TW201317227A - Ｐｄｅ１０調節劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物：□其中R1、R2、R3、R5、W、X、X1、Y、Y1、Z及Z1係如說明書及申請專利範圍中所定義，以及其生理學上可接受之鹽。該等化合物抑制PDE10A且可用作藥物。

Description

PDE10調節劑
本發明係關於新穎的式(I)化合物
其中：X及X1係獨立地為CR4或N；Y及Y1係獨立地為C或N；Z及Z1係獨立地為CR6、NR7、N、O或S；R1及R2係獨立地選自氫、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、雜環烷基或視情況經芳基或雜芳基取代的C1-C7烷基，或R1及R2與其所連接之氮原子一起形成雙環系或雜環烷基，其可經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基及側氧基；R3為氫或C1-C7烷基；R4為氫、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7鹵烷基或鹵素；R5為芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經以下基團取 代：C1-C7烷基、C3-C8環烷基、鹵素、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基、羥基、C1-C7羥烷基、C1-C7烷氧基烷基、乙醯基、氰基、視情況經一或兩個C1-C7烷基取代之胺基；R6為氫、鹵素、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或視情況經芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基取代的C1-C7烷基，或R5及R6與其所連接之Y1及Z原子一起形成芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經C1-C7烷基、鹵素、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基取代；R7為氫、鹵素、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或視情況經芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基取代的C1-C7烷基，或R5及R7與其所連接之Y1及Z原子一起形成芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經C1-C7烷基、鹵素、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基取代；W係選自伸乙基、伸乙烯基，兩者皆視情況經C1-C7烷基或鹵素取代，或W為-N=CH-。
此外，本發明係關於製造上述化合物之方法、含有該等化合物之醫藥製劑以及此等化合物用於製造醫藥製劑之用途。
精神分裂症為一種進行性及破壞性神經疾病，其特徵為 諸如妄想、幻覺、思維障礙及精神病之間歇性正性症狀，及諸如情感冷淡、注意力缺失及社交退縮之持久性負性症狀，以及認知障礙(Lewis DA及Lieberman JA,Neuron,28：325-33,2000)。數十年來，研究集中於「多巴胺激導性過動症」假設，其已產生涉及阻斷多巴胺激導性系統的治療性干預(Vandenberg RJ及Aubrey KR.,Exp.Opin.Ther.Targets,5(4)：507-518,2001；NakazatoA及Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents,10(1)：75-98,2000)。此藥理學方法除了改善精神分裂症患者的正性症狀，對負性症狀及認知症狀(其為功能性結果的最佳預測因子)的處理效果不佳(Sharma T.,Br.J.Psychiatry,174(增刊28)：44-51,1999)。另外，當前的抗精神病治療與如體重增加、錐體外症狀或對葡萄糖及脂質代謝有影響之不良作用相關聯，此與其非特異性藥理學有關。
總之，仍需要開發具有改良之功效及安全概況的新抗精神病藥。1960年代中期提出一種精神分裂症之補充模型，其係基於由如非競爭性NMDA受體拮抗劑苯環利定(phencyclidine，PCP)及相關藥劑(氯胺酮(ketamine))之化合物阻斷麩胺酸系統所引起的致精神病作用。有趣地是，在健康志願者中，PCP誘發之致精神病作用包括正性症狀及負性症狀以及認知功能障礙，因此與患者之精神分裂症非常類似(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry,45：668-679,1999)。
環狀核苷酸環單磷酸腺苷(cAMP)及環單磷酸鳥苷 (cGMP)為普遍存在的第二信使，其負責介導各種胞外信號(包括神經傳遞質、光及激素)之生物反應。cAMP及cGMP藉由活化cAMP依賴性激酶及cGMP依賴性激酶，該等激酶接著使突觸傳遞、神經元分化及存活調控中所涉及之蛋白質磷酸化來調控各種胞內過程，尤其在中樞神經系統神經元中。
控制胞內環狀核苷酸含量且因此控制環狀核苷酸信號傳導之關鍵機制係經由3',5'-磷酸二酯鍵經磷酸二酯酶水解。磷酸二酯酶(PDE)為人類之經廣泛表現之由21種不同基因編碼之酶的家族，其中各基因編碼若干剪接變異體(Beavo,J.,Physiol.Rev.1995,75,725-748；Conti,M.,Jin,S.L.,Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999,63,1-38；Soderling,S.H.,Beavo,J.A.,Curr.Opin.Cell Biol.2000,12,174-179,Manallack,D.T.等人，J.Med.Chem.2005,48(10),3449-3462)。
PDE家族的不同之處在於其對環狀核苷酸的受質特異性、其調控機制及其對抑制劑的敏感性。此外，其有差別地位於生物體中、器官的細胞之間及甚至細胞內。此等差異導致PDE家族與各種生理功能之相關性有差異。
如1999年由三個獨立的科研小組報導，PDE10A為一種由單個基因編碼的二重受質PDE(Fujishige K.等人，Eur J Biochem(1999)266(3)：1118-1127；Soderling S.H.等人，ProcNatl Acad Sci USA(1999)96(12)：7071-7076；Loughney K.等人，Gene(1999)234(1)：109-117)。PDE10A 在胺基酸序列(779 aa)、組織特異性表現模式、對cAMP及cGMP之親和力及由特定及普通抑制劑對PDE活性之作用方面不同於多基因家族之其他成員。
PDE10A為任何PDE家族中分佈最受限制者之一，其主要表現於腦中，尤其阿肯伯氏核(nucleus accumbens)及尾殼核中。此外，丘腦、嗅球、海馬區及額葉皮質顯示中等PDE10A表現量。已表明所有此等大腦區域均與精神分裂症及精神病之病理生理學有關，由此表明PDE10A在此破壞性精神病中具有關鍵作用。在中樞神經系統外，在周邊組織，如甲狀腺、腦下腺、分泌胰島素之胰細胞及睪丸中亦觀測到PDE10A轉錄物表現(Fujishige,K.等人，J.Biol.Chem.1999,274,18438-18445；Sweet,L.(2005)WO 2005/012485)。另一方面，僅在腸神經節、睪丸及附睪精子中觀測到PDE10A蛋白之表現(Coskran T.M等人，J.Histochem.Cytochem.2006,54(11),1205-1213)。
在紋狀體中，mRNA與蛋白質皆僅在含有GABA(γ-胺基丁酸)之中型棘狀投射神經元中表現，由此使得其成為用於治療中樞神經系統疾病之引人注意的目標(Fujishige,K.等人，Eur.J.Biochem.1999,266,1118-1127；Seeger,T.F.等人，Brain Res.2003,985,113-126)。紋狀體中型棘狀神經元為哺乳動物腦之基底神經節迴路中資訊整合的主要輸入部位及第一部位。基底神經節為一系列互連皮質下核，其整合廣泛分佈之皮質輸入與多巴胺激導性信號傳導以計劃及執行相關運動及認知模式，同時抑制不想要或不相關 的模式(Graybiel,A.M.Curr.Biol.2000,10,R509-R511(2000))。
已使用罌粟鹼(一種相對特異性的PDE10A抑制劑)及PDE10A基因剔除小鼠來研究此酶的生理學及PDE10A抑制的可能治療效用。以藥理學方式或經由基因中斷抑制此酶可使活性降低且對精神運動刺激物之反應降低。抑制亦降低條件性回避反應(一種預測臨床抗精神病活性的行為反應)(Siuciak,J.A.等人，Neuropharmacology 2006,51(2),386-396；Siuciak,J.A.等人，Neuropharmacology 2006,51(2),374-385)。
此外，PDE10A抑制具有改良與精神分裂症有關之負性症狀及認知症狀的潛力。實際上，已顯示罌粟鹼可減少藉由用PCP亞慢性處理在大鼠中誘發的度外轉換學習力不足(NMDA受體功能低下的一個動物範例)(Rodefer,J,S.等人，Eur.J.Neuroscience 2005,2：1070-1076)。另外，已在PDE10A2缺乏小鼠中觀察到社會相互作用增加(Sano,H.J.Neurochem.2008,105,546-556)。
可用PDE10A抑制劑治療之疾病包括(但不限於)被認為是部分地由基底神經節、中樞神經系統之其他部分及其他PDE10A表現組織之功能障礙介導的疾病。特定而言，若抑制PDE10A可具有治療作用，則疾病可得以治療。
此等疾病包括(但不限於)某些精神病症，諸如精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/或認知症狀、妄想症或物質誘發之精神病症；焦慮症，諸如恐慌症、強迫 症、急性壓力症或廣泛性焦慮症)；強迫症；藥物成癮；運動障礙，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)或腿不寧症候群；認知力缺陷病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或多梗塞性癡呆；情緒障礙，諸如抑鬱症或躁鬱症；或神經精神病狀，諸如精神病、注意力缺乏/過動症(ADHD)或相關注意力障礙。
本發明化合物藉由調控cAMP信號傳導系統亦適合於治療糖尿病及相關病症，諸如肥胖症。
PDE10A抑制劑藉由提高cAMP及cGMP含量亦可適用於預防神經元發生細胞凋亡，因此可能具有消炎特性。可用PDE10A抑制劑治療之神經退化性病症包括(但不限於)如阿茲海默氏病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病、多發性硬化、中風或脊柱損傷。
癌細胞生長由cAMP及cGMP抑制。因此，藉由提高cAMP及cGMP，PDE10A抑制劑亦可用於治療不同實體腫瘤及血液科惡性疾病，諸如腎細胞癌或乳癌。
除非另外指示，否則闡述以下定義以說明及定義用於在本文中描述本發明之各種術語的含義及範疇。
應注意，除非上下文另外明確指示，否則如說明書及申請專利範圍所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。
在指示取代基數目時，術語「一或多個」意謂自一個取代基至最高可能數目之取代，亦即一個氫經取代基置換至 所有氫經取代基置換。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子的單價直鏈或分支鏈飽和烴基團。在特定實施例中，烷基具有1至7個碳原子，且在更特定實施例中具有1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
術語「伸烷基」表示具有1至7個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3至7個碳原子之二價分支鏈飽和二價烴基。伸烷基之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、2-乙基伸丁基、伸戊基、伸己基。
術語「伸烯基」表示具有至少一個雙鍵的具有2至7個碳原子之直鏈二價烴鏈或具有3至7個碳原子之分支鏈二價烴鏈。例示性伸烯基包括伸乙烯基、2,2-二甲基伸乙烯基、伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、伸丁烯基及伸戊烯基。
術語「烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為烷基。烷氧基部分之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。
術語「烷氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經烷氧基置換的烷基。例示性烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基及1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
術語「胺基」表示式-NR'R"基團，其中R'及R"係獨立地為氫、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。或者，R'及R"與其所連接之氮一起可形成雜環烷基。 術語「一級胺基」表示R'與R"皆為氫之基團。術語「二級胺基」表示R'為氫而R"不為氫之基團。術語「三級胺基」表示R'與R"皆不為氫之基團。特定二級胺及三級胺為甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、苯胺、苯甲胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺及二異丙胺。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基團。在特定實施例中，環烷基表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基團。雙環意謂由兩個具有一或多個公共碳原子之飽和碳環組成。特定環烷基為單環環烷基。單環環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。雙環環烷基之實例為雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘，更特定而言指氟、氯及溴。
術語「鹵烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子、尤其氟原子置換之烷基。鹵烷基之實例包括單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；單氟乙基、二氟乙基或三氟乙基；或單氟丙基、二氟丙基或三氟丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。術語「全鹵烷基」表示烷基之所有氫原子已經相同或不同鹵素原子置換之烷基。
術語「鹵烷氧基」表示烷氧基之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子、尤其氟原子置換之烷氧基。鹵烷氧基之實例包括單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；單氟 乙氧基、二氟乙氧基或三氟乙氧基；或單氟丙氧基、二氟丙氧基或三氟丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。術語「全鹵烷氧基」表示烷氧基之所有氫原子已經相同或不同鹵素原子置換之烷氧基。
術語「羥烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經羥基置換之烷基。烴烷基之實例包括羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2,3-二羥丁基、3,4-二羥丁基或2-(羥甲基)-3-羥丙基。
術語「雜環烷基」表示具有3至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環系，其包含1個、2個或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。在特定實施例中，雜環烷基為具有4至7個環原子之單價飽和單環系，其包含1個、2個或3個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。單環飽和雜環烷基之實例為氮丙啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、高哌嗪基或氧氮雜環庚基。雙環飽和雜環烷基之實例為8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-雙 環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫噁唑基、四氫吡啶基或二氫哌喃基。
當提及雜環烷基上之取代基時，術語「側氧基」意謂氧原子連接於雜環烷基環。藉此，「側氧基」可置換碳原子上的兩個氫原子，或可簡單地連接於硫，使得硫以氧化形式存在，亦即具有一或兩個氧。
術語「芳基」表示包含6至10個碳環原子之單價芳族碳環單環或雙環系。芳基部分之實例包括苯基及萘基。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之單價芳族雜環單環或雙環系，其包含1個、2個、3個或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基及喹喏啉基。
術語「雙環系」表示經由公共單鍵或雙鍵(并環(annelated)雙環系)、經由三個或三個以上公共原子之序列(橋接雙環系)或經由單個公共原子(螺環雙環系)彼此稠合的兩個環。雙環系可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。雙環系可包含選自N、O及S的雜原子。
術語「視情況」表示隨後描述之事件或狀況可能但不必發生，且該描述包括事件或狀況發生之情況及其未發生之情況。
式(I)化合物可形成醫藥學上可接受之鹽。該等醫藥學上可接受之鹽的實例為式(I)化合物與生理學上相容之以下酸形成的鹽：無機酸，諸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或有機酸，諸如甲烷磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、丁二酸或水楊酸。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指該等鹽。包含酸性基團(諸如COOH基團)之式(I)化合物可進一步與鹼形成鹽。該等鹽之實例為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及銨鹽，諸如Na鹽、K鹽、Ca鹽及三甲基銨鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」亦指該等鹽。特定鹽為藉由添加酸獲得之鹽。
術語「醫藥學上可接受之酯」表示羧基已轉化為酯之本發明化合物之衍生物，其中羧基意謂-C(O)O-。甲基酯、乙基酯、甲氧基甲基酯、甲基硫基甲基酯及特戊醯氧甲基酯為該等合適之酯的實例。此外，術語「醫藥學上可接受之酯」包括本發明化合物之衍生物，其中羥基已轉化為相應與無機或有機酸(諸如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷磺酸或對甲苯磺酸)形成的酯，且其對活有機體無毒。
本發明係關於新穎的式(I)化合物
