KR20140069088A - Pde10 조절제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00087

상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, W, X, X1, Y, Y1, Z 및 Z1은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 PDE10A를 억제하며, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

PDE10 조절제{PDE10 MODULATORS}
본 발명은 신규한 PDE10 조절제에 관한 것이다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 간헐적 양성 증상, 및 단조로워진 정서, 손상된 주의력 및 사회적 위축 및 인지 장애와 같은 지속적 음성 증상을 특징으로 하는 진행성의 파괴적인 신경학적 질병이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000] 참조). 수십년 동안, 연구는 도파민 시스템의 차단을 비롯한 치료적 간섭을 야기하는 "도파민 과활성" 가설에 집중되어 왔다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001]; [Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000] 참조). 이 약리학적 접근법은 정신분열증 환자에서 양성 증상을 개선시키나 기능 결과의 가장 좋은 예측자인 음성 및 인지 증상은 거의 해결하지 못한다(문헌[Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999] 참조). 또한, 현재의 항정신병 치료는 이들의 비특이적인 약리학과 관련된 부작용, 예를 들어 체중 증가, 추체외로 증상 또는 글루코스 및 지질 물질대사에 미치는 영향과 관련되어 있다.
결론적으로, 여전히 개선된 효능 및 안전성 프로파일을 갖는 새로운 항정신병약을 개발할 필요가 있다. 정신분열증의 보완적 모델은 비경쟁성 NMDA 수용체 길항제인 펜사이클리딘(PCP) 및 관련 약물(케타민)과 같은 화합물에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 야기되는 정신병유사 작용에 근거하여 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자에서 PCP-유도된 정신병유사 작용은 인지 기능장애 뿐만 아니라 양성 및 음성 증상을 통합시켜 환자에서의 정신분열증과 매우 유사해진다(문헌[Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999] 참조).
환형 뉴클레오티드인, 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 신경전달물질, 빛 및 호르몬을 비롯한 다양한 세포외 신호의 생물학적 반응의 매개를 담당하는 편재하는 2차 메신저이다. cAMP 및 cGMP는 cAMP- 및 cGMP-의존성 키나제를 활성화시킨 후 시냅스 전달, 뉴런 분화 및 생존의 조절에 관련된 단백질을 인산화시킴으로써 다양한 세포내 과정, 특히 중추 신경계의 뉴런에서의 과정을 조절한다.
세포내 환형 뉴클레오티드 수준을 조절하여 환형 뉴클레오티드 신호전달을 조절하는 중요한 기작은 포스포다이에스터라제에 의한 3',5'-포스포다이에스터 결합의 가수분해를 통해 일어난다. 포스포다이에스터라제(PDE)는 인간에서 21개의 상이한 유전자(각각의 유전자는 여러 스플라이싱 변이체를 암호화한다)에 의해 암호화되는 널리 발현되는 효소의 패밀리이다(문헌[Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748], [Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38], [Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179] 및 [Manallack, D.T. et al., J. Med.Chem. 2005, 48(10), 3449-3462] 참조).
PDE 패밀리들은 환형 뉴클레오티드에 대한 기질 특이성, 조절 기작 및 억제제에 대한 민감성 면에서 상이하다. 또한, 이들은 유기체 내에서, 기관의 세포 중에서, 심지어는 세포 내에서 서로 다르게 편재되어 있다. 이러한 차이는 다양한 생리적 작용에서 PDE 패밀리의 차별화된 참여를 야기한다.
PED10A는 3가지의 별개의 연구군에 의해 1999년에 보고된, 단일 유전자에 의해 암호화되는 이중 기질 PDE이다(문헌[Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127], [Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076], [Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117] 참조). PDE10A는 아미노산 서열(779 aa), 발현의 조직-특이적 패턴, cAMP 및 cGMP에 대한 친화성 및 특이적 및 일반적 억제제에 의한 PDE 활성에 미치는 영향의 측면에서 멀티유전자 패밀리의 다른 일원에 비해 독특하다.
PDE10A는 주로 뇌, 특히 측중격핵(nucleus accumben) 및 미상핵 피각(caudate putamen)에서 발현되는 임의의 PDE 계열의 가장 제한된 분포 중 하나이다. 추가적으로, 시상, 후각 신경구, 해마 및 전두엽은 중간 수준의 PDE10A 발현을 나타낸다. 모든 이러한 뇌의 영역은 정신분열증 및 정신병의 병태 생리와 연관되어 있다고 제안되었으며, 이 파괴적인 정신 질환에서의 PDE10A의 중심 역할을 제안한다. 중추 신경계의 외부에서, PDE10A 전사체의 발현이 말초 조직, 예컨대 갑상선, 뇌하수체, 인슐린을 분비하는 췌장 세포 및 고환에서 또한 관찰되었다(문헌[Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445], 스위트(Sweet, L.)의 국제출원공개 제2005/012485호(2005) 참조). 한편, PDE10A 단백질의 발현이 장 신경절, 고환 및 부고환 정자에서만 관찰되었다(문헌[Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213] 참조).
선조체(striatum)에서, mRNA 및 단백질 모두는 GABA(γ-아미노부티르산)-함유 중간 가시 투사 뉴런에서만 발현되어 이를 중추 신경계 질환의 치료를 위한 흥미로운 표적으로 만든다(문헌[Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127] 및 [Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126] 참조). 선조 중간 가시 뉴런은 포유류 뇌의 기저핵 회로에서 주요한 입력 부위이고 정보 통합을 위한 첫 번째 부위이다. 기저핵은 광범위한 대뇌 피질 입력을 도파민 신호 전달과 통합하여 적절한 운동과 인지 패턴을 계획하고 수행하는 반면에, 목적하지 않거나 무관한 패턴은 억제하는, 일련의 상호 연결된 하부 피질 핵이다(문헌[Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)] 참조).
상대적으로 특이적인 PDE10A 억제제인 파파베린(papaverine) 및 PDE10A-넉아웃 마우스가 이 효소의 생리학 및 PDE10A 억제의 치료적 효용의 가능성을 탐구하기 위해 사용되었다. 약리학적으로 또는 유전자 파괴를 통한 이 효소의 억제는 활성의 감소 및 정신 운동성 자극에 대한 감소된 반응을 야기한다. 또한, 억제는, 임상적인 항정신병 활성의 예측적인 행동 반응인, 조건 회피 반응을 감소시킨다(문헌[Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396] 및 [Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385] 참조).
또한, PDE10A 억제는 정신분열증과 관련된 음성 및 인지 증상을 개선할 가능성이 있다. 실제로, 파파베린은, PCP로 아만성(sub-chronic) 처리에 의해 래트에서 유도되는, 동물의 NMDA 수용체 기능 저하의 전형적인 예인 외부 차원 이동 학습 결핍을 약화시키는 것으로 나타났다(문헌[Rodefer, J.S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076] 참조). 또한, PDE10A2-결핍된 마우스에서 증가된 사회적 상호작용이 관찰되었다(문헌[Sano, H.J., Neurochem. 2008, 105, 546-556] 참조).
PDE10A 억제제로 치료될 수 있는 질환은 기저핵, 중추 신경계의 다른 부분 및 기타 PDE10A 발현 조직의 기능장애에 의해 부분적으로 매개된다고 생각되는 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히, 질환은 치료될 수 있고, 이때 PDE10A의 억제가 치료적 효과를 가질 수 있다.
이러한 질환은, 특정 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애 또는 물질-유도성 정신병적 장애, 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 강박(obsessive-compulsive) 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범불안 장애, 강박 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 하지불안증후군, 인지 결핍 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 다발 경색성 치매, 기분 장애, 예컨대 우울증 또는 양극성 장애, 또는 신경정신병적 증상, 예컨대 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD) 또는 관련 주의력 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 cAMP 신호 시스템을 조절함으로써 당뇨병 및 관련 장애, 예컨대 비만의 치료에 적합하다.
또한, PDE10A 억제제는 cAMP 및 cGMP 수준을 올림으로써 뉴런의 세포 자살(apoptosis)의 진행을 방지하는데 유용할 수 있으며, 따라서 항염증 특성을 가질 수 있다. PDE10A 억제제로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
암 세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 억제된다. 따라서, cAMP 및 cGMP를 올림으로써, PDE10A 억제제는 또한 다양한 고형 종양 및 혈액암, 예컨대 신세포암 또는 유방암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X 및 X1은 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Y 및 Y1은 독립적으로 C 또는 N이고;
Z 및 Z1은 독립적으로 CR6, NR7, N, O 또는 S이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
R1 및 R2는, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 이환형 계, 또는 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R3은 수소 또는 C1-C7-알킬이고;
R4는 수소, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-할로알킬 또는 할로겐이고;
R5는 임의적으로 C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로겐, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시, 하이드록실, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-알콕시알킬, 아세틸, 시아노, 또는 임의적으로 1 또는 2개의 C1-C7-알킬 기로 치환된 아미노로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R6은 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-C7-알킬이거나,
R5 및 R6은, 그들이 부착된 Y1 및 Z 원자와 함께, 임의적으로 C1-C7-알킬, 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-할로알킬로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R7은 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-C7-알킬이거나,
R5 및 R7은, 그들이 부착된 Y1 및 Z 원자와 함께, 임의적으로 C1-C7-알킬, 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-할로알킬로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
W는, 임의적으로 C1-C7-알킬 또는 할로겐으로 치환된, 에틸렌 또는 에텐일렌으로부터 선택되거나, -N=CH-이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 제제 및 약학적 제제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
명세서 및 특허청구범위에서 사용된 단수형은 문맥적으로 명료하게 달리 지시되지 않는 한 복수형을 포함하는 것으로 인지되어야 한다.
치환기의 수를 명시할 경우, 용어 "하나 이상"은 1개의 치환기에서부터 치환의 최대 가능 수까지, 즉, 치환기에 의한 1개의 수소의 대체에서부터 모든 수소의 대체까지를 의미한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 보다 바람직한 실시양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 7개의 탄소 원자의 직쇄의 2가 포화 탄화수소 기 또는 3 내지 7개의 탄소 원자의 분지쇄의 2가 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.
용어 "알켄일렌"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 2 내지 7개의 탄소 원자의 직쇄의 2가 탄화수소 쇄 또는 3 내지 7개의 탄소 원자의 분지쇄의 2가 탄화수소 쇄를 나타낸다. 알켄일렌의 예는 에텐일렌, 2,2-다이메틸에텐일렌, 프로펜일렌, 2-메틸프로펜일렌, 부텐일렌 및 펜텐일렌을 포함한다.
용어 "알콕시"는 R'가 알킬 기인 화학식 -O-R'의 기를 나타낸다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알킬 기의 예는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
용어 "아미노"는 R' 및 R"가 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 -NR'R"의 기를 나타낸다. 대안으로서, R' 및 R"가, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 용어 "1차 아미노"는 R' 및 R" 모두가 수소인 기를 나타낸다. 용어 "2차 아미노"는 R'가 수소이고 R"는 수소가 아닌 기를 나타낸다. 용어 "3차 아미노"는 R' 및 R" 모두가 수소가 아닌 기를 나타낸다. 바람직한 2차 및 3차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이아이소프로필아민이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 환 탄소 원자의 1가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 환 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 하나 이상의 공통의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 구성된 것을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 보다 구체적으로 불소, 염소 및 브롬을 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로 알콕시의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시, -에톡시 또는 -프로폭시, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로폭시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시를 포함한다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 또는 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 환 헤테로원자를 포함하고 나머지 환 원자는 탄소인, 3 내지 9개의 환 원자의 1가 포화 또는 부분적으로 불포화 일환형 또는 이환형 계를 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 포함하고 나머지 환 원자는 탄소인, 4 내지 7개의 환 원자의 1가 포화 일환형 환계이다. 일환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 이환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다.
용어 "옥소"는, 헤테로사이클로알킬 상의 치환기를 지칭하는 경우, 산소 원자가 헤테로사이클로알킬 환에 부착된 것을 의미한다. 따라서, "옥소"는 1개의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 대체할 수 있거나, 간단히 황에 부착될 수 있으며, 따라서, 상기 황은 산화된 형태로 존재한다(즉, 1 또는 2개의 산소를 함유함).
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 환 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환의 일환형 또는 이환형 계를 나타낸다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하고 나머지 환 원자는 탄소인, 5 내지 12개의 환 원자의 1가 방향족 헤테로환의 일환형 또는 이환형 계를 나타낸다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피라다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아이속사졸릴, 벤조푸란일, 아이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조아이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일이다.
용어 "이환형 환계"는 공통의 단일 또는 이중 결합을 통해(축환된(annelated) 이환형 환계), 3개 이상의 공통의 원자의 배열(sequence)을 통해(가교된(bridged) 이환형 환계) 또는 공통의 단일 원자를 통해(스피로 이환형 환계) 서로 융합된 이환을 나타낸다. 이환형 환계는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 이환형 환계는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 반드시 발생할 필요는 없는 것을 나타내며, 본원은 사건 또는 상황이 발생한 사례와 일어나지 않은 사례를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 양립가능한 무기산, 예컨대, 염산, 황산, 아황산 또는 인산과의; 또는 유기산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 젖산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸말산, 말레산, 타타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 염이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 지칭한다. 산성 기, 예컨대 COOH 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 추가로 염기를 사용하여 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염을 나타낸다. 바람직한 염은 산을 첨가하여 수득된 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 카복시 기(이때, 카복시 기는 -C(O)O-를 의미함)가 에스터로 전환된 본 발명의 화합물의 유도체를 나타낸다. 메틸-, 에틸-, 메톡시메틸-, 메틸티오메틸- 및 피발로일옥시메틸에스터가 적합한 에스터의 예이다. 또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 하이드록시 기가 무기 또는 유기산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 사용하여 상응하는 에스터로 전환되고 생물에 독성이 없는, 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다.
본 발명은 하기 신규한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
X 및 X1은 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Y 및 Y1은 독립적으로 C 또는 N이고;
Z 및 Z1은 독립적으로 CR6, NR7, N, O 또는 S이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
R1 및 R2는, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 이환계, 또는 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R3은 수소 또는 C1-C7-알킬이고;
R4는 수소, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-할로알킬 또는 할로겐이고;
R5는 임의적으로 C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로겐, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시, 하이드록실, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-알콕시알킬, 아세틸, 시아노, 또는 임의적으로 1 또는 2개의 C1-C7-알킬 기로 치환된 아미노로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R6은 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-C7-알킬이거나,
R5 및 R6은, 그들이 부착된 Y1 및 Z 원자와 함께, 임의적으로 C1-C7-알킬, 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-할로알킬로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R7은 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-C7-알킬이거나,
R5 및 R7은, 그들이 부착된 Y1 및 Z 원자와 함께, 임의적으로 C1-C7-알킬, 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-할로알킬로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
W는, 임의적으로 C1-C7-알킬 또는 할로겐으로 치환된, 에틸렌 및 에텐일렌으로부터 선택되거나, -N=CH-이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는, W가 임의적으로 C1-C7-알킬로 치환된 에틸렌인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는, R1 및 R2가, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아제티딘일 또는 모폴린일을 형성하고; R3이 수소 또는 메틸이고; X가 질소이고; X1이 CR4이고, 이때, R4는 수소인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는, R1 및 R2가, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아제티딘일 또는 모폴린일을 형성하고; R3이 수소 또는 메틸이고; X가 CR4이고, 이때, R4는 메틸 또는 할로겐이고; X1은 질소인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 Y가 C이고; Y1이 C 또는 N인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 Y가 N이고; Y1이 C인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 Z가 C이고, Z1이 N이거나; Z이 N이고, Z1가 C 또는 O인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 Y1이 C이고; Z가 CR6 또는 NR7이고, 이때, R5 및 R6 또는 R5 및 R7은, 그들이 부착된 Y1 및 Z 원자와 함께, 임의적으로 치환된 이미다조피리딘일 및 임의적으로 치환된 벤조이미다졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴을 형성하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 R5가, 임의적으로 할로겐 또는 C1-C7 알콕시로 치환된, 페닐 및 피리딘일로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00003
상기 식에서,
R8은
Figure pct00004
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 R8이
Figure pct00005
으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 R6이 수소, C1-C7-알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는 화학식 I의 및 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 임의적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C7-알킬로부터 선택되는, 화학식 I 및 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다. 청구항 1 내지 11의 화합물은 R5가, 임의적으로 할로겐 또는 C1-C7-알콕시로 치환된, 페닐 및 피리딘일로부터 선택된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 (2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일]-에틸}-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
2,3-다이메틸-5-(모폴린-4-카보닐)-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 (2-벤조티아졸-2-일-에틸)-아미드;
5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(3-페닐-피라졸-1-일)-에틸]-아미드;
5-(아제티딘-1-카보닐)-2-클로로-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [1,1-다이메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-피리미딘-2-일-티아졸-4-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-티아졸-4-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[4-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[4-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드;
5-(아제티딘-1-카보닐)-2,3-다이메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드};
2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
2-메틸-4-(티오모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-벤질-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-p-톨릴-티아졸-4-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[2-(2-에틸-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-일]-에틸}-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드;
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드};
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2,5-다이페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-2-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[5-(3-플루오로-페닐)-2-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드;
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로펜틸-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드};
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로부틸-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드};
5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-2-트라이플루오로메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 (2-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-아미드; 및
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-5-피리딘-3-일-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 것들이다.
