ES2819249T3 - Derivados de tetrahidroimidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo: **(Ver fórmula)** en donde E representa -CH2-; Q representa -CH2-, -CH2O- o -CH2OCH2-; Z representa hidrógeno o metilo; R1 representa -SO2Ra, -CORd o -CO2Rd; o R1 representa alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alcoxicarbonilo C2-6; R12 representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, metilo o etoxicarboniletilo; R15 representa halógeno o difluorometoxi; R16 representa hidrógeno o halógeno;- Ra representa alquilo C1-6; y Rc representa trifluorometilo o alquilo C1--6.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de tetrahidroimidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF

La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazol condensados y a su uso en terapia. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina sustituida farmacológicamente activos. Estos compuestos son moduladores de la señalización de TNFa y son en consecuencia beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.

TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) de proteínas que comparten una función primaria de regulación de la supervivencia celular y muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia de TNF es la formación de complejos triméricos que se unen con, y activan, receptores de la superfamilia de TNF específicos. A modo de ejemplo, TNFa existe en formas solubles y transmembrana y señaliza a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.

Ya están disponibles en el mercado diversos productos capaces de modular la actividad de TNFa. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados en la actualidad son macromoleculares y actúan inhibiendo la unión de TNFa humano con su receptor. Los inhibidores de TNFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFa solubles. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles en el mercado incluyen anticuerpos completamente humanos tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos tales como infliximab (Remicade®) y fragmentos Fab' pegilados tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión del receptor de TNFa disponible en el mercado es etanercept (Enbrel®).

Miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFa en sí mismo, están implicados en una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan un papel en una serie de afecciones de importancia médica significativa (véase, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).

Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa, son por lo tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.

Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, determinados compuestos de la presente invención pueden ser útiles para acoplar con un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo un ensayo de polarización de fluorescencia) para detectar compuestos farmacológicamente activos.

La solicitud de patente internacional WO 2013/186229 en trámite junto con la presente (publicada el 19 de diciembre de 2013), WO 2014/009295 (publicada el 16 de enero de 2014) y W o 2014/009296 (también publicada el 16 de enero de 2014) describen derivados de imidazol condensados que son moduladores de la actividad del TNFa humano.

Ninguna de las técnicas anteriores disponibles hasta la fecha, sin embargo, desvela o sugiere la clase estructural precisa de los derivados de 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina proporcionados por la presente invención.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben de forma potente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia descrito en el presente documento. De hecho, cuando se someten a ensayo en dicho ensayo, los compuestos de la presente invención muestran un valor de CI50 de 50 pM o menos, en general de 20 pM o menos, habitualmente de 5 pM o menos, normalmente de 1 pM o menos, convenientemente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y, preferentemente, de 20 nM o menos (el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).

Determinados compuestos de acuerdo con la presente invención neutralizan de forma potente la actividad del TNFa en una estirpe celular indicadora derivada de HEK-293 disponible en el mercado conocida como HEK-Blue™ CD40L. Esta es una estirpe celular estable transfectada en HEK-293 que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IPNp fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración por TNFa. Cuando se someten a ensayo en el bioensayo de HEK-293, al que se también hace referencia en el presente documento como ensayo de genes indicadores, determinados compuestos de la presente invención muestran un valor de CI50 de 50 pM o menos, en general de 20 pM o menos, habitualmente de 5 pM o menos, normalmente de 1 pM o menos, convenientemente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y, preferentemente, de 20 nM o menos (como se ha indicado anteriormente, el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).

El documento WO 02/00655 describe varios heteroaril-fenil heterobiciclos y derivados de los mismos, o formas de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son útiles como inhibidores del factor Xa.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo:

en donde

E representa -CH2-;

Q representa -CH2-, -CH2O- o -CH2OCH2-;

Z representa hidrógeno o metilo;

R¹ representa -SO2Ra, -CORd o -CO2Rd; o R¹ representa alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alcoxicarbonilo C2-6; R¹² representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, metilo o etoxicarboniletilo;

R¹⁵ representa halógeno o difluorometoxi;

R¹⁶ representa hidrógeno o halógeno;

Ra representa alquilo C1-6; y

Rc representa trifluorometilo o alquilo C1--6.

En el presente documento también se desvela un compuesto de fórmula (I) o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un cocristal del mismo:

en donde

E representa un enlace covalente; o E representa -S(O)2- o -N(R⁴)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada;

Q representa un enlace covalente; o Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)2N(R⁵)- o -N(R⁵)S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende opcionalmente uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomo seleccionados independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)2N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)2-;

Y representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

Z representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z¹-Z² o -Z¹-C(O)-Z², cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

Z¹ representa un radical divalente derivado de un grupo arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo;

Z² representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo;

R¹ representa hidrógeno, trifluorometilo, -SO2Ra, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc o -SO(NRb)Rd; o R¹ representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C^3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquil C^3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C1-6)-aril-, cicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C^3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-g)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R² y R³ representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc o -SO(NRb)Rd; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C^3-7-alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C^3-7-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C^3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-⁹)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R⁴ y R⁵ representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

Ra representa alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

Rb y Rc representan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C^3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o

Rb y Rc, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

Rd representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y

Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IIA) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo, para su uso en terapia.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IIA) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función de TNFa.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIA) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.

Donde se indica que cualquiera de los grupos en los compuestos de fórmula (IIA) anteriores está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, tales grupos estarán sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes.

Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (IIA) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos para el uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen los principios habituales que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en la presente invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Adicionalmente, donde los compuestos de uso en la invención portan un resto ácido, por ejemplo carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario y sales de meglumina.

La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (IIA) anteriores. Tales solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo disolventes hidrocarbonados, tales como benceno o tolueno; disolventes clorados, tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos, tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, tales como acetato de etilo. Como alternativa, los solvatos de los compuestos de fórmula (IIA) pueden formarse con agua, en cuyo caso, serán hidratos.

La presente invención también incluye cocristales dentro de su alcance. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde están presentes componentes moleculares neutros dentro de un compuesto cristalino en una proporción estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos hace posible que se hagan modificaciones en la forma cristalina de un principio activo farmacéutico, que a su vez puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin comprometer su actividad biológica prevista (véase Pharmaceutical Salts y Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de formadores de cocristales, que pueden estar presentes en el cocristal junto al principio activo farmacéutico, incluyen ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.

También se describen en el presente documento profármacos de los compuestos de fórmula (IIA) anteriores. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula (IIA) que se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto requerido de fórmula (IIA). Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificados, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y propilo de cadena lineal o ramificada, grupos butilo y pentilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Expresiones derivadas, tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonilo C1-6" y "alquilamino C1-6" deben interpretarse en consecuencia.

La expresión "cadena de alquileno C1-4" se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.

Los grupos alquenilo C2-6 adecuados incluyen vinilo y alilo.

Los grupos alquinilo C2-6 adecuados incluyen etinilo, propargilo y butinilo.

El término "cicloalquilo C3-7 " como se usa en el presente documento se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos cicloalquilo C3-7 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

La expresión "cicloalquenilo C4-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquenilo C4-7 adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.

El término "bicicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo bicíclico saturado. Los grupos bicicloalquilo típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo.

El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos condensados. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.

Los grupos arilalquilo (C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.

La expresión "heterocicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo y azocanilo.

La expresión "heterocicloalquenilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos monoinsaturados o poliinsaturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen tiazolinilo, isotiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.

La expresión "heterobicicloalquilo C4-9", como se usa en este documento, corresponde a bicicloalquilo C4-9 en donde uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterobicicloalquilo típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3.8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3.6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3.9-diazabiciclo-[4.2.1]nonanilo.

La expresión "espiroheterocicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos bicíclicos saturados que contienen de 4 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que los dos anillos están unidos por un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo.

El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento se refiere a grupos aromáticos monovalentes que contienen al menos 5 átomos derivados de un solo anillo o múltiples anillos condensados, en donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-6][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-6]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[2,1-6]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.

El término "halógeno" como se usa en el presente documento pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, normalmente flúor, cloro o bromo.

Cuando los compuestos de fórmula (IIA) tienen uno o más centros asimétricos, estos pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Donde los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que la invención se extiende al uso de todos estos enantiómeros y diastereómeros, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos. La fórmula (IIA) y las fórmulas representadas en lo sucesivo en el presente documento están destinadas a representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre otra cosa. Además, los compuestos de fórmula (IIA) pueden existir como tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH2C=O)^enol (CH=CHOH) o tautómeros de amida (NHC=O)^hidroxiimina (N=COH). La fórmula (IIA) y las fórmulas representadas en lo sucesivo en el presente documento están destinadas a representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre otra cosa.

Ha de comprenderse que cada átomo individual presente en la fórmula (IIA) o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede de hecho estar presente en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundantes. Por tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (IIA), o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de ¹H, ²H (deuterio) o ³H (tritio), preferentemente ¹H. De forma similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (IIA) o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de ¹²C, ¹³C o ¹⁴C, preferentemente ¹²C.

En el presente documento también se desvela un compuesto de fórmula (I) como se ha representado anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un cocristal del mismo, en donde

Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)2N(R⁵)- o -N(R⁵)S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende opcionalmente uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomo seleccionados independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)2N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)2-;

Z representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z¹-Z² o -Z¹-C(O)-Z², cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y

E, Y, R¹, R², R³, R⁵, Z¹ y Z² son como se han definido anteriormente.