其中：X及X1係獨立地為CR4或N；Y及Y1係獨立地為C或N；Z及Z1係獨立地為CR6、NR7、N、O或S；R1及R2係獨立地選自氫、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、雜環烷基或視情況經芳基或雜芳基取代之C1-C7烷基，或R1及R2與其所連接之氮原子一起形成雙環系或雜環烷基，其可經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基及側氧基；R3為氫或C1-C7烷基；R4為氫、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7鹵烷基或鹵素；R5為芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經以下基團取代：C1-C7烷基、C3-C8環烷基、鹵素、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基、羥基、C1-C7-羥烷基、C1-C7烷氧基烷基、乙醯基、氰基、視情況經一或兩個C1-C7烷基取代之胺基；R6為氫、鹵素、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7烷氧 基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或視情況經芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基取代的C1-C7烷基，或R5及R6與其所連接之Y1及Z原子一起形成芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經C1-C7烷基、鹵素、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基取代；R7為氫、鹵素、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或視情況經芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基取代之C1-C7烷基，或R5及R7與其所連接之Y1及Z原子一起形成芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經C1-C7烷基、鹵素、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基取代；W係選自伸乙基、伸乙烯基，兩者皆視情況經C1-C7烷基或鹵素取代，或W為-N=CH-。
本發明之一特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中W為伸乙基，視情況經C1-C7烷基取代。
本發明之另一特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中R1及R2與其所連接之氮原子一起形成含有兩個選自N及O之雜原子的4員、5員或6員雜環烷基，較佳為氮雜環丁基或嗎啉基，R3為氫或甲基，及X為氮且X1為CR4，其中R4為氫。
本發明之另一特定實施例係關於如上所述之式(I)化合 物，其中R1及R2與其所連接之氮原子一起形成包含兩個選自N及O之雜原子的4員、5員或6員雜環烷基，較佳為氮雜環丁基或嗎啉基，R3為氫或甲基，及X為CR4，其中R4為甲基或鹵素且X1為氮。
本發明之一特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中Y為C且Y1為C或N。
本發明之一特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中Y為N且Y1為C。
本發明之另一特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中Z為C且Z1為N或Z為N且Z1為C或O。
本發明之另一特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中Y1為C，Z為CR6或NR7，其中R5及R6或R5及R7與其所連接之Y1及Z一起形成選自視情況經取代之咪唑并吡啶基及視情況經取代之苯并咪唑基的雜芳基。
本發明之另一特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中R5係選自苯基、吡啶基，視情況經鹵素或C1-C7烷氧基取代。
本發明之另一特定實施例係關於式(Ib)化合物
其中R8係選自由以下組成之群：
本發明之另一個特定實施例中係關於式(Ib)化合物，其中R8係選自由以下組成之群：
本發明之另一特定實施例係關於式(I)化合物及式(Ib)化合物，其中R6係選自氫、C1-C7烷基及雜芳基。
在另一特定實施例中，本發明係關於式(I)化合物及式(Ib)化合物，其中R7係選自氫、C3-C8環烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或視情況經芳基、雜芳基、雜環烷基、C3-C8環 烷基取代之C1-C7烷基。
特定式(I)化合物為選自由以下組成之群的化合物：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙基}-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
2,3-二甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-醯胺
5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-醯胺
5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1,1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1,1-二甲基-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-嘧啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺
5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2,3-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
4-(3-氟-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺}
2-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
2-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苄基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基}-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺
2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3-氟-苯基)-2-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺
2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環戊基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}
2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丁基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}
5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-5-吡啶-3-基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺。
其他特定式(I)化合物為選自由以下組成之群的化合物：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲 基-5-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1,1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1,1-二甲基-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丁基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}。
本發明進一步係關於一種製造如上文所定義之式(I)化合物之方法，該方法包含使式(II)化合物
與式(III)化合物反應
其中R1、R2、R3、R5、W、X、X1、Y、Y1、Z及Z1如上文所定義。
式(II)化合物與式(III)化合物之反應可在如實例中所述之條件下或熟習此項技術者所熟知的條件下進行。舉例而言，反應可在如二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)及其類似溶劑之溶劑中，在例如-10℃至120℃但通常在0℃至室溫範圍內之溫度下，在大氣壓或高壓下進行。反應可在一個步驟或若干步驟中進行。若反應係在一個步驟中進行，則通常用諸如以下之偶合試劑進行轉化：N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(TBTU)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)、六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-(N-嗎啉基)-碳 離子鹽(COMU)、丙基膦酸酐及其類似物(許多化學上互異的偶合試劑描述於文獻中)。若反應係在若干步驟中進行，則通常例如藉由與亞硫醯氯、硫醯氯、磷醯氯、乙二醯氯或其類似物在存在或不存在諸如二氯甲烷之溶劑的情況下，在存在或不存在諸如DMF之添加劑的情況下反應將酸(II)轉化成活性物質，諸如酸氯化物或酸酐。接著，在另一步驟中藉由添加胺(III)使活性物質轉化為產物(I)。第二步驟通常係在諸如二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)及其類似溶劑之溶劑中，在例如-10℃至120℃但通常在0℃至室溫範圍內之溫度下，在大氣壓或高壓下進行。通常宜向反應混合物中添加鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)。
式(II)化合物及式(III)化合物可藉由此項技術中已知或如下所述之方法或以其類似方法來製備。除非另外指明，否則R1、R2、R3、R5、W、X、X1、Y、Y1、Z及Z1係如上文所定義。
一般合成程序
式(I)化合物可根據流程1自構築嵌段(II)及構築嵌段(III)製備。轉化(通常稱為醯胺偶合)可以若干方式達成。在一種方法中，酸(II)用偶合試劑(諸如四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(TBTU))活化，且藉由添加胺(III)來轉化為所要產物(I)。在另一方法中，酸(II)藉由轉化為酸氯化物，例如藉由與亞硫醯氯反應來活化。接著， 酸氯化物藉由添加胺(III)轉化為所要產物(I)。通常添加鹼(例如二異丙基乙胺(DIPEA))來結合所釋放之HCl。
具有吡唑二甲酸酯核心之式(I)化合物(X=N，X1=CR4)可根據流程2藉由以下轉化以與已知程序非常類似之方式來製備。
步驟1：式(IV)化合物可購得或可例如根據US 2011/0071128製備。式(IV)化合物可藉由合適之生物化學條件(對於Va)或化學條件(對於Vb)選擇性地單皂化為單酯(Va)或(Vb)。使用例如合適之酯酶及無機鹼水溶液的(IV)酶裂解產生(Va)，而使用無機鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉)在有機溶劑(例如乙醇、二噁烷、THF)中進行(IV)之經典皂化產生(Vb)。
步驟2：式(Va)之中間物可藉由游離羧酸酯與胺R1-NH-R2、偶合試劑(例如丙基膦酸酐、HATU、TBTU)及有機鹼(例如N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基-嗎啉或三乙胺)在有機溶劑(例如DMF、乙酸乙酯、THF)中形成醯胺鍵而轉化為式(VIa)化合物。
步驟3：式(I)化合物可藉由用胺(III)
及路易斯酸(Lewis acid)(例如氯化三甲基鋁或氯化二甲基鋁)在有機溶劑(例如甲苯或二噁烷)中直接胺解酯基，或藉由如上對於(Vb)所述使(VIa)皂化，隨後游離羧酸酯與如上所述之胺(III)
形成醯胺鍵而獲得。式(I)化合物可藉由習知方法分離及純化。
步驟4：式(Vb)中間物可藉由使用如上所述之胺(III)
使游離羧酸酯形成醯胺鍵而轉化為式(VIb)化合物。
步驟5：式(I)化合物可藉由用如上所述之胺R1-NH-R2直 接胺解(VIb)之酯基，或藉由如上對於(Vb)所述使(VIb)皂化，隨後游離羧酸酯與如上所述之胺R1-NH-R2形成醯胺鍵來獲得。式(I)化合物可藉由習知方法分離及純化。
具有三唑二甲酸酯核心之式(I)化合物(X及X1=N)可根據流程3藉由以下轉化以與已知程序非常類似之方式來製備。
式(VII)化合物可購得或可例如根據Chem.Lett.1983,1131或J.Heterocycl.Chem.2002,39,889來製備。式(VII)化合物可藉由與如以上對於以式(IV)化合物為起始物的轉化所述相同之程序(步驟1至步驟5)轉化為式(I)化合物。
具有咪唑二甲酸酯核心之式(I)化合物(X=CR4，X1=N)可根據流程4藉由以下轉化以與已知程序非常類似之方式來製備。
式(X)化合物可購得或可自市售前軀體(咪唑-4,5-二甲酸酯)或根據例如J.Med.Chem.1989,32,119(2-甲基-咪唑-4,5-二甲酸酯)來製備。式(X)化合物可藉由與如以上對於以式(IV)化合物為起始物之轉化所述相同之程序(步驟1至步驟5)轉化為式(I)化合物。
所有反應通常均在合適之溶劑中且在氬氣或氮氣氛圍下進行。
本發明進一步係關於如上文所定義之式(I)化合物作為治療活性物質的用途。
本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其包含如上文所定義之式(I)化合物及治療惰性載劑。
如上文所述，已發現本發明之新穎化合物可抑制PDE10A活性。因此，本發明化合物可單獨或與其他藥物結合使用，用於治療或預防精神病症、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性症狀、負性症狀及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神病症、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知力缺陷病症、阿茲海默氏病、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、第二型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏症、多發性硬化、中風、脊柱損傷、實體腫瘤、血液科惡性疾病、腎細胞癌或乳癌。
在另一實施例中，本發明係關於本發明化合物用於製備 用於治療或預防以下病症之藥物的用途：精神病症、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神病症、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知力缺陷病症、阿茲海默氏病、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、第二型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化、中風、脊柱損傷、實體腫瘤、血液科惡性疾病、腎細胞癌或乳癌。
本發明亦關於如上所述之化合物，用於治療或預防精神病症、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神病症、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知力缺陷病症、阿茲海默氏病、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、第二型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化、中風、脊柱損傷、實體腫瘤、血液科惡性疾病、腎細胞癌或乳癌。
式(I)化合物可具有一或多個不對稱C原子，且因此可以對映異構體混合物、立體異構體混合物或光學純化合物形式存在。式(I)化合物包括所有非對映異構體、互變異構體、外消旋體及其混合物。
特定式(I)化合物在實例中以個別化合物以及其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之酯的形式描述。此外，如以下所述之特定實例中發現之取代基個別地構成本發明之特定實施例。
醫藥組合物及投藥
另一實施例提供含有本發明化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥物，以及使用本發明化合物製備該等組合物及藥物的方法。在一個實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下在適當pH值下且以所要純度與生理學上可接受之載劑(亦即在所用之劑量及濃度下對接受者無毒的載劑)混合來調配成蓋侖投藥劑型(galenical administration form)。調配物之pH值主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳在約3至約8的範圍內。在一個實例中，式(I)化合物係在乙酸鹽緩衝液中在pH 5下調配。在另一實施例中，式(I)化合物為無菌的。化合物可例如以固體或非晶形組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
組合物係以符合良好醫療規範之方式調配、給藥及投與。在此背景下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之起因、藥劑之傳遞部位、投藥方法、投藥時程及從業醫生已知之其他因素。待投與之化合物的「有效量」將取決於該等考慮因素，且為抑制PDE10及控制cAMP信號傳導路徑所必需的最低量。舉例而言，該量可低於對正常細胞或哺乳動 物整體有毒之量。
在一個實例中，每次非經腸投與之本發明化合物之醫藥學上有效量將在每天每公斤患者體重約0.01 mg至100 mg或者約0.1 mg至20 mg範圍內，所使用化合物之典型起始範圍為每天0.3 mg/kg至15 mg/kg。在另一實施例中，口服單位劑型(諸如錠劑及膠囊)較佳含有約25 mg至100 mg之本發明化合物。
本發明化合物可藉由任何合適方法來投藥，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜上及鼻內及若需要局部治療時，則在病灶內投藥。非經腸輸液包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。
本發明化合物可依任何適宜投藥形式投藥，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠劑、乳液、貼片等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習知組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來製備。合適之載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人.Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、蔽光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知可提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻外觀或幫助製造醫藥產品(亦即藥物)之添加劑。
合適之口服劑型的實例為含有約25 mg、50 mg、100 mg、250 mg或500 mg本發明化合物與約90 mg至30 mg無水乳糖、約5 mg至40 mg交聯羧甲纖維素鈉、約5 mg至30 mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1 mg至10 mg硬脂酸鎂混配的錠劑。首先將粉狀成分混合在一起，接著與PVP之溶液混合。所得組合物可經乾燥、造粒，與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮為錠劑形式。氣溶膠調配物之實例可藉由將本發明化合物(例如5 mg至400 mg)溶解於合適之緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，需要時添加張力劑(例如，諸如氯化鈉之鹽)來製備。溶液可例如使用0.2微米過濾器過濾，以移除雜質及污染物。
因此，一實施例包括一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，包括一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
