TWI725986B - 新穎苯氧甲基衍生物 - Google Patents

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賀爾格 庫奈
湯瑪士 盧柏
雷那 Ｅ 馬汀
帕雷茲歐 麥堤
偉納 尼哈特
漢斯 雷卻特
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Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎化合物，
Figure 01_image001
其中RA 、RB 、RC 、RC1 及W如本文所定義，包括該等化合物之組合物及該等化合物之使用方法。

Description

新穎苯氧甲基衍生物
本發明係關於適用於在哺乳動物中進行治療或預防之有機化合物，且尤其關於自分泌運動因子(ATX)抑制劑，其為溶血磷脂酸(LPA)產生之抑制劑，因此為LPA水準及相關信號傳導之調節劑，該等物質用於治療或預防腎病狀、肝病狀、發炎性病狀、神經系統之病狀、呼吸系統之病狀、血管及心血管病狀、纖維化疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、慢性瘙癢之膽汁鬱積形式及其他形式及急性及慢性器官移植排斥。
本發明提供新穎式(I)化合物
Figure 02_image005
其中 RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii)氰基-C1 -C6 烷基， iii) C3 -C8 環烷基， iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基， v)鹵基-C1 -C6 烷基， vi)經RG 、RG1 及RG2 取代之芳基， vii)經RG 、RG1 及RG2 取代之雜環烷基，及 viii)經RG 、RG1 及RG2 取代之雜芳基； RB 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii) C3 -C8 環烷基， iii) C1 -C6 烷基磺醯基， iv) C3 -C8 環烷基磺醯基， v) C1 -C6 烷基磺醯基胺基， vi) C3 -C8 環烷基磺醯基胺基， vii)胺基羰基， viii)氰基， ix)鹵素， x)鹵基-C1 -C6 烷氧基， xi)鹵基-C1 -C6 烷基， xii)雜環烷基，及 xiii)經一個H、C1 -C6 烷基或三烷基矽烷基-C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基取代之雜芳基； RC 及RC1 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基， iii) C3 -C8 環烷基， iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基， v)鹵基-C1 -C6 烷基，及 vi)鹵素； 或RB 及RC 與其所連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環系統： i)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的C3 -C8 環烷基：H、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基， ii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基， iii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：H、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基，及 iv)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：H、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； W係選自環系統A、B、C、D、E、F及G；
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Figure 02_image019
； A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-CRD2 -， A1 為-N-，A2 為-CRD2 -，A3 為-CH-或-N-且A4 為-CH-， A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-N-， A1 、A2 及A4 為-CH-且A3 為-N-，或 A1 及A3 為-CH-，A2 為-CRD2 -且A4 為-N-； A5 及A6 中之一者為-NRD3 -且另一者為-CRL RM -； RD1 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基， iii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， iv)鹵基-C1 -C6 烷基，及 v) C3 -C8 環烷基； RD2 係選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iv) C1 -C6 烷氧基羰基， v) C1 -C6 烷基羰基， vi) C3 -C8 環烷基羰基， vii) C1 -C6 烷基， viii) C3 -C8 環烷基， ix)羥基-C1 -C6 烷氧基， x)羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基， xi)羥基-C1 -C6 烷基胺基， xii)羥基-C1 -C6 烷基， xiii)二羥基-C1 -C6 烷氧基， xiv)二羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基， xv)二羥基-C1 -C6 烷基胺基， xvi)二羥基-C1 -C6 烷基， xvii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， xviii)鹵基-C1 -C6 烷基， xix)雜環烷基， xx)雜環烷基羰基，及 xxi)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基； RD3 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iii) C1 -C6 烷氧基羰基， iv) C1 -C6 烷基羰基， v) C3 -C8 環烷基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C3 -C8 環烷基， viii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， ix)鹵基-C1 -C6 烷基， x)羥基-C1 -C6 烷基，及 xi)二羥基-C1 -C6 烷基， RD4 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iii) C1 -C6 烷氧基羰基， iv) C1 -C6 烷基羰基， v) C3 -C8 環烷基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C3 -C8 環烷基， viii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， ix)鹵基-C1 -C6 烷基， x)雜環烷基羰基， xi)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基，及 xii)經一至三個獨立地選自以下之取代基取代之芳基：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基及鹵基-C1 -C6 烷氧基； RD5 、RD6 及RD7 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基， iii) C1 -C6 烷氧基 iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基， v)鹵基-C1 -C6 烷基， vi) C3 -C8 環烷基，及 vii) C3 -C8 環烷氧基； RD8 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基， iii) C1 -C6 烷氧基 iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基， v)鹵基-C1 -C6 烷基， vi) C3 -C8 環烷基， vii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， viii) C1 -C6 烷氧基羰基， ix) C1 -C6 烷基羰基， x) C3 -C8 環烷基羰基， xi)雜環烷基羰基，及 xii)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基； RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷氧基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C1 -C6 烷基磺醯基， viii) C3 -C8 環烷基磺醯基， ix)羧基， x)氰基， xi) C3 -C8 環烷基， xii) C3 -C8 環烷氧基， xiii) C3 -C8 環烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xiv) C3 -C8 環烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xv) C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xvi) C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xvii)鹵基-C1 -C6 烷基， xviii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， xix)鹵素， xx)羥基， xxi)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， xxii)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， xxiii)經一個以下基團取代之雜芳基：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基及鹵基-C1 -C6 烷氧基， xxiv)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷氧基：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基及鹵基-C1 -C6 烷氧基，及 xxv)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷基：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基及鹵基-C1 -C6 烷氧基； RG1 及RG2 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii) C1 -C6 烷基， iv) C3 -C8 環烷基， v)鹵基-C1 -C6 烷氧基，及 vi)鹵基-C1 -C6 烷基； RL 及RM 獨立地選自由以下組成之群： i) H，及 ii) C1 -C6 烷基； RN 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基羰基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷基， vi)羧基-C1 -C6 烷基， vii) C3 -C8 環烷基， viii) C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷基， ix)羥基-C1 -C6 烷基， x)苯基，及 xi)雜芳基-C1 -C6 烷基； RO 係選自由以下組成之群： i) H，及 ii) C1 -C6 烷基； 或RN 及RO 與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基； 或醫藥學上可接受之鹽。 自分泌運動因子(ATX)為一種分泌型酶(亦稱為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D)，其對於將溶血磷脂醯膽鹼(LPC)轉化為生物活性信號傳導分子溶血磷脂酸(LPA)很重要。已展示血漿LPA水準與ATX活性相當有關，因此ATX被認為是胞外LPA之重要來源。使用原型ATX抑制劑之早期實驗已展示此類化合物能夠抑制小鼠血漿中之LPA合成活性。20世紀70年代及20世紀80年代早期進行的研究展現LPA可引發各種細胞反應；包括平滑肌細胞收縮、血小板活化、細胞增殖、趨化性及其他。LPA經由將信號傳導至數種G蛋白偶合受體(GPCR)介導其作用；第一成員最初表示為Edg (內皮細胞分化基因)受體或腦室區基因-1 (vzg-1)，但現在稱為LPA受體。原型基團現在由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4及LPA3/Edg-7組成。近年來，已描述三種額外LPA受體LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92及LPA6/p2Y5，相較於原型LPA1-3受體，其與核苷酸選擇性嘌呤型受體更緊密相關。ATX-LPA信號傳導軸參與各種生理學及病理生理學功能，包括例如神經系統功能、血管發育、心血管生理學、生殖、免疫系統功能、慢性發炎、腫瘤轉移及進展、器官纖維化以及肥胖及/或其他代謝疾病(諸如糖尿病)。因此，ATX活性增加及/或LPA水準增加、改變之LPA受體表現及改變之對LPA之反應可有助於多種與ATX/LPA軸有關之不同病理生理學病狀的引發、進展及/或結果。 根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防與自分泌運動因子之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關的疾病、病症或病狀。 本文之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯抑制自分泌運動因子活性，因此抑制LPA產生且調節LPA水準及相關信號傳導。本文所述之自分泌運動因子抑制劑適用作治療或預防如下疾病或病狀之藥劑，其中ATX活性及/或LPA信號傳導參與、包括於疾病之病因或病理中或者與疾病之至少一種症狀相關。ATX-LPA軸例如參與血管生成、慢性發炎、自體免疫疾病、纖維化疾病、癌症及腫瘤轉移及進展、眼部病狀、代謝病狀(諸如肥胖及/或糖尿病)、諸如慢性瘙癢之膽汁鬱積形式或其他形式之病狀以及急性及慢性器官移植排斥。 本發明之目的為式(I)化合物及其上述鹽及酯及其作為治療活性物質的用途；製備該等化合物、中間物、醫藥組合物、含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯之藥劑的方法；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防與ATX之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關的病症或病狀、尤其治療或預防如下疾病的用途：腎病狀、肝病狀、發炎性病狀、神經系統之病狀、呼吸系統之病狀、血管及心血管病狀、纖維化疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、慢性瘙癢之膽汁鬱積形式及其他形式及急性及慢性器官移植排斥；及該等化合物、鹽或酯用於製備用於治療或預防如下疾病之藥劑的用途：腎病狀、肝病狀、發炎性病狀、神經系統之病狀、呼吸系統之病狀、血管及心血管病狀、纖維化疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、慢性瘙癢之膽汁鬱積形式及其他形式及急性及慢性器官移植排斥。更特定言之，式(I)化合物及其上述鹽及酯及其作為治療活性物質之用途；製備該等化合物、中間物、醫藥組合物、含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯之藥劑的方法；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防眼部病狀、此外尤其青光眼之用途。
術語「C1 - 6 烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為C1 - 6 烷基。C1 - 6 烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定實例為甲氧基及異丙氧基。 術語「C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基」表示C1 - 6 烷基，其中C1 - 6 烷基之至少一個氫原子經C1 - 6 烷氧基置換。特定實例為甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、異丙氧基甲基及異丙氧基乙基。特定實例為甲氧基乙基。 術語「C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基」表示胺基-C1 -C6 烷基，其中氮原子經C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基取代。特定實例為胺基甲基，其中氮原子經甲基及甲氧基甲基羰基取代。 術語「C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基。C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基之實例包括如下基團，其中R'為甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、異丙氧基甲基及異丙氧基乙基。特定實例為如下基團，其中R'為甲氧基甲基。 術語「C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基」表示胺基-C1 -C6 烷基，其中氮原子經H及C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基取代。特定實例為胺基甲基，其中氮原子經H及甲氧基甲基羰基取代。 術語「C1 -C6 烷氧基羰基-C1 -C6 烷基」表示C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基之至少一個氫原子經C1 -C6 烷氧基羰基置換。特定實例為如下基團，其中C1 -C6 烷氧基羰基為甲氧基羰基或乙氧基羰基，且C1 - 6 烷基為甲基或乙基。更特定實例為甲氧基側氧基丙基及乙氧基側氧基乙基。 術語「C1 -C6 烷氧基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為C1 -C6 烷氧基。C1 -C6 烷氧基羰基之實例包括如下基團，其中R'為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定實例為如下基團，其中R'為甲氧基或第三丁氧基。 術語「C1 - 6 烷基」表示具有1至6個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基。C1 - 6 烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及戊基。特定烷基包括甲基、異丙基及第三丁基。 術語「C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基」表示胺基-C1 -C6 烷基，其中氮原子經C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷基羰基取代。特定實例為胺基甲基，其中氮原子經甲基及甲基羰基或乙基羰基取代。 術語「C1 -C6 烷基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為C1 -C6 烷基。C1 -C6 烷基羰基之實例包括如下基團，其中R'為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定實例為如下基團，其中R'為甲基。 術語「C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基」表示胺基-C1 -C6 烷基，其中氮原子經H及C1 -C6 烷基羰基取代。特定實例為胺基甲基，其中氮原子經H及甲基羰基或乙基羰基取代。 術語「C1 -C6 烷基磺醯基」表示式-S(O)2 -R'之基團，其中R'為C1 -C6 烷基。特定實例為如下基團，其中R'為甲基。 術語「C1 -C6 烷基磺醯基胺基」表示式-NH-S(O)2 -R'之基團，其中R'為C1 -C6 烷基。特定實例為如下基團，其中R'為甲基。 術語「胺基」表示-NH2 基團。 術語「胺基烷基」表示C1 - 6 烷基，其中C1 - 6 烷基之一個氫原子經胺基置換。特定實例為胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基及胺基丁基。 術語「胺基羰基」表示式-C(O)-NH2 之基團。 術語「胺基羰基-C1 -C6 烷氧基」表示C1 - 6 烷氧基，其中C1 - 6 烷氧基之一個氫原子經胺基羰基置換。特定實例為如下基團，其中C1 - 6 烷氧基為甲氧基。 術語「芳基」表示苯基或萘基。特定實例為苯基。 術語「羧基」表示-COOH基團。 術語「羧基-C1 -C6 烷基」表示C1 - 6 烷基，其中C1 - 6 烷基之一個氫原子經羧基置換。特定實例為羧基甲基及羧基乙基。 術語「氰基」表示-C≡N基團。 術語「氰基-C1 -C6 烷基」表示C1-6 烷基，其中C1-6 烷基之一個氫原子經氰基置換基團。特定實例為氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基及氰基丁基。特定實例為氰基丙基。 術語「C3-8 -環烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為C3-8 -環烷基。特定實例為如下基團，其中R'為環丙基。 術語「C3 - 8 環烷基」表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基。雙環意謂由具有兩個共用碳原子之兩個飽和碳環組成之環系統。單環環烷基之實例為環丙基、環丁烷基、環戊基、環己基或環庚基。雙環C3 - 8 環烷基之實例為雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基。特定C3 - 8 環烷基為環丁基、環丙基、環戊基及環己基。 藉由取代基RB 及RC 與其所連接之碳原子一起形成的「C3 - 8 環烷基」之特定實例為環戊基或環己基，更尤其環戊基。 術語「C3 - 8 -環烷基-C1 - 6 烷基」表示C1 - 6 烷基，其中C1 - 6 烷基之至少一個氫原子經C3 - 8 環烷基置換。特定實例為環丙基甲基。 術語「C3 -C8 環烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基」表示胺基-C1 -C6 烷基，其中氮原子經C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基羰基取代。特定實例為胺基甲基，其中氮原子經甲基及環丙基羰基取代。 術語「C3 -C8 環烷基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為C3 -C8 環烷基基團。C3 -C8 環烷基羰基之實例為如下基團，其中R'為環丙基。 術語「C3 -C8 環烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基」表示胺基-C1 -C6 烷基，其中氮原子經H及C3 -C8 環烷基羰基取代。特定實例為胺基甲基，其中氮原子經H及環丙基羰基取代。 術語「C3 -C8 環烷基磺醯基」表示式-S(O)2 -R'之基團，其中R'為C3 -C8 環烷基基團。C3 -C8 環烷基磺醯基之實例為如下基團，其中R'為環丙基。 術語「C3 -C8 環烷基磺醯基胺基」表示式-NH-S(O)2 -R'之基團，其中R'為C3 -C8 環烷基。C3 -C8 環烷基磺醯基之實例為如下基團，其中R'為環丙基。 術語「二羥基-C1 -C6 烷氧基」表示C1 - 6 烷氧基，其中二羥基-C1 -C6 烷氧基中位於不同碳原子上之兩個氫原子各經羥基置換。特定實例為二羥基丙氧基。其他特定實例為2,3-二羥基丙氧基。 術語「二羥基-C1 -C6 烷基」表示C1 - 6 烷基，其中C1 - 6 烷基中位於不同碳原子上之兩個氫原子各經羥基置換。特定實例為二羥基丙基。其他特定實例為2,3-二羥基丙基。 術語「二羥基-C1 -C6 烷基胺基」表示式-NH-R'之基團，其中R'為二羥基-C1 -C6 烷基。二羥基-C1 -C6 烷基胺基之實例為如下基團，其中R'為二羥基丙基，更尤其2,3-二羥基丙基。 術語「二羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基」表示式-NRR'之基團，其中R為C1 -C6 烷基且R'為二羥基-C1 -C6 烷基。二羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基之實例為二羥基丙基(甲基)胺基，更特定實例為2,3-二羥基丙基(甲基)胺基。 術語「鹵基-C1 - 6 烷氧基」表示C1 - 6 烷氧基，其中C1 -C6 烷氧基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子置換。特定實例為二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基及三氟乙氧基。更特定實例為三氟甲氧基。 術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素為氯及氟。 術語「鹵基-C1 - 6 烷基」表示C1 - 6 烷基，其中C1 -C6 烷基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子置換。特定實例為二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基及三氟乙基。更特定實例為三氟甲基。 單獨或組合形式之術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之單價芳族雜環單環或雙環系統，該等環原子包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，剩餘環原子為碳。雜芳基之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基及苯并噻吩基。特定雜芳基為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基。更特定雜芳基為苯并噁唑酮基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基及嘧啶基。 在取代基RA 之情形下，特定雜芳基為苯并噁唑酮基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基及嘧啶基。更特定實例為異噁唑基及吡啶基。 在取代基RB 之情形下，特定雜芳基為噁二唑基、咪唑基、1,3,4-噁唑基及1,2,4-噁唑基。 藉由取代基RB 及RC 與其所連接之碳原子一起形成之雜環烷基之特定實例為噻唑基。 在取代基RG 之情形下，特定雜芳基為異噁唑基、噁唑基及吡唑基。更特定實例為異噁唑基及吡唑基。 術語「雜芳基-C1 -C6 烷基」表示烷基，其中C1 -C6 烷基之一個氫原子經雜芳基置換。 在取代基RN 之情形下，特定雜芳基烷基為吡啶基烷基及噻吩基烷基，更尤其吡啶基甲基及噻吩基甲基。 單獨或組合形式之術語「雜環烷基」表示具有4至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環系統，該等環原子包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，剩餘環原子為碳。雙環意謂由具有兩個共用環原子之兩個環組成，亦即分隔兩個環之橋為單鍵或具有一或兩個環原子之鏈。單環飽和雜環烷基之實例為4,5-二氫-噁唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基或氧氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基之實例為8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、
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啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基及3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫哌喃基。 在取代基RD2 之情形下，雜環烷基之特定實例為羥基氮雜環丁烷基，更尤其3-羥基氮雜環丁烷-1-基。 在取代基RA 之情形下，雜環烷基之特定實例為四氫哌喃基。 在取代基RB 之情形下，雜環烷基之特定實例為嗎啉基。 藉由取代基RN 及RO 與其所附接之氮原子一起形成的雜環烷基之特定實例為哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基及甲基哌嗪酮基。 術語「雜環烷基-C1 - 6 烷氧基」表示C1 - 6 烷氧基，其中烷基之至少一個氫原子經雜環烷基置換。特定實例為四氫哌喃基甲氧基及四氫呋喃基甲氧基。 術語「雜環烷基-C1 - 6 烷基」表示C1 - 6 烷基，其中C1 - 6 烷基之至少一個氫原子經雜環烷基置換。雜環烷基-C1 - 6 烷基之特定實例為如下基團，其中雜環烷基為甲基哌嗪二酮基、吡咯啶酮基及噁唑啶酮基，且其中C1 - 6 烷基為甲基。 術語「雜環烷基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為雜環烷基。雜環烷基羰基之實例為如下基團，其中R'為4,5-二氫-噁唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基或氧氮雜環庚烷基。 在取代基RD3 之情形下，雜環烷基羰基之特定實例為如下基團，其中R'為吡咯啶基。 術語「羥基」表示-OH基團。 術語「羥基-C1 -C6 烷氧基」表示C1 - 6 烷氧基，其中C1 - 6 烷氧基之一個氫原子經羥基置換。特定實例為羥基乙氧基及羥基丙氧基。更特定實例為羥基乙氧基。 術語「羥基-C1 -C6 烷基」表示C1 - 6 烷基，其中C1 - 6 烷基之一個氫原子經羥基置換。特定實例為羥基甲基及羥基乙基。更特定實例為羥基乙基。 術語「羥基-C1 -C6 烷基胺基」表示式-NH-R'之基團，其中R'為羥基-C1 -C6 烷基。羥基-C1 -C6 烷基胺基之實例包括如下基團，其中R'為羥基乙基或羥基丙基。特定實例為如下基團，其中R'為羥基乙基。 術語「羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基」表示式-NRR'之基團，其中R為C1 -C6 烷基且R'為羥基-C1 -C6 烷基。羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基之實例包括如下基團，其中R為甲基、乙基、丙基或異丙基，且其中R'為羥基乙基或羥基丙基。特定實例為如下基團，其中R為甲基且R'為羥基乙基。 術語「三烷基矽烷基-C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基」表示C1 -C6 烷基 ，其中C1 - 6 烷基之一個氫原子經三烷基矽烷基-C1 -C6 烷氧基置換。特定實例為三甲基矽烷基乙氧基甲基。 術語「三烷基矽烷基-C1 -C6 烷氧基」表示C1 -C6 烷氧基 ，其中C1-6 烷氧基之一個氫原子經三烷基矽烷基置換。特定實例為三甲基矽烷基乙氧基。 術語「三烷基矽烷基」表示式-Si(R')3 之基團，其中各R'為獨立選擇之C1 -C6 烷基。特定實例為如下基團，其中R'為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及戊基。更特定實例為如下基團，其中所有R'相同，此外尤其其中R'為甲基。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物學有效性及特性，不會在生物學上或其他方面不適宜的鹽。該等鹽用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及其類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。 「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)之化合物可在官能基處進行衍生以提供能夠在活體內轉化回母化合物之衍生物。此類化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，能夠在活體內產生通式(I)之母化合物且與代謝上不穩定之酯類似的通式(I)化合物之任何生理學上可接受之等效物均在本發明之範疇內。 術語「保護基」(PG)在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時間移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。 縮寫uM意謂微莫耳且等效於符號µM。 縮寫uL意謂微升且等效於符號µL。 縮寫ug意謂微克且等效於符號µg。 式(I)化合物可含有數個不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。 根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。 本發明之一個實施例亦提供如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，尤其如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更尤其如本文所述之式(I)化合物。 本發明之一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中 本發明提供新穎式(I)化合物
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其中 RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii)氰基-C1 -C6 烷基， iii) C3 -C8 環烷基， iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基， v)鹵基-C1 -C6 烷基， vi)經RG 、RG1 及RG2 取代之芳基， vii)經RG 、RG1 及RG2 取代之雜環烷基，及 viii)經RG 、RG1 及RG2 取代之雜芳基； RB 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii) C3 -C8 環烷基， iii) C1 -C6 烷基磺醯基， iv) C3 -C8 環烷基磺醯基， v) C1 -C6 烷基磺醯基胺基， vi) C3 -C8 環烷基磺醯基胺基， vii)胺基羰基， viii)氰基， ix)鹵素， x)鹵基-C1 -C6 烷氧基， xi)鹵基-C1 -C6 烷基， xii)雜環烷基，及 xiii)經一個H、C1 -C6 烷基或三烷基矽烷基-C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基取代之雜芳基； RC 及RC1 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基， iii) C3 -C8 環烷基， iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基， v)鹵基-C1 -C6 烷基，及 vi)鹵素； 或RB 及RC 與其所連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環系統： i)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的C3 -C8 環烷基：H、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基， ii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基， iii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：H、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基，及 iv)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：H、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； W係選自環系統A、B、C、D、E、F及G；
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； A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-CRD2 -， A1 為-N-，A2 為-CRD2 -，A3 為-CH-或-N-且A4 為-CH-， A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-N-， A1 、A2 及A4 為-CH-且A3 為-N-，或 A1 及A3 為-CH-，A2 為-CRD2 -且A4 為-N-； A5 及A6 中之一者為-NRD3 -且另一者為-CRL RM -； RD1 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基， iii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， iv)鹵基-C1 -C6 烷基，及 v) C3 -C8 環烷基； RD2 係選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iv) C1 -C6 烷氧基羰基， v) C1 -C6 烷基羰基， vi) C3 -C8 環烷基羰基， vii) C1 -C6 烷基， viii) C3 -C8 環烷基， ix)羥基-C1 -C6 烷氧基， x)羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基， xi)羥基-C1 -C6 烷基胺基， xii)羥基-C1 -C6 烷基， xiii)二羥基-C1 -C6 烷氧基， xiv)二羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基， xv)二羥基-C1 -C6 烷基胺基， xvi)二羥基-C1 -C6 烷基， xvii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， xviii)鹵基-C1 -C6 烷基， xix)雜環烷基， xx)雜環烷基羰基，及 xxi)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基； RD3 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iii) C1 -C6 烷氧基羰基， iv) C1 -C6 烷基羰基， v) C3 -C8 環烷基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C3 -C8 環烷基， viii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， ix)鹵基-C1 -C6 烷基， x)羥基-C1 -C6 烷基，及 xi)二羥基-C1 -C6 烷基， RD4 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iii) C1 -C6 烷氧基羰基， iv) C1 -C6 烷基羰基， v) C3 -C8 環烷基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C3 -C8 環烷基， viii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， ix)鹵基-C1 -C6 烷基， x)雜環烷基羰基，及 xi)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基； RD5 、RD6 及RD7 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基， iii) C1 -C6 烷氧基 iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基， v)鹵基-C1 -C6 烷基， vi) C3 -C8 環烷基，及 vii) C3 -C8 環烷氧基； RD8 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基， iii) C1 -C6 烷氧基 iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基， v)鹵基-C1 -C6 烷基， vi) C3 -C8 環烷基， vii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， viii) C1 -C6 烷氧基羰基， ix) C1 -C6 烷基羰基， x) C3 -C8 環烷基羰基， xi) 雜環烷基羰基，及 xii)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基； RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷氧基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C1 -C6 烷基磺醯基， viii) C3 -C8 環烷基磺醯基， ix)羧基， x)氰基， xi) C3 -C8 環烷基， xii) C3 -C8 環烷氧基， xiii) C3 -C8 環烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xiv) C3 -C8 環烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xv) C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xvi) C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xvii)鹵基-C1 -C6 烷基， xviii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， xix)鹵素， xx)羥基， xxi)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， xxii)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， xxiii)經一個以下基團取代之雜芳基：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基及鹵基-C1 -C6 烷氧基， xxiv)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷氧基：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基及鹵基-C1 -C6 烷氧基，及 xxv)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷基：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基及鹵基-C1 -C6 烷氧基； RG1 及RG2 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii) C1 -C6 烷基， iv) C3 -C8 環烷基， v)鹵基-C1 -C6 烷氧基，及 vi)鹵基-C1 -C6 烷基； RL 及RM 獨立地選自由以下組成之群： i) H，及 ii) C1 -C6 烷基； RN 係選自由以下組成之群： xii) H， xiii) C1 -C6 烷氧基， xiv) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基， xv) C1 -C6 烷氧基羰基-C1 -C6 烷基， xvi) C1 -C6 烷基， xvii)羧基-C1 -C6 烷基， xviii) C3 -C8 環烷基， xix) C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷基， xx)羥基-C1 -C6 烷基， xxi)苯基，及 xxii)雜芳基-C1 -C6 烷基； RO 係選自由以下組成之群： i) H，及 ii) C1 -C6 烷基； 或RN 及RO 與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基； 或醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供新穎式(I)化合物
Figure 02_image037
其中 RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii)氰基-C1 -C6 烷基， iii) C3 -C8 環烷基， iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基， v)鹵基-C1 -C6 烷基， vi)經RG 、RG1 及RG2 取代之芳基， vii)經RG 、RG1 及RG2 取代之雜環烷基，及 viii)經RG 、RG1 及RG2 取代之雜芳基； RB 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii) C3 -C8 環烷基， iii) C1 -C6 烷基磺醯基， iv) C3 -C8 環烷基磺醯基， v) C1 -C6 烷基磺醯基胺基， vi) C3 -C8 環烷基磺醯基胺基， vii)胺基羰基， viii)氰基， ix)鹵素， x)鹵基-C1 -C6 烷氧基， xi)鹵基-C1 -C6 烷基， xii)雜環烷基，及 xiii)經一個H、C1 -C6 烷基或三烷基矽烷基-C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基取代之雜芳基； RC 及RC1 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基， iii) C3 -C8 環烷基， iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基， v)鹵基-C1 -C6 烷基，及 vi)鹵素； 或RB 及RC 與其所連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環系統： i)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的C3 -C8 環烷基：H、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基， ii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基， iii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：H、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基，及 iv)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：H、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； W係選自環系統A、B、C、D及E；
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；
Figure 02_image041
；
Figure 02_image043
；
Figure 02_image045
；
Figure 02_image047
； A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-CRD2 -， A1 為-N-，A2 為-CRD2 -，A3 為-CH-或-N-且A4 為-CH-， A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-N-， A1 、A2 及A4 為-CH-且A3 為-N-，或 A1 及A3 為-CH-，A2 為-CRD2 -且A4 為-N-； A5 及A6 中之一者為-NRD3 -且另一者為-CRL RM -； RD1 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基， iii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， iv)鹵基-C1 -C6 烷基，及 v) C3 -C8 環烷基； RD2 係選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iv) C1 -C6 烷氧基羰基， v) C1 -C6 烷基羰基， vi) C3 -C8 環烷基羰基， vii) C1 -C6 烷基， viii) C3 -C8 環烷基， ix)羥基-C1 -C6 烷氧基， x)羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基， xi)羥基-C1 -C6 烷基胺基， xii)羥基-C1 -C6 烷基， xiii)二羥基-C1 -C6 烷氧基， xiv)二羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基， xv)二羥基-C1 -C6 烷基胺基， xvi)二羥基-C1 -C6 烷基， xvii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， xviii)鹵基-C1 -C6 烷基， xix)雜環烷基， xx)雜環烷基羰基，及 xxi)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基； RD3 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iii) C1 -C6 烷氧基羰基， iv) C1 -C6 烷基羰基， v) C3 -C8 環烷基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C3 -C8 環烷基， viii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， ix)鹵基-C1 -C6 烷基， x)羥基-C1 -C6 烷基，及 xi)二羥基-C1 -C6 烷基， RD4 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iii) C1 -C6 烷氧基羰基， iv) C1 -C6 烷基羰基， v) C3 -C8 環烷基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C3 -C8 環烷基， viii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， ix)鹵基-C1 -C6 烷基， x)雜環烷基羰基，及 xi)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基； RD5 、RD6 及RD7 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基， iii) C1 -C6 烷氧基 iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基， v)鹵基-C1 -C6 烷基， vi) C3 -C8 環烷基，及 vii) C3 -C8 環烷氧基， RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷氧基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C1 -C6 烷基磺醯基， viii) C3 -C8 環烷基磺醯基， ix)羧基， x)氰基， xi) C3 -C8 環烷基， xii) C3 -C8 環烷氧基， xiii) C3 -C8 環烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xiv) C3 -C8 環烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xv) C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xvi) C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xvii)鹵基-C1 -C6 烷基， xviii)鹵基-C1 -C6 烷氧基， xix)鹵素， xx)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， xxi)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， xxii)經一個以下基團取代之雜芳基：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基及鹵基-C1 -C6 烷氧基， xxiii)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷氧基：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基及鹵基-C1 -C6 烷氧基，及 xxiv)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷基：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基及鹵基-C1 -C6 烷氧基； RG1 及RG2 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii) C1 -C6 烷基， iv) C3 -C8 環烷基， v)鹵基-C1 -C6 烷氧基，及 vi)鹵基-C1 -C6 烷基； RL 及RM 獨立地選自由以下組成之群： i) H，及 ii) C1 -C6 烷基； RN 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基羰基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷基， vi)羧基-C1 -C6 烷基， vii) C3 -C8 環烷基， viii) C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷基， ix)羥基-C1 -C6 烷基， x)苯基，及 xi)雜芳基-C1 -C6 烷基； RO 係選自由以下組成之群： i) H，及 ii) C1 -C6 烷基； 或RN 及RO 與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基； 或醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中 RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii)氰基-C1 -C6 烷基， iii) C3 -C8 環烷基， iv)經RG 及RG1 取代之芳基， v)經RG 及RG1 取代之雜環烷基，及 vi)經RG 及RG1 取代之雜芳基； RB 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii) C1 -C6 烷基磺醯基， iii) C1 -C6 烷基磺醯基胺基， iv)胺基羰基， v)氰基， vi)鹵素， vii)雜環烷基，及 viii)經一個H、C1 -C6 烷基或三烷基矽烷基-C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基取代之雜芳基； RC1 為H且RC 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基，及 iii)鹵素； 或RB 及RC 與其所連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環系統： i)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H及C1 -C6 烷基，及 ii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：H及C1 -C6 烷基； W係選自環系統A、B、C、D及E；
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；
Figure 02_image051
；
Figure 02_image053
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Figure 02_image055
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Figure 02_image057
；
Figure 02_image059
； A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-CRD2 -， A1 為-N-，A2 為-CRD2 -，A3 為-CH-或-N-且A4 為-CH-， A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-N-，或 A1 及A3 為-CH-，A2 為-CRD2 -且A4 為-N-； A5 及A6 中之一者為-NRD3 -且另一者為-CRL RM -； RD1 為C1 -C6 烷基； RD2 係選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii)羥基-C1 -C6 烷氧基， iv)羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基， v)羥基-C1 -C6 烷基胺基， vi)二羥基-C1 -C6 烷氧基， vii)二羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基，及 viii) 雜環烷基； RD3 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iii) C1 -C6 烷氧基羰基，及 iv) C1 -C6 烷基羰基； RD4 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基羰基， iii)雜環烷基羰基， iv)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基，及 v)經一至三個獨立地選自以下之取代基取代之芳基：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基-C1 -C6 烷基及鹵基-C1 -C6 烷氧基； RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷氧基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C1 -C6 烷基磺醯基， viii)羧基， ix)氰基， x) C3 -C8 環烷氧基， xi) C3 -C8 環烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xii) C3 -C8 環烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xiii)鹵基-C1 -C6 烷基， xiv)鹵素， xv)羥基， xvi)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， xvii)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， xviii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1 -C6 烷基， xix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷氧基：H或C1 -C6 烷基，及 xx)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷基：H或C1 -C6 烷基； RG1 及RG2 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii) C1 -C6 烷基，及 iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基； RL 及RM 為H； RN 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基羰基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷基， vi)羧基-C1 -C6 烷基， vii) C3 -C8 環烷基， viii) C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷基， ix)羥基-C1 -C6 烷基， x)苯基，及 xi)雜芳基-C1 -C6 烷基； RO 係選自由以下組成之群： i) H，及 ii) C1 -C6 烷基； 或RN 及RO 與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基； 或醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中 RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii)氰基-C1 -C6 烷基， iii) C3 -C8 環烷基， iv)經RG 及RG1 取代之芳基， v)經RG 及RG1 取代之雜環烷基，及 vi)經RG 及RG1 取代之雜芳基； RB 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii) C1 -C6 烷基磺醯基， iii) C1 -C6 烷基磺醯基胺基， iv)胺基羰基， v)氰基， vi)鹵素， vii)雜環烷基，及 viii)經一個H、C1 -C6 烷基或三烷基矽烷基-C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基取代之雜芳基； RC1 為H且RC 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基，及 iii)鹵素； 或RB 及RC 與其所連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環系統： i)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H及C1 -C6 烷基，及 ii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：H及C1 -C6 烷基； W係選自環系統A、B、C、D及E；
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；
Figure 02_image069
； A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-CRD2 -， A1 為-N-，A2 為-CRD2 -，A3 為-CH-或-N-且A4 為-CH-， A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-N-，或 A1 及A3 為-CH-，A2 為-CRD2 -且A4 為-N-； A5 及A6 中之一者為-NRD3 -且另一者為-CRL RM -； RD1 為C1 -C6 烷基； RD2 係選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii)羥基-C1 -C6 烷氧基， iv)羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基， v)羥基-C1 -C6 烷基胺基， vi)二羥基-C1 -C6 烷氧基， vii)二羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基，及 viii)雜環烷基； RD3 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iii) C1 -C6 烷氧基羰基，及 iv) C1 -C6 烷基羰基； RD4 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基羰基， iii)雜環烷基羰基，及 iv)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基； RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷氧基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C1 -C6 烷基磺醯基， viii)羧基， ix)氰基， x) C3 -C8 環烷氧基， xi) C3 -C8 環烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xii) C3 -C8 環烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xiii)鹵基-C1 -C6 烷基， xiv)鹵素， xv)羥基， xvi)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， xvii)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， xviii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1 -C6 烷基， xix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷氧基：H或C1 -C6 烷基，及 xx)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷基：H或C1 -C6 烷基； RG1 及RG2 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii) C1 -C6 烷基，及 iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基； RL 及RM 為H； RN 係選自由以下組成之群： xii) H， xiii) C1 -C6 烷氧基， xiv) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基， xv) C1 -C6 烷氧基羰基-C1 -C6 烷基， xvi) C1 -C6 烷基， xvii)羧基-C1 -C6 烷基， xviii) C3 -C8 環烷基， xix) C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷基， xx)羥基-C1 -C6 烷基， xxi)苯基，及 xxii)雜芳基-C1 -C6 烷基； RO 係選自由以下組成之群： i) H，及 ii) C1 -C6 烷基； 或RN 及RO 與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基； 或醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中 RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii)氰基-C1 -C6 烷基， iii) C3 -C8 環烷基， iv)經RG 及RG1 取代之芳基， v)經RG 及RG1 取代之雜環烷基，及 vi)經RG 及RG1 取代之雜芳基； RB 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii) C1 -C6 烷基磺醯基， iii) C1 -C6 烷基磺醯基胺基， iv)胺基羰基， v)氰基， vi)鹵素， vii)雜環烷基，及 viii)經一個H、C1 -C6 烷基或三烷基矽烷基-C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基取代之雜芳基； RC1 為H且RC 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基，及 iii)鹵素； 或RB 及RC 與其所連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環系統： i)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H及C1 -C6 烷基，及 ii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：H及C1 -C6 烷基； W係選自環系統A、B、C、D及E；
Figure 02_image071
；
Figure 02_image073
；
Figure 02_image075
；
Figure 02_image077
；
Figure 02_image079
