施方案中，Rh代表氰基。在另一个实施方案中，Rh代表-CO2Rd，特别是甲氧基羰基。
在一个实施方案中，Rj代表氢。在另一个实施方案中，Rj代表卤素，特别是氯。
在一个选定的实施方案中，Ω代表四唑基，特别是如上所述的式(xxiv)或(xxv)的C-连接的四唑基部分，尤其是如上所述的式(xxiv)的基团。
在另一个实施方案中，Ω代表C1-6烷基磺酰基氨基羰基，即如上所述的式(iii)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Ω代表C1-6烷基氨基磺酰基，即如上所述的式(x)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Ω代表(C1-6)烷基羰基氨基磺酰基，即如上所述的式(v)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
R1，R2或R3上可以存在的任选的取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素和和C2-6烷氧羰基。
在R1、R2或R3上的具体取代基的例子包括氟、氯、溴、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟-乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基环丁氧基、亚甲基-二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羟基乙基氨基、羟丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基氨基、(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、二甲基氨基乙基氨基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)氨基、羟基甲基环戊基氨基、羟基环丁基甲基氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、吗啉基乙基-氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、乙基二唑基氨基、甲基噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基氨基、甲基吡唑基-甲基氨基、乙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-异丙基羰基-N-甲基-氨基、乙酰基氨基甲基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基亚甲基、甲基磺酰基氨基-羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基二唑基、氨基羰基、甲基氨基羰基、羟基乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基。
在R1、R2或R3上的具体取代基的典型例子包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：氟和乙氧基羰基。
典型地，R1代表-SO2Ra，-CORd或-CO2Rd；或R1代表C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R1上的任选取代基的典型例子包括卤素和C2-6烷氧羰基。
R1上的具体取代基的典型实例包括氟和乙氧羰基。
R1的典型值包括-SO2Ra，-CORd，-CO2Rd，三氟乙基和乙氧基羰基乙基。
典型地，R2代表氢、卤素、三氟甲基或-ORa；或R2代表任选地被取代的C1-6烷基。
在R2上的任选取代基的典型例子包括C2-6烷氧基羰基。
在R2上的具体取代基的典型例子包括乙氧基羰基。
在第一实施方案中，R2代表氢。在第二个实施方案中，R2代表卤素。在该实施方案的一个方面，R1代表氟。在该实施方案的另一个方面，R2代表氯。在第三个实施方案中，R2代表三氟甲基。在第四个实施方案中，R2代表-ORa。在第五个实施方案中，R2代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R2代表未被取代的甲基。在该实施方案的另一个方面，R2代表未被取代的乙基。在该实施方案的另一个方面，R2代表单取代的甲基或单取代的乙基。
R2的典型值包括氢、氟、氯、三氟甲基、-ORa、甲基和乙氧基羰基乙基。
典型地，R3代表氢、卤素或C1-6烷基。
在第一实施方案中，R3代表氢。在第二个实施方案中，R3代表卤素。在该实施方案的一个方面，R3代表氟。在第三个实施方案中，R3代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，R3代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，R3代表乙基。
适合地，R4代表氢或甲基。
在第一实施方案中，R4代表氢。在第二实施方案中，R4代表C1-6烷基，特别是甲基。
适合地，R5代表氢、甲基或乙基。
在第一实施方案中，R5代表氢。在第二个实施方案中，R5代表C1-6烷基，特别是甲基或乙基。在所述实施方案的一个方面，R5代表甲基。在所述实施方案的另一个方面，R5代表乙基。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的合适取代基的典型例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的具体取代基的典型例子包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
适当地，Ra代表C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的选定值包括甲基、乙基、苄基和异吲哚基丙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Ra上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷氧基和氧代。
在Ra上的具体取代基的选定例子包括甲氧基和氧代。
在一个实施方案中，Ra代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Ra理想地代表未被取代的C1-6烷基，特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，Ra理想地代表取代的C1-6烷基，例如甲氧基乙基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Ra代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Ra代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的芳基(C1-6)烷基，理想地代表未被取代的芳基(C1-6)烷基，特别是苄基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的杂芳基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的杂芳基(C1-6)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。
Ra的具体值包括甲基、甲氧基乙基、苄基和二氧代异吲哚基-丙基。
在一个特定方面，Rb代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的选定值包括氢；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的典型值包括氢和C1-6烷基。
示例性地，Rb代表氢或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯基乙基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢喹啉基甲基、哌嗪基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的代表性值包括氢；或甲基、乙基、正丙基、苄基、吡咯烷基或吗啉基丙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rb上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二-(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
在Rb上的具体取代基的选定例子包括甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、氰基、叔丁氧基羰基、二甲基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
Rb的具体值包括氢、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亚磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、羟基乙基、氰基乙基、二甲基氨基-乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、二羟基丙基、苄基、吡咯烷基、叔丁氧基羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
在一个实施方案中，Rb代表氢。在另一个实施方案中，Rb代表C1-6烷基，特别是甲基。
Rc的选定值包括氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在一个特定方面，Rc代表氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表性值包括氢；或甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rc上的合适取代基的选定例子包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