進行以下測試以測定本發明化合物之活性。本發明化合物之PDE10活性係使用與先前所述方法類似之基於閃爍近接分析(SPA)之方法(Fawcett,L.等人，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7)：3702-3707)來測定。
在96孔微量滴定板中進行人類PDE10A全長分析。50 μl反應混合物含有20 mM HEPES pH=7.5/10 mM MgCl2/0.05 mg/mL BSA(Sigma，目錄號A-7906)、50 nM cGMP(Sigma，目錄號G6129)及50 nM[3H]-cGMP(GE Healthcare，目錄號TRK392 S.A.13.2 Ci/mmol)，每孔3.75 ng PDE10A酶(Enzo Life Science,Lausen,Switzerland，目錄號SE-534)，存在或不存在特定測試化合物。使用一系列濃度之潛在抑制劑產生用於計算產生50%作用之抑制劑濃度(例如IC50，使PDE10A活性受到50%抑制的競爭劑濃度)的數據。在無酶存在下測試非特異性活性。藉由添加受質溶液(cGMP及[3H]-cGMP)開始反應並使其在室溫下進行20分鐘。藉由添加25 μl於18 mM硫酸鋅溶液(停止試劑)中之YSi-SPA閃爍珠粒(GE Healthcare，目錄號RPNQ0150)使反應終止。震盪1 h後，在170 g下將板離心1分鐘，使珠粒沈降。隨後，在Perkin Elmer TopCount閃爍板讀取器上量測放射性計數。
式(I)化合物之IC50值低於10 μM，更特定而言低於5 μM，更特定而言低於1 μM。下表1展示一些實例之數據。
以下實例用於更詳細地說明本發明。然而，其不欲以任何方式限制本發明之範疇。
實驗程序
在上述流程及以下製備實例中，使用以下縮寫：h-小時，min-分鐘，RT-室溫。
中間物
中間物A-1：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
中間物A-1係如US 2011/0071128實例74步驟1至步驟3中所述製備。
中間物A-2：2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸
中間物A-2係根據US 2011/0071128實例74步驟1至步驟3在步驟2中使用嗎啉代替氮雜環丁烷而製備。
實例
實例1：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-醯胺
將中間物A-1(32 mg，153 μmol)、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙胺二鹽酸鹽(46.7 mg，199 μmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU；64.1 mg，169 μmol)及N-甲基嗎啉(84.3 μL，767 μmol)於THF(1.5 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在70℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至RT，倒入乙酸乙酯(50 mL)中且用水(2×15 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌有機相且用乙酸乙酯(1×50 mL)反萃取水層。有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(使用矽膠及MeOH/乙酸乙酯梯度)純化，以獲得呈無色固體狀之標題化合物(18 mg，51.1 μmol，33.3%)。MS：M=353.2(M+H)+
實例2：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例1中所述之方法，以中間物A-1(32 mg，153 μmol)及2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(34.9 mg，199 μmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(19.4 mg， 52.9 μmol，34.5%)。MS：M=367.2(M+H)+
實例3：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺
根據實例1中所述之方法以中間物A-1(32 mg，153 μmol)及2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙胺(37.7 mg，199 μmol)為起始物，在藉由製備型HPLC使用乙腈/水(含有0.1%甲酸)梯度純化之後，獲得呈無色固體狀之產物(26 mg，68.3 μmol，44.6%)。MS：M=381.3(M+H)+
實例4：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例1中所述之方法，以中間物A-1(32 mg，153 μmol)及2-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺二鹽酸鹽(55.0 mg，199 μmol)為起始物，將粗產物與乙酸乙酯一起研磨之後，獲得呈淡棕色固體狀之產物(17 mg，44.7 μmol，29.1%)。MS：M=381.3(M+H)+
實例5：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 [2-(8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例1中所述之方法，以中間物A-1(32 mg，153 μmol)及2-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙胺(34.9 mg，199 μmol)為起始物獲得呈淡黃色固體狀之產物(15 mg，26.7%)。MS：M=367.4(M+H)+
實例6：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙基}-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(32 mg，153 μmol)、2-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙胺(44.6 mg，199 μmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(9 mg，21.7 μmol，14.1%)。MS：M=415.3(M+H)+
實例7：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
步驟1：3-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸2-側氧基-2-苯乙酯
向3-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(1 g，5.29 mmol)於EtOH(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(861 mg，2.64 mmol)，且在20℃下攪拌反應混合物1 h。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於DMF(20.0 mL)中。添加2-溴-1-苯基乙酮(1.05 g，5.29 mmol)且在20℃下攪拌反應混合物4 h。在真空中移除溶劑且將粗產物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中。濾出溴化銫且用乙酸乙酯(10 mL)洗滌兩次。蒸發濾液並在真空中乾燥以獲得呈無色半固體物質狀之產物(2.02 g，5.26 mmol，99.4%)。MS：M=208.1(M-Boc+H)+
步驟2：2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
向3-(第三丁氧基羰基胺基)-丙酸2-側氧基-2-苯乙酯(1.954 g，5.09 mmol)於二甲苯(15 mL)中之溶液中添加乙酸銨(7.84 g，102 mmol)。將反應混合物加熱至140℃(劇烈起泡)並攪拌1.5 h。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL，氣體析出，pH=7)中並用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL，氣體析出，pH=8至9)及鹽水(10 mL)洗滌，合併，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(使用矽膠胺相及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化，以獲得呈黃色泡沫狀之產物(1.233 g，4.29 mmol，84.4%)。MS：M=288.1(M+H)+
步驟3：2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
將2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯 (1.071 g，3.73 mmol)及碳酸鉀(1.13 g，8.2 mmol)於DMF(10 mL)中之懸浮液在20℃下攪拌30 min。接著將反應混合物冷卻至0℃至5℃並添加碘甲烷(280 μl，4.47 mmol)，且將所得混合物攪拌30 min。移除冰浴之後，將反應混合物在20℃下攪拌6 h，倒入水(10 mL)中並用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。合併有機層，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(使用矽膠胺相及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化，以獲得呈淡黃色固體狀之產物(835 mg，2.77 mmol，74.3%)。MS：M=302.2(M+H)+
步驟4：2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽
向2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(831 mg，2.76 mmol)於二噁烷(5 mL)中之懸浮液中逐滴添加HCl之二噁烷溶液(4 M，6.89 mL，27.6 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物1.5 h。在真空中濃縮粗反應混合物。添加庚烷且將懸浮液攪拌30 min並在真空中蒸發，以獲得呈白色固體狀之產物(760 mg，2.72 mmol，98.5%)。MS：M=202.3(M-2HCl+H)+
步驟5：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
在氮氣氛圍下，向中間物A-1(40 mg，191 μmol)及2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(57.7 mg，210 μmol)於THF(1 mL)中之懸浮液中添加1-丙烷膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中，287 μl，478 μmol)及N,N-二異丙基乙胺 (267 μl，1.53 mmol)。將反應混合物加熱至70℃並攪拌2 h。在移除所有揮發物之後藉由製備型HPLC使用乙腈/水梯度純化粗產物，呈白色固體狀(31 mg，79.0 μmol，41.3%)。MS：M=393.2(M+H)+
實例8：2,3-二甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
步驟1：1,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯
在氮氣氛圍下在室溫下，向2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯(2 g，10.1 mmol，根據J.Med.Chem.1989,32,119製備)於DMF(20 mL)中之懸浮液中添加第三丁醇鉀(1.25 g，11.1 mmol)。攪拌混合物15 min並添加碘甲烷(694 μL，11.1 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(75 mL)中並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機相用水(3×50 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，乾燥並在真空中濃縮，以獲得720 mg粗產物。合併之水相用二氯甲烷(4×50 mL)反萃取，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，以獲得另一1.4 g粗產物。合併之粗物質藉由急驟層析(使用矽膠及MeOH/二氯甲烷梯度)純化，以獲得呈無色油狀之產物(1.89 g，8.91 mmol，88.3%)。MS：M=213.1(M+H)+
步驟2：1,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸4-甲酯
在0℃至5℃下，向1,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯(1.89 g，8.91 mmol)於THF(35 mL)及MeOH(15 mL)中之溶液中添加LiOH(1 M；9.35 mL，9.35 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌7 h且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物倒入水(20 mL)及乙酸乙酯(30 mL)中。乙酸乙酯相用水(10 mL)洗滌。合併之水相用鹽酸(1 M，10 mL)酸化並用二氯甲烷/MeOH(95：5，8×60 mL)萃取。二氯甲烷/MeOH相經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以獲得呈無色固體狀之產物(1.29 g，6.51 mmol，73.1%)。MS：M=199.1(M+H)+
步驟3：1,2-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
根據實例7步驟5中所述之方法，以1,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸4-甲酯(200 mg，1.01 mmol)及2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(195 mg，1.11 mmol)為起始物，在水性處理並藉由急驟層析(使用矽膠胺相及MeOH/乙酸乙酯梯度)純化之後，獲得呈淡紅色膠狀之產物(98 mg，276 μmol，27.3%)。MS：M=356.1(M+H)+
步驟4：1,2-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸
在室溫下，向1,2-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(98 mg，276 μmol)於THF(2 mL)及MeOH(1 mL)中之溶液中添加LiOH(1 M，1.1 mL，1.1 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。反 應混合物用鹽酸(1 M，1.5 mL)酸化，在真空中移除所有揮發物且將殘餘物懸浮於二氯甲烷/MeOH(95：5)中並過濾。蒸發液體並在真空中乾燥，以獲得呈無色非晶形物質狀之產物(95 mg，264 μmol，95.9%)，其未經任何進一步純化即用於下一步驟。MS：M=340.2(M-H)-
步驟5：2,3-二甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例8步驟3中所述之方法，以1,2-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸(51 mg，149 μmol)及嗎啉(39.0 μL，448 μmol)為起始物獲得呈淡棕色蠟樣固體狀之產物(17.3 mg，42.1 μmol，28.2%)。MS：M=411.3(M+H)+
實例9：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-醯胺
根據實例7步驟5中所述之方法，以中間物A-1(38 mg，182 μmol，當量：1.00)及2-(苯并[d]噻唑-2-基)乙胺(35 mg，196 μmol，當量：1.08)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(26 mg，70.4 μmol，38.7%)。MS：M=370.1(M+H)+
實例10：5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
步驟1：1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯
根據實例8步驟1中所述之方法，以1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯(2 g，10.9 mmol)為起始物獲得呈無色油狀之產物(1.76 g，8.88 mmol，81.8%)。MS：M=167.2(M+H-CH3OH)+
步驟2：1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸4-甲酯
根據實例8步驟2中所述之方法，以1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯(1.76 g，8.88 mmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(850 mg，4.62 mmol，52.0%)。MS：M=185.1(M+H)+
步驟3：1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
根據實例8步驟3中所述之方法，以1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸4-甲酯(200 mg，1.09 mmol)及2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(296 mg，1.19 mmol)為起始物獲得呈粉紅色泡沫狀之產物(156 mg，457 μmol，42.1%)。MS：M=342.1(M+H)+
步驟4：1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸
根據實例8步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯 (151 mg，442 μmol)為起始物獲得呈紫色固體狀之產物(231 mg，423 μmol，95.7%)。MS：M=326.2(M-H)-
步驟5：5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例7步驟5中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸(80 mg，147 μmol)及氮雜環丁烷(29.7 μl，440 μmol)為起始物，在藉由急驟層析(使用矽膠胺相及MeOH/乙酸乙酯梯度)純化之後，獲得呈白色固體狀之產物(22 mg，60.0 μmol，40.9%)。MS：M=367.2(M+H)+
實例11：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(38 mg，184 μmol，當量：1.00)及2-(1,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(62.7 mg，239 μmol，當量：1.3)為起始物，在使用8當量之N-甲基嗎啉攪拌22 h之後且在藉由製備型HPLC使用乙腈/水(含有0.1%三乙胺)梯度純化之後，獲得呈無色固體狀之產物(30.8 mg，81.0 μmol，44.0%)。MS：M=381.2(M+H)+