； A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-CRD2 -， A1 為-N-，A2 為-CRD2 -，A3 為-CH-或-N-且A4 為-CH-， A1 、A3 及A4 為-CH-且A2 為-N-，或 A1 及A3 為-CH-，A2 為-CRD2 -且A4 為-N-； A5 及A6 中之一者為-NRD3 -且另一者為-CRL RM -； RD1 為C1 -C6 烷基； RD2 係選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii)羥基-C1 -C6 烷氧基， iv)羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基， v)羥基-C1 -C6 烷基胺基， vi)二羥基-C1 -C6 烷氧基， vii)二羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基，及 viii)雜環烷基； RD3 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iii) C1 -C6 烷氧基羰基，及 iv) C1 -C6 烷基羰基； RD4 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基羰基， iii)雜環烷基羰基，及 iv)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基； RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷氧基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C1 -C6 烷基磺醯基， viii)羧基， ix)氰基， x) C3 -C8 環烷氧基， xi) C3 -C8 環烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xii) C3 -C8 環烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xiii)鹵基-C1 -C6 烷基， xiv)鹵素， xv)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， xvi)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， xvii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1 -C6 烷基， xviii)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷氧基：H或C1 -C6 烷基，及 xix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷基：H或C1 -C6 烷基； RG1 及RG2 獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii) C1 -C6 烷基，及 iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基； RL 及RM 為H； RN 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基羰基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷基， vi)羧基-C1 -C6 烷基， vii) C3 -C8 環烷基， viii) C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷基， ix)羥基-C1 -C6 烷基， x)苯基，及 xi)雜芳基-C1 -C6 烷基； RO 係選自由以下組成之群： i) H，及 ii) C1 -C6 烷基； 或RN 及RO 與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基； 或醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii)氰基-C1 -C6 烷基， iii) C3 -C8 環烷基， iv)經RG 及RG1 取代之芳基， v)經RG 及RG1 取代之雜環烷基，及 vi)經RG 及RG1 取代之雜芳基. 本發明之一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii)氰基-C1 -C6 烷基， iii) C3 -C8 環烷基， iv)經RG 及RG1 取代之苯基， v)經RG 及RG1 取代之四氫哌喃基，及 vi)經RG 及RG1 取代之雜芳基，其中雜芳基係選自苯并噁唑酮基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基及嘧啶基。 本發明之更特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii) C3 -C8 環烷基， iii)經RG 及RG1 取代之苯基，及 iv)經RG 及RG1 取代之雜芳基，其中雜芳基係選自異噁唑基及吡啶基。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基，及 ii)經RG 及RG1 取代之苯基。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RA 為C1 -C6 烷基。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RA 為經RG 及RG1 取代之苯基。 本發明之另一實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷氧基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C1 -C6 烷基磺醯基， viii)羧基， ix)氰基， x) C3 -C8 環烷氧基， xi) C3 -C8 環烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xii) C3 -C8 環烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xiii)鹵基-C1 -C6 烷基， xiv)鹵素， xv)羥基， xvi)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， xvii)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， xviii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1 -C6 烷基， xix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷氧基：H或C1 -C6 烷基，及 xx)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷基：H或C1 -C6 烷基。 本發明之另一實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷氧基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C1 -C6 烷基磺醯基， viii)羧基， ix)氰基， x) C3 -C8 環烷氧基， xi) C3 -C8 環烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xii) C3 -C8 環烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xiii)鹵基-C1 -C6 烷基， xiv)鹵素， xv)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， xvi)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， xvii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1 -C6 烷基， xviii)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷氧基：H或C1 -C6 烷基，及 xix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷基：H或C1 -C6 烷基。 本發明之一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， iv) C3 -C8 環烷氧基， v)鹵素， vi)羥基， vii)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， viii)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， ix)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1 -C6 烷基，及 x)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷基：H或C1 -C6 烷基。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， iv) C3 -C8 環烷氧基， v)鹵素， vi)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， vii)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， viii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1 -C6 烷基，及 ix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷基：H或C1 -C6 烷基。 本發明之另一實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RG1 係選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii) C1 -C6 烷基，及 iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基。 本發明之一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RG1 係選自由以下組成之群： i) H，及 ii)鹵素。 本發明之另一實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RG2 為H。 本發明之另一實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RL 及RM 為H。 本發明之另一實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RN 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基，及 ii) C1 -C6 烷基。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RO 為C1 -C6 烷基。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RN 及RO 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉基、吡咯啶基或甲基哌嗪酮基。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RB 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基， ii) C1 -C6 烷基磺醯基， iii) C1 -C6 烷基磺醯基胺基， iv)胺基羰基， v)氰基， vi)鹵素， vii)雜環烷基，其中雜芳基係選自噁二唑基、咪唑基、1,3,4-噁唑基及1,2,4-噁唑基，及 viii)經一個以下基團取代之嗎啉基：H、C1 -C6 烷基或三烷基矽烷基-C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基。 本發明之更特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RB 係選自由以下組成之群： i) 氰基，及 ii)鹵素。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RB 為鹵素。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RC 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基，及 iii)鹵素。 本發明之更特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RC 為C1 -C6 烷基。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RC1 為H。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中W係選自環系統A、B及C。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中W係選自環系統A及C。 本發明之更特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中W為環系統A。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RD1 為C1 -C6 烷基。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RD2 係選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii)羥基-C1 -C6 烷氧基， iv)羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基， v)羥基-C1 -C6 烷基胺基， vi)二羥基-C1 -C6 烷氧基， vii)二羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基，及 viii)雜環烷基。 本發明之更特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RD2 係選自由以下組成之群： i) H， ii)羥基-C1 -C6 烷氧基，及 iii)羥基-C1 -C6 烷基(C1 -C6 烷基)胺基。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RD3 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基， iii) C1 -C6 烷氧基羰基，及 iv) C1 -C6 烷基羰基。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式(I)化合物，其中RD4 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基羰基， iii)雜環烷基羰基，及 iv)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代之胺基羰基。 本發明之一特定實施例提供如本文所述之式I(a)化合物，
Figure 02_image081
或醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式I(b)化合物，
Figure 02_image083
其中 RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基，及 ii)經RG 及RG1 取代之苯基； RB 係選自由以下組成之群： i)氰基，及 ii)鹵素； RC 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷基，及 iii)鹵素； RD1 為C1 -C6 烷基； RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， iv)鹵素， v)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， vi)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， vii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1 -C6 烷基，其中雜芳基為異噁唑基、噁唑基或吡唑基，及 viii)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷氧基：H或C1 -C6 烷基，其中雜環烷基-C1 -C6 烷氧基為四氫哌喃基甲氧基或四氫呋喃基甲氧基； RG2 為H且RG1 係選自由以下組成之群： i) H，及 ii)鹵素； RN 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基，及 ii) C1 -C6 烷基； RO 為C1 -C6 烷基； 或RN 及RO 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉基、吡咯啶基或甲基哌嗪酮基； 或醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式I(b)化合物，
Figure 02_image085
其中 RA 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基，及 ii)經RG 及RG1 取代之苯基； RB 係選自由以下組成之群： i)氰基，及 ii)鹵素； RD1 為C1 -C6 烷基； RG 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷氧基羰基， vi) C1 -C6 烷基， vii) C1 -C6 烷基磺醯基， viii)羧基， ix)氰基， x) C3 -C8 環烷氧基， xi) C3 -C8 環烷基羰基胺基-C1 -C6 烷基， xii) C3 -C8 環烷基羰基(C1 -C6 烷基)胺基-C1 -C6 烷基， xiii)鹵基-C1 -C6 烷基， xiv)鹵素， xv)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基， xvi)氮原子上經RN 及RO 取代之胺基羰基-C1 -C6 烷氧基， xvii)經一個以下基團取代之雜芳基：H、C1 -C6 烷基，其中雜芳基為異噁唑基、噁唑基或吡唑基， xviii)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷氧基：H、C1 -C6 烷基，其中雜環烷基-C1 -C6 烷氧基為四氫哌喃基甲氧基或四氫呋喃基甲氧基 ，及 xix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1 -C6 烷基：H、C1 -C6 烷基，其中雜環烷基-C1 -C6 烷基為甲基二側氧基哌嗪基甲基、側氧基吡咯啶基甲基或側氧基噁唑啶基甲基； RG2 為H且RG1 係選自由以下組成之群： i) H， ii)鹵素， iii) C1 -C6 烷基， iv)鹵基-C1 -C6 烷氧基，及 RN 係選自由以下組成之群： i) H， ii) C1 -C6 烷氧基， iii) C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基， iv) C1 -C6 烷氧基羰基-C1 -C6 烷基， v) C1 -C6 烷基， vi)羧基-C1 -C6 烷基， vii) C3 -C8 環烷基， viii) C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷基， ix)羥基-C1 -C6 烷基， x)苯基，及 xi)雜芳基-C1 -C6 烷基，其中雜芳基-C1 -C6 烷基為吡啶基烷基或硫苯基烷基； RO 係選自由以下組成之群： i) H，及 ii) C1 -C6 烷基； 或RN 及RO 與其所連接之氮原子一起形成哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基或甲基哌嗪酮基； 或醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一特定實施例提供如本文所述之式I(b)化合物，
Figure 02_image087
其中 RA 為C1 -C6 烷基； RC 係選自由以下組成之群： i) C1 -C6 烷基，及 ii)鹵素； RD1 為C1 -C6 烷基； 或醫藥學上可接受之鹽。 如本文所述之式(I)化合物之特定實例係選自： 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(3,3-二甲基-6-丙-2-基-1,2-二氫茚-5-基)氧基甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[2-第三丁基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[2-第三丁基-4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[2-第三丁基-4-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[2-第三丁基-4-(1,3-噁唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(2-第三丁基-4-嗎啉-4-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[2-第三丁基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[2-第三丁基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-3-丙-2-基苯甲腈； 2-甲基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-丙-2-基苯甲腈； 3-第三丁基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[(4-氯-2-環丙基-5-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(2-第三丁基-4-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 5-第三丁基-2-甲基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 4-第三丁基-2-甲基-5-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[[2-第三丁基-4-[3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)咪唑-4-基]苯氧基]-甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(4-氯-2-環丙基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(4-氯-2-環己基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-(氧雜環己烷-4-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 2-氯-4-環丙基-5-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； N-[2-氯-4-環丙基-5-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]甲烷磺醯胺； 4-第三丁基-3-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 4-第三丁基-3-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲醯胺； 5-第三丁基-2-甲基-4-[(5-側氧基-4-丙-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 4-甲基-3-[(5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(4-氯-5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(4-氯-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(6-環丙基-2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(4-氯-2-環丁基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[2-第三丁基-4-(1H-咪唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[2-第三丁基-4-(1H-咪唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(4-氯-5-甲基-2-苯基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-(2-氯苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-(3-氯苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-(4-氯苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲腈； 3-[[4-氯-5-甲基-2-(3-甲基磺醯基苯基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基磺醯基苯基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-[3-(哌啶-1-羰基)苯基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-環己基苯甲醯胺； 3-[[4-氯-5-甲基-2-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯胺； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N,N-二甲基苯甲醯胺； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-苯基苯甲醯胺； 3-氯-5-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯胺； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-環丙基-4-氟苯甲醯胺； 4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-3-苯基苯甲腈； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 5-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺； 3-[[4-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(4-氯-5-甲基-2-吡嗪-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(4-氯-5-甲基-2-嘧啶-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-(1,2-噁唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-(1,3-噁唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-(3-甲基咪唑-4-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-(1H-咪唑-5-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-(1,3-噁唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-苯基苯甲腈； 2-氯-5-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[4-氯-5-氰基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-甲基苯甲醯胺， 2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]苯甲腈； 2-氯-5-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺； 2-氯-5-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺； 3-[4-氯-5-氰基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N,N-二甲基苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]苯甲腈； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酸甲酯； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酸； 3-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯基]胺基]丙酸甲酯； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲醯胺； 2-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯基]胺基]乙酸乙酯； 3-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯基]胺基]丙酸； 2-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯基]胺基]乙酸； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-甲基苯甲酸甲酯； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-甲基苯甲酸； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N,N,4-三甲基苯甲醯胺； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 2-氯-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[[4-氯-2-(5-乙氧基-2-氟苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-(2-氟-5-丙-2-基氧基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-(2-甲氧基-5-丙-2-基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 2-氯-5-[2-氟-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-環丙基-4-氟-N-甲基苯甲醯胺； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲醯胺； 4-[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯甲醯基]-1-甲基哌嗪-2-酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-環戊基-4-氟-N-甲基苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(氧雜環戊烷-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(哌啶-1-羰基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(環丙基甲基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(氧雜環戊烷-2-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 2-[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯氧基]-N,N-二甲基乙醯胺； 1-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-4-甲基哌嗪-2,5-二酮； 7-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-6-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2-酮； N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺； N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]環丙烷甲醯胺； N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-N-甲基環丙烷甲醯胺； 3-[[4-氯-2-[2-氟-5-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-1,3-噁唑啶-2-酮； N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-2-甲氧基乙醯胺； 2-氯-5-(2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 2-氯-5-(3-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲腈； 2-氯-5-[2-氟-5-(氧雜環戊烷-2-基甲氧基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 2-氯-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 2-氯-5-(2-氟-5-丙-2-基氧基苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[[4-氯-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 2-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[[4-氯-2-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 2-氯-5-(5-氯-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 2-氯-5-(2,5-二氟氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 2-氯-5-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 2-氯-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[(4-氯-5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮； 3-[(4-氯-2-環丙基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮； 3-[(4-氯-5-氟-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮； 3-[(5-氯-4-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮； 3-[(4-氯-2-環丁基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮； 3-[(4-氯-2-環己基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-(氧雜環己烷-4-基)苯氧基]甲基]-1H-噠嗪-6-酮； 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮； 2-[5-氯-4-甲基-2-[(6-側氧基-1H-噠嗪-3-基)甲氧基]苯基]-2-甲基丙腈； 3-[(2-第三丁基-4-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-1H-吲唑； 3-[(4-氯-5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-1H-吲唑； 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶； 5-第三丁基-2-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 5-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1,2-噁唑 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-6-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶； 2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]胺基]乙醇； 2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]-甲基胺基]乙醇； 3-[(2-第三丁基-5-甲基-4-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶； 3-[(2-第三丁基-5-甲基-4-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-1H-吲唑； 2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]胺基]乙醇； 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-6-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶； 2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]氧基]乙醇； 2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]-甲基胺基]乙醇； 3-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]氧基]丙-1,2-二醇； 3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺； [3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]苯基]-嗎啉-4-基甲酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N,N-二甲基苯甲醯胺； 3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶； 3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺； [3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯基]-嗎啉-4-基甲酮； 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶； 3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N,N-二甲基苯甲醯胺； 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶； 2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-甲基胺基]乙醇； 3-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-甲基胺基]丙-1,2-二醇； 3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺； 1-[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]氮雜環丁烷-3-醇； 2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]胺基]乙醇； 2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]氧基]乙醇； 5-第三丁基-4-[[6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈； 5-第三丁基-4-[[6-[2-羥基乙基(甲基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈； 3-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]氧基]丙-1,2-二醇； 5-第三丁基-4-[[6-(2-羥基乙基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈； 5-第三丁基-4-[[6-[2,3-二羥基丙基(甲基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈； 5-第三丁基-4-[[6-(2,3-二羥基丙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈； 5-第三丁基-4-[[6-(2-羥基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈； 4-[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯甲醯基]-1-甲基哌嗪-2-酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺； 4-[3-[5-氯-2-(1H-吲唑-3-基甲氧基)-4-甲基苯基]-4-氟苯甲醯基]-1-甲基哌嗪-2-酮； [3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯基]-吡咯啶-1-基甲酮； 2-氯-5-[2-氟-5-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 4-[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯甲醯基]-1-甲基哌嗪-2-酮； 3-[(2-第三丁基-4-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶； 3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 4-第三丁基-2-甲基-5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 4-第三丁基-2-甲基-5-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯； 1-(3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮； 1-(3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-2-甲氧基乙酮； 3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 1-(3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酮； 1-(3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)-2-甲氧基乙酮； 3-((4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 1-(3-((4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酮； 3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑； 4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-5-第三丁基-2-甲基苯甲腈； 3-((2-(第三丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯； (3-((2-(第三丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)(吡咯啶-1-基)甲酮； 3-((2-(第三丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。 如本文所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自： 4-第三丁基-2-氯-5-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 2-氯-5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 2-氯-5-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-1H-噠嗪-6-酮； 3-[[4-氯-2-(2-羥基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-1H-噠嗪-6-酮； 2-氯-4-[(6-側氧基-1H-噠嗪-3-基)甲氧基]-5-苯基苯甲腈； 4-第三丁基-2-甲基-5-[(6-側氧基-1H-噠嗪-3-基)甲氧基]苯甲腈； 2-氯-5-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-4-[(6-側氧基-1H-噠嗪-3-基)甲氧基]苯甲腈； 4-第三丁基-2-氯-5-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 2-氯-5-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 4-第三丁基-2-氯-5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈 2-氯-5-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 2-氯-5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 2-氯-5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 及其醫藥學上可接受之鹽。 如本文所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自： 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-第三丁基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 5-第三丁基-2-甲基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 4-第三丁基-2-甲基-5-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[(4-氯-2-環己基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 5-第三丁基-2-甲基-4-[(5-側氧基-4-丙-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[(4-氯-5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(4-氯-2-環丁基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-5-甲基-2-(1,2-噁唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-苯基苯甲腈； 2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]苯甲腈； 2-氯-5-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-(2-氟-5-丙-2-基氧基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 4-[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯甲醯基]-1-甲基哌嗪-2-酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(氧雜環戊烷-2-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 2-[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯氧基]-N,N-二甲基乙醯胺； N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺； 2-氯-5-(2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 2-氯-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 2-氯-5-(2-氟-5-丙-2-基氧基苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[[4-氯-2-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 2-氯-5-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 5-第三丁基-2-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-甲基胺基]乙醇； 2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]氧基]乙醇； 2-氯-5-[2-氟-5-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。 如本文所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自： 2-氯-5-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-4-[(6-側氧基-1H-噠嗪-3-基)甲氧基]苯甲腈； 4-第三丁基-2-氯-5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈； 及其醫藥學上可接受之鹽。 如本文所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自： 4-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-2H-三唑； 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑；及 5-第三丁基-2-甲基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯甲腈。 如本文所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自： 5-第三丁基-2-甲基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈 ； 5-第三丁基-2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；及 5-第三丁基-2-氟-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 及其醫藥學上可接受之鹽。 製備如本文所述之式(I)化合物之方法為本發明之一目的。 本發明式(I)化合物之製備可以依序或彙集合成途徑進行。以下通用流程中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所已知。在反應期間產生對映異構體或非對映異構體之混合物的情形下，此等對映異構體或非對映異構體可藉由本文所述或熟習此項技術者已知之方法(諸如(對掌性)層析或結晶)來分離。用於以下方法說明中之取代基及指數具有之本文中所給出之意義。 本發明之大體說明在以下部分給出。為獲得未保護或經保護形式(PG=保護基)之式(I)化合物，關鍵步驟通常為適合酚構築嵌段A1 (其中RA 為芳基-羥基之必選鄰位取代基，RB 為苯環之另一位置中通常需要引入或修飾之取代基(若RA 及RB 內存在任何可能干擾之官能基，則涉及適合保護)，且RC 為通常存在於起始物質中且保持不變之任何其他官能基)與所要構築嵌段A2 之間的偶合反應，得到式A3 之經取代之苯醚(流程1)。在本發明之上下文中，A2 通常由含有兩個相鄰氮原子(其中一者具有氫(或在氮保持經保護時具有適合保護基PG))及經適合離去基X取代之甲基的5或6員雜環組成。X可為鹵素(諸如氯、溴或碘)或任何其他適合離去基(諸如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)。A2 亦可為雙環，其中為芳族或飽和的且可含有更多氮原子及其他取代基之6員環與第一5員雜環稠合。A1 與A2 (需要時其均可攜帶正交保護基PG、PG'或PG'')之間的偶合反應通常在鹼(諸如碳酸鉀、碳酸銫或氫化鈉)、適當溶劑(諸如THF、DMF、CH3 CN或類似物)存在下，在-20℃至溶劑沸點範圍內之溫度或甚至更高溫度下，在密封容器中進行，得到偶合產物A3a 。在諸多情形下，若不需要保護，則A3a 等於A3 ，且已為式(I)結構之一實例，然而，若A3a 含有任何保護基PG或PG'或PG'' (諸如BOC或三苯甲基、第三丁基、pMB、MOM、SEM、苯甲基或類似基團)，則其可在取決於保護基PG之性質的已知條件下移除。例如BOC、第三丁基、pMB及三苯甲基、MOM、SEM可在酸(諸如TFA、HCl、HBr、H2 SO4 或類似物)存在下，於適合溶劑(諸如CH2 Cl2 、THF、水、二噁烷或類似物)中移除，而苯甲基或類似物可藉由催化氫化(例如H2 、Pd/碳或類似物，於乙醇、甲醇、水、EtOAc或HOAc或其類似物中，在各種溫度下)移除。SEM亦可藉由氟化物處理(例如氟化四丁銨之HMPT或DMPU溶液或類似物)移除。多種官能基之保護基策略(包括保護及去除保護基之條件)充分描述於例如「Protective Groups in Organic Chemistry」, T. W. Greene及P. G. M. Wutts, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中。必要時，去除A3a 之保護基，若PG、PG'或PG''為正交的，則其可包含數個步驟，得到式A3 之保護基經去除化合物，其對應於申請專利範圍中所概述之式(I)化合物。流程 1 ：
Figure 105128521-003-A0305-001
偶合產物之後續修飾 在一些情形下，視用於偶合反應之構築嵌段A2 之性質而定，偶合產物仍非所要物質，且需要不同於簡單保護基操作之其他修飾來得到式A3 之化合物(流程2)。 對於三唑酮： 若例如市售三唑構築嵌段(諸如A4 ，其中RD1 =甲基)用作在上述條件下進行的與酚A1 之偶合反應中之A2 ，則中間偶合產物A5 之偶合適合下游轉化包括：1)於溶劑(諸如甲醇)中在0℃至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下用甲醇鈉處理A5，得到雜芳基-甲基醚A6 ，及2)在強酸(諸如HCl、HBr、H2 SO4 或對甲苯磺酸或類似物)存在下於溶劑(諸如含有一些水之乙酸)中在0℃至130℃範圍內之溫度下水解A6 ，得到式A7 之三唑酮，其為流程1中所示之式A3 化合物之亞類。流程 2 ：
Figure 105128521-003-A0305-002
對於噠嗪酮：若例如市售噠嗪酮構築嵌段(諸如A8 )用於與酚A1 之偶合反應中，則得到作為式A3 之實例之亞類的式A10 之噠嗪酮所需的後續轉化概述於流程3中。在此情形下，用適合之3-氯-6-氯甲基-噠嗪A8 處理式A1 之酚構築嵌段，得到式A9 之氯噠嗪中間物。式A9 之氯甲基-噠嗪可購得或可根據來自文獻之已知程序製備。在鹼存在下且在上述條件下執行偶合反應。可使用不同方法將中間物A10 轉化為所要式A3之噠嗪酮。方法a例如係基於在水或含有一些水之溶劑存在下，在-20℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，用適合鹼(諸如NaOH、KOH或類似物)處理A9 ，其用於得到所要式A10 之噠嗪酮。或者，根據方法b，將A9 轉化為A10 亦可例如藉由在0℃至150℃範圍內之溫度下用羧酸(諸如乙酸、甲酸或類似物)處理A9 ，繼而用水處理來實現。流程 3 ： 適合之式 A3 化合物之其他加工方法 在一些情形下，酚A1 與構築嵌段A2 之間的偶合反應產生雙環中間物，諸如硫醚A11 (流程4)。可使用A11 引入例如進一步改變化合物之整體特性之適合溶解基團。為達成此目的，藉由視PG之性質而定適當處理移除A11 之保護基PG：例如Boc、三苯甲基或THP基團均可藉由於適當溶劑(諸如二噁烷、水、乙醇、甲醇或DCM或其類似物)中在-20℃至溶劑沸點範圍內之溫度下用強酸(諸如HBr、HCl、TFA或其類似物)處理移除。隨後，在移除PG後，氧化中間物，得到甲碸A12 。適合氧化劑為例如m-CPBA之DCM溶液，過硫酸氫鉀之MeOH/H2 O溶液、H2 O2 、KMnO4 之水/AcOH溶液或多種其他試劑。在溶劑(諸如THF或N-甲基吡咯啶酮或DMSO或其類似物)中，在0℃至溶劑沸點範圍內或高達200℃之溫度下，於密封管或微波中，用流程4中所定義之可過量之適合胺NRF RF ' 處理A12 ，得到式A13 之胺基嘧啶。 或者，可在鹼(諸如NaH、KH、Cs2 CO3 、Na2 CO3 或其類似物)存在下，於適合溶劑(諸如DMF、THF、DMA或二噁烷或其類似物)中，在0℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，用適當醇HO-RH (適當保護為THP形式)處理A12 ，得到式A14 之化合物。任何側鏈保護基可藉由用酸(諸如TFA之DCM溶液(對於THP基團)或例如HCl水溶液(對於縮丙酮化物))處理容易地移除，得到所要未保護之式A15 化合物。流程 4 ：
Figure 105128521-003-A0305-004
類似於上文對於嘧啶所述，可在鹼(諸如NaH、KH、Cs2 CO3 、Na2 CO3 或其類似物)存在下，於適合溶劑(諸如DMF、DMA、THF或其類似物)中，在0℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，用適當醇HO-RH (若其含有多個OH基團，如流程5所定義，適當保護為THP醚或縮丙酮化物形式)處理式A16 之經保護氟吡啶(PG=三苯甲基或Boc)(流程5)，得到式A17 之經取代之羥基吡啶。吡唑上之任何保護基(PG=例如三苯甲基、Boc、PMB)及任何側鏈保護基(THP、縮丙酮化物或類似物)可藉由用酸(諸如TFA之DCM溶液或例如用HCl、HBr水溶液或其類似物)處理容易地移除，得到所要式A18 之未保護化合物。流程 5 ：
Figure 105128521-003-A0305-005
在一些情形下，酚A1 與構築嵌段A2 之間的偶合反應得到經適當保護之雙環中間物，諸如吡唑并哌啶A19 (流程6)。此等化合物在哌啶氮Y1 或Y2 處攜帶例如Boc基團，且視情況在吡唑上攜帶保護基PG，其如上所述可為例如Boc、三苯甲基、THP或類似物。為進行進一步加工，在適當條件(諸如TFA之DCM溶液或HCl之二噁烷溶液或類似物)下移除所有保護基，得到未保護之哌啶衍生物A20 。為獲得本發明之適合化合物，在鹼(諸如NEt3 、許尼希氏鹼(Huenigs base)、吡啶或其類似物)存在下，於溶劑(諸如DCM、DMF、二噁烷或類似物)中，用酸氯化物處理A19 ，得到所要式A21 之經取代之哌啶，其如流程6中所示定義。後一轉化亦可用以多種其他不同方式活化之羧酸進行；適合條件為熟習此項技術者所熟知。流程 6 ：
Figure 105128521-003-A0305-006
在一些情形下，酚A1 與構築嵌段A2 之間的偶合反應產生經適當保護之吡唑-羧酸酯A22 (流程7)。儘管此類化合物自身在通常移除吡唑保護基PG後為式(I)化合物之一實例，但酯基亦適用於進一步加工。A22 可例如在AlMe3 存在下，於適當溶劑(諸如DCM、CH3 Cl、THF或二噁烷或類似物)中，在-20℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，用適合胺NRP RP ' 處理，得到式A23 之羧酸醯胺。在上述適當條件下移除吡唑保護基隨後得到所要吡唑-羧酸醯胺A34 ，其為式(I)化合物之一實例且其中取代基RP 及RP ' 由申請專利範圍中之RD4 定義。流程 7 ：
Figure 105128521-003-A0305-007
本發明中所用之式 A2 中間物的特定亞類的通用合成
Figure 105128521-003-A0305-007A2
A ) 經取代之三唑酮 式B5 之三唑酮中間物(其中RD1 可比甲基更複雜)為式A2 化合物之亞類且可根據流程8中所示之工序製備。於適合溶劑(諸如THF或其類似物)中用苯甲氧基乙醯氯B2 及鹼水溶液(諸如NaOH、KOH、K2 CO3 或類似物)處理可購得或可根據文獻中已知之方法製備的N上經適當取代之式B1 肼甲醯胺，得到式B3 之經保護三唑酮中間物。此中間物可使用此項技術中已知之條件(包括例如於溶劑(諸如甲醇、乙酸、乙酸乙酯或甚至水)中，用適合催化劑(諸如Pd/C、PtO2 、Pd(OH)2 /C或類似物)氫化)容易地去苯甲基化，得到羥基甲基中間物B4 。使用取決於欲引入之離去基的適合條件進行離去基X引入，得到所要構築嵌段B5 。若例如X=Cl，則中間物B4 可用COCl2 處理，得到B5 ，其中X=Cl。若例如X=Br，則可使用CBr4 及PPh3 處理。若X=甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，則可在鹼(諸如三乙胺、吡啶、DMAP、許尼希氏鹼或類似物)存在下，於適合溶劑(諸如CH2 Cl2 或THF或類似物)中，在-78℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，用適當磺醯氯(甲烷磺醯氯或對甲苯磺醯氯)處理B4 ，得到B5，其中RD1 根據申請專利範圍定義。流程 8:
Figure 105128521-003-A0305-008
B ) 1H - 吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、吲唑及類似物 適當官能化吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶及吲唑B13 同樣為式A2 之構築嵌段的亞類，其用於本發明中來製備式(I)化合物(流程9A)。合成此等式B13 之雙環化合物的適合前驅物可購得或可根據文獻中所述之程序製備。舉例而言，可使用吲唑酮或氮雜-吲唑酮B6 作為起始物質。此等化合物可購得或可新製備。下文將進一步提供製備式B6 之新穎化合物之一實例。 為加工B6 ，可用POBr3 處理該物質，得到溴化中間物B7 。亦可設想氯衍生物，但其在後續轉化中可能具有較低反應性；在此情形下，必須施用適當試劑(例如對於氯衍生物，POCl3 )。隨後中間物B7 在氮處用適當保護基PG保護，得到B8 。PG可例如為PMB基團或三苯甲基或類似物。必須施用取決於欲引入之保護基之性質的適合條件；例如對於PG = PMB (氯甲基-4-甲氧基苯)，在鹼(諸如Cs2 CO3 、Na2 CO3 或類似物)存在下，於溶劑(諸如DMF、THF或CH3 CN或類似物)中，在0℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，或對於PG =三苯甲基(氯二苯基甲基-苯)，在鹼(諸如三乙胺、許尼希氏鹼、Na2 CO3 或CS2 CO3 或類似物)存在下，於溶劑(如THF、DMF或類似物)中，在0℃至溶劑沸點範圍內之溫度下。為自溴化物B8 獲得酯B10 ，在甲醇、適合Pd催化劑(諸如Pd(OAc)2 )及適當配體(諸如1,3-雙(二苯基膦基)-丙烷(dppp))存在下，於適合溶劑(諸如DMF)中，在適當溫度下，用一氧化碳處理該物質。視氮及取代基RE 之位置而定，適合酯B9 可購得且可使用上述對於將B7 轉化為B8 之條件轉化為所要中間物B10 。為能夠在環外碳上引入離去基，可使用此項技術中熟知之條件將B10 之酯基還原成醇B11 ，諸如LiBH4或NaBH4 之MeOH、EtOH或THF溶液或類似物或DIBAL之甲苯或DCM溶液或類似物，在-20℃至溶劑沸點範圍內之溫度下。請注意，在一些情形下且視B10 之雜環之條件及性質而定，可觀測到一些過度還原，得到化合物B12 。若此發生，則在適當氧化劑[Ox](諸如四氯醌)及無水溶劑(諸如甲苯、苯或DCM)存在下再氧化可再產生B11 。為獲得本文中例示之具有溴作為離去基之所要中間物B13 ，可例如在PPh3 存在下，於適合溶劑(諸如CH3 CN或DCM或類似物)中，用PBr3 或者用CBr4 處理B11 。亦可為其他離去基(諸如氯或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)；其製備條件為熟習此項技術者所已知。 式B6 之起始物質可購得或在需要特定取代模式時可根據流程9B製備。在下示特定實例中，於乙醇中用肼處理經適合取代之前驅物B14 ，得到醯肼B15 。在加熱下，用鹼(諸如NaOH或KOH水溶液)處理B15 將得到相應吲唑酮衍生物B16 ，其可進行上示合成步驟。流程 9 ：
Figure 105128521-003-A0305-009
C ) 吡唑并哌啶 適當官能化之吡唑并吡啶(一個Y = N-Boc)或四氫吲唑(兩個Y = CH2 )B19 為式A2 之構築嵌段的另一亞類，其用於本發明中來製備式(I)化合物(流程10A)。合成此等式B19 之雙環化合物的適合前驅物可購得或可根據文獻中所述之程序製備。適合前驅物或中間物為例如式B17 之酯，其可用適合保護基PG (諸如Boc或三苯甲基)保護。可於溶劑(諸如MeOH、EtOH、THF或類似物)中使用適當還原劑(諸如NaBH4 、LiBH4 或DIBAL或類似物)將此類酯還原成羥基甲基衍生物B18 。如上所述，引入離去基X以得到所要構築嵌段B19使用取決於欲引入之離去基的適合條件進行。若例如X = Cl，則中間物B18 可用COCl2 處理，得到B19 ，其中X = Cl。若例如X = Br，則可使用CBr4 及PPh3 進行處理。若X =甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，則可在鹼(諸如三乙胺、吡啶、DMAP、許尼希氏鹼或類似物)存在下，於適合溶劑(諸如CH2 Cl2 或THF或類似物)中，在-78℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，用適當磺醯氯(甲烷磺醯氯或對甲苯磺醯氯)處理B18 ，得到構築嵌段B19 。 若適合起始物質B17 不可購得，對於一個Y = N-Boc之一些吡唑并哌啶可為此情況，則一種可能合成方法概述於流程10B中。在溶劑(諸如THF或乙醚或類似物)中，在-78℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，使市售Boc-哌啶-4-酮B20 與重氮乙酸乙酯及適合鹼(諸如LDA、LiHMDS或其類似物)進行醇醛型反應，得到中間物B21 。B21 可脫水得到B22 ，該步驟藉由用常見脫水劑(POCl3 或類似物)處理進行。環化B22 以得到所要吡唑并哌啶B23 例如藉由於溶劑(如甲苯或二甲苯或類似物)中加熱B22 至溶劑之沸點達成。或者，若使用具有較低沸點之溶劑(諸如THF或苯或類似物)，則可在密封管中或例如在微波中進行轉化。流程 10 ：
Figure 105128521-003-A0305-010
D ) 吡唑及吡唑 - 羧酸衍生物 適當官能化吡唑B26 或B29 為在本發明中用於製備式(I)化合物之適合之式A2 構築嵌段的另一亞類(流程11)。合成式B26 及B29 之化合物的適合前驅物分別可購得或可根據文獻中所述之程序製備。如流程11A中所概述，適合前驅物為甲基吡唑B24 ，其可例如在熟習此項技術者熟知之條件下用二碳酸二第三丁酯保護，得到經Boc保護之中間物B25 。如下文在B29 之合成中所例示，替代Boc之其他保護基可用於此轉化中。為獲得具有離去基之所要構築嵌段B26 ，用NBS及過氧化二苯甲醯基於CCl4 中處理中間物B25 ，得到溴甲基構築嵌段B26 。流程 11 ：
Figure 105128521-003-A0305-011
若需要具有一些其他取代基的吡唑，則其可例如自市售二酯B27製備(流程11B)。B27可用THP保護為例如半縮醛胺形式：在此情形下，於溶劑(諸如DCM或THF或其類似物)中用二氫哌喃及TFA或另一適合酸(諸如對甲苯磺酸)或類似物處理B27，得到經保護之二酯中間物B28。可隨後於溶劑(諸如甲苯、苯或DCM)中，在-78℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，用DIBAL還原單一酯基，得到羥基甲基衍生物B29。類似於對於其他構築嵌段所述，引入離去基X以得到所要構築嵌段B30使用取決於欲引入之離去基的適合條件進行。若例如X = Cl，則中間物B29可用COCl2 處理，得到B30，其中X = Cl。若例如X = Br，則可使用CBr4 及PPh3 進行處理。若X =甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，則可在鹼(諸如三乙胺、吡啶、DMAP、許尼希氏鹼或類似物)存在下，於適合溶劑(諸如CH2 Cl2 或THF或類似物)中，在-78℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，用適當磺醯氯(甲烷磺醯氯或對甲苯磺醯氯)處理B29，得到構築嵌段B30。本發明中所用之式 A1 之酚構築嵌段之通用合成
Figure 02_image113
