JP5973576B2 - Pde10モジュレーター - Google Patents
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
本発明は、式(I):
[式中、
X及びX1は、独立にCR4又はNであり;
Y及びY1は、独立にC又はNであり;
Z及びZ1は、独立にCR6、NR7、N、O又はSであり;
R1及びR2は、独立に水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールもしくはヘテロアリールで場合により置換されているC1−C7−アルキルより選択されるか、あるいは
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていることができる、二環式環系又はヘテロシクロアルキルを形成し;
R3は、水素又はC1−C7−アルキルであり;
R4は、水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−ハロアルキル又はハロゲンであり;
R5は、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロゲン、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、アセチル、シアノ、1又は2個のC1−C7−アルキル基で場合により置換されているアミノで場合により置換されている)であり;
R6は、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1−C7−アルキルであるか、あるいは
R5及びR6は、それらが結合しているY1及びZ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7アルキル、ハロゲン、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキルで場合により置換されている)を形成し;
R7は、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1−C7−アルキルであるか、あるいは
R5及びR7は、それらが結合しているY1及びZ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7アルキル、ハロゲン、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキルで場合により置換されている)を形成し;
Wは、エチレン、エテニレン(両方とも、C1−C7アルキル又はハロゲンで場合により置換されている)より選択されるか、又はWは、−N=CH−である]で示される新規な化合物に関する。
統合失調症は、突発性陽性症状(妄想、幻覚、思考障害及び精神病など)及び持続性陰性症状(平坦化情動、注意障害及び社会的引きこもりなど)及び認知障害によって特徴付けられる進行性及び壊滅的な神経疾患である(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, , 28:325-33, 2000)。数十年間、研究は「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている(Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000)。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者における陽性症状を改善することを除いて、機能的転帰の最良の予測因子である陰性及び認知症状への取り組みが不十分である(Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999)。加えて、現在の抗精神病処置は、体重増加、錐体外路症状又はグルコース及び脂質代謝への影響(それらの非特異的薬理に関係する)のような有害作用を伴う。
特に断りのない限り、以下の定義が、本明細書において発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために規定されている。
[式中、
X及びX1は、独立にCR4又はNであり;
Y及びY1は、独立にC又はNであり;
Z及びZ1は、独立にCR6、NR7、N、O又はSであり;
R1及びR2は、独立に水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールもしくはヘテロアリールで場合により置換されているC1−C7−アルキルより選択されるか、あるいは
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていることができる、二環式環系又はヘテロシクロアルキルを形成し;
R3は、水素又はC1−C7−アルキルであり;
R4は、水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−ハロアルキル又はハロゲンであり;
R5は、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロゲン、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、アセチル、シアノ、1又は2個のC1−C7−アルキル基で場合により置換されているアミノで場合により置換されている)であり;
R6は、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1−C7−アルキルであるか、あるいは
R5及びR6は、それらが結合しているY1及びZ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7アルキル、ハロゲン、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキルで場合により置換されている)を形成し;
R7は、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1−C7−アルキルであるか、あるいは
R5及びR7は、それらが結合しているY1及びZ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7アルキル、ハロゲン、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキルで場合により置換されている)を形成し;
Wは、エチレン、エテニレン(両方とも、C1−C7アルキル又はハロゲンで場合により置換されている)より選択されるか、又はWは、−N=CH−である]で示される新規な化合物に関する。
R3が、水素又はメチルであり、そして
Xが、窒素であり、そしてX1が、CR4であり、ここで、R4が、水素である、先に記載したとおりの式(I)で示される化合物に関する。
R3が、水素又はメチルであり、そして
Xが、CR4であり、ここで、R4が、メチル又はハロゲンであり、そしてX1が、窒素である、先に記載したとおりの式(I)で示される化合物に関する。
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[3−(4−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
2,3−ジメチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ベンゾチアゾール−2−イル−エチル)−アミド
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−エチル]−アミド
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−クロロ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[1,1−ジメチル−2−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−ピリミジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[4−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−アミド
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−2,3−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[2−(2−メトキシ−エチル)−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(3−フルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(シクロプロピル−メチル−アミド)3−{[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド}
2−メチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−4−(チオモルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−ベンジル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−p−トリル−チアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[2−(2−エチル−ピリジン−4−イル)−5−メチル−チアゾール−4−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−フェニル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−アミド
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(シクロプロピル−メチル−アミド)3−{[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド}
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2,5−ジフェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−シクロプロピル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−2−ピリジン−2−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2,5−ジフェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−2−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(シクロペンチル−メチル−アミド)3−{[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド}
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(シクロブチル−メチル−アミド)3−{[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド}
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−3−メチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−フェニル−5−ピリジン−3−イル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
からなる群より選択されるものである。
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[1,1−ジメチル−2−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2,5−ジフェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−シクロプロピル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−2−ピリジン−2−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−2−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(シクロブチル−メチル−アミド)3−{[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド}
からなる群より選択されるものである。
で示される化合物を式(III):
で示される化合物と反応させること[式中、R1、R2、R3、R5、W、X、X1、Y、Y1、Z及びZ1は、先に定義したとおりである]を含む。
式(I)で示される化合物は、スキーム1に従って、構成単位(II)及び(III)から調製することができる。アミドカップリングとして一般に知られている変換は、幾つかの方法で達成することができる。一方法では、酸(II)を、カップリング試薬(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)など)で活性化し、そしてアミン(III)の添加によって所望の生成物(I)に変換する。別の方法では、酸(II)を、酸塩化物への変換によって、例えば、塩化チオニルとの反応によって、活性化する。次に、その酸塩化物を、アミン(III)の添加により所望の生成物(I)に変換する。通常、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を、遊離したHClと結合させるために、加える。
及びルイス酸(例えば、トリメチルアルミニウム又は塩化ジメチルアルミニウム)を用いたエステル基の直接アミノリシスによるか、又は(Vb)に関して先に記載したような(VIa)のけん化及びそれに続く先に記載したとおりのアミン(III):
を用いた遊離カルボキシラートのアミド結合形成によるかのいずれかによって、得ることができる。式(I)で示される化合物は、従来方法によって、単離及び精製することができる。
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、式(I)で示される化合物は、周囲温度で、適切なpHで、そして所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわちガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、混合することにより製剤化してよい。製剤のpHは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約3〜約8の範囲に及ぶ。一例において、式(I)で示される化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化する。別の実施態様において、式(I)で示される化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
上記スキームにおいて、そして以下の調製例において、以下の略語が使用されている:h−時間、min−分、RT−室温。
中間体A−1:4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
中間体A−1を、US2011/0071128、実施例74、工程1〜3に記載されているようにして調製した。
中間体A−2を、US2011/0071128、実施例74、工程1〜3に従い、工程2においてアゼチジンの代わりにモルホリンを使用して調製した。
実施例1:4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
THF(1.5mL)中の中間体A−1(32mg、153μmol)、2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(46.7mg、199μmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(HATU;64.1mg、169μmol)及びN−メチルモルホリン(84.3μL、767μmol)の混合物を、窒素雰囲気下、70℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)に注ぎ、そして水(2×15mL)で抽出した。有機相を、ブライン(15mL)で洗浄し、そして水層を、酢酸エチル(1×50mL)で逆抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びMeOH/酢酸エチル勾配を使用した)により精製して、標記化合物(18mg、51.1μmol、33.3%)を無色の固体として得た。MS: M = 353.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(32mg、153μmol)及び2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタンアミン(34.9mg、199μmol)から出発し、実施例1に記載した方法に従って、無色の固体(19.4mg、52.9μmol、34.5%)として得た。MS: M = 367.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(32mg、153μmol)及び2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エタンアミン(37.7mg、199μmol)から出発し、実施例1に記載した方法に従って、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)勾配を使用した分取HPLCによる精製後、無色の固体(26mg、68.3μmol、44.6%)として得た。MS: M = 381.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(32mg、153μmol)及び2−(3−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン二塩酸塩(55.0mg、199μmol)から出発し、実施例1に記載した方法に従って、酢酸エチルを用いた粗生成物の粉砕後、明褐色の固体(17mg、44.7μmol、29.1%)として得た。MS: M = 381.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(32mg、153μmol)及び2−(8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)エタンアミン(34.9mg、199μmol)から出発し、実施例1に記載した方法に従って、明黄色の固体(15mg、26.7%)として得た。MS: M = 367.4 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(32mg、153μmol)、2−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エタンアミン(44.6mg、199μmol)から出発し、実施例3に記載した方法に従って、無色の固体(9mg、21.7μmol、14.1%)として得た。MS: M = 415.3 (M+H)+