Cuando los compuestos que se describen en el presente documento comprenden una cadena de alquileno opcionalmente sustituido, lineal o ramificada, los valores típicos de los mismos incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de tales cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. Adecuadamente, tales cadenas están sin sustituir, monosustituidas o disustituidas. Normalmente, tales cadenas están sin sustituir o monosustituidas. En una realización, tales cadenas están sin sustituir. En otra realización, tales cadenas están monosustituidas. En una realización adicional, tales cadenas están disustituidas.

Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxialcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo (C1-6).

Los ejemplos específicos de sustituyentes adecuados en la cadena de alquileno que pueden estar presentes en un compuesto que se describe en el presente documento incluyen fluoro, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, amino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.

A continuación se exponen diversas realizaciones y aspectos de compuestos de fórmula (I) que se desvelan en el presente documento.

En una primera realización, E representa un enlace covalente, por lo que el entero Y está unido directamente al anillo de imidazol.

En una segunda realización, E representa -S(O)2- o -N(R⁴)-. En un primer aspecto de esa realización, E representa -S(O)2-. En un segundo aspecto de esa realización, E representa -N(R⁴)-.

En una tercera realización, E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. En un primer aspecto de esa realización, E representa un enlace metileno (-CH2-) opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, E representa un enlace (metil)metileno opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, E representa un enlace (etil)metileno opcionalmente sustituido.

En general, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R⁴)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.

Normalmente, E representa -N(R⁴)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.

Adecuadamente, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R⁴)-; o E representa metileno (-CH2-), (metil)metileno o (etil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En general, E representa -N(R⁴)-; o E representa metileno (-CH2-) o (etil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Adecuadamente, E representa -N(R⁴)-, o metileno opcionalmente sustituido.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en el enlace representado por E incluyen halógeno, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxialcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.

Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en el enlace representado por E incluyen flúor, trifluorometilo, oxo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.

Los valores típicos de E incluyen -N(R⁴)-, -CH2-, -C(O)-, -CH(OCH³)-, -CH(OCH2CO2H)-, -CH(NHCOCH³)-, -CH(CO2bencilo)-, -CH(CH³)- y -CH(CH²CH³)-; o E puede representar un enlace covalente.

Los valores ilustrativos de E incluyen -CH2- y -C(O)-.

Los valores adecuados de E incluyen -N(R⁴)- y -CH2-. En una realización, E representa -N(R⁴)-. En otra realización, E representa -CH2-.

En otra realización, E representa -C(O)-.

En otra realización, E representa -CH(OCH³)-.

En una realización adicional, E representa -CH(CH³)-. En un aspecto particular de esa realización, el enlace -CH(CH³)-representado por E está en la configuración estereoquímica (S).

En una realización adicional, E representa -CH(CH²CH³)-.

En una primera realización, Q representa un enlace covalente, por lo que el entero Z está unido directamente al anillo de imidazol.

En una segunda realización, Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)2N(R⁵)- o -N(R⁵)S(O)2-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa -O-. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa -S-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa -S(O)-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)(NR⁵)-. En un sexto aspecto de esa realización, Q representa -N(R⁵)-. En un séptimo aspecto de esa realización, Q representa -C(O)N(R⁵)-. En un octavo aspecto de esa realización, Q representa -N(R⁵)C(O)-. En un noveno aspecto de esa realización, Q representa -S(O)2N(R⁵)-. En un décimo aspecto de esa realización, Q representa -N(R⁵)S(O)2-.

En una tercera realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende opcionalmente uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomo seleccionados independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)2N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)2-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende un enlace que contiene heteroátomo seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)2N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)2-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende dos enlaces que contienen heteroátomo seleccionados independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)2N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)2-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende tres enlaces que contienen heteroátomo seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)2N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomo seleccionados independientemente entre -O-, -S-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)- y -N(R⁵)C(O)-.

Normalmente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)- o -S(O)2-; Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende opcionalmente uno o dos enlaces que contienen heteroátomo seleccionados entre -O-, -S-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)- y -N(R⁵)C(O)-.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en el enlace representado por Q incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6 y amino.

Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en el enlace representado por Q incluyen flúor, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi y amino.

Adecuadamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)-, -S(O)2- o -N(R⁵)-; o Q representa -CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -CH(CN)-, -CH(CH³)-, -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(OCH³)-, -CH(NH2)-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(OH)CF2-, -CH(OCH³)CH²-, -CH2O-, -CH(CH³)O-, -C(CH³)²O-, -CH(CH²CH³)O-, -CH(CF³)O-, -CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, -CH2N(R⁵)-, -CH2CH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(OCH³)CH²CH²-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH(F)-, -CH2OCF2-, -CH²OCH(CH³)-, -CH(CH³)OCH²-, -CH²OC(CH³)²-, -C(CH³)²OCH²-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)2CH2-, -CH2CH2N(R⁵)-, -CH2N(R⁵)CH2-, -CH2N(R⁵)C(O)-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2N(R⁵)C(O)-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CF2-, -CH²OCH²CH(CH³)-, -CH²OCH(CH³)CH²-, -CH²OC(CH³)²CH²-, -CH²OCH²CH(CH³)CH²-, -CH2OCH2CH2O-, -CH2OCH2C(O)N(R⁵)- o -CH2OCH2CH2OCH2-.

Adecuadamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -CH2-, -CH(CN)-, -CH(OH)-, -CH(OCH³)-, -CH2O-, -CH2N(R⁵)- o -CH2OCH2-.

De manera más específica, Q representa un enlace covalente; o Q representa -CH2-, -CH2O- o -CH2OCH2-.

Los valores particulares de Q incluyen -CH2-, -CH(OH)-, -CH2O-, -CH2S- y -CH2OCH2-. En una primera realización, Q representa -CH2-. En una segunda realización, Q representa -CH(OH)-. En una tercera realización, Q representa -CH2O-. En una cuarta realización, Q representa -CH2S-. En una quinta realización, Q representa -CH2OCH2-.

En general, Y representa cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Normalmente, Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una primera realización, Y representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa cicloalquilo C^3-7 disustituido.

En una segunda realización, Y representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa arilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa arilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa arilo disustituido.

En una tercera realización, Y representa heterocicloalquilo C^3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C^3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C³-⁷ disustituido.

En una cuarta realización, Y representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heteroarilo disustituido.

Adecuadamente, Y representa benzociclobutenilo, fenilo, tienilo, tiazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Adecuadamente, Y representa fenilo, tienilo o tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Adecuadamente, Y representa fenilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Y incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6).

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el resto Y incluyen halógeno, ciano y difluorometoxi.

Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en el resto Y incluyen halógeno y difluorometoxi, especialmente halógeno.

Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen fluoro, cloro, ciano y difluorometoxi.

Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen cloro y difluorometoxi, especialmente cloro.

Los valores típicos de Y incluyen benzociclobutenilo, fenilo, fluorofenilo (incluyendo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), clorofenilo (incluyendo 2-clorofenilo, 3-clorofenilo y 4-clorofenilo), difluorofenilo (incluyendo 2,6-difluorofenilo), (cloro)(fluoro)fenilo (incluyendo 5-cloro-2-fluorofenilo y 2-cloro-5-fluorofenilo), diclorofenilo (incluyendo 2.5- diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo), metilfenilo (incluyendo 4-metilfenilo), dimetilfenilo (incluyendo 2,5-dimetilfenilo y 2.6- dimetilfenilo), (trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometil)fenilo], (cloro)(trifluorometil)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo], (metil)-(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo], bis(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2,5-bis(trifluorometil)fenilo], metoxifenilo (incluyendo 2-metoxifenilo), (difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)fenilo y 3-(difluorometoxi)fenilo], (difluorometoxi)(fluoro)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo y 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo], (cloro)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo y 6-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo], (ciano)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 6-ciano-2-(difluorometoxi)fenilo], (trifluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometoxi)-fenilo], metilsulfoniloxifenilo, (amino)(cloro)fenilo (incluyendo 5-amino-2-clorofenilo), metiltienilo (incluyendo 3-metiltien-2-ilo), metiltiazolilo (incluyendo 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), (cloro)(metil)tiazolilo (incluyendo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), dimetiltiazolilo (incluyendo 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo) y piridinilo (incluyendo piridin-3-ilo y piridin-4-ilo).

Los valores seleccionados de Y incluyen diclorofenilo, dimetilfenilo, (difluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, metilsulfoniloxifenilo, metiltienilo y dimetiltiazolilo.

Los valores ilustrativos de Y incluyen diclorofenilo y (difluorometoxi)fenilo.

En una realización, Y representa 2,5-diclorofenilo.

En otra realización, Y representa 2,5-dimetilfenilo.

En una realización particular, Y representa 2-(difluorometoxi)fenilo.

En otra realización, Y representa (difluorometoxi)(fluoro)fenilo.

En otra realización, Y representa 3-metiltien-2-ilo.

En otra realización, Y representa 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo.

En una realización, Z representa hidrógeno.

En otra realización, Z es distinto de hidrógeno.

En una realización seleccionada, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z¹-Z² o -Z¹-C(O)-Z², cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una realización adicional, Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z¹-Z² o -Z¹-C(O)-Z², cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Adecuadamente, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z¹-Z², resto que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En general, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Normalmente, Z representa hidrógeno, flúor o trifluorometilo; o Z representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, tiazolinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z¹-Z² o -Z¹-C(O)-Z², cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Adecuadamente, Z representa hidrógeno; o Z representa metilo, fenilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En general, Z representa hidrógeno; o Z representa metilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

El resto Z¹ representa un radical divalente derivado de un grupo arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, El resto Z¹ representa un radical divalente derivado de un grupo fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los valores típicos del resto Z¹ incluyen los grupos de fórmula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) y (Zk):

en donde

los símbolos # representan los puntos de unión del resto Z¹ al resto de la molécula; y

los asteriscos (*) representan el sitio de unión de sustituyentes opcionales.