鄰位取代基 RA 之引入及加工 ， 其中 RA ≠ 芳基 此章節中，描述通式A1 之各種酚構築嵌段的合成。RA 表示OH基團鄰位之取代基，而RB 為需要引入且可能需要在合成期間進一步加工之取代基帽，且RC 為開始即存在且帶入合成中之一或數個取代基。對於具有鄰位取代基RA =第三丁基之一些較佳酚中間物，可基於無RA 取代基之相應酚獲得。在如流程12中所概述之此等情況下，隨後例如在強酸(諸如硫酸或對甲苯磺酸、磷酸或其類似物)存在下，於適合溶劑(諸如乙酸或類似物)中，在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下或在高達250℃之甚至更高溫度下，於密封管或微波中，用第三丁醇(C2 ，X=OH)作為第三丁基取代基之前驅物處理無鄰位取代基RA之適合酚前驅物C1 ，得到式C3 之鄰第三丁基酚。第三丁基取代基之其他來源(諸如異丁烯、2-氯-2-甲基丁烷(C2 ；X = Cl)、2-溴-2-甲基丁烷(C2 ；X = Br)、第三丁基甲基醚(C2 ；X = OMe)或類似物)亦可用於此類轉化中且可使用適合添加劑(諸如AlCl3 或ZnCl2 )促進反應。視起始物質之取代模式而定，可獲得區位異構體，其需要鑑別及分離。流程 12 ：
Figure 105128521-003-A0305-012
具有不同於第三丁基或異丁基之RA 取代基之酚中間物的可能合成可如流程13中所概述完成。關鍵中間物為例如結構C6之碘化物，其經PG (視保護基與合成中所用之條件的相容性而定，例如PG可為甲基、苯甲基或MOM基團或類似基團)適當保護(流程13A)。在本發明的上下文中，C6 可由市售經適當保護之硝基酚C4 製成，C4 可藉由文獻中熟知之方法及試劑([red]所指示)(諸如在弱酸(諸如氯化銨溶液或乙酸)存在下，於適合溶劑(諸如水、乙醇、甲醇或其混合物)中，藉由催化氫化使用氫氣及適合催化劑(諸如Pd/碳或類似物)或其他還原條件(諸如鋅粉或鐵)還原)還原成相應苯胺C5 。引入碘使用熟知條件(諸如於水中在加熱下用亞硝酸鈉及碘化鉀處理C5 )完成，得到中間物C6 。 如流程13B中所概述，脂族或脂環族RA 殘基可隨後藉由在適合配體(諸如三苯基膦、三環己基膦或其類似物)存在下，於溶劑(諸如DMF、水或甲苯或其混合物)中，在室溫至150℃範圍內之溫度下，用適合脂族或脂環族
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸酯或環戊硼烷C7 (M = B(OH)2 或B(OR)2 )及適當催化劑(諸如Pd(OAc)2 或PdCl2 或類似物)處理前驅物C6 引入，得到偶合產物C8 。在一些情形(諸如若RA =環丙基)下，可移除保護基，直接得到所要酚構築嵌段C9 。移除PG之條件取決於PG之性質：若PG為甲基，則移除可例如藉由例如於溶劑(諸如DCM或其類似物)中用BBr3 處理C8 完成，得到C9 。若例如PG為苯甲基，則例如用催化氫化(例如Pd/C，H2 氣體)完成移除)若PG = MOM，則例如藉由酸處理(例如HCl於THF中之水溶液或類似物)完成移除。 在其他情況下，若C8 含有雙鍵(例如環己烯基、二氫哌喃基或丙烯基)，則還原雙鍵可在隨後所述之條件(例如H2 ，Pd/C)下用催化氫化容易地完成，得到中間物C8A 。隨後再次，如上對於中間物C8 所述自C8A 移除PG，得到式C9 之構築嵌段。流程 13 ：
Figure 105128521-003-A0305-013
引入特定RA 取代基之替代方法概述於流程13C)中。在此方法中，首先用氯化異丙基鎂處理碘化物C6 ，引起碘-鎂交換，繼而在-78℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，於惰性溶劑(諸如THF或乙醚或類似物)中添加適合酮C10 ，得到三級醇C11 。還原三級醇C11 以得到脂族或脂環族中間物C12 可使用文獻中已知之條件進行；例如藉由於溶劑(諸如DCM或CHCl3 或其類似物)中，在-78℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，用BF3 OEt2 及三乙基矽烷處理。隨後再次，如上分別對於C8 及C8A 所述自C12 移除PG，得到式C9 之構築嵌段。RB 之引入及加工 - 各種中間物之合成 在諸多情形下，在本發明的上下文中，已具有所要鄰位取代基RA 之適合起始物質可購得或可容易地獲得。在此等情況下，需要在適當位置中引入及加工所要取代基RB ，同時其他取代基RC 可能存在且通常不變化即帶入合成中。視欲引入之RB 的性質而定，需要不同前驅物且酚羥基需要適當保護以與預期反應條件相容(流程14)。舉例而言，可購得適合起始物質苯基溴C13 ，其中RA 在申請專利範圍之範疇中如式(I)中所定義。C13 可經O保護，得到C14 ：適合保護基PG例如為甲基、苯甲基或MOM。引入條件視PG之性質而變化，但通常使用鹼(諸如Cs2 CO3 、NaH、Na2 CO3 或其類似物)，於適合溶劑(諸如DMF、DMSO、THF或CH3 CN或其類似物)以及用於保護基之試劑(諸如MeI、苯甲基氯或苯甲基溴或MOM-Cl)中，在-20℃至溶劑沸點範圍內之溫度下進行此轉化。可隨後使用此項技術中熟知之條件引入氰基，得到芳基腈C15 。Zn(CN)2 ，在鋅、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)及Pd2 (dba)3 存在下，於如DMF之溶劑中，在室溫直至溶劑沸點範圍內之溫度下，或者諸如CuCN，於無水DMF中，在高溫直至DMF沸點下的條件為此轉化之適合條件的實例。 氰基可水解得到游離羧酸C16 ；適合條件包含在NaOH水溶液或KOH溶液存在下，於溶劑(諸如EtOH或MeOH或其類似物)中，在0℃至溶劑沸點範圍內之溫度下。儘管羧酸C16 自身可為對RB 之進一步加工的適用中間物，但酯基可為較佳。為獲得例如甲酯C17 ，可於溶劑(諸如DMF、DMSO、THF或CH2 CN或其類似物)中，在0℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，依序用鹼(諸如Cs2 CO3 、NaH或K2 CO3 或其類似物)及MeI處理C16 。或者，於沸騰之甲醇中，在水阱存在或不存在下，用強酸(催化量至最多化學計量之量)(諸如H2 SO4 或對甲苯磺酸)處理可達成向酯C17 之相同轉化。 流程14:
Figure 105128521-003-A0305-014
基於式 C14 之溴化物進行 RB 之引入及加工 基於芳基溴C14 加工RB 之一方式為使用Pd催化之偶合反應，諸如鈴木(Suzuki)、施蒂勒(Stille)或布赫瓦爾德(Buchwald)反應或類似反應。達成此等轉化之適合條件已充分評述於文獻中。流程15中展示獲得中間物C18 之三種選擇，其中用M-HET處理溴化物C14 ，M-HET可例如為雜環錫烷(諸如2-三丁基錫烷基噁唑(施蒂勒條件))或雜環
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸酯或環戊硼烷(諸如1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
-2-基-1H-咪唑(鈴木條件))，或者對於布赫瓦爾德條件，用含氮雜環(諸如嗎啉)。就條件而言，施蒂勒反應可於溶劑(諸如二噁烷或其類似物)中，使用例如催化劑(如PdCl2 (dppf)2 DCM複合物或其類似物)進行，而鈴木型反應可用PdCl2 (dppf)2 DCM複合物在鹼(諸如Na2 CO3 或K2 CO3 或其類似物)存在下於溶劑(諸如DMF)中進行。布赫瓦爾德反應可在鹼(諸如第三丁醇鉀)存在下，於溶劑(諸如無水甲苯)中，用催化劑(諸如Pd2 (dba)3 )及適合配體(諸如4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽)進行。在所有情況下，在室溫至150℃ (或在使用密封管時更高)範圍內之溫度下進行反應。移除C18 之保護基PG以得到酚C19 可如上對於式C8 或C8A 之化合物所述進行。流程 15 ：
Figure 105128521-003-A0305-015
在一些特殊情況下，其中不能獲得所要雜環錫烷或
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸酯構築嵌段，可能需要以溴化物C14 為起始物質逐步加工來引入所要雜環。流程16中提供此類逐步方法之一實例。於赫克型反應(Heck type reaction)中，在Pd催化劑(諸如Pd(OAc)2 或PdCl2 或類似物)及雙牙配體(諸如雙(二苯基膦基)丙烷)及鹼(諸如K2 CO3 或其類似物)存在下，於溶劑(如水或DMF或其混合物)中，在室溫直至200℃範圍內之溫度下，用正丁基乙烯醚處理溴化物C14 ，繼而使用無機酸水溶液(諸如HCl或HBr或類似物)酸性處理將得到乙醯基衍生物C20 。隨後，在溶劑(諸如THF、乙醚、二噁烷或其類似物)中，用溴自身或者用溴來源(諸如Bu4 NBr3 )處理C20 ，得到溴乙醯基中間物C21 。此中間物可藉由在100-200℃範圍內之溫度下用過量甲醯胺處理轉化為所要咪唑衍生物C22 。在此情形下，為能夠進行流程1中所示之偶合步驟，需要適當保護咪唑雜環。儘管可設想多種不同適合保護基(參見：Green及Wuts., Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons)，但流程16展示使用SEM基團，其可藉由於THF、乙醚或DMF或類似物中，在-20℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，用SEMCl及適合鹼(諸如NaH、KOt Bu、LDA或Cs2 CO3 或類似物)處理引入C22 中，得到經保護之咪唑C23。移除C23 之保護基PG以得到用於與式A2 之構築嵌段的偶合反應中的酚C24 可如上對於式C8 或C8A 之化合物所述進行。流程 16 ：
Figure 105128521-003-A0305-016
將碸殘基RB 引入溴化物C14 中之選擇展示於流程16中。為達成此轉化，用例如磺酸鈉且在自碘化銅及L-脯胺酸預先形成的銅錯合物存在下在鹼氫氧化鈉或其類似物存在下處理C14 。得到式C25 之碸的偶合反應在溶劑(諸如DMSO或類似物)中在室溫至130℃範圍內之溫度下進行。移除C25 之保護基PG以得到酚C26 可如上對於式C8 或C8A 之化合物所述進行。流程 17 ：
Figure 105128521-003-A0305-017
基於式 C17 之羧酸酯進行 RB 之引入及加工 若RB 為例如特定類型雜環，則式C17 之羧酸酯為引入及/或加工RB 之其他可能前驅物。此類方法之一實例展示於流程18A中。根據此策略，於溶劑(諸如DMF、THF或類似物)中，在-20℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，依序用鹼(諸如NaH、Cs2 CO3 、Na2 CO3 或類似物)及N-羥基乙脒處理C17 。此處理將得到相應1,2,4-噁二唑C27 ，可在取決於PG之性質的適合條件下如上對於C8 及C8A 所述去除其保護基，得到酚C28 。流程 18 ：
Figure 105128521-003-A0305-018
將雜環取代基引入芳基酯起始物質C17 中之替代途徑如流程18B中所概述。在此特定情形下，酚上之保護基PG已在之前移除，例如在C17 階段，得到去除保護基之酯C29 。此物質可於溶劑(如甲醇、乙醇、DMSO或水或類似物)中在高達100℃之溫度下用肼處理，得到醯肼C30 。為獲得所要1,3,4-噁二唑C31 ，可在高達200℃之溫度下用過量羧酸原酸酯(例如對於RQ = Me，原乙酸三甲酯)處理C30 。可設想使用其他羧酸原酸酯，其可得到式C31 化合物，其所具有之雜環取代基帶有除甲基以外之RQ 。基於式 C15 之腈進行 RB 之引入及加工 若RB 為例如另一類型之雜環，亦即特定咪唑衍生物，則式C32 之芳基腈為用於引入及/或加工RB 之其他可能前驅物。此類方法之一實例展示於流程19中。根據此策略，首先在室溫至150℃之溫度下於密封管中用過量乙二胺及P2 S5 處理芳基腈C15 ，得到二氫咪唑C32 。可用適當氧化劑[Ox]氧化C32 ，得到咪唑衍生物C33。適當氧化劑及條件為例如二乙醯氧基-碘苯/K2 CO3 /DMSO、KMnO4 /Al2 O3 /CH3 CN、三聚氯化氰/DBU/CH3 CN。可隨後在鹼(諸如NaH、Cs2 CO3 或Na2 CO3 或類似物)存在下，於溶劑(諸如DMF、THF、CH3 CN或類似物)中，在-20℃至溶劑沸點之溫度下，用烷化劑RR -X烷基化C32之咪唑氮，其中RR 為例如烷基且X為離去基(諸如碘或溴或甲苯磺酸酯)，得到N-烷基化中間物C34 。或者，RR 亦可為保護基(諸如SEM或MOM或其類似物(正交於酚保護基PG))，其可於後期再次移除以在適當階段再產生游離咪唑。移除C34 之保護基PG以得到用於與式A2 之頭基之偶合反應中的酚C35 可如上對於式C8 或C8A 之化合物所述進行。流程 19 ：
Figure 105128521-003-A0305-019
儘管上述方法展示本發明中所示之諸多中間物及實例之較佳途徑，但一些具有特定取代模式之特定化合物可經由替代途徑製備，再次視可便利地利用或獲得之前驅物而定。舉例而言，引入腈基可不僅如之前在流程14中所示進行，而且對於羧酸醯胺，腈可藉由去水形成(流程20)。若保護基在一級醯胺階段移除，則所得酚亦可用作式A1 之中間物。流程 20 ：
Figure 105128521-003-A0305-020
RA 與 RB 之引入及加工 在一些特定情況下，若需要引入及加工RA 與RB ，則除上述途徑以外必須進行包括保護基策略之更複雜途徑以能夠產生式A1 之適合酚中間物。此類獲得中間物之途徑概述於以下流程21A中。 適合起始物質為例如除RC 及OH基團以外含有芳基-胺及取代基X (X =例如Br、I)之C40 。舉例而言，在鹼(諸如NEt3 、許尼希氏鹼、DMAP或吡啶或類似物)存在下，於溶劑(諸如DCM、THF或乙醚或其類似物)中，在-20℃至溶劑沸點之溫度下，用二碳酸二第三丁酯保護C40，得到參-Boc中間物C41 。現在可例如藉由在適當催化劑(諸如Pd(OAc)2 或PdCl2 或類似物)存在下，在適合配體(諸如三苯基膦、三環己基膦或其類似物)存在下，於溶劑(諸如DMF、水或甲苯或其混合物)中，在室溫至150℃範圍內之溫度下使用適當
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸或環戊硼烷C42 ，得到帶有適當RA取代基之偶合產物C43 。隨後可在適當溫度下容易地使用標準酸處理(諸如TFA之DCM溶液、HCl之二噁烷溶液或類似物或HCl水溶液)移除Boc保護基，得到胺基-羥基中間物C44 。進一步加工胺基之一個實例由以下組成：在酸(諸如H2 SO4 或HCl或類似物)存在下依序用亞硝酸鈉之水溶液及碘化鉀處理，得到碘化物C45 。隨後可藉由於溶劑(諸如DMF或DMSO或其類似物)中，在室溫至150℃之溫度下，用CuCN處理C45 引入例如氰基，得到腈C46 ，其中RB =CN。 或者，中間物C44之胺基可以不同方式例如藉由如流程21中所示藉由磺醯化來醯化修飾。為進行磺醯化，在鹼(諸如吡啶、DMAP、NEt3 或許尼希氏鹼)存在下，於溶劑(諸如DMF、DCM或THF)中，在-20℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，用適當磺醯氯C47 (RF 為例如小烷基)處理C44 ，繼而用NAOH、KOH或LiOH之水溶液處理，得到磺胺C48 ，其中RB =NHSO2 RF 。流程 21 ：
Figure 105128521-003-A0305-021
引入RA 與RB 之另一選擇展示於流程21B中。在此特定情形下，可例如在強酸(諸如三氟甲磺酸或其類似物)存在下，於酸性溶劑(諸如乙酸或甲酸或類似物)中，在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下，於羥基對位用氯化劑(諸如N-氯-丁二醯亞胺)氯化酚C101 。熟習此項技術者應確認氯化位點可取決於C101 之芳環上所存在之其他取代基。通常，需要保護產物C102 之游離羥基以進一步加工，得到中間物C103 。上文已論述適合保護基PG (諸如苯甲基或MOM或SEM或類似物)以及引入條件。在此情形下，引入對應於2-甲基-丙腈-2-基之RA 可例如藉由在非親核強鹼(諸如KHMDS或NaHMDS)存在下，於溶劑(諸如甲苯或苯或其類似物)中，於密封管中，在室溫至160℃範圍內之溫度下，用異丁腈處理C103 達成，得到具有所要取代模式之中間物C104 。移除C104 之保護基PG之條件以得到用於與式A2 之頭基的偶合反應中的酚C105 取決於PG之性質且可如上對於式C8 或C8A 之化合物所述進行。酚 C49 之鄰位取代基 RA 的引入及加工 ， 其中 RA = 經取代之芳基
Figure 105128521-003-A0305-021-1
流程22-29中所描繪之通用工序可具有相當多之長度且熟習此項技術者確認流程22至29中所描繪之反應步驟之工序可視中間物之反應性及性質而變化。類似於早前所述，若起始物質或中間物中之一者含有一或多個在一或多種反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能基，則可在關鍵步驟之前用此項技術中熟知之方法引入適當保護基(如例如「Protective Groups in Organic Chemistry」, T. W. Greene及P. G. M. Wutts, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所述)。可使用文獻中所述之標準方法在合成後期移除此類保護基。 可例如如流程22中所概述自可購得或可如根據流程13所述製備的中間物C6 完成酚中間物C49 之合成，其中RA 表示視情況經取代之芳基或雜芳基取代基。使用適合催化劑(例如二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)以及三苯基膦)，於適當溶劑(例如二噁烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N, N-二甲基甲醯胺或其混合物)及適合鹼(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、氟化鉀、碳酸鉀或三乙胺)中，在室溫至溶劑或溶劑混合物之沸點的溫度下，使C6 與(經取代之)
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸RA -B(OH)2 或
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸酯RA -B(OR')2 (例如頻哪醇或1,3-丙二醇酯，可購得或使用如例如「Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」, Dennis G. Hall (編), 第1版, 2005, John Wiley & Sons, New York中所述之文獻程序製備)反應，得到中間物C50 (步驟 a )。此類型之鈴木反應廣泛描述於文獻(例如A. Suzuki,Pure Appl. Chem. 1991 ,63 , 419-422；A. Suzuki, N. Miyaura,Chem. Rev. 1995 ,95 , 2457-2483；A. Suzuki,J. Organomet. Chem. 1999 ,576 , 147-168；V. Polshettiwar等人,Chem. Sus. Chem. 2010 , 3, 502-522)中且為熟習此項技術者所熟知。或者，在交叉偶合反應中藉由用鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物)，在適合鹼(諸如碳酸銫或磷酸鉀)存在下，於溶劑(諸如甲苯、THF、二噁烷、水或其混合物)中，在室溫至溶劑或溶劑混合物之沸點的溫度下使用芳基或雜芳基-三氟硼酸RA BF3 K。 中間物C50 亦可在適合催化劑(例如肆-(三苯基膦)鈀(0)、氯化苯甲基雙(三苯基膦)-鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物)存在下，於適當溶劑(諸如THF、二噁烷、DMF (N, N-二甲基甲醯胺)或HMPA (六甲基磷醯胺)或其混合物)中，在室溫至溶劑或溶劑混合物之沸點的溫度下，視情況在氯化鋰存在下，自C6 用(經取代之)芳基或雜芳基錫試劑RA -SnR3 (R =例如Me或n-Bu；可購得或根據文獻程序製備)合成。此類型之施蒂勒偶合廣泛描述於文獻(例如J. K. Stille,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986 ,25 , 508-524；V. Farina等人,J. Org. React. 1998 ,50 , 1-652；T. N. Mitchell,Synthesis 1992 ,9 , 803-815)中且為熟習此項技術者熟知(步驟 a )。 或者，可於適當溶劑(諸如THF或DMA)中，在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下，使用鎳(例如肆(三苯基膦)鎳(0))或鈀催化劑(例如肆(三苯基膦)鈀(0))自中間物C6 與(經取代之)芳基或雜芳基鋅鹵化物RA -ZnX (X = Cl、Br或I)(可購得或藉由文獻中所述之方法合成)之反應合成中間物C50 。此類型之根岸偶合(Negishi coupling)廣泛描述於文獻(例如「Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction」, Li, J. J., Corey, E. J.編; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99；「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」, Diederich, F.; Stang, P. J.編; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47；E. Erdik,Tetrahedron 1992 ,48 , 9577-9648；G. Organ,Eur. J. Org. Chem. 2010 , 4343-4354)中且為熟習此項技術者熟知(步驟 a )。中間物C50 中之保護基PG藉由熟習此項技術者已知且例如「Protective Groups in Organic Chemistry」, T. W. Greene及P. G. M. Wutts, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所述之方法移除(例如苯甲基藉由於適當溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中使用適合催化劑(諸如鈀/碳)氫化；甲基藉由於適當溶劑(諸如二氯甲烷)中與三溴化硼反應)，得到中間物C49 (步驟 b )，其為所要式A1 之酚構築嵌段的亞類。 亦可由中間物C6 藉由首先使用前述條件(步驟 c )自中間物C6 移除保護基PG且藉由用例如上述鈴木、施蒂勒或根岸交叉偶合反應將所得中間物C51 轉化為中間物C49 (步驟 d )來製備中間物C51 。流程 22 ：
Figure 105128521-003-A0305-022
若用於自中間物C6 製備中間物C49 之構築嵌段(亦即經取代之芳基或雜芳基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸RA -B(OH)2 或
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸酯、芳基或雜芳基錫試劑RA -SnR3 或(經取代之)芳基或雜芳基鋅鹵化物RA -ZnX)不能購得或在所用反應條件下不穩定，則中間物C49 或者可根據下述程序製備。 舉例而言，中間物C56 及C58 (其中RA 表示經RG1 (參見申請專利範圍)適當取代及經二級或三級醯胺官能基取代之苯環)可根據流程23合成。可購得或可藉由熟習此項技術者已知之方法合成的經羧基或酯基及經對應於根據申請專利範圍之取代基的RG1 取代的苯基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸或芳基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸酯C52 與中間物C6 在流程22步驟a中所述之反應條件下進行交叉偶合反應，得到聯芳基中間物C53 (步驟 a )。在鹼性條件(例如與氫氧化鋰或氫氧化鈉之甲酯或乙酯，於極性溶劑(諸如甲醇、H2 O或THF或該等溶劑之混合物)中)或中性條件(例如苯甲基Bn，藉由使用適合催化劑(諸如鈀/碳)於適當溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中氫化)下使中間物C53 中之羧酸酯官能基裂解，得到中間物C54 (步驟 b )。其他酯包括(但不限於)例如可藉由熟習此項技術者已知且如例如「Protective Groups in Organic Chemistry」, T. W. Greene及P. G. M. Wutts, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所述之方法用正交保護基策略裂解的烯丙酯，該正交保護基策略使得可在不影響其他保護基(諸如酚保護基PG)之情況下移除酯保護基。中間物C54與Rc -NH2 型胺反應得到中間物C55 (步驟 c )。此類型之醯胺偶合廣泛描述於文獻中且可藉由於適合溶劑(例如DMF、DMA、DCM或二噁烷)中，視情況在鹼(例如NEt3 、DIPEA (許尼希氏鹼)或DMAP)存在下，使用偶合劑(諸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或向山試劑(Mukaiyama reagent))完成。或者，在兩步程序中，中間物C54 中之羧酸官能基可藉由用例如亞硫醯氯以純形式或視情況於溶劑(諸如DCM)中處理來轉化為其酸氯化物。於適當溶劑(諸如DCM或DMF)及鹼(例如NEt3 、許尼希氏鹼、吡啶、DMAP或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)中，在0℃至溶劑或溶劑混合物之回流溫度範圍內之溫度下使酸氯化物與Rc -NH2 反應，得到中間物C55 (步驟 c )。用前述方法移除C55 之保護基PG得到中間物C56 (步驟 d )。 中間物C58 亦可自中間物C54 藉由用上述反應條件與Rc Rd NH型二級胺偶合製備，得到三級醯胺C57 (步驟 e )。隨後藉由施用前述反應條件移除保護基PG，得到中間物C58 (步驟 f )。 或者中間物C57可藉由使用適當鹼及溶劑(諸如氫化鈉)，於四氫呋喃中，用化合物Rd -LG (其中LG表示適合離去基，諸如溴(或另一離去基，諸如氯、碘或OSO2 烷基、OSO2 氟烷基、OSO2 芳基))烷基化中間物C55製備，得到中間物C57 (步驟g)。流程23中所用之醯胺取代基Rc 、Rd 由申請專利範圍中所定義之取代基RG 之適當亞類定義。流程 23 ：
Figure 105128521-003-A0305-023
中間物C63 (其中RA 表示經RG1 適當取代及經烷氧基、鹵烷氧基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基取代基取代之苯環)可例如根據流程24合成。使用適當鹼及溶劑(諸如碳酸鉀之丙酮溶液或氫化鈉之四氫呋喃溶液)，用RS LG型化合物(其中RS 由申請專利範圍中RG 之範疇的亞類定義且LG表示適合離去基，諸如溴(或另一離去基，諸如氯、碘或OSO2 烷基、OSO2 氟烷基、OSO2 芳基))烷基化可購得或可藉由熟習此項技術者已知之方法製備的視情況經如申請專利範圍之範疇所定義之RG1 取代的溴-酚C59 ，得到中間物C60 (步驟 a )。可使用如例如「Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」, Dennis G. Hall (編) 第1版, 2005, John Wiley & Sons, New York所述之文獻程序，例如在適合鹼、催化劑及溶劑系統存在下(諸如乙酸鉀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物，於1,4-二噁烷中)，在室溫至溶劑或溶劑混合物之沸點範圍內之溫度下，使用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
(CAS RN 73183-34-3)將中間物C60 轉化為相應
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸或
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸酯C61 (步驟 b )。中間物C61 與中間物C6 之交叉偶合反應(步驟c)的適合條件如上所述。藉由用文獻程序或前述反應條件移除中間物C62 中之保護基PG，得到中間物C63 (步驟 d )。 或者中間物C62 可由中間物C67 藉由利用正交保護基策略(使用不影響標靶化合物中之其他保護基的試劑及條件以任何次序移除一個保護基)製備。視情況經取代之溴-酚C59 中之羥基可藉由熟習此項技術者已知且如例如「Protective Groups in Organic Chemistry」, T. W. Greene及P. G. M. Wutts, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所述之方法保護(例如甲氧基甲基(MOM)，藉由在鹼存在下，於適合溶劑(諸如NaH之THF溶液)中，在0℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，使視情況經取代之溴-酚與甲氧基甲氯反應)，得到中間物C64 (步驟 e )。中間物C64 又可如以上在步驟b中所述轉化為中間物C116 (步驟f)。隨後，藉由用以上對於步驟c所述之反應條件使中間物C65 與中間物C6 交叉偶合(步驟g)，得到中間物C66 。選擇性移除中間物C66 中視情況經取代之苯基取代基RA 上的保護基PG'得到中間物C67 (步驟 h )。中間物C67 又可經由使用前述反應條件且用RS -LG型化合物(其中RS 由申請專利範圍中RG 之範疇的亞類定義且LG表示適合離去基，諸如溴(或另一離去基，諸如氯、碘或OSO2 烷基、OSO2 氟烷基、OSO2 芳基))烷基化而轉化為中間物C62 ，得到中間物C113 (步驟 i )。流程 24 ：
Figure 105128521-003-A0305-024
中間物C74 (其中RA 表示經RG1 適當取代且經由亞甲基(CH2 )連接基團連接於N連接之內醯胺或環狀胺基甲酸酯的苯環)可例如根據流程25合成。可購得或可容易地根據文獻程序製備的起始物質C68 中之苯甲基醇官能基可轉化為適合離去基LG (諸如溴(例如藉由在三苯基膦存在下，於作為溶劑之THF中，使中間物C119 與四溴甲烷反應)或另一離去基(諸如氯、碘或OSO2 烷基、OSO2 氟烷基、OSO2 芳基))，得到中間物C69 (步驟 a )。中間物C69與內醯胺或環狀胺基甲酸酯C68在適合鹼及溶劑系統存在下(諸如氫化鈉，於DMF中)反應，得到中間物C71 (步驟 b )。可使用如例如「Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」, Dennis G. Hall (編) 第1版, 2005, John Wiley & Sons, New York所述之常見文獻程序，例如在適合鹼、催化劑及溶劑系統存在下(諸如乙酸鉀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物，於1,4-二噁烷中)，在室溫至溶劑或溶劑混合物之沸點範圍內之溫度下，使用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
(CAS RN 73183-34-3)將中間物C71 轉化為其相應
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸或
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸酯C72 (步驟 c )。中間物C72 與中間物C6 在前述反應條件下交叉偶合反應得到中間物C73 (步驟 d )。藉由用文獻程序或前述反應條件移除中間物C73 中之保護基PG，得到中間物C74 (步驟 e )。中間物C74 亦可藉由用前述方法使中間物C72 與構築嵌段C51 進行交叉偶合反應製備(步驟 f )。流程 25 ：
Figure 105128521-003-A0305-025
中間物C79 及C83 (其中RA 表示經RG1 適當取代且經由亞甲基(CH2 )連接基團連接於N連接之二級或三級羧酸醯胺基團的苯環)可例如根據流程26合成。用RT -COOH型羧酸醯化可購得或可容易地根據文獻程序製備的苯甲基胺C75 中之胺基得到中間物C76 (步驟 a )。此類型之醯胺偶合廣泛描述於文獻中且可藉由於適合溶劑(例如DMF、DMA、DCM或二噁烷)中，視情況在鹼(例如NEt3 、DIPEA (許尼希氏鹼)或DMAP)存在下，使用諸多不同偶合劑(諸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或向山試劑)完成。或者，在偶合反應前，藉由用例如亞硫醯氯以純形式或視情況於溶劑(諸如DCM)中處理將羧酸RT -COOH轉化為其酸氯化物。於適當溶劑(諸如DCM或DMF)及鹼(例如NEt3 、許尼希氏鹼、吡啶、DMAP或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)中，在0℃至溶劑或溶劑混合物之回流溫度範圍內之溫度下使酸氯化物與中間物C75 反應，得到中間物C76 (步驟 a )。中間物C76 可使用如例如「Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」, Dennis G. Hall (編) 第1版, 2005, John Wiley & Sons, New York中所述之文獻程序且用前述方法轉化為其
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸或硼酸酯中間物C77 (步驟 b )。使用前述反應條件使中間物C77 與中間物C6 交叉偶合，得到中間物C78 (步驟 c )。藉由用文獻程序或前述反應條件移除中間物C78 中之保護基PG，得到中間物C79 (步驟 d )。 中間物C83 (其中RA 表示經由亞甲基(CH2 )連接基團連接於N連接之三級醯胺基團的苯環)可由中間物C76 例如藉由使用適當鹼及溶劑(諸如氫化鈉，於四氫呋喃中)，用RU -LG型化合物(其中LG表示適合離去基，諸如溴(或另一離去基，諸如氯、碘或OSO2 烷基、OSO2 氟烷基、OSO2 芳基)) N-烷基化中間物C76 得到中間物C80 (步驟 e )來製備。類似於以上對於C76 、C77 、C78 及C79 所說明，中間物C80 可用前述方法轉化為中間物C81 (步驟 f )、C82 (步驟 g )及最後C83 (步驟 h )。或者，中間物C81 亦可藉由用以上在步驟e中所述之條件且用RU -LG型化合物烷基化中間物C77 製備(步驟 i )。中間物C82 亦可藉由用以上在步驟e中所述之條件且用RU -LG型化合物烷基化中間物C78 製備(步驟 j )。流程26中所用之RT 與RU 由申請專利範圍中所概述之取代基RG 之範疇的適當亞類定義。流程 26 ：
Figure 105128521-003-A0305-026
中間物C49 (其中RA 表示進一步經雜芳基環取代的芳環，且對於該中間物C49 ，在欲使用之反應條件下，用於向中間物CC6 或C51 引入取代基RA 的適合
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸RA -B(OH)2 或
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸酯RA -B(OR')2 、錫試劑RA -SnR3 或鹵化鋅RA -ZnX不可用或不穩定)可例如根據流程27至29且藉由文獻中所述之方法合成。熟習此項技術者確認此方法亦適用於多種其他雜芳基系統。 舉例而言，中間物C87 (其中RA 表示經RG1 適當取代且經[1.3.4]噁二唑-2-基環取代的苯環，其中RV 例如為烷基、環烷基、三氟甲基、苯甲基或苯基或類似物)可根據流程27由中間物C53 (製法參見流程23)製備。選擇性裂解中間物C53 中之羧酸酯官能基(例如與氫氧化鋰或氫氧化鈉之甲酯或乙酯，於極性溶劑(諸如甲醇、H2 O或THF或該等溶劑之混合物)中；其他酯包括(但不限於)例如苯甲酯或烯丙酯，其可藉由熟習此項技術者已知且如例如「Protective Groups in Organic Chemistry」, T. W. Greene及P. G. M. Wutts, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所述之方法裂解)，且其中Ra 以一定方式選擇以使得羥基保護基PG在用於裂解Ra 之反應條件(「正交保護基策略」)下不受影響，得到中間物C84 (步驟 a )。中間物C84 與RV -C(O)NHNH2 型醯肼反應得到中間物C85 (步驟 b )。此類型之醯胺偶合廣泛描述於文獻中且可藉由於適合溶劑(例如DMF、DMA、DCM或二噁烷)中，視情況在鹼(例如NEt3 、DIPEA (許尼希氏鹼)或DMAP)存在下，使用偶合劑(諸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或向山試劑)完成。或者，中間物C84 中之羧酸官能基可藉由用例如亞硫醯氯以純形式或視情況於溶劑(諸如DCM)中處理轉化為其酸氯化物。於適當溶劑(諸如DCM或DMF)及鹼(例如NEt3 、許尼希氏鹼、吡啶、DMAP或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)中，在0℃至溶劑或溶劑混合物之回流溫度範圍內之溫度下，使酸氯化物與RV -C(O)NHNH2 型醯肼反應，得到1,2-二醯基醯肼中間物C85 (步驟 b )。視情況在酸(諸如乙酸)存在下，在室溫至溶劑或溶劑混合物之沸點範圍內之溫度下，以純形式或使用適當溶劑(諸如二氯甲烷)來使用適合環化脫水劑(諸如POCl3 、SOCl2 、柏傑士試劑(Burgess reagent)或四氟硼酸二乙胺基二氟鋶(XtalFluor-E® ))環化中間物C135 中之二醯基醯肼基團，得到1,3,4-噁二唑中間物C86 (步驟 c )。此類型1,3,4-噁二唑之合成為此項技術中熟知且亦描述於文獻(例如Pouliot等人,Org. Biom. Chem .2012 ,10 (5), 988)中。移除C86 之保護基PG以得到C87 藉由熟習此項技術者已知且如例如「Protective Groups in Organic Chemistry」, T. W. Greene及P. G. M. Wutts, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.所述之方法進行(例如苯甲基藉由於適當溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中使用適合催化劑(諸如鈀/碳)氫化；甲基藉由於適當溶劑(諸如二氯甲烷)中與三溴化硼反應)(步驟 d )。流程 27 ：
Figure 105128521-003-A0305-027
中間物C93 (其中RA 表示經RG1 適當取代且經[1.2.4]噁二唑-5-基環取代之苯環，其中RW 例如為烷基、環烷基、三氟甲基、苯甲基或苯基或類似物)可根據流程28例如由中間物C88 製備。合成[1.2.4]噁二唑廣泛描述於文獻(例如R. O. Bora等人, Mini-Reviews Med. Chem.2013 ,13 或K. Hemming,Sci. Synthesis 2004 ,13 , 127)中。可購得或可藉由此項技術中熟知之方法製備的腈中間物C88 可藉由文獻程序，例如藉由中間物C88 與頻哪醇於適合溶劑(諸如THF)中反應轉化為其
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸酯(諸如頻哪醇酯C89 )(步驟 a )。中間物C89 中之氰基官能基可藉由此項技術中已知之方法，例如藉由於適合溶劑(諸如EtOH)中，在鹼(如許尼希氏鹼)存在下與羥胺(視情況其鹽酸鹽形式)反應轉化為胺肟基團，得到中間物C90 (步驟 b )。在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下用帶有取代基RW 之經活化羧酸衍生物(諸如相應酸酐、酸氯化物、酸酯或原酸酯)環化中間物C90 中之胺肟官能基，得到中間物C91 ，其通常在不分離間歇形成之O-醯基化胺肟中間物的情況下獲得(步驟 c )。可使用流程22 步驟a中所述之條件使中間物C91 與中間物C6 在交叉偶合反應中反應，得到中間物C92 (步驟 d )。藉由熟習此項技術者已知，如例如「Protective Groups in Organic Chemistry」, T. W. Greene及P. G. M. Wutts, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所述且如前所述之方法移除中間物C92 中之保護基，得到所要酚中間物C93 (步驟 e )。 或者中間物C92 可由中間物C88 藉由如流程22步驟a中所述之工序的第一步驟與中間物C6 進行交叉偶合反應來製備，得到中間物C94 (步驟 f )，隨後使用上述方法將氰基轉化為胺肟官能基，得到C95 (步驟 g )，隨後在前述條件下用帶有取代基RW 之經活化羧酸環化C95 ，得到中間物C92 (步驟 h )。中間物C94 亦可由中間物C89 藉由用前述反應條件與中間物C6 進行交叉偶合反應製備(步驟 i )。流程 28 ：
Figure 105128521-003-A0305-028
中間物C100 (其中RA 表示經RG1 適當取代且經第三丁基保護之1H -吡唑-3-基取代之苯環)可例如如流程29中所描繪製備。用流程22 (步驟 a )中所述之方法使可購得或根據文獻程序製備的中間物C96 與中間物C6 交叉偶合，得到中間物C97 (步驟 a )。中間物C97 中之乙醯基可用公開程序，例如藉由較佳在高溫下，與N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛反應轉化為3-二甲基胺基-丙烯醯基，得到中間物C98 (步驟 b )。C98 與第三丁基肼於適合溶劑(諸如乙醇或甲醇或類似物)中較佳在高溫下反應，得到吡唑中間物C99 (步驟 c )。藉由用前述正交保護基策略化學選擇性移除中間物C99 中之酚保護基PG，得到中間物C100 (步驟d)。 如流程1中所述用所要頭基A2烷基化C100之酚基，隨後藉由此項技術中已知且如例如「Protective Groups in Organic Chemistry」, T. W. Greene及P. G. M. Wutts, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所述之方法移除吡唑的第三丁基保護基(例如在酸性條件(諸如HCl之二噁烷溶液，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中)下，第三丁基)，得到式A3之最終產物。流程 29 ：
Figure 105128521-003-A0305-029
本發明之一個實施例亦為一種製備如上文所定義之式(I)化合物的方法，其包含在式(III)化合物存在下使式(II)化合物反應；
Figure 02_image153
其中RA 、RB 、RC 及W如本文所定義且X為鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根。 詳言之，在鹼存在下，尤其在碳酸鉀存在下，視情況在碘化鉀存在下，於溶劑(諸如丙酮)中且在包含-78℃至回流尤其室溫至回流之溫度下。 此外，本發明之一目的為如本文所述之式(I)之化合物，其用作治療活性物質。 同樣，本發明之一目的為一種醫藥組合物，其包含如本文所述之式(I)之化合物及治療惰性載劑。 本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)之化合物，其用於治療或預防眼部病狀，尤其青光眼。 本發明亦關於如本文所述之式(I)之化合物之用途，其係用於製備用於治療或預防眼部病狀、尤其青光眼之藥物。 此外，本發明之一目的為一種用於治療或預防眼部病狀、尤其青光眼之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)之化合物。 腎病包括(但不限於)有或無蛋白尿之急性腎損傷及慢性腎病，包括末期腎病(ESRD)。更詳細而言，其包括肌酐清除率降低及腎小球濾過率降低、微量白蛋白尿、白蛋白尿及蛋白尿、存在或不存在顯著細胞過多的腎小球硬化合併網狀腎小球膜基質增大(尤其糖尿病性腎病及澱粉樣變性)、腎小球毛細管局部血栓(尤其血栓性微血管病)、總體類纖維蛋白壞死、局部缺血性病變、惡性腎硬化(諸如局部缺血性收縮、腎血流減少及腎動脈病)、毛細管內細胞(內皮及腎小球膜)及/或毛細管外細胞(新月體)(如腎小球腎炎實體中)之腫脹及增殖、局部區段性腎小球硬化、IgA腎病、血管炎/全身性疾病以及急性及慢性腎移植排斥。 肝病包括(但不限於)肝硬化、肝淤血、膽汁鬱積性肝病(包括瘙癢)、非酒精性脂肪變性肝炎及急性及慢性肝移植排斥。 發炎性病狀包括(但不限於)關節炎、骨關節炎多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病、異常排氣病症及其類似疾病以及發炎性氣管病(諸如特發性肺部纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性支氣管哮喘)。 呼吸系統之其他病狀包括(但不限於)不同病源之其他彌漫性實質性肺病，包括醫原性藥物誘發性纖維化、職業及/或環境誘發性纖維化、全身性疾病及血管炎、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)、膠原蛋白血管疾病、肺泡蛋白沈積症、蘭格漢氏細胞肉芽腫(Langerhans cell granulomatosis)、肺淋巴管平滑肌增生症、遺傳性疾病(赫-普症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝貯積病症、家族性間質性肺病)、輻射誘發性纖維化、矽肺病、石棉誘發性肺纖維化或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。 神經系統之病狀包括(但不限於)神經痛、精神分裂症、神經-發炎(例如星形膠質化)外周及/或自主(糖尿病性)神經病及其類似病狀。 血管病狀包括(但不限於)動脈粥樣硬化、血栓性血管疾病以及血栓性微血管病、增生性動脈病(諸如黏液性胞外基質包圍之膨脹肌內膜細胞及結節狀增厚)、動脈粥樣硬化、血管順應性降低(諸如僵硬、心室順應性降低及血管順應性降低)、內皮細胞功能不良及其類似病狀。 心血管病狀包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、冠心病、心肌梗塞、動脈及肺高血壓、心律不整(諸如心房原纖維化)、中風及其他血管破壞。 纖維化疾病包括(但不限於)心肌及血管纖維化、腎纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、硬皮病及包囊性腹膜炎。 癌症及癌轉移包括(但不限於)乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、間皮瘤、神經膠質瘤、肝癌、胃腸癌及其進展及轉移性侵襲。 眼部病狀包括(但不限於)增生性及非增生性(糖尿病性)視網膜病、乾性及濕性年齡相關之黃斑變性(AMD)、黃斑水腫、中樞動脈/靜脈閉塞、創傷性損傷、青光眼及其類似病狀。特定言之，眼部病狀為青光眼。 代謝病狀包括(但不限於)肥胖及糖尿病。 本發明之一個實施例亦提供在根據任一所述方法製造時如本文所述之式(I)化合物。分析程序 製備有或無HIS標記物之人類全長ATX自分泌運動因子 ( ATX - ENPP2 ) 選殖 ： 由市售人類造血細胞總RNA製備cDNA且用作重疊PCR之模板來產生有或無3'-6×His標記物之全長人類ENPP2 ORF。將此等全長插入序列選殖至pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen)載體中。檢驗數種單個純系之DNA序列。使用來自正確全長純系之DNA轉染Hek293細胞以驗證蛋白質表現。所編碼之ENPP2的序列符合Swissprot條目Q13822，其有或無額外C端6×His標記物。ATX 醱酵 ： 在20 L受控制之攪拌槽生物反應器(Sartorius)中藉由大規模短暫轉染產生重組蛋白。在細胞生長及轉染期間，溫度、攪拌器速度、pH值及溶解氧濃度分別維持在37℃、120 rpm、7.1及30% DO。將FreeStyle 293-F細胞(Invitrogen) 培養於FreeStyle 293培養基(Invitrogen)中之懸浮液中，且使用X-tremeGENE Ro-1539 (commercial product, Roche Diagnostics)作為錯合劑，使用以上質體DNA，依約1-1.5 × 10E6個細胞/毫升進行轉染。將細胞饋入濃縮營養液(J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (第193頁))中，在轉染後72小時藉由丁酸鈉(2 mM)誘導且在轉染後96小時收集。藉由西方墨點法、酶分析及/或分析型IMAC層析分析表現。在流通式熱交換器中冷卻細胞懸浮液至4℃後，藉由經由Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno)及Sartopore 2 XLG (Sartorius)過濾器裝置過濾，以分離細胞分離及使上清液經過無菌過濾。在純化前將上清液儲存在4℃下。ATX 純化 ：藉由添加Brij 35至0.02%之最終濃度且藉由使用1 M HCl將pH值調節至7.0，將20公升培養物上清液調整至可供進行超濾。隨後將上清液先經由0.2 µm Ultran-Pilot Open Channel PES過濾器(Whatman)微濾，之後經由Ultran-Pilot Screen Channel PES過濾器用30 kDa MWCO (Whatman)濃縮至1公升。在IMAC層析前，添加NiSO4 至1 mM之最終濃度。隨後將澄清上清液施用於預先於50 mM Na2 HPO4 pH 7.0、0.5 M NaCl、10% 甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3 中平衡的HisTrap管柱(GE Healthcare)。分別用含有20 mM、40 mM及50 mM咪唑之相同緩衝液逐步洗滌管柱。隨後使用15個管柱體積之直到0.5 M咪唑的線性梯度溶離蛋白質。彙集含有ATX之溶離份且使用配備有30 kDa PES濾膜之Amicon元件濃縮。藉由於20 mM BICINE pH 8.5、0.15 M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3 中之Superdex S-200製備級(XK 26/100) (GE Healthcare)進行尺寸排阻層析，進一步純化蛋白質。純化後蛋白質之最終產率為每公升培養物上清液含5-10 mg ATX。將蛋白質儲存在-80℃下。 人類酶抑制分析 ATX抑制藉由螢光猝減分析使用經特別標記之受質類似物(MR121受質)量測。為獲得此MR121受質，用MR121螢光團(CAS 185308-24-1,1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1,2,3,4,8,9,10,11-八氫-二吡啶并[3,2-b:2',3'-i]吩嗪-13-鎓)於乙醇胺側之游離胺上標記經BOC及TBS保護之6-胺基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙醯基胺基]-乙氧基}-羥基-磷醯氧基)-2-羥基-丙酯(Ferguson等人, Org Lett 2006, 8 (10), 2023)，隨後在去除保護基後，接著用色胺酸於胺基己酸側上標記。 分析工作溶液如下製備： 分析緩衝液：50 mM Tris-HCl，140 mM NaCl，5 mM KCl，1 mM CaCl2 ，1 mM MgCl2 ，0.01% Triton-X-100，pH 8.0； ATX溶液：ATX (標記人類His)儲備溶液(1.08 mg/mL於20 mM二甘胺酸(pH 8.5)、0.15 M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3 中之溶液)，用分析緩衝液稀釋至1.4-2.5×最終濃度； MR121受質溶液：MR121受質儲備溶液(800 µM MR121受質於DMSO中之溶液)，用分析緩衝液稀釋至2-5×最終濃度。 於384孔樣品盤(Corning Costar #3655)中獲得測試化合物(10 mM於DMSO中之儲備液，8 µL)且用8 µL DMSO稀釋。藉由傳遞8 µL化合物溶液至下一列直至列O製備逐列連續稀釋液。將化合物及對照溶液混合五次且將2 µL轉移至384孔分析盤(Corning Costar # 3702)。隨後，添加15 µL 41.7 nM ATX溶液(30 nM最終濃度)，混合五次，隨後在30℃下培育15分鐘。添加10 µL MR121受質溶液(1 µM最終濃度)，混合30次，隨後在30℃下培育15分鐘。隨後每2分鐘量測螢光持續1小時(Perkin Elmer盤：vision multimode讀取器)；光強度：2.5%；暴露時間：1.4秒，濾光片：Fluo_630/690 nm，且自此等讀取結果計算IC50 值。
Figure 105128521-A0304-0001
 如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或其酯的IC50 值在0.00001 µM至1000 µM之間，特定化合物之IC50 值在0.0005 µM至500 µM之間，其他特定化合物之IC50 值在0.0005 µM至50 µM之間，更特定化合物之IC50 值在0.0005 µM至5 µM之間。此等結果藉由使用上述酶分析獲得。 式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑(例如醫藥製劑形式)。醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以經鼻噴霧劑形式)、經直腸(例如以栓劑形式)或局部經眼(例如以溶液、軟膏、凝膠或水溶性聚合插入物形式)。然而，投與亦可非經腸進行，諸如肌肉內、靜脈內或眼內(例如以無菌注射溶液形式)。 式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學惰性無機或有機佐劑處理以製備錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊、注射溶液或局部調配物。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可例如用作此類用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之佐劑。 軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。 用於製備溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。 栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。 局部眼部調配物之適合佐劑為例如環糊精、甘露糖醇或此項技術中已知之多種其他載劑及賦形劑。 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於使滲透壓變化之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療學上有價值之物質。 劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定案例中之個別要求。一般而言，在經口投與之情形下，每公斤體重約0.1 mg至20 mg、較佳每公斤體重約0.5 mg至4 mg (例如每人約300 mg)之日劑量，分成較佳1-3次可由例如相同量組成的個別劑量，應為適當的。在局部投與之情形下，調配物可含有0.001重量%至15重量%藥物，且可為0.1至25 mg之所要劑量可藉由每天或每週單次劑量或藉由每天多次劑量(2至4次)或藉由每週多次劑量投與。然而，應顯而易見，在經展示而指示出時，本文所給之上限或下限可被超出。 本發明在下文中藉由實例說明，該等實例無限制特徵。 在製備實例以對映異構體混合物形式獲得的情形下，純對映異構體可藉由本文所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析或結晶)獲得。實例 若未以其他方式規定，則所有實例及中間物在氮氣氛圍下製備。 縮寫：aq.=水溶液；CAS：=化學文摘社登錄號；HPLC =高效液相層析；MS =質譜；sat.=飽和；rt =室溫；TLC =薄層層析；NMR：核磁共振光譜；中間物 A 中間物 A2 ： 2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 氟酚
Figure 02_image155
在室溫下，在氬氣氛圍下，向4-氯-3-氟酚(CAS：2713-33-9；1.14 g)於乙酸(6.0 mL)中之溶液中依序添加第三丁醇(1.73 g)及硫酸(1.53 g)。隨後加熱混合物至80℃後維持17小時。TLC展示反應不完全，因此再使反應物回流(88℃) 30小時。儘管TLC上仍可見一些起始物質，冷卻反應混合物至室溫且倒入冰/水中。隨後用乙酸乙酯萃取水相兩次且用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析用0%至25%作為溶離劑之EtOAc之庚烷溶液的梯度純化粗物質，得到呈棕色液體狀之標題化合物(320 mg)。MS (m/z): 201.1 [M-H]- 。中間物 A4 ： 2- 第三丁基 -4-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 酚
Figure 02_image157
步驟 1 ： 1- 苯甲氧基 -4- 溴 -2- 第三丁基 - 苯
Figure 02_image159
文獻中已知之此物質(CAS：33839-12-2)如下製備： 在25℃下向4-溴-2-第三丁基-酚(CAS：10323-39-4；8 g)於無水乙腈(150 mL)中之溶液中依序添加Cs2 CO3 (22.7 g)及苯甲基溴(6.26 mL)且在85℃下攪拌混合物3小時。冷卻反應混合物至25℃，過濾且在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析(3至5%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-苯甲氧基-4-溴-2-第三丁基-苯(11.0 g)。1 H-NMR (400MHz, δ, DMSO-D6) : 1.32 (s, 9H), 5.14 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.28-7.50 (m, ~7H)。步驟 2 ： 4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯甲腈
Figure 02_image161
文獻中已知之此物質(CAS：847943-59-3)如下製備： 在氬氣氛圍下向1-苯甲氧基-4-溴-2-第三丁基-苯(4.5 g)於無水DMF (100 mL)中之溶液中添加Zn(CN)2 (3.30 g)、dppf (782 mg)及Zn (229 mg)且用氬氣吹洗反應混合物10分鐘。隨後，在25℃下添加Pd2 (dba)3 (645 mg)且用氬氣再次吹洗反應混合物10分鐘。隨後在110℃下攪拌混合物16小時。冷卻混合物，過濾且在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析(5-7%乙酸乙酯之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.2 g)。MS (m/z): 265.0 [M]+ 。步驟 3 ： 4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯甲酸
Figure 02_image163
文獻中已知之此物質(CAS：146852-63-3)如下製備： 在25℃下向4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯甲腈(800 mg)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加6 N NaOH水溶液(40 mL)且使反應混合物回流16小時。冷卻混合物至25℃且在減壓下蒸發溶劑。用水稀釋所得殘餘物，用濃HCl酸化且用EtOAc (2×50 ml)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到呈棕色固體狀之標題化合物(830 mg)。MS (m/z): 285.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image165
文獻中已知之此物質(CAS：146852-62-2)如下製備： 在25℃下向4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯甲酸(830 mg)於無水DMF (30 mL)中之溶液中依序添加Cs2 CO3 (1.9 g)及碘甲烷(0.273 mL)且在25℃下攪拌反應混合物3小時。隨後過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析(3-5%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(740 mg)。MS (m/z): 299.3 [M+H]+ 。步驟 5 ： 5-(4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯基 )-3- 甲基 -[1,2,4] 噁二唑
Figure 02_image167
在25℃下向4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯甲酸甲酯(740 mg)及N-羥基-乙脒(229.7 mg)於無水DMF (30 mL)中之溶液中逐份添加NaH (218 mg)且在25℃下攪拌反應混合物3小時。隨後用水淬滅混合物且用EtOAc (2×50 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(7-10% EtOAc之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(650 mg)。MS (m/z): 323.0 [M+H]+ 。步驟 6 ： 2- 第三丁基 -4-(3- 甲基 -[1,2,4] 噁二唑 -5- 基 )- 酚
Figure 02_image169
向保持在-78℃下之5-(4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯基)-3-甲基-[1,2,4]噁二唑(300 mg)於無水DCM (30 mL)中之溶液中添加BBr3 (1 M之DCM溶液，2.79 mL)且在-78℃下攪拌反應混合物2小時。用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅混合物且用DCM (2×30 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(5-20% EtOAc之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(150 mg)。MS (m/z): 233.2 [M+H]+ 。中間物 A5 ： 2- 第三丁基 -4-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 酚
Figure 02_image171
步驟 1 ： 2-(4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯基 )-4,5- 二氫 -1H - 咪唑
Figure 02_image173
在25℃下向密封管中中間物A1 步驟2中所獲得之4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯甲腈(1.4 g)於乙二胺(20 mL)中之溶液中添加P2 S5 (0.985 mg)且在120℃下在壓力下在攪拌下保持反應混合物2小時。冷卻反應混合物至25℃，隨後倒入水(100 mL)中。攪拌混合物30分鐘，藉由過濾收集所得沈澱且在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.45 g)。MS (m/z): 308.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-(4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯基 )-1H - 咪唑
Figure 02_image175
向2-(4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯基)-4,5-二氫-1H -咪唑(1.4 g)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(690 mg)及二乙醯氧基-碘苯(1.61g)且在25℃下在黑暗中攪拌反應混合物16小時。隨後用水稀釋混合物且用二氯甲烷(2×40 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析(33-40% EtOAc之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(805 mg)。MS (m/z): 306.8 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2-(4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯基 )-1-(2- 三甲基矽烷基 - 乙氧基甲基 )-1H - 咪唑
Figure 02_image177
在0℃下向NaH (16 mg)於無水DMF (10 mL)中之懸浮液中添加2-(4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯基)-1H -咪唑(500 mg)於無水DMF (5 mL)中之溶液且在25℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後，在25℃下逐滴添加SEM-氯化物(0.087 ml)且在25℃下攪拌反應混合物2小時。隨後用水淬滅混合物且用EtOAc (2×50 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發。藉由矽膠管柱層析(30-40%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到黏稠無色液體狀之標題化合物(310 mg)。MS (m/z): 436.9 [M]+ 。步驟 4 ： 2- 第三丁基 -4-[1-(2- 三甲基矽烷基 - 乙氧基甲基 )-1H - 咪唑 -2- 基 ]- 酚
Figure 02_image179
用氬氣吹洗2-(4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H -咪唑(300 mg)於MeOH (20 mL)中之溶液10分鐘，隨後添加Pd(OH)2 (100 mg)。引入氫氣氛圍且在25℃下在H2 下攪拌反應混合物6小時。過濾混合物且在真空中蒸發濾液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(200 mg)。MS (m/z): 347.0 [M+H]+ 。中間物 A6 2- 第三丁基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 酚
Figure 02_image181
步驟 1 ： 2-(4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯基 )-1- 甲基 -1H - 咪唑
Figure 02_image183
冷卻NaH (60%，於礦物油中，31 mg)於無水THF (15 mL)中之懸浮液至0℃，隨後在0℃下添加中間物A5 步驟2中所獲得之2-(4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯基)-1H -咪唑(200 mg)於THF(20 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在0℃下添加碘甲烷(0.049 mL)。在0℃下繼續攪拌3小時。用水淬滅混合物且用EtOAc (2×50 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(60-70% EA之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈黏稠固體狀之標題化合物(175 mg)。MS (m/z): 320.8 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 第三丁基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 酚
Figure 02_image185
自2-(4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯基)-1-甲基-1H -咪唑類似於中間物5步驟4獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (m/z): 230.7 [M+H]+ 。中間物 A7 2- 第三丁基 -4-(1,3- 噁唑 -2- 基 ) 酚
Figure 02_image187
步驟 1 ： 2-(3- 第三丁基 -4- 甲氧基甲氧基 - 苯基 )- 噁唑
Figure 02_image189
用氬氣吹洗密封管中4-溴-2-第三丁基-1-甲氧基甲氧基-苯(500 mg，由4-溴-2-第三丁基-酚根據WO2013079223製成)及2-三丁基錫烷基-噁唑(0.92 mL)於無水二噁烷(10 mL)中之溶液10分鐘。隨後，添加PdCl2 (dppf)2 CH2 Cl2 複合物(149.5 mg)且用氬氣再次吹洗反應混合物10分鐘。隨後在100℃下攪拌混合物4小時，隨後冷卻至25℃，過濾且在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析(5-10%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈淡棕色液體狀之標題化合物(350 mg)。MS (m/z): 262.8 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 第三丁基 -4- 噁唑 -2- 基 - 酚
Figure 02_image191
在0-5℃下向2-(3-第三丁基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-噁唑(200 mg)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加4 N HCl之二噁烷溶液(2.5 mL)且在25℃下攪拌反應混合物28小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(8-15%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(120 mg)。MS (m/z): 217.9 [M+H]+ 。中間物 A8 2- 第三丁基 -4- 嗎啉 -4- 基酚