EtOH(20mL)中の3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(1g、5.29mmol)の溶液に、炭酸セシウム(861mg、2.64mmol)を加え、そして反応混合物を、20℃で1時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、そして残留物を、DMF(20.0mL)に溶解した。2−ブロモ−1−フェニルエタノン(1.05g、5.29mmol)を加え、そして反応混合物を、20℃で4時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、そして粗生成物を、酢酸エチル(20mL)に溶解した。臭化セシウムを濾別し、そして酢酸エチル(10mL)で2回洗浄した。濾液を蒸発させ、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の半固体物質(2.02g、5.26mmol、99.4%)として得た。MS: M = 208.1 (M-Boc+H)+
キシレン(15mL)中の2−オキソ−2−フェニルエチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−プロパノアート(1.954g、5.09mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(7.84g、102mmol)を加えた。反応混合物を、140℃に加熱し(激しい気泡発生)、そして1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ(20mL、ガス発生、pH=7)、そして酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL、ガス発生、pH=8〜9)及びブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)により精製して、生成物を黄色の泡状物(1.233g、4.29mmol、84.4%)として得た。MS: M = 288.1 (M+H)+
DMF(10mL)中のtert−ブチル2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバマート(1.071g、3.73mmol)及び炭酸カリウム(1.13g、8.2mmol)の懸濁液を、20℃で30分間撹拌した。次に、反応混合物を、0〜5℃に冷却し、そしてヨードメタン(280μL、4.47mmol)を加え、そして得られた混合物を、30分間撹拌した。氷浴の取り外し後、反応混合物を、20℃で6時間撹拌し、水(10mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)により精製して、生成物を明黄色の固体(835mg、2.77mmol、74.3%)として得た。
MS: M = 302.2 (M+H)+
ジオキサン(5mL)中のtert−ブチル2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバマート(831mg、2.76mmol)の懸濁液に、ジオキサン中のHCl(4M、6.89mL、27.6mmol)を滴下した。反応混合物を、20℃で1.5時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮した。ヘプタンを加え、そして懸濁液を、30分間撹拌し、そして真空下で蒸発させて、生成物を白色の固体(760mg、2.72mmol、98.5%)として得た。MS: M = 202.3 (M-2HCl+H)+
THF(1mL)中の中間体A−1(40mg、191μmol)及び2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(57.7mg、210μmol)の懸濁液に、窒素雰囲気下、1−プロパンホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中50%、287μL、478μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(267μL、1.53mmol)を加えた。反応混合物を、70℃に加熱し、そして2時間撹拌した。粗生成物を、全ての揮発物の除去後、アセトニトリル/水勾配を使用した分取HPLCにより、白色の固体(31mg、79.0μmol、41.3%)として精製した。MS: M = 393.2 (M+H)+
DMF(20mL)中のジメチル2−メチル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボキシラート(2g、10.1mmol、J. Med. Chem. 1989, 32, 119に従って調製した)の懸濁液に、窒素雰囲気下で、カリウムtert−ブトキシド(1.25g、11.1mmol)を室温で加えた。混合物を、15分間撹拌し、そしてヨードメタン(694μL、11.1mmol)を加えた。反応混合物を、同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を、水(75mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機相を、水(3×50mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 720mgを得た。合わせた水相を、ジクロロメタン(4×50mL)で逆抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、さらに粗生成物 1.4gを得た。合わせた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びMeOH/ジクロロメタン勾配を使用した)により精製して、生成物を無色の油状物(1.89g、8.91mmol、88.3%)として得た。MS: M = 213.1 (M+H)+
THF(35mL)及びMeOH(15mL)中のジメチル1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボキシラート(1.89g、8.91mmol)の溶液に、0〜5℃でLiOH(1M;9.35mL、9.35mmol)を加えた。反応混合物を、室温で7時間撹拌し、そして溶媒を、真空下で蒸発させた。残留物を、水(20mL)及び酢酸エチル(30mL)に注いだ。酢酸エチル相を、水(10mL)で洗浄した。合わせた水相を、塩酸(1M、10mL)で酸性化し、そしてジクロロメタン/MeOH(95:5、8×60mL)で抽出した。ジクロロメタン/MeOH相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、生成物を無色の固体(1.29g、6.51mmol、73.1%)として得た。MS: M = 199.1 (M+H)+
当該生成物を、1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸4−メチルエステル(200mg、1.01mmol)及び2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタンアミン(195mg、1.11mmol)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、水後処理及びフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及びMeOH/酢酸エチル勾配を使用した)による精製後、明赤色のガム状物(98mg、276μmol、27.3%)として得た。MS: M = 356.1 (M+H)+
THF(2mL)及びMeOH(1mL)中のメチル1,2−ジメチル−5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(98mg、276μmol)の溶液に、室温でLiOH(1M、1.1mL、1.1mmol)を加えた。反応混合物を、室温で6時間撹拌した。反応混合物を、塩酸(1M、1.5mL)で酸性化し、全ての揮発物を、真空下で除去し、そして残留物を、ジクロロメタン/MeOH(95:5)に懸濁し、そして濾過した。液体を蒸発させ、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の無定形物質(95mg、264μmol、95.9%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。MS: M = 340.2 (M-H)-
当該生成物を、1,2−ジメチル−5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(51mg、149μmol)及びモルホリン(39.0μL、448μmol)から出発し、実施例8、工程3に記載の方法に従って、明褐色のロウ状の固体(17.3mg、42.1μmol、28.2%)として得た。MS: M = 411.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(38mg、182μmol、当量:1.00)及び2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)エタンアミン(35mg、196μmol、当量:1.08)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、白色の固体(26mg、70.4μmol、38.7%)として得た。MS: M = 370.1 (M+H)+
当該生成物を、ジメチル1H−イミダゾール−4,5−ジカルボキシラート(2g、10.9mmol)から出発し、実施例8、工程1に記載の方法に従って、無色の油状物(1.76g、8.88mmol、81.8%)として得た。MS: M = 167.2 (M+H-CH3OH)+
当該生成物を、ジメチル1−メチル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボキシラート(1.76g、8.88mmol)から出発し、実施例8、工程2に記載の方法に従って、白色の固体(850mg、4.62mmol、52.0%)として得た。MS: M = 185.1 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸4−メチルエステル(200mg、1.09mmol)及び2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(296mg、1.19mmol)から出発し、実施例8、工程3に記載の方法に従って、桃色の泡状物(156mg、457μmol、42.1%)として得た。MS: M = 342.1 (M+H)+
当該生成物を、メチル1−メチル−5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(151mg、442μmol)から出発し、実施例8、工程3に記載の方法に従って、紫色の固体(231mg、423μmol、95.7%)として得た。MS: M = 326.2 (M-H)-
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(80mg、147μmol)及びアゼチジン(29.7μL、440μmol)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及びMeOH/酢酸エチル勾配を使用した)による精製後、白色の固体(22mg、60.0μmol、40.9%)として得た。MS: M = 367.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(38mg、184μmol、当量:1.00)及び2−(1,5−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(62.7mg、239μmol、当量:1.3)から出発し、実施例3に記載した方法に従って、8当量のN−メチルモルホリンを使用し、22時間の撹拌後、そしてアセトニトリル/水(0.1%トリエチルアミン含有)勾配を使用した分取HPLCによる精製後、無色の固体(30.8mg、81.0μmol、44.0%)として得た。MS: M = 381.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(38mg、184μmol)及び2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン塩酸塩(53.5mg、239μmol)から出発し、実施例3に記載した方法に従って、無色の固体(31mg、81.9μmol、44.5%)として得た。MS: M = 379.3 (M+H)+
DMF(5.00mL)中のジメチル1−メチル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボキシラート(500mg、2.42mmol、当量:1.00)の無色の溶液に、窒素雰囲気下で、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(487mg、2.42mmol、当量:1.00)を加えた。反応混合物を、80℃に加熱し、そして2時間撹拌し、周囲温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を、ブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)により精製して、生成物を無色の油状物(415mg、1.78mmol、73.7%)として得た。MS: M = 233.0 (M+H)+
当該生成物を、ジメチル2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボキシラート(449mg、1.93mmol)から出発し、実施例8、工程2に記載の方法に従って、白色の固体(336mg、1.54mmol、79.6%)として得た。MS: M = 219.0 (M+H)+
当該生成物を、2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(125mg、504μmol)及び2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸4−メチルエステル(172mg、787μmol)から出発し、実施例8、工程3に記載の方法に従って、紫色の固体(77mg、205μmol、40.7%)として得た。MS: M = 376.3 (M+H)+
当該生成物を、メチル2−クロロ−1−メチル−5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(73mg、194μmol)から出発し、実施例8、工程4に記載の方法に従って、酸相からの沈殿後、白色の固体(60mg、166μmol、85.4%)として得た。MS: M = 360.2 (M-H)-
当該生成物を、2−クロロ−1−メチル−5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(30mg、82.9μmol)及びアゼチジン(14.2mg、16.9μL、249μmol)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、白色のロウ状の固体(17.5mg、41.5μmol、50.0%)として得た。MS: M = 401.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(32mg、153μmol)及び2−(3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン二塩酸塩(52.3mg、199μmol)から出発し、実施例1に記載した方法に従って、シリカゲルアミン相を使用した精製及びそれに続く酢酸エチルを用いた粉砕後、白色の固体(14.7mg、38.6μmol、25.2%)として得た。MS: M = 381.2 (M+H)+
ジクロロエタン(5mL)中の2−(3−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン二塩酸塩(400mg、1.53mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(493mg、666μL、3.81mmol)及びDMAP(9.32mg、76.3μmol)を窒素雰囲気下で、室温で加えた。ジクロロエタン(5mL)中のジ−tert−ブチルジカルボナート(0.999g、1.06mL、4.58mmol)の溶液を、室温で5分かけて滴下し、そして撹拌を同じ温度で2時間続けた。反応混合物を、硫酸水素カリウム水溶液(10%、25mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(2×25mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配、30mL/分間、254nmを使用した)により精製して、生成物を明黄色の油状物(382mg、981μmol、64.3%)として得た。MS: M = 390.3 (M+H)+
当該生成物を、5−[2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル]−3−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾール(382mg、981μmol)から出発し、実施例8、工程1に記載の方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、無色の油状物(133mg、330μmol、33.7%)として得た。MS: M = 404.2 (M+H)+
5−[2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル]−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾール(133mg、330μmol)を、塩酸(ジオキサン中4M溶液、2mL、8.00mmol)に懸濁し、そして混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして乾燥させて、生成物を無色の固体(118mg、342μmol、104%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。MS: M = 204.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(38mg、184μmol)及び2−(1−メチル−3−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン二塩酸塩(82.6mg、239μmol)から出発し、実施例3に記載した方法に従って、分取HPLC精製(アセトニトリル/水(0.1%トリエチルアミン含有)勾配を使用した)及びそれに続くフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/酢酸エチル勾配を使用した)を実施して、無色の無定形物質(6.2mg、14.9μmol、8.12%)として得た。MS: M = 395.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(32mg、153μmol)及び2−(5−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタンアミン塩酸塩(49.1mg、199μmol)から出発し、実施例3に記載した方法に従って、アセトニトリル/水(0.1%トリエチルアミン含有)勾配を使用した分取HPLCによる精製後、無色の固体(30mg、74.8μmol、収率48.8%)として得た。MS: M = 401.2 (M+H)+
水(4mL)中の3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−プロピオニトリル(2g、9.99mmol)及びジチオリン酸O,O’−ジエチルエステル(2.05g、1.74mL、11.0mmol)の懸濁液を、80℃で10分間照射した。得た懸濁液を、水(5mL)で希釈し、濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を明黄色の固体(2.13g、9.09mmol、91.0%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。MS: M = 235.1 (M+H)+