Los valores particulares del resto Z¹ incluyen los grupos de fórmula (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) y (Zj) como se han representado anteriormente.

El resto Z² representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, Z² representa fenilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Z, Z¹ o Z² incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilendioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo (C1-6), aminocarbonilamino e hidrazinocarbonilo.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en Z, Z¹ o Z² incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-6 y aminocarbonilo.

Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Z, Z¹ o Z² incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilendioxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonilo.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en Z, Z¹ o Z² incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metoxi y aminocarbonilo.

Los valores típicos de Z² incluyen fenilo, hidroxifenilo, oxopirrolidinilo, dioxo-pirrolidinilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilo, (amino)(oxo)pirrolidinilo, (oxo)oxazolidinilo, oxoimidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, metiltiazolilo, formiltiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo y piridinilo.

Los valores seleccionados de Z² incluyen oxopirrolidinilo y (oxo)oxazolidinilo. En una realización, Z² representa oxopirrolidinilo. En otra realización, Z² representa (oxo)oxazolidinilo.

Los valores típicos de Z incluyen hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxo-ciclohexilo, fenilo, bromofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, metilendioxifenilo, metilsulfonilfenilo, dimetilaminofenilo, acetilaminofenilo, metilsulfonilaminofenilo, carboxifenilo, aminocarbonilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, dimetilaminocarbonilfenilo, aminocarbonilaminofenilo, tetrahidrofuranilo, oxopirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, ferc-butoxicarbonilpirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, etilpiperidinilo, ferc-butoxicarbonilpiperidinilo, aminocarbonilpiperidinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, oxotiazolinilo, furilo, hidroximetilfurilo, tienilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, metilisoxazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltiazolilo, aminotiazolilo, benzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, aminobenzotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, metilbenzoimidazolilo, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, dimetilaminoetiltetrazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)-(metil)piridinilo, trifluorometilpiridinilo, oxopiridinilo, metoxipiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, dimetilaminometilpiridinilo, acetilaminopiridinilo, carboxipiridinilo, metoxicarbonilpiridinilo, aminocarbonilpiridinilo, (aminocarbonil)(fluoro)piridinilo, metilaminocarbonilpiridinilo, dimetilaminocarbonilpiridinilo, hidrazinocarbonilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, (metil)(oxo)ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirrolidinilfenilo, dioxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo, (amino)(oxo)pirrolidinilfenilo, (oxo)oxazolidinilfenilo, oxoimidazolidinilfenilo, imidazolinilfenilo, metiltiazolilfenilo, formiltiazolilfenilo, imidazolilfenilo, tetrazolilfenilo, fenilpirrolidinilo, hidroxifenilpiperazinilo, (metil)(fenil)pirazolilo, oxoimidazolidiniltiazolilo, hidroxifeniltriazolilo, morfoliniltetrazolilo, oxopirrolidinilpiridinilo, (oxo)oxazolidinilpiridinilo, oxoimidazolidinilpiridinilo, piridiniltiazolilo, piridiniltetrazolilo y morfolinilcarbonilfenilo.

Los valores particulares de Z incluyen hidrógeno, metilo, metilsulfonilfenilo, aminocarbonilfenilo, piridinilo, metoxipiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo y (oxo)oxazolidinilfenilo.

Los valores seleccionados de Z incluyen hidrógeno y metilo.

En una primera realización, Z representa hidrógeno. En una segunda realización, Z representa metilo. En una tercera realización, Z representa metilsulfonilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(metilsulfonil)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 4-(metilsulfonil)fenilo. En una cuarta realización, Z representa aminocarbonilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 4-(aminocarbonil)fenilo. En una quinta realización, Z representa piridinilo. En un aspecto de esa realización, Z representa piridin-3-ilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa piridin-4-ilo. En una sexta realización, Z representa metoxipiridinilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 6-metoxipiridin-3-ilo. En una séptima realización, Z representa metilsulfonilpiridinilo. En una octava realización, Z representa oxopirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En una novena realización, Z representa (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 3-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En una décima realización, Z representa (oxo)oxazolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxo-oxazolidinil-3-il)fenilo.

Adecuadamente, R¹ representa hidrógeno, -SO2Ra, -CORd, -CO2Rd o -CONRbRc; o R¹ representa alquilo C1-6 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Adecuadamente, R² y R³ representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C^3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-⁷)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R¹, R² o R³ incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-a), alcoxi Ci ^-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquilendioxi Ci-3, alcoxi Ci ^-6alquilo (Ci-a), alquiltio Ci-a, alquilsulfinilo Ci-a, alquilsulfonilo Ci-a, alquilsulfonil (Ci-a)-alquilo (Ci-a), oxo, amino, aminoalquilo (Ci-a), alquilamino Ci-a, dialquilamino (Ci-a), hidroxialquilamino (Ci-a), alcoxiamino Ci-a, alcoxi (Cia)-alquilamino (Ci-a), [alcoxi (Ci-a)](hidroxi)alquilamino (Ci-a), [alquiltio (Ci-a)](hidroxi)alquilamino (Ci-a), N-[alquil (Ci-a)]-N-[hidroxialquil (Ci-a)]amino, dialquilamino (Ci-a)alquilamino (Ci-a), N-[dialquil (Ci-a)aminoalquil (Ci-a)]-Ñ-[hidroxialquil(Ci-a)]amino, hidroxialquil (Ci-a)-cicloalquil (C^3-7)amino, (hidroxi)[cicloalquil (C^3-7)-alquil (Ci-a)]-amino, heterocicloalquil (C^3-7)-alquilamino (Ci-a), oxoheterocicloalquil (C^3-7)-alquilamino (Ci-a), alquilheteroarilamino (Ci-a), heteroaril-alquilamino (Ci-a), alquilheteroaril (Ci-a)-alquilamino (Ci-a), alquilcarbonilamino C2-a, N-[alquil (Ci-a)]-N-[alquilcarbonil (C2-a)]amino, alquilcarbonilamino (C2-a)-alquilo (Ci-a), alquenilcarbonilamino C³-a, bis[alquenilcarbonil (C3-a)]amino, N-[alquil Ci-apN-fcicloalquilcarbonil C^3-7]amino, alcoxicarbonilamino C2-a, alcoxicarbonil C2-a-alquilamino (Cia), alquilaminocarbonilamino Ci-a, alquilsulfonilamino Ci-a, N-[alquil (Ci-a)]-N-[alquilsulfonil (Ci-a)]amino, bis[alquilsulfonil (Ci-a)]amino, N-[alquil (Ci-a)]-N-[carboxialquil (Ci-a)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C^3-7)-alquilamino (Ci-a), formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-a)-alquilo (Ci-a), carboxi, carboxialquilo (Ci-a), alcoxicarbonilo C2-a, alcoxicarbonil C2-a-alquilo (Cia), morfolinilalcoxicarbonilo (Ci-a), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-a, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (Ci-a)-Q, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-a, hidroxialquilaminocarbonilo (Ci-a), dialquilaminocarbonilo (Ci-a), aminocarbonilalquilo (Ci-a), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (Ci-a), alquil (Ci-a)sulfoximinilo y [alquil (Cia)][N-alquil (Ci-a)]-sulfoximinilo.

Mediante la expresión "resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico" se pretende indicar cualquier grupo funcional, estructuralmente distinto de un resto de ácido carboxílico, que se reconocerá por un sistema biológico como que es similar a, y por tanto capaz de imitar, un resto de ácido carboxílico, o será fácilmente convertible por un sistema biológico in vivo en un resto de ácido carboxílico. Una sinopsis de algunos isósteros de ácido carboxílico comunes se representa por N.A. Meanwell en J. Med. Chem., 20 ii, 54, 2529-259i (consúltese en particular las Figuras 25 y 2a). Una alternativa al ácido carboxílico se describe en N Pemberton et al. en ACS Med. Chem. Lett., 20i2, 3, 574-578. Los ejemplos típicos de restos de profármaco o isóstero de ácido carboxílico adecuados representados por O incluyen los grupos funcionales de fórmula (i) a (xliii):

i3

en donde

el asterisco (*) representa el sitio de unión al resto de la molécula;

n es cero, 1 o 2;

X representa oxígeno o azufre;

Rf representa hidrógeno, alquilo C1-6 o -CH2CH(OH)CH2OH;

Rg representa alquilo C1-6, trifluorometilo, CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3;

Rh representa hidrógeno, ciano o -CO2Rd, en el que Rd es como se ha definido anteriormente; y

Rj representa hidrógeno o halógeno.

En una realización, n es cero. En otra realización, n es 1. En una realización adicional, n es 2.

En una realización, X representa oxígeno. En otra realización, X representa azufre.

En una realización, Rf representa hidrógeno. En otra realización, Rf representa alquilo C1-6, en especial, metilo. En una realización adicional, Rf es -CH2CH(OH)CH2OH.

En una realización, Rg representa alquilo C1-6, en especial, metilo. En otra realización, Rg representa trifluorometilo, CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3. En un primer aspecto de esa realización, Rg representa trifluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CH2F. En un tercer aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CHF2. En un cuarto aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CF3. En un quinto aspecto de esa realización, Rg representa -CF2CF3.

En una realización, Rh es hidrógeno. En otra realización, Rh representa ciano. En una realización adicional, Rh representa -CO2Rd, especialmente metoxicarbonilo.

En una realización, Rj representa hidrógeno. En otra realización, Rj representa halógeno, especialmente cloro.