Figure 02_image193
步驟 1 ： 4-(3- 第三丁基 -4- 甲氧基甲氧基 - 苯基 )- 嗎啉
Figure 02_image195
在25℃下向密封管中4-溴-2-第三丁基-1-甲氧基甲氧基-苯(900 mg，由4-溴-2-第三丁基-酚根據WO2013079223製成)及嗎啉(0.44 mL)於無水甲苯(10 mL)中之溶液中添加NaOtBu (475 mg)及4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(76.2 mg)。用氬氣吹洗管10分鐘，隨後添加Pd2 (dba)3 (60.3 mg)且用氬氣再次吹洗管10分鐘。隨後，在110℃下在壓力下攪拌混合物16小時，隨後冷卻至25℃且過濾。在減壓下蒸發濾液且藉由管柱層析(7-10%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化所得粗物質，得到呈黏稠液體狀之標題化合物(560 mg)。1 H-NMR (400MHz, δ, CDCl3 ): 1.38 (s, 9H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.80-3.90 (m. 4H), 5.17 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.04 (d, 1H)。步驟 2 ： 2- 第三丁基 -4- 嗎啉 -4- 基 - 酚
Figure 02_image197
自4-(3-第三丁基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-嗎啉使用中間物A7 步驟2中所述之條件獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (m/z): 235.9 [M+H]+ 。中間物 A9 2- 第三丁基 -4-(1- 甲基 -1H - 咪唑 -2- 基 )- 酚
Figure 02_image199
在25℃下，在氮氣氛圍下，向4-溴-2-第三丁基-酚(CAS：10323-39-4，200 mg)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
-2-基)-1H-咪唑(272 mg)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (362 mg)。用氬氣吹洗反應混合物10分鐘，隨後添加PdCl2 (dppf)2 DCM複合物(14.2 mg)。用氬氣再次吹洗容器10分鐘且在120℃下攪拌反應混合物28小時。冷卻混合物至25℃，過濾且在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析(2-5% MeOH之DCM溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(124 mg)。MS (m/z): 230.9 [M+H]+ 。中間物 A10 2- 第三丁基 -4-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 酚
Figure 02_image201
步驟 1 ： 3- 第三丁基 -4- 羥基 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image203
在25℃下向3-第三丁基-4-羥基-苯甲酸(CAS：66737-88-0，3 g)於無水MeOH (40 mL)中之溶液中逐滴添加濃H2 SO4 (0.4 mL)且在回流下攪拌反應混合物16小時。隨後，在減壓下蒸發溶劑。用DCM (50 mL)稀釋殘餘物且用水及鹽水洗滌溶液，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液且藉由矽膠管柱層析(0.5-1% MeOH之DCM溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.8 g)。MS (m/z): 209.4 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3- 第三丁基 -4- 羥基 - 苯甲醯肼
Figure 02_image205
在25℃下向密封管中3-第三丁基-4-羥基-苯甲酸甲酯(3.7 g)於無水MeOH (40 mL)中之溶液中添加水合肼(4.36 mL)且在65℃下在壓力下加熱反應混合物16小時。隨後冷卻混合物至25℃且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析(2-4% MeOH之DCM溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.8 g，75%)。MS (m/z): 209.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2- 第三丁基 -4-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 酚
Figure 02_image207
在150℃下加熱3-第三丁基-4-羥基-苯甲醯肼(1.5 g)於原乙酸三乙酯(25 mL)中之懸浮液中至回流7小時。隨後冷卻反應混合物至25℃且在減壓下蒸發溶劑。用DCM (50 mL)稀釋殘餘物且用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(2-3% MeOH之DCM溶液的梯度)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.15 g)。MS: 233.1 [M+H]+ 。中間物 A14 ： 4- 氯 -2- 環丙基 -5- 甲基磺醯基酚
Figure 02_image209
步驟 1 ： 1- 溴 -2- 氯 -5- 氟 -4- 硝基苯
Figure 02_image211
在-5℃下向2-溴-1-氯-4-氟苯(CAS：201849-15-2；10 g)於硫酸(95-97%；100 mL)中之攪拌溶液中逐漸添加硝酸鉀(5.82 g)。在-5℃下攪拌反應混合物1.5小時，隨後倒入400 mL冰水上。過濾沈澱物且在真空中乾燥，得到呈無色固體狀之標題化合物(11.54 g)。MS (m/z): 253 [M]+ 。步驟 2 ： 1- 溴 -2- 氯 -5- 甲氧基 -4- 硝基苯
Figure 02_image213
在0℃下向1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(11.0 g)於甲醇(110 mL)中之溶液中緩慢添加甲醇鈉(2.45 g)且在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。將懸浮液倒入水上且用EtOAc萃取。用MgSO4 乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11.2 g)。MS (m/z): 265 [M]+ 。步驟 3 ： 1- 氯 -4- 甲氧基 -2- 甲基磺醯基 -5- 硝基苯
Figure 02_image215
向L-脯胺酸(61.3 mg)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(24.0 mg)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加碘化銅(I)(114 mg)、1-溴-2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯(0.20 g)及甲烷亞磺酸鈉(173 mg)。將反應混合物加熱至60℃，得到渾濁藍色溶液。5小時後，冷卻反應物至室溫。將混合物倒入50 mL10% NaHCO3 水溶液及50 mL EtOAc上且過濾該等層以移除任何沈澱物。隨後分離經過濾層。用50 mL EtOAc第二次萃取水層且用50 mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(122 mg)。MS (m/z): 265 [M]+ 。步驟 4 ： 5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基磺醯基苯胺
Figure 02_image217
向乙醇(2.00 mL)與水(2.00 mL)之混合物中添加乙酸(140 µL)且在回流下攪拌此混合物10分鐘。向因此獲得之溶液中添加鐵(163 mg)及1-氯-4-甲氧基-2-甲基磺醯基-5-硝基苯(200 mg)且再攪拌混合物20分鐘。冷卻後，添加20 mL丙酮，經由矽藻土墊濾出鐵且用20 mL丙酮洗滌。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠層析純化用正庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度(100/0至50/50)溶離殘餘物。此得到呈白色晶體狀之標題化合物(177 mg)。MS (m/z): 235 [M]+ 。步驟 5 ： 1- 氯 -5- 碘 -4- 甲氧基 -2- 甲基磺醯基苯
Figure 02_image219
在0-5℃下向5-氯-2-甲氧基-4-甲基磺醯基苯胺(1.50 g)於半濃HCl (18.5%, 15.1 g)中之懸浮液中逐滴添加亞硝酸鈉(461 mg)於水(3.66 mL)中之溶液。初始懸浮液逐漸澄清且幾乎變成溶液。在0℃下攪拌此混合物1小時，隨後在室溫下逐滴添加至碘化鉀(3.17 g)於HBr水溶液(48%，21.0 mL)中之攪拌懸浮液中。在室溫下繼續攪拌30分鐘。將反應混合物倒入100 mL 2 M Na2 CO3 水溶液及50 mL EtOAc上且分離各層。萃取水層且用100 mL EtOAc萃取第二次。用Na2 S2 O3 及鹽水(50 mL)洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析用正庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度(100/0至50/50)溶離純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(950 mg)。MS (m/z): 346 [M]+ 。步驟 6 ： 4- 氯 -2- 碘 -5- 甲基磺醯基酚
Figure 02_image221
向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基磺醯基苯(750 mg)於AcOH (15.6 g)中之溶液中添加HBr水溶液(48%，4.7 ml)且在回流下在密封管中攪拌透明無色溶液4天。冷卻反應混合物，倒入100 mL水及100 mL EtOAc上且分離各層。用100 mL EtOAc萃取水層第二次。用100 mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析用正庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度(100/0至60/40)溶離純化化合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(625 mg)。MS (m/z): 330.87 [M-H]- 。步驟 7 ： 4- 氯 -2- 環丙基 -5- 甲基磺醯基酚
Figure 02_image223
在氬氣下向4-氯-2-碘-5-甲基磺醯基酚(200 mg)於甲苯(3 mL)中之懸浮液中添加環丙基三氟硼酸鉀(178 mg)、水(0.21 mL)、碳酸銫(490 mg)、乙酸鈀(II)(6.75 mg)及丁基二-1-金剛烷基膦(21.6 mg)且在125℃下於密封管中攪拌混合物66小時。冷卻反應混合物且倒入飽和NH4 Cl水溶液及乙酸乙酯上且分離各層。再用乙酸乙酯萃取水層兩次。經MgSO4 乾燥有機層，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析用正庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度(100/0至50/50)溶離純化化合物，得到呈無色固體狀之標題化合物(72 mg)。MS (m/z): 245 [M]+ 。中間物 A15 ： 2- 第三丁基 -4- 甲基磺醯基酚
Figure 02_image225
步驟 1 ： 4- 溴 -2- 第三丁基 -1- 苯基甲氧基苯
Figure 02_image227
向4-溴-2-第三丁基酚(CAS：10323-39-4；500 mg)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (114 mg)且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。隨後，添加苯甲基氯(290 mg)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將混合物倒入30 mL 10% NH4 Cl水溶液及30 mL EtOAc上且分離各層。用30 mL EtOAc萃取水層第二次。用30 mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析用正庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度(100/0至80/20)溶離純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(583 mg)。MS (m/z): 318 [M]+ 。步驟 2 ： 2- 第三丁基 -4- 甲基磺醯基 -1- 苯基甲氧基苯
Figure 02_image229
向L-脯胺酸(88.3 mg)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(34.6 mg)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加碘化銅(I)(165 mg)、4-溴-2-第三丁基-1-苯基甲氧基苯(345 mg)及甲烷亞磺酸鈉(249 mg)。將反應混合物加熱至60℃，得到渾濁藍色溶液，隨後在60℃下攪拌反應物2小時。TLC及LC-MS展示無轉化。再次，添加甲烷亞磺酸鈉(249 mg)且在60℃下攪拌反應混合物2小時。TLC及LS-MS再次展示無轉化。將反應混合物轉移至密封管中且在135℃下攪拌隔夜。TLC及LC-MS展示完全轉化且LC-MS展示存在所要物質。將混合物倒入50 mL 10% NH4 Cl水溶液及50 mL EtOAc上且分離各層。用50 mL EtOAc萃取水層第二次。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析用正庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度(100/0至60/40)溶離純化化合物，得到呈無色固體狀之標題化合物(278 mg)。MS (m/z): 317.12 [M-H]- 。步驟 3 ： 2- 第三丁基 -4- 甲基磺醯基酚
Figure 02_image231
在氬氣氛圍下向2-第三丁基-4-甲基磺醯基-1-苯基甲氧基苯(250 mg)於MeOH (3 mL)及乙酸乙酯(3 mL)中之溶液中添加Pd/炭(10% Pd，25 mg)。抽空反應物且用氫氣吹洗。在1.7巴下在H2 氛圍下攪拌反應物18小時。隨後經由助濾劑(矽藻土)過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析用正庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度(100/0至50/50)溶離純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(140 mg)。MS (m/z): 227.08 [M-H]- 。中間物 A16 ： 5- 第三丁基 -4- 羥基 -2- 甲基苯甲腈
Figure 02_image233
向4-溴-2-第三丁基-5-甲基酚(CAS：51345-97-2，0.45 g)(由4-溴-3-甲基酚根據WO2005058798或WO2008059026製成)於DMF (4 mL)中之溶液中添加水(40 µL)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(30.8 mg)、氰化鋅(120 mg)、鋅(4.84 mg)、乙酸鋅(13.6 mg)及參(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0) (16.9 mg)。將反應混合物加蓋且在微波烘箱中在180℃下加熱30分鐘。隨後將反應混合物倒入含有少量水之飽和NH4 Cl水溶液及乙酸乙酯中且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層兩次。經MgSO4 乾燥有機層，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析用正庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度(100/0至75/25)溶離純化化合物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(160 mg)。MS (m/z): 188.11 [M-H]- 。中間物 A17 ： 4- 第三丁基 -5- 羥基 -2- 甲基苯甲腈
Figure 02_image235
類似於中間物A16自由3-溴-4-甲基酚根據WO2005058798或WO2008059026製成之5-溴-2-第三丁基-4-甲基酚(CAS 1237614-78-6)製備呈淡黃色固體狀之此物質。MS (m/z): 188.11 [M-H]- 。中間物 A18 ： 2- 第三丁基 -4-[3-(2- 三甲基矽烷基 - 乙氧基甲基 )-3H - 咪唑 -4- 基 ]- 酚
Figure 02_image237
步驟 1 ： 1-(4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯基 )- 乙酮
Figure 02_image239
在25℃下向1-苯甲氧基-4-溴-2-第三丁基-苯(中間物A15，步驟1，5.0 g)於DMF (40 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加正丁基乙烯醚(8.1 mL)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(1.61 g)、K2 CO3 (2.60 g)及Pd(OAc)2 (351 mg)。隨後，用氬氣吹洗混合物且在150℃下攪拌5小時。冷卻混合物至25℃，用2 N HCl水溶液(25 mL)稀釋且在25℃下攪拌2小時。用EtOAc (2×100 mL)萃取混合物且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌經合併之有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(5%乙酸乙酯之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈棕色液體狀之標題化合物(1.6 g)。MS (m/z): 283.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-(4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯基 )-2- 溴 - 乙酮
Figure 02_image241
在25℃下向1-(4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯基)-乙酮(1.0 g)於無水THF (20 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加Bu4 NBr3 (1.71g)於THF (10 mL)中之溶液且在50℃下攪拌反應混合物5小時。冷卻混合物至25℃且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析(5%乙酸乙酯之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物(800 mg)，其進一步用於表徵。步驟 3 ： 5-(4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯基 )-1H - 咪唑
Figure 02_image243
在160-170℃下攪拌1-(4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯基)-2-溴-乙酮(800 mg)於甲醯胺(30 mL)中之溶液4小時。隨後冷卻反應混合物至25℃且用EtOAc (30 mL)及水(30 mL)稀釋。分離有機層且再用EtOAc (2×30 mL)萃取水層。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由胺矽膠管柱層析(5-10% MeOH之DCM溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(330 mg)。MS (m/z): 306.9 [M+H]+ 。步驟 4 ： 5-(4- 苯甲氧基 -3- 第三丁基 - 苯基 )-1-(2- 三甲基矽烷基 - 乙氧基甲基 )-1H - 咪唑
Figure 02_image245
在25℃下向NaH (51 mg)於無水THF (20 mL)中之懸浮液中逐滴添加5-(4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯基)-1H -咪唑(330 mg)於無水THF (10 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在25℃下逐滴添加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-矽烷(0.287 ml)。在25℃下攪拌反應混合物3小時，隨後用水淬滅且用EtOAc (2×50 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(40%乙酸乙酯之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(310 mg)。MS (m/z): 436.9 [M+H]+ 。步驟 5 ： 2- 第三丁基 -4-[3-(2- 三甲基矽烷基 - 乙氧基甲基 )-3H - 咪唑 -4- 基 ]- 酚
Figure 02_image247
用氬氣吹洗5-(4-苯甲氧基-3-第三丁基-苯基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H -咪唑(170 mg)於MeOH (20 mL)中之溶液10分鐘，隨後在25℃下添加Pd(OH)2 (100 mg)。在25℃下在H2 氛圍下攪拌反應混合物4小時。隨後過濾混合物且在減壓下蒸發濾液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(170 mg)。MS (m/z): 347.0 [M+H]+ 。中間物 A19 4- 氯 -2- 環丙基 -5- 甲基酚
Figure 02_image249
步驟 1 ： 5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 - 苯胺
Figure 02_image251
在25℃下向1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯(CAS：101080-03-9，10.64 g)於MeOH (250 mL)及水(125 mL)中之溶液中添加Zn粉(24.15 g)及NH4 Cl (31.05 g)且在25℃下攪拌反應混合物2小時。經由矽藻土墊過濾混合物且蒸發濾液，用DCM (300 mL)稀釋且用水(2×200 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且蒸發，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(8.99 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 2.25 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.68 (1H, s)。步驟 2 ： 1- 氯 -5- 碘 -4- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯
Figure 02_image253
在0℃下向5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯胺(8.98 g)於濃HCl (37%，84 mL)中之懸浮液中添加NaNO2 (7.22 g)於水(70 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘後，添加KI (34.74 g)於水(176 mL)中之溶液，隨後在25℃下攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯(250 mL)稀釋反應混合物且分離有機層，用水(100 mL)、飽和硫代硫酸鈉溶液(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗物質，藉由矽膠急驟層析(己烷)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11.9 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 2.32 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.68 (1H, s)。步驟 3 ： 4- 氯 -2- 碘 -5- 甲基 - 酚
Figure 02_image255
在0℃下向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基-苯(3.13 g)於無水DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加1 M三溴化硼之DCM溶液(44.4 ml)且在25℃下攪拌所得溶液2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用DCM (20 mL)稀釋。分離有機層且用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟矽膠層析(5-10%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.89 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 2.30 (3H, s), 5.12 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s)。步驟 4 ： 4- 氯 -2- 環丙基 -5- 甲基 - 酚
Figure 02_image257
向4-氯-2-碘-5-甲基-酚(500 mg)於甲苯(8.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加環丙基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(416 mg)、K3 PO4 (1.31 g)、Pd(OAc)2 (33 mg)及三環己基膦(94 mg)且在100℃下加熱反應混合物16小時。經由矽藻土過濾混合物且用鹽水洗滌濾液。經Na2 SO4 乾燥有機層且在真空中蒸發。藉由矽膠急驟層析(2-5%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈棕色液體狀之標題化合物(210 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 0.59-0.62 (2H, m), 0.92-0.96 (2H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s)。中間物 A19A 及 A19B 以下中間物自4-氯-2-碘-5-甲基-酚及適合
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸酯構築嵌段類似於中間物A19步驟4合成：
Figure 105128521-A0304-0002
 中間物 A20 ： 4- 氯 -2- 環己基 -5- 甲基 - 酚
Figure 02_image263
向4-氯-2-環己-1-烯基-5-甲基-酚(中間物A19A，202 mg)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加Pd/碳(10% Pd，25 mg)且在25℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物45分鐘。隨後經由矽藻土過濾混合物，且在減壓下蒸發濾液，得到呈無色液體狀之標題化合物(190 mg)。R f = 0.3 (10%乙酸乙酯之己烷溶液) 以下中間物自相應前驅物類似於中間物A20合成：
Figure 105128521-A0304-0003
 中間物 A22 2- 氯 -4- 環丙基 -5- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image267
步驟 1 ： 5- 胺基 -2- 溴 -4- 氯 - 酚
Figure 02_image269
在0℃下向4-溴-2-氯-5-甲氧基-苯胺(CAS：98446-54-9，2.05 g)於無水DCM (40 mL)中之溶液中添加BBr3 之DCM溶液(1 M，86.7 mL)且在25℃下攪拌反應混合物12小時。用飽和NaHCO3 水溶液(40 mL)淬滅混合物且用DCM (2×60 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且在減壓下蒸發，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.9 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6 ): 5.36 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.21 (1H, s), 9.94 (1H, s)。步驟 2 ：碳酸 2- 溴 -5-( 二第三丁氧基羰基 ) 胺基 -4- 氯 - 苯酯第三丁酯
Figure 02_image271
在25℃下向5-胺基-2-溴-4-氯-酚(1.9 g)於無水THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加二碳酸二第三丁酯(「Boc酸酐」，10.96 mL)、Et3 N (7.12 mL)及DMAP (10 mg)且回流反應混合物12小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠急驟層析(2-5%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要化合物(3.82 g)。MS (m/z): 522.1 [M]+ 。步驟 3 ：碳酸 5-( 二第三丁氧基羰基 ) 胺基 -4- 氯 -2- 環丙基 - 苯酯第三丁酯
Figure 02_image273
類似於中間物A19 步驟4自碳酸2-溴-5-(二第三丁氧基羰基)胺基-4-氯-苯酯第三丁酯及環丙基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸獲得呈無色黏稠液體狀之標題化合物。MS (m/z): 484.0 [M]+ 。步驟 4 ： 5- 胺基 -4- 氯 -2- 環丙基 - 酚
Figure 02_image275
向碳酸5-(二第三丁氧基羰基)胺基-4-氯-2-環丙基-苯酯第三丁酯(1.05 g)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (6.45 mL)且在25℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發溶劑且用DCM (50 mL)稀釋殘餘物。用飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)及水(20 mL)洗滌溶液。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且蒸發，得到呈棕色固體狀之標題化合物(397 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6 ) δ: 0.42-0.46 (2H, m), 0.70-0.74 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 4.94 (2H, s), 6.26 (1H, s), 6.51 (1H, s), 9.11 (1H, s)。步驟 5 ： 4- 氯 -2- 環丙基 -5- 碘 - 酚
Figure 02_image277
在0℃下向5-胺基-4-氯-2-環丙基-酚(395 mg)於水(1 mL)中之懸浮液中依序緩慢添加濃H2 SO4 (1.29 mL)及NaNO2 (148 mg)於水(5.5 mL)中之溶液。再攪拌反應混合物10分鐘後，添加KI (714 mg)於水(1 mL)中之溶液且在60℃下加熱反應混合物2小時。冷卻混合物至25℃且用DCM (2×30 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機萃取物，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(2-5%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之標題化合物(241 mg)。MS (m/z): 292.8 [M-H]- 。步驟 6 ： 2- 氯 -4- 環丙基 -5- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image279
向4-氯-2-環丙基-5-碘-酚(238 mg)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加CuCN (145 mg)且在100℃下加熱反應混合物24小時。在真空中蒸發溶劑且藉由矽膠急驟層析(5-10%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 0.68-0.72 (2H, m), 1.06-1.10 (2H, m), 1.86-1.89 (1H, m), 5.64 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.10 (1H, s)。中間物 A23 N-(2- 氯 -4- 環丙基 -5- 羥基 - 苯基 )- 甲烷磺醯胺
Figure 02_image281
在0℃下向中間物A22步驟4中所獲得之5-胺基-4-氯-2-環丙基-酚(78 mg)於DCM (5 mL)中之溶液中添加吡啶(0.04 mL)及甲烷磺醯氯(0.03 mL)，隨後在25℃下攪拌反應混合物12小時。用6 N NaOH水溶液(5 mL)及水(10 mL)淬滅混合物。分離有機層且再用DCM (20 mL)萃取水相。冷卻水層至0℃，用濃HCl酸化且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機乙酸乙酯萃取物，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(5-20%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(58 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6 ): 0.62-0.65 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.95 (3H, s), 6.80 (1H, s), 6.91 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.80 (1H, s)。中間物 A24 ： 4- 第三丁基 -3- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image283
步驟 1 ： 4- 第三丁基 -3- 甲氧基 - 苯甲醯胺
Figure 02_image285
使4-第三丁基-3-甲氧基-苯甲酸(CAS：79822-46-1：2 g)於SOCl2 (5 mL)中之溶液回流2小時。在真空中蒸發過量SOCl2 且將殘餘物溶解於THF (5 mL)中且在0℃下逐滴添加濃NH3 溶液(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機萃取物且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.95 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.36 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.0 (2H, bs), 7.20 (1H, dd, J= 4 Hz, 12 Hz), 7.30 (1H, d, J= 12 Hz), 7.42 (1H, d, J = 4Hz)。步驟 2 ： 4- 第三丁基 -3- 甲氧基 - 苯甲腈
Figure 02_image287
使4-第三丁基-3-甲氧基-苯甲醯胺(500 mg，2.41 mmol)於POCl3 (5 mL)中之溶液回流6小時。在真空中蒸發過量POCl3 ，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中且用飽和NaHCO3 水溶液(25 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，隨後在減壓下蒸發。藉由矽膠急驟層析(5%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈無色液體狀之標題化合物(360 mg)。MS (M/z): 189.0 [M]+ 。步驟 3 ： 4- 第三丁基 -3- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image289
類似於中間物A22步驟1自4-第三丁基-3-甲氧基-苯甲腈藉由用BBr3 處理獲得呈黃色油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.39 (9H, s), 5.41 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 4Hz), 7.17 (1H, dd, J= 4Hz, 12 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz)。 以下中間物自相應前驅物類似於中間物A24步驟3合成：
Figure 105128521-A0304-0004
 中間物 A30 ： 6- 環丙基 -2- 甲基苯并 [d] 噻唑 -5- 醇
Figure 02_image293
步驟 1 ： 6- 碘 -5- 甲氧基 -2- 甲基苯并 [d] 噻唑
Figure 02_image295
冷卻5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-胺(CAS：89976-71-6；1.0 g)於水(2.6 mL)及濃鹽酸(2.54 mL)中之溶液至0℃。隨後，經3分鐘逐滴添加亞硝酸鈉(373 mg)於水(2.6 mL)中之溶液。在0℃下攪拌棕色溶液5分鐘，隨後在室溫下經5分鐘逐滴添加至碘化鉀(2.56 g)於HBr溶液(48%水溶液，12.2 mL)中之劇烈攪拌懸浮液中。在室溫下繼續攪拌20分鐘。將反應混合物倒入2 M Na2 CO3 水溶液(60 mL)及乙酸乙酯(50 mL)中且分離各層。用乙酸乙酯(各30 mL)萃取水層兩次。用Na2 S2 O3 水溶液(50 mL)洗滌有機層一次且用鹽水(20 mL)洗滌一次，經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由50 g管柱上矽膠層析使用MPLC系統用正庚烷/乙酸乙酯之梯度(100/0至50/50)溶離純化化合物兩次，得到呈略不純淡棕色固體狀之標題化合物(0.66 g)。MS (m/z): 306.4 [M+H]+ 。步驟 2 ： 6- 碘 -2- 甲基苯并 [d] 噻唑 -5- 醇
Figure 02_image297
在室溫下，在氬氣下，向密封管中6-碘-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(0.625 g)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中逐滴添加三溴硼烷(1 M之DCM溶液；2.25 mL)且在回流(油浴，在60℃下)下攪拌淡棕色懸浮液1.5小時。此時未偵測到產物。3小時後，再添加DCM (4.00 mL)及三溴硼烷(1 M之二氯甲烷溶液；2.25 mL)且在60℃下繼續攪拌度過週末。將反應混合物倒入水及DCM (含有少量甲醇)中且分離各層。用DCM萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯及二氯甲烷中且部分蒸發直至形成懸浮液為止。過濾此懸浮液，用少量乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(455 mg)。MS (m/z): 292.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： 6- 環丙基 -2- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -5- 醇
Figure 02_image299
在氬氣下向6-碘-2-甲基苯并[d]噻唑-5-醇(0.15 g)於甲苯(3 mL)中之懸浮液中添加環丙基三氟硼酸鉀(152 mg)、水(0.21 mL)、碳酸銫(420 mg)、乙酸鈀(II)(5.78 mg)及丁基二-1-金剛烷基膦(18.5 mg)且在125℃下於密封管中攪拌混合物66小時。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液及乙酸乙酯中且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由10 g管柱上矽膠層析使用MPLC系統用正庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度(100/0至0/100)溶離純化化合物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS (m/z): 206.06 [M+H]+ 。 根據LC-MS，該物質含有一些2-甲基苯并[d]噻唑-5-醇作為雜質。中間物 A31 4- 氯 -2- 環丁基 -5- 甲基 - 酚
Figure 02_image301
步驟 1 ： 1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 - 苯基 )- 環丁醇
Figure 02_image303
在-40℃下，在氮氣氛圍下，向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基-苯(1 g)(中間物A19步驟2)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加氯化異丙基鎂(2 M之THF溶液，2.12 mL)，且在-40℃下攪拌反應混合物1小時。隨後，在-40℃下將環丁酮(298 mg)於無水THF (3 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在25℃下繼續攪拌11小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠急驟層析(5-15%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物(431 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.55-1.66 (1H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.31-2.41 (5H, m) , 2.43-2.48 (2H, m) 3.48 (1H, s), 3.85 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.23 (1H, s)。步驟 2 ： 1- 氯 -5- 環丁基 -4- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯
Figure 02_image305
在-78℃下，在氬氣氛圍下，向1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-環丁醇(428 mg)及三乙基矽烷(0.362 mL)於無水DCM (20 mL)中之混合物中逐滴添加醚合三氟化硼(0.237 mL)且在3小時時間內使反應混合物升溫至-40℃。隨後在-40℃下再繼續攪拌2小時。隨後將反應混合物倒入10% KHCO3 水溶液(30 mL)中，且用DCM (3×30 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機層，過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析(0-5%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物(370 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.78-1.81 (1H, m), 1.91-2.06 (3H, m), 2.24-2.32 (5H, m) , 3.62-3.75 (1H, m), 3.38 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.12 (1H, s)。步驟 3 ： 4- 氯 -2- 環丁基 -5- 甲基 - 酚
Figure 02_image307
類似於中間物A19步驟3自4-氯-2-環丁基-5-甲基-酚藉由用BBr3 之DCM溶液處理獲得呈棕色固體狀之標題化合物(327 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.82-1.89 (1H, m), 1.98-2.16 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.31-2.42 (2H, m) 3.53-3.59 (1H, m), 4.50 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.09 (1H, s)。中間物 A34 4-( 第三丁基 )-2- 氯 -5- 羥基苯甲腈
Figure 02_image309
步驟 1 ： 5- 溴 -2-( 第三丁基 )-4- 氯酚
Figure 02_image311
在室溫下，在氬氣氛圍下，向3-溴-4-氯酚(2.0 g，CAS：13659-24-0)於乙酸(6.0 mL)中之溶液中依序添加第三丁醇(1.07 g，1.36 mL)及硫酸(946 mg，517 µL)。加熱混合物至70℃後維持80小時。再添加第三丁醇(715 mg，905 µL)及硫酸(756 mg，413 µL)且加熱混合物至90℃後再維持24小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後倒入冰/水中。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由自甲苯(200 mL)蒸發至乾移除殘餘第三丁醇。藉由急驟層析(0%至20%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈淡棕色液體狀之標題化合物(506 mg，19%)。MS (ESI): m/z = 263.1 [M-H]- 。步驟 2 ： 4-( 第三丁基 )-2- 氯 -5- 羥基苯甲腈
Figure 02_image313
在室溫下將5-溴-2-(第三丁基)-4-氯酚(501 mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵(31.6 mg)、鋅顆粒(4.97 mg)、氰化鋅(123 mg)、乙酸鋅(14 mg)、參(二苯亞甲基-丙酮)二鈀(0) (17.4 mg)溶解於二甲基甲醯胺(5.0 mL)及水(50 µL)中。隨後在180℃下對混合物進行微波照射30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，隨後倒入冰/水中。用飽和NH4 Cl溶液酸化水層且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由自甲苯(150 mL)蒸發至乾移除殘餘DMF。藉由急驟層析(0%至20%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(71 mg，18%)。MS (ESI): m/z = 208.1 [M-H]- 。中間物 A35 5- 第三丁基 -2- 氯 -4- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image315
步驟 1 ： 4- 溴 -2- 第三丁基 -5- 氯 - 酚
Figure 02_image317
向含有4-溴-3-氯酚(23 g，111 mmol)之可密封容器中添加乙酸(115 mL)、tBuOH (48 mL，499 mmol)及硫酸(30 mL，333 mmol)。密封容器且在劇烈攪拌下加熱至90℃。18小時後，再添加tBuOH (48 mL，499 mmol)及硫酸(30 mL，333 mmol)之饋料且在90℃下繼續加熱。5小時後，冷卻反應物至室溫，隨後分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層且再次用乙酸乙酯洗滌水相。用水洗滌經合併之有機相兩次，用鹽水洗滌一次，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。於SiO2 上首先用100%己烷隨後緩慢變化至25%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化所得粗混合物，得到9.76 g標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟(60%純，藉由NMR量測)。步驟 2 ： 5- 第三丁基 -2- 氯 -4- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image319
向4-溴-2-第三丁基-5-氯-酚(9.76 g，60%純，22.2 mmol)中依序添加DMF (80 mL)及CuCN (4 g，44.7 mmol)。加熱所得混合物至170℃後維持8小時。反應完成後，冷卻混合物，隨後分配於乙酸乙酯與水之間。經矽藻土過濾所得懸浮液且用乙酸乙酯沖洗。分離各層且再次用乙酸乙酯洗滌水相。用水、鹽水洗滌經合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。於SiO2上用0-60%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化所得粗混合物，得到2.59 g標題化合物(56%產率)。中間物 A36 5- 第三丁基 -2- 氟 -4- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image321
步驟 1 ： 2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 氟 - 酚
Figure 02_image323
標題化合物類似於中間物A35步驟1自4-氯-3-氟酚(5 g)製備且獲得(4.4 g，64%)。步驟 2 ： 5- 第三丁基 -2- 氟 -4- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image325
向2-第三丁基-4-氯-5-氟-酚(108 mg，0.53 mmol)中添加二噁烷/水(1: 1，2 mL)、乙酸鉀(10 mg，0.11 mmol)及K4 [Fe(CN)6 ]•3H2 O (113 mg，0.27 mmol)。使氮氣氣體鼓泡通過20分鐘。添加2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(11 mg，0.027 mmol)及甲烷磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2,4,6-三異丙基-1,1-聯苯)-2-(2-胺基-1,1-聯苯)]鈀(II)(21 mg，0.027 mmol)且加熱混合物至100℃後維持3小時。完成反應後，冷卻混合物，隨後分配於乙酸乙酯與鹽水之間。經矽藻土過濾所得懸浮液且用乙酸乙酯沖洗。分離各層，用鹽水洗滌有機相兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。於SiO2上用0-100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化所得粗混合物，得到61.3 mg標題化合物(60%產率)。中間物 B 中間物 B1 ： 4- 氯 -5- 甲基 -2- 苯基酚
Figure 02_image327
步驟 1 ： 5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯胺
Figure 02_image329
向1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(0.15 g，如WO2011/141716中所述製備)於THF (0.22 mL)中之溶液中添加Fe(acac)3 (52.6 mg，CAS：14024-18-1)及1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(300 mg，CAS：3277-26-7)且在回流下於密封管中攪拌反應混合物15小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (5 mL)處理且用25% HCl水溶液(2 mL)萃取。用EtOAc (5 mL)再次萃取水層。隨後使用固體NaHCO3 調節水層至約pH 8至9，隨後用EtOAc萃取三次。經MgSO4 乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.1 g；78%)。MS (ESI): m/z = 172.4 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1- 氯 -5- 碘 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯
Figure 02_image331
在0℃下向濃HCl水溶液(127 µL)中添加NaNO2 (57.5 mg，CAS：7632-00-0)。向此混合物中經7分鐘逐滴添加5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯胺(0.13 g)於AcOH (1.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。在室溫下經由注射器將此混合物逐滴添加至KI (377 mg，CAS：7681-11-0)於48% HBr水溶液(2 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下再攪拌棕色混合物2小時。將反應混合物倒入2 M Na2 CO3 水溶液及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由10 g管柱上矽膠層析使用MPLC (ISCO)系統用正庚烷之EtOAc溶液的梯度(100/0至50/50)溶離純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(0.134 g；63%)。MS (EI): m/z = 282 [M]。步驟 3 ： 4- 氯 -2- 碘 -5- 甲基酚
Figure 02_image333
在0℃下，向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基苯(1.13 g)於DCM (20 mL)中之溶液中經15分鐘逐滴添加1 M三溴硼烷之DCM溶液(4.2 mL，CAS：10294-33-4)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物倒入H2 O (60 mL)及DCM (60 mL)上且分離各層。用DCM (60 mL)萃取水層第二次。用鹽水(60 mL)洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.023 g，95%)。MS (ESI): m/z = 266.907 [M-H]- 。步驟 4 ： 4- 氯 -5- 甲基 -2- 苯基酚
Figure 02_image335
向4-氯-2-碘-5-甲基酚(100 mg)於DME (2 mL)中之溶液中添加苯基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(45.4 mg，CAS：98-80-6)及2 M Na2 CO3 水溶液(1 mL)。在氬氣氛圍下攪拌反應混合物15分鐘。添加乙酸Pd(II) (4.18 mg，CAS：3375-31-3)及三苯基膦(9.77 mg，CAS：603-35-0)。在90℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物倒入10% NaHCO3 水溶液(30 mL)及EtOAc (30 mL)上且分離各層。用EtOAc (30 mL)萃取水層第二次。用鹽水(30 mL)洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由20 g管柱上矽膠層析使用MPLC (Flashmaster)系統用正庚烷之EtOAc溶液的梯度(100/0至70/40)溶離純化化合物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.077 g，95%)。MS (EI): m/z = 218 [M]+ 。 以下中間物類似於中間物B1步驟4自4-氯-2-碘-5-甲基酚(中間物B1步驟3)及下表中所示之相應芳基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸或芳基硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
構築嵌段製備：
Figure 105128521-A0304-0005
 中間物 B16 ： 6- 羥基 - 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image393
步驟 1 ： 4- 羥基 -3- 碘 - 苯甲腈
Figure 02_image395
向4-羥基-苯甲腈(5 g，CAS：767-00-0)於NH4 OH (225 mL)中之溶液中添加KI (34.14 g，CAS：7681-11-0)及I2 (10.65 g，CAS：7553-56-2)於H2 O (50 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物且蒸發濾液。將殘餘物溶解於DCM (250 mL)中且用H2 O (2×150 mL)、飽和NaS2 O3 水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(8.44 g，82%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS: (ESI): m/z = 244.0 [M-H]- 。步驟 2 ： 6- 羥基 - 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image397
類似於中間物B1步驟4自4-羥基-3-碘-苯甲腈及苯基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸 (CAS：98-80-6)獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.580 g，73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 5.72 (1H, s), 7.03-7.07 (1H, d, J = 4), 7.40-7.42 (2H, d, J = 8), 7.44-7.56 (5H, m)。中間物 B26 ： 4- 氯 -5- 甲基 -2- 噁唑 -5- 基 - 酚
Figure 02_image399
步驟 1 ： 5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 - 苯甲醛
Figure 02_image401
在-78℃下，在氮氣氛圍下，向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基苯(1.0 g，中間物 B1，步驟2)於無水THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (1.7 mL，2.5 M之己烷溶液)，且在-78℃下攪拌反應混合物2小時。隨後，在-78℃下，將DMF (0.329 mL)溶解於無水THF (2 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且在-78℃下攪拌溶液2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.685 g，76%)。Rf = 0.6 (10% EtOAc/己烷)。步驟 2 ： 5-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 - 苯基 )- 噁唑
Figure 02_image403
向5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛(500 mg)於MeOH (20 mL)之中攪拌溶液中依序添加異氰化甲苯磺醯基甲基(582 mg，CAS：36635-61-7)及K2 CO3 (561 mg)且使所得混合物回流3小時。隨後，蒸發MeOH且藉由矽膠急驟層析(5-10% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(294 mg，49%)。MS (ESI): m/z = 224.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4- 氯 -5- 甲基 -2- 噁唑 -5- 基 - 酚
Figure 02_image405
類似於中間物B1步驟3自5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑(292 mg)獲得呈棕色固體狀之標題化合物(0.266 g，97%)。MS (ESI): m/z = 210.2 [M+H]+ 。中間物 B30 ： 4- 氯 -5- 甲基 -2-(2- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 酚
Figure 02_image407
步驟 1 ： 5-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 - 苯基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑
Figure 02_image409
向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基-苯(500 mg，中間物 B1，步驟2)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
-2-基)-1H-吡唑(442 mg，CAS：847818-74-0)及K2 CO3 (733 mg)於二噁烷(12 ml)及水(4 ml)中之混合物中添加PdCl2 (PPh3 )2 -CH2 Cl2 (25 mg)且將反應混合物加熱至110℃後維持16小時。用乙酸乙酯(50 ml)稀釋反應混合物，經由矽藻土過濾且蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈棕色黏稠固體狀之5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(365 mg，87%)。MS (ESI): m/z = 236.7 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4- 氯 -5- 甲基 -2-(2- 甲基 -2H - 吡唑 -3- 基 )- 酚
Figure 02_image411
在0℃下向5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(355 mg)於DCM (20 ml)中之溶液中添加BBr3 (1 M之DCM溶液，3 mL)且在25℃下攪拌反應混合物3小時。隨後在真空中移除所有揮發物且將剩餘殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用10% NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之4-氯-5-甲基-2-(2-甲基-2H -吡唑-3-基 )-酚(138 mg，41%)。MS (ESI): m/z = 223 [M+H]+ 。中間物 B31 ： 4- 氯 -6- 羥基 - 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image413
方法 A ： 步驟 1 ： 5- 溴 -2- 氯 -4- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image415
在-30℃下向2-氯-4-羥基-苯甲腈(4.0 g，CAS：3336-16-1)於無水乙腈(80 ml)中之溶液中逐滴添加TfOH (2.53 ml)且在-30℃下攪拌反應混合物10分鐘。隨後添加NBS (6.49 g)且在-30℃下攪拌混合物5分鐘。隨後使反應混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌16小時。用飽和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液且藉由矽膠管柱層析(2-6% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5-溴-2-氯-4-羥基-苯甲腈 (1.2 g，20%)。MS (ESI): m/z = 231.6 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5- 溴 -2- 氯 -4- 甲氧基甲氧基 - 苯甲腈
Figure 02_image417
在0℃下向NaH (62 mg，60%，於礦物油中)於無水THF (10 mL)中之懸浮液中添加5-溴-2-氯-4-羥基-苯甲腈(300 mg)於無水THF (5 mL)中之溶液且在25℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後逐滴添加MOM-Cl (0.147 ml)且在25℃下攪拌反應混合物3小時。用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(0-3% EtOAc/己烷)純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(315 mg，88%)。1 H-NMR (δ , CDCl3 ): 3.51 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)。步驟 3 ： 4- 氯 -6- 羥基 - 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image419
在25℃下向密封管中5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(100 mg)及苯基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(132.3 mg，CAS：98-80-6)於無水DMF (50 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (149.7 mg)且用氬氣吹洗反應混合物10分鐘。隨後添加Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 複合物(8.85 mg)且用氬氣再次吹洗混合物10分鐘，隨後加熱至120℃後維持16小時。冷卻反應混合物至25℃且過濾。在減壓下蒸發濾液且藉由矽膠管柱層析(5-7% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-氯-6-羥基-聯苯-3-甲腈(43 mg，44%)。1 H-NMR (δ , CDCl3 ): 5.91 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.44-7.56 (m, 4H)。方法 B ： 步驟 1 ： 5- 碘 -2- 氯 -4- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image421
在室溫下，在氬氣氛圍下，向2-氯-4-羥基苯甲腈(1.18 g，CAS：3336-16-1)於乙酸(10 mL)及DCM (10 mL)中之溶液中依序一次添加全量濃硫酸(100 µL)及N-碘丁二醯亞胺(1.66 g)。在室溫下攪拌混合物16小時。隨後將反應混合物倒入冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。將粗物質吸附於矽膠上，隨後藉由急驟層析(ISCO，100 g矽膠柱，0%至20% EtOAc之庚烷溶液的梯度)純化。將含有所要產物以及一些二碘化副產物之溶離份合併，蒸發且在高真空下乾燥。藉由製備型HPLC (管柱：Gemini NX 3u 50×4.6mm；溶離劑：2%甲酸，98% CH3 CN)進一步純化殘餘物(1.42 g)，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(770 mg)。MS (ESI-): m/z = 278.0 [M-H]- 。步驟 2 ： 4- 氯 -6- 羥基 - 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image423