アセトン(30mL)中の3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオプロピオンアミド(2.13g、9.09mmol)の懸濁液に、ヨードメタン(3.87g、1.71mL、27.3mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を、室温で48時間撹拌し、そして得た懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を明黄色の固体(2.3g、6.11mmol、67.2%)として得た。MS: M = 249.1 (M+H)+
2−プロパノール(16mL)中の3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオプロピオンイミド酸メチルエステルヨウ化水素酸塩(880mg、2.34mmol)の懸濁液に、イソニコチノヒドラジド(337mg、2.46mmol)及び炭酸ナトリウム(248mg、2.34mmol)を加えた。反応混合物を、85℃で1時間撹拌した。酢酸(32mL)を加え、そして反応混合物を、130℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、全ての揮発物を蒸発させた。残留物を、酢酸(30mL)に溶解し、そして反応混合物を、130℃で16時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残留物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンに懸濁し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を褐色の固体(480mg(純度約80%)、0.96mmol、41%)として得た。濾液を蒸発させ、そして純粋な生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、明褐色の固体(180mg、562μmol、24.0%)として得た。MS: M = 321.1 (M+H)+
当該生成物を、2−(2−(5−(ピリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(300mg、752μmol)から出発し、実施例8、工程1に記載の方法に従って、16時間の反応時間で1.3当量のカリウムtert−ブトキシド及びヨードメタンを使用して、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びMeOH/酢酸エチル勾配を使用した)による精製後、白色の固体(114.9mg、345μmol、45.9%)として得た。MS: M = 334.1 (M+H)+
2−(2−(1−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(114.9mg、345μmol)を、EtOH中のメチルアミン溶液(3.07mL、22.5mmol)に溶解し、そして室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、明褐色の固体を得た。固体を、EtOH中のメチルアミン溶液(3.07mL、22.5mmol)に再び溶解し、そして混合物を、50℃に加熱し、そして3時間撹拌した。全ての揮発物を、真空下で除去し、そして残留物を、ジクロロメタン(1.5mL)に懸濁し、そして濾過した。濾液を蒸発させて、生成物を明黄色の固体(81.3mg(純度80%)、256μmol、74.2%)として得て、これを、精製せずに次の工程に使用した。MS: M = 204.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(50mg、239μmol)及び2−(1−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン(77.9mg、307μmol)から出発し、実施例1に記載した方法に従って、明黄色の固体(42.2mg、107μmol、収率44.8%)として得た。MS: M = 395.2 (M+H)+
EtOH(10.0mL)中のエチルベンズイミダート塩酸塩(2g、10.8mmol)の懸濁液に、ナトリウムエトキシド(EtOH中21%、4.02mL、10.8mmol)を加えた。沈殿した塩化ナトリウムを濾別し、EtOH(14.0mL)で洗浄し、そしてホルモヒドラジド(712mg、11.9mmol)を加えた。反応混合物を、20℃で92時間撹拌し、そして溶媒を、真空下で除去した。水酸化ナトリウム(1M、50mL)を加え、そして得られた混合物を、tert−ブチルメチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を、水で洗浄し、そして固体二酸化炭素を加えて、pHを約10に調整した。得られた懸濁液を濾過し、そして液体相を蒸発させた。ジクロロメタン/MeOH(9:1)を加え、反応混合物を濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させて、生成物を明褐色の半固体物質(1.48g、9.18mmol、85.2%)として得た。MS: M = 146.1 (M+H)+
水(3mL)中の3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール(1.46g、9.05mmol)、3−クロロプロピオン酸(1.08g、9.96mmol)及び水酸化ナトリウム(2M、9.05mL、18.1mmol)の混合物を、115℃に加熱し、そして66時間撹拌した。さらに各々0.5当量の3−クロロプロパン酸及び水酸化ナトリウムを加え(pHが約11に上昇)、そして撹拌を、さらに24時間続けた。塩酸(2M、10mL)を加え、懸濁液を濾過し、そしてジクロロメタンで抽出した。生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーによる精製後、明褐色の固体(236mg、1.09mmol、12.0%)として得た。MS: M = 218.1 (M+H)+
ter−ブタノール(33mL)中の3−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピオン酸(195mg、862μmol)、アジドリン酸ジフェニル(242μL、1.12mmol)、トリエチルアミン(240μL、1.72mmol)の混合物を、50℃で5時間加熱した。撹拌を、90℃でさらに12時間続け、そして全ての揮発物を、真空下で除去した。粗生成物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)勾配を使用した分取HPLCにより精製して、生成物を無色の油状物(37mg、122μmol、14.1%)として得た。MS: M = 289.1 (M+H)+
ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル2−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチルカルバマート(34mg、118μmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中4M、590μL、2.36mmol)を加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。全ての揮発物を、真空下で除去し、そして生成物を乾燥させて、白色の固体(38mg、116μmol、98.7%)を得て、これを、更に精製せずに使用した。MS: = 189.3 M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(20mg、95.6μmol)及び2−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタンアミン二塩酸塩(34mg、104μmol)から出発し、実施例3に記載した方法に従って、白色の固体(26mg、68.5μmol、71.7%)として得た。MS: M = 380.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(50mg、239μmol)及び2−(2−フェニル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタンアミン(49.5mg、263μmol)から出発し、実施例3に記載した方法に従って、白色の固体(69mg、182μmol、76.1%)として得た。MS: M = 380.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(40mg、191μmol)及び2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エタンアミン(47mg、232μmol)から出発し、実施例3に記載した方法及びそれに続くフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製により、無色の固体(7.2mg、18.3μmol、9.57%)として得た。MS: M = 394.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(40mg、191μmol)及び2−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エタンアミン塩酸塩(51.8mg、229μmol)から出発し、実施例20に記載の方法に従って、白色の固体(46.6mg、123μmol、64.1%)として得た。MS: M = 381.2 (M+H)+
当該生成物を、2−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン三塩酸塩(500mg、1.68mmol)から出発し、実施例15、工程1に記載の方法に従って、無色の油状物(663mg、1.67mmol、99.6%)として得た。MS: M = 389.3 (M+H)+
当該生成物を、5−[2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール(663mg、1.67mmol)から出発し、実施例15、工程2に記載の方法に従って、無色の油状物(251mg、0.62mmol、37.3%)として得た。MS: M = 403.2 (M+H)+
当該生成物を、5−[2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル]−1−メチル−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール(247.5mg、615μmol)から出発し、実施例15、工程3に記載の方法に従って、白色の固体(143mg、599μmol、97.4%)として得た。MS: M = 203.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(40mg、191μmol)及び2−(1−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン塩酸塩(59.3mg、249μmol)から出発し、実施例3に記載した方法に従って、無色の油状物(51.1mg、130μmol、67.9%)として得た。MS: M = 394.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−メチル−1−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロパン−2−アミン(36.3mg、158μmol;WO2003/037327、実施例60に従って調製した)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、無色の粘性油状物(46.1mg、109μmol、76.3%)として得た。MS: M = 422.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−2(50mg、209μmol)及び2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(63.0mg、230μmol;実施例7、工程1〜4)から出発し、実施例8、工程5に記載の方法に従って、白色の固体(44mg、104μmol、49.8%)として得た。MS: M = 423.2 (M+H)+
DMF(20.0mL)中の3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(2.75g、12.7mmol)及びN,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI;2.05g、12.7mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。N−ヒドロキシベンズアミジン(1.72g、12.7mmol)を加え、そして反応混合物を、100℃に加熱し、そして15時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)に注ぎ、そして水(3×100mL)で抽出した。合わせた水層を、酢酸エチル(100mL)で逆抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)により精製して、生成物を白色の固体(2.72g、8.57mmol、67.5%)として得た。MS: M = 318.1 (M+H)+
tert−ブチル2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イルカルバマート(2.72g、8.57mmol)及びHCl(ジオキサン中4M;21.4mL、85.7mmol)の溶液を、25℃で3時間撹拌した。得られた白色の懸濁液を、tert−ブチルメチルエーテル(100mL)で希釈し、そして1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして沈殿物を、真空下で乾燥させて、生成物を白色の固体(2.01g、7.92mmol、92.4%)として得た。MS: M = 218.1 (M+H-HCl)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩(40.0mg、158μmol)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、白色の固体(50mg、122μmol、85.4%)として得た。MS: M = 409.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(2−(ピリミジン−2−イル)チアゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩(40.0mg、143μmol)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、褐色のロウ状の固体(32.5mg、81.8μmol、57.0%)として得た。MS: M = 398.2 (M+H)+
当該生成物を、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(1g、5.29mmol)及び2−ブロモ−1−(ピリジン−3−イル)エタノン臭化水素酸(1.48g、5.29mmol)から出発し、実施例7、工程1に記載の方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、白色の固体(1.255g、4.07mmol、77.0%)として得た。MS: M = 309.2 (M+H)+
当該生成物を、2−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)エチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート(1.252g、4.06mmol)から出発し、実施例7、工程2に記載の方法に従って、明黄色の泡状物(744mg、2.58mmol、63.5%)として得た。MS: M = 189.3(M-Boc+H)+
当該生成物を、tert−ブチル2−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバマート(732mg、2.54mmol)から出発し、実施例7、工程3に記載の方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及びMeOH/酢酸エチル勾配を使用した)による精製後、褐色の泡状物(819mg、2.06mmol、81.3%)として得た。MS: M = 317.2 (M-I +H)+
1−メチルイミダゾール(2mL、25.1mmol)中のヨウ化3−(2−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチルピリジニウム(655mg、2.06mmol)の溶液を、160℃に加熱し、そして9時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)により精製して、明黄色の液体 1.04gを得た。残留1−メチルイミダゾールを、「Kugelrohr」(ボールチューブ)真空蒸留装置内、100〜120℃、約0.2mbarで蒸留して、生成物を明黄色の油状物(102mg、337μmol、16.3%)として得た。MS: M = 303.1 (M+H)+
当該生成物を、tert−ブチル2−(1−メチル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバマート(100mg、331μmol)から出発し、実施例7、工程4に記載の方法に従って、白色の固体(110mg、318μmol、96.1%)として得た。MS: M = 203.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(40mg、191μmol)及び2−(1−メチル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタンアミン三塩酸塩(66.2mg、191μmol)から出発し、実施例10、工程5に記載の方法に従って、白色の固体(35mg、89.0μmol、46.5%)として得た。MS: M=394.1(M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)エタンアミン(26.9mg、143μmol)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、無色の固体(21mg、55.5μmol、38.7%)として得た。MS: M = 379.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エタンアミン(29.3mg、143μmol)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、明黄色の固体(23mg、58.2μmol、40.6%)として得た。MS: M = 396.2 (M+H)+
当該生成物を、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(400mg、2.11mmol)及び2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタノン(484mg、2.11mmol)から出発し、実施例7、工程1に記載の方法に従って、黄色の油状物(759mg、2.11mmol、100%)として得た。MS: M = 238.2 (M-Boc+H)+