在Rc上的具体取代基的选定例子包括乙酰基和叔丁氧基羰基。
Rc的具体值包括氢、甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、乙酰基哌啶基和叔丁氧基羰基哌啶基。
适当地，Rc代表氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rc是氢。在另一个实施方案中，Rc代表C1-6烷基，特别是甲基或乙基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rc代表C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
可替换地，部分-NRbRc可以适当地代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在杂环部分-NRbRc上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
在杂环部分-NRbRc上的具体取代基的选定例子包括甲基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧基羰基、氨基、乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基、叔丁氧基-羰基氨基、甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
部分-NRbRc的具体值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-唑烷-3-基、羟基异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟基甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰基氨基哌啶-1-基、叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
适当地，Rd代表氢或三氟甲基；或Rd表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Rd代表三氟甲基；或Rd代表任选地被取代的C1-6烷基。
Rd的合适值的选定例子包括氢或三氟甲基；或甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd的合适值的典型的实例包括三氟甲基；和任选地被取代的甲基。
在Rd上的合适取代基的选定例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
在Rd上的具体取代基的选定例子包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲基氨基。
在一个实施方案中，Rd代表氢。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rd理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基，特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，Rd理想地代表取代的C1-6烷基，例如取代的甲基或取代的乙基，包括乙酰氧基甲基、二甲基氨基甲基和三氟乙基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Rd代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd代表二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的杂芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C3-7环烷基，例如环丙基或环丁基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C3-7杂环烷基，例如噻唑烷基或氧代-噻唑烷基。在另一个实施方案中，Rd代表三氟甲基。
Rd的具体值的选定例子包括氢、甲基、三氟甲基、乙酰氧基-甲基、二甲基氨基甲基、乙基、三氟乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。
Rd的具体值的典型例子包括三氟甲基和甲基。
适当地，Re代表C1-6烷基或芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Re上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷基，特别是甲基。
在一个实施方案中，Re代表任选地取代的C1-6烷基，理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Re代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Re代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Re代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一个实施方案中，Re代表任选地取代的杂芳基。
Re的选定值包括甲基、丙基和甲基苯基。
根据本发明的化合物的一个子类由式(IIA)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表:
其中
R12代表表示氢，卤素，三氟甲基或任选地被取代的C1-6烷基；
R15和R16独立地代表氢，卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芳基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，C3-6环烷基羰基，C3-6杂环烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；并且
E，Q，Z和R1如上文所定义。
R12上的任选的取代基的典型实例包括C2-6烷氧羰基。
R12上的具体取代基的典型实例包括乙氧羰基。
在第一实施方案中，R12代表氢。在第二实施方案中，R12代表卤素。在所述实施方案的一个方面，R12代表氟。在所述实施方案的另一个方面，R12代表氯。在第三实施方案中，R12代表三氟甲基。在第四实施方案中，R12代表任选地被取代的C1-6烷基。在所述实施方案的一个方面，R12代表未被取代的甲基。在所述实施方案的另一个方面，R12代表未被取代的乙基。在所述实施方案的又一方面，R12代表单取代的甲基或单取代的乙基。
R12的典型值包括氢、氟、氯、三氟甲基、甲基和乙氧基羰基乙基。
典型地，R15和R16可以独立地代表氢、氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，异丙基，三氟甲基，羟基，甲氧基，二氟-甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨基，甲基-氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，苯基氨基，乙酰氨基，甲基磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，环丙基羰基，氮杂环丁烷基羰基，吡咯烷基羰基，哌啶基-羰基，哌嗪基羰基，吗啉基羰基，羧基，甲氧基羰基，氨基-羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基-磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R15的典型值包括氢，卤素，C1-6烷基，三氟甲基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基。
R15的示例性值包括卤素和和二氟甲氧基，特别是卤素。
在第一实施方案中，R15代表氢。在第二实施方案中，R15代表卤素。在该实施方案的第一方面，R15表示氟。在所述实施方案的第二方面，R15代表氯。在第三实施方案中，R15代表C1-6烷基。在所述实施方案的一个方面，R15代表甲基。在第四实施方案中，R15代表三氟甲基。在第五实施方案中，R15代表C1-6烷氧基。在所述实施方案的一个方面，R15代表甲氧基。在第六实施方案中，R15代表二氟甲氧基。在第七实施方案中，R15代表三氟甲氧基。
R15的选定的值包括氢，氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基。
R15的具体值包括氯和二氟甲氧基，特别是氯。
R16的典型值包括氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟-甲基，二氟甲氧基和氨基。
R16的示例性值包括氢和卤素。
在第一实施方案中，R16代表氢。在第二实施方案中，R16代表卤素。在所述实施方案的第一方面，R16代表氟。在所述实施方案的第二方面，R16代表氯。在第三实施方案中，R16代表氰基。在第四实施方案中，R16代表C1-6烷基。在所述实施方案的一个方面，R16代表甲基。在第五实施方案中，R16代表三氟-甲基。在第六实施方案中，R16代表二氟甲氧基。在第七实施方案中，R16代表氨基。
R16的选定的值包括氢，氟，氯，氰基，甲基，三氟-甲基，二氟甲氧基和氨基。
R16的具体值包括氢和氯。
在具体实施方案中，R16相对于整体R15连接在苯基环的对位。
根据本发明的具体的新的化合物包括在附随实施例中描述了其制备的每种化合物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其共晶。