在室溫下，在氬氣氛圍下，將2-氯-4-羥基-5-碘苯甲腈(350 mg)、苯基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(160 mg)及碳酸鈉(398 mg)與DMF (13.0 mL)及水(2.0 mL)組合。隨後，將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM (133 mg)之複合物添加至橙色懸浮液中。蒸發反應混合物三次且用氬氣吹洗，隨後加熱至80℃後維持3.5小時。冷卻混合物至室溫，倒入冰/水中，隨後用飽和NH4 Cl溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(ISCO，矽膠，40 g柱，100% CH2 Cl2 ，隨後CH2 Cl2 /CH3 CN=96/4)純化粗物質。合併適當溶離份且蒸發，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(150 mg)。 MS (ESI- ): m/z = 228.1 [M-H]- 。NMR與來自方法A之上述物質一致。 以下中間物類似於中間物B31經由方法A自5-溴-2-氯-4-羥基-苯甲腈(中間物B31步驟1)，或經由方法B自5 - 碘 - 2 - 氯 - 4 - 羥基 - 苯甲腈 及下表中所指示之
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸前驅物製備：
Figure 105128521-A0304-0006
 中間物 B35 ： 4- 氯 -6- 羥基 -3'-(5- 甲基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 基 )- 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image435
步驟 1 ： 3-(4,4,5,5- 四甲基 -[1,3,2] 二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
 -2- 基 )- 苯甲腈
Figure 02_image437
在25℃下，在氮氣氛圍下，向3-氰基苯基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(2.5 g，CAS：150255-96-2)於無水THF (150 ml)中之溶液中添加頻哪醇(2.95 g)及Na2 SO4 (10 g)。在25℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物12小時。隨後，濾出Na2 SO4 且蒸發所有揮發物。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。隨後分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.72 g)，其不經進一步表徵即直接用於下一反應步驟中。步驟 2 ： N- 羥基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -[1,3,2] 二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
 -2- 基 )- 苯甲脒
Figure 02_image439
在25℃下向3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
-2-基)-苯甲腈(4.65 g)於乙醇(150 ml)中之溶液中添加DIPEA (7.15 mL)及羥胺鹽酸鹽(3.53 g)。隨後使反應混合物回流3小時。在真空中蒸發所有揮發物且使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈灰白色黏稠固體狀之N-羥基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
-2-基)-苯甲脒以及一些雜質(5.7 g)。MS (ESI): m/z = 262.8 [M+H]+ 。步驟 3 ： 5- 甲基 -3-[3-(4,4,5,5- 四甲基 -[1,3,2] 二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
 -2- 基 )- 苯基 ]-[1,2,4] 噁二唑
Figure 02_image441
使N-羥基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
-2-基)-苯甲脒(5.7 g)於乙酸酐(100 mL)中之溶液回流3小時。蒸發乙酸酐且使殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離乙酸乙酯層，用NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-5% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.5 g)。MS (ESI): m/z = 287.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4- 氯 -6- 羥基 -3'-(5- 甲基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 基 )- 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image443
類似於中間物B31步驟3自5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中間物B32步驟2) (300 mg)及5-甲基-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
-2-基)-苯基]-[1,2,4]噁二唑(932 mg)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(190 mg，56%)。MS (ESI): m/z = 310.2 [M-H]- 。中間物 B37 ： 4- 氯 -6- 羥基 -3'-(5- 甲基 -[1,3,4] 噁二唑 -2- 基 )- 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image445
步驟 1 ： 4'- 氯 -5'- 氰基 -2'- 羥基 - 聯苯 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image447
類似於中間物B31步驟3自5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中間物B31步驟2) (1.0 g)及3-甲氧基羰基苯基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(973 mg，CAS：99769-19-4)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(430 mg，41%)。MS (ESI): m/z = 286 [M-H]- 。步驟 2 ： 4'- 氯 -5'- 氰基 -2'- 甲氧基 - 聯苯 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image449
在25℃下向4'-氯-5'-氰基-2'-羥基-聯苯-3-甲酸甲酯(650 mg)於無水DMF (30 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.10 g)及甲基碘(0.169 mL)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，隨後過濾。在減壓下蒸發濾液且藉由矽膠管柱層析(10-15% EtOAc/己烷)純化剩餘殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(490 mg，71%)，其不經進一步表徵即使用。步驟 3 ： 4'- 氯 -5'- 氰基 -2'- 甲氧基 - 聯苯 -3- 甲酸
Figure 02_image451
在25℃下向4'-氯-5'-氰基-2'-甲氧基-聯苯-3-甲酸甲酯(490 mg)於THF與水之混合物(45 mL)中之溶液中添加LiOH-H2 O (136.6 mg)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。隨後用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物且分離各層。藉由添加6 N HCl酸化水層且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(410 mg，88%)。MS (ESI): m/z = 286.1 [M-H]- 。步驟 4 ： 4'- 氯 -5'- 氰基 -2'- 甲氧基 - 聯苯 -3- 甲酸 N'- 乙醯基 - 醯肼
Figure 02_image453
在25℃下向4'-氯-5'-氰基-2'-甲氧基-聯苯-3-甲酸(410 mg)於無水DMF (30 mL)中之溶液中添加HBTU (812.1 mg)及DIPEA (0.76 mL)。攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加乙醯肼(211.42 mg)且繼續攪拌16小時。蒸發溶劑且向剩餘殘餘物中添加EtOAc及水。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(2-3% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(470 mg，96%)。MS (ESI): m/z = 344.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4- 氯 -6- 甲氧基 -3'-(5- 甲基 -[1,3,4] 噁二唑 -2- 基 )- 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image455
加熱4'-氯-5'-氰基-2'-甲氧基-聯苯-3-甲酸N'-乙醯基-醯肼(400 mg)於POCl3 (10 mL)中之溶液至110℃後維持6小時。隨後冷卻反應混合物至25℃且在減壓下移除所有揮發物。向剩餘殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液(15 mL)且用EtOAc萃取混合物。經Na2 SO4 乾燥經合併之萃取物且濃縮。藉由矽膠管柱層析(10-15% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(130 mg，34%)。MS (ESI): m/z = 326.2 [M+H]+ 。步驟 6 ： 4- 氯 -6- 羥基 -3'-(5- 甲基 -[1,3,4] 噁二唑 -2- 基 )- 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image457
在0℃下向4-氯-6-甲氧基-3'-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-聯苯-3-甲腈(110 mg)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加BBr3 (0.4 mL)。在25℃下攪拌反應混合物28小時。再次添加BBr3 (0.5 mL)且再攪拌反應混合物16小時。在減壓下移除所有揮發物且藉由矽膠管柱層析(30-45% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80 mg，76%)。MS (ESI): m/z = 310.2 [M-H]- 。中間物 B39 ： 3-(4- 氯 -5- 氰基 -2- 羥基 - 苯基 )-N,N- 二甲基 - 苯甲醯胺
Figure 02_image459
步驟 1 ： 3-[4- 氯 -5- 氰基 -2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 ]-N,N- 二甲基 - 苯甲醯胺
Figure 02_image461
類似於中間物B31步驟3自5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中間物B31步驟2) (48.9 g)及3-(二甲胺甲醯基)苯基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(40.9 mg，CAS：373384-14-6)製備且獲得呈淡黃色膠狀之標題化合物(43 mg，71%)。MS (ESI): m/z = 698.3 [2M+H]+ 。步驟 2 ： 3-(4- 氯 -5- 氰基 -2- 羥基 - 苯基 )-N,N- 二甲基 - 苯甲醯胺
Figure 02_image463
在0℃下向3-[4-氯-5-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(40.0 mg)於二噁烷(1 mL)中之溶液中逐滴添加4 N HCl之二噁烷溶液(150 µl)。隨後在室溫下攪拌反應混合物4小時。再添加4 N HCl之二噁烷溶液(100 µl)且在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。濃縮反應混合物至乾，隨後自DCM共蒸發三次。將所得灰白色固體(34 mg，97%)不經進一步純化即用於下一反應步驟中。MS (ESI): m/z = 301.1 [M+H]+ 。中間物 B41 ： 2- 氯 -4- 羥基 -5-[3-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 苯基 ] 苯甲腈
Figure 02_image465
步驟 1 ： 2- 氯 -4-( 甲氧基甲氧基 )-5-[3-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 苯基 ] 苯甲腈
Figure 02_image467
類似於中間物B31步驟3自5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中間物B31步驟2) (50.0 mg)及3-(嗎啉-4-羰基)苯基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(51.0 mg，CAS：723281-55-8)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(53 mg，76%)。MS (ESI): m/z = 387.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 氯 -4- 羥基 -5-[3-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 苯基 ] 苯甲腈
Figure 02_image469
類似於中間物B39步驟2自2-氯-4-(甲氧基甲氧基)-5-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]苯甲腈(49.9 mg)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(44 mg，99%)。MS (ESI): m/z = 343.1 [M+H]+ 。中間物 B54 ： 2- 氯 -4- 羥基 -5-(2- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 苯甲腈
Figure 02_image471
步驟 1 ： 2- 氯 -4-( 甲氧基甲氧基 )-5-(2- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 苯甲腈
Figure 02_image473
類似於中間物B31步驟3自5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中間物B31步驟2) (50.0 mg)及2-甲氧基吡啶-3-基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸 (33.2 mg，eMolecules #BB-4033)製備且獲得呈白色固體狀之標題化合物(43 mg，78%)。MS (ESI): m/z = 305.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 氯 -4- 羥基 -5-(2- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 苯甲腈
Figure 02_image475
類似於中間物B39步驟2自2-氯-4-(甲氧基甲氧基)-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)苯甲腈(41.1 mg)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(35.2 mg，100%)。MS (ESI): m/z = 261.1 [M+H]+ 。中間物 B58 4- 氯 -2-[2- 氟 -5-(2- 甲基丙氧基 ) 苯基 ]-5- 甲基酚
Figure 02_image477
在室溫下，在氬氣氛圍下，將4-氯-2-碘-5-甲基酚(中間物 B1步驟3，80 mg)、(2-氟-5-異丁氧基苯基)
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(75.8 mg，CAS：1217500-65-6)及碳酸鈉(94.7 mg)與DMF (5.0 mL)及水(0.85 mL)組合。隨後，將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(31.6 mg，CAS：95464-05-4)添加至橙色懸浮液中。將反應混合物加熱至80℃後維持3小時，隨後冷卻且保持在室溫下64小時。將反應混合物倒入冰/水中且用飽和NH4 Cl溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(0%至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(62 mg，65%)。MS (ESI): m/z = 307.3 [M-H]- 。 以下中間物類似於中間物B58自4-氯-2-碘-5-甲基酚(中間物B1步驟3)及下表中所示之相應構築嵌段製備：
Figure 105128521-A0304-0007
 中間物 B61 2- 氯 -5-[2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 苯基 ]-4- 羥基苯甲腈
Figure 02_image489
步驟 1 ： 2- 氯 -5-[2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 苯基 ]-4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯甲腈
Figure 02_image491
類似於中間物B58自5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中間物B32步驟2) (100 mg)及(2-氟-5-(嗎啉-4-羰基)苯基)
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(110 mg，CAS：1072951-41-7)製備且獲得呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(24 mg，15%)。MS (ESI): m/z = 405.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 氯 -5-[2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 苯基 ]-4- 羥基苯甲腈
Figure 02_image493
類似於中間物B39步驟2自2-氯-5-[2-氟-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-4-(甲氧基甲氧基)苯甲腈(29 mg)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(14 mg，54%)。MS (ESI): m/z = 361.1 [M+H]+ 。中間物 B63 3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-N - 環丙基 -4- 氟 -N - 甲基苯甲醯胺
Figure 02_image495
步驟 1 ： 3-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 )-N - 環丙基 -4- 氟苯甲醯胺
Figure 02_image497
類似於中間物B58自1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基苯(中間物B1步驟2) (265 mg)及(5-(環丙胺甲醯基)-2-氟苯基)
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(251 mg，CAS：874289-54-0)製備且獲得呈黃色固體狀之標題化合物(163 mg，52%)。MS (ESI): m/z = 334.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 )-N - 環丙基 -4- 氟 -N - 甲基苯甲醯胺
Figure 02_image499
在室溫下，在氬氣氛圍下，將60%氫化鈉於礦物油中之分散液(37.9 mg)添加至3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-環丙基-4-氟苯甲醯胺(158 mg)於DMF (4.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物45分鐘。隨後，經2分鐘時間逐滴添加碘甲烷(87.3 mg)且在室溫下攪拌混合物3小時。隨後將反應混合物倒入冰/水中。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(0%至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(154 mg，93%)。MS (ESI): m/z = 348.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-N - 環丙基 -4- 氟 -N - 甲基苯甲醯胺
Figure 02_image501
類似於中間物B1步驟3自3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-環丙基-4-氟-N-甲基苯甲醯胺(151 mg)製備且獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物(157 mg，98%)。MS (ESI): m/z = 334.1 [M+H]+ 。中間物 B62 [3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯基 ]- 吡咯啶 -1- 基甲酮
Figure 02_image503
步驟 1 ： 3-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image505
在室溫下，在氬氣氛圍下，將3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(3.75 g)溶解於環戊基甲醚(70 mL)中。隨後，將乙酸鉀(6.32 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
) (5.72 g)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(526 mg CAS：95464-05-4)添加至混合物中。將反應混合物加熱至95℃後維持4小時，隨後冷卻至室溫後再維持1小時。向混合物中添加碳酸鈉溶液(15%, 26.2 mL)、1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基苯(中間物 B1步驟2) (6.06 g)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(526 mg，CAS：95464-05-4)。再次加熱混合物至85℃後維持18小時。隨後，冷卻反應混合物至室溫且倒入冰/水中。用環戊基甲醚萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(0%至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(4.46 g，67%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 2.43 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.14-7.18 (1H, t), 7.24 (1H, s), 8.0-8.07 (2H, m)。步驟 2 ： 3-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯甲酸
Figure 02_image507
在室溫下，將1 M LiOH溶液(2.51 mL)添加至3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酸甲酯(310 mg)於THF (6.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物18小時。將反應混合物倒入冰/水中且用1 M HCl溶液酸化至pH=1。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(309 mg，99%)。MS (ESI): m/z = 293.2 [M-H]- 。步驟 3 ： [3-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯基 ]- 吡咯啶 -1- 基甲酮
Figure 02_image509
在室溫下，在氬氣氛圍下，將3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酸(100 mg)、吡咯啶(36.2 mg，CAS：123-75-1)及4-甲基嗎啉(51.5 mg)溶解於DMF (4.0 mL)中。將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(97.6 mg)及1-羥基苯并三唑水合物(68.8 mg)添加至淡黃色溶液中。在室溫下攪拌混合物2.5小時。隨後將反應混合物倒入冰/水中且用2 M Na2 CO3 溶液鹼化。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用1 M HCl溶液洗滌有機層一次且用鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(0%至70%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(78 mg，65%)。MS (ESI): m/z = 348.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： [3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯基 ]- 吡咯啶 -1- 基甲酮
Figure 02_image511
類似於中間物B1步驟3自[3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氟苯基]-吡咯啶-1-基甲酮(74 mg)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(83 mg，99%)。MS (ESI): m/z = 334.2 [M+H]+ 。 以下中間物類似於中間物B62藉由用下表中所示之適當胺構築嵌段置換步驟3中之吡咯啶獲得：
Figure 105128521-A0304-0008
 中間物 B67 4- 氯 -2-[2- 氟 -5-( 氧雜環戊烷 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ]-5- 甲基酚
Figure 02_image527
步驟 1 ： 3-[(3- 溴 -4- 氟苯氧基 ) 甲基 ] 氧雜環戊烷
Figure 02_image529
在0℃下，在氬氣氛圍下，經5分鐘時間將偶氮二甲酸二異丙酯(1.22 g)逐滴添加至3-溴-4-氟酚(1.05 g，CAS：27407-11-0)、(四氫呋喃-3-基)甲醇(674 mg，CAS：15833-61-1)及三苯基膦(1.87 g)於THF (12 mL)中之溶液中。使黃色溶液升溫至室溫且在此溫度下保持4.5小時。將反應混合物倒入冰/水中且用2 M NaOH溶液鹼化以達到pH=10。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(0%至60%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(1.26 g，79%)。MS (EI): m/z = 274.0 [M]+ 。步驟 2 ： 2-[2- 氟 -5-( 氧雜環戊烷 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
Figure 02_image531
用氬氣吹洗4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
)(129 mg)、3-[(3-溴-4-氟苯氧基)甲基]氧雜環戊烷(100 mg)、乙酸鉀(107 mg)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(14.8 mg，CAS：95464-05-4)於1,4-二噁烷 (4.0 mL)中之混合物三次，隨後在氬氣氛圍下加熱至85℃後維持20小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後倒入冰/水中。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(0%至20%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈無色液體狀之標題化合物(90 mg，62%，純度約80%)。MS (EI): m/z = 322.0 [M]+ 。步驟 3 ： 4- 氯 -2-[2- 氟 -5-( 氧雜環戊烷 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ]-5- 甲基酚
Figure 02_image533
類似於中間物B58自4-氯-2-碘-5-甲基酚(中間物B1步驟3) (58 mg)及2-[2-氟-5-(氧雜環戊烷-3-基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
(83.5 mg)製備且獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(29 mg，39%)。MS (ESI): m/z = 337.1 [M+H]+ 。 以下中間物類似於中間物B67藉由用下表所示之適當醇構築嵌段置換步驟1中之(四氫呋喃-3-基)甲醇獲得：
Figure 105128521-A0304-0009
 中間物 B75 2-[3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯氧基 ]-N ,N - 二甲基乙醯胺
Figure 02_image539
步驟 1 ： 2-(3- 溴 -4- 氟苯氧基 )-N ,N - 二甲基乙醯胺
Figure 02_image541
在室溫下，在氬氣氛圍下，將3-溴-4-氟酚(500 mg，CAS 27407-11-0)、2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(573 mg)及碳酸鉀(832 mg)與丙酮(15 mL)組合。加熱混合物至回流後維持18小時，隨後在室溫下保持1小時。隨後將反應混合物倒入冰/水中且用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(0%至80%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(934 mg，91%，純度約70%)。MS (ESI): m/z = 278.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-[4- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
 -2- 基 ) 苯氧基 ]-N ,N - 二甲基乙醯胺
Figure 02_image543
類似於中間物B67步驟2自2-(3-溴-4-氟苯氧基)-N ,N -二甲基乙醯胺(930 mg)製備且獲得呈無色油狀之標題化合物(188 mg，18%，純度70%)。MS (ESI): m/z = 324.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2-[3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯氧基 ]-N ,N - 二甲基乙醯胺
Figure 02_image545
類似於中間物B58自4-氯-2-碘-5-甲基酚(中間物B1步驟3) (108 mg)及2-[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
-2-基)苯氧基]-N ,N -二甲基乙醯胺 (186 mg，純度70%)製備且獲得呈淡棕色泡沫狀之標題化合物(63 mg，46%)。MS (ESI): m/z = 338.1 [M+H]+ 。中間物 B73 3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟 -N -(2- 甲氧基乙基 )-N - 甲基苯甲醯胺
Figure 02_image547
步驟 1 ： 3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯甲酸
Figure 02_image549
在0℃下，在氬氣氛圍下，將3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酸(中間物B62步驟2) (145 mg)與二氯甲烷(5.0 mL)組合。隨後，經2分鐘時間逐滴添加1 M三溴化硼之二氯甲烷溶液(1.23 mL)。隨後在室溫下保持所得黃色溶液6小時。隨後將反應混合物倒入冰/水中且用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(146 mg，100%)。MS (ESI): m/z = 559.2 [2M-H]- 。步驟 2 ： 3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟 -N -(2- 甲氧基乙基 )-N - 甲基苯甲醯胺
Figure 02_image551
類似於中間物B62步驟3自3-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酸(50 mg)使用2-甲氧基-N-甲基乙胺(24 mg，CAS：38256-93-8)替代吡咯啶獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(40 mg，63%)。MS (ESI): m/z = 352.1 [M+H]+ 。中間物 B76 1-[[3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯基 ] 甲基 ]-4- 甲基哌嗪 -2,5- 二酮
Figure 02_image553
步驟 1 ： 2- 溴 -4-( 溴甲基 )-1- 氟苯
Figure 02_image555
在0℃下，在氬氣氛圍下，將四溴甲烷(7.28 g)添加至(3-溴-4-氟苯基)甲醇(3.0 g，CAS：77771-03-0)於THF (50 mL)中之溶液中。隨後，經40分鐘時間逐滴添加三苯基膦(5.76 g)於THF (30 mL)中之溶液。使混合物回升至室溫且在此溫度下保持65小時。隨後將反應混合物倒入冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(0%至10%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(5.10 g，95%，純度70%)。MS (EI): m/z = 267.9 [M]+ 。步驟 2 ： 1-[(3- 溴 -4- 氟苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基哌嗪 -2,5- 二酮
Figure 02_image557
在室溫下，在氬氣氛圍下，將1-甲基哌嗪-2,5-二酮(150 mg，CAS：5625-52-5)溶解於DMF (5.0 mL)中。冷卻混合物至0℃且一次添加全量60%氫化鈉於礦物油中之分散液(103 mg)。在0℃下攪拌懸浮液10分鐘，隨後升溫至室溫後維持45分鐘。隨後，經5分鐘時間逐滴添加2-溴-4-(溴甲基)-1-氟苯(627 mg)。在室溫下攪拌混合物16小時。隨後將反應混合物倒入冰/水中且用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(0%至10%甲醇之二氯甲烷溶液)純化粗物質，得到呈淡棕色膠狀之標題化合物(121 mg，32%)。MS (ESI): m/z = 315.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[[4- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 甲基哌嗪 -2,5- 二酮
Figure 02_image559
類似於中間物B67步驟2自1-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-4-甲基哌嗪-2,5-二酮(120 mg)製備且獲得呈淡棕色膠狀之標題化合物(102 mg，52%，純度70%)。MS (ESI): m/z = 363.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 1-[[3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯基 ] 甲基 ]-4- 甲基哌嗪 -2,5- 二酮
Figure 02_image561
類似於中間物B58自4-氯-2-碘-5-甲基酚(中間物B1步驟3) (52 mg)及1-[[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
-2-基)苯基]甲基]-4-甲基哌嗪-2,5-二酮(100 mg，純度約70%)製備且獲得呈淡棕色泡沫狀之標題化合物(28 mg，37%)。MS (ESI): m/z = 377.1 [M+H]+ 。 以下中間物類似於中間物B76藉由用下表所示之適當醯胺構築嵌段置換步驟2中之1-甲基哌嗪-2,5-二酮獲得：
Figure 105128521-A0304-0010
 中間物 B78 N -[[3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯基 ] 甲基 ]-2- 甲氧基 -N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image567
步驟 1 ： N -[(3- 溴 -4- 氟苯基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙醯胺
Figure 02_image569
在室溫下，在氬氣氛圍下，將2-甲氧基乙酸(165 mg，CAS：625-45-6)、(3-溴-4-氟苯基)-甲胺鹽酸鹽(529 mg，CAS：202865-68-7)及4-甲基嗎啉(741 mg)溶解於DMF (6.0 mL)中。將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(527 mg)及1-羥基苯并三唑水合物(371 mg)添加至淡黃色溶液中。在室溫下攪拌混合物16小時。隨後將反應混合物倒入冰/水中且用2 M Na2 CO3 溶液鹼化。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(0%至80%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(503 mg，98%)。MS (ESI): m/z = 278.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[(3- 溴 -4- 氟苯基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基 -N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image571
類似於中間物B63步驟2自N -[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基乙醯胺(290 mg)製備且獲得呈無色液體狀之標題化合物(198 mg，62%)。MS (ESI): m/z = 290.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[[4- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2- 甲氧基 -N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image573
類似於中間物B67步驟2自N -[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基-N -甲基乙醯胺(199 mg)製備且獲得呈淡黃色液體狀之標題化合物(262 mg，57%，純度約50%)。MS (ESI): m/z = 338.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： N -[[3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯基 ] 甲基 ]-2- 甲氧基 -N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image575
類似於中間物B58自4-氯-2-碘-5-甲基酚(中間物B1步驟3) (102 mg)及N -[[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
-2-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-N -甲基乙醯胺 (256 mg，純度約50%)製備且獲得呈黃色膠狀之標題化合物(106 mg，64%，純度約80%)。MS (ESI): m/z = 352.1 [M+H]+ 。 類似於中間物B78藉由用下表所示之適當羧酸構築嵌段置換步驟1中之2-甲氧基乙酸獲得以下中間物：
Figure 105128521-A0304-0011
 中間物 B79 N -[[3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯基 ] 甲基 ] 環丙烷 - 甲醯胺
Figure 02_image579
步驟 1 ： N -[(3- 溴 -4- 氟苯基 ) 甲基 ] 環丙烷甲醯胺
Figure 02_image581
類似於中間物B78步驟1自環丙烷甲酸(127 mg，CAS：1759-53-1) 製備且獲得呈白色粉末狀之標題化合物(444 mg，100%)。MS (ESI): m/z = 272.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[[4- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
Figure 105128521-003-A0305-001-001
 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]- 環丙烷甲醯胺
Figure 02_image583
類似於中間物B67步驟2自N -[(3-溴-4-氟苯基)甲基]環丙烷甲醯胺(217 mg)製備且獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(257 mg，61%，純度約60%)。MS (ESI): m/z = 320.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[[3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4- 氟苯基 ] 甲基 ] 環丙烷 - 甲醯胺
Figure 02_image585
類似於中間物B58自4-氯-2-碘-5-甲基酚(中間物B1步驟3) (119 mg)及N -[[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-003-A0305-002-002
-2-基)苯基]甲基]-環丙烷甲醯胺(236 mg，純度約60%)製備且獲得呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(63 mg，42%)。MS (ESI): m/z = 334.1 [M+H]+ 。 類似於中間物B79藉由用下表所示之適當羧酸構築嵌段置換步驟1中之環丙烷甲酸獲得以下中間物：
Figure 105128521-A0304-0012
 中間物 B77 7-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-6- 氟 -3- 甲基 -1,3- 苯并噁唑 -2- 酮
Figure 02_image589
步驟 1 ： 7- 溴 -6- 氟 -3H -1,3- 苯并噁唑 -2- 酮
Figure 02_image591
在室溫下，在氬氣氛圍下，將1,1'-羰基二咪唑(378 mg)於四氫呋喃(6.0 mL)中之溶液添加至6-胺基-2-溴-3-氟酚(400 mg，CAS：1257535-00-4)於THF (5.0 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物4小時。隨後將反應混合物倒入冰/水中且用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(0%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈橙色固體狀之標題化合物(298 mg，65%)。MS (ESI): m/z = 230.0 [M-H]- 。步驟 2 ： 7- 溴 -6- 氟 -3- 甲基 -1,3- 苯并噁唑 -2- 酮
Figure 02_image593
類似於中間物B63步驟2自7-溴-6-氟-3H -1,3-苯并噁唑-2-酮(290 mg)製備且獲得呈淡棕色泡沫狀之標題化合物(263 mg，84%)。MS (EI): m/z = 245.0 [M]+ 。步驟 3 ： 2-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
Figure 105128521-003-A0305-001-001
Figure 02_image595
類似於中間物B67步驟2自1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基苯 (中間物B1步驟2) (300 mg)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(75 mg，21%，純度約80%)。MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： 7-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 )-6- 氟 -3- 甲基 -1,3- 苯并噁唑 -2- 酮
Figure 02_image597
類似於中間物B58自7-溴-6-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2-酮(中間物B77步驟2) (38 mg)及2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-003-A0305-002-002
(71 mg，純度約80%)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(18 mg，36%)。MS (ESI): m/z = 322.0 [M+H]+ 。步驟 5 ： 7-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-6- 氟 -3- 甲基 -1,3- 苯并噁唑 -2- 酮
Figure 02_image599
類似於中間物B1步驟3自7-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2-酮 (18 mg)製備且獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物(15 mg，79%，純度90%)。MS (ESI): m/z = 306.1 [M-H]- 。中間物 B86 3-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基苯基 )-4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲腈
Figure 02_image601
用氬氣吹洗環戊基甲醚(5 mL)吹洗三次，隨後與3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲腈(130 mg，CAS：191602-89-8)、乙酸鉀(144 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
) (130 mg)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) DCM複合物(20 mg)組合。在氬氣氛圍下加熱混合物至95℃後維持4小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後與氬氣吹洗之碳酸鈉溶液(15%水溶液，600 µL)、4-氯-2-碘-5-甲基酚(131 mg，中間物B1步驟3中獲得)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) DCM複合物(20 mg)組合。再次加熱反應混合物至86℃後維持18小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後倒入冰/水中。用乙酸乙酯萃取水層兩次，且用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(矽膠，20 g柱，0%至20%乙酸乙酯之庚烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(48 mg)。MS (ESI- ): m/z = 326.3 [M-H]- 。 類似於中間物B86藉由用相應芳基溴置換3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲腈，且適當時用下表所述之相應芳基碘置換4-氯-2-碘-5-甲基酚製備以下中間物：
Figure 105128521-A0304-0013
 中間物 B87 2- 氯 -5-[2- 氟 -5-( 氧雜環戊烷 -2- 基甲氧基 ) 苯基 ]-4- 羥基苯甲腈
Figure 02_image619
類似於中間物B67步驟1-3藉由用(四氫呋喃-2-基)甲醇(CAS：97-99-4)置換步驟1中之(四氫呋喃-3-基)甲醇且用2-氯-4-羥基-5-碘苯甲腈(中間物B31，方法B，步驟1中製備)置換步驟3中之4-氯-2-碘-5-甲基酚製備此物質。淡棕色油狀物：MS (ESI): 348.1 [M+H]+ 。中間物 B97 2- 氯 -5-[2- 氟 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-4- 羥基苯甲腈
Figure 02_image621
類似於中間物B86自2-溴-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(210 mg，CAS：286932-57-8)及2-氯-4-羥基-5-碘苯甲腈(204 mg，中間物B31，方法B，步驟1)製備此物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(130 mg，47%)。MS (m/z): 330.1 [M-H]- 。中間物 B98 2- 氯 -5-[2- 氟 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ]-4- 羥基苯甲腈
Figure 02_image623
步驟 1 ： 2- 溴 -1- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯
Figure 02_image625
在室溫下，在氬氣氛圍下，將3-溴-4-氟酚(500 mg，CAS：27407-11-0)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(824 mg，CAS：353-83-3)及碳酸鉀(1.09 g)與DMF (10.0 mL)組合。加熱混合物至80℃後維持2小時，隨後在60℃下再加熱16小時。TLC展示大量起始物質。再添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(824 mg)及碳酸鉀(724 mg)且在80℃下再次加熱64小時。隨後冷卻反應混合物且倒入冰/水中。用飽和Na2 CO3 溶液鹼化水層且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由與甲苯共蒸發移除殘餘DMF。藉由急驟層析(ISCO，矽膠，25 g柱，0%至20%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(601 mg，80%)。MS (EI, m/z): 272.0 [M]+ 。步驟 2 ： 2- 氯 -5-[2- 氟 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ]-4- 羥基苯甲腈
Figure 02_image627
類似於中間物B86自2-溴-1-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(220 mg)及2-氯-4-羥基-5-碘苯甲腈(203 mg，中間物B31，方法B，步驟1)製備此物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(8 mg，3%)。(MS (m/z): 346.1 [M+H]+ 。中間物 C 中間物 C3 4- 氯 -5- 氟 -2- 異丙基 - 酚
Figure 02_image629
步驟 1 ： 4- 氯 -5- 氟 -2- 異丙烯基 - 酚
Figure 02_image631
向4-氯-5-氟-2-碘-酚(500 mg，CAS：1235407-15-4)於DMF (8 mL)中之溶液中添加
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇異丙烯酯(771 mg，CAS：126726-62-3)及K2 CO3 (761 mg)且用氬氣吹洗反應混合物30分鐘。隨後，添加Pd(dppf)Cl2 DCM複合物(45 mg，CAS：14221-01-3)且在90℃下攪拌反應混合物16小時。蒸發溶劑，用H2 O (40 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3×25 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(2-4% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈無色液體狀之標題化合物(263 mg，76%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.07 (3H, s), 5.15 (1H, s), 5.42 (1H, s), 5.73 (1H, bs), 6.73 (1H, d, J = 8), 7.12 (1H, d, J = 8)。步驟 2 ： 4- 氯 -5- 氟 -2- 異丙基 - 酚
Figure 02_image633
用氬氣吹洗4-氯-5-氟-2-異丙烯基-酚(524 mg)於MeOH (30 mL)中之溶液15分鐘。隨後，添加10%鈀/碳(130 mg，CAS：7440-05-3) 且用氬氣再吹洗反應混合物5分鐘。在室溫下在氫氣(氣球)下攪拌反應混合物16小時。經由矽藻土床過濾反應混合物，用EtOAc (20 mL)洗滌矽藻土床且蒸發濾液，得到呈綠色液體狀之標題化合物(513 mg，97%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.25 (6H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 4.99 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 12), 7.13 (1H, d, J = 8)。中間物 C4 ：
Figure 02_image635
5- 氯 -2- 異丙基 -4- 甲基 - 酚 步驟 1 ： 1- 氯 -4- 碘 -5- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯
Figure 02_image637
類似於中間物A14步驟5自4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯胺(CAS：62492-42-6)獲得呈棕色液體狀之標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.60 (1H, s)。步驟 2 ： 5- 氯 -2- 碘 -4- 甲基 - 酚
Figure 02_image639
類似於中間物B1步驟3自1-氯-4-碘-5-甲氧基-2-甲基-苯獲得呈黃色液體狀之標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 2.25 (3H, s), 5.17 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.49 (1H, s)。步驟 3 ： 5- 氯 -2- 異丙烯基 -4- 甲基 - 酚
Figure 02_image641
類似於中間物C3步驟1自5-氯-2-碘-4-甲基-酚及
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇異丙烯酯(CAS：126726-62-3)獲得呈黃色液體狀之標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 2.20 (3H, s), 2.26 (3H, s) 5.10 (1H, s), 5.38 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.94 (1H, s)。步驟 4 ： 5- 氯 -2- 異丙基 -4- 甲基 - 酚
Figure 02_image643
類似於中間物C3步驟2自5-氯-2-異丙烯基-4-甲基-酚藉由氫化獲得呈無色液體狀之標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.22 (6H, m), 2.27 (3H, s), 3.08-3.11 (1H, m), 4.63 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, s)。中間物 C9 ： 2-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙腈
Figure 02_image645
步驟 1 ： 4- 氯 -2- 氟 -5- 甲基 - 酚
Figure 02_image647
向2-氟-5-甲基-酚(5.0 g，CAS：63762-79-8)於AcOH (50 mL)中之溶液中添加NCS (5.82 g，CAS：128-09-6)及三氟甲磺酸(1.76 mL，CAS：1493-13-6)且使反應混合物回流24小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠急驟層析(40-50% EtOAc/己烷)純化化合物，得到呈無色液體狀之標題化合物(3.5 g，55%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 2.26 (3H, s), 6.85 (1H, d,J = 8), 7.07 (1H, d,J = 8)。步驟 2 ： 1- 苯甲氧基 -4- 氯 -2- 氟 -5- 甲基 - 苯
Figure 02_image649
向4-氯-2-氟-5-甲基-酚(3.25 g)於CH3 CN (50 mL)中之攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (13.19 g，CAS：534-17-8)及苯甲基溴(2.66 mL，CAS：100-39-0)且使反應混合物回流2小時。經由矽藻土床過濾反應混合物且蒸發濾液。藉由管柱層析(10% EtOAc/己烷)純化化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.94 g，78%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 2.27 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.85(1H, d,J = 8), 7.09 (1H, d,J = 12), 7.30-7.42 (5H, m)。步驟 3 ： 2-(2- 苯甲氧基 -5- 氯 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙腈
Figure 02_image651
向密封管中1-苯甲氧基-4-氯-2-氟-5-甲基-苯(1.0 g)於無水甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加異丁腈(1.43 mL，CAS：78-82-0)及KHMDS (6 mL，CAS：40949-94-8，1 M之甲苯溶液)且在60℃下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物倒入H2 O (20 mL)中且用EtOAc(2×30 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機萃取物且在減壓下蒸發。藉由矽膠急驟層析(3-20% EtOAc/己烷)純化化合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(167 mg，14%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.74 (6H, s) ,2.32 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.31-7.51 (5H, m)。步驟 4 ： 2-(5- 氯 -2- 羥基 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙腈
Figure 02_image653
在-78℃下向2-(2-苯甲氧基-5-氯-4-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈(420 mg )於無水DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加BCl3 (2.8 mL，1 M之DCM溶液，CAS：10294-34-5)且在25℃下攪拌反應混合物4小時。用飽和Na2 CO3 水溶液淬滅反應混合物，且用DCM (2×20 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠急驟層析(0-10% EtOAc/己烷)純化化合物，得到呈棕色固體狀之標題產物(50 mg，一些雜質)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.76 (6H, s), 2.28 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.29 (1H, s)。中間物 C1-A ： 3- 氯 -6-[(4- 氯 -2- 異丙基 -5- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ] 噠嗪
Figure 02_image655
向3-氯-6-氯甲基-噠嗪(81 mg，CAS：120276-59-7)於丙酮(5 mL)中之溶液中添加4-氯-2-異丙基-5-甲基-酚(92 mg，CAS：89-68-9)及K2 CO3 (104 mg)且在回流下加熱反應混合物16小時。將反應混合物倒入H2 O (50 mL)及EtOAc (75 mL)中且分離各層。用H2 O (50 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.072 g，46%)。MS (ESI): m/z = 311.07 [M]+ 。中間物 C2-A ： 3- 氯 -6-(4- 氯 -2- 環丙基 -5- 甲基 - 苯氧基甲基 )- 噠嗪
Figure 02_image657
向3-氯-6-氯甲基-噠嗪(200 mg，CAS：120276-59-7)於CH3 CN (10 mL)中之溶液中添加4-氯-2-環丙基-5-甲基-酚(82 mg，中間物A19)、K2 CO3 (109 mg，CAS：584-08-7)及碘化四丁銨(16 mg，CAS：311-28-4) 且將反應混合物加熱至回流後維持16小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠急驟層析(30-40% EtOAc/己烷)純化產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(48 mg，35%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 0.61-0.65 (2H, m), 0.90-0.95 (2H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.28 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.56 (1H, d,J = 8), 7.74 (1H, d,J = 8)。 以下中間物類似於中間物C2-A自市售3-氯-6-氯甲基-噠嗪(CAS：120276-59-7)及下表所示之適當酚構築嵌段製備：
Figure 105128521-A0304-0014
 以下C型中間物類似於中間物C2-A自市售3-氯-6-氯甲基-噠嗪(CAS：120276-59-7)及下表所示之適當酚構築嵌段製備：
Figure 105128521-A0304-0015
 中間物 D 中間物 D9 ： 2- 第三丁基 -5- 甲基 -4- 甲基磺醯基 - 酚
Figure 02_image681
步驟 1 ： 4- 溴 -2- 第三丁基 -5- 甲基 - 酚
Figure 02_image683
向2-第三丁基-5-甲基酚(1.0 g，CAS：88-60-8)之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.19 g) 且攪拌反應混合物15小時。隨後將反應混合物倒於飽和NH4 Cl溶液上且用EtOAc萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。藉由層析(矽膠，20 g，EtOAc之庚烷溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.4 g，93%)MS (ESI): m/z = 244.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1- 苯甲氧基 -4- 溴 -2- 第三丁基 -5- 甲基 - 苯
Figure 02_image685
向4-溴-2-第三丁基-5-甲基-酚(1.4 g)於DMF (15 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (302 mg，55%，於礦物油中)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。隨後，添加苯甲基氯(765 mg，696 µL)且攪拌反應混合物2小時。將反應混合物倒於飽和NH4 Cl溶液上且用EtOAc萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮，得到呈白色粉末狀之標題化合物(1.9 g，97%)，其不經進一步表徵即用於下一反應步驟中。步驟 3 ： 1- 苯甲氧基 -2- 第三丁基 -5- 甲基 -4- 甲基磺醯基 - 苯
Figure 02_image687
向1-苯甲氧基-4-溴-2-第三丁基-5-甲基-苯(1.9 g)、L-脯胺酸(525 mg)及碘化銅(I)(869 mg)於DMF (10 mL)中之混合物中添加氫氧化鈉(182 mg)及甲烷亞磺酸鈉(1.16 g)且於密封管中加熱反應混合物至135℃後維持15小時。將反應混合物倒於飽和NH4 Cl溶液上且用EtOAc萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。藉由層析(矽膠，20 g，0%至50% EtOAc之庚烷溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.33 g，69%)。MS (ESI): m/z = 331.13 [M-H]- 。步驟 4 ： 2- 第三丁基 -5- 甲基 -4- 甲基磺醯基 - 酚
Figure 02_image689