当該生成物を、2−(3−メトキシフェニル)−2−オキソエチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート(755mg、2.1mmol)から出発し、実施例7、工程2に記載の方法に従って、黄色の泡状物(533mg、1.68mmol、79.8%)として得た。MS: M = 318.3 (M +H)+
当該生成物を、tert−ブチル2−(4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバマート(528mg、1.66mmol)から出発し、実施例7、工程3に記載の方法に従って、白色の固体(350mg、1.06mmol、63.5%)として得た。MS: M = 332.2 (M+H)+
当該生成物を、tert−ブチル2−(4−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバマート(344mg、1.04mmol)から出発し、実施例7、工程4に記載の方法に従って、白色の固体(321mg、1.03mmol、99.6%)として得た。MS: M = 232.1 (M-2HCl+H)+
当該生成物を、中間体A−1(40mg、191μmol)及び2−(4−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(64.0mg、210μmol)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、白色の泡状物(49mg、116μmol、60.7%)として得た。MS: M = 423.3 (M+H)+
当該生成物を、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(400mg、2.11mmol)及び2−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)エタノン(484mg、2.11mmol)から出発し、実施例7、工程1に記載の方法に従って、黒色の油状物(786mg、2.1mmol、99.2%)として得た。MS: M = 238.2 (M-Boc+H)+
当該生成物を、2−(2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート(784mg、2.09mmol)から出発し、実施例7、工程2に記載の方法に従って、黄色の泡状物(501mg、1.58mmol、75.5%)として得た。MS: M = 218.3 (M-Boc+H)+
当該生成物を、tert−ブチル2−(4−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバマート(499mg、1.57mmol)から出発し、実施例7、工程3に記載の方法に従って、褐色の固体(303mg、914μmol、58.2%)として得た。MS: M = 332.2 (M+H)+
当該生成物を、tert−ブチル2−(4−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバマート(293mg、884μmol)から出発し、実施例7、工程4に記載の方法に従って、明褐色の固体(271mg、873μmol、98.7%)として得た。MS: M = 232.1 (M-2HCl+H)+
当該生成物を、中間体A−1(40mg、191μmol)及び2−(4−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(64.0mg、210μmol)から出発し、実施例30、工程5に記載した方法に従って、明褐色の固体(48mg、114μmol、59.4%)として得た。MS: M = 423.2 (M+H)+
DMF(4mL)中のtert−ブチル2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバマート(400mg、1.39mmol、実施例7、工程1〜2に従って調製した)及び炭酸カリウム(423mg、3.06mmol)の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。0〜5℃に冷却後、1−ブロモ−2−メトキシエタン(157μL、1.67mmol)を加えた。氷浴を、5分後に取り外し、そして反応混合物を、室温で16時間撹拌した。さらに2当量の炭酸カリウム(618mg、4.45mmol)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(262μL、2.78mmol)の両方を、室温で加え、そして反応混合物を、60℃に加熱し、そして20時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)に注ぎ、そして有機相を、水(3×20mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチル(50mL)で逆抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、無色の固体(359mg、1.04mmol、74.7%)として得た。MS: M = 346.2 (M+H)+
当該生成物を、tert−ブチル2−(1−(2−メトキシエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバマート(359mg、1.04mmol)から出発し、実施例7、工程4に記載の方法に従って、明黄色の固体(273mg、969μmol、93.2%)として得た。MS: M = 246.2 (M-HCl+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(1−(2−メトキシエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エタンアミン塩酸塩(56.5mg、201μmol)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、8当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを使用し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及びMeOH/酢酸エチル勾配を使用した)による第2精製を実施して、無色の半固体物質(20.3mg、46.5μmol、32.4%)として得た。MS: M = 437.3 (M+H)+
当該生成物を、1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸4−メチルエステル(100mg、505μmol;実施例8、工程1〜2)及び2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(152mg、555μmol;実施例7、工程1〜4)から出発し、実施例10、工程5に記載の方法に従って、70℃で16時間の撹拌、水後処理及び精製の後、明黄色の油状物(111mg、291μmol、57.7%)として得た。MS: M = 382.4 (M+H)+
当該生成物を、1,2−ジメチル−5−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(110mg、288μmol)から出発し、実施例8、工程4に記載の方法に従って、無色の泡状物(60mg、163μmol、56.6%)として得た。MS: M = 368.2 (M+H)+
DMF(1mL)中の1,2−ジメチル−5−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(30mg、81.7μmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0〜5℃で(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムへキサフルオロホスファート(COMU;38.5mg、89.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.3μL、81.7μmol)を加えた。5分間の撹拌後、アゼチジン(6.18μL、89.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.3μL、81.7μmol)を加え、氷浴を、さらに10分後に取り外し、そして反応混合物を、室温で2時間撹拌した。生成物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)勾配を使用した分取HPLCによる精製後、無色のロウ状の固体(1.9mg、4.67μmol、5.72%)を得た。MS: M = 407.4 (M+H)+
5−[2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール(96mg、247μmol;実施例22、工程1)及び炭酸カリウム(85.4mg、618μmol)を、DMF(1mL)と合わせ、そして混合物を、室温で30分間撹拌した。1−ブロモ−2−メトキシエタン(34.3mg、23.2μL、247μmol)を加え、そして混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、第2部分の1−ブロモ−2−メトキシエタン(34.3mg、23.2μL、247μmol)及び炭酸カリウム(34.2mg、247μmol)を加え、そして混合物を、60℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(25mL)に注ぎ、そして有機相を、水(3×10mL)及びブライン(1×15mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチル(1×25mL)で逆抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 120mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、無色の油状物(29mg、83.7μmol、33.9%)として得た。
MS: M = 347.2 (M+H)+
当該生成物を、tert−ブチル2−(1−(2−メトキシエチル)−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチルカルバマート(29mg、83.7μmol)から出発し、実施例15、工程3に記載の方法に従って、白色の固体(27.2mg、81.8μmol、97.7%)として得た。
MS: M = 247.2 (M-HCl+H)+
当該生成物を、中間体A−1(12.6mg、60.2μmol)及び2−(1−(2−メトキシエチル)−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン塩酸塩(26.0mg、78.3μmol)から出発し、実施例3に記載した方法に従って、無色の油状物(15.2mg、34.7μmol、57.7%)として得た。
MS: M = 438.3 (M+H)+
当該生成物を、5−[2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール(250mg、644μmol、実施例22、工程1)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(104mg、73.9μL、772μmol)から出発し、実施例34、工程1に記載した方法に従って、無色の油状物(69mg、201μmol、31.3%)として得た。
MS: M = 343.3 (M+H)+
当該生成物を、tert−ブチル2−(1−(シクロプロピルメチル)−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチルカルバマート(67mg、196μmol)から出発し、実施例15、工程3に記載の方法に従って、無色の固体(59mg、190μmol、97.3%)として得た。
MS: M = 243.4 (M-HCl+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(1−(シクロプロピルメチル)−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン塩酸塩(53.3mg、172μmol)から出発し、実施例3に記載した方法に従って、明褐色の固体(34mg、78.4μmol、54.7%)として得た。
MS: M = 434.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン三塩酸塩(53.9mg、172μmol)から出発し、実施例3に記載した方法に従って、明褐色の固体(29mg、76.4μmol、53.3%)として得た。
MS: M = 380.3 (M+H)+
THF(12.5mL)中の4−(エトキシカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(500mg、2.52mmol、US2011/0071128に記載されているように調製した)の懸濁液に、2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エタンアミン塩酸塩(602mg、2.52mmol)、1−プロパンホスホン酸環状無水物(4.01g、3.75mL、6.31mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.61g、3.53mL、20.2mmol)を室温で加えた。混合物を、70℃で2時間撹拌し、KHSO4(10%水溶液、50mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 735mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、白色の固体(410mg、1.07mmol、42.5%)として得た。
MS: M = 383.2 (M+H)+
THF(3.00mL)及びエタノール(1.5mL)中のエチル1−メチル−5−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(407mg、1.06mmol)の溶液に、LiOH(1M水溶液、2.13mL、2.13mmol)を0〜5℃で加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、そしてHCl(1M、2.15mL)に注いだ。得られた濃い懸濁液を濾過し、そして濾液を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、オフホワイトの固体 341mg(90.4%)を粗生成物として得て、これを、いかなる更なる精製もせずに使用した。
MS: M = 355.2 (M+H)+
DMF(1mL)中の1−メチル−5−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(40mg、113μmol)の懸濁液に、COMU(58.0mg、135μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.6mg、19.7μL、113μmol)を0〜5℃で加えた。10分後、懸濁液は、清澄な溶液となり、そしてその後、モルホリン(11.8mg、135μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.6mg、19.7μL、113μmol)を加えた。氷浴を、10分後に取り外し、そして混合物を、室温で3時間撹拌した。生成物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)勾配を使用した分取HPLCによる精製後、オフホワイトのロウ状の固体(31mg、73.2μmol、64.9%)として得た。
MS: M = 424.2 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(40mg、113μmol)及びピロリジン(8.03mg、9.34μL、113μmol)から出発し、実施例37、工程3に記載した方法に従って、オフホワイトの固体(22.1mg、54.2μmol、48.0%)として得た。
MS: M = 408.4 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(40mg、113μmol)及び3−フルオロアゼチジン塩酸塩(15.1mg、135μmol)から出発し、実施例37、工程3に記載した方法に従って、白色の固体(39mg、94.8μmol、84.0%)として得た。
MS: M = 412.2 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(40mg、113μmol)及びN−メチルシクロプロパンアミン(9.63mg、135μmol)から出発し、実施例37、工程3に記載した方法に従って、無色の油状物(35.5mg、87.1μmol、77.2%)として得た。
MS: M = 408.4 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(40mg、113μmol)及び2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサラート(32.5mg、112.9μmol)から出発し、実施例37、工程3に記載した方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、明黄色の固体(24.6mg、50%)として得た。
MS: M = 436.2 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(40mg、113μmol)及びチオモルホリン(14.4mg、14.3μL、135μmol)から出発し、実施例37、工程3に記載した方法に従って、無色の油状物(41.7mg、94.9μmol、84.0%)として得た。
MS: M = 440.3 (M+H)+
DMF(2.5mL)中の2−(5−メチル−2−フェニルチアゾール−4−イル)エチルメタンスルホナート(200mg、673μmol;WO2001/021602に従って調製した)の褐色の溶液に、アジ化ナトリウム(52.5mg、807μmol)を室温で加えた。混合物を、60℃に加熱し、そして3時間撹拌し、そして次に、室温にゆっくりと冷却した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)に注ぎ、そして有機相を、水(3×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチル(1×50mL)で逆抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 174mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、無色の油状物(107mg、438μmol、65.1%)として得た。
MS: M = 245.2 (M+H)+
4−(2−アジドエチル)−5−メチル−2−フェニルチアゾール(104mg、426μmol)を、トリフェニルホスフィン(123mg、468μmol)及び水(1滴、4μL、222μmol)と室温で合わせた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、そして溶媒を、真空下で除去して、明褐色の残留物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びメタノール中1M アンモニア/ジクロロメタン勾配を使用した)による精製後、無色の半固体(72.3mg、331μmol、77.8%)として得た。