根据本发明的化合物在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫性和炎症性障碍；神经学和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。
炎症性和自身免疫性障碍包括全身性自身免疫障碍、自身免疫性内分泌障碍和器官特异性的自身免疫障碍。系统性自身免疫障碍包括系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑病性关节病、血管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化、系统性硬化症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、非特异性的炎症性关节炎、青少年炎症性关节炎、青少年特发性关节炎(包括其少关节的和多关节的形式)、慢性疾病的贫血(ACD)、斯蒂尔病(青少年期和/或成年期发作)、氏病和舍格伦综合征。自身免疫性内分泌障碍包括甲状腺炎。器官特异性的自身免疫障碍包括阿狄森氏病、溶血性或恶性贫血、急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱导的AKI)、糖尿病肾病(DN)、梗阻性尿路病(包括顺铂诱导的梗阻性尿路病)、肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合征、免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性白细胞细胞质抗体(ANCA)-相关的肾小球肾炎)、狼疮肾炎(LN)、轻微改变型肾病、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和隐窝炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力、自发性不育、骨质疏松症、骨质减少、侵蚀性骨病、软骨炎、软骨变性和/或破坏、纤维化障碍(包括多种形式的肝和肺纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸窘迫综合征、脓毒症、发热、肌营养不良(包括杜兴肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种异体移植物排斥)。
神经学和神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、缺血、中风、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、头损伤、癫痫发作(seizures)和癫痫。
心血管障碍包括血栓形成、心脏肥大、高血压、不规则的心脏收缩(例如心力衰竭过程中)和性障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂还可以用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见J.J.Wu等人，JAMA，2013，309，2043-2044)。
代谢障碍包括糖尿病(包括胰岛素依赖型糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼障碍包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变、增殖性视网膜病变、非增殖性视网膜病变和早产儿视网膜病变)、黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿)、年龄相关的黄斑变性(ARMD)、血管化(包括角膜血管化和新生血管形成)、视网膜静脉闭塞和多种形式的葡萄膜炎和角膜炎。
肿瘤学障碍(其可以是急性的或慢性的)包括增殖障碍，特别是癌症和癌症相关的并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的特定类型包括血液学恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学恶性肿瘤(包括实体瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是骨髓的或淋巴的。白血病的种类包括成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性/淋巴样白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性嗜中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、前髓细胞白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学恶性肿瘤的种类包括前列腺、肺、乳房、直肠、结肠、淋巴结、膀胱、肾、胰腺、肝、卵巢、子宫、子宫颈、脑、皮肤、骨、胃和肌肉的癌症。TNFα功能调节剂还可以用于增加TNF的有效抗癌作用的安全性(参见F.V.Hauwermeiren等人，J.Clin.Invest.，2013，123，2590-2603)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、含服、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠施用的形式，或适合于通过吸入或吹入法施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。所述片剂可以通过本领域众所周知的方法进行包被。用于口服施用的液体制品可以采取例如溶液、糖浆剂或悬浮液的形式，或它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。这样的液体制品可以通过常规方式用以下物质制备：药学上可接受的添加剂诸如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。适当的话，所述制品还可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的受控释放。
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
可以将式(I)的化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多次剂量容器(例如玻璃管形瓶)中。用于注射的组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂等形式，或者可以含有配制剂诸如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。可替换地，所述活性成分可以呈用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)构造的粉末形式。
除了上述的制剂以外，还可以将式(I)的化合物配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌肉内注射来施用。
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
如果需要的话，所述组合物可以呈现在包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个包含活性成分的单元剂型。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。
对于局部施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。可替换地，在本发明中使用的化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
对于眼施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液，用或不用防腐剂诸如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。可替换地，对于眼施用，可以将化合物配制在软膏剂诸如矿脂中。
对于直肠施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括、例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗特定病症所需要的在本发明中使用的化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子诸如甲氨蝶呤或泼尼松龙)一起共同施用。
以上式(I)的化合物(其中R1代表氢)可以通过包括以下步骤的方法制备：
使式(III)的化合物与三氟乙酸反应
其中E，Q，Y，Z，R2和R3如上文所定义。
通过在升高的温度接触试剂方便地实现反应。
可以通过还原式(IV)的化合物来制备上述式(Ⅲ)的中间体:
其中E，Q，Y，Z，R2和R3如上文所定义。
可以通过采用还原剂处理化合物(IV)进行反应。适宜的还原剂是硼氢化钠。在环境温度下在适宜的溶剂(例如C1-4烷醇例如甲醇)中方便地进行反应。
可以通过将式(V)的化合物与4-甲氧基苄基氯由反应来制备上述的中间体式(IV):
其中E，Q，Y，Z，R2和R3如上文所定义。
在升高的温度在适宜的溶剂(例如丙酮)中方便地进行反应。
可以通过包含以下的方法制备上述的式(V)的化合物:
环化式(VI)化合物
其中E，Q，Y，Z，R2和R3如上文所定义。
通过采用碱(典型地是强碱例如叔丁醇钾)处理化合物(VI)有利地实现环化。在升高的温度在适宜的溶剂(例如C1-4烷醇例如异丙醇)中方便地进行反应。
上述式(VI)的中间体可以通过式Z-Q-COCl的化合物与式(VII)化合物反应式来制备:
其中E，Q，Y，Z，R2和R3如上文所定义。
或者，可以通过使式(Z-Q-CO)2O的酸酐与如上文所定义的式(VII)的化合物反应来制备上述的式(VI)中间体。
可以在碱(例如有机碱例如三乙胺)的存在下有利地进行式(VII)化合物和式Z-Q-COCl或(Z-Q-CO)2O的化合物之间的反应。在适宜的温度(典型地是从0℃至环境温度的温度)在适宜的溶剂(例如氯化的溶剂例如二氯甲烷)中方便地实现反应。