在氬氣氛圍下，向1-苯甲氧基-2-第三丁基-5-甲基-4-甲基磺醯基-苯(1.2 g)於MeOH (100 mL)與EtOAc (100 mL)之混合物中之溶液中添加Pd(C) (10%，於炭上，200 mg)。隨後抽空反應容器，用氫氣吹洗且攪拌反應混合物18小時。經矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(865 mg，99%)。MS (ESI): m/z = 241.09 [M-H]- 。中間物 D26-B ： 3- 溴甲基 -1-(4- 甲氧基 - 苯甲基 )-6- 甲基硫基 -1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶
Figure 02_image691
步驟 1 ： 4- 肼基 -2- 甲基硫基 - 嘧啶 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image693
在0℃下向水合肼(6.28 mL)於乙醇(100 mL)中之溶液中逐滴添加4-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯(10 g，CAS：5909-24-0)於乙醇(250 mL)中之溶液且在25℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下移除所有揮發物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(12.0 g)，其不經進一步純化即用於下一反應步驟中。MS (ESI): m/z = 229.5 [M+H]+ 。步驟 2 ： 6- 甲基硫基 -1,2- 二氫 - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 酮
Figure 02_image695
使4-肼基-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯(12.0 g)於10% KOH水溶液(300 mL)中之溶液回流15分鐘。隨後冷卻反應混合物至0℃且用25% AcOH水溶液酸化。濾出所得沈澱，在減壓下乾燥且與甲苯一起共蒸發，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6.3 g，66%)。MS (ESI): m/z = 183.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3- 溴 -6- 甲基硫基 -1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶
Figure 02_image697
於密封管中加熱6-甲基硫基-1,2-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(4.5 g)與POBr3 (21.21 g)之混合物至170℃後維持8小時。冷卻反應混合物至25℃，用水稀釋且用25%氨水溶液鹼化，隨後用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(2.41 g，40%)。MS (ESI): m/z = 245.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3- 溴 -1-(4- 甲氧基 - 苯甲基 )-6- 甲基硫基 -1I- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶
Figure 02_image699
在25℃下，向3-溴-6-甲基硫基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(3.6 g)於無水DMF (100 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (7.16 g)且在25℃下攪拌反應混合物15分鐘。隨後，在25℃下逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(2.39 mL)且在25℃下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物，用水稀釋濾液且用EtOAc萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(3-6% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4 g，75%)。MS (ESI): m/z = 367.1 [M+H]+ 。步驟 5 ： 1-(4- 甲氧基 - 苯甲基 )-6- 甲基硫基 -1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲酸甲 酯
Figure 02_image701
在25℃下向3-溴-1-(4-甲氧基-苯甲基)-6-甲基硫基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.0 g)於無水DMF (30 mL)與MeOH (25 mL)之混合物中之溶液中依序添加Pd(OAc)2 (98 mg)、DPPP (135 mg)及Et3 N (2.34 mL)。在70 PSI及70℃下在一氧化碳氛圍下攪拌反應混合物16小時。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析(15-20% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.38 g，73%)。MS (ESI): m/z = 345.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： [1-(4- 甲氧基 - 苯甲基 )-6- 甲基硫基 -4,7- 二氫 -1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ]- 甲醇
Figure 02_image703
冷卻NaBH4 (2.64 g)及CaCl2 (3.87 g)於THF (90 mL)與EtOH (90 mL)之混合物中之懸浮液至0℃且逐滴添加1-(4-甲氧基-苯甲基)-6-甲基硫基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸甲酯(3.0 g)於無水THF (60 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物2小時，隨後藉由在0℃下緩慢添加水淬滅，繼而用EtOAc稀釋。分離有機層且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.67 g，97%)。MS (ESI): m/z = 319.2 [M+H]+ 。步驟 7 ： [1-(4- 甲氧基 - 苯甲基 )-6- 甲基硫基 -1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ]- 甲醇
Figure 02_image705
使[1-(4-甲氧基-苯甲基)-6-甲基硫基-4,7-二氫-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-甲醇(2.67 g)及四氯醌(2.064 g)於無水甲苯(100 mL)中之懸浮液回流2小時。冷卻反應混合物至25℃且添加EtOAc及水。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(50-70% EtOAc之己烷溶液)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.2 g，83%)。MS (ESI): m/z = 317.0 [M+H]+ 。步驟 8 ： 3- 溴甲基 -1-(4- 甲氧基 - 苯甲基 )-6- 甲基硫基 -1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶
Figure 02_image707
在25℃下向[1-(4-甲氧基-苯甲基)-6-甲基硫基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-甲醇(1.5 g)於無水乙腈(100 mL)中之溶液中逐滴添加PBr3 (0.586 mL)且在25℃下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc稀釋混合物且用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(10-14% EtOAc之己烷溶液)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.26 g，70%)。MS (ESI): m/z = 381.0 [M+H]+ 。中間物 D3-A ： 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image709
加熱2-第三丁基-4-氯-5-甲基-酚(61.0 mg，CAS：30894-16-7)、3-(溴甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(95.8 mg，CAS：174180-76-8，根據WO200876223A1製備)及碳酸鉀(106 mg)於丙酮(2.5 mL)中之懸浮液至50℃後維持3小時。在真空中移除丙酮且用飽和NH4 Cl溶液稀釋殘餘物。用EtOAc萃取混合物且用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由層析(20 g矽膠；庚烷/EtOAc 90:10-75:25)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(89 mg，67%)。MS (ESI): m/z = 428.4 [M-H]- 。 以下中間物自適合構築嵌段類似於中間物D3-A合成：
Figure 105128521-A0304-0016
 中間物 D43 ： 2- 氯 -5-[2- 氟 -5-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ]-4- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image739
步驟 1 ： 2- 氯 -5-[2- 氟 -5-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ]-4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯甲腈
Figure 02_image741
類似於中間物B31步驟3自5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中間物B31步驟2) (80 mg)及(2-氟-5-(吡咯啶-1-羰基)苯基)
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(82.3 mg，CAS：874289-42-6)製備且獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(60 mg，52%)。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 氯 -5-[2- 氟 -5-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ]-4- 羥基 - 苯甲腈
Figure 02_image743
在室溫下經2分鐘時間向4-氯-2'-氟-6-(甲氧基甲氧基)-5'-(吡咯啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(50 mg)於二噁烷(3 mL)中之懸浮液中逐滴添加4 M HCl之二噁烷溶液(257 µL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。隨後再次添加4 M HCl之二噁烷溶液(129 µL)且繼續攪拌5小時。蒸發反應混合物至乾且藉由自DCM及庚烷再結晶純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，88%)。MS (ESI): m/z = 386.2 [M+CH3 CN+H]+ 。中間物 D44-B ： 3-( 氯甲基 )-1- 三苯甲基吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image745
步驟 1 ： 1- 三苯甲基吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image747
於20 mL圓底燒瓶中，將1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(CAS：1053656-33-9，500 mg)與DMF (3 mL)組合。添加乙胺(397 mg)，得到淡棕色溶液。在0℃下冷卻混合物，隨後緩慢添加[氯(二苯基)甲基]-苯(802 mg)。攪拌反應混合物4小時。將反應混合物倒入20 mL乙酸乙酯中且用H2 O (2 × 10 mL)洗滌有機溶液。用乙酸乙酯再萃取水性洗滌液。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由添加甲苯繼而在真空中蒸發移除殘餘DMF。藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至60%乙酸乙酯之庚烷溶液的梯度)純化粗物質，得到呈無色泡沫狀之標題化合物(700 mg)。MS (m/z): 434.18 [M+H]+ 。步驟 2 ： (1- 三苯甲基吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image749
在20 mL圓底燒瓶中，將1-三苯甲基-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(700 mg)與CH2 Cl2 (3 mL)組合，隨後冷卻至-78℃。緩慢添加氫化二異丁基鋁溶液(1 M之CH2 CL2 溶液，3.2 mL)且在-78℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入20 mL乙酸乙酯及羅謝爾鹽溶液(Rochelle salt solution)(10 mL)中且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到白色泡沫(500 mg)，其不經進一步純化即使用。MS (m/z): 392.17 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-( 氯甲基 )-1- 三苯甲基吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image751
在20 mL圓底燒瓶中，將(1-三苯甲基-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲醇(55 mg)與CH2 Cl2 (3 mL)組合且冷卻混合物至0℃。隨後逐滴添加亞硫醯氯(20.4 µL)。移除冰浴且在室溫下攪拌反應物1小時。用碳酸氫鈉水溶液淬滅混合物且分離有機層，用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在真空中濃縮溶液，得到呈無色泡沫狀之標題化合物(53 mg)。MS (m/z): 410.14 [M+H]+ 。中間物 D54-B 3-( 氯甲基 )-1- 三苯甲基吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image753
步驟 1 ： 1H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image755
在氬氣氛圍下，將亞硫醯氯(241 mg，147 µl)添加至1H -吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(300 mg，CAS：932702-11-9)於乙醇(20 mL)中之溶液中。隨後加熱混合物至回流且攪拌2小時。冷卻混合物至室溫且用飽和Na2 CO3 溶液淬滅。用乙酸乙酯(80 mL)萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且在高真空下乾燥，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物(228 mg，62%)。MS (m/z): 192.1 [M+H]+ 。步驟 2-4 ： 3-( 氯甲基 )-1- 三苯甲基吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image757
精確類似於中間物D44-B步驟1-3自1H -吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(以上在步驟1中獲得)首先藉由三苯甲基化，隨後還原為羥基甲基衍生物且最後氯化來獲得呈固體狀之此物質。MS (m/z): 410.2 [M+H]+ 。中間物 F 中間物 F1 ： 3-( 溴甲基 ) 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image759
步驟 1 ： 3- 甲基吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image761
在0℃下向3-甲基-1H -吡唑(500 mg)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.59 g，1.7 mL)及DMAP (74.4 mg)。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。隨後，添加EtOAc且用0.1 N HCl、飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌混合物，用Na2 SO4 乾燥且蒸發。將粗產物(含有約15% 5-甲基吡唑-1-甲酸第三丁酯)不經進一步純化即用於下一反應步驟中。步驟 2 ： 3-( 溴甲基 ) 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image763
加熱3-甲基吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.24 g)、NBS (1.7 g)及苯甲醯基過氧化物(308 mg)於CCl4 (50 mL)中之混合物至回流後維持4小時。隨後冷卻混合物至0℃，過濾且蒸發。藉由管柱層析(100 g SiO2 ，正庚烷/EtOAc 100/0至90/10)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(481 mg，27%)。MS (ESI): m/z = 161.0 [M-CO2 tBu+H]+ 。中間物 F3 ： 5-( 羥基甲基 )-2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image765
步驟 1 ： 1- 四氫哌喃 -2- 基吡唑 -3,5- 二甲酸二甲酯
Figure 02_image767
將TFA (74.0 mg，50 µL)添加至1H -吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(1.546 g，CAS：4077-76-3)於甲苯(15 mL)中之懸浮液中且加熱混合物至80℃。隨後，添加3,4-二氫-2H -哌喃(828 mg，900 µL)且使反應混合物回流隔夜。冷卻混合物至室溫且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由層析(50 g矽膠；庚烷/EtOAc 100/0至50/50)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.95 g，87%)。MS (ESI): m/z = 185.1 [M-THP+H]+ 。步驟 2 ： 5-( 羥基甲基 )-2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image769
在-78℃下向1-四氫哌喃-2-基吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(1.95 g)於THF (40 mL)與乙醚(80 mL)之混合物中之溶液中逐滴添加1 M DIBAL-H之甲苯溶液(16.0 mL)且在-78℃下攪拌混合物3小時。隨後，再添加1 M DIBAL-H之甲苯溶液(8 mL)且再攪拌混合物1小時。使混合物升溫至0℃且逐滴添加水(15 mL)。蒸發白色懸浮液且將剩餘白色濾餅懸浮於MeOH (120 mL)中，用CO2 (g)沖洗10分鐘，隨後回流5.5小時。過濾混合物且濃縮濾液。藉由層析(50 g矽膠；庚烷/EtOAc 100/0至1/2)純化剩餘物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(810 mg，47%)。MS (ESI): m/z = 157.0 [M-THP+H]+ 。實例 A ： 三唑酮 ， 其中 RA ≠ 芳基 實例 A1 ： 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image771
在室溫下，在氬氣氛圍下，將2-(第三丁基)-4-氯-5-甲基酚(CAS：30894-16-7，250 mg)、3-(氯甲基)-4-甲基-1H -1,2,4-三唑-5(4H )-酮 (CAS：1338226-21-3；279 mg)、碳酸鉀(348 mg)及碘化鉀(20.9 mg)在丙酮(10.0 mL)中組合。隨後加熱混合物至回流後維持3小時，隨後再在室溫下保持16小時。TLC展示此時無殘餘起始物質。隨後將反應混合物倒入冰/水中且用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析用0%至70%乙酸乙酯之庚烷溶液作為溶離劑純化粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(60 mg)。MS (m/z): 310.2 [MH]+ 。 以下實例自適合構築嵌段/中間物及已知3-(氯甲基)-4-甲基-1H -1,2,4-三唑-5(4H )-酮類似於實例A1合成：
Figure 105128521-A0304-0017
 實例 A26 5- 第三丁基 -2- 甲基 -4-[(5- 側氧基 -4- 丙 -2- 基 -1H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image821
步驟 1 ： 3-( 苯甲氧基甲基 )-4- 異丙基 -1H -1,2,4- 三唑 -5(4H )- 酮
Figure 02_image823
向N-異丙基肼甲醯胺鹽酸鹽(CAS：35578-82-6，1.0 g)於THF (12.5 mL)中之懸浮液中添加2-(苯甲氧基)乙醯氯 (1.2 g)且冷卻混合物至0℃。隨後經3分鐘向混合物中逐滴添加5 M氫氧化鈉水溶液(2.67 mL)且在室溫下劇烈攪拌反應混合物2.5小時。隨後藉由在真空中蒸發移除THF。用2 M氫氧化鈉水溶液(6.51 mL)處理剩餘棕色黏稠懸浮液且加熱至95℃(油浴溫度)後維持16小時。冷卻後，使用25% HCl水溶液調節渾濁溶液至pH 4。添加乙酸乙酯且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析用正庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度(100/0至0/100)純化殘餘物，得到標題化合物(0.705 g)。MS (m/z): 248.14 [M+H]+ 步驟 2 ： 3-( 羥基甲基 )-4- 丙 -2- 基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image825
在氬氣下，向3-(苯甲氧基甲基)-4-異丙基-1H -1,2,4-三唑-5(4H )-酮(0.70 g)於乙醇(12 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(20%，298 mg)且在室溫及0.5巴過壓下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物18小時。隨後過濾反應混合物且用乙醇(10 mL)洗滌固體。蒸發濾液，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.391 g)。MS (m/z): 157.0 [M]+ 。步驟 3 ： 3-( 氯甲基 )-4- 丙 -2- 基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image827
向3-(羥基甲基)-4-異丙基-1H -1,2,4-三唑-5(4H )-酮(0.30 g)於乙腈(6 mL)中之懸浮液中添加亞硫醯氯(261 mg)且懸浮液快速變成溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。蒸發反應混合物，用甲苯處理殘餘物兩次且再次蒸發以移除剩餘亞硫醯氯。用正庚烷於超音波浴液中濕磨殘餘物灰白色固體。隨後過濾懸浮液，用正庚烷洗滌且在真空中乾燥固體，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.37 g)。MS (m/z): 175.0 [M]+ 。步驟 4 ： 5- 第三丁基 -2- 甲基 -4-[(5- 側氧基 -4- 丙 -2- 基 -1H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲氧基 ] 苯甲腈 此物質類似於實例1自3-(氯甲基)-4-丙-2-基-1H -1,2,4-三唑-5-酮及5-第三丁基-4-羥基-2-甲基苯甲腈(中間物A16)獲得，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS (m/z): 329.20 [M+H]+ 。實例 A27 ： 4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -2- 丙 -2- 基苯氧基 ) 甲基 ]-1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image829
步驟 1 ： 4-甲基-3-[(5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-5-甲基磺醯基-1,2,4-三唑
Figure 02_image831
向2-異丙基-5-甲基酚(300mg, CAS：89-83-8)於丙酮(20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (387 mg)及3-(碘甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-4H -1,2,4-三唑(783 mg，CAS：1068603-49-5，根據WO2008119662製備)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜，隨後用水(150 mL)及EtOAc (150 mL)萃取。用水(150 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析(達50% EtOAc之DCM溶液的梯度)純化粗物質，得到呈黃色膠狀之標題化合物(0.241 g)。MS (m/z): 324.14 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3- 甲氧基 -4- 甲基 -5-[(5- 甲基 -2- 丙 -2- 基苯氧基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三唑
Figure 02_image833
向4-甲基-3-[(5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-5-甲基磺醯基-1,2,4-三唑(241 mg)於甲醇(8 mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉之甲醇溶液(0.6 mL，5.4 M)。在85℃下在回流下加熱反應混合物。2小時後，終止反應且冷卻。用EtOAc (50 mL)稀釋混合物，用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)及飽和NaCl溶液(20 mL)洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。因此獲得呈淡黃色固體狀之所要產物且不經進一步純化即使用(0.2 g，含有一些起始物質)。MS (m/z): 276.17 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -2- 丙 -2- 基苯氧基 ) 甲基 ]-1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image835
在室溫下向3-甲氧基-4-甲基-5-[(5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-1,2,4-三唑(113 mg)於AcOH (29 mL)中之溶液中添加HBr (19.5 mL 48%溶液)且攪拌反應混合物隔夜。濃縮溶液(在50-70℃水浴溫度下)，隨後用DCM (50 mL)稀釋且用2 M KHCO3溶液(30 mL)洗滌。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.094 g)。MS (m/z): 262.2 [M+H]+ 。 以下實例自適合構築嵌段/中間物類似於實例A1步驟1-3合成：
Figure 105128521-A0304-0018
 實例 A32 ： 3-[[2- 第三丁基 -4-(1H - 咪唑 -2- 基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image845
在0℃下向實例A5中所獲得之3-[[2-第三丁基-4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-酮(45 mg)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加2 N HCl水溶液(3 mL)且在25℃下攪拌反應混合物8小時。在減壓下蒸發溶劑且用水稀釋殘餘物，使用飽和NaHCO3 水溶液鹼化且用DCM (2×30 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。矽膠管柱層析(3-5% MeOH之DCM溶液的梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(12 mg)。MS (m/z): 328.1 [M+H]+ 。 以下實例自適合構築嵌段/中間物類似於實例A32合成，但將溶劑THF置換為DCM且將2 N HCl置換為三氟乙酸。
Figure 105128521-A0304-0019
 實例 A34 4- 第三丁基 -2- 氯 -5-[(4- 甲基 -5- 側氧基 -1H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image849
類似於實例A1自中間物A34及市售3-(氯甲基)-4-甲基-1H -1,2,4-三唑-5(4H )-酮 (CAS：1338226-21-3)製備呈無色固體狀之此物質。MS (m/z): 321.2 [M+H]+ 。實例 A35 5- 第三丁基 -2- 氯 -4-[(4- 甲基 -5- 側氧基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image851
向5-第三丁基-2-氯-4-羥基-苯甲腈(2.29 g，10.9 mmol)於N-甲基-吡咯啶酮(55 mL)中之溶液中添加NaH (568 mg，14.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1.93 g，13.11 mmol)溶解於N-甲基-吡咯啶酮(20 mL)中且經由加料漏斗經30分鐘逐滴添加。完全添加後，將水(160 mL)緩慢添加至反應物中。攪拌直至冷卻至室溫後，過濾反應物且乾燥固體，得到3.15 g呈白色固體狀之標題化合物(90%產率)。MS (m/z): 321.5 [M+H]+ 。實例 A36 5- 第三丁基 -2- 氟 -4-[(4- 甲基 -5- 側氧基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image853
類似於實例A35自5-第三丁基-2-氟-4-羥基-苯甲腈(0.118 g)及3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.108 g)製備且獲得呈白色固體狀之標題化合物(17 mg，9%)。MS (m/z): 305.5 [M+H]+ 。實例 B ：三唑酮，其中 RA = 芳基及雜芳基 實例 B1 ： 3-[(4- 氯 -5- 甲基 -2- 苯基苯氧基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image855
向4-氯-5-甲基-2-苯基酚(62.2 mg，中間物B1)於丙酮(2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (42.6 mg)及3-(氯甲基)-4-甲基-1H- 1,2,4-三唑-5(4H)-酮(35 mg，CAS：1338226-21-3)。在回流下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物倒於10% NH4 Cl水溶液(30 mL)及EtOAc (30 mL)上且分離各層。用EtOAc (30 mL)萃取水層第二次。用鹽水(30 mL)洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由20 g管柱上矽膠層析使用Flashmaster MPLC系統用DCM:MeOH的梯度(100/0至50/50)溶離純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(7 mg，9%)。MS (ESI): m/z = 330.100 [M+H]+ 。 以下實例自適合構築嵌段/中間物及已知3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮類似於實例B1合成：
Figure 105128521-A0304-0020
 以下B型實例自適合構築嵌段/中間物及已知3-(氯甲基)-4-甲基-1H -1,2,4-三唑-5(4H)-酮類似於實例B1合成：
Figure 105128521-A0304-0021
 實例 B22 ： 3-[(4- 氯 -5- 甲基 -2- 吡嗪 -2- 基苯氧基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image1025
步驟 1 ： 5-(4- 氯 -2- 碘 -5- 甲基 - 苯氧基甲基 )-4- 甲基 -2,4- 二氫 -[1,2,4 ] 三唑 -3- 酮
Figure 02_image1027
類似於實例B1自4-氯-2-碘-5-甲基-酚 (900 mg，中間物B1步驟3)及3-(氯甲基)-4-甲基-1H -1,2,4-三唑-5(4H )-酮(35 mg，CAS：1338226-21-3)獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(1.07 g，84%)。MS (ESI): m/z = 380.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5-[(4- 氯 -2- 碘 -5- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -2-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-1,2,4- 三唑 -3- 酮
Figure 02_image1029
在室溫下向NaH (192 mg，60%，於礦物油中，CAS：7646-69-7)於無水DMF (10 mL)中之漿液中添加5-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(1.21 g)於無水DMF (20 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘。隨後，將2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲氯(0.85 mL，CAS：76513-69-4)逐滴添加至反應混合物中且在室溫下攪拌混合物16小時。在0℃下，用H2 O淬滅混合物且蒸發溶劑至乾，得到殘餘物，將其溶解於EtOAc (30 mL)中。用H2 O (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(5-25% EtOAc/己烷)純化產物，得到呈棕色液體狀之標題化合物(0.735 g，45%)。MS (ESI): m/z = 509.8 [M+H]+ 。步驟 3 ： 5-[(4- 氯 -5- 甲基 -2- 吡嗪 -2- 基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -2-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-1,2,4- 三唑 -3- 酮
Figure 02_image1031
用氬氣吹洗5-[(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基)甲基]-4-甲基-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-酮(312 mg)、2-(三丁基錫烷基)吡嗪(339 mg，CAS：205371-27-3)於無水DMF (6 mL)中之混合物30分鐘。隨後添加Pd(PPh3 )4 (14 mg，CAS：14221-01-3)且在120℃下在氬氣氛圍下加熱反應混合物16小時。經由矽藻土床過濾反應混合物。蒸發濾液，得到殘餘物，將其溶解於EtOAc (40 mL)中。用H2 O (40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠急驟層析(15-35% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.187 g，66%)。MS (ESI): m/z = 461.9 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-[(4- 氯 -5- 甲基 -2- 吡嗪 -2- 基苯氧基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image1033
向5-[(4-氯-5-甲基-2-吡嗪-2-基-苯氧基)甲基]-4-甲基-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-酮(210 mg)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL，CAS：76-05-1)且在25℃下攪拌混合物3小時。蒸發溶劑，得到殘餘物，將其溶解於EtOAc (30 mL)中且用飽和NaHCO3 水溶液(25 mL)、H2 O (25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC (NH4 OAc/CH3 CN)純化所得粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.052 g，35%)。LC-MS: (ESI): m/z = 332.1 [M+H]+ 。實例 B23 ： 3-[(4- 氯 -5- 甲基 -2- 嘧啶 -2- 基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image1035
向5-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(150 mg，實例B22步驟1)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加2-三丁基錫烷基-嘧啶(364 mg，CAS：153435-63-3)及Pd(PPh3 )4 (13 mg，CAS：14221-01-3)且在100℃下加熱反應混合物16小時。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC (NH4 OAc/CH3 CN)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.020 g，15%)。MS (ESI): m/z = 332.3 [M+H]+ 。實例 B24 ： 3-[[4- 氯 -5- 甲基 -2-[2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 苯氧基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image1037
步驟 1 ： 3-(4- 氯 -2- 碘 -5- 甲基 - 苯氧基甲基 )-5- 甲烷磺醯基 -4- 甲基 -4H -[1,2,4] 三唑
Figure 02_image1039
類似於實例B1自4-氯-2-碘-5-甲基-酚(0.1 g，中間物B1步驟3)及3-(碘甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-4H -1,2,4-三唑(118 mg，如US2008249151中所述製備)獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.145 g；88%)。MS (ESI): m/z = 441.95 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[[4- 氯 -5- 甲基 -2-[2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 苯氧基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -5- 甲基磺醯基 -1,2,4- 三唑
Figure 02_image1041
類似於中間物B1步驟4自3-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-5-甲烷磺醯基-4-甲基-4H -[1,2,4]三唑(0.066 g)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105128521-A0101-12-0054-2
-2-基)-3-(三氟甲基)-1H -吡唑(0.049 g，CAS：1025719-23-6)獲得呈淡棕色膠狀之標題化合物(0.038 g；55%)。MS (ESI): m/z = 464.08 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[[4- 氯 -5- 甲基 -2-[2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 苯氧基 ] 甲基 ]-5- 甲氧基 -4- 甲基 -1,2,4- 三唑
Figure 02_image1043
向3-[[4-氯-5-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺醯基-1,2,4-三唑(0.084 g)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加5.4 M甲醇鈉之MeOH溶液(134 µL，CAS：124-41-4)且在回流下加熱溶液15分鐘。將反應混合物倒於飽和NH4 Cl水溶液及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。經MgSO4 乾燥有機層，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由5 g管柱上矽膠層析使用MPLC系統用DCM:MeOH的梯度(100/0至90/10)溶離純化化合物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.054 g；72%)。MS (ESI): m/z = 416.11 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-[[4- 氯 -5- 甲基 -2-[2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 苯氧基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image1045
向3-[[4-氯-5-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-5-甲氧基-4-甲基-1,2,4-三唑(0.05 g)於AcOH (826 µL)中之溶液中添加48% HBr之H2 O溶液(261 µL)，且在回流下攪拌透明無色溶液15分鐘。隨後，蒸發反應混合物。將殘餘物溶解於飽和NaHCO3 水溶液及EtOAc中且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由5 g管柱上矽膠層析使用MPLC (ISCO)系統用正庚烷:EtOAc的梯度(100/0至0/100)溶離純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物(0.036 g；75%)。MS (ESI): m/z = 402.10 [M+H]+ 。實例 B27 ： 3-[[4- 氯 -5- 甲基 -2-(3- 甲基咪唑 -4- 基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image1047
步驟 1 ： 5-[4- 氯 -5- 甲基 -2-(3- 甲基 -3H - 咪唑 -4- 基 )- 苯氧基甲基 ]-4- 甲基 -2-(2- 三甲基矽烷基 - 乙氧基甲基 )-2,4- 二氫 -[1,2,4] 三唑 -3- 酮
Figure 02_image1049
用氬氣吹洗5-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(220 mg，實例22步驟2)、1-甲基-1H-咪唑-5-
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯(180 mg，CAS：942070-72-6)、磷酸三鉀(183 mg，CAS：7778-53-2)、三環己基膦(2 mg，CAS：2622-14-2)於二噁烷(4 mL)及H2 O (20 mL)中之混合物20分鐘。隨後添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (4 mg，CAS：52409-22-0)且在120℃下於微波烘箱中加熱混合物1小時。經由矽藻土床過濾混合物。蒸發濾液，得到殘餘物，將其溶解於EtOAc (30 mL)中且用H2 O (40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠急驟層析(1-5% MeOH/DCM)純化所得粗物質，得到呈棕色液體狀之標題化合物(180 mg，90%)。MS (ESI): m/z = 464.4 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[[4- 氯 -5- 甲基 -2-(3- 甲基咪唑 -4- 基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image1051
類似於中間物B22步驟4自5-[4-氯-5-甲基-2-(3-甲基-3H -咪唑-4-基)-苯氧基甲基]-4-甲基-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(0.160 g)獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(28 mg，24%)。MS (ESI): m/z = 334.0 [M+H]+ 。實例 B28 ： 3-[[4- 氯 -2-(1H - 咪唑 -5- 基 )-5- 甲基 苯氧基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image1053
步驟 1 ： 5- 碘 -1- 三苯甲基 -1H - 咪唑
Figure 02_image1055
在0℃下向4-碘-1H -咪唑 (2.05 g，CAS：71759-89-2)及三苯甲基氯(4.4 g，CAS：76-83-5)於DMF (35 mL)中之溶液中添加乙胺(3.04 mL，CAS：121-44-8)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌48小時。隨後將反應混合物倒入H2 O (150 mL)中。過濾固體，用H2 O (60 mL)洗滌且在減壓下乾燥。藉由急驟層析使用矽膠(EtOAc)純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.3 g，93%)。Rf = 0.50 (10% EtOAc/己烷)。步驟 2 ： 5- 三丁基錫烷基 -1- 三苯甲基 -1H - 咪唑
Figure 02_image1057
向5-碘-1-三苯甲基-1H -咪唑(2.02 g)於DCM (50 mL)中之溶液中添加溴化乙基鎂(1.8 mL，3 M之乙醚溶液，CAS：925-90-6) 。在室溫下在氬氣氛圍下攪拌反應物1小時。將氯化三丁基錫(1.5 mL，CAS：1461-22-9)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用DCM (100 mL)稀釋反應混合物且依次用NH4 Cl (100 mL)、H2 O (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.7 g，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。Rf = 0.60 (10% EtOAc/己烷)。步驟 3 ： 5-[4- 氯 -5- 甲基 -2-(3- 三苯甲基 -3H - 咪唑 -4- 基 )- 苯氧基甲基 ]-4- 甲基 -2,4- 二氫 -[1,2,4] 三唑 -3- 酮
Figure 02_image1059
類似於實例23自5-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(實例22步驟1)及5-三丁基錫烷基-1-三苯甲基-1H -咪唑獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS (EI): m/z = 562.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-[[4- 氯 -2-(1H- 咪唑 -5- 基 )-5- 甲基苯氧基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -1H- 1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image1061
在25℃下向5-[4-氯-5-甲基-2-(3-三苯甲基-3H-咪唑-4-基)-苯氧基甲基]-4-甲基-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(80 mg)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl (0.5 mL，4 N之二噁烷溶液，CAS：7647-01-0)且攪拌所得混合物4小時。蒸發反應混合物且藉由急驟層析使用矽膠(10% MeOH/DCM)純化所得物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，26%)。MS (ESI): m/z = 320.2 [M+H]+ 。實例 B29 ： 3-[[4- 氯 -5- 甲基 -2-(1,3- 噁唑 -2- 基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-4- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 酮
Figure 02_image1063
類似於實例B23自5-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(150 mg，實例B22步驟1)及2-三丁基錫烷基噁唑(207 mg，CAS：145214-05-7)製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之化合物(9 mg，7%)。MS (ESI): m/z = 320.9 [M+H]+ 。實例 B34 ： 2- 氯 -4-[(4- 甲基 -5- 側氧基 -1H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲氧基 ]-5-[3-(1H - 吡唑 -3- 基 ) 苯基 ] 苯甲腈
Figure 02_image1065
步驟 1 ： 3'- 乙醯基 -4- 氯 -6- 羥基 - 聯苯 -3- 甲腈及 3'- 乙醯基 -4- 氯 -6- 甲氧基甲氧基 - 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image1067
標題化合物類似於中間物B31步驟3自5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中間物B31步驟2) (1.0 g)及3-乙醯基-苯基
Figure 105128521-A0101-12-0030-1
酸(886 mg，CAS：204841-19-0)製備。請注意，在此情形下，將經MOM保護之酚用作起始物質。 此等條件得到經MOM保護之酚，即3'-乙醯基-4-氯-6-甲氧基甲氧基-聯苯-3-甲腈(270 mg，24%，1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6 ): 2.63 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (t, 1H,J =7.6), 7.80 (d, 1H,J =7.6), 7.98 (d, 1H,J =7.6), 8.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H))，以及游離酚，即3'-乙醯基-4-氯-6-羥基-聯苯-3-甲腈(190 mg，19%)：1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6 ): 2.63 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.53-7.63 (m, ~1H), 7.83 (d, 1H,J =8)；7.95 (d, 1H,J = 7.8), 7.97 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.48 (s, 1H)。 請注意，視反應條件而定，在此反應中MOM基團可部分缺失，得到游離酚，即3'-乙醯基-4-氯-6-羥基-聯苯-3-甲腈。此物質可進行以下步驟2以再引入MOM基團。來自步驟1之經MOM保護之物質可直接用於步驟3中。步驟 2 ： 3'- 乙醯基 -4- 氯 -6- 甲氧基甲氧基 - 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image1069
類似於中間物B31步驟2自3'-乙醯基-4-氯-6-羥基-聯苯-3-甲腈(250 mg)藉由與NaH (44 mg，60%，於礦物油中)及MOM-Cl (0.14 mL)反應製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(183 mg，63%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6 ): 2.63 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (t, 1H,J =7.6), 7.80 (d, 1H,J =7.6), 7.98 (d, 1H,J =7.6), 8.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)。步驟 3 ： 4- 氯 -3'-((E)-3- 二甲胺基 - 丙烯醯基 )-6- 甲氧基甲氧基 - 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image1071
加熱3'-乙醯基-4-氯-6-甲氧基甲氧基-聯苯-3-甲腈(180 mg)於DMF-DMA (2.5 mL)中之溶液至80℃後維持16小時。冷卻反應混合物至25℃且在減壓下蒸發所有揮發物。藉由矽膠管柱層析(80-100% EtOAc/己烷)純化剩餘殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(140 mg，66%)。MS (ESI): m/z = 370.9 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3'-(1- 第三丁基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4- 氯 -6- 甲氧基甲氧基 - 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image1073
在0℃下向4-氯-3'-((E)-3-二甲胺基-丙烯醯基)-6-甲氧基甲氧基-聯苯-3-甲腈(140 mg)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加第三丁基-肼 (70.37 mg，CAS：7400-27-3)。加熱反應混合物至回流後維持12小時。隨後冷卻混合物至25℃且在減壓下移除所有揮發物。藉由矽膠管柱層析(10-15% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(110 mg，73%)。MS (ESI): m/z = 396.0 [M+H]+ 。步驟 5 ： 3'-(1- 第三丁基 -1H - 吡唑 -3- 基 )-4- 氯 -6- 羥基 - 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image1075
在0℃下向3'-(1-第三丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氯-6-甲氧基甲氧基-聯苯-3-甲腈(110 mg)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl之二噁烷溶液(1 mL)且在25℃下攪拌反應混合物32小時。用DCM (30 mL)稀釋混合物且用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(1-2% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(45 mg，46%)。MS (ESI): m/z = 352.2 [M+H]+ 。步驟 6 ： 3'-(1- 第三丁基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4- 氯 -6-(4- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1H -[1,2,4] 三唑 -3- 基甲氧基 )- 聯苯 -3- 甲腈
Figure 02_image1077
類似於實例B1自3'-(1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)-4-氯-6-羥基-聯苯-3-甲腈 (80 mg)及3-(氯甲基)-4-甲基-1H -1,2,4-三唑-5(4H )-酮 (34 mg)獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(45 mg，43%)。MS (ESI): m/z = 463.0 [M+H]+ 。步驟 7 ： 2- 氯 -4-[(4- 甲基 -5- 側氧基 -1H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲氧基 ]-5-[3-(1H - 吡唑 -3- 基 ) 苯基 ] 苯甲腈
Figure 02_image1079
加熱3'-(1-第三丁基-1H- 吡唑-3-基)-4-氯-6-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H -[1,2,4]三唑-3-基甲氧基)-聯苯-3-甲腈(45 mg)於甲酸(4 mL)中之溶液至85℃後維持6小時。隨後，移除所有揮發物且用DCM (20 mL)稀釋殘餘物且用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(2-3% MeOH/DCM)純化所得物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(15 mg，37%)。MS (ESI): m/z = 407.2 [M+H]+ 。實例 B43 ： 3-[5- 氯 -4- 甲基 -2-[(4- 甲基 -5- 側氧基 -1H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲氧基 ] 苯基 ] 苯甲酸
Figure 02_image1081
在室溫下將3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酸甲酯(36.0 mg，實例B42)懸浮於THF (1.5 mL)中。逐滴添加MeOH直至所有物質溶解為止。隨後，逐滴添加氫氧化鋰單水合物(11.7 mg)於水(280 µL)中之溶液。沈澱少量白色固體。再次，逐滴添加MeOH直至所有物質呈溶液形式為止。隨後在室溫下攪拌無色溶液隔夜。移除揮發物且將剩餘殘餘物溶解於水中。藉由添加1 N HCl調節pH值至2。濾出沈澱物，用少量水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(31 mg，89%)。MS (ESI): m/z = 374.1 [M+H]+ 。 類似於實例B43合成以下實例：
Figure 105128521-A0304-0022
 實例 B45 ： 3-[5- 氯 -4- 甲基 -2-[(4- 甲基 -5- 側氧基 -1H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲氧基 ] 苯基 ]-N-(2- 羥基乙基 )-N- 甲基苯甲醯胺
Figure 02_image1089
將3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H -1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酸(23.0 mg，實例B43)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中。隨後，在室溫下依序添加HATU (35.1 mg)及許尼希氏鹼(19.9 mg，26.9 µL)，繼而添加2-(甲胺基)乙醇(6.47 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌淡黃色溶液2小時。用飽和NH4 Cl溶液稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由HPLC (Gemini NX管柱，乙腈/水(含有0.05%甲酸) 85:15) 純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，38%)。MS (ESI): m/z = 431.2 [M+H]+ 。實例 B51 ： 3-[5- 氯 -4- 甲基 -2-[(4- 甲基 -5- 側氧基 -1H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲氧基 ] 苯基 ]-N,N,4- 三甲基苯甲醯胺
Figure 02_image1091
類似於實例B47自3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H -1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-甲基苯甲酸(23 mg，實例B50)及二甲胺鹽酸鹽(6.77 mg)獲得呈白色固體狀之標題化合物(14 mg，57%)。MS (ESI): m/z = 415.2 [M+H]+ 。實例 C ：具有噠嗪酮頭基之化合物 實例 C1 ： 3-[(4- 氯 -5- 甲基 -2- 丙 -2- 基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 噠嗪 -6- 酮
Figure 02_image1093
向3-氯-6-[(4-氯-2-異丙基-5-甲基-苯氧基)甲基]噠嗪(60 mg，中間物C1-A)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加3 M NaOH水溶液(0.642 mL)且在回流下加熱反應混合物16小時。將反應混合物倒入H2 O及EtOAc中且分離各層。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-3% MeOH/DCM)純化該物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.005 g，9%)。MS (ESI): m/z = 293.11 [M]+ 。實例 C2 ： 3-[(4- 氯 -2- 環丙基 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 噠嗪 -6- 酮
Figure 02_image1095
在120℃下使3-氯-6-(4-氯-2-環丙基-5-甲基-苯氧基甲基)-噠嗪(45 mg，中間物C2-A)之溶液於冰醋酸(5 mL)中回流16小時。隨後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌有機部分，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (NH4 OAc/CH3 CN)純化產物，得到呈白色固體狀之標題產物(30 mg，71%)。MS: (ESI): m/z = 291.4 [M+H]+ 。 以下實例自適合構築嵌段/中間物類似於實例C2合成：
Figure 105128521-A0304-0023
 以下C型實例自適合構築嵌段/中間物類似於實例C2合成：
Figure 105128521-A0304-0024
 實例 D ： 具有與吲唑、氮雜 - 吲唑及類似基團有關之頭基的化合物 實例 D2 ： 3-[(4- 氯 -5- 甲基 -2- 丙 -2- 基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 吲唑
Figure 02_image1121
向4-氯-2-異丙基-5-甲基酚(0.15 g，CAS：89-68-9)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(42.5 mg，55-60%，於礦物油中)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。隨後逐滴添加3-(溴甲基)-1H -吲唑-1-甲酸第三丁酯(253 mg CAS：174180-42-8)於DMF (2.5 mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌2.5小時後，將反應混合物倒於飽和NH4 Cl水溶液與乙酸乙酯之混合物上且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用水洗滌經合併之有機層兩次且用鹽水洗滌一次，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用MPLC系統(用100/0至60/40之正庚烷:乙酸乙酯之梯度溶離)純化殘餘物。將所得淡棕色油狀物(0.157 g)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中。冷卻溶液至0℃且添加三氟乙酸(1.85 g，1.25 mL)。在室溫下攪拌1.25小時後，將反應混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液與二氯甲烷之混合物中且分離各層。用二氯甲烷萃取水層兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層一次，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用MPLC系統(用100/0至60/40之正庚烷:乙酸乙酯之梯度溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(48 mg；19%)。MS (ESI): m/z = 315.13 [M+H]+ 。實例 D3 ： 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶
Figure 02_image1123
向中間物D3-A (85.1 mg)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加4 N HCl之二噁烷溶液(495 µl)且在室溫下攪拌溶液。沈澱白色固體且在室溫下攪拌懸浮液隔夜。隨後，再添加4 N HCl之二噁烷溶液(495 µl)，且再次，在室溫下4小時後再添加4 N HCl之二噁烷溶液(495 µl)且在室溫下再攪拌混合物2天。將白色懸浮液倒於飽和NaHCO3 溶液上該等用DCM萃取所得混合物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且蒸發。藉由層析(10 g矽膠；庚烷/EtOAc 90/10-70/30)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(54 mg，83%)。MS (ESI): m/z = 330.2 [M+H]+ 。 類似於實例D3合成以下實例。
Figure 105128521-A0304-0025
 實例 D6 ： 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-6- 氟 -1H - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶
Figure 02_image1129
在室溫下攪拌中間物D6-A (55.1 mg)於DCM (1 mL)與三氟乙酸 (0.4 mL)之混合物中之溶液1小時。隨後，用DCM稀釋溶液且將其緩慢添加至飽和Na2 CO3 溶液中。用DCM萃取混合物且用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由層析(5 g矽膠；DCM/MeOH 98:2)純化剩餘殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，94%)。MS (ESI): m/z = 348.1 [M+H]+ 。 類似於實例D6合成以下實例。