MS: M = 219.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(5−メチル−2−フェニルチアゾール−4−イル)エタンアミン(31.3mg、143μmol)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)勾配を使用した分取HPLCによる精製後、白色の固体(36mg、87.9μmol、61.3%)として得た。
MS: M = 410.2 (M+H)+
EtOH(10mL)中のエチルベンズイミダート塩酸塩(2.0g、10.8mmol)の懸濁液に、ナトリウムエトキシド(3.49g、4mL、10.8mmol)を室温で加えた。沈殿したNaClを、濾別し、そしてEtOH(14mL)で洗浄した。濾液に、アセトヒドラジド(880mg、11.9mmol)を入れ、そして室温で6日間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、NaOH(1M水溶液、50mL)に懸濁し、そしてtert−ブチルメチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を、水(50mL)で洗浄し、そして水層を、tert−ブチルメチルエーテル(50mL)で逆抽出した。ドライアイスを加えてpHを約7に調整した後、有機層は、ほぼ生成物を含有していないように見え、そして廃棄した。水層を、HCl(25%水溶液)の添加によって、pH=7に調整し、そしてジクロロメタン(6×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用した)による精製後、白色の固体(154mg、9%)として得た。
MS: M = 160.1 (M+H)+
5−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール(120mg、754μmol)を、DMF(2.4mL)に溶解し、そして炭酸カリウム(208mg、1.51mmol)を加えた。20分後、tert−ブチル2−ブロモエチルカルバマート(186mg、829μmol)を、0〜5℃で加え、そして反応混合物を、室温で25時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(30mL)で抽出し、そして水(3×50mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチル(20mL)で逆抽出し、そして合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、白色の固体(237mg、784μmol、83.2%)として得た。
MS: M = 303.2 (M+H)+
tert−ブチル2−(5−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチルカルバマート(235mg、777μmol)を、HCl(ジオキサン中4M、2.5mL、10.0mmol)に懸濁し、そして室温で2時間撹拌した。懸濁液を、ジエチルエーテル(3mL)に注ぎ、そして濾過した。得た結晶を、ジエチルエーテル(2mL)で洗浄し、そして乾燥させた。白色の結晶(193mg、777μmol、100%)を、いかなる更なる精製もせずに次の工程に使用した。
MS: M = 203.2 (M-HCl+H)+
当該生成物を、中間体A−1(40mg、191μmol)及び2−(5−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタンアミン塩酸塩(50.2mg、210μmol)から出発し、実施例43、工程3に記載の方法及びフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/メタノール勾配を使用した)による追加の精製により、明黄色の半固体(27.1mg、36%)として得た。
MS: M = 394.2 (M+H)+
DMF(2.83mL)中の5−[2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール(232mg、597μmol;実施例22、工程1)の溶液に、水素化ナトリウム(55%、25mg、574μmol)を0〜5℃で加えた。得られた懸濁液を、30分間撹拌した。次に、臭化ベンジル(102mg、71μL、597μmol)を、0〜5℃で加え、そして45分後、氷浴を取り外し、そして撹拌を、1時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル(40mL)で抽出し、そして水(3×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチル(40mL)で逆抽出し、そして合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)により精製して、5−[2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル]−1−ベンジル−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール(115mg、240μmol、73.2%、MS: M = 479.3 (M+H)+)及びtert−ブチル2−(1−ベンジル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチルカルバマート(43mg、114μmol、34.6%、MS:M=379.4(M+H)+)を両方とも無色の油状物として得て、これらを次の工程のために合わせた。
HCl(ジオキサン中4M、3mL、12.0mmol)中の5−[2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル]−1−ベンジル−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール(103mg、215μmol)及びtert−ブチル2−(1−ベンジル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチルカルバマート(38.5mg、102μmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた固体を、ジエチルエーテル(2.5mL)に注ぎ、濾別し、そしてわずかなジエチルエーテルで洗浄した。得た白色の結晶を乾燥させ(74mg、74%)、そして更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 279.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(40mg、191μmol)及び2−(1−ベンジル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン塩酸塩(66.2mg、210μmol)から出発し、実施例43、工程3に記載の方法に従って、無色の固体(40mg、85.2μmol、44.6%)として得た。
MS: M = 470.4 (M+H)+
ジクロロメタン(3mL)中の2−(5−メチル−2−p−トリルチアゾール−4−イル)エタノール(200mg、857μmol)の黄色の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(166mg、225μL、1.29mmol)を室温で加えた。塩化メタンスルホニル(113mg、76.8μL、986μmol)を、0〜5℃で加え、そして撹拌を、0℃で4時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル(25mL)に注ぎ、そしてKHSO4(10%水溶液、15mL)で抽出した。有機相を、水(2×15mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチル(1×25mL)で逆抽出し、そして合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の油状物 280mg(99%)を得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 312.2 (M+H)+
当該生成物を、2−(5−メチル−2−p−トリルチアゾール−4−イル)エチルメタンスルホナート(271mg、827μmol)から出発し、実施例43、工程1に記載の方法に従って、無色の油状物(163mg、631μmol、76.3%)として得た。
MS: M = 259.1 (M+H)+
4−(2−アジドエチル)−5−メチル−2−p−トリルチアゾール(160mg、619μmol)、ポリマー結合トリフェニルホスフィン(triphenylphosphine polymer bound)(270mg、803μmol)及び水(2滴、8μL、444μmol)を、室温で合わせて、褐色の懸濁液を得た。混合物を、室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そして液体を蒸発させて、生成物を明黄色の油状物(151mg、617μmol、99.7%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 233.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(5−メチル−2−p−トリルチアゾール−4−イル)エタンアミン(35.1mg、143μmol)から出発し、実施例43、工程3に記載の方法に従って、白色の固体(41mg、96.8μmol、67.5%)として得た。
MS: M = 424.3 (M+H)+
−10℃に冷却したジクロロメタン(15mL)中の塩化2,2,2−トリクロロアセチル(10.6g、6.52mL、58.1mmol)の溶液に、15分かけて(E)−1−エトキシプロパ−1−エン(5g、6.43mL、58.1mmol)及びピリジン(4.59g、4.7mL、58.1mmol)の混合物を加えた。添加が完了した後、混合物を、室温で16時間撹拌した。得られた沈殿物を、濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液を、真空下で濃縮し、そして高真空下、40℃で乾燥させて、生成物を褐色の半固体(純度80%で16.1g、95.8%)として得た。粗物質を、いかなる更なる精製もせずに次の工程で直接使用した。
エタノール(70mL)中の(E)−1,1,1−トリクロロ−4−エトキシ−3−メチルブタ−3−エン−2−オン(純度80%で16.1g、55.6mmol)及びフェニルヒドラジン(8.09g、7.36mL、71.0mmol)の混合物を、4時間還流した。反応混合物を、ジクロロメタン(150mL)に注ぎ、そしてHCl(1M、1×75mL)で抽出した。有機相を、水(1×75mL)で洗浄し、そして水層を、ジクロロメタン(1×150mL)で逆抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 11.94gを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、褐色の油状物(1.51g、6.56mmol、11.1%)として得た。
MS: M = 231.2 (M+H)+
−78℃に冷却したトルエン(1mL)中のエチル4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(100mg、434μmol)の溶液に、温度を−68℃未満に保ちながら、DIBAL−H(トルエン中1M溶液、868μL、868μmol)を滴下した。反応混合物を、−78℃で30分間、そして−15℃で1時間撹拌した。この温度で、KHSO4(10%水溶液、10mL)を滴下し、そして得られた反応混合物を、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を、水(1×30mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗物質 112mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、黄色の粘性油状物(52mg、276μmol、63.6%)として得た。
MS: M = 189.3 (M+H)+
ジクロロメタン(4.5mL)中の(4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール(158mg、0.84mmol)及びポリマー結合トリフェニルホスフィン(422mg、1.26mmol)の溶液に、四臭化炭素(416mg、1.26mmol)を0〜5℃で加えた。氷浴を、15分後に取り外し、そして混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして溶媒を蒸発させて、粗物質 426mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、明黄色の油状物(115mg、458μmol、38.3%)として得た。
MS: M = 251.2 (M+H)+
DMSO(2mL)中の3−(ブロモメチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール(112mg、446μmol)及びシアン化カリウム(33.3mg、491μmol)の混合物を、60℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水(25mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を、水(3×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗物質 99.6mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、明黄色の油状物(58mg、294μmol、65.9%)として得た。
MS: M = 198.3 (M+H)+
水素化ホウ素リチウム(THF中2M溶液、629μL、1.26mmol)に、トリメチルクロロシラン(273mg、321μL、2.51mmol)を0〜5℃で5分かけて滴下した。その温度で、THF(0.5mL)中の2−(4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトニトリル(62mg、314μmol)の溶液を滴下した。混合物を、70℃で1.5時間撹拌した。0〜5℃に冷却後、MeOH(0.5mL)を滴下した。10分後、氷浴を取り外し、そして混合物を、室温に放温した。反応混合物を、NaOH(1M、10mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を明黄色の半固体(46mg、206μmol、65.4%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 202.9 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(43.0mg、206μmol)及び2−(4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)エタンアミン(46mg、206μmol)から出発し、実施例43、工程3に記載の方法に従って、無色の泡状物(20.5mg、52.2μmol、25.4%)として得た。
MS: M = 393.2 (M+H)+
当該生成物を、2−(2−(2−エチルピリジン−4−イル)−5−メチルチアゾール−4−イル)エタノール(200mg、805μmol、WO2003/037327に記載されているようにして調製した)及び塩化メタンスルホニル(111mg、75.3μL、966μmol)から出発し、実施例46、工程1に記載の方法に従って、黄色の油状物(226mg、692μmol、86%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 327.1 (M+H)+
当該生成物を、2−(2−(2−エチルピリジン−4−イル)−5−メチルチアゾール−4−イル)エチルメタンスルホナート(226mg、692μmol)及びアジ化ナトリウム(63.0mg、969μmol)から出発し、実施例46、工程2に記載の方法に従って、明黄色の油状物(138mg、505μmol、72.9%)として得た。
MS: M = 274.1 (M+H)+
当該生成物を、4−(2−アジドエチル)−2−(2−エチルピリジン−4−イル)−5−メチルチアゾール(134mg、490μmol)及びポリマー結合トリフェニルホスフィン(248mg、735μmol)から出発し、実施例46、工程3に記載の方法に従って、黄色の油状物(117mg、473μmol、96.5%)として得た。
MS: M = 248.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(2−(2−エチルピリジン−4−イル)−5−メチルチアゾール−4−イル)エタンアミン(35.5mg、143μmol)から出発し、実施例43、工程3に記載の方法に従って、無色の半固体(35mg、79.8μmol、55.7%)として得た。
MS: M = 439.3 (M+H)+
5−[2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール(200mg、515μmol;実施例22、工程1)を、DMF(3.57mL)に溶解し、そして炭酸カリウム(157mg、1.14mmol)を、室温で加えた。混合物を、20分間撹拌し、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(165mg、710μmol)を加え、そして撹拌を、室温で一晩続けた。反応混合物を、酢酸エチル(40mL)で抽出し、そして水(3×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチル(40mL)で逆抽出し、そして合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、白色の固体(140mg、378μmol、73.4%)として得た。
MS: M = 371.2 (M+H)+
当該生成物を、tert−ブチル2−(3−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチルカルバマート(133mg、359μmol)から出発し、実施例45、工程2に記載の方法に従って、白色の固体(108mg、352μmol、98%)として得た。
MS: M = 271.3 (M-HCl+H)+
当該生成物を、中間体A−1(40mg、191μmol)及び2−(3−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン塩酸塩(65mg、212μmol)から出発し、実施例43、工程3に記載の方法に従って、白色の固体(43mg、93.2μmol、47.5%)として得た。
MS: M = 462.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−2(40mg、167μmol)及び2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(49.8mg、201μmol)から出発し、実施例8、工程3に記載の方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、明赤色の固体(22mg、55.5μmol、33.2%)として得た。
MS: M = 397.4 (M+H)+
当該生成物を、4−(エトキシカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(150mg、757μmol、US2011/0071128に記載されているようにして調製した)及び2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(225mg、908μmol)から出発し、実施例8、工程3に記載の方法に従って、赤色の粘性油状物(80mg、225μmol、29.7%)として得た。