可以通过还原式(VIII)的化合物来制备上述式(VII)的中间体:
其中E，Y，R2和R3如上文所定义。
可方便地通过化合物(VIII)的催化的氢化反应实现转化，其典型地包括在氢化反应催化剂(例如炭载钯)的存在下采用氢气处理化合物(V)。
或者，可以通过典型地在升高的温度在甲酸铵的存在下用元素铁或锌处理，实现化合物(VIII)的还原。
或者，可以通过典型地在升高的温度在无机酸例如盐酸的存在下用氯化锡(II)处理，实现化合物(VIII)的还原。
可以通过使式Y-E1-NH2的化合物与式(IX)化合物反应，制备式(VIII)的中间体，其中E代表共价键或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链:
其中Y，R2和R3如上文所定义，E1代表共价键或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链，和L1代表适宜的离去基团。
所述离去基团L1适当地是卤素原子，例如氯。
可以有利地在碱(例如有机碱例如三乙胺)的存在下进行所述反应。在升高的温度在合适的溶剂(例如C1-4烷醇诸如乙醇)中方便地实现所述反应。
在它们不可商业得到的情况下，可以通过类似于在所附实施例中描述的那些方法或通过本领域众所周知的标准方法，制备式(IX)原料。
应当理解，在适当情况下，可以接着通过现有技术已知的技术，将从任何上述方法初始获得的式(I)的任何化合物加工成式(I)的其他化合物。作为举例说明，通过在碱(例如六甲基二硅基氨基锂)的存在下用甲基卤(例如甲基碘)的处理，可以将式(I)化合物(其中E代表-CH2-)转化成相应的化合物，其中E代表-CH(CH3)-。
通过在碱(例如氢化钠或氧化银)存在下用适当的烷基卤处理，可以将含有羟基的式(I)的化合物烷基化。可以通过两个步骤的操作将式(I)的化合物(其中-Q-Z代表-CH2OH)芳基化，所述操作包括：(i)采用亚硫酰氯的处理和(ii)采用合适的芳基或杂芳基氢氧化物处理由此获得的氯衍生物。经由两个步骤的操作，式(I)化合物(其中-Q-Z代表-CH2OH)可以被转换成相应式(I)的化合物，其中-Q-Z代表-CH2S-Z，所述操作包括：(i)采用亚硫酰氯的处理；和(ii)典型地在碱(例如无机碱例如碳酸钾)存在下采用式Z-SH的化合物处理由此得到的氯衍生物。经由两个步骤的操作，式(I)的化合物(其中-Q-Z代表-CH2OH)可以被转化成相应的式(I)的化合物(其中-Q-Z代表-CH2CN)，所述操作包括：(i)采用亚硫酰氯的处理；和(ii)采用氰化物盐例如氰化钠处理由此获得的氯衍生物。通过用二乙基氨基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)处理，可以将含有羟基的式(I)的化合物转化成对应的氟-取代的化合物。可以通过两步操作将含有羟基的式(I)的化合物转化成对应的二氟-取代的化合物，所述两步操作包括：(i)用氧化剂(例如二氧化锰)处理；和(ii)用DAST处理如此得到的含有羰基的化合物。
通过两个步骤的操作，式(I)的化合物(其中-Q-Z代表-CH2OH)可以被转化成相应的化合物(其中-Q-Z代表-CH(O)Z)，所述操作包括：(i)采用适宜的氧化剂(例如Dess-Martin过碘烷或氧化锰(IV))的氧化；和(ii)采用格氏试剂(例如式Z-MgBr或Z-MgCl的化合物)处理由此得到的醛衍生物。
通过两个步骤的操作，式(I)的化合物(其中-Q-Z代表-CH2OH)可以被转化成相应的化合物(其中-Q-Z代表CH(OH)CF3)，所述操作包括：(i)采用适宜的氧化剂(例如Dess-Martin过碘烷或氧化锰(IV))的氧化；和(ii)采用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化铯处理由此得到的醛衍生物。
可以通过如下用适当的烷基卤的处理将含有N-H部分的式(I)的化合物(例如式(I)的化合物，其中R1为氢)烷基化：典型地在升高的温度，在有机溶剂(诸如乙腈)中；或在环境温度，在有碱(例如碱金属氢化物例如氢化钠，或碱金属碳酸盐诸如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如偶极非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺)中。可替换地，通过在有碱(例如无机碱诸如氢化钠，或有机碱诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))存在下用适当的烷基甲苯磺酸酯处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物烷基化。
通过在有还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下用甲醛处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物甲基化。
通过典型地在环境温度在有碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下用适当的酰基氯(例如乙酰氯)或用适当的羧酸酸酐(例如乙酸酐或三氟乙酸酐)处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物(例如式(I)的化合物，其中R1为氢)酰化。
通过典型地在环境温度在碱(例如有机碱例如三乙胺)的存在下，用氯甲酸甲酯处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物(例如式(I)的化合物，其中R1为氢)转化为相应的化合物，其中氮原子是被甲氧基羰基取代的。
通过用还原剂(例如硼烷二甲硫醚络合物)处理，可以将式(I)的化合物(其中R1代表-COCF3)转化为相应的化合物，其中R1代表-CH2CF3。
通过典型地在环境温度在有碱(例如有机碱诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)存在下用适当的C1-6烷基磺酰氯(例如甲磺酰氯)或用适当的C1-6烷基磺酸酸酐(例如甲磺酸酐)处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物(例如式(I)的化合物，其中R1为氢)转化成对应化合物，其中氮原子被C1-6烷基-磺酰基(例如甲基磺酰基)取代。
通过用适当的C1-6烷基磺酰卤(例如C1-6烷基磺酰氯诸如甲磺酰氯)处理，可以将被氨基(-NH2)取代的式(I)的化合物转化成被C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基)或双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基(例如双(甲基磺酰基)氨基)取代的对应化合物。类似地，通过用适当的C1-6烷基-磺酰卤(例如C1-6烷基磺酰氯诸如甲磺酰氯)处理，可以将被羟基(-OH)取代的式(I)的化合物转化成被C1-6烷基-磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)取代的对应化合物。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可以将含有部分-S-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)-的对应化合物。同样地，通过用3-氯过氧苯甲酸处理，可以将含有部分-S(O)-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)2-的对应化合物。可替换地，通过用(过氧单硫酸钾)处理，可以将含有部分-S-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)2-的对应化合物。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可以将含有芳族氮原子的式(I)的化合物转化成对应的N-氧化物衍生物。
通过用吡咯烷-2-酮或唑烷-2-酮或其适当地取代的类似物处理，可以将式(I)的溴苯基衍生物转化成对应的任选地取代的2-氧代吡咯烷-1-基苯基或2-氧代唑烷-3-基苯基衍生物。所述反应方便地在升高的温度在有碘化亚铜(I)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺和无机碱(诸如碳酸钾)存在下实现。
通过用适当地取代的芳基或杂芳基硼酸或其与有机二醇(例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇)形成的环状酯处理，可以将式(I)的化合物(其被卤素，例如溴取代)转化成对应化合物，其被任选地被取代的芳基或杂芳基部分取代。所述反应典型地在有过渡金属催化剂(例如二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)、二氯[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)或双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)和碱(例如无机碱诸如碳酸钠或碳酸钾或磷酸钾)存在下实现。
经由两步操作可以将式(I)的化合物(其被卤素、例如溴取代)转化成对应化合物，其被任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环烯基部分取代，所述两步操作包括:(i)与双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)或双(新戊基乙二醇)二硼(bis(neophetyl glycolato)diboron)反应；和(ii)使由此得到的化合物与适当地官能化的卤代-或甲苯磺酰氧基-取代的芳基、杂芳基或杂环烯基衍生物反应。步骤(i)方便地在有过渡金属催化剂(诸如[1,1′-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或双[3-(二苯基膦基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)存在下实现。步骤(ii)方便地在有过渡金属催化剂(诸如四-(三苯基膦)钯(0)或双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)和碱(例如无机碱诸如碳酸钠或碳酸钾)存在下实现。