Figure 105128521-A0304-0026
 實例 D7 ： 2-[[3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 胺基 ] 乙醇
Figure 02_image1153
加熱中間物D6-A (99.9 mg)及乙醇胺(136 mg，135 µL)於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.8 mL)中之溶液至95℃隔夜。冷卻溶液至室溫，用半飽和鹽水稀釋且用EtOAc萃取混合物。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由層析(20 g矽膠；DCM/MeOH 100/0-95/5)純化粗物質，得到白色固體，其藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(38 mg，44%)。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+ 。實例 D8 ： 2-[[3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ]- 甲胺基 ] 乙醇
Figure 02_image1155
加熱中間物D6-A (99.9 mg)及2-(甲胺基)乙醇(167 mg，178 µl)於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.8 mL)中之溶液至50℃後維持5小時。冷卻溶液至室溫，用半飽和鹽水稀釋且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中且添加三氟乙酸(0.4 mL)。在室溫下攪拌溶液30分鐘，隨後倒於飽和Na2 CO3 溶液上且用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(5 g矽膠；DCM/MeOH 98/2-95/5)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(41 mg，46%)。MS (ESI): m/z = 403.2 [M+H]+ 。 類似於實例D8合成以下實例。
Figure 105128521-A0304-0027
 實例 D13 ： 2-[[3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1161
步驟 1 ： 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-6- 氟 -1- 三苯甲基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶
Figure 02_image1163
將氫化鈉(23.2 mg，55%，於礦物油中)懸浮於DMF (1 mL)中且在0℃下逐滴添加3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-6-氟-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶(148 mg，實例D6)於DMF (1 mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得棕色懸浮液10分鐘，隨後在室溫下攪拌20分鐘。隨後在0℃下添加三苯甲基氯(= [氯(二苯基)甲基]苯) (125 mg)於DMF (1 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。小心添加水且用EtOAc萃取混合物。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由層析(20 g矽膠；庚烷/EtOAc 98/2-90/10)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(186 mg，74%)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): 1.29 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, ~15H), 8.10 (dd, 1H)。步驟 2 ： 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-6-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙氧基 )-1- 三苯甲基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶
Figure 02_image1165
將氫化鈉(7.68 mg，55%，於礦物油中)懸浮於DMA (1 mL)中。隨後，在0℃下逐滴添加2-(四氫-2H -哌喃-2-基氧基)乙醇(25.7 mg，23.9 µL，CAS：2162-31-4)於DMA (1.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得懸浮液30分鐘。隨後，逐滴添加3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-6-氟-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(83.2 mg)於DMA (1.5 ml)中之白色渾濁溶液且在室溫下攪拌反應混合物3小時。用水小心稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由急驟層析(10 g矽膠；庚烷/EtOAc 98/2-95/5)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(91 mg，90%)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): 1.29 (s, ~9H)；1.45-1.88 (m,~6H), 2.24 (s, 3H), 3.35-3.51 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.75-3.88 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (d, 1H,J =8.4), 6.94 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, ~15H), 7.86 (d, 1H,J =8.7)。步驟 3 ： 2-[[3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1167
向3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-6-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(83.8 mg)於DCM (1.5 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.4 mL)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。用DCM稀釋反應混合物且小心添加至飽和Na2 CO3 溶液中。用DCM萃取所得混合物且用飽和Na2 CO3 溶液及鹽水洗滌經合併之萃取物，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由層析(10 g矽膠；庚烷/EtOAc 90/10-50/50)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(36 mg，79%)。MS (ESI): m/z = 390.2 [M+H]+ 。實例 D15 ： 3-[[3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 氧基 ] 丙 -1,2- 二醇
Figure 02_image1169
由3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-6-氟-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶(實例D6)類似於實例D13使用(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇替代步驟2中之2-(四氫-2H -哌喃-2-基氧基)乙醇製備且獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z = 420.2 [M+H]+ 。實例 D17 ： [3-[5- 氯 -4- 甲基 -2-(1H - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ] 苯基 ]- 嗎啉 -4- 基甲酮
Figure 02_image1171
加熱中間物B10 (40.1 mg)、3-(溴甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(37.8 mg，CAS：174180-76-8)及碳酸鉀(41.7 mg)於丙酮(1.5 mL)中之懸浮液至50℃後維持5.5小時。冷卻反應混合物至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中，添加三氟乙酸(0.2 mL)且在室溫下攪拌溶液2小時。藉由添加飽和Na2 CO3 溶液小心淬滅反應混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由層析(10 g矽膠；庚烷/EtOAc 70/30-0/100)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，71%)。MS (ESI): m/z = 463.2 [M+H]+ 。 類似於實例D17合成以下實例。
Figure 105128521-A0304-0028
 實例 D26 ： 2-[[3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]- 甲胺基 ] 乙醇
Figure 02_image1193
步驟 1 ： 3-(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基甲基 )-1-(4- 甲氧基 - 苯甲基 )-6- 甲基硫基 -1H - 吡唑并 [3,4-] 嘧啶
Figure 02_image1195
在25℃下向2-第三丁基-4-氯-5-甲基-酚(851 mg，CAS：30894-16-7)於無水DMF (50 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.61 g)及TBAI (122 mg)且在25℃下攪拌反應混合物15分鐘。隨後，在25℃下添加3-溴甲基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-6-甲基硫基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.26 g，中間物D26-B)於無水DMF(10 mL)中之溶液且在25℃下攪拌反應混合物16小時。過濾混合物，用EtOAc稀釋濾液且用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(5-10% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.41 g，86%)。MS (ESI): m/z = 497.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基甲基 )-6- 甲基硫基 -1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶
Figure 02_image1197
加熱3-(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-6-甲基硫基-1H -吡唑并[3,4-]嘧啶(1.4 g)於30% HBr之AcOH溶液(30 mL)中之溶液至80℃後維持2小時。冷卻反應混合物至25℃，用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(15-50% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(750 mg，71%)。MS (ESI): m/z = 377.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基甲基 )-6- 甲烷磺醯基 -1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶
Figure 02_image1199
在25℃下向3-(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲基硫基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶(750 mg)於無水THF (100 mL)中之溶液中添加m-CPBA (1.03 g)且在25℃下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋混合物且用飽和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(30-50% EtOAc之己烷溶液)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(580 mg，71%)。MS (ESI): m/z = 409.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： 2-{[3-(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基甲基 )-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]- 甲基 - 胺基 }- 乙醇
Figure 02_image1201
在25℃下向3-(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲烷磺醯基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶(45 mg)於二噁烷(10 mL)中之溶液中依序添加2-甲胺基-乙醇(24.82 mg)及Et3 N (0.03 mL)且將反應混合物加熱至回流後維持3小時。冷卻混合物至25℃且在減壓下移除所有揮發物。藉由矽膠管柱層析(60-70% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(12 mg，27%)。MS (ESI): m/z = 404.4 [M+H]+ 。 以下實例類似於實例D26自3-(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲烷磺醯基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例D26步驟3)在如實例D26步驟4中所述之類似反應條件下用適合胺試劑合成：
Figure 105128521-A0304-0029
 實例 D31 ： 2-[[3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1209
加熱3-(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲烷磺醯基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶(150 mg，實例D26步驟3)、乙烷-1,2-二醇(1 mL)及Et3 N (0.103 mL)之混合物至100℃後維持6小時。冷卻反應混合物至25℃，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(29 mg，20%)。MS (ESI): m/z = 391.2 [M+H]+ 。實例 D32 ： 5- 第三丁基 -4-[[6-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基苯甲腈
Figure 02_image1211
步驟 1 ： 5- 第三丁基 -4-[1-(4- 甲氧基 - 苯甲基 )-6- 甲基硫基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基甲氧基 ]-2- 甲基 - 苯甲腈
Figure 02_image1213
類似於實例D26步驟1自3-溴甲基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-6-甲基硫基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶(400 mg，中間物D26-B)及5-第三丁基-4-羥基-2-甲基-苯甲腈(259.31 mg，中間物A16)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(450 mg，87%)。MS (ESI): m/z = 488.5 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5- 第三丁基 -2- 甲基 -4-(6- 甲基硫基 -1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基甲氧基 )- 苯甲腈
Figure 02_image1215
類似於實例D26步驟2自5-第三丁基-4-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-6-甲基硫基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯甲腈(450 mg)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(225 mg，66%)。MS (ESI): m/z = 368.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 5- 第三丁基 -4-(6- 甲烷磺醯基 -1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基甲氧基 )-2- 甲基 - 苯甲腈
Figure 02_image1217
類似於實例D26步驟3自5-第三丁基-2-甲基-4-(6-甲基硫基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-苯甲腈(700 mg)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(580 mg，76%)。MS (ESI): m/z = 400.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 5- 第三丁基 -4-[[6-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基苯甲腈
Figure 02_image1219
類似於實例D26步驟4自5-第三丁基-4-(6-甲烷磺醯基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-2-甲基-苯甲腈(100 mg)及3-(羥基)氮雜環丁烷鹽酸鹽 (82.0 mg)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(35 mg，36%)。MS (ESI): m/z = 393.3 [M+H]+ 。 以下實例類似於實例D32自5-第三丁基-4-(6-甲烷磺醯基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-2-甲基-苯甲腈(實例D32步驟3)在如實例D26步驟4中所述之類似反應條件下用適合胺試劑合成：
Figure 105128521-A0304-0030
 實例 D34 ： 3-[[3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 氧基 ] 丙 -1,2- 二醇
Figure 02_image1227
步驟 1 ： 3-(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基甲基 )-6-(2,2- 二甲基 -[1,3] 二氧雜環戊烷 -4- 基甲氧基 )-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶
Figure 02_image1229
加熱3-(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲烷磺醯基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶(150 mg，實例D26步驟3)、(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基)-甲醇(1 mL)及Et3 N (0.103 mL)之混合物至100℃後維持3小時。冷卻反應混合物至25℃且在減壓下蒸發所有揮發物。用EtOAc稀釋殘餘物且用水及鹽水洗滌有機相。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下蒸發，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一反應步驟。MS (ESI): m/z = 461.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[3-(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基甲基 )-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基氧基 ]- 丙 -1,2- 二醇
Figure 02_image1231
在25℃下攪拌3-(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基甲氧基)-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶 (135 mg)於2 N HCl水溶液(15 mL)中之溶液16小時。用DCM稀釋反應混合物且分離有機層，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(36 mg，29%)。MS (ESI): m/z = 421.2 [M+H]+ 。實例 D37 ： 5- 第三丁基 -4-[[6-(2,3- 二羥基丙氧基 )-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基苯甲腈
Figure 02_image1233
類似於實例D34步驟1及2自5-第三丁基-4-(6-甲烷磺醯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-2-甲基-苯甲腈(150 mg，實例D32步驟3)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(26 mg，18%)。MS (ESI): m/z = 412.2 [M+H]+ 。實例 D38 ： 5- 第三丁基 -4-[[6-(2- 羥基乙氧基 )-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基苯甲腈
Figure 02_image1235
類似於實例D31自5-第三丁基-4-(6-甲烷磺醯基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-2-甲基-苯甲腈(105 mg，實例D32步驟3)製備且獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(16 mg，16%)。MS (ESI): m/z = 382.2 [M+H]+ 。實例 D44 ： 4-[3-[5- 氯 -4- 甲基 -2-(1H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ]-4- 氟苯甲醯基 ]-1- 甲基哌嗪 -2- 酮
Figure 02_image1237
步驟 1 ： 4-[3-[5- 氯 -4- 甲基 -2-[(1- 三苯甲基吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ] 苯基 ]-4- 氟苯甲醯基 ]-1- 甲基哌嗪 -2- 酮
Figure 02_image1239
於20 mL圓底燒瓶中，將4-(5'-氯-6-氟-2'-羥基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-羰基)-1-甲基哌嗪-2-酮 (中間物B65, 50 mg), 3-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶(中間物D44-B, 54.4 mg)及碳酸鉀(40.3 mg)與丙酮(6 mL)組合，得到白色懸浮液。隨後加熱混合物至50℃且攪拌4小時，但未觀測到反應。因此，在真空中移除丙酮且添加乙腈(6 mL)及碳酸銫(95 mg)。隨後在80℃下再加熱混合物4小時。在真空中移除溶劑且向淡棕色殘餘物中添加飽和NH4 Cl水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物3次，經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮，得到淡棕色泡沫。藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液繼而0%至10% MeOH之DCM溶液的梯度)純化粗物質，得到呈無色泡沫狀之標題化合物(53 mg)。MS (m/z): 750.26 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-[3-[5- 氯 -4- 甲基 -2-(1H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ]-4- 氟苯甲醯基 ]-1- 甲基哌嗪 -2- 酮
Figure 02_image1241
在10 mL圓底燒瓶中，將4-(5'-氯-6-氟-4'-甲基-2'-((1-三苯甲基-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-羰基)-1-甲基哌嗪-2-酮(50 mg)溶解於CH2 Cl2 (2.9 mL)中，得到無色溶液。在室溫下添加TFA (444 µL)且攪拌反應混合物30分鐘。TLC分析確認起始物質耗盡且形成單一產物。隨後，藉由小心添加飽和Na2 CO3 溶液淬滅反應物。用DCM (2 × 25 mL)萃取混合物且用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到呈無色泡沫狀之標題化合物(27.0 mg)。MS (m/z): 508.15 [M+H]+ 。 以下實例自適合構築嵌段/中間物類似於實例D44步驟1-2合成：
Figure 105128521-A0304-0031
 以下其他D型實例自適合構築嵌段/中間物類似於實例D44步驟1-2合成：
Figure 105128521-A0304-0032
 以下其他D型實例自適合構築嵌段/中間物類似於實例D17合成：
Figure 105128521-A0304-0033
 實例 E ： 與四氫吡唑并吡啶頭基有關的實例 實例 E1 ： 3-((2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -1H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5(4H )- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1261
步驟 1 ： 3- 乙基 6,7- 二氫 -1H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3,5(4H )- 二甲酸 5- 第三丁酯
Figure 02_image1263
在0℃下將二碳酸二-第三丁酯(1.04 g)添加至4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(930 mg，CAS：926926-62-7)於乙醚(45 mL)中之懸浮液中。添加試劑後，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水且用EtOAc萃取混合物。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(50 g矽膠；庚烷/EtOAc 70/30-45/55)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(1.079 g，77%)。MS (ESI): m/z = 294.2 [M-H]- 。步驟 2 ： 3-( 羥基甲基 )-1,4,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1265
在0℃下，將3-乙基 6,7-二氫-1H -吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯(60.0 mg)於THF (0.5 mL)中之溶液逐滴添加至氯化鈣(90.1 mg)及硼氫化鈉(61.4 mg)於EtOH (1 mL)與THF (0.5 mL)之混合物中之白色懸浮液中。在0℃下攪拌所得白色懸浮液隔夜。隨後，小心添加0.1 N HCl且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(5 g矽膠；DCM/MeOH 98/2-95/5)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(47 mg，92%)。MS (ESI): m/z = 254.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-( 氯甲基 )-1,4,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1267
將3-(羥基甲基)-1,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(94.0 mg)懸浮於DCM (1 mL)、乙腈(1 mL)及THF (1 mL)之混合物中。將三苯基-膦(102 mg)及四氯化碳(285 mg，179 µL)添加至白色懸浮液中且在室溫下攪拌混合物。一段時間後，反應混合物變成無色溶液，將其在室溫下攪拌2天。再添加四氯化碳(285 mg，179 µL)且在室溫下再攪拌溶液1天。隨後，濃縮混合物至乾且藉由管柱層析(20 g矽膠；DCM/MeOH 98/2-90/10)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(37 mg，35%)。MS (ESI): m/z = 272.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-((2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -1H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5(4H )- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1269
加熱3-(氯甲基)-1,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(45.1 mg)、2-第三丁基-4-氯-5-甲基-酚(82.5 mg，CAS：30894-16-7)及碳酸鉀(57.4 mg)於乙腈(2 mL)中之混合物至回流後維持5小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後濃縮。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(10 g矽膠；庚烷/EtOAc 70/30-10/90)純化剩餘油狀物，得到呈白色固體狀之標題化合物(19 mg，26%)。MS (ESI): m/z = 434.3 [M+H]+ 。實例 E2 ： 1-(3-((2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -1H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 乙酮
Figure 02_image1271
步驟 1 ： 3- 乙基 1- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -4H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3,5- 二甲酸 5- 第三丁酯及 3- 乙基 2- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -4H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3,5- 二甲酸 5- 第三丁酯
Figure 02_image1273
Figure 02_image1275
在0℃下向氫化鈉(216 mg，55%，於礦物油中)於DMF (7 mL)中之懸浮液中逐滴添加3-乙基 6,7-二氫-1H -吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H )-二甲酸5-第三丁酯(1.17 g，實例E1步驟1)於DMF (7 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，隨後在室溫下攪拌30分鐘。隨後再次冷卻混合物至0℃且添加[氯(二苯基)甲基]苯(1.16 g)於DMF (7 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得懸浮液2天。小心添加水且用EtOAc萃取混合物。用水(3次)及鹽水洗滌經合併之萃取物，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(120 g矽膠；庚烷/EtOAc 95/5-25/75)純化殘餘物，得到3-乙基 1-三苯甲基-6,7-二氫-4H -吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-第三丁酯(灰白色固體，790 mg，37%，MS (ESI): m/z = 560.4 [M+Na]+ )以及3-乙基 2-三苯甲基-6,7-二氫-4H -吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-第三丁酯(白色固體，450 mg，21%)。MS (ESI): m/z = 560.4 [M+Na]+ )。步驟 2 ： 3-( 羥基甲基 )-1- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -4H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1277
在0℃下向1-三苯甲基-6,7-二氫-4H -吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯(200 mg)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加氫化二異丁基鋁(818 µL，1 M之甲苯溶液)。添加後，在室溫下攪拌無色溶液隔夜。在劇烈攪拌下添加0.5 mL MeOH且將所得溶液倒入20 mL 10重量%羅謝爾鹽溶液與20 mL EtOAc之混合物中。在室溫下攪拌此混合物1小時，隨後分離各層。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(20 g矽膠；庚烷/EtOAc 80/20-50/50)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(156 mg，85%)。MS (ESI): m/z = 518.4 [M+Na]+ )。步驟 3 ： 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-1- 三苯甲基 -6,7- 二氫 -4H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1279
在0℃下向3-(羥基甲基)-1-三苯甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(100 mg)於2-甲基四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加乙胺(22.5 mg，30.9 µL)。向此混合物中逐滴添加甲烷磺醯氯(24.3 mg，16.5 µL)且在0℃下攪拌所得混合物1小時。沈澱白色固體，濾出且用2-甲基四氫呋喃洗滌。濃縮濾液且將剩餘無色油狀物溶解於DMA (0.5 mL)中且向2-第三丁基-4-氯-5-甲基-酚(40.1 mg，CAS：30894-16-7)、碘化鉀(56.9 mg)及氟化銫(153 mg)於DMA (1 mL)中之懸浮液中逐滴添加所得溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水且用EtOAc萃取混合物。用水(3次)及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(20 g矽膠；庚烷/EtOAc 98/2-50/50)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(49 mg，36%)。MS (ESI): m/z = 674.5 [M-H]- 。步驟 4 ： 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image1281
在室溫下將三氟乙酸(0.2 mL)添加至3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-1-三苯甲基-6,7-二氫-4H -吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(47.0 mg)於DCM (1 mL)中之溶液中。30分鐘後，小心添加飽和Na2 CO3 溶液且用DCM萃取混合物。用少量鹽水洗滌經合併之萃取物，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(5 g矽膠；DCM/MeOH 95/5-85/15)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(18 mg，78%)。MS (ESI): m/z = 334.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 1-(3-((2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -1H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 乙酮
Figure 02_image1283
在室溫下攪拌3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[4,3-c]吡啶(15.0 mg)、乙胺(9.09 mg，12.5 µL)及乙醯氯(3.52 mg，3.19 µL)於THF (0.5 mL)中之混合物隔夜。隨後，添加水且依序用EtOAc及DCM萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(5 g矽膠；DCM/MeOH 19/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(13 mg，77%)。MS (ESI): m/z = 376.2 [M+H]+ 。實例 E3 ： 1-(3-((2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -1H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5(4H )- 基 )-2- 甲氧基乙酮
Figure 02_image1285
類似於實例E2步驟5自3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[4,3-c]吡啶(15.0 mg)及2-甲氧基乙醯氯(5.11 mg，4.27 µL)製備且獲得呈白色固體狀之標題化合物(13 mg，71%)。MS (ESI): m/z = 406.3 [M+H]+ 。實例 E4 ： 3-((2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image1287
步驟 1 ： 4-(1- 重氮 -2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 )-4- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1289
在-78℃下藉由向二異丙胺(3.12 g，4.4 mL)於無水THF (77 mL)中之溶液中逐滴添加nBuLi (19.1 mL，1.6 M之己烷溶液)製備二異丙基胺基鋰溶液。隨後在-78℃下將此二異丙基胺基鋰溶液經1小時逐滴添加至4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.854 g)及重氮乙酸乙酯(2.31 g，2.1 mL)於無水THF (115 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌混合物2小時。隨後，在-78℃下添加AcOH (5.81 g，5.54 mL)，隨後在室溫下保持混合物隔夜。在減壓下移除溶劑至其體積之約1/10且添加乙醚(400 mL)。用飽和NaHCO3 溶液洗滌混合物，隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。將剩餘橙棕色黏稠油狀物(6.46 g)不經進一步分析即用於下一反應步驟中。步驟 2 ： 4-(1- 重氮 -2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 )-3,6- 二氫 -2H - 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1291
將吡啶(30.5 g，31.2 mL)添加至4-(1-重氮-2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-4-羥基-環己烷甲酸第三丁酯(6.05 g)於MTBE (120 mL)中之溶液中。冷卻混合物至-10℃且在劇烈攪拌下經8分鐘逐滴添加氧氯化磷(5.92 g，3.6 mL)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。再次冷卻混合物至-10℃且再逐滴添加氧氯化磷(592 mg，360 µL)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時，隨後緩慢添加0.1 M NaOH (193 mL)。用EtOAc萃取混合物且用鹽水洗滌經合併之萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。殘餘物(6.2 g)不經進一步純化即用於下一反應步驟中。MS (ESI): m/z = 294.2 [M-H]- 。步驟 3 ： 1,4,5,7- 四氫吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3,6- 二甲酸 6- 第三丁酯 3- 乙酯
Figure 02_image1293
於配備有滴液漏斗及蒸餾塔之雙頸燒瓶中，加熱甲苯(80 mL)至回流。經由滴液漏斗以與蒸餾速率相同之速率添加4-(1-重氮-2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.7 g)於EtOAc (20 mL)與吡啶(8 mL)之混合物中之溶液。再添加甲苯(7 mL)。攪拌深棕色混合物1小時，隨後冷卻至室溫。添加EtOAc (250 mL)且用水(3次)及鹽水洗滌混合物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析(50 g矽膠；庚烷/EtOAc 9/1至1/1)純化粗物質，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(3.12 g，55%)。MS (ESI): m/z = 294.2 [M-H]- 。步驟 4 ： 1- 三苯甲基 -5,7- 二氫 -4H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3,6- 二甲酸 6- 第三丁酯 3- 乙酯及 2- 三苯甲基 -5,7- 二氫 -4H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3,6- 二甲酸 6- 第三丁酯 3- 乙酯
Figure 02_image1295
Figure 02_image1297
類似於實例E2步驟1，將1,4,5,7-四氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3,6-二甲酸6-第三丁酯3-乙酯(980 mg)轉化為1-三苯甲基-5,7-二氫-4H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3,6-二甲酸6-第三丁酯3-乙酯(白色固體，762 mg，43%，MS (ESI): m/z = 1097.8 [2M+Na]+ )及2-三苯甲基-5,7-二氫-4H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3,6-二甲酸6-第三丁酯3-乙酯(白色固體，510 mg，29%)。MS (ESI): m/z = 560.4 [M+Na]+ )。步驟 5 ： 3-( 羥基甲基 )-1- 三苯甲基 -5,7- 二氫 -4H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1299
自1-三苯甲基-5,7-二氫-4H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3,6-二甲酸6-第三丁酯3-乙酯(715 mg)，類似於實例E2步驟2獲得呈白色固體狀之標題化合物(581 mg，88%)。MS (ESI): m/z = 496.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-1- 三苯甲基 -5,7- 二氫 -4H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1301
自3-(羥基甲基)-1-三苯甲基-5,7-二氫-4H -吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯(100 mg)，類似於實例E2步驟3獲得呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(58 mg，43%)。MS (ESI): m/z = 698.5 [M+Na]+ 。步驟 7 ： 3-((2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image1303
自3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-1-三苯甲基-5,7-二氫-4H -吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯(75.7 mg)，類似於實例E2步驟4獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(29 mg，78%)。MS (ESI): m/z = 334.2 [M+H]+ 。實例 E5 ： 1-(3-((2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-4,5- 二氫 -1H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -6(7H )- 基 ) 乙酮
Figure 02_image1305
類似於實例E2步驟5自3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶(25.0 mg，實例4)及乙醯氯 (5.88 mg，5.33 µL)製備且獲得呈白色固體狀之標題化合物(19 mg，67%)。MS (ESI): m/z = 376.2 [M+H]+ 。實例 E6 ： 1-(3-((2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-4,5- 二氫 -1H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -6(7H )- 基 )-2- 甲氧基乙酮
Figure 02_image1307
類似於實例E2步驟5自3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶(22.0 mg，實例4)及2-甲氧基乙醯氯(7.51 mg，6.27 µL)製備且獲得呈白色固體狀之標題化合物(17 mg，64%)。MS (ESI): m/z = 406.2 [M+H]+ 。實例 E7 ： 3-((4- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image1309
在0℃下將乙胺(26.9 mg，37.1 µL)添加至3-(羥基甲基)-1-三苯甲基-5,7-二氫-4H -吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯(120 mg，在實例E4步驟5中)於2-甲基四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液中。向混合物中逐滴添加甲烷磺醯氯(29.1 mg，19.7 µL)且在0℃下攪拌所得混合物1小時。隨後過濾懸浮液，用2-甲基四氫呋喃洗滌濾餅且濃縮濾液。將殘餘物溶解於DMA (1.5 mL) 中，向4-氯-2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-酚(60.4 mg，中間物B53)、碘化鉀(68.2 mg)及氟化銫(184 mg)於DMA (1.5 mL)中之懸浮液中逐滴添加此溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後，添加水且用EtOAc萃取混合物。用水(3次)及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(20 g矽膠；庚烷/EtOAc 90/10-50/50)純化殘餘物，得到黃色泡沫(81 mg)，溶解於DCM (2 mL)與三氟乙酸(0.2 mL)之混合物中。在室溫下攪拌此混合物1小時。隨後，小心添加飽和Na2 CO3 溶液且用DCM萃取混合物。用極少量鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(5 g矽膠；DCM/MeOH 95/5 + DCM/MeOH/NH4 OH 8/1.9/0.1)純化剩餘殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(21 mg，23%)。MS (ESI): m/z = 385.2 [M+H]+ 。實例 E8 ： 1-(3-((4- 氯 -2-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-4,5- 二氫 -1H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -6(7H )- 基 ) 乙酮
Figure 02_image1311
類似於實例E2步驟5自3-((4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶(25.0 mg，實例E7)及乙醯氯(5.88 mg，5.33 µL)製備且獲得呈白色固體狀之標題化合物(8 mg，42%)。MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+ 。實例 F ：與吡唑頭基有關之實例 實例 F1 ： 3-((2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-1H - 吡唑
Figure 02_image1313
步驟 1 ： 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ] 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1315
加熱3-(溴甲基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(65.8 mg，中間物F1)、2-第三丁基-4-氯-5-甲基-酚(50 mg，CAS：30894-16-7)及碳酸鉀(87.1 mg)於丙酮(5 mL)中之混合物至50℃。6小時後及7.5小時後，再添加2-第三丁基-4-氯-5-甲基酚(分別10 mg及22 mg)且繼續加熱4小時。添加飽和NH4 Cl溶液且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之萃取物，用Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由管柱層析(20 g SiO2 ，正庚烷/EtOAc 100/0至65/35)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(71 mg，74%)。MS (ESI): m/z = 279.2 [M-CO2 tBu+H]+ 。步驟 2 ： 3-((2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-1H - 吡唑
Figure 02_image1317
在室溫下攪拌3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(65 mg)於DCM (1 mL)與TFA (1 mL)之混合物中之溶液4小時。隨後，添加NaHCO3 飽和溶液且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之萃取物，用Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到呈無色黏稠油狀之標題化合物(47 mg，98%)。MS (ESI): m/z = 279.2 [M+H]+ 。實例 F2 ： 4-((1H - 吡唑 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 第三丁基 -2- 甲基苯甲腈
Figure 02_image1319
類似於實例F1步驟1及2自3-(溴甲基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(中間物F1)及5-第三丁基-4-羥基-2-甲基-苯甲腈(中間物A16)製備且獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。MS (ESI): m/z = 270.2 [M+H]+ 。實例 F3 ： 3-((2-( 第三丁基 )-4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image1321
步驟 1 ： 5-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1323
在0℃下將乙胺(29 mg，40 µL)添加至5-(羥基甲基)-2-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-甲酸甲酯(63 mg，中間物F3)於2-甲基四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液中。隨後，逐滴添加甲烷磺醯氯(30.9 mg，21 µL)且在0℃下攪拌反應混合物2小時。濾出白色沈澱物且用2-甲基四氫呋喃洗滌。濃縮濾液且將殘餘物懸浮於DMA (2.4 mL)中且添加至2-第三丁基-4-氯-5-甲基-酚(52 mg，CAS：30894-16-7)、碘化鉀(76 mg)及氟化銫(197 mg)於DMA (1.5 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後，添加水且用EtOAc萃取混合物。用水及鹽水洗滌經合併之萃取物，用Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由層析(20 g矽膠；庚烷/EtOAc 100/0至1/2)純化殘餘物，得到呈蠟狀固體狀之標題化合物(22 mg，20%)。MS (ESI): m/z = 337.2 [M-THP+H]+ 。步驟 2 ： 3-((2-( 第三丁基 )-4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image1325
將5-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-甲酸甲酯(22 mg)懸浮於MeOH (1 mL) 中且添加HCl (4 M之1,4-二噁烷溶液，70 µL)。在室溫下攪拌無色溶液2小時，隨後添加飽和NaHCO3 溶液(5 mL)。蒸發混合物至其一半體積，隨後用EtOAc萃取。用鹽水(10 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由層析(10 g矽膠；庚烷/EtOAc 100/0至70/30)純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(16 mg，91%)。MS (ESI): m/z = 337.2 [M+H]+ 。實例 F4 ： (3-((2-( 第三丁基 )-4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -5- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1327
步驟 1 ： [5-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑 -3- 基 ]- 吡咯啶 -1- 基 - 甲酮
Figure 02_image1329
在室溫下向吡咯啶(12.9 mg，15 µL)於DCM (0.3 mL)中之溶液中逐滴添加2 M三甲基鋁之己烷溶液(90 µL)且攪拌混合物15分鐘。隨後，緩慢添加5-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-甲酸甲酯(50 mg，實例F3步驟1)於DCM (0.6 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至回流隔夜。用1 M HCl小心稀釋混合物，用DCM萃取且經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發。藉由層析(20 g矽膠；庚烷/EtOAc 100/0至1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(36 mg，66%)。MS (ESI): m/z = 376.3 [M-THP+H]+ 。步驟 2 ： (3-((2-( 第三丁基 )-4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -5- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1331
類似於實例F3步驟2自[5-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-基]-吡咯啶-1-基-甲酮(36 mg)製備且獲得呈白色固體狀之標題化合物(21 mg，71%)。MS (ESI): m/z = 376.3 [M+H]+ 。實例 F5 ： 3-((2-( 第三丁基 )-4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-N,N- 二甲基 -1H - 吡唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1333
類似於實例F4步驟1及2自5-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-甲酸甲酯(實例F3步驟1)及二甲胺鹽酸鹽製備且獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z = 350.3 [M+H]+ 。實例 F6 4-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-2H - 三唑
Figure 02_image1335
步驟 1 ： 1- 第三丁基 -5- 氯 -4- 甲基 -2- 丙 -2- 炔氧基苯
Figure 02_image1337
於25 mL圓底燒瓶中，將2-(第三丁基)-4-氯-5-甲基酚(CAS：30894-16-7，200 mg)、3-溴丙-1-炔(80%之甲苯溶液) (225 mg，163 µL)及碳酸鉀(209 mg)與CH3 CN (4 mL)組合，得到白色懸浮液。攪拌反應混合物15小時，隨後在真空中濃縮。將反應混合物倒入乙酸乙酯(25 mL)中且用H2 O (1 × 10 mL)洗滌有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且在真空中濃縮，得到標題化合物(180 mg，74%)。MS (m/z): 236.1 [M]+ 。步驟 2 ： 4-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-2H - 三唑
Figure 02_image1339
在25 mL圓底燒瓶中，將1-(第三丁基)-5-氯-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(180 mg)與DMF (4 mL)及水(4 mL)組合，得到白色懸浮液。添加五水合硫酸銅(II)(38 mg)及L-抗壞血酸鈉鹽(304 mg)。抽空系統兩次且用氮氣沖洗。添加三甲基矽烷基疊氮(746 mg)且在攪拌下將反應混合物加熱至90℃後維持2小時。用H2 O (50 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物且分離各層。再用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水相。經Na2 SO4 乾燥有機層且在真空中濃縮，得到粗油。藉由急驟層析(20 g矽膠柱，0%至10% MeOH之CH2 Cl2 溶液)純化粗物質，得到呈無色泡沫狀之標題化合物(80 mg，37%)。MS (m/z): 280.2 [M+H]+ 。實例 F7 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-5- 苯基 -1H - 吡唑
Figure 02_image1341
步驟 1 ： 3-( 氯甲基 )-5- 苯基 -1H - 吡唑
Figure 02_image1343
此已知中間物(CAS：755700-32-4)如下由市售(5-苯基-1H -吡唑-3-基)甲醇(CAS：179057-19-3)製備：於25 mL圓底燒瓶中，將(5-苯基-1H -吡唑-3-基)甲醇(50 mg)與CH2 Cl2 (3 mL)組合且在氬氣氛圍下冷卻混合物至0℃。隨後，經2分鐘時間逐滴添加亞硫醯氯(68.3 mg，41.6 µL)且30分鐘後移除冰浴。在室溫下再攪拌反應混合物2小時。將混合物倒入冰及NaHCO3 溶液中。隨後用乙酸乙酯萃取水層兩次且用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到淡黃色粗固體(55 mg，95%)，其不經進一步純化即使用。MS (m/z): 193.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[(2- 第三丁基 -4- 氯 -5- 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-5- 苯基 -1H - 吡唑
Figure 02_image1345
在室溫下，在氬氣氛圍下，將2-(第三丁基)-4-氯-5-甲基酚(CAS：30894-16-7, 62.4 mg)、碳酸鉀(233 mg)及3-(氯甲基)-5-苯基-1H -吡唑 (55 mg)與乙腈(4 mL)組合。隨後加熱反應混合物至50℃後維持16小時，TLC確認形成一些產物。將反應混合物倒入冰/水中且用2 M NaOH溶液鹼化水層且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(25 g矽膠柱，0%至40%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(16 mg，16%)(以及一些其他未鑑別物質)。MS (m/z): 355.2 [M+H]+ 。 以下F型實例自適合酚構築嵌段/中間物類似於實例F7步驟2合成：
Figure 105128521-A0304-0034
 實例 A 式(I)化合物可以自身已知之方式用作活性成分來製備以下組成之錠劑：每個錠劑 活性成分                      200 mg 微晶纖維素                   155 mg 玉米澱粉                       25 mg 滑石                              25 mg 羥基丙基甲基纖維素20 mg 425 mg實例 B 式(I)化合物可以自身已知之方式用作活性成分來製備以下組成之膠囊：每個膠囊 活性成分                     100.0 mg 玉米澱粉                      20.0 mg 乳糖                            95.0 mg 滑石                             4.5 mg 硬脂酸鎂0.5 mg 220.0 mg
Figure 01_image001

Claims (46)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 105128521-A0305-02-0329-1
     其中RA係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)氰基-C1-C6烷基，iii)C3-C8環烷基，iv)鹵基-C1-C6烷氧基，v)鹵基-C1-C6烷基，vi)經RG、RG1及RG2取代之芳基，vii)經RG、RG1及RG2取代之雜環烷基，及viii)經RG、RG1及RG2取代之雜芳基；RB係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)C3-C8環烷基，iii)C1-C6烷基磺醯基，iv)C3-C8環烷基磺醯基，v)C1-C6烷基磺醯基胺基， vi)C3-C8環烷基磺醯基胺基，vii)胺基羰基，viii)氰基，ix)鹵素，x)鹵基-C1-C6烷氧基，xi)鹵基-C1-C6烷基，xii)雜環烷基，及xiii)經一個H、C1-C6烷基或三烷基矽烷基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代之雜芳基；RC及RC1獨立地選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基，iii)C3-C8環烷基，iv)鹵基-C1-C6烷氧基，v)鹵基-C1-C6烷基，及vi)鹵素；或RB及RC與其所連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環系統：i)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的C3-C8環烷基：H、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基及C3-C8環烷基，ii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基及C3-C8環烷基，iii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：H、鹵素、 C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基及C3-C8環烷基，及iv)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：H、鹵素、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基及C3-C8環烷基；W係選自環系統A、B、C、D、E、F及G；
    Figure 105128521-A0305-02-0331-2