그러나, 바람직한 화학식 I의 화합물은
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [1,1-다이메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2,5-다이페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-2-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드; 및
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로부틸-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드}
로 구성된 군으로부터 선택된 것들이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00006
[화학식 III]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, W, X, X1, Y, Y1, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 반응은 실시예에 기재된 조건 하에서 또는 당업자에게 널리 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 대기압 또는 고압에서, 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 다이옥산, 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 같은 용매 중에서, 및 예컨대 -10 내지 -120℃, 전형적으로 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 한 단계 또는 여러 단계로 수행될 수 있다. 상기 반응이 한 단계로 수행되는 경우, 전환은 보통 커플링제, 예컨대 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노-모폴리노-카베늄 헥사플루오로포스페이트(COMU), 프로필포스폰산 무수물 등 (많은 화학적으로 다양한 커플링제가 문헌에 기술되어 있다)을 사용하여 수행된다. 상기 반응이 여러 단계로 수행되는 경우, 산(II)은 보통 첨가제, 예컨대 DMF와 함께 또는 첨가제 없이, 용매, 예컨대 다이클로로메탄과 함께 또는 용매 없이, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 설푸릴 클로라이드, 포스포록시클로라이드, 옥살릴클로라이드 등과의 반응에 의해 반응종, 예컨대 산염화물 또는 산무수물로 변환된다. 그 다음에, 이 반응종은 또다른 단계에서 생성물(I)에 아민(III)을 첨가함으로써 전환된다. 두번째 단계는 대기압 또는 고압에서, 예컨대 -10 내지 -120℃, 전형적으로 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 전형적으로 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 다이옥산, 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리돈(NMP) 등 중에서 수행된다. 반응 혼합물에 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민을 첨가하는 것이 종종 유리하다.
화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 당업계에 공지된 방법 또는 하기 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, R1, R2, R3, R5, W, X, X1,Y, Y1, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
일반적인 합성 절차
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따른 블록 II 및 III을 구축하는 것으로부터 제조될 수 있다. 일반적으로 아미드 커플링으로 알려진 전환은 여러 방법으로 달성될 수 있다. 한 방법에서, 산(II)은 커플링제, 예컨대 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)로 활성화되고, 목적 생성물(I)에 아민(III)을 첨가함으로써 전환된다. 또다른 방법에서, 산(II)은, 예컨대 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 산염화물로 변형됨으로써 활성화된다. 그 다음에, 산염화물은 목적 생성물(I)에 아민(III)을 첨가함으로써 전환된다. 보통 염기, 예컨대 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)이 첨가되어 유리된 HCl에 결합한다.
[반응식 1]
Figure pct00008
피라졸 다이카복실레이트 중심을 갖는 화학식 I의 화합물(X가 N이고, X1이 CR4임)은 공지된 절차와 매우 유사한 하기 변형에 의해 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00009
단계 1: 화학식 IV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 예컨대 미국특허출원공개 제2011/0071128호에 따라 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 적합한 생화학적(Va의 경우) 또는 화학적(Vb의 경우) 조건에 의해 선택적으로 모노-에스터 Va 또는 Vb로 일-비누화(mono-saponification)될 수 있다. 예컨대, 적합한 에스터라제 및 무기 염기의 수용액을 사용한 화학식 IV의 화합물의 효소적 절단은 모노-에스터 Va를 수득하는 반면, 유기 용매(예컨대, 에탄올, 다이옥산, THF) 중에서 무기 염기(예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨)를 사용한 화학식 IV의 화합물의 고전적인 비누화는 모노-에스터 Vb를 수득한다.
단계 2: 화학식 Va의 중간체는 유기 용매(예컨대, DMF, 에틸 아세테이트 또는 THF) 중에서 아민 R1-NH-R2, 커플링제(예컨대, 프로필포스폰산 무수물, HATU 또는 TBTU) 및 유기 염기(예컨대, N,N-다이아이소프로필에틸아민, N-메틸-모폴린 또는 트라이에틸아민)를 사용하는, 자유 카복실레이트의 아미드 결합 형성에 의해 화학식 VIa의 화합물로 전환될 수 있다.
단계 3: 화학식 I의 화합물은, 유기 용매(예컨대, 톨루엔 또는 다이옥산) 중에서 하기 아민(III) 및 루이스산(예컨대, 트라이메틸알루미늄 또는 다이메틸알루미늄 클로라이드)을 사용하는 에스터 기의 직접적인 아미노 분해, 또는 모노-에스터 Vb 및 이후의 하기 아민(III)을 사용하는 자유 카복실레이트의 아미드 결합 형성에 대해 상술된 화학식 VIa의 화합물의 비누화에 의해 수득될 수 있다:
화학식 III
Figure pct00010
화학식 I의 화합물은 종래의 방법에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
단계 4: 화학식 Vb의 중간체는 하기 아민(III)을 사용하는 자유 카복실레이트의 아미드 결합 형성에 의해 화학식 VIb의 화합물로 전환될 수 있다:
화학식 III
Figure pct00011
단계 5: 화학식 I의 화합물은, 상술된 아민 R1-NH-R2를 사용하는 화학식 VIb의 화합물의 에스터 기의 직접적인 아미노 분해, 또는 화학식 Vb의 중간체 및 이후의 하기 아민 R1-NH-R2를 사용하는 자유 카복실레이트의 아미드 결합 형성에 대해 상술된 화학식 VIb의 화합물의 비누화에 의해 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 종래의 방법에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
트라이아졸 다이카복실레이트 중심을 갖는 화학식 I의 화합물(X 및 X1이 N임)은 공지된 절차와 매우 유사한 하기 변형에 의해 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00012
화학식 VII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 예컨대 문헌[Chem. Lett. 1983, 1131] 또는 [J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 889]에 따라 제조될 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 출발하는 변형에 대해 상술된 동일한 절차(단계 1 내지 단계 5)에 의해 화학식 I의 화합물로 변형될 수 있다.
이미다졸 다이카복실레이트 중심을 갖는 화학식 I의 화합물(X가 CR4이고, X1이 N임)은 공지된 절차와 매우 유사한 하기 변형에 의해 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00013
화학식 X의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 상업적으로 입수가능한 전구체(이미다졸-4,5-다이카복실레이트)로부터 또는 예컨대, 문헌[J. Med. Chem. 1989, 32, 119]에 따라 제조될 수 있다(2-메틸-이미다졸-4,5-다이카복실레이트). 화학식 X의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 출발하는 변형에 대해 상술된 동일한 절차(단계 1 내지 단계 5)에 의해 화학식 I의 화합물로 변형될 수 있다.
모든 반응은 전형적으로 적합한 용매 및 아르곤 또는 질고 대기 하에서 수행된다.
본 발명은 추가적으로 상술된 화학식 I의 화합물의 치료적으로 활성 물질로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명 추가적으로 상술된 화학식 I의 화합물 및 치료적으로 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 PDE10A 활성을 억제하는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 정신병적 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박(obsessive/compulsive) 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파키슨병, 하지불안증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위해, 독자적으로 또는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 정신병적 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파키슨병, 하지불안증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신병적 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파키슨병, 하지불안증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 상술된 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 가질 수 있고, 따라서 거울상이성질성 혼합물, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 광학적으로 순수한 화합물로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 호변체, 라세미체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스터는 실시예에 개별적인 화합물로 기재된다. 또한, 하기 구체적인 실시예에서 발견되는 치환기는 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다.
약학 조성물 및 투여
또다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적으로 불활성 담체, 희석제 또는 부형제을 함유하는 약학 조성물 또는 약제 뿐만 아니라, 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 한 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 주위 온도, 적절한 pH 및 목적 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체, 즉, 생약 투여 형태로 사용된 투여량 및 농도에서 수용인(recipient)에게 비독성인 담체와 혼합시킴으로써 제형화될 수 있다. 제제의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 의존하지만, 바람직하게는 어디서든 약 3 내지 약 8의 범위이다. 한 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충액 중에 제형화된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균된다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체로서 또는 비정질 조성물로서, 동결 건조된 제제 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 관행에 부합하는 방식으로 제형화되고, 조제되고, 투여된다. 이와 관련하여 고려될 요인으로는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개개 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약물의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄 및 의사에게 공지되어 있는 기타 요인들이 포함된다. 투여될 화합물의 "효과량"은 이러한 고려 사항이 적용되고, 이는 PDE10을 억제하고 cAMP 신호 경로를 조절하기 위해 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 일반 세포, 또는 전체적으로 포유류에 독성인 양 아래일 것이다.
한 실시예에서, 투여량당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학적으로 효과량은, 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위가 0.3 내지 15mg/kg/일인 것과 함께, 일당 환자 체중의 약 0.01 내지 100mg/kg, 대안으로서 약 0.1 내지 20mg/kg의 범위 내이다. 또다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대, 정제 및 캡슐은, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 약 25 내지 100mg을 함유한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내(intradermal), 경막내 및 경막외 및 비강, 및 국소 치료를 위해 필요한 경우, 병변내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분무액, 좌약, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제에서 통상적인 성분들, 예컨대 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 증량제 및 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물, 및 담체 또는 부형제를 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자들에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004], [Gennaro Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000] 및 [Rowe, Raymond C. Handbook Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 제제는 또한 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)에 멋진 외관을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위해, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 90 내지 30mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10mg의 마그네슘 스테아레이트와 배합된, 약 25mg, 50mg, 100mg, 250mg 또는 500mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 먼저 분말 성분들을 함께 혼합한 후, PVP의 용액과 혼합한다. 수득된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 통상적인 장치를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 적합한 완충 용액, 예컨대, 포스페이트 완충액 중에 본 발명의 화합물, 예컨대 5 내지 400mg을 용해시키고, 필요에 따라 긴장제, 예컨대, 염화 나트륨과 같은 염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 용액을, 예컨대 면 0.2㎛ 필터를 사용하여 여과시켜 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가의 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다. 본 발명의 화합물의 PDE10 활성은 상술한 것(문헌[Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707] 참조)과 유사한 섬광 근접 측정법(Scintillation Proximity Assay, SPA)-기반한 방법을 사용하여 측정되었다.
인간 PDE10A 전장 분석을 96-웰 마이크로 타이터 플레이트에서 수행하였다. 50㎕의 반응 혼합물은, 특정 시험 화합물과 함께 또는 특정 시험 화합물 없이, 20 mM HEPES pH=7.5/10mMmgCl2/0.05mg/ml BSA(시그마(Sigma)사, 카탈로그 번호 A-7906), 50nM cGMP(시그마사, 카탈로그 번호 G6129) 및 50nM [3H]-cGMP(지이 헬스케어(GE Healthcare)사, 카탈로그 번호 TRK392 S.A. 13.2Ci/mmol) 및 3.75ng/웰 PDE10A 효소(엔조 라이프 사이언스(Enzo Life Science)사, 스위스 로렌 소재, 카탈로그 번호 SE-534)를 함유한다. 50% 효과를 야기하는 억제제의 농도(예컨대, IC50, PDE10A 활성을 50%까지 억제시키는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 생성하기 위해 잠재적인 억제제의 농도 범위를 사용하였다. 비특이적 활성을 효소 없이 시험하였다. 기질 용액(cGMP 및 [3H]-cGMP)을 첨가함으로써 상기 반응을 개시하였고, 실온에서 20분 동안 진행되도록 두였다. 18mM 아연 설페이트 용액 중의 25㎕의 YSi-SPA 섬광 비드(scintillation bead)(지이 헬스케어사, 카탈로그 번호 RPNQ0150)(중지제)를 첨가함으로써 상기 반응을 종결시켰다. 1시간 동안 진탕한 후, 플레이트를 170g에서 1분 동안 원심분리하여 비드를 가라앉혔다. 그 다음, 퍼킨 엘머 탑카운트(Perkin Elmer TopCount) 섬광 플레이트 판독기 상에서 방사성 카운트를 측정하였다.
화학식 I에 따른 화합물은 10μM 미만, 보다 특히 5μM 미만, 보다 특히 1μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 하기 표 1은 여러 실시예에 대한 데이터를 보여준다.
실시예 PDE10A 억제 IC50 [nM] 실시예 PDE10A 억제 IC50 [nM]
1 86.6 34 303.9
2 16.0 35 5.66
3 64.0 36 3.77
4 13.4 37 45.89
5 417.7 38 27.28
6 399.9 39 18.46
7 4.0 40 13.81
8 1085.4 41 236.51
9 189.4 42 259.58
10 2251.3 43 16.8
11 34.5 44 135.6
12 73.0 45 3.7
13 658.7 46 660.76
14 714.3 47 14.51
15 207.2 48 372.76
16 20.5 49 44.88
17 1437.7 50 402.23
18 110.0 51 145.14
19 225.3 52 73.66
20 14.5 53 31
21 202.3 54 179.89
22 21.3 55 0.39
23 77.9 56 3.41
24 12.4 57 0.47
25 763.4 58 0.7
26 23.8 59 0.53
27 11.0 60 0.67
28 19.3 61 54.22
29 32.8 62 7.41
30 38.5 63 56.92
31 1.7 64 258.02
32 3.1 65 1.83
33 86.0
하기 실시예들은 본 발명을 보다 자세히 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 그들은 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
중간체
중간체 A-1: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산
Figure pct00014
중간체 A-1을 미국특허출원공개 제2011/0071128호의 실시예 74의 단계 1 내지 3에 기재된 바에 따라 제조하였다.
중간체 A-2: 2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산
Figure pct00015
중간체 A-2를, 단계 2에서 아제티딘 대신 모폴린을 사용하는, 미국특허출원공개 제2011/0071128호의 실시예 74의 단계 1 내지 3에 기재된 바에 따라 제조하였다.