實例12：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(38 mg，184 μmol)及2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙胺鹽酸鹽(53.5 mg，239 μmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(31 mg，81.9 μmol，44.5%)。MS：M=379.3(M+H)+
實例13：5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
步驟1：2-氯-1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯
在氮氣氛圍下，向1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯(500 mg，2.42 mmol，當量：1.00)於DMF(5.00 mL)中之無色溶液中添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(487 mg，2.42 mmol，當量：1.00)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌2 h，冷卻降至周圍溫度，倒入飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)中並用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經 MgSO4乾燥並在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化，以獲得呈無色油狀之產物(415 mg，1.78 mmol，73.7%)。MS：M=233.0(M+H)+
步驟2：2-氯-1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸4-甲酯
根據實例8步驟2中所述之方法，以2-氯-1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯(449 mg，1.93 mmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(336 mg，1.54 mmol，79.6%)。MS：M=219.0(M+H)+
步驟3：2-氯-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
根據實例8步驟3中所述之方法，以2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(125 mg，504 μmol)及2-氯-1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸4-甲酯(172 mg，787 μmol)為起始物獲得呈紫色固體狀之產物(77 mg，205 μmol，40.7%)。MS：M=376.3(M+H)+
步驟4：2-氯-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸
根據實例8步驟4中所述之方法，以2-氯-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(73 mg，194 μmol)為起始物，在自酸相沈澱之後，獲得呈白色固體狀之產物(60 mg，166 μmol，85.4%)。MS：M=360.2(M-H)-
步驟5：5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例7步驟5中所述之方法，以2-氯-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸(30 mg，82.9 μmol)及氮雜環丁烷(14.2 mg，16.9 μl，249 μmol)為起始物獲得呈白色蠟樣固體狀之產物(17.5 mg，41.5 μmol，50.0%)。MS：M=401.2(M+H)+
實例14：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例1中所述之方法，以中間物A-1(32 mg，153 μmol)及2-(3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺二鹽酸鹽(52.3 mg，199 μmol)為起始物，在使用矽膠胺相純化隨後與乙酸乙酯一起研磨之後，獲得呈白色固體狀之產物(14.7 mg，38.6 μmol，25.2%)。MS：M=381.2(M+H)+
實例15：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
步驟1：5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-3-吡啶-3-基- [1,2,4]三唑
在氮氣氛圍下在RT下，向2-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺二鹽酸鹽(400 mg，1.53 mmol)於二氯乙烷(5 mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(493 mg，666 μl，3.81 mmol)及DMAP(9.32 mg，76.3 μmol)。在RT下，經5 min逐滴添加二碳酸二第三丁酯(0.999 g，1.06 mL，4.58 mmol)於二氯乙烷(5 mL)中之溶液，且在相同溫度下持續攪拌2 h。將反應混合物倒入硫酸氫鉀水溶液(10%，25 mL)中並用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取。合併之有機相用水(2×25 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，在真空中濃縮，溶解於二氯甲烷中並藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度，30 mL/min，254 nm)純化，以獲得呈淡黃色油狀之產物(382 mg，981 μmol，64.3%)。MS：M=390.3(M+H)+
步驟2：5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-1-甲基-3-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑
根據實例8步驟1中所述之方法，以5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-3-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑(382 mg，981 μmol)為起始物，在藉由急驟層析(使用乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈無色油狀之產物(133 mg，330 μmol，33.7%)。MS：M=404.2(M+H)+
步驟3：2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺二鹽酸鹽
將5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-1-甲基-3-吡啶-3- 基-[1,2,4]三唑(133 mg，330 μmol)懸浮於鹽酸(4 M二噁烷溶液，2 mL，8.00 mmol)中並在室溫下攪拌混合物1 h。蒸發反應混合物並乾燥，以獲得呈無色固體狀之產物(118 mg，342 μmol，104%)，其未經任何進一步純化即用於下一步驟。MS：M=204.2(M+H)+
步驟4：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(38 mg，184 μmol)及2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺二鹽酸鹽(82.6 mg，239 μmol)為起始物，進行製備型HPLC純化(使用乙腈/水(含有0.1%三乙胺)梯度)隨後急驟層析(使用MeOH/乙酸乙酯梯度)，獲得呈無色非晶形物質狀之產物(6.2 mg，14.9 μmol，8.12%)。MS：M=395.2(M+H)+
實例16：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(32 mg，153 μmol)及2-(5-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽(49.1 mg，199 μmol)為起始物，在藉由製備型HPLC使用 乙腈/水(含有0.1%三乙胺)梯度純化之後，獲得呈無色固體狀之產物(30 mg，74.8 μmol，48.8%產率)。MS：M=401.2(M+H)+
實例17：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
步驟1：3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-硫代丙醯胺
將3-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)-丙腈(2 g，9.99 mmol)及二硫代膦酸O,O'-二乙酯(2.05 g，1.74 mL，11.0 mmol)於水(4 mL)中之懸浮液在80℃下照射10 min。所獲得之懸浮液用水(5 mL)稀釋，過濾，用水洗滌並在真空中乾燥，以獲得呈淡黃色固體狀之產物(2.13 g，9.09 mmol，91.0%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：M=235.1(M+H)+
步驟2：3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-硫代丙醯亞胺酸甲酯氫碘酸鹽
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-硫代丙醯胺(2.13 g，9.09 mmol)於丙酮(30 mL)中之懸浮液中添加碘甲烷(3.87 g，1.71 mL，27.3 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌48 h且將獲得之懸浮液過濾，用乙醚洗滌並在真空中乾燥，以獲得呈淡黃色固體狀之產物(2.3 g，6.11 mmol，67.2%)。MS：M=249.1(M+H)+
步驟3：2-(2-(5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮
向3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-硫代丙醯亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(880 mg，2.34 mmol)於2-丙醇(16 mL)中之懸浮液中添加異菸鹼基醯肼(337 mg，2.46 mmol)及碳酸鈉(248 mg，2.34 mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌1 h。添加乙酸(32 mL)且將反應混合物在130℃下攪拌3 h。在冷卻降至周圍溫度之後，蒸發所有揮發物。將殘餘物溶解於乙酸(30 mL)中且將反應混合物在130℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻降至RT並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)中並用乙酸乙酯(2×80 mL)萃取。合併之有機相用水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於二氯甲烷中，過濾，用二氯甲烷洗滌並在真空中乾燥，以獲得呈棕色固體狀之產物(480 mg(純度約80%)，0.96 mmol，41%)。蒸發濾液且在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後獲得呈淡棕色固體狀之純產物(180 mg，562 μmol，24.0%)。MS：M=321.1(M+H)+
步驟4：2-(2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮
根據實例8步驟1中所述之方法，以2-(2-(5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(300 mg，752 μmol)為起始物，使用1.3當量之第三丁醇鉀及碘甲烷且反應時間為16 h且在藉由急驟層析(使用矽膠及MeOH/乙酸乙酯梯度)純化之後，獲得呈白色固體狀之產物(114.9 mg，345 μmol，45.9%)。MS：M=334.1(M+H)+
步驟5：2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺
將2-(2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(114.9 mg，345 μmol)溶解於甲胺之EtOH溶液(3.07 mL，22.5 mmol)中，且在RT下攪拌1 h。蒸發反應混合物以獲得淡棕色固體。將固體再次溶解於甲胺之EtOH溶液(3.07 mL，22.5 mmol)中且將混合物加熱至50℃並攪拌3 h。在真空中移除所有揮發物且將殘餘物懸浮於二氯甲烷(1.5 mL)中並過濾。蒸發濾液以獲得呈淡黃色固體狀之產物(81.3 mg(80%純度)，256 μmol，74.2%)，其未經純化即用於下一步驟。MS：M=204.2(M+H)+
步驟6：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例1中所述之方法，以中間物A-1(50 mg，239 μmol)及2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺(77.9 mg，307 μmol)為起始物獲得呈淡黃色固體狀之產物(42.2 mg，107 μmol，44.8%產率)。MS：M=395.2(M+H)+
實例18：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙基]-醯胺
步驟1：3-苯基-1H-1,2,4-三唑
向苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(2 g，10.8 mmol)於EtOH(10.0 mL)中之懸浮液中添加乙醇鈉(21%於EtOH中，4.02 mL，10.8 mmol)。將沈澱之氯化鈉濾出，用EtOH(14.0 mL)洗滌並添加甲醯肼(712 mg，11.9 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌92 h且在真空中移除溶劑。添加氫氧化鈉(1 M，50 mL)且所得混合物用第三丁基甲基醚(100 mL)萃取。用水洗滌有機層且添加固體二氧化碳以將pH值調節至約10。過濾所得懸浮液並蒸發液相。添加二氯甲烷/MeOH(9：1)，過濾反應混合物且將濾液之溶劑蒸發，以獲得呈淡棕色半固體物質狀之產物(1.48 g，9.18 mmol，85.2%)。MS：M=146.1(M+H)+
步驟2：3-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸
將3-苯基-1H-1,2,4-三唑(1.46 g，9.05 mmol)、3-氟丙酸(1.08 g，9.96 mmol)及氫氧化鈉(2 M，9.05 mL，18.1 mmol)於水(3 mL)中之混合物加熱至115℃並攪拌66 h。添加另外各0.5當量之3-氯丙酸及氫氧化鈉(pH值增至約11)並持續攪拌另外24 h。添加鹽酸(2 M，10 mL)，過濾懸浮液且用二氯甲烷萃取。在藉由超臨界流體層析法純化之後獲得呈淡棕色固體狀之產物(236 mg，1.09 mmol，12.0%)。 MS：M=218.1(M+H)+
步驟3：2-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
將3-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸(195 mg，862 μmol)、疊氮磷酸二苯酯(242 μl，1.12 mmol)、三乙胺(240 μl，1.72 mmol)於第三丁醇(33 mL)中之混合物在50℃下加熱5 h。在90℃下持續攪拌另外12 h且在真空中移除所有揮發物。藉由製備型HPLC使用乙腈/水(含有0.1%甲酸)梯度純化粗產物，以提供呈無色油狀之產物(37 mg，122 μmol，14.1%)。MS：M=289.1(M+H)+
步驟4：2-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙胺二鹽酸鹽
向2-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(34 mg，118 μmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液中添加鹽酸(4 M二噁烷溶液，590 μl，2.36 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌18 h。在真空中移除所有揮發物且將產物乾燥以產生白色固體(38 mg，116 μmol，98.7%)，其未經額外純化即使用。MS：=189.3 M+H)+
步驟5：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙基]-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(20 mg，95.6 μmol)及2-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙胺二鹽酸鹽(34 mg，104 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(26 mg，68.5 μmol，71.7%)。MS：M=380.2(M+H)+
實例19：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 [2-(2-苯基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(50 mg，239 μmol)及2-(2-苯基-2H-1,2,4-三唑-4-基)乙胺(49.5 mg，263 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(69 mg，182 μmol，76.1%)。MS：M=380.3(M+H)+
實例20：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(40 mg，191 μmol)及2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙胺(47 mg，232 μmol)為起始物，隨後藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化獲得呈無色固體狀之產物(7.2 mg，18.3 μmol，9.57%)。MS：M=394.2(M+H)+
實例21：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例20中所述之方法，以中間物A-1(40 mg，191 μmol)及2-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙胺鹽酸鹽(51.8 mg，229 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(46.6 mg，123 μmol，64.1%)。MS：M=381.2(M+H)+
實例22：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
步驟1：5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-3-苯基-[1,2,4]三唑