En una realización seleccionada, O representa tetrazolilo, especialmente un resto tetrazolilo unido por C de fórmula (xxiv) o (xxv) como se ha representado anteriormente, en particular, un grupo de fórmula (xxiv) como se ha representado anteriormente.

En otra realización, O representa alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, es decir, un resto de fórmula (iii) como se ha representado anteriormente en donde Rg representa alquilo C1-6.

En otra realización, O representa alquilaminosulfonilo C1-6, es decir, un resto de fórmula (x) como se ha representado anteriormente en donde Rg representa alquilo C1-6.

En una realización adicional, O representa alquilcarbonilaminosulfonilo (C1-6), es decir, un resto de fórmula (v) como se ha representado anteriormente en donde Rg representa alquilo C1-6.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R¹, R² o R³ incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alcoxicarbonilo C2-6.

Los ejemplos de sustituyentes particulares en R¹, R² o R³ incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilendioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, ferc-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R¹, R² o R³ incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor y etoxicarbonilo.

Normalmente, R¹ representa -SO2Ra, -CORd o -CO2Rd; o R¹ representa alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R¹ incluyen halógeno y alcoxicarbonilo C2--6.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R¹ incluyen flúor y etoxicarbonilo.

Los valores típicos de R¹ incluyen -SO2Ra, -CORd, -CO2Rd, trifluoroetilo y etoxicarboniletilo.

Normalmente, R² representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o -ORa; o R² representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R² incluyen alcoxicarbonilo C2-6.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R² incluyen etoxicarbonilo.

En una primera realización, R² representa hidrógeno. En una segunda realización, R² representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R¹ representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R² representa cloro. En una tercera realización, R² representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R² representa -ORa. En una quinta realización, R² representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R² representa metilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, R² representa etilo sin sustituir. En un aspecto adicional de esa realización, R² representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.

Los valores típicos de R² incluyen hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, -ORa, metilo y etoxicarboniletilo.

Normalmente, R³ representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.

En una primera realización, R³ representa hidrógeno. En una segunda realización, R³ representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R³ representa flúor. En una tercera realización, R³ representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R³ representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R³ representa etilo.

Adecuadamente, R⁴ representa hidrógeno o metilo.

En una primera realización, R⁴ representa hidrógeno. En una segunda realización, R⁴ representa alquilo C1-6, en especial, metilo.

Adecuadamente, R⁵ representa hidrógeno, metilo o etilo.

En una primera realización, R⁵ representa hidrógeno. En una segunda realización, R⁵ representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo. En un aspecto de esa realización, R⁵ representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R⁵ representa etilo.

Los ejemplos típicos de sustituyentes adecuados en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o sobre el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen halógeno, alquilo Ci ^-6, alcoxi Ci ^-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi Ci ^-6alquilo (Ci ^-6), alquiltio Ci ^-6, alquilsulfinilo Ci-⁶, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), fenilamino, piridinilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo (C1-6).

Los ejemplos típicos de sustituyentes específicos en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o sobre el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.

Adecuadamente, Ra representa alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6) o heteroariloalquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Ra incluyen alcoxi C1-6 y oxo.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Ra incluyen metoxi y oxo.

En una realización, Ra representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 sin sustituir, en especial, metilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metoxietilo. En otra realización, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa arilo sin sustituir, en especial, fenilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otra realización, Ra representa arilalquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, idealmente arilalquilo (C1-6) sin sustituir, especialmente bencilo. En una realización adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, Ra representa heteroarilalquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, por ejemplo, dioxoisoindolilpropilo.

Los valores específicos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.

En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C^3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril­ alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores seleccionados de Rb incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C^3-7-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores típicos de Rb incluyen hidrógeno y alquilo C1-6.

De manera ilustrativa, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores representativos de Rb incluyen hidrógeno; o metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rb incluyen alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, dialquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, ferc-butoxicarbonilo, dimetilamino y ferc-butoxicarbonilamino.

Los valores específicos de Rb incluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, ferc-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, ferc-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.

En una realización, Rb representa hidrógeno. En otra realización, Rb representa alquilo Ci ^-6, en especial, metilo. Los valores seleccionados de Rc incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En un aspecto particular, Rc representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.

Los valores representativos de Rc incluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rc incluyen alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rc incluyen acetilo y ferc-butoxicarbonilo.

Los valores específicos de Rc incluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y ferc-butoxicarbonilpiperidinilo,

Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o alquilo C1-6. En una realización, Rc es hidrógeno. En otra realización, Rc representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, particularmente metilo. En una realización adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Como alternativa, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6 y aminocarbonilo.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.

Los valores específicos del resto -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometilazetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxoisotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1-ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo y oxohomopiperazin-1-ilo.

Adecuadamente, Rd representa hidrógeno o trifluorometilo; o Rd representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Adecuadamente, Rd representa trifluorometilo; o Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.

Los ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos típicos de valores adecuados para Rd incluyen trifluorometilo; y opcionalmente metilo sustituido.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rd incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6).

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en Rd incluyen flúor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.

En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o ferc-butilo, en especial, metilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metilo sustituido o etilo sustituido, incluyendo acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo. En otra realización, Rd representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa arilo sin sustituir, en especial, fenilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En un aspecto adicional de esa realización, Rd representa arilo disustituido, por ejemplo, dimetoxifenilo. En una realización adicional, Rd representa heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realización, Rd representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo. En una realización adicional, Rd representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiazolidinilo u oxotiazolidinilo. En otra realización, Rd representa trifluorometilo. Los ejemplos seleccionados de valores específicos para Rd incluyen hidrógeno, trifluorometilo, metilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.

Los ejemplos típicos de valores específicos para Rd incluyen trifluorometilo y metilo.

Adecuadamente, Re representa arilo o alquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Re incluyen alquilo C1-6, en especial, metilo.

En una realización, Re representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo, metilo o propilo, en especial, metilo. En otra realización, Re representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Re representa arilo sin sustituir, en especial, fenilo. En otro aspecto de esa realización, Re representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En una realización adicional, Re representa heteroarilo opcionalmente sustituido.

Los valores seleccionados de Re incluyen metilo, propilo y metilfenilo.

Una subclase de compuestos que se desvelan en el presente documento se representa mediante los compuestos de la fórmula anterior y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:

en donde

R¹² representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

R¹⁵ y R¹⁶ representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C^3-6, heterocicloalquilcarbonilo C^3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6); y

E, Q, Z y R¹ son como se han definido anteriormente.

A continuación se exponen diversas realizaciones y aspectos de los compuestos de la fórmula anterior como se desvelan en el presente documento.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R¹² incluyen alcoxicarbonilo C2-6.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R¹² incluyen etoxicarbonilo.

En una primera realización, R¹² representa hidrógeno. En una segunda realización, R¹² representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R¹² representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R¹² representa cloro. En una tercera realización, R¹² representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R¹² representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R¹² representa metilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, R¹² representa etilo sin sustituir. En un aspecto adicional de esa realización, R¹² representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.

Los valores típicos de R¹² incluyen hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, metilo y etoxicarboniletilo.

Normalmente, R¹⁵ y R¹⁶ pueden representar independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.

Los valores típicos de R¹⁵ incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, difluorometoxi y trifluorometoxi.

Los valores ilustrativos de R¹⁵ incluyen halógeno y difluorometoxi, especialmente halógeno.

En una primera realización, R¹⁵ representa hidrógeno. En una segunda realización, R¹⁵ representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R¹⁵ representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R¹⁵ representa cloro. En una tercera realización, R¹⁵ representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R¹⁵ representa metilo. En una cuarta realización, R¹⁵ representa trifluorometilo. En una quinta realización, R¹⁵ representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R¹⁵ representa metoxi. En una sexta realización, R¹⁵ representa difluorometoxi. En una séptima realización, R¹⁵ representa trifluorometoxi.

Los valores seleccionados de R¹⁵ incluyen hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.

Los valores particulares de R¹⁵ incluyen cloro y difluorometoxi, especialmente cloro.

Los valores típicos de R¹⁶ incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi y amino.

Los valores ilustrativos de R¹⁶ incluyen hidrógeno y halógeno.

En una primera realización, R¹⁶ representa hidrógeno. En una segunda realización, R¹⁶ representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R¹⁶ representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R¹⁶ representa cloro. En una tercera realización, R¹⁶ representa ciano. En una cuarta realización, R¹⁶ representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R¹⁶ representa metilo. En una quinta realización, R¹⁶ representa trifluorometilo. En una sexta realización, R¹⁶ representa difluorometoxi. En una séptima realización, R¹⁶ representa amino.

Los valores seleccionados de R¹⁶ incluyen hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi y amino.

Los valores particulares de R¹⁶ incluyen hidrógeno y cloro.

En una realización particular, R¹⁶ está unido en la posición para del anillo fenilo en relación al número entero R¹⁵.

Los compuestos específicos que se desvelan en el presente documento incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos adjuntos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y cocristales de los mismos.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.

Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo formas oligoarticulares y poliarticulares de las mismas), anemia de enfermedad crónica (AEC), enfermedad de Still (inicio juvenil y/o adulto), enfermedad de Behget y síndrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos específicos de órgano incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión de riñón aguda (LRA; incluyendo LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA)), nefritis lúpica (NL), enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, sepsis, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplante de órganos (incluyendo rechazo de aloinjerto de riñón).

Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, ataques y epilepsia.

Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función de TNFa también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención del infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).

Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.

Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), vascularización (incluyendo vascularización corneana y neovascularización), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis y queratitis.