실시예
실시예 1: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 (2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00016
THF(1.5mL) 중의 중간체 A-1(32mg, 153μmol), 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(46.7mg, 199μmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU; 64.1mg, 169μmol) 및 N-메틸모폴린(84.3㎕, 767μmol)의 혼합물을 질소 대기 하, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(50mL)에 붓고, 물(2 x 15mL)을 사용하여 추출하였다. 유기상을 염수(15mL)로 세척하고, 수층을 에틸 아세테이트(1 x 50mL)를 사용하여 역추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 (실리카 겔 및 MeOH/에틸 아세테이트 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물(18mg, 51.1μmol, 33.3%)을 수득하였다. MS: M = 353.2 (M+H)+
실시예 2: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00017
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(32mg, 153μmol) 및 2-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에탄아민(37.7mg, 199μmol)으로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(19.4mg, 52.9μmol, 34.5%)을 수득하였다. MS: M = 367.2 (M+H)+
실시예 3: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에틸]-아미드
Figure pct00018
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(32mg, 153μmol) 및 2-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에탄아민(37.7mg, 199μmol)으로부터 출발하여, 아세토니트릴/물(0.1% 포름산 함유) 구배를 이용한 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 무색 고체로서 생성물(26mg, 68.3μmol, 44.6%)을 수득하였다. MS: M = 381.3 (M+H)+
실시예 4: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00019
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(32mg, 153μmol) 및 2-(3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(55.0mg, 199μmol)로부터 출발하여, 에틸 아세테이트를 사용하여 조질 생성물을 분쇄한 후, 담갈색 고체로서 생성물(17mg, 44.7μmol, 29.1%)을 수득하였다. MS: M = 381.3 (M+H)+
실시예 5: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00020
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(32mg, 153μmol) 및 2-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄아민(34.9mg, 199μmol)으로부터 출발하여 담황색 고체로서 생성물(15mg, 26.7%)을 수득하였다. MS: M = 367.4 (M+H)+
실시예 6: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일]-에틸}-아미드
Figure pct00021
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(32mg, 153μmol) 및 2-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에탄아민(44.6mg, 199μmol)으로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(9mg, 21.7μmol, 14.1%)을 수득하였다. MS: M = 415.3 (M+H)+
실시예 7: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00022
단계 1: 2-옥소-2-페닐에틸 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판오에이트
EtOH(20mL) 중의 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산(1g, 5.29mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(861mg, 2.64mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 DMF(20.0mL) 중에 용해시켰다. 2-브로모-1-페닐에탄온(1.05g, 5.29mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 생성물을 에틸 아세테이트(20mL) 중에 용해시켰다. 세슘 브로마이드를 여과제거하고, 에틸 아세테이트(10mL)로 2회 세척하였다. 여과액을 증발시키고 진공에서 건조시켜 무색 반고체 물질로서 생성물(2.02g, 5.26mmol, 99.4%)을 수득하였다. MS: M = 208.1 (M-Boc+H)+
단계 2: tert-부틸 2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트
자일렌(15mL) 중의 2-옥소-2-페닐에틸 3-(tert-부톡시카보닐아미노)-프로판오에이트(1.954g, 5.09mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(7.84g, 102mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 가열하고(강한 기포 발생), 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(20mL, 기체 방출, pH = 7)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 40mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(20mL, 기체 방출, pH = 8 내지 9) 및 염수(10mL)로 세척하고, 조합시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 (실리카 겔 아민상 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 포말로서 생성물(1.233g, 4.29mmol, 84.4%)을 수득하였다. MS: M = 288.1 (M+H)+
단계 3: tert-부틸 2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트
DMF(10mL) 중의 tert-부틸 2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트(1.071g, 3.73mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.13g, 8.2mmol)의 현탁액을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 요오도메탄(280㎕, 4.47mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 얼음 배스(bath)를 제거한 후, 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하고, 물(10mL)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 20mL)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 조합시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 (실리카 겔 아민상 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체로서 생성물(835mg, 2.77mmol, 74.3%)을 수득하였다. MS: M = 302.2 (M+H)+
단계 4: 2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드
다이옥산(5mL) 중의 tert-부틸 2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트(831mg, 2.76mmol)의 현탁액에 다이옥산(4M, 6.89mL, 27.6mmol) 중의 HCl을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 헵탄을 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하고, 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 생성물(760mg, 2.72mmol, 98.5%)을 수득하였다. MS: M = 202.3 (M-2HCl+H)+
단계 5: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
THF(1mL) 중의 중간체 A-1(40mg, 191μmol) 및 2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(57.7mg, 210μmol)의 현탁액에 질소 대기 하에서 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트 중의 50%, 287㎕, 478μmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(267㎕, 1.53mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 제거한 후, 아세토니트릴/물 구배를 이용한 분취용 HPLC에 의해 조질 생성물을 정제하여 백색 고체로서 생성물(31mg, 79.0μmol, 41.3%)을 수득하였다. MS: M = 393.2 (M+H)+
실시예 8: 2,3-다이메틸-5-(모폴린-4-카보닐)-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00023
단계 1: 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복시산 다이메틸 에스터
DMF(20mL) 중의 다이메틸 2-메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복실레이트(2g, 10.1mmol, 문헌[J. Med. Chem. 1989, 32, 119]에 따라 제조됨)의 현탁액에 질소 대기 하, 실온에서 칼륨 tert-부톡사이드(1.25g, 11.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 요오도메탄(694㎕, 11.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(75mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100mL)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 물(3 x 50mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 720mg의 조질 생성물을 수득하였다. 조합된 수상을 다이클로로메탄(4 x 50mL)을 사용하여 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 또다른 1.4g의 조질 생성물을 수득하였다. 조합된 조질물을 (실리카 겔 및 MeOH/다이클로로메탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물(1.89g, 8.91mmol, 88.3%)을 수득하였다. MS: M = 213.1 (M+H)+
단계 2: 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복시산 4-메틸 에스터
THF(35mL) 및 MeOH(15mL) 중의 다이메틸 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복실레이트(1.89g, 8.91mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 LiOH(1M; 9.35mL, 9.35mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 물(20mL) 및 에틸 아세테이트(30mL)에 부었다. 에틸 아세테이트상을 물(10mL)로 세척하였다. 조합된 수상을 염산(1M, 10mL)을 사용하여 산성화시키고, 다이클로로메탄/MeOH(95:5, 8 x 60mL)를 사용하여 추출하였다. 다이클로로메탄/MeOH상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 무색 고체로서 생성물(1.29g, 6.51mmol, 73.1%)을 수득하였다. MS: M = 199.1 (M+H)+
단계 3: 1,2-다이메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산 메틸 에스터
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복시산 4-메틸 에스터(200mg, 1.01mmol) 및 2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민(195mg, 1.11mmol)으로부터 출발하여, 수성 후처리 및 (실리카 겔 아민상 및 MeOH/에틸 아세테이트 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담적색 검으로서 생성물(98mg, 276μmol, 27.3%)을 수득하였다. MS: M = 356.1 (M+H)+
단계 4: 1,2-다이메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산
THF(2mL) 및 MeOH(1mL) 중의 메틸 1,2-다이메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(98mg, 276μmol)의 용액에 실온에서 LiOH(1M, 1.1mL, 1.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(1M, 1.5mL)을 사용하여 산성화시키고, 모든 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔여물을 다이클로로메탄/MeOH(95:5) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 상기 액체를 증발시키고, 진공에서 건조시켜, 무색 비정질 물질로서 생성물(95mg, 264μmol, 95.9%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: M = 340.2 (M-H)-
단계 5: 2,3-다이메틸-5-(모폴린-4-카보닐)-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
실시예 8의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1,2-다이메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산(51mg, 149μmol) 및 모폴린(39.0㎕, 448μmol)으로부터 출발하여 담갈색 왁스같은 고체로서 생성물(17.3mg, 42.1μmol, 28.2%)을 수득하였다. MS: M = 411.3 (M+H)+
실시예 9: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 (2-벤조티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00024
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(38mg, 182μmol, Eq: 1.00) 및 2-(벤조[d]티아졸-2-일)에탄아민(35mg, 196μmol, Eq: 1.08)으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(26mg, 70.4μmol, 38.7%)을 수득하였다. MS: M = 370.1 (M+H)+
실시예 10: 5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00025
단계 1: 다이메틸 1-메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복실레이트
실시예 8의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 다이메틸 1H-이미다졸-4,5-다이카복실레이트(2g, 10.9mmol)로부터 출발하여 무색 오일로서 생성물(1.76g, 8.88mmol, 81.8%)을 수득하였다. MS: M = 167.2 (M+H-CH3OH)+
단계 2: 1-메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복시산 4-메틸 에스터
실시예 8의 단계 2에 기재된 방법에 따라, 다이메틸 1-메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복실레이트(1.76g, 8.88mmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(850mg, 4.62mmol, 52.0%)을 수득하였다. MS: M = 185.1 (M+H)+
단계 3: 1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산 메틸 에스터
실시예 8의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복시산 4-메틸 에스터(200mg, 1.09mmol) 및 2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(296mg, 1.19mmol)로부터 출발하여 분홍색 포말로서 생성물(156mg, 457μmol, 42.1%)을 수득하였다. MS: M = 342.1 (M+H)+
단계 4: 1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산
실시예 8의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 메틸 1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(151mg, 442μmol)로부터 출발하여 자색 고체로서 생성물(231mg, 423μmol, 95.7%)을 수득하였다. MS: M = 326.2 (M-H)-
단계 5: 5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산(80mg, 147μmol) 및 아제티딘(29.7㎕, 440μmol)으로부터 출발하여, (실리카 겔 아민상 및 MeOH/에틸 아세테이트 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(22mg, 60.0μmol, 40.9%)을 수득하였다. MS: M = 367.2 (M+H)+
실시예 11: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00026
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(38mg, 184μmol, Eq: 1.00) 및 2-(1,5-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드 (62.7mg, 239μmol, Eq: 1.3)로부터 출발하여, 8당량의 N-메틸모폴린을 사용하여 22시간 동안 교반하고 아세토니트릴/물(0.1% 트라이에틸아민 함유) 구배를 이용한 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 무색 고체로서 생성물(30.8mg, 81.0μmol, 44.0%)을 수득하였다. MS: M = 381.2 (M+H)+
실시예 12: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(3-페닐-피라졸-1-일)-에틸]-아미드
Figure pct00027
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(38mg, 184μmol) 및 2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드(53.5mg, 239μmol)로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(31mg, 81.9μmol, 44.5%)을 수득하였다. MS: M = 379.3 (M+H)+
실시예 13: 5-(아제티딘-1-카보닐)-2-클로로-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00028
단계 1: 다이메틸 2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복실레이트
DMF(5.00mL) 중의 다이메틸 1-메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복실레이트(500mg, 2.42mmol, Eq: 1.00)의 용액에 질소 대기 하에서 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인(487mg, 2.42mmol, Eq: 1.00)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(5mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 10mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 염수(5mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물(415mg, 1.78mmol, 73.7%)을 수득하였다. MS: M = 233.0 (M+H)+
단계 2: 2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복시산 4-메틸 에스터
실시예 8의 단계 2에 기재된 방법에 따라, 다이메틸 2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복실레이트(449mg, 1.93mmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(336mg, 1.54mmol, 79.6%)을 수득하였다. MS: M = 219.0 (M+H)+
단계 3: 2-클로로-1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산 메틸 에스터
실시예 8의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(125mg, 504μmol) 및 2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복시산 4-메틸 에스터(172mg, 787μmol)로부터 출발하여 자색 고체로서 생성물(77mg, 205μmol, 40.7%)을 수득하였다. MS: M = 376.3 (M+H)+
단계 4: 2-클로로-1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산
산상(acid phase)으로부터 침전시킨 후, 실시예 8의 단계 4에 기재된 방법에 따라, 메틸 2-클로로-1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(73mg, 194μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(60mg, 166μmol, 85.4%)을 수득하였다. MS: M = 360.2 (M-H)-
단계 5: 5-(아제티딘-1-카보닐)-2-클로로-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 2-클로로-1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산(30mg, 82.9μmol) 및 아제티딘(14.2mg, 16.9㎕, 249μmol)으로부터 출발하여 백색 왁스같은 고체로서 생성물(17.5mg, 41.5μmol, 50.0%)을 수득하였다. MS: M = 401.2 (M+H)+
실시예 14: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00029
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(32mg, 153μmol) 및 2-(3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(52.3mg, 199μmol)로부터 출발하여, 실리카 겔 아민상을 이용하여 정제한 다음 에틸 아세테이트로 분쇄시킨 후, 백색 고체로서 생성물(14.7mg, 38.6μmol, 25.2%)을 수득하였다. MS: M = 381.2 (M+H)+
실시예 15: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00030
단계 1: 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-3-피리딘-3-일-[1,2,4] 트라이아졸
다이클로로에탄(5mL) 중의 2-(3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(400mg, 1.53mmol)의 현탁액에 질소 대기 하, 실온에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(493mg, 666㎕, 3.81mmol) 및 DMAP(9.32mg, 76.3μmol)를 첨가하였다. 다이클로로에탄(5mL) 중의 다이-tert-부틸 다이카보네이트(0.999g, 1.06mL, 4.58mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 실온에서 적가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 칼륨 하이드로겐설페이트 수용액(10%, 25mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 75mL)를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기상을 물(2 x 25mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 다이클로로메탄 중에 용해시키고, (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한, 30mL/분, 254nm) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 생성물(382mg, 981μmol, 64.3%)을 수득하였다. MS: M = 390.3 (M+H)+
단계 2: 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-1-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4] 트라이아졸
실시예 8의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-3-피리딘-3-일-[1,2,4] 트라이아졸(382mg, 981μmol)로부터 출발하여, (에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 무색 오일로서 생성물(133mg, 330μmol, 33.7%)을 수득하였다. MS: M = 404.2 (M+H)+
단계 3: 2-(1-메틸-3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드
5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-1-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4] 트라이아졸(133mg, 330μmol)을 염산(다이옥산 중의 4M 용액, 2mL, 8.00mmol) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 건조시켜 무색 고체로서 생성물(118mg, 342μmol, 104%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: M = 204.2 (M+H)+
단계 4: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(38mg, 184μmol) 및 2-(1-메틸-3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(82.6mg, 239μmol)로부터 출발하여, (아세토니트릴/물(0.1% 트라이에틸아민 함유) 구배를 이용한) 분취용 HPLC 정제를 한 다음 (MeOH/에틸 아세테이트 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 무색 비정질 물질로서 생성물(6.2mg, 14.9μmol, 8.12%)을 수득하였다. MS: M = 395.2 (M+H)+
실시예 16: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00031
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(32mg, 153μmol) 및 2-(5-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(49.1mg, 199μmol)로부터 출발하여, 아세토니트릴/물(0.1% 트라이에틸아민 함유) 구배를 이용한 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 무색 고체로서 생성물(30mg, 74.8μmol, 48.8% 수율)을 수득하였다. MS: M = 401.2 (M+H)+
실시예 17: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00032
단계 1: 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-티오프로피온아미드
물(4mL) 중의 3-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-프로피온니트릴(2g, 9.99mmol) 및 다이티오인산 O,O'-다이에틸 에스터(2.05g, 1.74mL, 11.0mmol)의 현탁액을 80℃에서 10분 동안 방사능 처리를 했다. 수득된 현탁액을 물(5mL)로 희석시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 담황색 고체로서 생성물(2.13g, 9.09mmol, 91.0%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: M = 235.1 (M+H)+
단계 2: 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-티오프로피온이미드산 메틸 에스터 하이드로요오다이드
아세톤(30mL) 중의 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-티오프로피온아미드(2.13g, 9.09mmol)의 현탁액에 질소 대기 하, 실온에서 요오도메탄(3.87g, 1.71mL, 27.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 수득된 현탁액을 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 진공에서 건조시켜 담황색 고체로서 생성물(2.3g, 6.11mmol, 67.2%)을 수득하였다. MS: M = 249.1 (M+H)+
단계 3: 2-(2-(5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)아이소인돌린-1,3-다이온
2-프로판올(16mL) 중의 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-티오프로피온이미드산 메틸 에스터 하이드로요오다이드(880mg, 2.34mmol)의 현탁액에 아이소니코티노하이드라지드(337mg, 2.46mmol) 및 나트륨 카보네이트(248mg, 2.34mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산(32mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 모든 휘발물을 증발시켰다. 잔여물을 아세트산(30mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(40mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 80mL)를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기상을 물(40mL) 및 염수(40mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 다이클로로메탄 중에 현탁시키고, 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 갈색 고체로서 생성물(480mg(순도 80% 이하), 0.96mmol, 41%)을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 여과액을 증발시키고, 담갈색 고체로서 순수한 생성물(180mg, 562μmol, 24.0%)을 수득하였다. MS: M = 321.1 (M+H)+
단계 4: 2-(2-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)아이소인돌린-1,3-다이온
실시예 8의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 2-(2-(5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)아이소인돌린-1,3-다이온(300mg, 752μmol)으로부터 출발하여, 16시간의 반응 시간 동안 칼륨 tert-부톡사이드 및 요오도메탄의 1.3당량을 사용하고 (실리카 겔 및 MeOH/에틸 아세테이트 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(114.9mg, 345μmol, 45.9%)을 수득하였다. MS: M = 334.1 (M+H)+
단계 5: 2-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민