通过用适当地取代的炔烃衍生物(例如2-羟基丁-3-炔)处理，可以将式(I)的化合物(其被卤素、例如溴取代)转化成对应化合物，其被任选地被取代的C2-6炔基部分取代。所述反应方便地在过渡金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))辅助下、典型地在有碘化亚铜(I)和碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下完成。
通过用适当地取代的咪唑衍生物处理，典型地在有乙酸铜(II)和有机碱(诸如N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA))存在下，可以将式(I)的化合物(其被卤素、例如溴取代)转化成对应化合物，其被任选地被取代的咪唑-1-基部分取代。
经由两步操作可以将式(I)的化合物(其被卤素、例如溴取代)转化成对应化合物，其被2-(甲氧基羰基)-乙基取代，所述两步操作包括:(i)与丙烯酸甲酯反应；和(ii)将由此得到的烯基衍生物催化氢化，典型地通过在氢气气氛下用氢化催化剂(例如炭载钯)处理。步骤(i)典型地在有过渡金属催化剂(例如乙酸钯(II)或双(二亚苄基丙酮)钯(0))和试剂诸如三(邻-甲苯基)膦存在下实现。
一般而言，通过催化氢化可以将含有-C＝C-官能团的式(I)的化合物转化成含有-CH-CH-官能团的对应化合物，典型地通过在氢气气氛下、任选地在有碱(例如碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠)存在下用氢化催化剂(例如炭载钯)处理。
可以如下将式(I)的化合物(其被6-甲氧基吡啶-3-基取代)转化成对应化合物(其被2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基取代)：通过用盐酸吡啶处理；或通过与无机酸(诸如盐酸)一起加热。通过利用类似的方法，可以将式(I)的化合物(其被6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基取代)转化成对应化合物(其被4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基取代)；且可以将式(I)的化合物(其被6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基取代)转化成对应化合物(其被3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基取代)。
通过催化氢化可以将式(I)的化合物(其被2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基取代)转化成对应化合物(其被2-氧代哌啶-5-基取代)，典型地通过在有氢化催化剂诸如氧化铂(IV)存在下用氢气处理。
通过用酸(例如无机酸诸如盐酸)处理，可以将含有酯部分(例如C2-6烷氧基羰基诸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)的式(I)的化合物转化成含有羧基(-CO2H)部分的对应化合物。
通过用酸(例如无机酸诸如盐酸或有机酸诸如三氟乙酸)处理，可以将含有N-(叔丁氧基羰基)部分的式(I)的化合物转化成含有N-H部分的对应化合物。
通过用碱(例如选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物；或有机碱诸如甲醇钠或乙醇钠)处理，可以将含有酯部分(例如C2-6烷氧基羰基诸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)的式(I)的化合物转化成含有羧基(-CO2H)部分的对应化合物。
通过在有缩合剂(诸如1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺)存在下用适当的胺处理，可以将含有羧基(-CO2H)部分的式(I)的化合物转化成含有酰胺部分的对应化合物。
通过用甲基溴化镁处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CH3)(OH)-部分的对应化合物。类似地，通过用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化铯处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CF3)(OH)-部分的对应化合物。通过用硝基甲烷处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CH2NO2)(OH)-部分的对应化合物。
通过用氧化剂(诸如Dess-Martin过碘烷)处理，可以将含有羟甲基部分的式(I)的化合物转化成含有甲酰基(-CHO)部分的对应化合物。通过用氧化剂(诸如四丙基过钌酸铵)处理，可以将含有羟甲基部分的式(I)的化合物转化成含有羧基部分的对应化合物。
通过在有碱(诸如氢化钠)存在下用膦酰基乙酸三乙酯处理，可以将含有氧代部分的式(I)的化合物转化成含有乙氧基羰基亚甲基部分的对应化合物。
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是诸如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(I)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任意合适的拆分对映异构体的常规操作从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC可以分离式(I)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。可替换地，可以如下得到特定对映异构体：执行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离操作。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，诸如在以下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，第3版，1999。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
下述实施例例证了根据本发明的化合物的制备。
当在下述的荧光偏振测定中试验时，根据本发明的化合物有效地抑制荧光缀合物与TNFα的结合。此外，根据本发明的某些化合物在下述的报道基因测定中有效地抑制TNFα诱导的NF-κB活化。
荧光偏振测定
化合物(A)的制备
1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑-在下文中被称作“化合物(A)”-可以通过在WO2013/186229(2013年12月19日公开)的实施例499中描述的操作或通过与其类似的操作制备。
荧光缀合物的制备
将化合物(A)(27.02mg，0.0538mmol)溶解在DMSO(2mL)中。将5(-6)羧基-荧光素琥珀酰亚胺基(succinimyl)酯(24.16mg，0.0510mmol)(Invitrogen目录号:C1311)溶解在DMSO(1mL)中以得到亮黄色溶液。将两种溶液在室温混合，混合物变成红色。将混合物在室温搅拌。混合后不久，将20μL等分试样取出并在AcOH:H2O的80:20混合物中稀释用于1200RR-6140LC-MS系统上的LC-MS分析。色谱图显示在1.42和1.50分钟的保留时间两个接近地洗脱的峰，二者具有质量(M+H)+＝860.8amu，对应于用5-和6-取代的羧基荧光素基团形成的两种产物。在保留时间2.21分钟的另一个峰具有(M+H)+＝502.8amu的质量，其对应于化合物(A)。对于未反应的5(-6)羧基荧光素琥珀酰亚胺基(succinimyl)酯，没有观察到峰。三个信号的峰面积为22.0％、39.6％和31.4％，从而指示在该时间点向期望的荧光缀合物的两种异构体的61.6％转化率。此外，在几小时以后并然后在过夜搅拌以后取20μL等分试样，如前稀释并进行LC-MS分析。将这些时间点的转化率百分比分别确定为79.8％和88.6％。在UV-指导的制备型HPLC系统上纯化混合物。将合并的纯化的级分冷冻干燥以除去多余的溶剂。冷冻干燥以后，回收橙色固体(23.3mg)，其等同于0.027mmol的荧光缀合物，对应于反应和制备型HPLC纯化的53％的总收率。
荧光缀合物与TNFα的结合的抑制
从25μM开始如下在10种浓度试验了化合物：以5％DMSO的最终测定浓度，在环境温度在20mM Tris、150mM NaCl、0.05％吐温20中与TNFα一起预温育60分钟，然后加入荧光缀合物，并在环境温度进一步温育20小时。在25μL的总测定体积中，TNFα和荧光缀合物的终浓度分别是10nM和10nM。在能够检测荧光偏振的平板读数器(例如Analyst HT平板读数器；或Envision平板读数器)上读出平板。使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在荧光偏振测定中试验时，附随实施例的化合物都被发现表现出50μM或更好的IC50值。
报道基因测定
TNFα诱导的NF-κB活化的抑制