根據實例15步驟1中所述之方法，以2-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺三鹽酸鹽(500 mg，1.68 mmol)為起始物獲得呈無色油狀之產物(663 mg，1.67 mmol，99.6%)。MS：M=389.3(M+H)+
步驟2：5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-1-甲基-3-苯基-[1,2,4]三唑
根據實例15步驟2中所述之方法，以5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-3-苯基-[1,2,4]三唑(663 mg，1.67 mmol)為 起始物獲得呈無色油狀之產物(251 mg，0.62 mmol，37.3%)。MS：M=403.2(M+H)+
步驟3：2-(1-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽
根據實例15步驟3中所述之方法，以5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-1-甲基-3-苯基-[1,2,4]三唑(247.5 mg，615 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(143 mg，599 μmol，97.4%)。MS：M=203.2(M+H)+
步驟4：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(40 mg，191 μmol)及2-(1-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽(59.3 mg，249 μmol)為起始物獲得呈無色油狀之產物(51.1 mg，130 μmol，67.9%)。MS：M=394.2(M+H)+
實例23：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1,1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例7步驟5中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-甲基-1-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙-2-胺(36.3 mg，158 μmol；根據WO 2003/037327實例60製備)為起始物獲得呈無色黏性油狀之產物(46.1 mg，109 μmol，76.3%)。MS：M=422.2(M+H)+
實例24：2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例8步驟5中所述之方法，以中間物A-2(50 mg，209 μmol)及2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(63.0 mg，230 μmol；實例7步驟1至步驟4)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(44 mg，104 μmol，49.8%)。MS：M=423.2(M+H)+
實例25：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1,1-二甲基-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺
步驟1：2-甲基-1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
將3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(2.75 g，12.7 mmol)及N,N'-羰基二咪唑(CDI；2.05 g，12.7 mmol)於DMF(20.0 mL)中之溶液在RT下在氮氣氛圍下攪拌5 h。添加N-羥基苯甲脒(1.72 g，12.7 mmol)且將反應混合物加熱至100℃並攪拌15 h。將粗反應混合物在真空中濃縮，倒 入乙酸乙酯(100 mL)中並用水(3×100 mL)萃取。合併之水層用乙酸乙酯(100 mL)反萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，在真空中濃縮並藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化，以產生呈白色固體狀之產物(2.72 g，8.57 mmol，67.5%)。MS：M=318.1(M+H)+
步驟2：2-甲基-1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-胺鹽酸鹽
將2-甲基-1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(2.72 g，8.57 mmol)與HCl(4 M二噁烷溶液；21.4 mL，85.7 mmol)之溶液在25℃下攪拌3 h。所得白色懸浮液用第三丁基甲基醚(100 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾反應混合物且將沈澱物在真空中乾燥，以獲得呈白色固體狀之產物(2.01 g，7.92 mmol，92.4%)。MS：M=218.1(M+H-HCl)+
步驟3：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1,1-二甲基-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺
根據實例7步驟5中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-甲基-1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-胺鹽酸鹽(40.0 mg，158 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(50 mg，122 μmol，85.4%)。MS：M=409.3(M+H)+
實例26：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-嘧啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例7步驟5中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(2-(嘧啶-2-基)噻唑-4-基)乙胺二鹽酸鹽(40.0 mg，143 μmol)為起始物獲得呈棕色蠟樣固體狀之產物(32.5 mg，81.8 μmol，57.0%)。MS：M=398.2(M+H)+
實例27：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
步驟1：3-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸2-側氧基-2-(吡啶-3-基)乙酯
根據實例7步驟1中所述之方法，以3-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(1 g，5.29 mmol)及2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽(1.48 g，5.29 mmol)為起始物，在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈白色固體狀之產物(1.255 g，4.07 mmol，77.0%)。MS：M=309.2(M+H)+
步驟2：2-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
根據實例7步驟2中所述之方法，以3-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸2-側氧基-2-(吡啶-3-基)乙酯(1.252 g，4.06 mmol)為起始物獲得呈淡黃色泡沫狀之產物(744 mg，2.58 mmol，63.5%)。MS：M=189.3(M-Boc+H)+
步驟3：碘化3-(2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-甲基吡錠
根據實例7步驟3中所述之方法，以2-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(732 mg，2.54 mmol)為起始物，在藉由急驟層析(使用矽膠胺相及MeOH/乙酸乙酯梯度)純化之後，獲得呈棕色泡沫狀之產物(819 mg，2.06 mmol，81.3%)。MS：M=317.2(M-I+H)+
步驟4：2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
將碘化3-(2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-甲基吡錠(655 mg，2.06 mmol)於1-甲基咪唑(2 mL，25.1 mmol)中之溶液加熱至160℃並攪拌9 h。將反應混合物倒入水(5 mL)中並用二氯甲烷(2×5 mL)萃取。合併有機層，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(使用矽膠胺相及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化，以獲得1.04 g淡黃色液體。將殘餘1-甲基咪唑在「Kugelrohr」(球管)真空蒸餾裝置中在100℃至120℃下在約0.2毫巴下蒸餾，以產生呈淡黃色油狀之產物(102 mg，337 μmol，16.3%)。MS：M=303.1(M+H)+
步驟5：2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙胺三鹽酸鹽
根據實例7步驟4中所述之方法，以2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(100 mg，331 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(110 mg，318 μmol，96.1%)。MS：M=203.2(M+H)+
步驟6：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例10步驟5中所述之方法，以中間物A-1(40 mg，191 μmol)及2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙胺三鹽酸鹽(66.2 mg，191 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(35 mg，89.0 μmol，46.5%)。MS：M=394.1(M+H)+
實例28：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例7步驟5中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙胺(26.9 mg，143 μmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(21 mg，55.5 μmol，38.7%)。MS：M=379.3(M+H)+
實例29：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例7步驟5中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺(29.3 mg，143 μmol)為起始物獲得呈淡黃色固體狀之產物(23 mg，58.2 μmol，40.6%)。MS：M=396.2(M+H)+
實例30：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺
步驟1：3-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸2-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基乙酯
根據實例7步驟1中所述之方法，以3-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(400 mg，2.11 mmol)及2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(484 mg，2.11 mmol)為起始物獲得呈黃色油狀之產物(759 mg，2.11 mmol，100%)。MS：M=238.2(M-Boc+H)+
步驟2：2-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
根據實例7步驟2中所述之方法，以3-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸2-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基乙酯(755 mg，2.1 mmol)為起始物獲得呈黃色泡沫狀之產物(533 mg，1.68 mmol，79.8%)。MS：M=318.3(M+H)+
步驟3：2-(4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
根據實例7步驟3中所述之方法，以2-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(528 mg，1.66 mmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(350 mg，1.06 mmol，63.5%)。MS：M=332.2(M+H)+
步驟4：2-(4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽
根據實例7步驟4中所述之方法，以2-(4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(344 mg，1.04 mmol)為起始物，獲得呈白色固體狀之產物(321 mg，1.03 mmol，99.6%)。MS：M=232.1(M-2HCl+H)+
步驟5：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺
根據實例7步驟5中所述之方法，以中間物A-1(40 mg，191 μmol)及2-(4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(64.0 mg，210 μmol)為起始物，使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度進行快速層析法後，獲得呈白色泡沫狀之產物(49 mg，116 μmol，60.7%)。MS：M=423.3(M+H)+
實例31：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺
步驟1：3-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸2-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基乙酯
根據實例7步驟1中所述之方法，以3-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(400 mg，2.11 mmol)及2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(484 mg，2.11 mmol)為起始物，獲得呈黑色油狀之產物(786 mg，2.1 mmol，99.2%)。MS：M=238.2(M-Boc+H)+
步驟2：2-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
根據實例7步驟2中所述之方法，以3-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸2-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基乙酯(784 mg，2.09 mmol)為起始物，獲得呈黃色泡沫狀之產物(501 mg，1.58 mmol，75.5%)。MS：M=218.3(M-Boc+H)+
步驟3：2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
根據實例7步驟3中所述之方法，以2-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(499 mg，1.57 mmol)為起始物，獲得呈棕色固體狀之產物(303 mg，914 μmol，58.2%)。MS：M=332.2(M+H)+
步驟4：2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽
根據實例7步驟4中所述之方法，以2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(293 mg，884 μmol)為起始物獲得呈淡棕色固體狀之產物(271 mg，873 μmol，98.7%)。MS：M=232.1(M-2HCl+H)+
步驟5：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺
根據實例30步驟5中所述之方法，以中間物A-1(40 mg，191 μmol)及2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(64.0 mg，210 μmol)為起始物獲得呈淡棕色固體狀之產物(48 mg，114 μmol，59.4%)。MS：M=423.2(M+H)+
實例32：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺
步驟1：2-(1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
將2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.39 mmol，根據實例7步驟1至步驟2製備)及碳酸鉀(423 mg，3.06 mmol)於DMF(4 mL)中之懸浮液在RT下攪拌30 min。冷卻至0℃至5℃後，添加1-溴-2-甲氧基乙烷(157 μL，1.67 mmol)。5 min後移除冰浴且將反應混合物在RT下攪拌16 h。在RT下添加另外二當量之碳酸鉀(618 mg，4.45 mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(262 μL，2.78 mmol)且將 反應混合物加熱至60℃並攪拌20 h。將反應混合物倒入乙酸乙酯(50 mL)中且有機相用水(3×20 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。水層用乙酸乙酯(50 mL)反萃取。有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈無色固體狀之產物(359 mg，1.04 mmol，74.7%)。MS：M=346.2(M+H)+
步驟2：2-(1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽
根據實例7步驟4中所述之方法，以2-(1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(359 mg，1.04 mmol)為起始物獲得呈淡黃色固體狀之產物(273 mg，969 μmol，93.2%)。MS：M=246.2(M-HCl+H)+
步驟3：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺
根據實例7步驟5中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽(56.5 mg，201 μmol)為起始物，使用8當量之N,N-二異丙基乙胺且藉由急驟層析(使用矽膠胺相及MeOH/乙酸乙酯梯度)進行第二次純化，獲得呈無色半固體物質狀之產物(20.3 mg，46.5 μmol，32.4%)。MS：M=437.3(M+H)+