     A1、A3及A4為-CH-且A2為-CRD2-，A1為-N-，A2為-CRD2-，A3為-CH-或-N-且A4為-CH-，A1、A3及A4為-CH-且A2為-N-，A1、A2及A4為-CH-且A3為-N-，或A1及A3為-CH-，A2為-CRD2-且A4為-N-；A5及A6中之一者為-NRD3-且另一者為-CRLRM-；RD1係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基，iii)鹵基-C1-C6烷氧基， iv)鹵基-C1-C6烷基，及v)C3-C8環烷基，RD2係選自由以下組成之群：i)H，ii)鹵素，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基，iv)C1-C6烷氧基羰基，v)C1-C6烷基羰基，vi)C3-C8環烷基羰基，vii)C1-C6烷基，viii)C3-C8環烷基，ix)羥基-C1-C6烷氧基，x)羥基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)胺基，xi)羥基-C1-C6烷基胺基，xii)羥基-C1-C6烷基，xiii)二羥基-C1-C6烷氧基，xiv)二羥基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)胺基，xv)二羥基-C1-C6烷基胺基，xvi)二羥基-C1-C6烷基，xvii)鹵基-C1-C6烷氧基，xviii)鹵基-C1-C6烷基，xix)雜環烷基，xx)雜環烷基羰基，及 xxi)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1-C6烷基取代之胺基羰基；RD3係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基，iii)C1-C6烷氧基羰基，iv)C1-C6烷基羰基，v)C3-C8環烷基羰基，vi)C1-C6烷基，vii)C3-C8環烷基，viii)鹵基-C1-C6烷氧基，ix)鹵基-C1-C6烷基，x)羥基-C1-C6烷基，及xi)二羥基-C1-C6烷基；RD4係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基，iii)C1-C6烷氧基羰基，iv)C1-C6烷基羰基，v)C3-C8環烷基羰基，vi)C1-C6烷基，vii)C3-C8環烷基，viii)鹵基-C1-C6烷氧基，ix)鹵基-C1-C6烷基， x)雜環烷基羰基，xi)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1-C6烷基取代之胺基羰基，及xii)經一至三個獨立地選自以下之取代基取代之芳基：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基及鹵基-C1-C6烷氧基；RD5、RD6及RD7獨立地選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基，iii)C1-C6烷氧基iv)鹵基-C1-C6烷氧基，v)鹵基-C1-C6烷基，vi)C3-C8環烷基，及vii)C3-C8環烷氧基；RD8係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基，iii)C1-C6烷氧基iv)鹵基-C1-C6烷氧基，v)鹵基-C1-C6烷基，vi)C3-C8環烷基，vii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基，viii)C1-C6烷氧基羰基，ix)C1-C6烷基羰基，x)C3-C8環烷基羰基， xi)雜環烷基羰基，及xii)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1-C6烷基取代之胺基羰基；RG係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基胺基-C1-C6烷基，iv)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，v)C1-C6烷氧基羰基，vi)C1-C6烷基，vii)C1-C6烷基磺醯基，viii)C3-C8環烷基磺醯基，ix)羧基，x)氰基，xi)C3-C8環烷基，xii)C3-C8環烷氧基，xiii)C3-C8環烷基羰基胺基-C1-C6烷基，xiv)C3-C8環烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，xv)C1-C6烷基羰基胺基-C1-C6烷基，xvi)C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，xvii)鹵基-C1-C6烷基，xviii)鹵基-C1-C6烷氧基，xix)鹵素，xx)羥基， xxi)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基，xxii)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基-C1-C6烷氧基，xxiii)經一個以下基團取代之雜芳基：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基及鹵基-C1-C6烷氧基，xxiv)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷氧基：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基及鹵基-C1-C6烷氧基，及xxv)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷基：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基及鹵基-C1-C6烷氧基；RG1及RG2獨立地選自由以下組成之群：i)H，ii)鹵素，iii)C1-C6烷基，iv)C3-C8環烷基，v)鹵基-C1-C6烷氧基，及vi)鹵基-C1-C6烷基；RL及RM獨立地選自由以下組成之群：i)H，及 ii)C1-C6烷基；RN係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，iv)C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基，v)C1-C6烷基，vi)羧基-C1-C6烷基，vii)C3-C8環烷基，viii)C3-C8環烷基-C1-C6烷基，ix)羥基-C1-C6烷基，x)苯基，及xi)雜芳基-C1-C6烷基；RO係選自由以下組成之群：i)H，及ii)C1-C6烷基；或RN及RO與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)氰基-C1-C6烷基，iii)C3-C8環烷基， iv)鹵基-C1-C6烷氧基，v)鹵基-C1-C6烷基，vi)經RG、RG1及RG2取代之芳基，vii)經RG、RG1及RG2取代之雜環烷基，及viii)經RG、RG1及RG2取代之雜芳基；RB係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)C3-C8環烷基，iii)C1-C6烷基磺醯基，iv)C3-C8環烷基磺醯基，v)C1-C6烷基磺醯基胺基，vi)C3-C8環烷基磺醯基胺基，vii)胺基羰基，viii)氰基，ix)鹵素，x)鹵基-C1-C6烷氧基，xi)鹵基-C1-C6烷基，xii)雜環烷基，及xiii)經一個H、C1-C6烷基或三烷基矽烷基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代之雜芳基；RC及RC1獨立地選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基， iii)C3-C8環烷基，iv)鹵基-C1-C6烷氧基，v)鹵基-C1-C6烷基，及vi)鹵素；或RB及RC與其所連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環系統：v)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的C3-C8環烷基：H、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基及C3-C8環烷基，vi)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基及C3-C8環烷基，vii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：H、鹵素、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基及C3-C8環烷基，及viii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：H、鹵素、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基及C3-C8環烷基；W係選自環系統A、B、C、D及E；
    Figure 105128521-A0305-02-0339-3
    Figure 105128521-A0305-02-0340-4
     A1、A3及A4為-CH-且A2為-CRD2-，A1為-N-，A2為-CRD2-，A3為-CH-或-N-且A4為-CH-，A1、A3及A4為-CH-且A2為-N-，A1、A2及A4為-CH-且A3為-N-，或A1及A3為-CH-，A2為-CRD2-且A4為-N-；A5及A6中之一者為-NRD3-且另一者為-CRLRM-；RD1係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基，iii)鹵基-C1-C6烷氧基，iv)鹵基-C1-C6烷基，及v)C3-C8環烷基，RD2係選自由以下組成之群：i)H，ii)鹵素，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基，iv)C1-C6烷氧基羰基，v)C1-C6烷基羰基，vi)C3-C8環烷基羰基， vii)C1-C6烷基，viii)C3-C8環烷基，ix)羥基-C1-C6烷氧基，x)羥基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)胺基，xi)羥基-C1-C6烷基胺基，xii)羥基-C1-C6烷基，xiii)二羥基-C1-C6烷氧基，xiv)二羥基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)胺基，xv)二羥基-C1-C6烷基胺基，xvi)二羥基-C1-C6烷基，xvii)鹵基-C1-C6烷氧基，xviii)鹵基-C1-C6烷基，xix)雜環烷基，xx)雜環烷基羰基，及xxi)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1-C6烷基取代之胺基羰基；RD3係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基，iii)C1-C6烷氧基羰基，iv)C1-C6烷基羰基，v)C3-C8環烷基羰基，vi)C1-C6烷基，vii)C3-C8環烷基， viii)鹵基-C1-C6烷氧基，ix)鹵基-C1-C6烷基，x)羥基-C1-C6烷基，及xi)二羥基-C1-C6烷基；RD4係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基，iii)C1-C6烷氧基羰基，iv)C1-C6烷基羰基，v)C3-C8環烷基羰基，vi)C1-C6烷基，vii)C3-C8環烷基，viii)鹵基-C1-C6烷氧基，ix)鹵基-C1-C6烷基，x)雜環烷基羰基，及xi)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1-C6烷基取代之胺基羰基；RD5、RD6及RD7獨立地選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基，iii)C1-C6烷氧基iv)鹵基-C1-C6烷氧基，v)鹵基-C1-C6烷基，vi)C3-C8環烷基，及 vii)C3-C8環烷氧基；RD8係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基，iii)C1-C6烷氧基iv)鹵基-C1-C6烷氧基，v)鹵基-C1-C6烷基，vi)C3-C8環烷基，vii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基，viii)C1-C6烷氧基羰基，ix)C1-C6烷基羰基，x)C3-C8環烷基羰基，xi)雜環烷基羰基，及xii)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1-C6烷基取代之胺基羰基；RG係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基胺基-C1-C6烷基，iv)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，v)C1-C6烷氧基羰基，vi)C1-C6烷基，vii)C1-C6烷基磺醯基，viii)C3-C8環烷基磺醯基， ix)羧基，x)氰基，xi)C3-C8環烷基，xii)C3-C8環烷氧基，xiii)C3-C8環烷基羰基胺基-C1-C6烷基，xiv)C3-C8環烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，xv)C1-C6烷基羰基胺基-C1-C6烷基，xvi)C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，xvii)鹵基-C1-C6烷基，xviii)鹵基-C1-C6烷氧基，xix)鹵素，xx)羥基，xxi)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基，xxii)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基-C1-C6烷氧基，xxiii)經一個以下基團取代之雜芳基：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基及鹵基-C1-C6烷氧基，xxiv)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷氧基：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基及鹵基-C1-C6烷氧基，及xxv)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷基：H、C1-C6烷基、 C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、苯甲基或芳基，其中苯甲基及芳基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基及鹵基-C1-C6烷氧基；RG1及RG2獨立地選自由以下組成之群：i)H，ii)鹵素，iii)C1-C6烷基，iv)C3-C8環烷基，v)鹵基-C1-C6烷氧基，及vi)鹵基-C1-C6烷基；RL及RM獨立地選自由以下組成之群：i)H，及ii)C1-C6烷基；RN係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，iv)C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基，v)C1-C6烷基，vi)羧基-C1-C6烷基，vii)C3-C8環烷基，viii)C3-C8環烷基-C1-C6烷基，ix)羥基-C1-C6烷基， x)苯基，及xi)雜芳基-C1-C6烷基；RO係選自由以下組成之群：i)H，及ii)C1-C6烷基；或RN及RO與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基。
  3. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)氰基-C1-C6烷基，iii)C3-C8環烷基，iv)經RG及RG1取代之芳基，v)經RG及RG1取代之雜環烷基，及vi)經RG及RG1取代之雜芳基；RB係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)C1-C6烷基磺醯基，iii)C1-C6烷基磺醯基胺基，iv)胺基羰基，v)氰基，vi)鹵素，vii)雜環烷基，及 viii)經一個H、C1-C6烷基或三烷基矽烷基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代之雜芳基；RC1為H且RC係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基，及iii)鹵素；或RB及RC與其所連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環系統：i)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H及C1-C6烷基，及ii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：H及C1-C6烷基；W係選自環系統A、B、C、D、E及F；
    Figure 105128521-A0305-02-0347-5
     A1、A3及A4為-CH-且A2為-CRD2-， A1為-N-，A2為-CRD2-，A3為-CH-或-N-且A4為-CH-，A1、A3及A4為-CH-且A2為-N-，或A1及A3為-CH-，A2為-CRD2-且A4為-N-；A5及A6中之一者為-NRD3-且另一者為-CRLRM-；RD1為C1-C6烷基；RD2係選自由以下組成之群：i)H，ii)鹵素，iii)羥基-C1-C6烷氧基，iv)羥基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)胺基，v)羥基-C1-C6烷基胺基，vi)二羥基-C1-C6烷氧基，vii)二羥基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)胺基，及viii)雜環烷基；RD3係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基，iii)C1-C6烷氧基羰基，及iv)C1-C6烷基羰基；RD4係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基羰基，iii)雜環烷基羰基， iv)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1-C6烷基取代之胺基羰基，及v)經一至三個獨立地選自以下之取代基取代之芳基：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基-C1-C6烷基及鹵基-C1-C6烷氧基；RG係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基胺基-C1-C6烷基，iv)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，v)C1-C6烷氧基羰基，vi)C1-C6烷基，vii)C1-C6烷基磺醯基，viii)羧基，ix)氰基，x)C3-C8環烷氧基，xi)C3-C8環烷基羰基胺基-C1-C6烷基，xii)C3-C8環烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，xiii)鹵基-C1-C6烷基，xiv)鹵素，xv)羥基，xvi)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基，xvii)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基-C1-C6烷氧基，xviii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1-C6烷基，xix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷氧基：H或C1-C6烷 基，及xx)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷基：H或C1-C6烷基；RG1及RG2獨立地選自由以下組成之群：i)H，ii)鹵素，iii)C1-C6烷基，及iv)鹵基-C1-C6烷氧基；RL及RM為H；RN係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，iv)C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基，v)C1-C6烷基，vi)羧基-C1-C6烷基，vii)C3-C8環烷基，viii)C3-C8環烷基-C1-C6烷基，ix)羥基-C1-C6烷基，x)苯基，及xi)雜芳基-C1-C6烷基；RO係選自由以下組成之群：i)H，及ii)C1-C6烷基； 或RN及RO與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基。
  4. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)氰基-C1-C6烷基，iii)C3-C8環烷基，iv)經RG及RG1取代之芳基，v)經RG及RG1取代之雜環烷基，及vi)經RG及RG1取代之雜芳基；RB係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)C1-C6烷基磺醯基，iii)C1-C6烷基磺醯基胺基，iv)胺基羰基，v)氰基，vi)鹵素，vii)雜環烷基，及viii)經一個H、C1-C6烷基或三烷基矽烷基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代之雜芳基；RC1為H且RC係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基，及 iii)鹵素；或RB及RC與其所連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環系統：i)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H及C1-C6烷基，及ii)經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：H及C1-C6烷基；W係選自環系統A、B、C、D及E；
    Figure 105128521-A0305-02-0352-6
     A1、A3及A4為-CH-且A2為-CRD2-，A1為-N-，A2為-CRD2-，A3為-CH-或-N-且A4為-CH-，A1、A3及A4為-CH-且A2為-N-，或A1及A3為-CH-，A2為-CRD2-且A4為-N-；A5及A6中之一者為-NRD3-且另一者為-CRLRM-；RD1為C1-C6烷基； RD2係選自由以下組成之群：i)H，ii)鹵素，iii)羥基-C1-C6烷氧基，iv)羥基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)胺基，v)羥基-C1-C6烷基胺基，vi)二羥基-C1-C6烷氧基，vii)二羥基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)胺基，及viii)雜環烷基；RD3係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基，iii)C1-C6烷氧基羰基，及iv)C1-C6烷基羰基；RD4係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基羰基，iii)雜環烷基羰基，及iv)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1-C6烷基取代之胺基羰基；RG係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基胺基-C1-C6烷基， iv)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，v)C1-C6烷氧基羰基，vi)C1-C6烷基，vii)C1-C6烷基磺醯基，viii)羧基，ix)氰基，x)C3-C8環烷氧基，xi)C3-C8環烷基羰基胺基-C1-C6烷基，xii)C3-C8環烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，xiii)鹵基-C1-C6烷基，xiv)鹵素，xv)羥基，xvi)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基，xvii)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基-C1-C6烷氧基，xviii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1-C6烷基，xix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷氧基：H或C1-C6烷基，及xx)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷基：H或C1-C6烷基；RG1及RG2獨立地選自由以下組成之群：i)H，ii)鹵素，iii)C1-C6烷基，及iv)鹵基-C1-C6烷氧基； RL及RM為H；RN係選自由以下組成之群：xii)H，xiii)C1-C6烷氧基，xiv)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，xv)C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基，xvi)C1-C6烷基，xvii)羧基-C1-C6烷基，xviii)C3-C8環烷基，xix)C3-C8環烷基-C1-C6烷基，xx)羥基-C1-C6烷基，xxi)苯基，及xxii)雜芳基-C1-C6烷基；RO係選自由以下組成之群：i)H，及ii)C1-C6烷基；或RN及RO與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基。
  5. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)氰基-C1-C6烷基，iii)C3-C8環烷基， iv)經RG及RG1取代之芳基，v)經RG及RG1取代之雜環烷基，及vi)經RG及RG1取代之雜芳基。
  6. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)氰基-C1-C6烷基，iii)C3-C8環烷基，iv)經RG及RG1取代之苯基，v)經RG及RG1取代之四氫哌喃基，及vi)經RG及RG1取代之雜芳基，其中雜芳基係選自苯并噁唑酮基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基及嘧啶基。
  7. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)C3-C8環烷基，iii)經RG及RG1取代之苯基，及iv)經RG及RG1取代之雜芳基，其中雜芳基係選自異噁唑基及吡啶基。
  8. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA 係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，及ii)經RG及RG1取代之苯基。
  9. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA為C1-C6烷基。
  10. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA為經RG及RG1取代之苯基。
  11. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RG係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基胺基-C1-C6烷基，iv)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，v)C1-C6烷氧基羰基，vi)C1-C6烷基，vii)C1-C6烷基磺醯基，viii)羧基，ix)氰基，x)C3-C8環烷氧基，xi)C3-C8環烷基羰基胺基-C1-C6烷基， xii)C3-C8環烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，xiii)鹵基-C1-C6烷基，xiv)鹵素，xv)羥基，xvi)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基，xvii)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基-C1-C6烷氧基，xviii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1-C6烷基，xix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷氧基：H或C1-C6烷基，及xx)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷基：H或C1-C6烷基。
  12. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RG係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，iv)C3-C8環烷氧基，v)鹵素，vi)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基，vii)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基-C1-C6烷氧基，viii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1-C6烷基，及ix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷基：H或C1-C6烷基。
  13. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RG1係選自由以下組成之群：i)H，ii)鹵素，iii)C1-C6烷基，及iv)鹵基-C1-C6烷氧基。
  14. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RG1係選自由以下組成之群：i)H，及ii)鹵素。
  15. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RG2為H。
  16. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RL及RM為H。
  17. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RN係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，及ii)C1-C6烷基。
  18. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RO為C1-C6烷基。
  19. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RN及RO與其所連接之氮原子一起形成嗎啉基、吡咯啶基或甲基哌嗪酮基。
  20. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，ii)C1-C6烷基磺醯基，iii)C1-C6烷基磺醯基胺基，iv)胺基羰基，v)氰基，vi)鹵素，vii)雜環烷基，及viii)經一個以下基團取代之雜芳基：H、C1-C6烷基或三烷基矽烷基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。
  21. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB係選自由以下組成之群：i)氰基，及ii)鹵素。
  22. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB為鹵素。
  23. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RC係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基，及iii)鹵素。
  24. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RC為C1-C6烷基。
  25. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RC1為H。
  26. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係選自環系統A及C。
  27. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為環系統A。
  28. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RD1為C1-C6烷基。
  29. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RD2係選自由以下組成之群：i)H，ii)鹵素，iii)羥基-C1-C6烷氧基，iv)羥基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)胺基，v)羥基-C1-C6烷基胺基，vi)二羥基-C1-C6烷氧基，vii)二羥基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)胺基，及viii)雜環烷基。
  30. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RD2係選自由以下組成之群：i)H，ii)羥基-C1-C6烷氧基，及iii)羥基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)胺基。
  31. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RD3係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基，iii)C1-C6烷氧基羰基，及 iv)C1-C6烷基羰基。
  32. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RD4係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基羰基，iii)雜環烷基羰基，及iv)氮原子上經一至兩個獨立選擇之C1-C6烷基取代之胺基羰基。
  33. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係式(Ia)之化合物，
    Figure 105128521-A0305-02-0363-7
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 105128521-A0305-02-0363-8
     其中RA係選自由以下組成之群： i)C1-C6烷基，及ii)經RG及RG1取代之苯基；RB係選自由以下組成之群：i)氰基，及ii)鹵素；RC係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷基，及iii)鹵素；RD1為C1-C6烷基；RG係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，iv)鹵素，v)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基，vi)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基-C1-C6烷氧基，vii)經一個以下基團取代之雜芳基：H或C1-C6烷基，其中雜芳基為異噁唑基、噁唑基或吡唑基，及viii)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷氧基：H或C1-C6烷基，其中雜環烷基-C1-C6烷氧基為四氫哌喃基甲氧基或四氫呋喃基甲氧基；RG2為H且RG1係選自由以下組成之群： i)H，及ii)鹵素；RN係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，及ii)C1-C6烷基；RO為C1-C6烷基；或RN及RO與其所連接之氮原子一起形成嗎啉基、吡咯啶基或甲基哌嗪酮基。
  35. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 105128521-A0305-02-0365-9
     其中RA係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，及ii)經RG及RG1取代之苯基；RB係選自由以下組成之群：i)氰基，及ii)鹵素；RD1為C1-C6烷基； RG係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基胺基-C1-C6烷基，iv)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，v)C1-C6烷氧基羰基，vi)C1-C6烷基，vii)C1-C6烷基磺醯基，viii)羧基，ix)氰基，x)C3-C8環烷氧基，xi)C3-C8環烷基羰基胺基-C1-C6烷基，xii)C3-C8環烷基羰基(C1-C6烷基)胺基-C1-C6烷基，xiii)鹵基-C1-C6烷基，xiv)鹵素，xv)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基，xvi)氮原子上經RN及RO取代之胺基羰基-C1-C6烷氧基，xvii)經一個以下基團取代之雜芳基：H、C1-C6烷基，其中雜芳基為異噁唑基、噁唑基或吡唑基，xviii)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷氧基：H、C1-C6烷基，其中雜環烷基-C1-C6烷氧基為四氫哌喃基甲氧基或四氫呋喃基甲氧基，及xix)經一個以下基團取代之雜環烷基-C1-C6烷基：H、C1-C6烷基， 其中雜環烷基-C1-C6烷基為甲基二側氧基哌嗪基甲基、側氧基吡咯啶基甲基或側氧基噁唑啶基甲基；RG2為H且RG1係選自由以下組成之群：i)H，ii)鹵素，iii)C1-C6烷基，及iv)鹵基-C1-C6烷氧基；RN係選自由以下組成之群：i)H，ii)C1-C6烷氧基，iii)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，iv)C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基，v)C1-C6烷基，vi)羧基-C1-C6烷基，vii)C3-C8環烷基，viii)C3-C8環烷基-C1-C6烷基，ix)羥基-C1-C6烷基，x)苯基，及xi)雜芳基-C1-C6烷基，其中雜芳基-C1-C6烷基為吡啶基烷基或硫苯基烷基；RO係選自由以下組成之群：i)H，及ii)C1-C6烷基； 或RN及RO與其所連接之氮原子一起形成哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基或甲基哌嗪酮基。
  36. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係式(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 105128521-A0305-02-0368-10
     其中RA為C1-C6烷基；RC係選自由以下組成之群：i)C1-C6烷基，及ii)鹵素；RD1為C1-C6烷基。
  37. 如請求項1、2及33至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(3,3-二甲基-6-丙-2-基-1,2-二氫茚-5-基)氧基甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[[2-第三丁基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[2-第三丁基-4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[2-第三丁基-4-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[2-第三丁基-4-(1,3-噁唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(2-第三丁基-4-嗎啉-4-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[2-第三丁基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[2-第三丁基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-3-丙-2-基苯甲腈；2-甲基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-丙-2-基苯甲腈；3-第三丁基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[(4-氯-2-環丙基-5-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(2-第三丁基-4-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 5-第三丁基-2-甲基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；4-第三丁基-2-甲基-5-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[[2-第三丁基-4-[3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)咪唑-4-基]苯氧基]-甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(4-氯-2-環丙基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(4-氯-2-環己基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-(氧雜環己烷-4-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；2-氯-4-環丙基-5-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；N-[2-氯-4-環丙基-5-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]甲烷磺醯胺；4-第三丁基-3-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；4-第三丁基-3-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲醯胺；5-第三丁基-2-甲基-4-[(5-側氧基-4-丙-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；4-甲基-3-[(5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(4-氯-5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[(4-氯-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(6-環丙基-2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(4-氯-2-環丁基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[2-第三丁基-4-(1H-咪唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[2-第三丁基-4-(1H-咪唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(4-氯-5-甲基-2-苯基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-(2-氯苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-(3-氯苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-(4-氯苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲腈；3-[[4-氯-5-甲基-2-(3-甲基磺醯基苯基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基磺醯基苯基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-[3-(哌啶-1-羰基)苯基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮； 3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-環己基苯甲醯胺；3-[[4-氯-5-甲基-2-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯胺；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N,N-二甲基苯甲醯胺；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-苯基苯甲醯胺；3-氯-5-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯胺；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-環丙基-4-氟苯甲醯胺；4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-3-苯基苯甲腈；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺；3-[[4-氯-2-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；5-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺； 3-[[4-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(4-氯-5-甲基-2-吡嗪-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(4-氯-5-甲基-2-嘧啶-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-(1,2-噁唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-(1,3-噁唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-(3-甲基咪唑-4-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-(1H-咪唑-5-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-(1,3-噁唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-苯基苯甲腈；2-氯-5-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基] 苯甲腈；3-[4-氯-5-氰基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-甲基苯甲醯胺；2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]苯甲腈；2-氯-5-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺；2-氯-5-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺；3-[4-氯-5-氰基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N,N-二甲基苯甲醯胺；3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]苯甲腈；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酸甲酯；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酸； 3-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯基]胺基]丙酸甲酯；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲醯胺；2-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯基]胺基]乙酸乙酯；3-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯基]胺基]丙酸；2-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲醯基]胺基]乙酸；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-甲基苯甲酸甲酯；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-甲基苯甲酸；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N,N,4-三甲基苯甲醯胺；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；2-氯-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[[4-氯-2-(5-乙氧基-2-氟苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基 -1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-(2-氟-5-丙-2-基氧基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-(2-甲氧基-5-丙-2-基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；2-氯-5-[2-氟-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-環丙基-4-氟-N-甲基苯甲醯胺；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲醯胺；4-[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯甲醯基]-1-甲基哌嗪-2-酮；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-環戊基-4-氟-N-甲基苯甲醯胺； 3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(氧雜環戊烷-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲醯胺；3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(哌啶-1-羰基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(環丙基甲基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺；3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺；3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(氧雜環戊烷-2-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；2-[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯氧基]-N,N-二甲基乙醯胺；1-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-4-甲基哌嗪-2,5-二酮；7-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-6-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2-酮；N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧 基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺；N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]環丙烷甲醯胺；N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-N-甲基環丙烷甲醯胺；3-[[4-氯-2-[2-氟-5-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-1,3-噁唑啶-2-酮；N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-2-甲氧基乙醯胺；2-氯-5-(2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；2-氯-5-(3-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；2-氯-5-[2-氟-5-(氧雜環戊烷-2-基甲氧基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；2-氯-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；2-氯-5-(2-氟-5-丙-2-基氧基苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈； 3-[[4-氯-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；2-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[[4-氯-2-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；2-氯-5-(5-氯-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；2-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；2-氯-5-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；2-氯-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[(4-氯-5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮；3-[(4-氯-2-環丙基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮；3-[(4-氯-5-氟-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮；3-[(5-氯-4-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮；3-[(4-氯-2-環丁基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮；3-[(4-氯-2-環己基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-(氧雜環己烷-4-基)苯氧基]甲基]-1H-噠嗪-6-酮；3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-噠嗪-6-酮；2-[5-氯-4-甲基-2-[(6-側氧基-1H-噠嗪-3-基)甲氧基]苯基]-2-甲基丙 腈；3-[(2-第三丁基-4-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-1H-吲唑；3-[(4-氯-5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-1H-吲唑；3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；5-第三丁基-2-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；5-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1,2-噁唑；3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-6-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]胺基]乙醇；2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]-甲胺基]乙醇；3-[(2-第三丁基-5-甲基-4-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；3-[(2-第三丁基-5-甲基-4-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-1H-吲唑；2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]胺基]乙醇；3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-6-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]氧基]乙醇；2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]-甲胺基]乙醇； 3-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]氧基]丙-1,2-二醇；3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺；[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]苯基]-嗎啉-4-基甲酮；3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N,N-二甲基苯甲醯胺；3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺；3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺；[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯基]-嗎啉-4-基甲酮；3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N,N-二甲基苯甲醯胺；3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-甲胺基]乙醇；3-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]-甲胺基]丙-1,2-二醇；3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺；1-[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]氮雜環丁烷-3-醇；2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]胺基]乙醇；2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]氧基]乙醇；5-第三丁基-4-[[6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；5-第三丁基-4-[[6-[2-羥基乙基(甲基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；3-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]氧基]丙-1,2-二醇；5-第三丁基-4-[[6-(2-羥基乙胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；5-第三丁基-4-[[6-[2,3-二羥基丙基(甲基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；5-第三丁基-4-[[6-(2,3-二羥基丙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；5-第三丁基-4-[[6-(2-羥基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈； 4-[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯甲醯基]-1-甲基哌嗪-2-酮；3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺；4-[3-[5-氯-2-(1H-吲唑-3-基甲氧基)-4-甲基苯基]-4-氟苯甲醯基]-1-甲基哌嗪-2-酮；[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯基]-吡咯啶-1-基甲酮；2-氯-5-[2-氟-5-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；4-[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯甲醯基]-1-甲基哌嗪-2-酮；3-[(2-第三丁基-4-甲基磺醯基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺；3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；4-第三丁基-2-甲基-5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；4-第三丁基-2-甲基-5-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯；1-(3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮； 1-(3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-2-甲氧基乙酮；3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-(3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酮；1-(3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)-2-甲氧基乙酮；3-((4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-(3-((4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酮；3-((2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑；4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-5-第三丁基-2-甲基苯甲腈；3-((2-(第三丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯；(3-((2-(第三丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)(吡咯啶-1-基)甲酮；3-((2-(第三丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項1、2及33至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自： 3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(2-第三丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-第三丁基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；5-第三丁基-2-甲基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；4-第三丁基-2-甲基-5-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[(4-氯-2-環己基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；5-第三丁基-2-甲基-4-[(5-側氧基-4-丙-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[(4-氯-5-甲基-2-丙-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[(4-氯-2-環丁基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-5-甲基-2-(1,2-噁唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-苯基苯甲腈；2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]苯甲腈； 2-氯-5-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺；3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-(2-氟-5-丙-2-基氧基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；4-[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯甲醯基]-1-甲基哌嗪-2-酮；3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺；3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(氧雜環戊烷-2-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；2-[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯氧基]-N,N-二甲基乙醯胺；N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺；2-氯-5-(2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；2-氯-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3- 基)甲氧基]苯甲腈；2-氯-5-(2-氟-5-丙-2-基氧基苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；3-[[4-氯-2-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；2-氯-5-(5-環丙氧基-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；5-第三丁基-2-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-甲胺基]乙醇；2-[[3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]氧基]乙醇；2-氯-5-[2-氟-5-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如請求項1、2及33至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：4-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-2H-三唑；3-[(2-第三丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑；及5-第三丁基-2-甲基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯甲腈。
  40. 如請求項1、2及33至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：5-第三丁基-2-甲基-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；5-第三丁基-2-氯-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；及5-第三丁基-2-氟-4-[(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈。
  41. 如請求項1、2及33至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作治療活性物質。
  42. 如請求項1、2及33至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防眼部病狀。
  43. 一種製備如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含在式(III)化合物存在下，使式(II)化合物反應，其中RA、RB、RC及W如請求項1至34中任一項中所定義且X為鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根
    Figure 105128521-A0305-02-0389-11
  44. 如請求項1、2及33至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其根據如請求項43之方法製造。
  45. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及治療學上惰性的載劑。
  46. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療或預防眼部病狀用之藥物。
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