通过TNFα的HEK-293细胞的刺激导致NF-κB途径的活化。用于确定TNFα活性的报道细胞系自InvivoGen购买。HEK-BlueTMCD40L是在融合到五个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子的控制下表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定HEK-293转染的细胞系。由TNFα以剂量依赖性方式(用人TNFα的0.5ng/毫升的EC50)刺激通过这些细胞SEAP的分泌。从10mMDMSO储备液(最终测定浓度为0.3％DMSO)中稀释化合物以产生10点3倍连续稀释曲线(例如30000nM至2nM的最终浓度)。用TNFα预孵育稀释的化合物60分钟，之后加入384孔微量滴定板并且孵育18小时。在测定板中最终的TNFα浓度为0.5纳克/毫升。使用比色底物(例如QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTM检测介质(InvivoGen))在上清液中确定SEAP活性。在DMSO对照和最大抑制(通过过剩对照化合物)之间计算化合物稀释液的抑制百分比，并使用在ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在报告基因测定中测试时，发现所附的实施例的某些化合物显示出50μM或更好的IC50值。
实施例
缩写
DCM: 二氯甲烷 MeOH: 甲醇
DMSO: 二甲基亚砜 DMF： N,N-二甲基甲酰胺
IPA 异丙醇 THF: 四氢呋喃
SiO2: 二氧化硅
h: 小时 M: 质量
HPLC: 高效液相色谱法
LCMS: 液相色谱法质谱法联用
ES+: 电喷射正电离 RT: 保留时间
命名法
借助于ACD/Name Batch(网络)11.01版或Accelrys Draw 4.0来命名化合物
分析条件
分析HPLC
柱：Waters，X Bridge，20×2.1mm,2.5μm
流动相A：10mM的在水中的甲酸铵+0.1％氨
流动相B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨
注射体积：5.0μL
流速：1.00mL/分钟
梯度程序：在4分钟内5％B至95％B；保持至5.00分钟；在5.10分钟B浓度为5％直至6.5分钟
中间体1
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-硝基吡啶-3-胺
在0℃向在乙醇中的3-氯-4-硝基吡啶(3.20克，20毫摩尔)的溶液(40毫升)中加入三乙胺(8.35毫升，60毫摩尔)和(2,5-二氯苯基)甲胺盐酸盐(8.5克，40毫摩尔)。将反应混合物在80℃加热1小时，然后在真空中浓缩并用乙酸乙酯(40毫升)稀释。用盐水(2×20毫升)洗涤有机层，并将其用无水硫酸钠干燥，然后过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，1％MeOH的DCM溶液)纯化该粗物质，得到标题化合物(1.7克，80％).δH(400MHz，CDCl3)9.27(s，2H)，8.57(br s，1H)，8.32(d，1H，J 6.0Hz)，7.38(d，1H，J 8.4Hz)，7.30-7.26(m，1H)，6.60(d，1H，J 6.0Hz)，4.64(d，2H，J 6.0Hz)。
中间体2
N3-[(2,5-二氯苯基)甲基]吡啶-3,4-二胺
在0℃向中间体1在甲醇(50毫升)中的搅拌溶液(5.0克，16毫摩尔)中加入锌粉(5.49克，84摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟，然后在0℃加入甲酸铵(4.24克，64毫摩尔)。将反应混合物搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法(SiO2，8％MeOH的DCM溶液+0.1％NH3)纯化该粗物质，得到标题化合物(4.5克，50％)。δH(400MHz，CDCl3)7.59(d，1H，J 5.2Hz)，7.40-7.38(m，2H)，7.34(br s，1H)，7.24(dd，1H，J 6.0，2.4Hz)，6.60(d，1H，J 5.2Hz)，4.43(s，2H)。LCMS(ES+)267.9(M+H)+，RT 2.18分钟。
中间体3
N-(4-氨基吡啶-3-基)-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]乙酰胺
在0℃向中间体2(4.5克，16.7毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液加入三乙胺(2.31毫升，16.7毫摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟，然后在0℃加入乙酸酐(1.88克，18.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后通过冰猝灭，并用DCM(3×50毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，4％MeOH的DCM溶液)纯化该粗物质，得到标题化合物(3.8克，73％)。δH(400MHz，DMSO-d6)9.47(br s，1H)，7.81(d，1H，J 4.8Hz)，7.67(s，1H)，7.53(d，1H，J 8.4Hz)，7.48(br s，1H)，7.45(d，1H，J4.8Hz)，7.38(dd，1H，J 6.0，2.4Hz)，5.93(br s，1H)，4.45(d，2H，J 6.0Hz)，2.12(s，3H)。LCMS(ES+)309.9(M+H)+，RT 1.82分钟。
中间体4
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶
向中间体3(3.8克，12.2毫摩尔)在IPA(30毫升)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.51克)。将反应混合物在90℃加热3小时，然后真空浓缩。将残余物用水(25毫升)稀释，并用DCM(3×30毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗物质用柱色谱法(SiO2，5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(2.6克，73％)。δH(400MHz，CD3OD)8.61(s，1H)，8.35(d，1H，J 5.6Hz)，7.66(d，1H，J 5.6Hz)，7.51(d，1H，J8.8Hz)，7.38(dd，1H，J 6.4，2.0Hz)，6.80(d，1H，J 1.6Hz)，5.67(s，2H)，3.31(s，3H)。LCMS(ES+)292(M+H)+，RT 1.90分钟。
中间体5
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基咪唑[4,5-c]-吡啶-5-氯化物
向中间体4(2.6克，8.93毫摩尔)在丙酮(20毫升)中的搅拌溶液中加入4-甲氧基苄基氯(2.09克，13.4毫摩尔)。将混合物在密封管中在80℃加热18小时，然后将反应混合物真空浓缩。残余物用乙醚洗涤，得到为棕色固体的标题化合物(3.0克，83％)。δH(400MHz，CD3OD)9.20(s，1H)，8.71(dd，1H，J 5.6，0.8Hz)，8.12(d，1H，J 6.8Hz)，7.49(d，1H，J8.4Hz)，7.41(dd，1H，J 6.4，2.0Hz)，7.37(d，2H，J 8.8Hz)，7.03(d，1H，J 2.4Hz)，6.96(d，2H，J 9.2Hz)，5.77(s，2H)，5.73(s，2H)，3.80(s，3H)，2.76(s，3H)。LCMS(ES+)412(M+H)+，RT3.00分钟。
中间体6
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向中间体5(3克，7.28毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的0℃的搅拌的溶液中加入NaBH4(0.54克，14.5毫摩尔)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时，然后用稀HCl(～20毫升)猝灭。在真空中除去甲醇。将残余物用1N NaOH水溶液碱化，然后用DCM(3×50毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤并真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(SiO2，10％甲醇和0.1％NH3的DCM溶液)纯化，得到为棕色固体的标题化合物(2.3克，76％)。δH(400MHz，CDCl3)7.32(d，1H，J 8.8Hz)，7.22(d，2H，J 8.0Hz)，6.83(d，2H，J 8.4Hz)，6.53(d，1H，J 2.0Hz)，4.89(s，2H)，3.79(s，3H)，3.63(s，2H)，3.29(s，3H)，2.84(t，2H，J6.0Hz)，2.70(t，2H，J 5.6Hz)，2.29(s，3H)。LCMS(ES+)416(M+H)+，RT 2.72分钟。
中间体7
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶
中间体6(0.76克，1.8毫摩尔)在三氟乙酸中的溶液(3毫升)的溶液在130℃微波辐射下加热1.5小时。真空浓缩反应混合物，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，并用DCM(3×30毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，8％甲醇和0.1％NH3的DCM溶液)纯化该粗物质，得到为褐色胶状的标题化合物(1.20克，75％)。δH(400MHz，CDCl3)7.34(d，1H，J 8.4Hz)，7.22(dd，1H，J 6.0，2.4Hz)，6.51(d，1H，J 2.0Hz)，4.95(s，2H)，3.65(s，2H)，3.11(t，2H，J 6.0Hz)，2.65(t，2H，J 5.6Hz)，2.31(s，3H)。LCMS(ES+)296(M+H)+，RT 1.74分钟。
中间体8