2-(2-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)아이소인돌린-1,3-다이온(114.9mg, 345μmol)을 EtOH(3.07mL, 22.5mmol) 중의 메틸아민 용액에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 EtOH(3.07mL, 22.5mmol) 중의 메틸아민 용액 중에 재용해시키고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔여물을 다이클로로메탄(1.5mL) 중에 현탁하고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 담황색 고체로서 생성물(81.3mg(80% 순도), 256μmol, 74.2%)을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: M = 204.2 (M+H)+
단계 6: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(50mg, 239μmol) 및 2-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민(77.9mg, 307μmol)으로부터 출발하여 담황색 고체로서 생성물(42.2mg, 107μmol, 44.8% 수율)을 수득하였다. MS: M = 395.2 (M+H)+
실시예 18: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-에틸]-아미드
Figure pct00033
단계 1: 3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸
EtOH(10.0mL) 중의 에틸 벤즈이미데이트 하이드로클로라이드(2g, 10.8mmol)의 현탁액에 나트륨 에톡사이드(EtOH 중의 21%, 4.02mL, 10.8mmol)를 첨가하였다. 침전된 나트륨 클로라이드를 여과제거하고, EtOH(14.0mL)로 세척하고, 포르모하이드라지드(712mg, 11.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 92시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 수산화나트륨(1M, 50mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 tert-부틸메틸에터(100mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 고체 이산화탄소를 첨가하여 pH를 10 이하로 조정하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 액상을 증발시켰다. 다이클로로메탄/MeOH(9:1)을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액의 용매를 증발시켜 담갈색 반고체 물질로서 생성물(1.48g, 9.18mmol, 85.2%)을 수득하였다. MS: M = 146.1 (M+H)+
단계 2: 3-(3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)프로피온산
물(3mL) 중의 3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸(1.46g, 9.05mmol), 3-클로로프로피온산(1.08g, 9.96mmol) 및 수산화나트륨(2M, 9.05mL, 18.1mmol)의 혼합물을 115℃로 가열하고, 66시간 동안 교반하였다. 또다른 각각 3-클로로프로판산 및 수산화나트륨의 0.5당량을 첨가하고(pH가 11 이하로 증가함), 또다른 24시간 동안 교반을 계속하였다. 염산(2M, 10mL)을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 다이클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담갈색 고체로서 생성물(236mg, 1.09mmol, 12.0%)을 수득하였다. MS: M = 218.1 (M+H)+
단계 3: tert-부틸 2-(3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에틸카바메이트
ter-부탄올(33mL) 중의 3-(3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)프로피온산 (195mg, 862μmol), 다이페닐 포스포라지데이트(242㎕, 1.12mmol), 트라이에틸아민(240㎕, 1.72mmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 90℃에서 또다른 12시간 동안 교반을 계속하고, 모든 휘발물을 진공에서 제거하였다. 아세토니트릴/물(0.1% 포름산 함유) 구배를 이용한 분취용 HPLC에 의해 조질 생성물을 정제하여 무색 오일로서 생성물(37mg, 122μmol, 14.1%)을 수득하였다. MS: M = 289.1 (M+H)+
단계 4: 2-(3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드
다이옥산(1mL) 중의 tert-부틸 2-(3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에틸카바메이트(34mg, 118μmol)의 용액에 염산(다이옥산 중의 4M, 590㎕, 2.36mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공에서 제거하고, 상기 생성물을 건조시켜 백색 고체(38mg, 116μmol, 98.7%)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: = 189.3 M+H)+
단계 5: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-에틸]-아미드
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(20mg, 95.6μmol) 및 2-(3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(34mg, 104μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(26mg, 68.5μmol, 71.7%)을 수득하였다. MS: M = 380.2 (M+H)+
실시예 19: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00034
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(50mg, 239μmol) 및 2-(2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에탄아민(49.5mg, 263μmol)으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(69mg, 182μmol, 76.1%)을 수득하였다. MS: M = 380.3 (M+H)+
실시예 20: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00035
실시예 3에 기재된 방법 및 그 다음의 (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 따라, 중간체 A-1(40mg, 191μmol) 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄아민(47mg, 232μmol)으로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(7.2mg, 18.3μmol, 9.57%)을 수득하였다. MS: M = 394.2 (M+H)+
실시예 21: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00036
실시예 20에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(40mg, 191μmol) 및 2-(5-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(51.8mg, 229μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(46.6mg, 123μmol, 64.1%)을 수득하였다. MS: M = 381.2 (M+H)+
실시예 22: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00037
단계 1: 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸
실시예 15의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 2-(3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 트라이하이드로클로라이드(500mg, 1.68mmol)로부터 출발하여 무색 오일로서 생성물(663mg, 1.67mmol, 99.6%)을 수득하였다. MS: M = 389.3 (M+H)+
단계 2: 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-1-메틸-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸
실시예 15의 단계 2에 기재된 방법에 따라, 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸(663mg, 1.67mmol)로부터 출발하여 무색 오일로서 생성물(251mg, 0.62mmol, 37.3%)을 수득하였다. MS: M = 403.2 (M+H)+
단계 3: 2-(1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드
실시예 15의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-1-메틸-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸(247.5mg, 615μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(143mg, 599μmol, 97.4%)을 수득하였다. MS: M = 203.2 (M+H)+
단계 4: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(40mg, 191μmol) 및 2-(1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(59.3mg, 249μmol)로부터 출발하여 무색 오일로서 생성물(51.1mg, 130μmol, 67.9%)을 수득하였다. MS: M = 394.2 (M+H)+
실시예 23: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00038
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-메틸-1-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로판-2-아민(36.3mg, 158μmol; 국제출원공개 제2003/037327호의 실시예 60에 따라 제조됨)으로부터 출발하여 무색 점성 오일로서 생성물(46.1mg, 109μmol, 76.3%)을 수득하였다. MS: M = 422.2 (M+H)+
실시예 24: 2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00039
실시예 8의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-2(50mg, 209μmol) 및 2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(63.0mg, 230μmol; 실시예 7의 단계 1 내지 4)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(44mg, 104μmol, 49.8%)을 수득하였다. MS: M = 423.2 (M+H)+
실시예 25: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [1,1-다이메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에틸]-아미드
Figure pct00040
단계 1: tert-부틸 2-메틸-1-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-2-일카바메이트
DMF(20.0mL) 중의 3-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(2.75g, 12.7mmol) 및 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI; 2.05g, 12.7mmol)의 용액을 질소 대기 하, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. N-하이드록시벤즈아미딘(1.72g, 12.7mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(100mL)에 붓고, 물(3 x 100mL)을 사용하여 추출하였다. 조합된 수층을 에틸 아세테이트(100mL)를 사용하여 역추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물(2.72g, 8.57mmol, 67.5%)을 수득하였다. MS: M = 318.1 (M+H)+
단계 2: 2-메틸-1-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 2-메틸-1-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-2-일카바메이트(2.72g, 8.57mmol) 및 HCl(다이옥산 중의 4M; 21.4mL, 85.7mmol)의 용액을 25℃에서 3시간 동안교반하였다. 수득된 백색 현탁액을 tert-부틸메틸에터(100mL)로 희석시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 및 상기 침전물을 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물(2.01g, 7.92mmol, 92.4%)을 수득하였다. MS: M = 218.1 (M+H-HCl)+
단계 3: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [1,1-다이메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에틸]-아미드
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-메틸-1-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(40.0mg, 158μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(50mg, 122μmol, 85.4%)을 수득하였다. MS: M = 409.3 (M+H)+
실시예 26: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-피리미딘-2-일-티아졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00041
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(2-(피리미딘-2-일)티아졸-4-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(40.0mg, 143μmol)로부터 출발하여 갈색 왁스같은 고체로서 생성물(32.5mg, 81.8μmol, 57.0%)을 수득하였다. MS: M = 398.2 (M+H)+
실시예 27: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00042
단계 1: 2-옥소-2-(피리딘-3-일)에틸 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판오에이트
실시예 7의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산(1g, 5.29mmol) 및 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에탄온 하이드로브로마이드(1.48g, 5.29mmol)로부터 출발하여, (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(1.255g, 4.07mmol, 77.0%)을 수득하였다. MS: M = 309.2 (M+H)+
단계 2: tert-부틸 2-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트
실시예 7의 단계 2에 기재된 방법에 따라, 2-옥소-2-(피리딘-3-일)에틸 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판오에이트(1.252g, 4.06mmol)로부터 출발하여 담황색 포말로서 생성물(744mg, 2.58mmol, 63.5%)을 수득하였다. MS: M = 189.3(M-Boc+H)+
단계 3: 3-(2-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
실시예 7의 단계 3에 기재된 방법에 따라, tert-부틸 2-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트(732mg, 2.54mmol)로부터 출발하여, (실리카 겔 아민상 및 MeOH/에틸 아세테이트 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 갈색 포말로서 생성물(819mg, 2.06mmol, 81.3%)을 수득하였다. MS: M = 317.2 (M-I +H)+
단계 4: tert-부틸 2-(1-메틸-4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트
1-메틸이미다졸(2mL, 25.1mmol) 중의 3-(2-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(655mg, 2.06mmol)의 용액을 160℃로 가열하고, 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5mL)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 5mL)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 조합시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 (실리카 겔 아민상 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.04g의 담황색 액체를 수득하였다. 잔류한 1-메틸이미다졸을 100 내지 120℃, 0.2 mbar 이하에서 "쿠겔로(Kugelrohr)"(볼 튜브(ball tube)) 진공 증류 장치에서 증류하여 담황색 오일로서 생성물(102mg, 337μmol, 16.3%)을 수득하였다. MS: M = 303.1 (M+H)+
단계 5: 2-(1-메틸-4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 트라이하이드로클로라이드
실시예 7의 단계 4에 기재된 방법에 따라, tert-부틸 2-(1-메틸-4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트(100mg, 331μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(110mg, 318μmol, 96.1%)을 수득하였다. MS: M = 203.2 (M+H)+
단계 6: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
실시예 10의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(40mg, 191μmol) 및 2-(1-메틸-4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 트라이하이드로클로라이드(66.2mg, 191μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(35mg, 89.0μmol, 46.5%)을 수득하였다. MS: M=394.1(M+H)+
실시예 28: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00043
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)에탄아민(26.9mg, 143μmol)으로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(21mg, 55.5μmol, 38.7%)을 수득하였다. MS: M = 379.3 (M+H)+
실시예 29: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-티아졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00044
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민(29.3mg, 143μmol)으로부터 출발하여 담황색 고체로서 생성물(23mg, 58.2μmol, 40.6%)을 수득하였다. MS: M = 396.2 (M+H)+
실시예 30:　4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[4-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드
Figure pct00045
단계 1: 2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판오에이트
실시예 7의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산(400mg, 2.11mmol) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄온(484mg, 2.11mmol)으로부터 출발하여 황색 오일로서 생성물(759mg, 2.11mmol, 100%)을 수득하였다. MS: M = 238.2 (M-Boc+H)+
단계 2: tert-부틸 2-(4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트
실시예 7의 단계 2에 기재된 방법에 따라, 2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판오에이트(755mg, 2.1mmol)로부터 출발하여 황색 포말로서 생성물(533mg, 1.68mmol, 79.8%)을 수득하였다. MS: M = 318.3 (M +H)+
단계 3: tert-부틸 2-(4-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트
실시예 7의 단계 3에 기재된 방법에 따라, tert-부틸 2-(4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트(528mg, 1.66mmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(350mg, 1.06mmol, 63.5%)을 수득하였다. MS: M = 332.2 (M+H)+
단계 4: 2-(4-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드
실시예 7의 단계 4에 기재된 방법에 따라, tert-부틸 2-(4-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트(344mg, 1.04mmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(321mg, 1.03mmol, 99.6%)을 수득하였다. MS: M = 232.1 (M-2HCl+H)+
단계 5: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[4-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(40mg, 191μmol) 및 2-(4-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(64.0mg, 210μmol)로부터 출발하여, 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 포말로서 생성물(49mg, 116μmol, 60.7%)을 수득하였다. MS: M = 423.3 (M+H)+
실시예 31: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[4-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드
Figure pct00046
단계 1: 2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판오에이트
실시예 7의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산(400mg, 2.11mmol) 및 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에탄온(484mg, 2.11mmol)으로부터 출발하여 흑색 오일로서 생성물(786mg, 2.1mmol, 99.2%)을 수득하였다. MS: M = 238.2 (M-Boc+H)+
단계 2: tert-부틸 2-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트
실시예 7의 단계 2에 기재된 방법에 따라, 2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판오에이트(784mg, 2.09mmol)로부터 출발하여 황색 포말로서 생성물(501mg, 1.58mmol, 75.5%)을 수득하였다. MS: M = 218.3 (M-Boc+H)+
단계 3: tert-부틸 2-(4-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트
실시예 7의 단계 3에 기재된 방법에 따라, tert-부틸 2-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트(499mg, 1.57mmol)로부터 출발하여 갈색 고체로서 생성물(303mg, 914μmol, 58.2%)을 수득하였다. MS: M = 332.2 (M+H)+
단계 4: 2-(4-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드
실시예 7의 단계 4에 기재된 방법에 따라, tert-부틸 2-(4-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트(293mg, 884μmol)로부터 출발하여 담갈색 고체로서 생성물(271mg, 873μmol, 98.7%)을 수득하였다. MS: M = 232.1 (M-2HCl+H)+
단계 5: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[4-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드
실시예 30의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(40mg, 191μmol) 및 2-(4-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드 (64.0mg, 210μmol)로부터 출발하여 담갈색 고체로서 생성물(48mg, 114μmol, 59.4%)을 수득하였다. MS: M = 423.2 (M+H)+
실시예 32: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드
Figure pct00047
단계 1: tert-부틸 2-(1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트
DMF(4mL) 중의 tert-부틸 2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트(400mg, 1.39mmol, 실시예 7의 단계 1 내지 2에 따라 제조됨) 및 칼륨 카보네이트(423mg, 3.06mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0 내지 5℃로 냉각한 후, 1-브로모-2-메톡시에탄(157㎕, 1.67mmol)을 첨가하였다. 5분 후에 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 칼륨 카보네이트(618mg, 4.45mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(262㎕, 2.78mmol) 둘다의 또다른 2당량을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)에 붓고, 유기상을 물(3 x 20mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(50mL)를 사용하여 역추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 무색 고체로서 생성물(359mg, 1.04mmol, 74.7%)을 수득하였다. MS: M = 346.2 (M+H)+
단계 2: 2-(1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드
실시예 7의 단계 4에 기재된 방법에 따라, tert-부틸 2-(1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트(359mg, 1.04mmol)로부터 출발하여 담황색 고체로서 생성물(273mg, 969μmol, 93.2%)을 수득하였다. MS: M = 246.2 (M-HCl+H)+
단계 3: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 하이드로클로라이드(56.5mg, 201μmol)로부터 출발하여, 8당량의 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 사용하여 (실리카 겔 아민상 및 MeOH/에틸 아세테이트 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의한 두번째 정제를 수행하여, 무색 반고체 물질로서 생성물(20.3mg, 46.5μmol, 32.4%)을 수득하였다. MS: M = 437.3 (M+H)+
실시예 33: 5-(아제티딘-1-카보닐)-2,3-다이메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00048
단계 1: 1,2-다이메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산 메틸 에스터
실시예 10의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4,5-다이카복시산 4-메틸 에스터(100mg, 505μmol; 실시예 8의 단계 1 내지 2) 및 2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(152mg, 555μmol; 실시예 7의 단계 1 내지 4)로부터 출발하여, 70℃에서 16시간 동안 교반하고 수성 후처리하고, 정제한 후, 담황색 오일로서 생성물(111mg, 291μmol, 57.7%)을 수득하였다. MS: M = 382.4 (M+H)+
단계 2: 1,2-다이메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산
실시예 8의 단계 4에 기재된 방법에 따라, 1,2-다이메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산 메틸 에스터(110mg, 288μmol)로부터 출발하여 무색 포말로서 생성물(60mg, 163μmol, 56.6%)을 수득하였다. MS: M = 368.2 (M+H)+
단계 3: 5-(아제티딘-1-카보닐)-2,3-다이메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
DMF(1mL) 중의 1,2-다이메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-이미다졸-4-카복시산(30mg, 81.7μmol)의 용액에 질소 대기 하, 0 내지 5℃에서 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노-모폴리노-카베늄 헥사플루오로포스페이트(COMU; 38.5mg, 89.8μmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(14.3㎕, 81.7μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아제티딘(6.18㎕, 89.8μmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(14.3㎕, 81.7μmol)을 첨가하고, 추가 10분 후에 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물(0.1% 포름산 함유) 구배를 이용한 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 무색 왁스같은 고체 생성물(1.9mg, 4.67μmol, 5.72%)을 수득하였다. MS: M = 407.4 (M+H)+
실시예 34: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드
Figure pct00049
단계 1: tert-부틸 2-(1-(2-메톡시에틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸카바메이트
5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-3-페닐-[1,2,4]트라이아졸(96mg, 247μmol; 실시예 22의 단계 1) 및 칼륨 카보네이트(85.4mg, 618μmol)을 DMF(1mL)를 사용하여 조합시키고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄(34.3mg, 23.2㎕, 247μmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 두번째 부분의 1-브로모-2-메톡시에탄(34.3mg, 23.2㎕, 247μmol) 및 칼륨 카보네이트(34.2 mg, 247μmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 또다른 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25mL)에 붓고, 유기상을 물(3 x 10mL) 및 염수(1 x 15mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(1 x 25mL)를 사용하여 역추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 120mg 조질 생성물을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 무색 오일로서 생성물(29mg, 83.7μmol, 33.9%)을 수득하였다.