實例33：5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2,3-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
步驟1：1,2-二甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
根據實例10步驟5中所述之方法，以1,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸4-甲酯(100 mg，505 μmol；實例8，步驟1至步驟2)及2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(152 mg，555 μmol；實例7，步驟1至步驟4)為起始物，在70℃下攪拌16 h，水性處理及純化之後，獲得呈淡黃色油狀之產物(111 mg，291 μmol，57.7%)。MS：M=382.4(M+H)+
步驟2：1,2-二甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸
根據實例8步驟4中所述之方法，以1,2-二甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(110 mg，288 μmol)為起始物獲得呈無色泡沫狀之產物(60 mg，163 μmol，56.6%)。MS：M=368.2(M+H)+
步驟3：5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2,3-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
在氮氣氛圍下在0℃至5℃下，向1,2-二甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸(30 mg，81.7 μmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加六氟磷 酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-(N-嗎啉基)-碳離子鹽(COMU；38.5 mg，89.8 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(14.3 μL，81.7 μmol)。攪拌5 min後，添加氮雜環丁烷(6.18 μL，89.8 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(14.3 μL，81.7 μmol)，另外10 min後移除冰浴且將反應混合物在RT下攪拌2 h。在藉由製備型HPLC使用乙腈/水(含有0.1%甲酸)梯度純化之後，獲得呈無色蠟樣固體狀之產物(1.9 mg，4.67 μmol，5.72%)。MS：M=407.4(M+H)+
實例34：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺
步驟1：2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
將5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-3-苯基-[1,2,4]三唑(96 mg，247 μmol；實例22，步驟1)及碳酸鉀(85.4 mg，618 μmol)與DMF(1 mL)組合，且在RT下攪拌混合物30 min。添加1-溴-2-甲氧基乙烷(34.3 mg，23.2 μL，247 μmol)且在60℃下攪拌混合物16 h。將反應混合物冷卻降 至RT，添加第二份1-溴-2-甲氧基乙烷(34.3 mg，23.2 μL，247 μmol)及碳酸鉀(34.2 mg，247 μmol)，且在60℃下攪拌混合物另外4 h。將反應混合物倒入乙酸乙酯(25 mL)中且機相用水(3×10 mL)及鹽水(1×15 mL)洗滌。以乙酸乙酯(1×25 mL)反萃取水層。有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以獲得120 mg粗產物。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈無色油狀之產物(29 mg，83.7 μmol，33.9%)。MS：M=347.2(M+H)+
步驟2：2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽
根據實例15步驟3中所述之方法，以2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(29 mg，83.7 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(27.2 mg，81.8 μmol，97.7%)。 MS：M=247.2(M-HCl+H)+
步驟3：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(12.6 mg，60.2 μmol)及2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽(26.0 mg，78.3 μmol)為起始物獲得呈無色油狀之產物(15.2 mg，34.7 μmol，57.7%)。 MS：M=438.3(M+H)+
實例35：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
步驟1：2-(1-(環丙基甲基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
根據實例34步驟1中所述之方法，以5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-3-苯基-[1,2,4]三唑(250 mg，644 μmol，實例22，步驟1)及(溴甲基)環丙烷(104 mg，73.9 μL，772 μmol)為起始物獲得呈無色油狀之產物(69 mg，201 μmol，31.3%)。 MS：M=343.3(M+H)+
步驟2：2-(1-(環丙基甲基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽
根據實例15步驟3中所述之方法，以2-(1-(環丙基甲基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(67 mg，196 μmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(59 mg，190 μmol，97.3%)。 MS：M=243.4(M-HCl+H)+
步驟3：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(1-(環丙基甲基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽(53.3 mg，172 μmol)為起始物獲得呈淡棕色固體狀之產物(34 mg，78.4 μmol，54.7%)。 MS：M=434.3(M+H)+
實例36：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例3中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺三鹽酸鹽(53.9 mg，172 μmol)為起始物獲得呈淡棕色固體狀之產物(29 mg，76.4 μmol，53.3%)。 MS：M=380.3(M+H)+
實例37：2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
步驟1：1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在RT下，向4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(500 mg，2.52 mmol，如US 2011/0071128中所述製備)於THF(12.5 mL)中之懸浮液中添加2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙胺鹽酸鹽(602 mg，2.52 mmol)、1-丙烷膦酸環酐(4.01 g，3.75 mL，6.31 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.61 g，3.53 mL，20.2 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2 h，倒入KHSO4(10%水溶液，50 mL)中並用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取。有機相用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以獲得735 mg粗產物。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈白色固體狀之產物(410 mg，1.07 mmol，42.5%)。 MS：M=383.2(M+H)+
步驟2：1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸
在0℃至5℃下，向1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(407 mg，1.06 mmol)於THF(3.00 mL)及乙醇(1.5 mL)中之溶液中添加LiOH(1 M水溶液，2.13 mL，2.13 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h並倒入HCl(1 M，2.15 mL)中。過濾所得濃稠懸浮液且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取濾液。將有機層合併，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮以獲得341 mg(90.4%)灰白色固體作為粗產物，其未經任何進一步純化即使用。 MS：M=355.2(M+H)+
步驟3：2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
在0℃至5℃下，向1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(40 mg，113 μmol)於DMF(1 mL)中之懸浮液中添加COMU(58.0 mg，135 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(14.6 mg，19.7 μL，113 μmol)。10 min後，懸浮液變成透明溶液，隨後添加嗎啉(11.8 mg，135 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(14.6 mg，19.7 μL，113 μmol)。10 min後移除冰浴且將混合物在RT下攪拌3 h。在藉由製備型HPLC使用乙腈/水(含有0.1%甲酸)梯度純化之後，獲得呈灰白色蠟樣固體狀之產物(31 mg，73.2 μmol，64.9%)。 MS：M=424.2(M+H)+
實例38：2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例37步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(5-甲 基-2-苯基噁唑-4-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(40 mg，113 μmol)及吡咯啶(8.03 mg，9.34 μL，113 μmol)為起始物獲得呈灰白色固體狀之產物(22.1 mg，54.2 μmol，48.0%)。 MS：M=408.4(M+H)+
實例39：4-(3-氟-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例37步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(40 mg，113 μmol)及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(15.1 mg，135 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(39 mg，94.8 μmol，84.0%)。 MS：M=412.2(M+H)+
實例40：2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺}
根據實例37步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(40 mg，113 μmol)及N-甲基環丙胺(9.63 mg，135 μmol)為起始物獲得呈無色油狀之產物(35.5 mg，87.1 μmol，77.2%)。 MS：M=408.4(M+H)+
實例41：2-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例37步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(40 mg，113 μmol)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半乙二酸酯(32.5 mg，112.9 μmol)為起始物，在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後獲得呈淡黃色固體狀之產物(24.6 mg，50%)。 MS：M=436.2(M+H)+
實例42：2-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例37步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(40 mg，113 μmol)及硫代嗎啉(14.4 mg，14.3 μL，135 μmol)為起始物獲得呈無色油狀之產物(41.7 mg，94.9 μmol，84.0%)。 MS：M=440.3(M+H)+
實例43：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺
步驟1：4-(2-疊氮基乙基)-5-甲基-2-苯基噻唑
在RT下，向甲烷磺酸2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙酯(200 mg，673 μmol；根據WO 2001/021602製備)於DMF(2.5 mL)中之棕色溶液中添加疊氮化鈉(52.5 mg，807 μmol)。將混合物加熱至60℃並攪拌3 h，接著使其緩慢冷卻降至RT。將反應混合物倒入乙酸乙酯(50 mL)中且有機相用水(3×25 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌。以乙酸乙酯(1×50 mL)反萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以獲得174 mg粗產物。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈無色油狀之產物(107 mg，438 μmol，65.1%)。 MS：M=245.2(M+H)+
步驟2：2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙胺
在RT下，將4-(2-疊氮基乙基)-5-甲基-2-苯基噻唑(104 mg，426 μmol)與三苯基膦(123 mg，468 μmol)及水(1滴，4 μL，222 μmol)組合。將反應混合物在RT下攪拌隔夜且在真空中移除溶劑以獲得淡棕色殘餘物。在藉由急驟層析(使用矽膠及1 M氨於甲醇/二氯甲烷中之梯度)純化之後， 獲得呈無色半固體狀之產物(72.3 mg，331 μmol，77.8%)。 MS：M=219.2(M+H)+
步驟3：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例7步驟5中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙胺(31.3 mg，143 μmol)為起始物，在藉由製備型HPLC使用乙腈/水(含有0.1%甲酸)梯度純化之後，獲得呈白色固體狀之產物(36 mg，87.9 μmol，61.3%)。 MS：M=410.2(M+H)+
實例44：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙基]-醯胺
步驟1：5-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑
在RT下，向苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(2.0 g，10.8 mmol)於EtOH(10 mL)中之懸浮液中添加乙醇鈉(3.49 g，4 mL，10.8 mmol)。將沈澱之NaCl濾出並用EtOH(14 mL)洗滌。在濾液中裝入乙醯肼(880 mg，11.9 mmol)並在RT下攪拌6天。將粗反應混合物在真空中濃縮。將粗產物懸浮於NaOH(1 M水溶液，50 mL)中並用第三丁基甲基醚(100 mL)萃取。用水(50 mL)洗滌有機層，且用第三丁基甲基醚(50 mL)反萃取水層。在添加乾冰以調節pH值至約7之後，有機層似乎幾乎不含產物並棄去。藉由添加HCl(25%水溶液)將水層調節至pH=7，並用二氯甲烷(6×50 mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/己烷梯度)純化之後，獲得呈白色固體狀之產物(154 mg，9%)。 MS：M=160.1(M+H)+
步驟2：2-(5-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
將5-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑(120 mg，754 μmol)溶解於DMF(2.4 mL)中且添加碳酸鉀(208 mg，1.51 mmol)。20 min後，在0℃至5℃下添加2-溴乙基胺基甲酸第三丁酯(186 mg，829 μmol)，且在RT下攪拌反應混合物25 h。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)萃取並用水(3×50 mL)洗滌。用乙酸乙酯(20 mL)反萃取水層且合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈白色固體狀之產物(237 mg，784 μmol，83.2%)。 MS：M=303.2(M+H)+
步驟3：2-(5-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙胺鹽酸鹽
將2-(5-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(235 mg，777 μmol)懸浮於HCl(4 M二噁烷溶液，2.5 mL，10.0 mmol)中並在RT下攪拌2 h。將懸浮液倒 入乙醚(3 mL)中並過濾。所獲得之晶體用乙醚(2 mL)洗滌並乾燥。白色晶體(193 mg，777 μmol，100%)未經任何進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=203.2(M-HCl+H)+
步驟4：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙基]-醯胺
根據實例43步驟3中所述之方法，以中間物A-1(40 mg，191 μmol)及2-(5-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙胺鹽酸鹽(50.2 mg，210 μmol)為起始物，且另外藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/甲醇梯度)純化，獲得呈淡黃色半固體狀之產物(27.1 mg，36%)。 MS：M=394.2(M+H)+