N-(4-氨基吡啶-3-基)-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲氧基乙酰胺
在0℃向中间体2(2.5克，9.3毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液加入三乙胺(3.86毫升，27.9毫摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟，然后在0℃加入甲氧基乙酰氯(1.21克，11.2毫摩尔)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时，然后用冰猝灭，并用DCM(3×25毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(SiO2，4％甲醇的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(2.30克，73％)。δH(400MHz，CDCl3)8.65(s，1H)，8.15(d，1H，J 5.2Hz)，8.07(s，1H)，7.62(d，1H，J 5.2Hz)，7.41(d，1H，J 2.0Hz)，7.33(d，1H，J8.4Hz)，7.21(dd，1H，J 6.0，2.4Hz)，4.40(d，2H，J 6.4Hz)，4.19(br s,1H)，4.08(s，2H)，3.53(s，3H)。LCMS(ES+)340(M+H)+，RT 2.15分钟。
中间体9
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶
向中间体8(2.3克，6.78毫摩尔)在异丙醇(20毫升)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.88克，7.88毫摩尔)。将反应混合物在90℃加热2小时，然后真空浓缩。将残余物用水(25毫升)稀释，并用DCM(3×30毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(SiO2，4％甲醇的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(1.56克，73％)。δH(400MHz，CDCl3)8.63(s，1H)，8.49(d，1H，J 5.6Hz)，7.71(d，1H，J 5.6Hz)，7.39(d，1H，J 8.8Hz)，7.23(d，1H，J 2.4Hz)，6.65(d，1H，J 2.0Hz)，5.60(s，2H)，4.56(s，2H)，3.41(s，3H)。LCMS(ES+)322(M+H)+，RT 1.98分钟。
中间体10
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-氯化物
向中间体9(1.56克，4.86毫摩尔)在丙酮(8毫升)中的搅拌溶液中加入4-甲氧基苄基氯(1.14克，7.28毫摩尔)。将混合物在密封管中在80℃加热18小时，然后真空浓缩。残余物用己烷洗涤，得到标题化合物(1.60克，74％)。δH(400MHz，DMSO-d6)9.81(s，1H)，8.90(d，1H，J 6.8Hz)，8.38(d，1H，J 6.8Hz)，7.61(d，1H，J 8.4Hz)，7.47(d，3H，J 8.8Hz)，6.95(d，3H，J 9.2Hz)，5.82(s，2H)，5.78(s，2H)，4.80(s，2H)，3.74(s，3H)，3.24(s，3H)。LCMS(ES+)442(M)+，RT 3.52分钟。
中间体11
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向中间体10(1.30克，2.94毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的0℃的搅拌的溶液中加入NaBH4(0.23克，5.87毫摩尔)。将反应温热至室温并搅拌2小时，然后用稀HCl(～10毫升)猝灭。在真空中除去甲醇。将残余物用1N的NaHCO3水溶液碱化，然后用DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(SiO2，5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(0.98克，75％)。δH(400MHz，CDCl3)7.30(d，1H，J8.4Hz)，7.22-7.20(m，3H)，6.83(d，2H，J 8.4Hz)，6.61(d，1H，J 2.4Hz)，5.07(s，2H)，4.44(s，2H)，3.79(s，3H)，3.61(s，2H)，3.29(s，3H)，3.26(s，2H)，2.83(t，2H，J 5.6Hz)，2.72(t，2H，J 5.2Hz)。LCMS(ES+)446(M+H)+，RT 2.75分钟。
中间体12
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]-吡啶
将中间体11(0.98克，3.0毫摩尔)在三氟乙酸(5毫升)中的溶液在130℃微波辐射下加热1.5小时。真空浓缩反应混合物，然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，并用DCM(3×30毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(SiO2，8-10％甲醇和0.1％NH3的DCM溶液)纯化，得到为棕色胶状物的标题化合物(0.50克，51％)。δH(400MHz，CDCl3)7.33(d，1H，J 8.4Hz)，7.21(dd，1H，J 6.8，1.6Hz)，6.61(br s，1H)，5.13(s，2H)，4.46(s，2H)，3.63(s，2H)，3.31(s，3H)，3.10(t，2H，J 5.6Hz)，2.67(t，2H，J 5.6Hz)。LCMS(ES+)326(M+H)+，RT 1.66分钟。
中间体13
1-{3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-2,2,2-三氟乙酮
向中间体7(300毫克，1.02毫摩尔)在DCM(3毫升)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(0.14毫升，1.02毫摩尔)。将反应混合物冷却到0℃和逐滴加入三氟乙酸酐(214毫克，1.02毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时，然后用冰猝灭，并用DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤并真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(SiO2，3％甲醇的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(280毫克，70％)。
实施例1
1-{3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙酮
向中间体7(50毫克，0.17毫摩尔)在DCM(2毫升)中的0℃的搅拌的溶液中加入三乙胺(0.07毫升，0.51毫摩尔)和乙酰氯(16毫克，0.20毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水猝灭，并用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗制残余物通过制备型HPLC纯化，得到为黄色胶状物的标题化合物(34毫克，59％)。δH(400MHz，CDCl3)7.35(d，1H，J 8.5Hz)，7.23(dd，1H，J 8.5，2.5Hz)，6.50(d，1H，J 2.4Hz)，5.01(s，2H)，4.40(q，2H，J 7.1Hz)，3.72(d，2H，J 1.9Hz)，2.81(m，2H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)。LCMS(ES+)338(M+H)+，RT 1.80分钟。
实施例2
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯
向中间体7(100毫克，0.34毫摩尔)在DCM(2毫升)中的0℃的搅拌的溶液中加入三乙胺(0.05毫升，0.34毫摩尔)和氯甲酸甲酯(38毫克，0.41毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水猝灭，并用DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该粗物质通过制备型HPLC纯化，得到为黄色胶状物的标题化合物(60毫克，50％)。δH(400MHz，DMSO-d6)7.58(d，1H，J 8.5Hz)，7.45(dd，1H，J 8.6，2.6Hz)，6.56(d，1H，J 8.9Hz)，5.16(s，2H)，4.22(s，3H)，3.72-3.48(m，4H)，3.32(m，2H)，2.19(s，3H)。LCMS(ES+)354(M+H)+，RT 2.24分钟。
实施例3
3-{3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-5-基}丙酸乙酯
向中间体7(200毫克，0.68毫摩尔)在DMF(5毫升)中的0℃的搅拌的溶液中加入NaH(32毫克，1.36毫摩尔)，接着加入3-溴丙酸乙酯(147毫克，0.81毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水猝灭，并用DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该粗物质通过制备型HPLC纯化，得到为白色固体的标题化合物(100毫克，37％)。δH(400MHz，CDCl3)7.35(d，1H，J 8.5Hz)，7.23(dd，1H，J 8.5，2.5Hz)，6.50(d，1H，J 2.4Hz)，4.95(s，2H)，4.12(q，2H，J 7.1Hz)，3.35(d，2H，J 1.9Hz)，2.98-2.78(m，4H)，2.78-2.62(m，2H)，2.52(t，2H，J 7.3Hz)，2.30(s，3H)，1.23(t 3H，J 7.2Hz)。LCMS(ES+)396(M+H)+，RT 2.23分钟。