MS: M = 347.2 (M+H)+
단계 2: 2-(1-(2-메톡시에틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드
실시예 15의 단계 3에 기재된 방법에 따라, tert-부틸 2-(1-(2-메톡시에틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸카바메이트(29mg, 83.7μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(27.2mg, 81.8μmol, 97.7%)을 수득하였다.
MS: M = 247.2 (M-HCl+H)+
단계 3: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(12.6mg, 60.2μmol) 및 2-(1-(2-메톡시에틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(26.0mg, 78.3μmol)로부터 출발하여 무색 오일로서 생성물(15.2mg, 34.7μmol, 57.7%)을 수득하였다.
MS: M = 438.3 (M+H)+
실시예 35: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00050
단계 1: tert-부틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸카바메이트
실시예 34의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-3-페닐-[1,2,4]트라이아졸(250mg, 644μmol, 실시예 22의 단계 1) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(104mg, 73.9㎕, 772μmol)으로부터 출발하여 무색 오일로서 생성물(69mg, 201μmol, 31.3%)을 수득하였다.
MS: M = 343.3 (M+H)+
단계 2: 2-(1-(사이클로프로필메틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로-클로라이드
실시예 15의 단계 3에 기재된 방법에 따라, tert-부틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸카바메이트(67mg, 196μmol)로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(59mg, 190μmol, 97.3%)을 수득하였다.
MS: M = 243.4 (M-HCl+H)+
단계 3: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(1-(사이클로프로필메틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(53.3mg, 172μmol)로부터 출발하여 담갈색 고체로서 생성물(34mg, 78.4μmol, 54.7%)을 수득하였다.
MS: M = 434.3 (M+H)+
실시예 36: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00051
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 트라이하이드로클로라이드(53.9mg, 172μmol)로부터 출발하여 담갈색 고체로서 생성물(29mg, 76.4μmol, 53.3%)을 수득하였다.
MS: M = 380.3 (M+H)+
실시예 37: 2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00052
단계 1: 에틸 1-메틸-5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
THF(12.5mL) 중의 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산 (500mg, 2.52mmol, 에 기재된 바에 따라 제조됨 US 2011/0071128)의 현탁액에 실온에서 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드(602mg, 2.52mmol), 1-프로판포스폰산 환형 무수물(4.01g, 3.75mL, 6.31mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.61g, 3.53mL, 20.2mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, KHSO4(10% 수용액, 50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 75mL)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 735mg 조질 생성물을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(410mg, 1.07mmol, 42.5%)을 수득하였다.
MS: M = 383.2 (M+H)+
단계 2: 1-메틸-5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산
THF(3.00mL) 및 에탄올(1.5mL) 중의 에틸 1-메틸-5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(407mg, 1.06mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 LiOH(1M 수용액, 2.13mL, 2.13mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, HCl(1M, 2.15mL)에 부었다. 수득된 걸쭉한 현탁액을 여과하고, 여과액을 다이클로로메탄(3 x 50mL)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 조합시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 341mg(90.4%) 회백색 고체를 조질 생성물로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS: M = 355.2 (M+H)+
단계 3: 2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
DMF(1mL) 중의 1-메틸-5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산(40mg, 113μmol)의 현탁액에 COMU(58.0mg, 135μmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(14.6mg, 19.7㎕, 113μmol)을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 10분 후에, 현탁액이 투명한 용액이 된 후, 모폴린(11.8mg, 135μmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(14.6mg, 19.7㎕, 113μmol)을 첨가하였다. 10분 후에 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물(0.1% 포름산 함유) 구배를 이용한 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 회백색 왁스같은 고체로서 생성물(31mg, 73.2μmol, 64.9%)을 수득하였다.
MS: M = 424.2 (M+H)+
실시예 38: 2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00053
실시예 37의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산(40mg, 113μmol) 및 피롤리딘 (8.03mg, 9.34㎕, 113μmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(22.1mg, 54.2μmol, 48.0%)을 수득하였다.
MS: M = 408.4 (M+H)+
실시예 39: 4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00054
실시예 37의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산(40mg, 113μmol) 및 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(15.1mg, 135μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(39mg, 94.8μmol, 84.0%)을 수득하였다.
MS: M = 412.2 (M+H)+
실시예 40: 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드}
Figure pct00055
실시예 37의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산(40mg, 113μmol) 및 N-메틸사이클로프로판아민(9.63mg, 135μmol)으로부터 출발하여 무색 오일로서 생성물(35.5mg, 87.1μmol, 77.2%)을 수득하였다.
MS: M = 408.4 (M+H)+
실시예 41: 2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00056
실시예 37의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산(40mg, 113μmol) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(32.5mg, 112.9μmol)로부터 출발하여, (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담황색 고체로서 생성물(24.6mg, 50%)을 수득하였다.
MS: M = 436.2 (M+H)+
실시예 42: 2-메틸-4-(티오모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00057
실시예 37의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산(40mg, 113μmol) 및 티오모폴린(14.4mg, 14.3㎕, 135μmol)으로부터 출발하여 무색 오일로서 생성물(41.7mg, 94.9μmol, 84.0%)을 수득하였다.
MS: M = 440.3 (M+H)+
실시예 43: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00058
단계 1: 4-(2-아지도에틸)-5-메틸-2-페닐티아졸
DMF(2.5mL) 중의 2-(5-메틸-2-페닐티아졸-4-일)에틸 메탄설포네이트(200mg, 673μmol; 국제출원공개 제2001/021602호에 따라 제조됨)의 갈색 용액에 나트륨 아지드(52.5mg, 807μmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 서서히 냉각되도록 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)에 붓고, 유기상을 물(3 x 25mL) 및 염수(1 x 25mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(1 x 50mL)를 사용하여 역추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 174mg 조질 생성물을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 무색 오일로서 생성물(107mg, 438μmol, 65.1%)을 수득하였다.
MS: M = 245.2 (M+H)+
단계 2: 2-(5-메틸-2-페닐티아졸-4-일)에탄아민
4-(2-아지도에틸)-5-메틸-2-페닐티아졸(104mg, 426μmol)을 트라이페닐포스핀(123mg, 468μmol) 및 물(1방울, 4㎕, 222μmol)과 실온에서 조합시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 담갈색 잔여물을 수득하였다. (메탄올/다이클로로메탄 중의 실리카 겔 및 1M 암모니아 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 무색 반고체로서 생성물(72.3mg, 331μmol, 77.8%)을 수득하였다.
MS: M = 219.2 (M+H)+
단계 3: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에틸]-아미드
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(5-메틸-2-페닐티아졸-4-일)에탄아민(31.3mg, 143μmol)으로부터 출발하여, 아세토니트릴/물(0.1% 포름산 함유) 구배를 이용한 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(36mg, 87.9μmol, 61.3%)을 수득하였다.
MS: M = 410.2 (M+H)+
실시예 44: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-에틸]-아미드
Figure pct00059
단계 1: 5-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸
EtOH(10mL) 중의 에틸 벤즈이미데이트 하이드로클로라이드(2.0 g, 10.8mmol)의 현탁액에 나트륨 에톡사이드(3.49g, 4mL, 10.8mmol)를 실온에서 첨가하였다. 침전된 NaCl을 여과제거하고, EtOH(14mL)로 세척하였다. 여과액을 아세토하이드라지드(880mg, 11.9mmol)로 충전하고, 실온에서 6일 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 NaOH(1M 수용액, 50mL) 중에 현탁시키고, tert-부틸 메틸 에터(100mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(50mL)로 세척하고, 수층을 tert-부틸 메틸 에터(50mL)를 사용하여 역추출하였다. 드라이아이스를 첨가하여 pH를 7 이하로 조정한 후, 유기층은 생성물을 거의 함유하지 않는 것으로 나타났으며, 이를 버렸다. HCl(25% 수용액)을 첨가함으로써 수층의 pH를 7로 조정하였고, 다이클로로메탄(6 x 50mL)을 사용하여 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(154mg, 9%)을 수득하였다.
MS: M = 160.1 (M+H)+
단계 2: tert-부틸 2-(5-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에틸카바메이트
5-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸(120mg, 754μmol)을 DMF(2.4mL) 중에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(208mg, 1.51mmol)를 첨가하였다. 20분 후에, tert-부틸 2-브로모에틸카바메이트(186mg, 829μmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)를 사용하여 추출하고, 물(3 x 50mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(20mL)를 사용하여 역추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(237mg, 784μmol, 83.2%)을 수득하였다.
MS: M = 303.2 (M+H)+
단계 3: 2-(5-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 2-(5-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에틸카바메이트 (235mg, 777μmol)를 HCl(다이옥산 중의 4M, 2.5mL, 10.0mmol) 중에 현탁시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 다이에틸 에터(3mL)에 붓고, 여과하였다. 수득된 결정을 다이에틸 에터(2mL)로 세척하고, 건조시켰다. 백색 결정(193mg, 777μmol, 100%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 203.2 (M-HCl+H)+
단계 4: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-에틸]-아미드
실시예 43의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(40mg, 191μmol) 및 2-(5-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드(50.2mg, 210μmol)로부터 출발하고, (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/메탄올 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 추가적인 정제하여 담황색 반고체로서 생성물(27.1mg, 36%)을 수득하였다.
MS: M = 394.2 (M+H)+
실시예 45: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-벤질-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00060
단계 1: 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-1-벤질-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸 및 tert-부틸 2-(1-벤질-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸카바메이트
DMF(2.83mL) 중의 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸(232mg, 597μmol; 실시예 22의 단계 1)의 용액에 나트륨 하이드라이드(55%, 25mg, 574μmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 상기 수득된 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 그 다음에, 벤질브로마이드(102mg, 71㎕, 597μmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하고, 45분 후에 얼음 배스를 제거하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)를 사용하여 추출하고, 물(3 x 20mL) 및 염수(1 x 20mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(40mL)를 사용하여 역추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 둘다 무색 오일로서 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-1-벤질-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸(115mg, 240μmol, 73.2%, MS: M = 479.3 (M+H)+) 및 tert-부틸 2-(1-벤질-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸카바메이트(43mg, 114μmol, 34.6%, MS: M = 379.4 (M+H)+)를 수득하고, 이를 다음 단계를 위해 조합시켰다.
단계 2: 2-(1-벤질-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드
HCl(다이옥산 중의 4M, 3mL, 12.0mmol) 중의 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-1-벤질-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸(103mg, 215μmol) 및 tert-부틸 2-(1-벤질-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸카바메이트(38.5mg, 102μmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 고체를 다이에틸 에터(2.5mL)에 붓고, 여과제거하고, 약간의 다이에틸 에터로 세척하였다. 수득된 백색 결정을 건조시키고(74mg, 74%), 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 279.3 (M+H)+
단계 3: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-벤질-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
실시예 43의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(40mg, 191μmol) 및 2-(1-벤질-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(66.2mg, 210μmol)로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(40mg, 85.2μmol, 44.6%)을 수득하였다.
MS: M = 470.4 (M+H)+
실시예 46: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-p-톨릴-티아졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00061
단계 1: 2-(5-메틸-2-p-톨릴티아졸-4-일)에틸 메탄설포네이트
다이클로로메탄(3mL) 중의 2-(5-메틸-2-p-톨릴티아졸-4-일)에탄올(200mg, 857μmol)의 황색 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(166mg, 225㎕, 1.29mmol)을 실온에서 첨가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(113mg, 76.8㎕, 986μmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하고, 0℃에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25mL)에 붓고, KHSO4(10% 수용액, 15mL)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 물(2 x 15mL) 및 염수(1 x 20mL)로 세척하였다. 수층 에틸 아세테이트(1 x 25mL)를 사용하여 역추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 280mg(99%)의 황색 오일을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 312.2 (M+H)+
단계 2: 4-(2-아지도에틸)-5-메틸-2-p-톨릴티아졸
실시예 43의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 2-(5-메틸-2-p-톨릴티아졸-4-일)에틸 메탄설포네이트(271mg, 827μmol)로부터 출발하여 무색 오일로서 생성물(163mg, 631μmol, 76.3%)을 수득하였다.