實例45：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苄基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
步驟1：5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-1-苄基-3-苯基-[1,2,4]三唑及2-(1-苄基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在0℃至5℃下，向5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-3-苯基-[1,2,4]三唑(232 mg，597 μmol；實例22，步驟1)於DMF(2.83 mL)中之溶液中添加氫化鈉(55%，25 mg，574 μmol)。攪拌所得懸浮液30 min。接著在0℃至5℃下添加苄基溴(102 mg，71 μL，597 μmol)且在45 min後移除冰浴並持續攪拌1 h。反應混合物用乙酸乙酯(40 mL)萃取並用水(3×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌。用乙酸乙酯(40 mL)反萃取水層且合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化，以獲得5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-1-苄基-3-苯基-[1,2,4]三唑(115 mg，240 μmol，73.2%，MS：M=479.3(M+H)+)及2-(1-苄基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(43 mg，114 μmol，34.6%，MS：M=379.4(M+H)+)，兩者皆呈無色油狀，其經組合用於下一步驟。
步驟2：2-(1-苄基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽
將5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-1-苄基-3-苯基-[1,2,4]三唑(103 mg，215 μmol)及2-(1-苄基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(38.5 mg，102 μmol)於HCl(4 M二噁烷溶液，3 mL，12.0 mmol)中之溶液在RT下攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮且將所得固體倒入乙醚(2.5 mL)中，濾出並用少量乙醚洗滌。將所獲得之白色晶體乾燥(74 mg，74%)並未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=279.3(M+H)+
步驟3：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苄基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例43步驟3中所述之方法，以中間物A-1(40 mg，191 μmol)及2-(1-苄基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽(66.2 mg，210 μmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(40 mg，85.2 μmol，44.6%)。MS：M=470.4(M+H)+
實例46：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺
步驟1：甲烷磺酸2-(5-甲基-2-對甲苯基噻唑-4-基)乙酯
在RT下，向2-(5-甲基-2-對甲苯基噻唑-4-基)乙醇(200 mg，857 μmol)於二氯甲烷(3 mL)中之黃色溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(166 mg，225 μL，1.29 mmol)。在0℃至5℃下添加甲烷磺醯氯(113 mg，76.8 μL，986 μmol)並在0℃下持續攪拌4小時。將反應混合物倒入乙酸乙酯(25 mL)中並用KHSO4(10%水溶液，15 mL)萃取。用水(2×15 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌有機相。用乙酸乙酯(1×25 mL)反萃取水層且合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，以獲得280 mg(99%)黃色油狀物，其未經進一步純化 即用於下一步驟。 MS：M=312.2(M+H)+
步驟2：4-(2-疊氮基乙基)-5-甲基-2-對甲苯基噻唑
根據實例43步驟1中所述之方法，以甲烷磺酸2-(5-甲基-2-對甲苯基噻唑-4-基)乙酯(271 mg，827 μmol)為起始物獲得呈無色油狀之產物(163 mg，631 μmol，76.3%)。 MS：M=259.1(M+H)+
步驟3：2-(5-甲基-2-對甲苯基噻唑-4-基)乙胺
在RT下，將4-(2-疊氮基乙基)-5-甲基-2-對甲苯基噻唑(160 mg，619 μmol)、所結合之三苯基膦聚合物(270 mg，803 μmol)及水(2滴，8 μL，444 μmol)組合以獲得棕色懸浮液。將混合物在RT下攪拌隔夜。過濾懸浮液並蒸發液體以獲得呈淡黃色油狀之產物(151 mg，617 μmol，99.7%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=233.2(M+H)+
步驟4：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例43步驟3中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(5-甲基-2-對甲苯基噻唑-4-基)乙胺(35.1 mg，143 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(41 mg，96.8 μmol，67.5%)。 MS：M=424.3(M+H)+
實例47：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-醯胺
步驟1：(E)-1,1,1-三氯-4-乙氧基-3-甲基丁-3-烯-2-酮
經15 min之時間，向冷卻至-10℃之2,2,2-三氯乙醯氯(10.6 g，6.52 mL，58.1 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加(E)-1-乙氧基丙-1-烯(5 g，6.43 mL，58.1 mmol)與吡啶(4.59 g，4.7 mL，58.1 mmol)之混合物。添加完成後，在RT下攪拌混合物16 h。將所得沈澱物過濾並用二氯甲烷洗滌。將濾液在真空中濃縮並在40℃下在高真空中乾燥，以獲得呈棕色半固體狀之產物(16.1 g，80%純度，95.8%)。粗物質未經任何進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將(E)-1,1,1-三氯-4-乙氧基-3-甲基丁-3-烯-2-酮(16.1 g，80%純度，55.6 mmol)與苯肼(8.09 g，7.36 mL，71.0 mmol)於乙醇(70 mL)中之混合物回流4 h。將反應混合物倒入二氯甲烷(150 mL)中並用HCl(1 M，1×75 mL)萃取。用水(1×75 mL)洗滌有機相且用二氯甲烷(1×150 mL)反萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以獲得11.94 g粗產物。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚 烷梯度)純化之後，獲得呈棕色油狀之產物(1.51 g，6.56 mmol，11.1%)。 MS：M=231.2(M+H)+
步驟3：(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇
保持溫度低於-68℃，向冷卻至-78℃之4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(100 mg，434 μmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(1 M甲苯溶液，868 μL，868 μmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30 min且在-15℃下攪拌1 h。在該溫度下，逐滴添加KHSO4(10%水溶液，10 mL)且所得反應混合物用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。用水(1×30 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌有機相。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以獲得112 mg粗物質。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈黃色黏性油狀之產物(52 mg，276 μmol，63.6%)。 MS：M=189.3(M+H)+
步驟4：3-(溴甲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑
在0℃至5℃下，向(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇(158 mg，0.84 mmol)及所結合之三苯基膦聚合物(422 mg，1.26 mmol)於二氯甲烷(4.5 mL)中之溶液中添加四溴化碳(416 mg，1.26 mmol)。15 min後移除冰浴且將混合物在RT下攪拌2 h。將混合物過濾，用二氯甲烷洗滌且蒸發溶劑以獲得426 mg粗物質。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈淡黃色油狀之產物(115 mg，458 μmol，38.3%)。 MS：M=251.2(M+H)+
步驟5：2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙腈
將3-(溴甲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑(112 mg，446 μmol)及氰化鉀(33.3 mg，491 μmol)於DMSO(2 mL)中之混合物加熱至60℃並持續2 h。將反應混合物冷卻至RT，倒入水(25 mL)中並用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。用水(3×25 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌有機相。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以獲得99.6 mg粗物質。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈淡黃色油狀之產物(58 mg，294 μmol，65.9%)。 MS：M=198.3(M+H)+
步驟6：2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙胺
在0℃至5℃下，經5 min之時間向硼氫化鋰(2 M THF溶液，629 μL，1.26 mmol)中逐滴添加三甲基氯矽烷(273 mg，321 μL，2.51 mmol)。在該溫度下，添加逐滴2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙腈(62 mg，314 μmol)於THF(0.5 mL)中之溶液。在70℃下攪拌混合物1.5 h。冷卻降至0℃至5℃後，逐滴添加MeOH(0.5 mL)。10 min後移除冰浴，且使混合物升溫至RT。將反應混合物倒入NaOH(1 M，10 mL)中並用二氯甲烷(3×25 mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮以獲得呈淡黃色半固體狀之產物(46 mg，206 μmol，65.4%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=202.9(M+H)+
步驟7：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例43步驟3中所述之方法，以中間物A-1(43.0 mg，206 μmol)及2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙胺(46 mg，206 μmol)為起始物獲得呈無色泡沫狀之產物(20.5 mg，52.2 μmol，25.4%)。 MS：M=393.2(M+H)+
實例48：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基}-醯胺
步驟1：甲烷磺酸2-(2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酯
根據實例46步驟1中所述之方法，以2-(2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙醇(200 mg，805 μmol，如WO 2003/037327中所述製備)及甲烷磺醯氯(111 mg，75.3 μL，966 μmol)為起始物獲得呈黃色油狀之產物(226 mg，692 μmol，86%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=327.1(M+H)+
步驟2：4-(2-疊氮基乙基)-2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基 噻唑
根據實例46步驟2中所述之方法，以甲烷磺酸2-(2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酯(226 mg，692 μmol)及疊氮化鈉(63.0 mg，969 μmol)為起始物獲得呈淡黃色油狀之產物(138 mg，505 μmol，72.9%)。 MS：M=274.1(M+H)+
步驟3：2-(2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙胺
根據實例46步驟3中所述之方法，以4-(2-疊氮基乙基)-2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑(134 mg，490 μmol)及所結合之三苯基膦聚合物(248 mg，735 μmol)為起始物獲得呈黃色油狀之產物(117 mg，473 μmol，96.5%)。 MS：M=248.3(M+H)+
步驟4：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基}-醯胺
根據實例43步驟3中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙胺(35.5 mg，143 μmol)為起始物獲得呈無色半固體狀之產物(35 mg，79.8 μmol，55.7%)。 MS：M=439.3(M+H)+
實例49：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺
步驟1：2-(3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在RT下，將5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-3-苯基-[1,2,4]三唑(200 mg，515 μmol；實例22，步驟1)溶解於DMF(3.57 mL)中且添加碳酸鉀(157 mg，1.14 mmol)。攪拌混合物20 min，添加三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(165 mg，710 μmol)並在RT下持續攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯(40 mL)萃取並用水(3×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌。用乙酸乙酯(40 mL)反萃取水層且合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈白色固體狀之產物(140 mg，378 μmol，73.4%)。 MS：M=371.2(M+H)+
步驟2：2-(3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽
根據實例45步驟2中所述之方法，以2-(3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(133 mg，359 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(108 mg，352 μmol，98%)。 MS：M=271.3(M-HCl+H)+
步驟3：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺
根據實例43步驟3中所述之方法，以中間物A-1(40 mg，191 μmol)及2-(3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽(65 mg，212 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(43 mg，93.2 μmol，47.5%)。 MS：M=462.2(M+H)+
實例50：2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例8步驟3中所述之方法，以中間物A-2(40 mg，167 μmol)及2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(49.8 mg，201 μmol)為起始物，在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈淡紅色固體狀之產物(22 mg，55.5 μmol，33.2%)。 MS：M=397.4(M+H)+
實例51：2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
步驟1：1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
根據實例8步驟3中所述之方法，以4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(150 mg，757 μmol，如US 2011/0071128中所述製備)及2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(225 mg，908 μmol)為起始物獲得呈紅色黏性油狀之產物(80 mg，225 μmol，29.7%)。 MS：M=356.2(M+H)+
步驟2：1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸
在0℃至5℃下，向1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(76 mg，214 μmol)於THF(0.9 mL)及乙醇(0.3 mL)中之溶液中添加LiOH(1 M水溶液，428 μL，428 μmol)。在RT下攪拌混合物2 h。添加HCl(1 M水溶液，0.43 mL，0.43 mmol)且將沈澱產物過濾，用THF/水4：1洗滌並在真空中乾燥，以獲得 呈無色固體狀之產物(52 mg，159 μmol，74.3%)。 MS：M=328.3(M+H)+
步驟3：2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例37步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(25 mg，76.4 μmol)及吡咯啶(6.52 mg，7.58 μL，91.6 μmol)為起始物獲得呈淡紅色固體狀之產物(15 mg，39.4 μmol，51.6%)。 MS：M=381.4(M+H)+