Los trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones asociadas con el cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares del cáncer incluyen tumor maligno hemático (incluyendo leucemia y linfoma) y tumor maligno no hemático (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia de linfocitos T linfoblásticos, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), leucemia por tricoleucocitos, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de zona marginal. Las variedades de tumor maligno no hemático incluyen cáncer de la próstata, en el pulmón, mama, rectal, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. También pueden usarse moduladores de la función de TNFa para aumentar la seguridad del efecto antineoplásico potente de TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden tomar una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, grageas o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.

Las preparaciones para administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.

Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o grageas formulados de forma convencional.

Los compuestos de fórmula (IIA) pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo mediante inyección de embolada o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipientes multidosis, por ejemplo viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de su uso.

Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos de fórmula (IIA) también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante o mediante inyección intramuscular.

Para la administración nasal o la administración por inhalación, los compuestos según la presente invención se pueden administrar convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.

Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede estar acompañado de instrucciones para administración.

Para administración tópica los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.

Para administración oftálmica los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, de pH ajustado, isotónica, con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica pueden formularse compuestos en una pomada, tal como vaselina.

Para administración rectal los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Estos pueden prepararse mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.

La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente que ha de tratarse. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, normalmente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para administración nasal o administración por inhalación o insuflación.

Si se desea, un compuesto de acuerdo con la presente invención puede coadministrarse con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo una molécula antiinflamatoria tal como metotrexato o prednisolona.

Los compuestos de fórmula (I) anterior en donde R1 representa hidrógeno pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):

en donde E, Q, Y, Z, R2 y R3 son como se han definido anteriormente; con ácido trifluoroacético.

La reacción se efectúa convenientemente poniendo en contacto los reactivos a una temperatura elevada.

Los intermedios de fórmula (III) anteriores pueden prepararse reduciendo un compuesto de fórmula (IV):

en donde E, Q, Y, Z, R² y R³ son como se han definido anteriormente.

La reacción puede realizarse tratando compuesto (IV) con un agente reductor. Un agente reductor adecuado es borohidruro sódico. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcanol C1-4 tal como metanol.

Los intermedios de fórmula (IV) anteriores pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):

en donde E, Q, Y, Z, R2 y R3 son como se han definido anteriormente; con cloruro de 4-metoxibencilo.

La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetona. Los compuestos de fórmula (V) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende ciclar un compuesto de fórmula (VI):

en donde E, Q, Y, Z, R² y R³ son como se han definido anteriormente.

La ciclación se efectuará ventajosamente tratando compuesto (VI) con una base, normalmente una base fuerte tal como ferc-butóxido potásico. La reacción se realiza convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcanol C1-4 tal como isopropanol.

Los intermedios de fórmula (VI) anteriores pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Z-Q-COC1 con un compuesto de fórmula (VII):

en donde E, Q, Y, Z, R² y R³ son como se han definido anteriormente.

Como alternativa, los intermedios de fórmula (VI) anteriores pueden prepararse haciendo reaccionar un anhídrido de ácido de fórmula (Z-Q-CO)2O con un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido anteriormente.

La reacción entre el compuesto (VII) y el compuesto de fórmula Z-Q-COCl o (Z-Q-CO)2O puede realizarse ventajosamente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura adecuada, normalmente a una temperatura de 0 °C a la temperatura ambiente, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente clorado, tal como diclorometano.

Los intermedios de fórmula (VII) anteriores pueden prepararse reduciendo un compuesto de fórmula (VIII):

en donde E, Y, R² y R³ son como se han definido anteriormente.

La transformación se efectúa convenientemente por hidrogenación catalítica de compuesto (VIII), que normalmente comprende tratar el compuesto (V) con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbono.

Como alternativa, la reducción del compuesto (VIII) puede efectuarse por tratamiento con hierro o cinc elemental, normalmente a una temperatura elevada en presencia de formiato amónico.

Como alternativa, la reducción del compuesto (VIII) puede efectuarse por tratamiento con cloruro de estaño (II), normalmente a una temperatura elevada en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico.

Los intermedios de fórmula (VIII) en donde E representa un enlace covalente o una cadena alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Y-E¹-NH2 con un compuesto de fórmula (IX):

en donde Y, R² y R³ son como se han definido anteriormente, E¹ representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada, y L¹ representa un grupo saliente adecuado.

El grupo saliente L¹ es adecuadamente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.

La reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcanol C1-4, tal como etanol.

Cuando no están disponibles en el mercado, los materiales de partida de fórmula (IX) pueden prepararse mediante métodos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, o mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica.

Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores puede, cuando sea adecuado, elaborarse posteriormente en un compuesto adicional de fórmula (I) mediante técnicas conocidas de la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en donde E representa -CH2- puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde E representa -CH(CH³)- por tratamiento con un haluro de metilo, por ejemplo, yoduro de metilo, en presencia de una base, tal como hexametildisilazida de litio.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo, hidruro sódico u óxido de plata. Un compuesto de fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH puede arilarse en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro obtenido de este modo con el hidróxido de heteroarilo o arilo adecuado. Un compuesto de fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde -Q-Z representa -CH2S-Z mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro obtenido de este modo con un compuesto de fórmula Z-SH, normalmente en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato potásico. Un compuesto de fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde -Q-Z representa -CH2CN mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro obtenido de este modo con una sal cianuro, tal como cianuro sódico. Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con flúor correspondiente mediante tratamiento con trifluoruro de dietilamino azufre (DAST) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (BAST). Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con diflúor correspondiente mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con un agente de oxidación, por ejemplo dióxido de manganeso; y (ii) tratamiento del compuesto que contiene carbonilo obtenido de este modo con DAST.

Un compuesto de fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde -Q-Z representa -CH(OH)Z en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) oxidación con un agente oxidante adecuado, por ejemplo peryodinano de Dess-Martin u óxido de manganeso(IV); y (ii) tratamiento del derivado de aldehído obtenido de este modo con un reactivo de Grignard, por ejemplo un compuesto de fórmula Z-MgBr o Z-MgCl.

Un compuesto de fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde -Q-Z representa -CH(OH)CF³ en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) oxidación con un agente oxidante adecuado, por ejemplo peryodinano de Dess-Martin u óxido de manganeso(IV); y (ii) tratamiento del derivado de aldehído obtenido de este modo con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H, por ejemplo un compuesto de fórmula (I) en donde R¹ es hidrógeno, puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo apropiado, normalmente a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico, o un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse mediante tratamiento con el tosilato de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como hidruro sódico, o una base orgánica tal como 1,8-diazabicido-[5.4.0]undec-7-eno (DBU).

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede metilarse mediante tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H, por ejemplo un compuesto de fórmula (I) en donde R¹ es hidrógeno, puede acilarse por tratamiento con el cloruro de ácido apropiado, por ejemplo, cloruro de acetilo, o con el anhidro de ácido carboxílico adecuado, por ejemplo, anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H, por ejemplo un compuesto de fórmula (I) en donde R¹ es hidrógeno, puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde el átomo de nitrógeno está sustituido con metoxicarbonilo por tratamiento con cloroformiato de metilo, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.

Un compuesto de fórmula (I) en donde R¹ representa -COCF3- puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde R¹ representa -CH2CF3- mediante tratamiento con un agente reductor, tal como complejo de dimetilsulfuro y borano.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H, por ejemplo un compuesto de fórmula (I) en donde R¹ es hidrógeno, puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde el átomo de nitrógeno está sustituido con alquilsulfonilo C1-6, por ejemplo metilsulfonilo, por tratamiento con el cloruro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, o con el anhídrido de ácido alquilsulfónico C1-6 apropiado, por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.

Un compuesto de fórmula (I) sustituido con amino (-NH2) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquilsulfonilamino C1-6, por ejemplo metilsulfonil-amino o bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, por ejemplo, bis(metilsulfonil)amino, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C1-6, tal como cloruro de metanosulfonilo. De forma similar, un compuesto de fórmula (I) sustituido con hidroxi (-OH) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquil C1-6-sulfoniloxi, por ejemplo, metilsulfoniloxi, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C1-6, tal como cloruro de metanosulfonilo.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Del mismo modo, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S(O)- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S-puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- mediante tratamiento con Oxona® (peroximonosulfato potásico).

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un átomo de nitrógeno aromático puede convertirse en el derivado de N-óxido correspondiente por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.

Un derivado de bromofenilo de fórmula (I) puede convertirse en el derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenilo o 2-oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido correspondiente por tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2-ona, o un análogo adecuadamente sustituido del mismo. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre (I), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina y una base inorgánica tal como carbonato potásico.

Un compuesto de fórmula (I) sustituido con halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el ácido aril o heteroaril borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), dicloro[1,1'-bis(di-fercbutilfosfino)ferroceno]paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il] hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato sódico o carbonato potásico, o fosfato potásico.

Un compuesto de fórmula (I) sustituido con halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o resto heterocicloalquenilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con bis(pinacolato)diboro o bis(glicolato de neopentilo)diboro; y (ii) reacción del compuesto obtenido de este modo con un arilo sustituido con halo o tosiloxi apropiadamente funcionalizado, derivado de heteroarilo o heterocicloalquenilo. La etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición tal como [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), o complejo bis[3-difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]-hierro-dicloropaladiodiclorometano. La etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodidoropaladio-didorometano, y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato sódico o carbonato potásico.

Un compuesto de fórmula (I) sustituido con halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con un resto alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por tratamiento con un derivado de alquino apropiadamente sustituido, por ejemplo, 2-hidroxibut-3-ina. La reacción se completa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), normalmente en presencia de yoduro de cobre (I) y una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.