MS: M = 259.1 (M+H)+
단계 3: 2-(5-메틸-2-p-톨릴티아졸-4-일)에탄아민
4-(2-아지도에틸)-5-메틸-2-p-톨릴티아졸(160mg, 619μmol), 트라이페닐포스핀 폴리머 바운드(polymer bound)(270mg, 803μmol) 및 물(2 방울, 8㎕, 444μmol)을 실온에서 조합시켜 갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 액체를 증발시켜, 담황색 오일로서 생성물(151mg, 617μmol, 99.7%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 233.2 (M+H)+
단계 4: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-p-톨릴-티아졸-4-일)-에틸]-아미드
실시예 43의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(5-메틸-2-p-톨릴티아졸-4-일)에탄아민(35.1mg, 143μmol)으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(41mg, 96.8μmol, 67.5%)을 수득하였다.
MS: M = 424.3 (M+H)+
실시예 47: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00062
단계 1: (E)-1,1,1-트라이클로로-4-에톡시-3-메틸부트-3-엔-2-온
-10℃로 냉각한 다이클로로메탄(15mL) 중의 2,2,2-트라이클로로아세틸 클로라이드(10.6g, 6.52mL, 58.1mmol)의 용액에 (E)-1-에톡시프로프-1-엔(5g, 6.43mL, 58.1mmol) 및 피리딘(4.59g, 4.7mL, 58.1mmol)의 혼합물을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 40℃에서 고진공으로 건조시켜, 갈색 반고체로서 생성물(80% 순도를 갖는 16.1g, 95.8%)을 수득하였다. 조질물을 어떤 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 에틸 4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트
에탄올(70mL) 중의 (E)-1,1,1-트라이클로로-4-에톡시-3-메틸부트-3-엔-2-온(80% 순도를 갖는 16.1g, 55.6mmol) 및 페닐하이드라진(8.09g, 7.36mL, 71.0mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(150mL)에 붓고, HCl(1M, 1 x 75mL)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 물(1 x 75mL)로 세척하고, 수층을 다이클로로메탄(1 x 150mL)을 사용하여 역추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 11.94 g 조질 생성물을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 갈색 오일로서 생성물(1.51g, 6.56mmol, 11.1%)을 수득하였다.
MS: M = 231.2 (M+H)+
단계 3: (4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메탄올
-78℃로 냉각한 톨루엔(1mL) 중의 에틸 4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트(100mg, 434μmol)의 용액에 -68℃ 미만으로 온도를 유지시킨 DIBAL-H(톨루엔 중의 1M 용액, 868㎕, 868μmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 및 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 온도에서, KHSO4(10% 수용액, 10mL)를 적가하고, 수득된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 물(1 x 30mL) 및 염수(1 x 20mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 112mg 조질물을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 황색 점성 오일로서 생성물(52mg, 276μmol, 63.6%)을 수득하였다.
MS: M = 189.3 (M+H)+
단계 4: 3-(브로모메틸)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸
다이클로로메탄(4.5mL) 중의 (4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메탄올(158mg, 0.84mmol) 및 트라이페닐포스핀 폴리머 바운드(422mg, 1.26mmol)의 용액에 탄소 테트라브로마이드(416mg, 1.26mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 얼음 배스를 15분 후에 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 용매를 증발시켜, 426mg 조질물을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담황색 오일로서 생성물(115mg, 458μmol, 38.3%)을 수득하였다.
MS: M = 251.2 (M+H)+
단계 5: 2-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)아세토니트릴
DMSO(2mL) 중의 3-(브로모메틸)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸(112mg, 446μmol) 및 칼륨 시아나이드(33.3mg, 491μmol)의 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(25mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 물(3 x 25mL) 및 염수(1 x 25mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 99.6mg 조질물을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담황색 오일로서 생성물(58mg, 294μmol, 65.9%)을 수득하였다.
MS: M = 198.3 (M+H)+
단계 6: 2-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)에탄아민
리튬 보로하이드라이드(THF 중의 2M 용액, 629㎕, 1.26mmol)에 트라이메틸클로로실란(273mg, 321㎕, 2.51mmol)을 0 내지 5℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 온도에서 THF(0.5mL) 중의 2-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)아세토니트릴(62mg, 314μmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0 내지 5℃로 냉각한 후, MeOH(0.5mL)를 적가하였다. 10분 후 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 두었다. 반응 혼합물을 NaOH(1M, 10mL)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 25mL)을 사용하여 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 담황색 반고체로서 생성물(46mg, 206μmol, 65.4%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 202.9 (M+H)+
단계 7: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드
실시예 43의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(43.0mg, 206μmol) 및 2-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)에탄아민(46mg, 206μmol)으로부터 출발하여 무색 포말로서 생성물(20.5mg, 52.2μmol, 25.4%)을 수득하였다.
MS: M = 393.2 (M+H)+
실시예 48: 　4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[2-(2-에틸-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-일]-에틸}-아미드
Figure pct00063
단계 1: 2-(2-(2-에틸피리딘-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에틸 메탄설포네이트
실시예 46의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 2-(2-(2-에틸피리딘-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에탄올(200mg, 805μmol, 국제출원공개 제2003/037327호에 기재된 바에 따라 제조됨) 및 메탄설포닐 클로라이드(111mg, 75.3㎕, 966μmol)로부터 출발하여 황색 오일로서 생성물(226mg, 692μmol, 86%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 327.1 (M+H)+
단계 2: 4-(2-아지도에틸)-2-(2-에틸피리딘-4-일)-5-메틸티아졸
실시예 46의 단계 2에 기재된 방법에 따라, 2-(2-(2-에틸피리딘-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에틸 메탄설포네이트(226mg, 692μmol) 및 나트륨 아지드(63.0mg, 969μmol)으로부터 출발하여 담황색 오일로서 생성물(138mg, 505μmol, 72.9%)을 수득하였다.
MS: M = 274.1 (M+H)+
단계 3: 2-(2-(2-에틸피리딘-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에탄아민
실시예 46의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 4-(2-아지도에틸)-2-(2-에틸피리딘-4-일)-5-메틸티아졸(134mg, 490μmol) 및 트라이페닐포스핀 폴리머 바운드(248mg, 735μmol)로부터 출발하여 황색 오일로서 생성물(117mg, 473μmol, 96.5%)을 수득하였다.
MS: M = 248.3 (M+H)+
단계 4: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[2-(2-에틸-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-일]-에틸}-아미드
실시예 43의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(2-(2-에틸피리딘-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에탄아민(35.5mg, 143μmol)으로부터 출발하여 무색 반고체로서 생성물(35mg, 79.8μmol, 55.7%)을 수득하였다.
MS: M = 439.3 (M+H)+
실시예 49: 　4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드
Figure pct00064
단계 1: tert-부틸 2-(3-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일) 에틸카바메이트
5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸 (200mg, 515μmol; 실시예 22의 단계 1)을 DMF(3.57mL) 중에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(157mg, 1.14mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(165mg, 710μmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)를 사용하여 추출하고, 물(3 x 20mL) 및 염수(1 x 20mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(40mL)를 사용하여 역추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(140mg, 378μmol, 73.4%)을 수득하였다.
MS: M = 371.2 (M+H)+
단계 2: 2-(3-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드
실시예 45의 단계 2에 기재된 방법에 따라, tert-부틸 2-(3-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸카바메이트(133mg, 359μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(108mg, 352μmol, 98%)을 수득하였다.
MS: M = 271.3 (M-HCl+H)+
단계 3: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드
실시예 43의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(40mg, 191μmol) 및 2-(3-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(65mg, 212μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(43mg, 93.2μmol, 47.5%)을 수득하였다.
MS: M = 462.2 (M+H)+
실시예 50: 　2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00065
실시예 8의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-2(40mg, 167μmol) 및 2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(49.8mg, 201μmol)로부터 출발하여, (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담적색 고체로서 생성물(22mg, 55.5μmol, 33.2%)을 수득하였다.
MS: M = 397.4 (M+H)+
실시예 51: 　2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00066
단계 1: 에틸 1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
실시예 8의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산(150mg, 757μmol, 미국특허출원 제2011/0071128호에 기재된 바에 따라 제조됨) 및 2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(225mg, 908μmol)로부터 출발하여 적색 점성 오일로서 생성물(80mg, 225μmol, 29.7%)을 수득하였다.
MS: M = 356.2 (M+H)+
단계 2: 1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산
THF(0.9mL) 및 에탄올(0.3mL) 중의 에틸 1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(76mg, 214μmol)의 용액에 LiOH(1M 수용액, 428㎕, 428μmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HCl(1M 수용액, 0.43mL, 0.43mmol)을 첨가하고, 침전시킨 생성물을 여과하고, THF/물 4:1로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 무색 고체로서 생성물(52mg, 159μmol, 74.3%)을 수득하였다.
MS: M = 328.3 (M+H)+
단계 3: 2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
실시예 37의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산(25mg, 76.4μmol) 및 피롤리딘(6.52mg, 7.58㎕, 91.6μmol)으로부터 출발하여 담적색 고체로서 생성물(15mg, 39.4μmol, 51.6%)을 수득하였다.
MS: M = 381.4 (M+H)+
실시예 52: 　5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00067
단계 1: 1-트라이메틸실란일메틸-1H-[1,2,3] 트라이아졸-4, 5-다이카복시산 다이메틸 에스터
벤젠(200mL) 중의 아지도메틸-트라이메틸-실란(5.0g, 38.69mmol) 및 다이메틸 아세틸렌다이카복실레이트(4.74mL, 38.69mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 반응 조질물을 물(100mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100mL)를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. (실리카 겔 및 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 무색 액체로서 생성물(10g, 36.9mmol, 95.2%)을 수득하였다.
MS: M = 272.0 (M+H)+
단계 2: 1-메틸-1H-[1,2,3] 트라이아졸-4, 5-다이카복시산 다이메틸 에스터
메탄올(100mL) 중의 1-트라이메틸실란일메틸-1H-[1,2,3] 트라이아졸-4, 5-다이카복시산 다이메틸 에스터(10g, 36.9mmol)의 용액에 칼륨 플루오라이드(11.07g, 184.5mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 조질물을 물(100mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 150mL)를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기층을 물(2 x 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. (실리카 겔 및 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(4.3g, 21.6mmol, 58.5%)을 수득하였다.
MS: M = 200.2 (M+H)+
단계 3: 리튬 4-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복실레이트
THF(20mL) 및 에탄올(5mL) 중의 1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4,5-다이카복시산 다이메틸 에스터(1g, 5.025mmol)의 용액에 물(5mL) 중의 수산화리튬 일수화물(169mg, 4.02mmol)의 용액을 0℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 세척하였다. 수층을 감압 하에서 증발시킨 후, 수득된 조질물을 톨루엔을 사용하여 공비증류에 의해 건조시켜, 백색 고체로서 생성물(0.6g, 3.24mmol, 64.5%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 리튬 4-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복실레이트(150mg, 785μmol) 및 2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(226mg, 824μmol, 실시예 7의 단계 4)로부터 출발하여, 수성 후처리 및 (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 후, 담황색 고체로서 생성물(79mg, 214μmol, 27.3%)을 수득하였다.
MS: M = 369.2 (M+H)+
단계 5: 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복시산
THF(0.9mL) 및 MeOH(0.3mL) 중의 메틸 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트(77mg, 209μmol)의 용액에 LiOH(1M 수용액, 418㎕, 418μmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. HCl(1M 수용액, 0.42mL, 0.42mmol)을 첨가하고, 용액을 다이클로로메탄(40mL)에 부어 현탁액을 수득하였다. 고체 침전물을 여과하고, THF/물 4:1로 세척하고, 진공에서 건조시켜 무색 고체로서 생성물(52mg, 147μmol, 70.2%)을 수득하였다.
MS: M = 355.2 (M+H)+
단계 6: 5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
실시예 37의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복시산(30mg, 84.7μmol) 및 아제티딘(6.8mg, 8㎕, 119μmol)으로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(11mg, 28μmol, 33%)을 수득하였다.
MS: M = 394.2 (M+H)+
실시예 53: 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드}
Figure pct00068
실시예 37의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산(25mg, 76.4μmol, 실시예 51의 단계 2) 및 N-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(10.4mg, 91.6μmol)으로부터 출발하여, 아세토니트릴/물(0.1% 트라이에틸아민 함유) 구배를 이용한 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 무색 포말로서 생성물(16.6mg, 43.6μmol, 57.1%)을 수득하였다.
MS: M = 381.3 (M+H)+
실시예 54: 　4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00069
실시예 43의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(5-메틸-4-페닐티아졸-2-일)에탄아민 다이하이드로클로라이드(45.9mg, 158μmol)로부터 출발하여 담황색 왁스같은 고체로서 생성물(31.6mg, 77.2μmol, 53.8%)을 수득하였다.
MS: M = 410.3 (M+H)+
실시예 55: 　4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2,5-다이페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00070
단계 1: 2-페닐옥사졸-4(5H)-온
아세토니트릴(40mL) 중의 벤조일 아이소시아네이트(2g, 12.2mmol)의 용액에 급속히 (다이아조메틸)트라이메틸실란(헥산 중의 2M 용액, 7.34mL, 14.7mmol)을 0 내지 5℃에서 첨가하고, 온도를 15℃로 상승시켰다(기포 발생). 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후, (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 황색 고체로서 생성물(90% 순도를 갖는 1.84g, 10.3mmol, 84.0%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 162.3 (M+H)+
단계 2: (1,3-다이페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올
에탄올(10mL) 중의 2-페닐옥사졸-4(5H)-온(600mg, 3.35mmol) 및 페닐하이드라진(420mg, 382㎕, 3.69mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수득된 현탁액을 여과하고, EtOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 생성물로 입증될 513mg의 담황색 고체를 수득하였다. 여과액을 증발시켜, 또한 상당량의 생성물을 함유하는 430mg의 황색 고체를 수득하였다. 따라서, (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/다이클로로메탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 증발된 여과액을 정제하고 침전된 생성물과 조합한 후, 담황색 고체로서 생성물(711mg, 2.83mmol, 84.4%)을 수득하였다.
MS: M = 252.2 (M+H)+
단계 3: 5-(브로모메틸)-1,3-다이페닐-1H-1,2,4-트라이아졸
다이클로로메탄(6mL) 중의 (1,3-다이페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올(350mg, 1.39mmol) 및 트라이페닐포스핀 폴리머 바운드(679mg, 2.02mmol)의 현탁액에 탄소 테트라브로마이드(670mg, 2.02mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 증발시켜, 844mg의 황색 오일을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 무색 고체로서 생성물(267mg, 850μmol, 61.0%)을 수득하였다.
MS: M = 316.0 (M+H)+
단계 4: 2-(1,3-다이페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아세토니트릴
DMSO(5mL) 중의 5-(브로모메틸)-1,3-다이페닐-1H-1,2,4-트라이아졸(265mg, 843μmol) 및 칼륨 시아나이드(62.3mg, 928μmol)의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(25mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 물(2 x 25mL) 및 염수(1 x 25mL)로 세척하고, 조합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 251mg의 조질 생성물을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담황색 왁스같은 고체로서 생성물(120mg, 461μmol, 54.7%)을 수득하였다.