实施例4
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向中间体13(200毫克，0.51毫摩尔)在THF(10毫升)中的0℃的搅拌的溶液中加入硼烷二甲基硫醚复合物(0.51毫升，1.02毫摩尔)。将反应混合物在60℃加热2小时，然后用NH4Cl饱和水溶液猝灭，并用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该粗物质通过制备型HPLC纯化，得到为无色胶状的标题化合物(12毫克，6％)。δH(400MHz，CDCl3)7.35(d，1H，J 8.5Hz)，7.23(dd，1H，J 8.5，2.5Hz)，6.50(d，1H，J2.4Hz)，4.98(s，2H)，3.59(s，2H)，3.19(m，2H)，3.08(m，2H)，2.78(m，2H)，2.35(s，3H)。LCMS(ES+)378(M+H)+，RT 2.38分钟。
实施例5
1-{3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-5-基}乙酮
向中间体12(70毫克，0.22毫摩尔)在DCM(2毫升)中的0℃的搅拌溶液中加入三乙胺(0.03毫升，0.22毫摩尔)，随后加入乙酸酐(26毫克，0.26毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用水猝灭，并用DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该粗物质通过制备型HPLC纯化，得到为无色胶状的标题化合物(45毫克，56％)。δH(400MHz，CDCl3)7.36(dd，1H，J 13.7，8.6Hz)，7.26-7.17(m，1H)，6.53(d，1H，J2.6Hz)，5.19(d，2H，J 6.9Hz)，4.49(m，2H)，4.37(m，2H)，3.72(t，2H，J 5.8Hz)，3.24(s，3H)，2.87-2.74(m，2H)，2.19(s，3H)。LCMS(ES+)368(M+H)+，RT 1.80分钟。
实施例6
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-5-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向中间体12(70毫克，0.22毫摩尔)在DCM(2毫升)中的0℃的搅拌溶液中加入三乙胺(0.03毫升，0.22毫摩尔)，随后加入甲磺酰氯(29毫克，0.26毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用水猝灭，并用DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该粗物质通过制备型HPLC纯化，得到为白色固体的标题化合物(50毫克，56％)。δH(400MHz，CDCl3)7.37(d，1H，J 8.5Hz)，7.24(d，1H，J 2.4Hz)，6.52(d，1H，J2.6Hz)，5.17(s，2H)，4.46(s，2H)，4.29-3.95(m，2H)，3.65(t，2H，J 5.8Hz)，3.32(s，3H)，2.85(td，2H，J 5.7，2.2Hz)，2.81(s，3H)。LCMS(ES+)404(M+H)+，RT 2.00分钟。
实施例7
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯
向中间体12(70毫克，0.22毫摩尔)在DCM(2毫升)中的0℃的搅拌溶液中加入三乙胺(0.03毫升，0.22毫摩尔)，随后加入氯甲酸甲酯(25毫克，0.26毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用水猝灭，并用DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该粗物质通过制备型HPLC纯化，得到为无色胶状的标题化合物(55毫克，65％)。δH(400MHz，CD3OD)7.48(d，1H，J 8.6Hz)，7.35(dd，1H，J 8.6，2.5Hz)，6.76-6.56(m，1H)，5.31(s，2H)，4.45(s，3H)，4.36-4.24(m，2H)，3.84-3.56(m，4H)，3.27(s，3H)，2.68(t，2H，J 5.8Hz)。LCMS(ES+)384(M+H)+，RT 2.09分钟。
实施例8
1-{3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-5-基}-2,2,2-三氟乙酮
向中间体12(300毫克，0.92毫摩尔)在DCM(3毫升)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.13毫升，0.92毫摩尔)。将反应混合物冷却到0℃和逐滴加入三氟乙酸酐(193毫克，0.92毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时，然后用冰猝灭，并用DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(SiO2，3％甲醇的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(170毫克，44％)。δH(400MHz，CDCl3)7.38-7.36(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，6.61(br s，1H)，5.20(s，2H)，4.50-4.34(m，4H)，3.87(t，2H，J 5.6Hz)，3.32(s，3H)，2.86(t，2H，J 5.6Hz)。LCMS(ES+)422(M+H)+，RT 2.42分钟。
实施例9
3-{3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-4H-咪唑并-[4,5-c]吡啶-5-基}丙酸乙酯
向中间体12(250毫克，0.77毫摩尔)在DMF(5毫升)中的0℃的搅拌的溶液中加入NaH(37毫克，1.54毫摩尔)，随后加入3-溴丙酸乙酯(167毫克，0.92毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水猝灭，并用DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该粗物质通过制备型HPLC纯化，得到为黄色胶状物的标题化合物(50毫克，15％)。δH(400MHz，CD3OD)7.47(d，1H，J 8.8Hz)，7.34(dd，1H，J 6.0，2.4Hz)，6.66(d，1H，J 2.0Hz)，5.27(s，2H)，4.43(s，2H)，4.10(q，2H，J 6.8Hz)，3.40(s，2H)，3.25(s，3H)，2.87(t，4H，J 7.2Hz)，2.69(t，2H，J 5.2Hz)，2.53(t，2H，J 6.8Hz)，1.21(t，3H，J6.8Hz)。LCMS(ES+)426(M+H)+，RT 2.20分钟。

Claims (6)

1.式(IIA)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
E代表-CH2-；
Q代表-CH2-，-CH2O-或-CH2OCH2-；
Z代表氢或甲基；
R1代表-SO2Ra，-CORd，-CO2Rd，三氟乙基或乙氧基羰基乙基；
R12代表氢或卤素；
R15代表卤素或二氟甲氧基；
R16代表氢或卤素；
Ra代表C1-6烷基；且
Rd代表三氟甲基或C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1-{3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}乙酮；
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯；
3-{3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-5-基}丙酸乙酯；
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
1-{3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-5-基}乙酮；
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-5-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯；
1-{3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-5-基}-2,2,2-三氟乙酮；和
3-{3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-4H-咪唑并-[4,5-c]吡啶-5-基}丙酸乙酯。
3.药物组合物，其包含如在权利要求1中定义的式(IIA)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
4.如在权利要求3中要求保护的药物组合物，还包含额外的药学活性成分。
5.如在权利要求1中定义的式(IIA)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍。
6.如在权利要求1中定义的式(IIA)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍。
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