Un compuesto de fórmula (I) sustituido con halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el derivado apropiadamente sustituido de imidazol, normalmente en presencia de acetato de cobre (II), y una base orgánica, tal como N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (TMEDA).

Un compuesto de fórmula (I) sustituido con halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con 2-(metoxicarbonil)etilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con acrilato de metilo; e (ii) hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo obtenido de este modo, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo paladio sobre carbón, en una atmósfera de gas de hidrógeno. La Etapa (i) se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo acetato de paladio (II) o bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), y un reactivo tal como tri(orfo-tolil)-fosfina.

En general, un compuesto de fórmula (I) que contienen una funcionalidad -C=C- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene una funcionalidad -CH-CH- mediante hidrogenación catalítica, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo paladio sobre carbón, en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico.

Un compuesto de fórmula (I) sustituido con 6-metoxipiridin-3-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo por tratamiento con clorhidrato de piridina; o por calentamiento con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Utilizando una metodología similar, un compuesto de fórmula (I) sustituido con 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con 4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo; y un compuesto de fórmula (I) sustituido con 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con 3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo.

Un compuesto de fórmula (I) sustituido con 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con 2-oxopiperidin-5-ilo por hidrogenación catalítica, normalmente por tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como óxido de platino (IV).

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-(ferc-butoxicarbonilo) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto N-H mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, como alternativa puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino seleccionado entre hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; o una base orgánica, tal como metóxido sódico o etóxido sódico.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carboxi (-CO2H) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto amida mediante tratamiento con la amina adecuada en presencia de un agente de condensación, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH³)(OH)- mediante tratamiento con bromuro de metilmagnesio. De forma similar, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CF³)(OH)- mediante tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH2NO2)(OH)- mediante tratamiento con nitrometano.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto formilo (-CHO) mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como peryodinano de Dess-Martin. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como perrutenato de tetrapropilamonio.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto oxo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto etoxicarbonilmetilideno mediante tratamiento con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico.

Donde se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en una etapa adecuada por métodos convencionales, tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuado.

Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales. En particular, cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), este puede producirse a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por tanto, por ejemplo, los derivados diastereoméricos, por ejemplo, sales, pueden producirse por reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo una base quiral. Después, los diastereómeros pueden separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y el enantiómero recuperarse, por ejemplo por tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (I) puede separarse usando HPLC quiral. Por otra parte, si se desea, un enantiómero particular puede obtenerse usando un intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, un enantiómero particular puede obtenerse realizando una biotransformación enzimática específica del enantiómero, por ejemplo una hidrólisis de éster usando una esterasa, y después purificando únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípodo de éster sin reaccionar. También puede usarse cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con intermedios o productos finales cuando se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.

Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.

Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuesto de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben de forma potente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia que se describe a continuación en el presente documento. Por otra parte, determinados compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente la activación de NF-kB inducida por TNFa en el ensayo del gen indicador que se describe a continuación.

Ensayo de polarización de fluorescencia

Preparación del compuesto (A)

Puede prepararse 1-(2,5-dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-benzoimidazol - en lo sucesivo denominado "Compuesto (A)" - por el procedimiento descrito en el Ejemplo 499 del documento WO 2013/186229 (publicado el l9 de diciembre de 2013); o por un procedimiento análogo al mismo.

Preparación de conjugado de fluorescencia

El compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml). El éster de 5(-6)succinimilo carboxifluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmol) (número de catálogo de Invitrogen: C1311) se disolvió en DMSO (1 ml) para dar una solución de color amarillo brillante. Las dos soluciones se mezclaron a temperatura ambiente, la mezcla se tornó de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Poco después de mezclar, se retiró una alícuota de 20 |jl y se diluyó en una mezcla 80:20 de AcOH:H2O para análisis por CL-Em en el sistema de CL-EM 1200RR-6140. El cromatograma mostró dos picos de elución cercanos en tiempos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con una masa (M+H)+ = 860,8 uma, correspondiente a los dos productos formados con el grupo carboxifluoresceína 5 y 6 sustituido. Un pico adicional en el tiempo de retención de 2,21 minutos tuvo una masa de (M+H)+ = 502,8 uma, correspondiente al Compuesto (A) . No se observó ningún pico para el éster de succinimilo 5 (-6) carboxifluoresceína sin reaccionar. Las áreas de los picos fueron del 22,0 %, 39,6 % y 31,4 % para las tres señales, lo que indica una conversión del 61,6 % en los dos isómeros del conjugado de fluorescencia deseado en ese punto temporal. Se extrajeron alícuotas de 20 j l adicionales después de varias horas y, luego, después de agitar durante la noche, se diluyeron como antes y se sometieron a análisis por CL-EM. El porcentaje de conversión se determinó como 79,8 % y 88,6 % respectivamente en estos puntos temporales. La mezcla se purificó en un sistema de HPLC preparativa dirigida por UV. Las fracciones purificadas reunidas se liofilizaron para eliminar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, se recuperó un sólido de color naranja (23,3 mg), equivalente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescencia, correspondiente a un rendimiento global del 53 % para la reacción y la purificación por HPLC preparativa.

Inhibición de la unión de conjugados de fluorescencia a TNFa

Los compuestos se sometieron a ensayo a 10 concentraciones a partir de 25 jM en una concentración final de ensayo de DMSO al 5 %, por preincubación con TNFa durante 60 minutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, antes de la adición del conjugado de fluorescencia y una incubación adicional durante 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM y 10 nM, respectivamente, en un volumen de ensayo total de 25 jl. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz de detectar polarización de fluorescencia (por ejemplo, un lector de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). Se calculó un valor de CI50 utilizando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.

Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia, se descubrió que todos los compuestos de los Ejemplos adjuntos mostraban valores de CI50 de 50 jM o mejores.

Ensayo de gen indicador

Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa

La estimulación de células HEK-293 por TNFa conduce a la activación de la vía de NF-kB. La estirpe celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFa se adquirió en InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una estirpe celular estable transfectada en HEK-293 que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFNp fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la dosis por TNFa, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Los compuestos se diluyeron a partir de soluciones madre de DMSO 10 mM (concentración de ensayo final del 0,3 %) para generar una curva de dilución en serie con factor de dilución 3 de 10 puntos (por ejemplo, concentración final de 30.000 nM a 2 nM). El compuesto diluido se preincubó con TNFa durante 60 minutos antes de la adición a una placa de microtitulación de 384 pocillos y se incubó durante 18 h. La concentración final de TNFa en la placa de ensayo fue de 0,5 ng/ml. La actividad de SEAP se determinó en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo, medios de detección QUANTI-Blue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). Se calculó el porcentaje de inhibiciones para diluciones del compuesto entre un control de DMSO e inhibición máxima (por exceso de compuesto de control) y un valor de CI50 calculado usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.

Cuando se somete a ensayo en el ensayo de gen indicador, se descubrió que determinados compuestos de los ejemplos adjuntos mostraban valores de CI50 de 50 jM o mejores.

Ejemplos

Abreviaturas

DCM: diclorometano MeOH: metanol

DMSO: dimetilsulfóxido DMF: N,N-dimetilformamida IPA: isopropanol THF: tetrahidrofurano

SiO2: sílice

h: hora M: masa

HPLC: Cromatografía líquida de alto rendimiento

CLEM: Cromatografía líquida Espectrometría de masas

IEN+: Ionización positiva con electronebulización TR: tiempo de retención

Nomenclatura

Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) versión 11.01 y/o Accelrys Draw 4.0.

Condiciones analíticas

HPLC analítica

Columna: Waters, X Bridge, 20 x 2,1 mm, 2,5 jm

Fase móvil A: Formiato de amonio 10 mM en agua amoníaco al 0,1 %

Fase móvil B: acetonitrilo disolvente A al 5 %+ amoniaco al 0,1 %

Volumen de inyección: 5.0 pl

Caudal: 1.00 ml/minuto

Programa de gradiente: 5 % de B a 95 % de B en 4 minutos; mantener en reposo 5,00 minutos; a los 5,10 minutos la conc. de B es del 5 % hasta los 6,5 minutos

INTERMEDIO 1

N-r(2,5-Diclorofenil)metill-4-nitropiridin-3-amina

A una solución de 3-cloro-4-nitropiridina (3,20 g, 20 mmol) en etanol (40 ml) se le añadieron trietilamina (8,35 ml, 60 mmol) y clorhidrato de (2,5-diclorofenilmetanamina (8,5 g, 40 mmol) at 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h, después se concentró al vacío y se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 20 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 1 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, 80 %). 6h (400 MHz, CDCI3) 9,27 (s, 2H), 8,57 (s a, 1H), 8,32 (d, 1H, J 6,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,60 (d, 1H, J 6,0 Hz), 4,64 (d, 2H, J 6,0 Hz).

INTERMEDIO 2

NM^^-DiclorofeniDmetillpiridin^^-diamina

A una solución agitada de Intermedio 1 (5,0 g, 16 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió polvo de Zn (5,49 g, 84 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, después se añadió formiato de amonio (4,24 g, 64 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción después se agitó durante 3 h, después se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, MeOH al 8 % en DCM NH3 al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título (4,5 g, 50 %). 8h (400 MHz, CDCI3) 7,59 (d, 1H, J 5,2 Hz), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,34 (s a, 1H), 7,24 (dd, 1H, J 6,0, 2,4 Hz), 6,60 (d, 1H, J 5,2 Hz), 4,43 (s, 2H). CLEM (IEN+) 267,9 (M+H)+, TR 2,18 minutos.