MS: M = 261.2 (M+H)+
단계 5: 2-(1,3-다이페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민
리튬 보로하이드라이드(THF 중의 2M 용액, 899㎕, 1.8mmol)에 트라이메틸클로로실란(391mg, 460㎕, 3.6mmol)을 0 내지 5℃에서 5분에 걸쳐 적가한 후, THF(1.5mL) 중의 2-(1,3-다이페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아세토니트릴(117mg, 449μmol)의 용액을 적가하였다. 10분 후에 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 1mL MeOH를 서서히 첨가하였다(기포 발생!). 10분 후에 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 두었다. 혼합물을 NaOH(1M 수용액, 15mL)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 50mL)을 사용하여 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 점성 오일로서 생성물(90% 순도를 갖는 118mg, 402μmol, 89.4%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS: M = 265.2 (M+H)+
단계 6: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2,5-다이페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(1,3-다이페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민(50.5mg, 172μmol)으로부터 출발하여, HATU 커플링 및 아세토니트릴/물(0.1% 포름산 함유) 구배를 이용한 직접적 정제 분취용 HPLC를 통해, 무색 고체로서 생성물(36mg, 79.0μmol, 55.1%)을 수득하였다.
MS: M = 456.5 (M+H)+
실시예 56: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00071
단계 1: tert-부틸 2-(1-사이클로프로필-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸카바메이트
다이클로로에탄(4mL) 중의 5-[2-비스(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸(218mg, 561μmol, 실시예 22의 단계 1), 사이클로프로필보론산(192.8mg, 2.24mmol) 및 나트륨 카보네이트(119mg, 1.12mmol)의 현탁액을 배기시키고, 아르곤으로 채웠다. 다이클로로에탄(1.5mL) 중의 구리(II) 아세테이트(102mg, 561μmol) 및 2,2'-바이피리딘(87.6mg, 561μmol)의 뜨거운 현탁액을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 물(2 x 20mL)을 사용하여 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 285mg의 녹색 오일을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 무색 점성 오일로서 생성물(105mg, 320μmol, 57.0%)을 수득하였다.
MS: M = 329.3 (M+H)+
단계 2: 2-(1-사이클로프로필-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 2-(1-사이클로프로필-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸카바메이트(105mg, 320μmol)를 HCl(다이옥산 중의 4M, 2mL, 8.00mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 무색 고체로서 생성물(75.5mg, 285μmol, 89.2%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 229.4 (M+H)+
단계 3: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
실시예 55의 단계 6에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(1-사이클로프로필-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(45.6mg, 172μmol)로부터 출발하여, HATU 커플링을 통해, 무색 고체로서 생성물(34mg, 81.1μmol, 56.5%)을 수득하였다.
MS: M = 420.3 (M+H)+
실시예 57: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-2-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00072
단계 1: (Z)-에틸 N-2-클로로아세틸벤즈이미데이트
다이클로로에탄(25mL) 중의 에틸 벤즈이미데이트 하이드로클로라이드(500mg, 2.69mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(872mg, 1.2mL, 8.62mmol)을 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 클로로아세틸 클로라이드(608mg, 431㎕, 5.39mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 냉각 배스를 제거하고, 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 여과 후, 유기상을 KHSO4(10% 수용액)를 사용하여 추출하고, 건조시키고, 증발시켜, 담갈색 반고체로서 생성물(80% 순도를 갖는 740mg, 2.62mmol, 97%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 226.1 (M+H)+
단계 2: 2-(5-(클로로메틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘
THF(1.5mL) 중의 (Z)-에틸 N-2-클로로아세틸벤즈이미데이트(160mg, 709μmol)의 용액에 2-하이드라진일피리딘(139.2mg, 1.28mmol)을 0℃ 및 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 수득된 적갈색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 제거하고, (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(130mg, 480μmol, 67.7%)을 수득하였다.
MS: M = 271.3 (M+H)+
단계 3: 2-(3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아세토니트릴
DMSO(3.5mL) 중의 2-(5-(클로로메틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘(130mg, 480μmol) 및 칼륨 시아나이드(43.8mg, 672μmol)의 혼합물을 50℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(25mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기상을 물(2 x 25mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 110mg 조질 생성물을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(30mg, 114μmol, 23.7%)을 수득하였다.
MS: M = 262.1 (M+H)+
단계 4: 2-(3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민
THF(1.5mL) 중의 2-(3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아세토니트릴(28mg, 96.4μmol)의 용액을 아르곤 대기 하에서 0 내지 5℃로 냉각하였다. 트라이메틸클로로실란(83.8mg, 98.6㎕, 772μmol) 및 리튬 보로하이드라이드(THF 중의 2M 용액, 193㎕, 386μmol)를 연속하여 매우 서서히 첨가하였다. 10분 후에 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, MeOH(1mL)를 서서히 첨가하였다(기포 발생!). 온도를 실온으로 조정한 후, 혼합물을 NaOH(1M 수용액, 15mL)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 25mL) 및 에틸 아세테이트(1 x 25mL)를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 왁스같은 고체로서 생성물(18mg, 67.8μmol, 70%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 266.3 (M+H)+
단계 5: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-2-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
실시예 55의 단계 6에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(25.5mg, 121.4μmol) 및 2-(3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민(18mg, 67.8μmol)으로부터 출발하여, (2당량의 커플링제를 이용한) HATU 커플링을 통해, 백색 반고체로서 생성물(9.5mg, 20.8μmol, 30.7%)을 수득하였다.
MS: M = 457.4 (M+H)+
실시예 58: 　4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00073
단계 1: 4-메틸-2,5-다이페닐옥사졸 3-옥사이드
HCl(다이옥산 중의 4M, 10mL) 중의 벤즈알데하이드(325mg, 311㎕, 3.06mmol)의 용액에 (E)-2-(하이드록시이미노)-1-페닐프로판-1-온(500mg, 3.06mmol)을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 제거하고, 잔여물을 HCl(다이옥산 중의 4M, 10mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 수득된 현탁액을 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 무색 고체로서 생성물(398mg, 1.58mmol, 51.7%)을 수득하였다.
MS: M = 252.3 (M+H)+
단계 2: 4-(클로로메틸)-2,5-다이페닐옥사졸
클로로포름(2mL) 중의 4-메틸-2,5-다이페닐옥사졸 3-옥사이드(395mg, 1.57mmol)의 용액에 클로로포름(2.00mL) 중의 인 옥시클로라이드(265mg, 161㎕, 1.73mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하고, 0 내지 5℃로 냉각하였다. 상기 온도에서, NH4OH(25% 수용액, 10mL)를 적가하고, 다이클로로메탄(3 x 40mL)을 사용하여 혼합물을 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. (실리카 겔 및 다이클로로메탄/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 무색 고체로서 생성물(249mg, 923μmol, 58.7%)을 수득하였다.
MS: M = 270.3 (M+H)+
단계 3: 2-(2,5-다이페닐옥사졸-4-일)아세토니트릴
DMSO(2mL) 중의 칼륨 시아나이드(67.1mg, 0.999mmol)의 현탁액에 DMSO(3mL) 중의 4-(클로로메틸)-2,5-다이페닐옥사졸(245mg, 908μmol)의 용액을 실온에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 및 45℃에서 또다른 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(25mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(2 x 75mL)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 물(2 x 20mL) 및 염수(1 x 20mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 245mg 조질 생성물으 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담황색 고체로서 생성물(189mg, 726μmol, 79.9%)을 수득하였다.
MS: M = 261.2 (M+H)+
단계 4: 2-(2,5-다이페닐옥사졸-4-일)에탄아민
실시예 55의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 2-(2,5-다이페닐옥사졸-4-일)아세토니트릴(185mg, 711μmol)로부터 출발하여 황색 포말로서 생성물(202mg, 535μmol, 75.3%)을 수득하였다.
MS: M = 265.2 (M+H)+
단계 5: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
실시예 55의 단계 6에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(2,5-다이페닐옥사졸-4-일)에탄아민(65.0mg, 172μmol)으로부터 출발하여, HATU 커플링을 통해, 무색 고체로서 생성물(31mg, 68.1μmol, 47.5%)을 수득하였다.
MS: M = 456.2 (M+H)+
실시예 59: 　4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00074
단계 1: (3-페닐-1-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올
에탄올(7mL) 중의 3-하이드라진일피리딘 다이하이드로클로라이드(336mg, 1.84mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(476mg, 644㎕, 3.69mmol)의 용액에 2-페닐옥사졸-4(5H)-온(300mg, 1.68mmol, 실시예 55의 단계 1)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 모든 휘발물을 진공에서 제거하고, (실리카 겔 및 메탄올/에틸 아세테이트 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담황색 고체로서 생성물(390mg, 1.546mmol, 92.3%)을 수득하였다.
MS: M = 253.1 (M+H)+
단계 2: 3-(5-(브로모메틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘
실시예 55의 단계 3에 기재된 방법에 따라, (3-페닐-1-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올(390mg, 1.55mmol)로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(130mg, 412μmol, 26.7%)을 수득하였다.
MS: M = 317.0 (M+H)+
단계 3: 2-(3-페닐-1-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아세토니트릴
DMSO(3mL) 중의 칼륨 시아나이드(30.7mg, 472μmol) 및 3-(5-(브로모메틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘(124mg, 393μmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 25mL)를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담갈색 고체로서 생성물(80% 순도를 갖는 47mg, 180μmol, 36.6%)을 수득하였다.
MS: M = 262.5 (M+H)+
단계 4: 2-(3-페닐-1-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민
실시예 55의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 2-(3-페닐-1-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아세토니트릴(47mg, 144μmol)로부터 출발하여 황색 반고체로서 생성물(80% 순도를 갖는 28mg, 84μmol, 58.7%)을 수득하였다.
MS: M = 266.5 (M+H)+
단계 5: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드
실시예 55의 단계 6에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(15mg, 71.7μmol) 및 2-(3-페닐-1-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민(28.5mg, 86.0μmol)으로부터 출발하여, HATU 커플링을 통해, 무색 왁스같은 고체로서 생성물(7.7mg, 16.9μmol, 23.5%)을 수득하였다.
MS: M = 457.5 (M+H)+
실시예 60: 　4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[5-(3-플루오로-페닐)-2-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드
Figure pct00075
단계 1: 에틸 3-플루오로벤즈이미데이트 하이드로클로라이드
에탄올(12mL) 중의 3-플루오로벤조니트릴(1g, 8.26mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각하였다. HCl(기체)를 혼합물을 통과시켜 포화될 때까지 발포시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 제거하고, 잔여물에 다이에틸 에터(20mL)를 첨가하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 무색 고체로서 생성물(1.57g, 7.71mmol, 93.4% 수율)을 수득하였다.
MS: M = 168.2 (M-HCl+H)+
단계 2: (Z)-에틸 N-2-클로로아세틸-3-플루오로벤즈이미데이트
다이클로로메탄(15mL) 중의 에틸 3-플루오로벤즈이미데이트 하이드로클로라이드(400mg, 1.96mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(497mg, 684㎕, 4.91mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 2-클로로아세틸 클로라이드(333mg, 234㎕, 2.95mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 20분 후에 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 KHSO4(10% 수용액, 25mL)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 50mL)을 사용하여 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 담갈색 오일로서 생성물(537mg, 1.98mmol, 101%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 244.3 (M+H)+
단계 3: 5-(클로로메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸
실시예 57의 단계 2에 기재된 방법에 따라, (Z)-에틸 N-2-클로로아세틸-3-플루오로벤즈이미데이트(535mg, 1.98mmol) 및 페닐하이드라진(270mg, 246㎕, 2.37mmol)으로부터 출발하여 주황색 고체로서 생성물(448mg, 1.56mmol, 78.8%)을 수득하였다.
MS: M = 288.1 (M+H)+
단계 4: 2-(3-(3-플루오로페닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아세토니트릴
실시예 58의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 5-(클로로메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸(445mg, 1.55mmol)로부터 출발하여 갈색 점성 오일로서 생성물(103mg, 370μmol, 23.9%)을 수득하였다.
MS: M = 279.2 (M+H)+
단계 5: 2-(3-(3-플루오로페닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민
실시예 55의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 2-(3-(3-플루오로페닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아세토니트릴(100mg, 359μmol)로부터 출발하여 황색 오일로서 생성물(80% 순도를 갖는 105mg, 298μmol, 82.8%)을 수득하였다.
MS: M = 283.2 (M+H)+
단계 6: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[5-(3-플루오로-페닐)-2-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드
실시예 55의 단계 6에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(20mg, 95.6μmol) 및 2-(3-(3-플루오로페닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄아민(40.5mg, 115μmol)으로부터 출발하여, HATU 커플링을 통해, 무색 고체로서 생성물(21mg, 44.4μmol, 46.4%)을 수득하였다.
MS: M = 474.3 (M+H)+
실시예 61: 　2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로펜틸-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드}
Figure pct00076
단계 1: 에틸 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
실시예 37의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산(200mg, 1.01mmol, 미국특허출원공개 제2011/0071128호에 기재된 바에 따라 제조됨) 및 2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(288mg, 1.21mmol, 실시예 7의 단계 4)로부터 출발하여 담황색 고체로서 생성물(252mg, 661μmol, 65.5%)을 수득하였다.
MS: M = 382.3 (M+H)+
단계 2: 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산
실시예 37의 단계 2에 기재된 방법에 따라, 에틸 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(250mg, 655μmol)로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(224mg, 634μmol, 96.7%)을 수득하였다.
MS: M = 354.5 (M+H)+
단계 3: 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로펜틸-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드}
실시예 37의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산(30mg, 84.9μmol) 및 N-메틸사이클로펜탄아민(10.1mg, 102μmol)으로부터 출발하여, 밤새 COMU 커플링을 통하고, 아세토니트릴/물(0.1% 트라이에틸아민 함유) 구배를 이용한 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 담적색 고체로서 생성물(27mg, 62.1μmol, 73.2%)을 수득하였다.
MS: M = 435.4 (M+H)+
실시예 62: 　2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로부틸-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드}
Figure pct00077
실시예 61의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-1H-피라졸-4-카복시산(30mg, 84.9μmol, 실시예 61의 단계 2) 및 N-메틸사이클로부탄아민 하이드로클로라이드(13.0mg, 102μmol)로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(25mg, 59.5μmol, 70.0%)을 수득하였다.
MS: M = 421.3 (M+H)+
실시예 63: 　5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-2-트라이플루오로메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00078
단계 1: 2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-4,5-다이카복시산
H2SO4(55.2g, 30mL, 535mmol) 중의 2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(2g, 10.7mmol)의 용액에 과산화수소(35% 용액, 10.4g, 9.41mL, 107mmol)를 0 내지 5℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 얼음 배스 냉각 하에서 물(80mL)에 붓고, 다이에틸 에터(3 x 80mL)를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 무색 고체로서 생성물(1.98g, 8.84mmol, 82.2%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 225.4 (M+H)+
단계 2: 다이메틸 1-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-4,5-다이카복실레이트
2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-4,5-다이카복시산(1.98g, 8.84mmol) 및 1,1,1-트라이메톡시에탄(14.9g, 15.5mL, 124mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 제거하여 2.58g의 담갈색 오일을 수득하였고, 이를 (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 생성물(1.94 g, 7.29mmol, 82.5%)을 수득하였다.
MS: M = 267.4 (M+H)+
단계 3: 4-(메톡시카보닐)-1-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카복시산
실시예 37의 단계 2에 기재된 방법에 따라, 다이메틸 1-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-4,5-다이카복실레이트(500mg, 1.88mmol)로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(460mg, 1.82mmol, 97.1%)을 수득하였다.
MS: M = 253.4 (M+H)+
단계 4: 메틸 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
실시예 7의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 4-(메톡시카보닐)-1-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카복시산(200mg, 793μmol) 및 2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(226mg, 952μmol, 실시예 7의 단계 4)로부터 출발하여, 수성 후처리 및 (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 백색 포말로서 생성물(128mg, 294μmol, 37.1%)을 수득하였다.
MS: M = 436.5 (M+H)+
단계 5: 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카복시산
실시예 37의 단계 2에 기재된 방법에 따라, 메틸 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(125mg, 287μmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(118mg, 280μmol, 97.5%)을 수득하였다.