MS: M = 356.2 (M+H)+
THF(0.9mL)及びエタノール(0.3mL)中のエチル1−メチル−5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(76mg、214μmol)の溶液に、LiOH(1M水溶液、428μL、428μmol)を0〜5℃で加えた。混合物を、室温で2時間撹拌した。HCl(1M水溶液、0.43mL、0.43mmol)を加え、そして沈殿している生成物を濾過し、THF/水 4:1で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の固体(52mg、159μmol、74.3%)として得た。
MS: M = 328.3 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(25mg、76.4μmol)及びピロリジン(6.52mg、7.58μL、91.6μmol)から出発し、実施例37、工程3に記載した方法に従って、明赤色の固体(15mg、39.4μmol、51.6%)として得た。
MS: M = 381.4 (M+H)+
ベンゼン(200mL)中のアジドメチル−トリメチル−シラン(5.0g、38.69mmol)及びアセチレンジカルボン酸ジメチル(4.74mL、38.69mmol)の溶液を、2時間還流した。溶媒を、真空下で除去し、そして得られた粗物質を、水(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び20%酢酸エチル/ヘキサンを使用した)による精製後、無色の液体(10g、36.9mmol、95.2%)として得た。
MS: M = 272.0 (M+H)+
メタノール(100mL)中の1−トリメチルシラニルメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(10g、36.9mmol)の溶液に、フッ化カリウム(11.07g、184.5mmol)を室温で加えた。反応混合物を、室温で6時間撹拌した。真空下での溶媒除去後、粗物質を、水(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び30%酢酸エチル/ヘキサンを使用した)による精製後、白色の固体(4.3g、21.6mmol、58.5%)として得た。
MS: M = 200.2 (M+H)+
THF(20mL)及びエタノール(5mL)中の1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(1g、5.025mmol)の溶液に、水(5mL)中の水酸化リチウム一水和物(169mg、4.02mmol)の溶液を、0℃で10分かけて加えた。反応混合物を、0℃で3時間撹拌した。混合物を、水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。水層を、減圧下で蒸発させ、そしてこのようにして得た粗物質を、トルエンを用いた共沸蒸留によって乾燥させて、生成物を白色の固体(0.6g、3.24mmol、64.5%)として得た。
当該生成物を、リチウム4−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシラート(150mg、785μmol)及び2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(226mg、824μmol、実施例7、工程4)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、水後処理及びフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、明黄色の固体(79mg、214μmol、27.3%)として得た。
MS: M = 369.2 (M+H)+
THF(0.9mL)及びMeOH(0.3mL)中のメチル1−メチル−5−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(77mg、209μmol)の溶液に、LiOH(1M水溶液、418μL、418μmol)を0〜5℃で加えた。氷浴を取り外し、そして混合物を、室温で4時間撹拌した。HCl(1M水溶液、0.42mL、0.42mmol)を加え、そして溶液を、ジクロロメタン(40mL)に注いで、懸濁液を生じさせた。固体沈殿物を、濾過し、THF/水 4:1で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の固体(52mg、147μmol、70.2%)として得た。
MS: M = 355.2 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(30mg、84.7μmol)及びアゼチジン(6.8mg、8μL、119μmol)から出発し、実施例37、工程3に記載した方法に従って、無色の固体(11mg、28μmol、33%)として得た。
MS: M = 394.2 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(25mg、76.4μmol、実施例51、工程2)及びN−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(10.4mg、91.6μmol)から出発し、実施例37、工程3に記載した方法に従って、アセトニトリル/水(0.1%トリエチルアミン含有)勾配を使用した分取HPLCによる精製後、無色の泡状物(16.6mg、43.6μmol、57.1%)として得た。
MS: M = 381.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(5−メチル−4−フェニルチアゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(45.9mg、158μmol)から出発し、実施例43、工程3に記載の方法に従って、明黄色のロウ状の固体(31.6mg、77.2μmol、53.8%)として得た。
MS: M = 410.3 (M+H)+
アセトニトリル(40mL)中のベンゾイルイソシアナート(2g、12.2mmol)の溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(ヘキサン中2M溶液、7.34mL、14.7mmol)を0〜5℃で迅速に加え、それにより、温度は15℃に上昇した(気泡発生)。混合物を、0〜5℃で1時間撹拌した。溶媒蒸発に続いて、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、黄色の固体(純度90%で1.84g、10.3mmol、84.0%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 162.3 (M+H)+
エタノール(10mL)中の2−フェニルオキサゾール−4(5H)−オン(600mg、3.35mmol)及びフェニルヒドラジン(420mg、382μL、3.69mmol)の混合物を、2時間還流した。反応混合物を、真空下で濃縮した。得た懸濁液を濾過し、EtOHで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、明黄色の固体 513mgを得て、これが本生成物であることが証明された。濾液を蒸発させて、黄色の固体 430mgを得て、これも、かなりの量の生成物を含有していた。したがって、本生成物を、蒸発させた濾液をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ジクロロメタン勾配を使用した)により精製し、そして沈殿した生成物と合わせることによって、明黄色の固体(711mg、2.83mmol、84.4%)として得た。
MS: M = 252.2 (M+H)+
ジクロロメタン(6mL)中の(1,3−ジフェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メタノール(350mg、1.39mmol)及びポリマー結合トリフェニルホスフィン(679mg、2.02mmol)の懸濁液に、0〜5℃で四臭化炭素(670mg、2.02mmol)を加えた。氷浴を取り外し、そして混合物を、室温で18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして蒸発させて、黄色の油状物 844mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、無色の固体(267mg、850μmol、61.0%)として得た。
MS: M = 316.0 (M+H)+
DMSO(5mL)中の5−(ブロモメチル)−1,3−ジフェニル−1H−1,2,4−トリアゾール(265mg、843μmol)及びシアン化カリウム(62.3mg、928μmol)の混合物を、60℃で1.5時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水(25mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を、水(2×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄し、そして合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 251mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、明黄色のロウ状の固体(120mg、461μmol、54.7%)として得た。
MS: M = 261.2 (M+H)+
水素化ホウ素リチウム(THF中の2M溶液、899μL、1.8mmol)に、トリメチルクロロシラン(391mg、460μL、3.6mmol)を0〜5℃で5分かけて滴下し、続いてTHF(1.5mL)中の2−(1,3−ジフェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アセトニトリル(117mg、449μmol)の溶液を滴下した。氷浴を、10分後に取り外し、そして混合物を、60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、0〜5℃に冷却し、そしてMeOH 1mLをゆっくりと加えた(気泡発生!)。10分後、氷浴を取り外し、そして混合物を、室温に放温した。混合物を、NaOH(1M水溶液、15mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、生成物(純度90%で118mg、402μmol、89.4%)を黄色の粘性油状物として得て、これを、更に精製しないで使用した。
MS: M = 265.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(1,3−ジフェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン(50.5mg、172μmol)から出発し、HATUカップリングを介し、実施例1に記載した方法及びアセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)勾配を使用した分取HPLCによる直接精製により、無色の固体(36mg、79.0μmol、55.1%)として得た。
MS: M = 456.5 (M+H)+
ジクロロエタン(4mL)中の5−[2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール(218mg、561μmol、実施例22、工程1)、シクロプロピルボロン酸(192.8mg、2.24mmol)及び炭酸ナトリウム(119mg、1.12mmol)の懸濁液を排気し、そしてアルゴンで逆充填した。ジクロロエタン(1.5mL)中の酢酸銅(II)(102mg、561μmol)及び2,2’−ビピリジン(87.6mg、561μmol)の熱い懸濁液を加え、そして反応混合物を、85℃で40時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液を、水(2×20mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、緑色の油状物 285mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、無色の粘性油状物(105mg、320μmol、57.0%)として得た。
MS: M = 329.3 (M+H)+
tert−ブチル2−(1−シクロプロピル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチルカルバマート(105mg、320μmol)を、HCl(ジオキサン中4M、2mL、8.00mmol)に溶解した。混合物を、室温で2時間撹拌した。得た懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の固体(75.5mg、285μmol、89.2%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 229.4 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(1−シクロプロピル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン塩酸塩(45.6mg、172μmol)から出発し、HATUカップリングを介して、実施例55、工程6に記載の方法に従って、無色の固体(34mg、81.1μmol、56.5%)として得た。
MS: M = 420.3 (M+H)+
ジクロロエタン(25mL)中のエチルベンズイミダート塩酸塩(500mg、2.69mmol)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(872mg、1.2mL、8.62mmol)を加えた。撹拌した反応混合物を、0℃に冷却し、そして塩化クロロアセチル(608mg、431μL、5.39mmol)を加えた。30分後、冷却浴を取り外し、そして撹拌を、室温で4時間続けた。濾過後、有機相を、KHSO4(10%水溶液)で抽出し、乾燥させ、そして蒸発させて、生成物を明褐色の半固体(純度80%で740mg、2.62mmol、97%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 226.1 (M+H)+
THF(5mL)中の(Z)−エチルN−2−クロロアセチルベンズイミダート(160mg、709μmol)の溶液に、THF(1.5mL)中の2−ヒドラジニルピリジン(139.2mg、1.28mmol)をアルゴン雰囲気下、0℃で加えた。得られた赤褐色の溶液を、室温で一晩撹拌した。揮発物を除去し、そして生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、白色の固体(130mg、480μmol、67.7%)として得た。
MS: M = 271.3 (M+H)+
DMSO(3.5mL)中の2−(5−(クロロメチル)−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン(130mg、480μmol)及びシアン化カリウム(43.8mg、672μmol)の混合物を、50℃で1.5時間加熱した。冷却した反応混合物を、水(25mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(2×25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 110mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、白色の固体(30mg、114μmol、23.7%)として得た。
MS: M = 262.1 (M+H)+
THF(1.5mL)中の2−(3−フェニル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アセトニトリル(28mg、96.4μmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、0〜5℃に冷却した。トリメチルクロロシラン(83.8mg、98.6μL、772μmol)及び水素化ホウ素リチウム(THF中の2M溶液、193μL、386μmol)を、非常にゆっくりと連続的に加えた。氷浴を、10分後に取り外し、そして混合物を、60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、0〜5℃に冷却し、そしてMeOH(1mL)を、ゆっくり加えた(気泡発生!)。温度を室温に調整した後、混合物を、NaOH(1M水溶液、15mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(2×25mL)及び酢酸エチル(1×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、生成物を黄色のロウ状の固体(18mg、67.8μmol、70%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 266.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(25.5mg、121.4μmol)及び2−(3−フェニル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン(18mg、67.8μmol)から出発し、HATUカップリング(2当量のカップリング試薬を使用した)を介して、実施例55、工程6に記載の方法に従って、白色の半固体(9.5mg、20.8 mol、30.7%)として得た。
MS: M = 457.4 (M+H)+
HCl(ジオキサン中4M、10mL)中のベンズアルデヒド(325mg、311μL、3.06mmol)の溶液に、(E)−2−(ヒドロキシイミノ)−1−フェニルプロパン−1−オン(500mg、3.06mmol)を0〜5℃で加えた。氷浴を取り外し、そして混合物を、室温で24時間撹拌した。全ての揮発物を除去し、そして残留物を、HCl(ジオキサン中4M、10mL)に溶解した。反応混合物を、室温で6時間撹拌し、そして濃縮した。得た懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の固体(398mg、1.58mmol、51.7%)として得た。
MS: M = 252.3 (M+H)+
クロロホルム(2mL)中の4−メチル−2,5−ジフェニルオキサゾール3−オキシド(395mg、1.57mmol)の溶液に、クロロホルム(2.00mL)中のオキシ塩化リン(265mg、161μL、1.73mmol)の溶液を10分かけて滴下した。反応混合物を、65℃で4時間撹拌し、そして0〜5℃に冷却した。その温度で、NH4OH(25%水溶液、10mL)を滴下し、そして混合物を、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、無色の固体(249mg、923μmol、58.7%)として得た。
MS: M = 270.3 (M+H)+
DMSO(2mL)中のシアン化カリウム(67.1mg、0.999mmol)の懸濁液に、DMSO(3mL)中の4−(クロロメチル)−2,5−ジフェニルオキサゾール(245mg、908μmol)の溶液を室温で5分かけて滴下した。反応混合物を、室温で2時間、そして45℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水(25mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。有機相を、水(2×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 245mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、明黄色の固体(189mg、726μmol、79.9%)として得た。