INTERMEDIO 3

N-(4-Aminopiridin-3-il)-N-r(2,5-diclorofenil)metillacetamida

A una solución de Intermedio 2 (4,5 g, 16,7 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió trietilamina (2,31 g, 16,7 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, después se añadió anhídrido acético (1,88 g, 18,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se inactivó con hielo y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, MeOH al 4 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título (3,8 g, 73 %). 8h (400 MHz, DMSO-d6) 9,47 (s a, 1H), 7,81 (d, 1H, J 4,8 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,48 (s a, 1H), 7,45 (d, 1H, J 4,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J 6,0, 2,4 Hz), 5,93 (s a, 1H), 4,45 (d, 2H, J 6,0 Hz), 2,12 (s, 3H). CLEM (IEN+) 309,9 (M+H)+, TR 1,82 minutos.

INTERMEDIO 4

3-r(2,5-Diclorofenil)metill-2-metilimidazor4,5-clpiridina

A una solución de Intermedio 3 (3,8 g, 12,2 mmol) en IPA (30 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (1,51 g). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 3 h, después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto después se purificó mediante cromatografía en columna (S¡O2, MeOH al 5 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título (2,6 g, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo.

5h (400 MHz, CD3OD) 8,61 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J5,6 Hz), 7,66 (d, 1H, J 5,6 Hz), 7,51 (d, 1H, J 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J 6,4, 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J 1,6 Hz), 5,67 (s, 2H), 3,31 (s, 3H). CLEM (IEN+) 292 (M+H)+, TR 1,90 minutos.

INTERMEDIO 5

Cloruro de 3-r(2,5-diclorofenil)metill-5-r(4-metoxifenil)metill-2-metilimidazor4,5-cl-piridin-5-io

A una solución agitada de Intermedio 4 (2,6 g, 8,93 mmol) en acetona (20 ml) se le añadió cloruro de 4-metoxibencilo (2,09 g, 13,4 mmol). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 18 h, después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (3,0 g, 83%) en forma de un sólido de color pardo. 5h (400 MHz, CD3OD) 9,20 (s, 1H), 8,71 (dd, 1H, J 5,6, 0,8 Hz), 8,12 (d, 1H, J 6,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,41 (dd, 1H, J 6,4, 2,0 Hz), 7,37 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J 2,4 Hz), 6,96 (d, 2H, J 9,2 Hz), 5,77 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). CLEM (IEN+) 412 (M+H)+, TR 3,00 minutos.

INTERMEDIO 6

3-r(2.5-D¡clorofen¡l)met¡ll-5-r(4-metox¡fen¡l)met¡ll-2-met¡l-6.7-d¡h¡dro-4H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡d¡na

A una soluc¡ón ag¡tada de Intermedio 5 (3 g. 7.28 mmol) en metanol (20 ml) a 0 °C se le añad¡ó NaBH⁴ (0.54 g.

14.5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 h. después se ¡nact¡vó con HCl d¡lu¡do (~20 ml). El metanol se ret¡ró al vacío. El res¡duo se bas¡f¡có con soluc¡ón acuosa 1 N de NaOH. después se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato sód¡co anh¡dro. después se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O2. metanol al 10 % y NH3 al 0.1 % en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título (2.3 g. 76 %) en forma de un sól¡do de color pardo. 6h (400 MHz. CDCb) 7.32 (d. 1H. J 8.8 Hz). 7.22 (d. 2H. J 8.0 Hz). 6.83 (d. 2H. J 8.4 Hz).

6.53 (d. 1H. J2.0 Hz). 4.89 (s. 2H). 3.79 (s. 3H). 3.63 (s. 2H). 3.29 (s. 3H). 2.84 (t. 2H. J6.0 Hz). 2.70 (t. 2H. J5.6 Hz).

2.29 (s. 3H). CLEM (IEN+) 416 (M+H)+. TR 2.72 m¡nutos.

INTERMEDIO 7

3-[(2.5-D¡clorofen¡l)met¡ll-2-met¡l-4.5.6.7-tetrah¡dro¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na

Una soluc¡ón de Intermedio 6 (0.76 g. 1.8 mmol) en ác¡do tr¡fluoroacét¡co (3 ml) se calentó con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 130 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. después el res¡duo se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO³ y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O2. metanol al 8 % y NH3 al 0.1 % en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título (1.20 g. 75 %) en forma de una goma de color pardo. 5h (400 MHz. CDCb) 7.34 (d. 1H. J 8.4 Hz). 7.22 (dd. 1H. J 6.0.

2.4 Hz). 6.51 (d. 1H. J2.0 Hz). 4.95 (s. 2H). 3.65 (s. 2H). 3.11 (t. 2H. J6.0 Hz). 2.65 (t. 2H. J5.6 Hz). 2.31 (s. 3H). CLEM (IEN+) 296 (M+H)+. TR 1.74 m¡nutos.

INTERMEDIO 8

N-í4-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-rí2.5-d¡clorofen¡l)met¡ll-2-metox¡acetam¡da

A una soluc¡ón de Intermedio 2 (2.5 g. 9.3 mmol) en DCM (10 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (3.86 g. 27.9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡nutos. después se añad¡ó cloruro de metox¡acet¡lo (1.21 g. 11.2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 h. después se ¡nact¡vó con h¡elo y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O2. metanol al 4 % en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título (2.30 g. 73 %). 5h (400 MHz. CDCI3) 8.65 (s. 1H). 8.15 (d.

1H. J 5.2 Hz). 8.07 (s. 1H). 7.62 (d. 1H. J 5.2 Hz). 7.41 (d. 1H. J 2.0 Hz). 7.33 (d. 1H. J 8.4 Hz). 7.21 (dd. 1H. J 6.0.

2.4 Hz). 4.40 (d. 2H. J 6.4 Hz). 4.19 (s a. 1H). 4.08 (s. 2H). 3.53 (s. 3H). CLEM (IEN+) 340 (M+H)+. TR 2.15 m¡nutos.

INTERMEDIO 9

3-r(2.5-D¡clorofen¡l)met¡ll-2-(metox¡met¡l)¡m¡dazo-r4.5-clp¡r¡d¡na

A una soluc¡ón de Intermedio 8 (2.3 g. 6.78 mmol) en alcohol ¡sopropíl¡co (20 ml) se le añad¡ó terc-butóx¡do potás¡co (0.88 g. 7.88 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 2 h. después se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con agua (25 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O2. metanol al 4 % en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título (1.56 g. 73 %). 5h (400 MHz. CDCI3) 8.63 (s. 1H). 8.49 (d. 1H. J5.6 Hz). 7.71 (d. 1H. J 5.6 Hz). 7.39 (d. 1H. J8.8 Hz). 7.23 (d. 1H. J 2.4 Hz). 6.65 (d. 1H. J2.0 Hz). 5.60 (s. 2H). 4.56 (s. 2H). 3.41 (s. 3H). CLEM (IEN+) 322 (M+H)+. TR 1.98 m¡nutos.

INTERMEDIO 10

Cloruro de 3-r(2.5-d¡clorofen¡l)met¡ll-2-(metox¡met¡l)-5-r(4-metox¡fen¡l)met¡ll¡m¡dazor4.5-clp¡r¡d¡n-5-¡o

A una soluc¡ón ag¡tada de Intermedio 9 (1.56 g. 4.86 mmol) en acetona (8 ml) se le añad¡ó cloruro de 4-metox¡benc¡lo (1.14 g. 7.28 mmol). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 18 h. después se concentró al vacío. El res¡duo se lavó con hexano para proporc¡onar el compuesto del título (1.60 g. 74 %). 5h (400 MHz. DMSO-d⁶) 9.81 (s.

1H). 8.90 (d. 1H. J 6.8 Hz). 8.38 (d. 1H. J 6.8 Hz). 7.61 (d. 1H. J 8.4 Hz). 7.47 (d. 3H. J 8.8 Hz). 6.95 (d. 3H. J 9.2 Hz).

5.82 (s. 2H). 5.78 (s. 2H). 4.80 (s. 2H). 3.74 (s. 3H). 3.24 (s. 3H). CLEM (IEN+) 442 (M)+. TR 3.52 m¡nutos.

INTERMEDIO 11

Cloruro de 3-[(2.5-d¡clorofen¡l)met¡ll-2-(metox¡met¡l)-5-[(4-metox¡fen¡l)met¡ll-6.7-d¡h¡dro-4H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na A una solución agitada de Intermedio 10 (1,30 g, 2,94 mmol) en metanol (15 ml) a 0 °C se le añadió NaBH⁴ (0,23 g, 5,87 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, después se inactivó con HCl diluido (~10 ml). El metanol se retiró al vacío. El residuo se basificó con solución acuosa 1 N de NaHCO³, después se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, después se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, metanol al 5 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,98 g, 75 %). 8h (400 MHz, CDCI3) 7,30 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,22-7,20 (m, 3H), 6,83 (d, 2H, J 8,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J 2,4 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,26 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J 5,6 Hz), 2,72 (t, 2H, J 5,2 Hz). CLEM (IEN+) 446 (M+H)+, TR 2,75 minutos.

INTERMEDIO 12

3-[(2.5-D¡clorofen¡l)met¡l1-2-(metox¡met¡l)-4.5.6.7-tetrah¡dro¡m¡dazo[4.5-c1p¡rid¡na

Una solución de Intermedio 11 (0,98 g, 3,0 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) se calentó con irradiación de microondas a 130 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, después el residuo se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO³ y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, después se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, metanol al 8-10 % y NH3 al 0,1 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,50 g, 51 %) en forma de una goma de color pardo. 8h (400 MHz, CDCb) 7,33 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,21 (dd, 1H, J 6,8, 1,6 Hz), 6,61 (s a, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,10 (t, 2H, J 5,6 Hz), 2,67 (t, 2H, J 5,6 Hz). CLEM (IEN+) 326 (M+H)+, TR 1,66 minutos.