MS: M = 422.2 (M+H)+
단계 6: 5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-2-트라이플루오로메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
실시예 61의 단계 3에 기재된 방법에 따라, 1-메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카바모일)-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카복시산(30mg, 71.2μmol) 및 아제티딘(4.98mg, 5.88㎕, 85.4μmol)으로부터 출발하여, COMU 커플링을 통해, 백색 고체로서 생성물(20.5mg, 44.5μmol, 62.5%)을 수득하였다.
MS: M = 461.5 (M+H)+
실시예 64: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 (2-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00079
단계 1: O-(메시틸설포닐)하이드록실아민
아르곤 대기 하에서, (Z)-에틸 N-메시틸설포닐옥시아세트이미데이트 (15g, 52.6mmol)를 0℃에서 THF(13mL) 중에 용해시켰다. 그 다음에, 과염소산(70% 수용액, 22.6g, 13.6mL, 158mmol)을 0 내지 5℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 10분 후, 침전이 시작되고, THF(3mL)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 격렬한 교반 하에 혼합물을 빙수(200mL)에 부어, 백색 현탁액을 수득하였다. 15분 동안 추가로 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 침전물을 빙수로 세척하였다. 백색 고체를 다이에틸 에터(150mL) 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 플라스크가 냉각되는 동안 가열없이 실온에서 증발시켜(화합물이 25℃에서 분해되므로 매우 중요함!), 백색 고체로서 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민(9.2g, 42.7mmol, 81.3%)을 수득하였다. O-(메시틸설포닐)하이드록실아민이 25℃에서 불안정하기 때문에, 조질 생성물을 정제 없이 계속 사용하였다.
단계 2: 1,2-다이아미노피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(110mL) 중의 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민(9.2g, 42.7mmol)의 현탁액에 피리딘-2-아민(4.02g, 42.7mmol)을 4부로 0 내지 5℃에서 첨가하여, 황색 용액을 수득하였다. 5분 후, 황색 용액은 담황색 현탁액으로 바뀌었다. 10분 후에 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 다이에틸 에터(100mL)로 희석시키고, 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 담적색 고체로서 생성물(10.9g, 35.2mmol, 82.4%)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 에틸 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
피리딘(50mL) 중의 1,2-다이아미노피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(10.9g, 35.2mmol)의 담적색 용액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(9.62g, 7.84mL, 70.5mmol)를 실온에서 첨가하였다(발열 반응!). 담적색 용액이 암적색 용액으로 변하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 흑색 잔여물을 Na2CO3(포화 수용액, 300mL)로 30분 동안 연마하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(4 x 250mL)을 사용하여 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 6.64g의 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 다이에틸 에터(30mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 수득된 침전물을 진공에서 건조시켜 담갈색 고체로서 생성물(6.1g, 31.9mmol, 90.6%)을 수득하였다.
MS: M = 192.2 (M+H)+
단계 4: [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메탄올
아르곤 대기 하에서, 에틸 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(1g, 5.23mmol)를 실온에서 THF(10mL)와 조합시켜, 갈색 현탁액을 수득하였다. 나트륨 보로하이드라이드(1.19g, 31.4mmol)를 4부로 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 에탄올(10mL)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, NH4Cl(포화 수용액, 20mL)를 10분에 걸쳐 적가하였다(포말!). 물(20mL)을 첨가하고, 황색 현탁액을 다이클로로메탄(100mL)에 붓고, 다이클로로메탄(4 x 75mL)을 사용하여 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 담황색 고체로서 생성물(720mg, 4.76mmol, 91%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 150.1 (M+H)+
단계 5: 2-(브로모메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
다이클로로메탄(18mL) 중의 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메탄올(870mg, 5.83mmol) 및 트라이페닐포스핀 폴리머 바운드(2.94 g, 8.75mmol)의 갈색 현탁액에 탄소 테트라브로마이드(2.9g, 8.75mmol)를 0 내지 5℃에서 서서히 첨가하였다. 5분 후에 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 갈색 잔여물을 에틸 아세테이트(100mL)에 현탁시키고, 유기상을 물(3 x 50mL) 및 염수(1 x 50mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(1 x 100mL)를 사용하여 역추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 무색 왁스같은 고체로서 생성물(90% 순도를 갖는 1.35g, 5.7mmol, 98.2%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 214.0 (M+H)+
단계 6: 2-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세토니트릴
실시예 47의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 2-(브로모메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.35g, 5.73mmol)으로부터 출발하여 무색 고체로서 생성물(240mg, 1.52mmol, 26.5%)을 수득하였다.
MS: M = 159.1 (M+H)+
단계 7: 2-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에탄아민
실시예 55의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 2-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세토니트릴(235mg, 1.49mmol)로부터 출발하여 황색 오일로서 생성물(103mg, 0.635mmol, 42.7%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 163.3 (M+H)+
단계 8: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 (2-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-아미드
실시예 55의 단계 6에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에탄아민(27.9mg, 172μmol)으로부터 출발하여, HATU 커플링을 통해, 백색 고체로서 생성물(12.8mg, 36.2μmol, 25.3%)을 수득하였다.
MS: M = 354.4 (M+H)+
실시예 65: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-5-피리딘-3-일-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00080
단계 1: 메틸 2-페닐-5-(피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실레이트
에틸 아세테이트(200mL) 중의 메틸 3-옥소-3-(피리딘-3-일)프로판오에이트(4g, 22.3mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 요오다이드(1.65g, 4.46mmol), 벤질아민(4.78g, 4.87mL, 44.6mmol) 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(데칸 중의 5.5M 용액, 16.2mL, 89.3mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 19시간 동안 교반하였다. 나트륨 티오설페이트(10% 수용액, 200mL)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 (음성 과산화물 실험 때까지) 10분 동안 교반하였다. 수상을 분리하고, 유기상을 물(2 x 100mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 수상을 에틸 아세테이트(1 x 100mL)를 사용하여 역추출하고, 조합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 11.18g의 황색 반고체를 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 황색 고체로서 생성물(1.33g, 4.75mmol, 21.3% 수율)을 수득하였다.
MS: M = 281.2 (M+H)+
단계 2: (2-페닐-5-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)메탄올
THF(25mL) 중의 메틸 2-페닐-5-(피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실레이트(1.33g, 4.75mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중의 1M 용액, 4.75mL, 4.75mmol)를 0 내지 5℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20mL)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 KHSO4(10% 수용액, 75mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100mL)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 물(2 x 50mL) 및 염수(1 x 50mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 490mg 조질 생성물을 수득하였다. 조합된 수상을 NaOH(1M 용액)를 사용하여 pH 8로 조정하고, 다이클로로메탄(3 x 100mL)을 사용하여 추출하였다. 다이클로로메탄상(phase)을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 480mg 갈색 포말을 수득하였다. 조합된 조질 생성물을 (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담갈색 고체로서 생성물(210mg, 832μmol, 17.5%)을 수득하였다.
MS: M = 253.1 (M+H)+
단계 3: 4-(클로로메틸)-2-페닐-5-(피리딘-3-일)옥사졸
다이클로로메탄(4mL) 중의 (2-페닐-5-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)메탄올(210mg, 832μmol) 및 트라이에틸아민(253mg, 348㎕, 2.5mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(191mg, 130㎕, 1.66mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 10분 후에 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기층을 물(1 x 25mL) 및 염수(1 x 25mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 담갈색 고체로서 생성물(197mg, 728μmol, 87.4%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 271.1 (M+H)+
단계 4: 2-(2-페닐-5-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)아세토니트릴
DMSO(4mL) 중의 4-(클로로메틸)-2-페닐-5-(피리딘-3-일)옥사졸(197mg, 728μmol)의 용액에 칼륨 시아나이드(56.9mg, 873μmol)를 실온에서 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 계속하고, 반응 혼합물을 물(25mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 물(2 x 20mL) 및 염수(1 x 20mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 168mg 조질 생성물을 수득하였다. (실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 담황색 고체로서 생성물(80mg, 306μmol, 42.1%)을 수득하였다.
MS: M = 262.2 (M+H)+
단계 5: 2-(2-페닐-5-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)에탄아민
실시예 55의 단계 5에 기재된 방법에 따라, 2-(2-페닐-5-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)아세토니트릴(95mg, 364μmol)로부터 출발하여 담황색 점성 오일로서 생성물(47mg, 177μmol, 48.7%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: M = 266.2 (M+H)+
단계 6: 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-5-피리딘-3-일-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
실시예 55의 단계 6에 기재된 방법에 따라, 중간체 A-1(30mg, 143μmol) 및 2-(2-페닐-5-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)에탄아민(47mg, 177μmol)으로부터 출발하여, HATU 커플링 및 연이은 (실리카 겔 및 메탄올/에틸 아세테이트 구배를 이용한) 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해, 담황색 점성 오일로서 생성물(5.2mg, 11.4μmol, 8.0%)을 수득하였다.
MS: M = 457.5 (M+H)+

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    X 및 X1은 독립적으로 CR4 또는 N이고;
    Y 및 Y1은 독립적으로 C 또는 N이고;
    Z 및 Z1은 독립적으로 CR6, NR7, N, O 또는 S이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
    R1 및 R2는, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 이환계, 또는 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R3은 수소 또는 C1-C7-알킬이고;
    R4는 수소, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-할로알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 임의적으로 C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로겐, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시, 하이드록실, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-알콕시알킬, 아세틸, 시아노, 또는 임의적으로 1 또는 2개의 C1-C7-알킬 기로 치환된 아미노로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R6은 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-C7-알킬이거나,
    R5 및 R6은, 그들이 부착된 Y1 및 Z 원자와 함께, 임의적으로 C1-C7-알킬, 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-할로알킬로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R7은 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-C7-알킬이거나,
    R5 및 R7은, 그들이 부착된 Y1 및 Z 원자와 함께, 임의적으로 C1-C7-알킬, 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-할로알킬로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    W는, 임의적으로 C1-C7-알킬 또는 할로겐으로 치환된, 에틸렌 및 에텐일렌으로부터 선택되거나, -N=CH-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 및 X1이 독립적으로 CR4 또는 N이고;
    Y 및 Y1이 독립적으로 C 또는 N이고;
    Z 및 Z1이 독립적으로 CR6, NR7, O 또는 S이고;
    R1 및 R2가 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
    R1 및 R2가, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R3이 수소 또는 C1-C7-알킬이고;
    R4가 수소, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬 또는 할로겐이고;
    R5가 임의적으로 C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로겐, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시, 하이드록실, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-알콕시알킬, 아세틸, 시아노, 또는 임의적으로 1 또는 2개의 C1-C7-알킬 기로 치환된 아미노로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R6이 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-C7-알킬이거나,
    R5 및 R6이, 그들이 부착된 Y1 및 Z 원자와 함께, 임의적으로 C1-C7-알킬, 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-할로알킬로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R7이 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-C7-알킬이거나,
    R5 및 R7이, 그들이 부착된 Y1 및 Z 원자와 함께, 임의적으로 C1-C7-알킬, 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-할로알킬로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    W가 임의적으로 C1-C7-알킬 또는 할로겐으로 치환된, 에틸렌 및 에텐일렌으로부터 선택되거나, -N=CH-인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    W가 임의적으로 C1-C7-알킬로 치환된 에틸렌인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아제티딘일 또는 모폴린일을 형성하고,
    R3이 수소 또는 메틸이고,
    X가 질소이고,
    X1이 CR4이고, 이때 R4 는 수소인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아제티딘일 또는 모폴린일을 형성하고,
    R3이 수소 또는 메틸이고,
    X가 CR4이고, 이때 R4는 메틸 또는 할로겐이고,
    X1이 질소인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C이고, Y1이 C 또는 N인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 N이고, Y1이 C인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 C이고, Z1이 N이거나;
    Z가 N이고, Z1이 C 또는 O인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 C이고, Z가 CR6 또는 NR7이고, 이때 R5 및 R6 또는 R5 및 R7은, 그들이 부착된 Y1 및 Z 원자와 함께, 임의적으로 C1-C7-알킬, 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-할로알킬로 치환된, 이미다조피리딘일 및 벤조이미다졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib를 갖는, 화합물:
    화학식 Ib
    Figure pct00082

    상기 식에서, R8은
    Figure pct00083

    으로 구성된 군으로부터 선택된다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R8이
    Figure pct00084

    으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소, C1-C7-알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소, C3-C8-사이클로알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 임의적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C7-알킬로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 임의적으로 할로겐 또는 C1-C7-알콕시로 치환된, 페닐 및 피리딘일로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 (2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일]-에틸}-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    2,3-다이메틸-5-(모폴린-4-카보닐)-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 (2-벤조티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(3-페닐-피라졸-1-일)-에틸]-아미드;
    5-(아제티딘-1-카보닐)-2-클로로-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [1,1-다이메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-피리미딘-2-일-티아졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-티아졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[4-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[4-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드;
    5-(아제티딘-1-카보닐)-2,3-다이메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
    2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드};
    2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
    2-메틸-4-(티오모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-벤질-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-2-p-톨릴-티아졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[2-(2-에틸-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-일]-에틸}-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드;
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드};
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2,5-다이페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-2-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[5-(3-플루오로-페닐)-2-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-아미드;
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로펜틸-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드};
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로부틸-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드};
    5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메틸-2-트라이플루오로메틸-3H-이미다졸-4-카복시산 [2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 (2-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-아미드; 및
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-5-피리딘-3-일-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 {2-[1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(1-메틸-4-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-메틸-5-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [1,1-다이메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2,5-다이페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(2-사이클로프로필-5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-2-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 [2-(5-페닐-2-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-아미드; 및
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복시산 4-(사이클로부틸-메틸-아미드) 3-{[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드}
    로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  17. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure pct00085

    화학식 III
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5, W, X, X1, Y, Y1, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적으로 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물.
  20. 정신병적 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박(obsessive/compulsive) 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파키슨병, 하지불안증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 정신병적 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파키슨병, 하지불안증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신병적 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파키슨병, 하지불안증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 15 항의 방법에 따라 제조된, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 정신병적 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파키슨병, 하지불안증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방 방법.
  25. 본원에 전술된 발명.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015172196A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
BR112020019854A2 (pt) * 2018-04-20 2021-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Compostos de heteroaril-triazol e heteroaril-tetrazol como pesticidas
CN110903245B (zh) * 2018-09-17 2022-11-22 南京药石科技股份有限公司 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法
WO2020094592A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 H. Lundbeck A/S Compounds for treating negative symptoms and cognitive impairments
WO2020094591A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 H. Lundbeck A/S Pde10a inhibitors for treating negative symptoms and cognitive impairments in a patient suffering from schizophrenia
CN110759902B (zh) * 2019-11-01 2022-04-22 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2021165195A1 (en) * 2020-02-18 2021-08-26 Bayer Aktiengesellschaft Heteroaryl-triazole compounds as pesticides
CN114989103B (zh) * 2022-06-09 2024-07-09 杭州科巢生物科技有限公司 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI260321B (en) 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2534432A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
JP2009510044A (ja) * 2005-09-29 2009-03-12 グラクソ グループ リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物及びそのＰＤＥ４阻害薬としての使用
AU2007305399B2 (en) * 2006-09-28 2013-09-26 Exelixis, Inc. JAK-2 Modulators and Methods of Use
CA2736281C (en) * 2008-09-04 2013-08-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Tri-substituted pyrimidine compounds and their use as pde10 inhibitors
WO2010117926A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-14 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
CA2770087C (en) * 2009-09-24 2014-09-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine or imidazopyrimidine derivatives as phosphodiesterase 1oa inhibitors
AR078793A1 (es) * 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros

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