MS: M = 261.2 (M+H)+
当該生成物を、2−(2,5−ジフェニルオキサゾール−4−イル)アセトニトリル(185mg、711μmol)から出発し、実施例55、工程5に記載の方法に従って、黄色の泡状物(202mg、535μmol、75.3%)として得た。
MS: M = 265.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(2,5−ジフェニルオキサゾール−4−イル)エタンアミン(65.0mg、172μmol)から出発し、HATUカップリングを介して、実施例55、工程6に記載の方法に従って、無色の固体(31mg、68.1μmol、47.5%)として得た。
MS: M = 456.2 (M+H)+
エタノール(7mL)中の3−ヒドラジニルピリジン二塩酸塩(336mg、1.84mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(476mg、644μL、3.69mmol)の溶液に、2−フェニルオキサゾール−4(5H)−オン(300mg、1.68mmol、実施例55、工程1)を加え、そして反応混合物を、2時間還流した。全ての揮発物を、真空下で除去し、そして生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びメタノール/酢酸エチル勾配を使用した)による精製後、明黄色の固体(390mg、1.546mmol、92.3%)として得た。
MS: M = 253.1 (M+H)+
当該生成物を、(3−フェニル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メタノール(390mg、1.55mmol)から出発し、実施例55、工程3に記載の方法に従って、無色の固体(130mg、412μmol、26.7%)として得た。
MS: M = 317.0 (M+H)+
DMSO(3mL)中のシアン化カリウム(30.7mg、472μmol)及び3−(5−(ブロモメチル)−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン(124mg、393μmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、水(20mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、明褐色の固体(純度80%で47mg、180μmol、36.6%)として得た。
MS: M = 262.5 (M+H)+
当該生成物を、2−(3−フェニル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アセトニトリル(47mg、144μmol)から出発し、実施例55、工程5に記載の方法に従って、黄色の半固体(純度80%で28mg、84μmol、58.7%)として得た。
MS: M = 266.5 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(15mg、71.7μmol)及び2−(3−フェニル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン(28.5mg、86.0μmol)から出発し、HATUカップリングを介して、実施例55、工程6に記載の方法に従って、無色のロウ状の固体(7.7mg、16.9μmol、23.5%)として得た。
MS: M = 457.5 (M+H)+
エタノール(12mL)中の3−フルオロベンゾニトリル(1g、8.26mmol)の溶液を、0〜5℃に冷却した。HCl(ガス)を、混合物に飽和するまでバブリングし、そして混合物を、室温で16時間撹拌した。全ての揮発物を除去し、そして残留物に、ジエチルエーテル(20mL)を加えた。得た懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の固体(1.57g、7.71mmol、収率93.4%)として得た。
MS: M = 168.2 (M-HCl+H)+
ジクロロメタン(15mL)中のエチル3−フルオロベンズイミダート塩酸塩(400mg、1.96mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(497mg、684μL、4.91mmol)を室温で加えた。反応混合物を、0〜5℃に冷却し、そして塩化2−クロロアセチル(333mg、234μL、2.95mmol)を、5分かけて滴下した。20分後、氷浴を取り外し、そして混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、KHSO4(10%水溶液、25mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を明褐色の油状物(537mg、1.98mmol、101%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 244.3 (M+H)+
当該生成物を、(Z)−エチルN−2−クロロアセチル−3−フルオロベンズイミダート(535mg、1.98mmol)及びフェニルヒドラジン(270mg、246μL、2.37mmol)から出発し、実施例57、工程2に記載の方法に従って、橙色の固体(448mg、1.56mmol、78.8%)として得た。
MS: M = 288.1 (M+H)+
当該生成物を、5−(クロロメチル)−3−(3−フルオロフェニル)−1−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール(445mg、1.55mmol)から出発し、実施例58、工程3に記載の方法に従って、褐色の粘性油状物(103mg、370μmol、23.9%)として得た。
MS: M = 279.2 (M+H)+
当該生成物を、2−(3−(3−フルオロフェニル)−1−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アセトニトリル(100mg、359μmol)から出発し、実施例55、工程5に記載の方法に従って、黄色の油状物(純度80%で105mg、298μmol、82.8%)として得た。
MS: M = 283.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(20mg、95.6μmol)及び2−(3−(3−フルオロフェニル)−1−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタンアミン(40.5mg、115μmol)から出発し、HATUカップリングを介して、実施例55、工程6に記載の方法に従って、無色の固体(21mg、44.4μmol、46.4%)として得た。
MS: M = 474.3 (M+H)+
当該生成物を、4−(エトキシカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(200mg、1.01mmol、US2011/0071128に記載されているようにして調製した)及び2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エタンアミン塩酸塩(288mg、1.21mmol、実施例7、工程4)から出発し、実施例37、工程1に記載した方法に従って、明黄色の固体(252mg、661μmol、65.5%)として得た。
MS: M = 382.3 (M+H)+
当該生成物を、エチル1−メチル−5−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(250mg、655μmol)から出発し、実施例37、工程2に記載した方法に従って、無色の固体(224mg、634μmol、96.7%)として得た。
MS: M = 354.5 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(30mg、84.9μmol)及びN−メチルシクロペンタンアミン(10.1mg、102μmol)から出発し、一晩のCOMUカップリングを介し、実施例37、工程3に記載した方法に従い、そしてアセトニトリル/水(0.1%トリエチルアミン含有)勾配を使用した分取HPLCによる精製後、明赤色の固体(27mg、62.1μmol、73.2%)として得た。
MS: M = 435.4 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(30mg、84.9μmol、実施例61、工程2)及びN−メチルシクロブタンアミン塩酸塩(13.0mg、102μmol)から出発し、実施例61、工程3に記載の方法に従って、無色の固体(25mg、59.5μmol、70.0%)として得た。
MS: M = 421.3 (M+H)+
H2SO4(55.2g、30mL、535mmol)中の2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2g、10.7mmol)の溶液に、過酸化水素(35%溶液、10.4g、9.41mL、107mmol)を0〜5℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、120℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、氷浴冷却下で水(80mL)に注ぎ、そしてジエチルエーテル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、生成物を無色の固体(1.98g、8.84mmol、82.2%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 225.4 (M+H)+
2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸(1.98g、8.84mmol)及び1,1,1−トリメトキシエタン(14.9g、15.5mL、124mmol)の混合物を、120℃で2時間撹拌した。全ての揮発物を除去し、明褐色の油状物 2.58gを得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)により精製して、生成物を明黄色の油状物(1.94g、7.29mmol、82.5%)として得た。
MS: M = 267.4 (M+H)+
当該生成物を、ジメチル1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボキシラート(500mg、1.88mmol)から出発し、実施例37、工程2に記載した方法に従って、無色の固体(460mg、1.82mmol、97.1%)として得た。
MS: M = 253.4 (M+H)+
当該生成物を、4−(メトキシカルボニル)−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(200mg、793μmol)及び2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エタンアミン塩酸塩(226mg、952μmol、実施例7、工程4)から出発し、実施例7、工程5に記載の方法に従って、水後処理及びフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、白色の泡状物(128mg、294μmol、37.1%)として得た。
MS: M = 436.5 (M+H)+
当該生成物を、メチル1−メチル−5−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(125mg、287μmol)から出発し、実施例37、工程2に記載した方法に従って、白色の固体(118mg、280μmol、97.5%)として得た。
MS: M = 422.2 (M+H)+
当該生成物を、1−メチル−5−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(30mg、71.2μmol)及びアゼチジン(4.98mg、5.88μL、85.4μmol)から出発し、COMUカップリングを介して、実施例61、工程3に記載の方法に従って、白色の固体(20.5mg、44.5μmol、62.5%)として得た。
MS: M = 461.5 (M+H)+
アルゴン雰囲気下、(Z)−エチルN−メシチルスルホニルオキシアセトイミダート(15g、52.6mmol)を、THF(13mL)に0℃で溶解した。次に、過塩素酸(70%水溶液、22.6g、13.6mL、158mmol)を、0〜5℃で50分かけて滴下した。10分後、沈殿が始まり、そしてTHF(3mL)を加えた。0℃で30分間の撹拌後、混合物を、激しい撹拌下、氷水(200mL)に注ぎ、白色の懸濁液を得た。15分間の更なる撹拌後、懸濁液を濾過し、そして沈殿物を、氷水で洗浄した。白色の固体を、ジエチルエーテル(150mL)に溶解し、MgSO4で乾燥させ、そして加熱せずにフラスコを冷却しながら室温で蒸発させて(当該化合物は、25℃で分解する可能性があるので、非常に重要!)、O−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミンを白色の固体(9.2g、42.7mmol、81.3%)として得た。O−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミンは25℃で不安定になるので、粗生成物を更に精製せずに使用した。
ジクロロメタン(110mL)中のO−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(9.2g、42.7mmol)の懸濁液に、ピリジン−2−アミン(4.02g、42.7mmol)を4回に分けて0〜5℃で加えて、黄色の溶液を得た。5分後、黄色の溶液は、明黄色の懸濁液に変化した。氷浴を、10分後に取り外し、そして反応混合物を、室温で1時間撹拌した。懸濁液を、ジエチルエーテル(100mL)で希釈し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物(10.9g、35.2mmol、82.4%)を明赤色の固体として得て、これを、更に精製せずに次の工程に使用した。
ピリジン(50mL)中の1,2−ジアミノピリジニウム2,4,6−トリメチルベンゼンスルホナート(10.9g、35.2mmol)の明赤色の溶液に、エチル2−クロロ−2−オキソアセタート(9.62g、7.84mL、70.5mmol)を室温で加えた(発熱反応!)。明赤色の溶液は、暗赤色の溶液に変化した。混合物を、100℃に加熱し、そして一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして黒色の残留物を、Na2CO3(飽和水溶液、300mL)で30分間トリチュレートした。反応混合物を、ジクロロメタン(4×250mL)で抽出し、そして合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 6.64gを得た。粗生成物を、ジエチルエーテル(30mL)に懸濁し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。得た沈殿物を、真空下で乾燥させて、生成物を明褐色の固体(6.1g、31.9mmol、90.6%)として得た。
MS: M = 192.2 (M+H)+
アルゴン雰囲気下、エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(1g、5.23mmol)を、THF(10mL)と室温で合わせて、褐色の懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウム(1.19g、31.4mmol)を、4回に分けて加えた。混合物を、65℃に15分間加熱した。室温に冷却した後、エタノール(10mL)を15分かけて滴下した。混合物を、65℃で4時間撹拌した。混合物を、0〜5℃に冷却し、そしてNH4Cl(飽和水溶液、20mL)を、10分かけて滴下した(発泡!)。水(20mL)を加え、そして黄色の懸濁液を、ジクロロメタン(100mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(4×75mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を明黄色の固体(720mg、4.76mmol、91%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 150.1 (M+H)+
ジクロロメタン(18mL)中の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメタノール(870mg、5.83mmol)及びポリマー結合トリフェニルホスフィン(2.94g、8.75mmol)の褐色の懸濁液に、四臭化炭素(2.9g、8.75mmol)を0〜5℃でゆっくりと加えた。氷浴を、5分後に取り外し、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、褐色の残留物を、酢酸エチル(100mL)に懸濁し、そして有機相を、水(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチル(1×100mL)で逆抽出し、そして合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を無色のロウ状の固体(純度90%で1.35g、5.7mmol、98.2%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 214.0 (M+H)+
当該生成物を、2−(ブロモメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(1.35g、5.73mmol)から出発し、実施例47、工程5に記載の方法に従って、無色の固体(240mg、1.52mmol、26.5%)として得た。
MS: M = 159.1 (M+H)+
当該生成物を、2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトニトリル(235mg、1.49mmol)から出発し、実施例55、工程5に記載の方法に従って、黄色の油状物(103mg、0.635mmol、42.7%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 163.3 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタンアミン(27.9mg、172μmol)から出発し、HATUカップリングを介して、実施例55、工程6に記載の方法に従って、白色の固体(12.8mg、36.2μmol、25.3%)として得た。
MS: M = 354.4 (M+H)+
酢酸エチル(200mL)中のメチル3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノアート(4g、22.3mmol)の溶液に、室温でヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.65g、4.46mmol)、ベンジルアミン(4.78g、4.87mL、44.6mmol)及びtert−ブチルヒドロペルオキシド(デカン中5.5M溶液、16.2mL、89.3mmol)を加えた。反応混合物を、40℃で19時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(10%水溶液、200mL)を、室温で加え、そして反応混合物を、10分間撹拌した(陰性過酸化物試験(negative peroxide test)まで)。水相を分離し、有機相を、水(2×100mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。水相を、酢酸エチル(1×100mL)で逆抽出し、そして合わせた有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、黄色の半固体 11.18gを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、黄色の固体(1.33g、4.75mmol、収率21.3%)として得た。