INTERMEDIO 13

1-{3-[(2,5-Diclorofenil)metil1-2-metil-6,7-dihidro-4H-imidazo[4,5-c1piridin-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona

A una solución agitada de Intermedio 7 (300 mg, 1,02 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió trietilamina (0,14 g, 1.02 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (214 mg, 1.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se inactivó con hielo y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, después se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2,metanol al 3 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título (280 mg, 70 %).

EJEMPLO 1

1-(3-r(2,5-Diclorofenil)metil1-2-metil-6,7-dihidro-4H-imidazor4,5-c1piridin-5-il}etanona

A una solución agitada de Intermedio 7 (50 mg, 0,17 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C se le añadieron trietilamina (0,07 ml, 0,51 mmol) y cloruro de acetilo (16 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 59 %) en forma de una goma de color amarillo.

5h (400 MHz, CDCb) 7,35 (d, 1H, J 8,5 Hz), 7,23 (dd, 1H, J 8,5, 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J 2,4 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,40 (c, 2H, J 7,1 Hz), 3,72 (d, 2H, J 1,9 Hz), 2,81 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). CLEM (IEN+) 338 (M+H)+, TR 1,80 minutos.

EJEMPLO 2

3-[(2.5-D¡clorofen¡l)met¡l1-2-met¡l-6.7-d¡h¡dro-4H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5-carboxilato de metilo

A una solución agitada de Intermedio 7 (100 mg, 0,34 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C se le añadieron trietilamina (0,05 ml, 0,34 mmol) y cloroformiato de metilo (38 mg, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 50 %) en forma de una goma de color amarillo.

5h (400 MHz, DMSO-d⁶) 7,58 (d, 1H, J 8,5 Hz), 7,45 (dd, 1H, J 8,6, 2,6 Hz), 6,56 (d, 1H, J 8,9 Hz), 5,16 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,72-3,48 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). CLEM (IEN+) 354 (M+H)+, TR 2,24 minutos.

EJEMPLO 3

3-(3-r(2,5-Diclorofenil)metil1-2-metil-6,7-dihidro-4H-imidazor4,5-c1piridin-5-il}propanoato de etilo

A una solución agitada de Intermedio 7 (200 mg, 0,68 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C se le añadió NaH (32 mg, 1,36 mmol), seguido de 3-bromopropionato de etilo (147 mg, 0,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 37 %) en forma de un sólido de color blanco. 6h (400 MHz, CDCla) 7,35 (d, 1H, J 8,5 Hz), 7,23 (dd, 1H, J 8,5, 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J 2,4 Hz), 4,95 (s, 2H), 4,12 (c, 2H, J 7,1 Hz), 3,35 (d, 2H, J 1,9 Hz), 2,98-2,78 (m, 4H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,52 (t, 2H, J 7,3 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,23 (t 3H, J 7,2 Hz). CLEM (IEN+) 396 (M+H)+, TR 2,23 minutos.

EJEMPLO 4

3-[(2.5-D¡clorofen¡l)met¡l1-2-met¡l-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-6.7-d¡h¡dro-4H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡rid¡na

A una solución agitada de Intermedio 13 (200 mg, 0,51 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió complejo de borano y sulfuro de dimetilo (0,51 ml, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h, después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 6 %) en forma de una goma incolora. 6h (400 MHz, CDCla) 7,35 (d, 1H, J 8,5 Hz), 7,23 (dd, 1H, J 8,5, 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J 2,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). CLEM (IEN+) 378 (M+H)+, TR 2,38 minutos.

EJEMPLO 5

1-(3-r(2,5-Diclorofenil)metil1-2-(metoximetil)-6,7-dihidro-4H-imidazor4,5-c1piridin-5-il}etanona

A una solución agitada de Intermedio 12 (70 mg, 0,22 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol), seguido de anhídrido acético (26 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 56 %) en forma de una goma incolora. 5h (400 MHz, CDCls) 7,36 (dd, 1H, J 13,7, 8,6 Hz), 7,26-7,17 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J 2,6 Hz), 5,19 (d, 2H, J 6,9 Hz), 4,49 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,72 (t, 2H, J 5,8 Hz), 3,24 (s, 3H), 2,87-2,74 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). CLEM (IEN+) 368 (M+H)+, TR 1,80 minutos.

EJEMPLO 6

3-[(2.5-D¡clorofen¡l)met¡l1-2-(metox¡met¡l)-5-(met¡lsulfon¡l)-6.7-d¡h¡dro-4H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡rid¡na

A una solución agitada de Intermedio 12 (70 mg, 0,22 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (29 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (400 MHz, CDCls) 7,37 (d, 1H, J 8,5 Hz), 7,24 (d, 1H, J 2,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J 2,6 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,29­ 3,95 (m, 2H), 3,65 (t, 2H, J 5,8 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,85 (td, 2H, J 5,7, 2,2 Hz), 2,81 (s, 3H). CLEM (IEN+) 404 (M+H)+, TR 2,00 minutos.

EJEMPLO 7

3-r(2,5-Diclorofenil)metil1-2-(metoximetil)-6,7-dihidro-4H-imidazor4,5-c1piridina-5-carboxilato de metilo

A una solución agitada de Intermedio 12 (70 mg, 0,22 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol), seguido de cloroformiato de metilo (25 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 65 %) en forma de una goma incolora. 5h (400 MHz, CD3OD) 7,48 (d, 1H, J 8,6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J 8,6, 2,5 Hz), 6,76-6,56 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 4,36-4,24 (m, 2H), 3,84-3,56 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,68 (t, 2H, J 5,8 Hz). CLEM (IEN+) 384 (M+H)+, TR 2,09 minutos.

EJEMPLO 8

1-{3-[(2,5-Diclorofenil)metil1-2-(metoximetil)-6,7-dihidro-4H-imidazo[4,5-c1piridin-5-il)-2,2,2-trifluoroetanona

A una solución agitada de Intermedio 12 (300 mg, 0,92 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió trietilamina (0,13 g, 0,92 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (193 mg, 0,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se inactivó con hielo y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, metanol al 3 % en hexano) para proporcionar el compuesto del título (170 mg, 44 %). 6h (400 MHz, CDCls) 7,38-7,36 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,61 (s a, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,50-4,34 (m, 4H), 3,87 (t, 2H, J 5,6 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J 5,6 Hz). CLEM (IEN+) 422 (M+H)+, TR 2,42 minutos.

EJEMPLO 9

3-{3-[(2.5-D¡clorofen¡l)met¡ll-2-(metox¡met¡l)-6.7-d¡h¡dro-4H-¡m¡dazo-[4.5-clp¡r¡d¡n-5-¡l)propanoato de etilo

A una soluc¡ón ag¡tada de Intermedio 12 (250 mg. 0.77 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C se le añad¡ó NaH (37 mg.

1.54 mmol). segu¡do de 3-bromoprop¡onato de et¡lo (167 mg. 0.92 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. después se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (50 mg. 15 %) en forma de una goma de color amar¡llo. 5h (400 MHz. CD3OD) 7.47 (d. 1H. J 8.8 Hz). 7.34 (dd. 1H. J 6.0. 2.4 Hz). 6.66 (d. 1H. J 2.0 Hz).

5.27 (s. 2H). 4.43 (s. 2H). 4.10 (c. 2H. J 6.8 Hz). 3.40 (s. 2H). 3.25 (s. 3H). 2.87 (t. 4H. J 7.2 Hz). 2.69 (t. 2H. J 5.2 Hz).

2.53 (t. 2H. J 6.8 Hz). 1.21 (t. 3H. J 6.8 Hz). CLEM (IEN+) 426 (M+H)+. TR 2.20 m¡nutos.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo:

en donde

E representa -CH2-;

Q representa -CH2-, -CH2O- o -CH2OCH2-;

Z representa hidrógeno o metilo;

R¹ representa -SO2Ra, -CORd o -CO2Rd; o R¹ representa alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alcoxicarbonilo C2-6; R¹² representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, metilo o etoxicarboniletilo;

R¹⁵ representa halógeno o difluorometoxi;

R¹⁶ representa hidrógeno o halógeno;

Ra representa alquilo C1-6; y

Rc representa trifluorometilo o alquilo C1--6.

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:

1-{3-[(2,5-diclorofenil)metil]-2-metil-6,7-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}etanona;

3-[(2,5-diclorofenil)metil]-2-metil-6,7-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo;

3-{3-[(2,5-diclorofenil)metil]-2-metil-6,7-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}propanoato de etilo;

3-[(2,5-diclorofenil)metil]-2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridina;

1-{3-[(2,5-diclorofenil)metil]-2-(metoximetil)-6,7-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]-piridin-5-il}etanona;

3-[(2,5-diclorofenil)metil]-2-(metoximetil)-5-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridina;

3-[(2,5-diclorofenil)metil]-2-(metoximetil)-6,7-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo;

1-{3-[(2,5-diclorofenil)metil]-2-(metoximetil)-6,7-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona; y 3-{3-[(2,5-diclorofenil)metil]-2-(metoximetil)-6,7-dihidro-4H-imidazo-[4,5-c]piridin-5-il}propanoato de etilo.

3. Un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo, para su uso en terapia.

4. Un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función de TNFa.

5. Un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6 que comprende adicionalmente un principio activo farmacéutico adicional.