MS: M = 281.2 (M+H)+
THF(25mL)中のメチル2−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)オキサゾール−4−カルボキシラート(1.33g、4.75mmol)の溶液に、0〜5℃で水素化アルミニウムリチウム(THF中の1M溶液、4.75mL、4.75mmol)を15分かけて滴下した。反応混合物を、0〜5℃で1時間撹拌した。水(20mL)を、10分かけて滴下した。反応混合物を、KHSO4(10%水溶液、75mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機相を、水(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 490mgを得た。合わせた水相を、NaOH(1M溶液)を用いてpH8に調整し、そしてジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。ジクロロメタン相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、褐色の泡状物 480mgを得た。生成物を、合わせた粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、明褐色の固体(210mg、832μmol、17.5%)として得た。
MS: M = 253.1 (M+H)+
ジクロロメタン(4mL)中の(2−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)オキサゾール−4−イル)メタノール(210mg、832μmol)及びトリエチルアミン(253mg、348μL、2.5mmol)の溶液に、0〜5℃で塩化メタンスルホニル(191mg、130μL、1.66mmol)を加えた。氷浴を、10分後に取り外し、そして反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、水(25mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(1×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を明褐色の固体(197mg、728μmol、87.4%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 271.1 (M+H)+
DMSO(4mL)中の4−(クロロメチル)−2−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)オキサゾール(197mg、728μmol)の溶液に、室温でシアン化カリウム(56.9mg、873μmol)を加えた。撹拌を、1時間続け、そして反応混合物を、水(25mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を、水(2×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 168mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用した)による精製後、明黄色の固体(80mg、306μmol、42.1%)として得た。
MS: M = 262.2 (M+H)+
当該生成物を、2−(2−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)オキサゾール−4−イル)アセトニトリル(95mg、364μmol)から出発し、実施例55、工程5に記載の方法に従って、明黄色の粘性油状物(47mg、177μmol、48.7%)として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 266.2 (M+H)+
当該生成物を、中間体A−1(30mg、143μmol)及び2−(2−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)オキサゾール−4−イル)エタンアミン(47mg、177μmol)から出発し、HATUカップリングを介して、実施例55、工程6に記載の方法及びフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びメタノール/酢酸エチル勾配を使用した)による連続精製により、明黄色の粘性油状物(5.2mg、11.4μmol、8.0%)として得た。
MS: M = 457.5 (M+H)+
Claims (24)
- 式(I):
[式中、
X及びX1は、独立にCR4又はNであり;
Y及びY1は、独立にC又はNであり;
Z及びZ1は、独立にCR6、NR7、N、O又はSであり;
R1及びR2は、独立に水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールもしくはヘテロアリールで場合により置換されているC1−C7−アルキルより選択されるか、あるいは
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていることができる、二環式環系又はヘテロシクロアルキルを形成し;
R3は、水素又はC1−C7−アルキルであり;
R4は、水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−ハロアルキル又はハロゲンであり;
R5は、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロゲン、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、アセチル、シアノ、1又は2個のC1−C7−アルキル基で場合により置換されているアミノで場合により置換されている)であり;
R6は、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1−C7−アルキルであるか、あるいは
R5及びR6は、それらが結合しているY1及びZ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7アルキル、ハロゲン、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキルで場合により置換されている)を形成し;
R7は、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1−C7−アルキルであるか、あるいは
R5及びR7は、それらが結合しているY1及びZ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7アルキル、ハロゲン、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキルで場合により置換されている)を形成し;
Wは、エチレン、エテニレン(両方とも、C1−C7アルキル又はハロゲンで場合により置換されている)より選択されるか、又はWは、−N=CH−である]で示される化合物。 - X及びX1が、独立にCR4又はNであり;
Y及びY1が、独立にC又はNであり;
Z及びZ1が、独立にCR6、NR7、O又はSであり;
R1及びR2が、独立に水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールもしくはヘテロアリールで場合により置換されているC1−C7−アルキルより選択されるか、あるいは
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていることができるヘテロシクロアルキルを形成し;
R3が、水素又はC1−C7−アルキルであり;
R4が、水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル又はハロゲンであり;
R5が、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ハロゲン、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、アセチル、シアノ、1又は2個のC1−C7−アルキル基で場合により置換されているアミノで場合により置換されている)であり;
R6が、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1−C7−アルキルであるか、あるいは
R5及びR6が、それらが結合しているY1及びZ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7アルキル、ハロゲン、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキルで場合により置換されている)を形成し;
R7が、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1−C7−アルキルであるか、あるいは
R5及びR7が、それらが結合しているY1及びZ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール(両基とも、C1−C7アルキル、ハロゲン、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキルで場合により置換されている)を形成し;
Wが、エチレン、エテニレン(両方とも、C1−C7アルキル又はハロゲンで場合により置換されている)より選択されるか、又はWが、−N=CH−である、請求項1記載の化合物。 - Wが、C1−C7アルキルで場合により置換されているエチレンである、請求項1又は2記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N及びOより選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する4、5又は6員ヘテロシクロアルキルを形成し、
R3が、水素又はメチルであり、そして
Xが、窒素であり、そしてX1が、CR4であり、ここで、R4が、水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。 - R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル又はモルホリニルを形成し、
R3が、水素又はメチルであり、そして
Xが、窒素であり、そしてX1が、CR4であり、ここで、R4が、水素である、請求項4記載の化合物。 - R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N及びOより選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する4、5又は6員ヘテロシクロアルキルを形成し、
R3が、水素又はメチルであり、そして
Xが、CR4であり、ここで、R4が、メチル又はハロゲンであり、そしてX1が、窒素である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。 - R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル又はモルホリニルを形成し、
R3が、水素又はメチルであり、そして
Xが、CR4であり、ここで、R4が、メチル又はハロゲンであり、そしてX1が、窒素である、請求項6記載の化合物。 - Yが、Cであり、そしてY1が、C又はNである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- Yが、Nであり、そしてY1が、Cである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、Cであり、そしてZ1が、Nであるか、又はZが、Nであり、そしてZ1が、CもしくはOである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- Y1が、Cであり、Zが、CR6又はNR7であり、ここで、R5及びR6又はR5及びR7が、それらが結合しているY1及びZと一緒になって、イミダゾピリジニル及びベンゾイミダゾリル(両方とも、C1−C7アルキル、ハロゲン、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキルで場合により置換されている)より選択されるヘテロアリールを形成する、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、水素、C1−C7−アルキル及びヘテロアリールより選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、水素、C3−C8−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C3−C8−シクロアルキルで場合により置換されているC1−C7−アルキルより選択される、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、ハロゲン又はC1−C7アルコキシで場合により置換されているフェニル、ピリジニルより選択される、請求項1〜10及び12〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 以下:
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[3−(4−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
2,3−ジメチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ベンゾチアゾール−2−イル−エチル)−アミド
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−エチル]−アミド
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−クロロ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[1,1−ジメチル−2−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−ピリミジン−2−イル−チアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[4−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−アミド
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−2,3−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[2−(2−メトキシ−エチル)−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(3−フルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(シクロプロピル−メチル−アミド)3−{[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド}
2−メチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−4−(チオモルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−ベンジル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−2−p−トリル−チアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[2−(2−エチル−ピリジン−4−イル)−5−メチル−チアゾール−4−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−フェニル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−アミド
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(シクロプロピル−メチル−アミド)3−{[2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド}
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2,5−ジフェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−シクロプロピル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−2−ピリジン−2−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2,5−ジフェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−2−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(シクロペンチル−メチル−アミド)3−{[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド}
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(シクロブチル−メチル−アミド)3−{[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド}
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−3−メチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−フェニル−5−ピリジン−3−イル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。 - 以下:
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[1,1−ジメチル−2−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2,5−ジフェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(2−シクロプロピル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−2−ピリジン−2−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(5−フェニル−2−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(シクロブチル−メチル−アミド)3−{[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−アミド}
からなる群より選択される、請求項17記載の化合物。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項21記載の医薬組成物。
- 精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
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