實例52：5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
步驟1：1-三甲基矽烷基甲基-1H-[1,2,3]三唑-4,5-二甲酸二甲酯
將疊氮甲基-三甲基-矽烷(5.0 g，38.69 mmol)及乙炔二甲酸二甲酯(4.74 mL，38.69 mmol)於苯(200 mL)中之溶液回流2 h。在真空中移除溶劑，且所得粗物質用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水 (50 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。在藉由急驟層析(使用矽膠及20%乙酸乙酯/己烷)純化之後，獲得呈無色液體狀之產物(10 g，36.9 mmol，95.2%)。 MS：M=272.0(M+H)+
步驟2：1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4,5-二甲酸二甲酯
在RT下，向1-三甲基矽烷基甲基-1H-[1,2,3]三唑-4,5-二甲酸二甲酯(10 g，36.9 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加氟化鉀(11.07 g，184.5 mmol)。在RT下攪拌反應混合物6 h。在真空中移除溶劑之後，粗物質用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。合併之有機層用水(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。在藉由急驟層析(使用矽膠及30%乙酸乙酯/己烷)純化之後，獲得呈白色固體狀之產物(4.3 g，21.6 mmol，58.5%)。 MS：M=200.2(M+H)+
步驟3：4-(甲氧羰基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸鋰
在0℃下，經10 min之時間向1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4,5-二甲酸二甲酯(1 g，5.025 mmol)於THF(20 mL)及乙醇(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(169 mg，4.02 mmol)於水(5 mL)中之溶液。使反應混合物在0℃下攪拌3 h。混合物用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌。在減壓下蒸發水層且因此獲得之粗物質藉由與甲苯一起共沸蒸餾來乾燥，以提供呈白色固體狀之產物(0.6 g，3.24 mmol，64.5%)。
步驟4：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯
根據實例7步驟5中所述之方法，以4-(甲氧羰基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸鋰(150 mg，785 μmol)及2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(226 mg，824 μmol，實例7，步驟4)為起始物，在水性處理並藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈淡黃色固體狀之產物(79 mg，214 μmol，27.3%)。 MS：M=369.2(M+H)+
步驟5：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
在0℃至5℃下，向1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(77 mg，209 μmol)於THF(0.9 mL)及MeOH(0.3 mL)中之溶液中添加LiOH(1 M水溶液，418 μL，418 μmol)。移除冰浴且將混合物在RT下攪拌4 h。添加HCl(1 M水溶液，0.42 mL，0.42 mmol)且將溶液倒入二氯甲烷(40 mL)以產生懸浮液。過濾固體沈澱物，用THF/水4：1洗滌並在真空中乾燥，以獲得呈無色固體狀之產物(52 mg，147 μmol，70.2%)。 MS：M=355.2(M+H)+
步驟6：5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例37步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(1-甲 基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(30 mg，84.7 μmol)及氮雜環丁烷(6.8 mg，8 μL，119 μmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(11 mg，28 μmol，33%)。 MS：M=394.2(M+H)+
實例53：2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}
根據實例37步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(25 mg，76.4 μmol，實例51，步驟2)及N-甲基環丙胺鹽酸鹽(10.4 mg，91.6 μmol)為起始物，在藉由製備型HPLC使用乙腈/水(含有0.1%三乙胺)梯度純化之後，獲得呈無色泡沫狀之產物(16.6 mg，43.6 μmol，57.1%)。 MS：M=381.3(M+H)+
實例54：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例43步驟3中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(45.9 mg，158 μmol)為起始物獲得呈淡黃色蠟樣固體狀之產物(31.6 mg，77.2 μmol，53.8%)。 MS：M=410.3(M+H)+
實例55：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
步驟1：2-苯基噁唑-4(5H)-酮
在0℃至5℃下，向異氰酸苯甲醯酯(2 g，12.2 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中快速添加(重氮甲基)三甲矽烷(2 M己烷溶液，7.34 mL，14.7 mmol)，藉此使溫度上升至15℃(起泡)。在0℃至5℃下攪拌混合物1 h。蒸發溶劑後， 在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後獲得呈黃色固體狀之產物(1.84 g，90%純度，10.3 mmol，84.0%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=162.3(M+H)+
步驟2：(1,3-二苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇
將2-苯基噁唑-4(5H)-酮(600 mg，3.35 mmol)與苯肼(420 mg，382 μL，3.69 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物回流2 h。將反應混合物在真空中濃縮。將所獲得之懸浮液過濾，用EtOH洗滌並在真空中乾燥以獲得513 mg淡黃色固體，其證明為產物。蒸發濾液以獲得430 mg黃色固體，其亦含有大量產物。因此，在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/二氯甲烷梯度)純化已蒸發之濾液並與沈澱產物合併之後，獲得呈淡黃色固體狀之產物(711 mg，2.83 mmol，84.4%)。 MS：M=252.2(M+H)+
步驟3：5-(溴甲基)-1,3-二苯基-1H-1,2,4-三唑
在0℃至5℃下，向(1,3-二苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(350 mg，1.39 mmol)及所結合之三苯基膦聚合物(679 mg，2.02 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之懸浮液中添加四溴化碳(670 mg，2.02 mmol)。移除冰浴且將混合物在RT下攪拌18 h。過濾懸浮液，用二氯甲烷洗滌並蒸發以獲得844 mg黃色油狀物。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈無色固體狀之產物(267 mg，850 μmol，61.0%)。 MS：M=316.0(M+H)+
步驟4：2-(1,3-二苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈
將5-(溴甲基)-1,3-二苯基-1H-1,2,4-三唑(265 mg，843 μmol)及氰化鉀(62.3 mg，928 μmol)於DMSO(5 mL)中之混合物在60℃下加熱1.5 h。將反應混合物冷卻至RT，倒入水(25 mL)中並用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。用水(2×25 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌有機相，且合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮以獲得251 mg粗產物。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈淡黃色蠟樣固體狀之產物(120 mg，461 μmol，54.7%)。 MS：M=261.2(M+H)+
步驟5：2-(1,3-二苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺
在0℃至5℃下，經5 min之時間向硼氫化鋰(2 M THF溶液，899 μL，1.8 mmol)中逐滴添加三甲基氯矽烷(391 mg，460 μL，3.6 mmol)，隨後逐滴添加2-(1,3-二苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈(117 mg，449 μmol)於THF(1,5 mL)中之溶液。10 min後移除冰浴且將混合物在60℃下攪拌1.5 h。將反應混合物冷卻至0℃至5℃且緩慢添加1 mL MeOH(起泡！)。10 min後移除冰浴，且使混合物升溫至RT。將混合物倒入NaOH(1 M水溶液中，15 mL)中且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以獲得呈黃色黏性油狀之產物(118 mg，90%純度，402 μmol，89.4%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=265.2(M+H)+
步驟6：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例1中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(1,3-二苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺(50.5 mg，172 μmol)為起始物，經由HATU偶合，且藉由製備型HPLC使用乙腈/水(含有0.1%甲酸)梯度直接純化獲得呈無色固體狀之產物(36 mg，79.0 μmol，55.1%)。 MS：M=456.5(M+H)+
實例56：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
步驟1：2-(1-環丙基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
將5-[2-雙(第三丁氧羰基)胺基乙基]-3-苯基-[1,2,4]三唑(218 mg，561 μmol，實例22，步驟1)、環丙基酸(192.8 mg，2.24 mmol)及碳酸鈉(119 mg，1.12 mmol)於二氯乙烷(4 mL)中之懸浮液抽空並用氬氣回填。添加乙酸銅(II)(102 mg，561 μmol)及2,2'-聯吡啶(87.6 mg，561 μmol)於二氯乙烷(1.5 mL)中之熱懸浮液並在85℃下攪拌反應混合物 40 h。將反應混合物冷卻至RT，過濾並用二氯甲烷洗滌。濾液用水(2×20 mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以獲得285 mg綠色油狀物。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈無色黏性油狀之產物(105 mg，320 μmol，57.0%)。 MS：M=329.3(M+H)+
步驟2：2-(1-環丙基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽
將2-(1-環丙基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(105 mg，320 μmol)溶解於HCl(4 M二噁烷溶液，2 mL，8.00 mmol)中。在RT下攪拌混合物2 h。將所獲得之懸浮液過濾，用乙醚洗滌並在真空中乾燥以獲得呈無色固體狀之產物(75.5 mg，285 μmol，89.2%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=229.4(M+H)+
步驟3：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例55步驟6中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(1-環丙基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺鹽酸鹽(45.6 mg，172 μmol)為起始物，經由HATU偶合獲得呈無色固體狀之產物(34 mg，81.1 μmol，56.5%)。 MS：M=420.3(M+H)+
實例57：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
步驟1：(Z)-N-2-氯乙醯基苯甲亞胺酸乙酯
在氬氣氛圍下，向苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(500 mg，2.69 mmol)於二氯乙烷(25 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(872 mg，1.2 mL，8.62 mmol)。將經攪拌之反應混合物冷卻至0℃且添加氯乙醯氯(608 mg，431 μL，5.39 mmol)。30 min後移除冷卻浴且在RT下持續攪拌4 h。過濾後有機相用KHSO4(10%水溶液)萃取，乾燥並蒸發以產生呈淡棕色半固體狀之產物(740 mg，80%純度，2.62 mmol，97%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=226.1(M+H)+
步驟2：2-(5-(氯甲基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶
在氬氣氛圍下在0℃下，向(Z)-N-2-氯乙醯基苯甲亞胺酸乙酯(160 mg，709 μmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加2-肼基吡啶(139.2 mg，1.28 mmol)於THF(1.5 mL)中之溶液。將所得紅棕色溶液在RT下攪拌隔夜。移除揮發物且在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈白色固體狀之產物(130 mg，480 μmol，67.7%)。 MS：M=271.3(M+H)+
步驟3：2-(3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈
將2-(5-(氯甲基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(130 mg，480 μmol)及氰化鉀(43.8 mg，672 μmol)於DMSO(3.5 mL)中之混合物加熱至50℃並持續1.5 h。將已冷卻之反應混合物倒入水(25 mL)中並用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機相用水(2×25 mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮以獲得110 mg粗產物。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈白色固體狀之產物(30 mg，114 μmol，23.7%)。 MS：M=262.1(M+H)+
步驟4：2-(3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺
在氬氣氛圍下，將2-(3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈(28 mg，96.4 μmol)於THF(1.5 mL)中之溶液冷卻至0℃至5℃。連續地非常緩慢添加三甲基氯矽烷(83.8 mg，98.6 μL，772 μmol)及硼氫化鋰(2 M THF溶液，193 μL，386 μmol)。10 min後移除冰浴且將混合物在60℃下攪拌1.5 h。將反應混合物冷卻至0℃至5℃且緩慢添加MeOH(1 mL)(起泡！)。在將溫度調節至RT後，將混合物倒入NaOH(1 M水溶液，15 mL)中並用二氯甲烷(2×25 mL)及乙酸乙酯(1×25 mL)萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以獲得呈黃色蠟樣固體狀之產物(18 mg，67.8 μmol，70%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=266.3(M+H)+
步驟5：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 [2-(5-苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例55步驟6中所述之方法，以中間物A-1(25.5 mg，121.4 μmol)及2-(3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺(18 mg，67.8 μmol)為起始物，經由HATU偶合(使用2當量之偶合試劑)獲得呈白色半固體狀之產物(9.5 mg，20.8 μmol，30.7%)。 MS：M=457.4(M+H)+
實例58：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
步驟1：4-甲基-2,5-二苯基噁唑3-氧化物
在0℃至5℃下，向苯甲醛(325 mg，311 μL，3.06 mmol)於HCl(4 M二噁烷溶液，10 mL)中之溶液中添加(E)-2-(羥亞胺基)-1-苯基丙-1-酮(500 mg，3.06 mmol)。移除冰浴且將混合物在RT下攪拌24 h。移除所有揮發物且將殘餘物溶解於HCl(4 M二噁烷溶液，10 mL)中。在RT下攪拌反應混合物6 h並濃縮。將所獲得之懸浮液過濾，用乙醚洗滌並在真空中乾燥以獲得呈無色固體狀之產物(398 mg，1.58 mmol，51.7%)。 MS：M=252.3(M+H)+
步驟2：4-(氯甲基)-2,5-二苯基噁唑
經10 min之時間向4-甲基-2,5-二苯基噁唑3-氧化物(395 mg，1.57 mmol)於三氯甲烷(2 mL)中之溶液中逐滴添加氧氯化磷(265 mg，161 μL，1.73 mmol)於三氯甲烷(2.00 mL)中之溶液。在65℃下攪拌反應混合物4 h並冷卻至0℃至5℃。在該溫度下，逐滴添加NH4OH(25%水溶液，10 mL)並用二氯甲烷(3×40 mL)萃取混合物。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/庚烷梯度)純化之後，獲得呈無色固體狀之產物(249 mg，923 μmol，58.7%)。 MS：M=270.3(M+H)+
步驟3：2-(2,5-二苯基噁唑-4-基)乙腈
在RT下，經5 min之時間向氰化鉀(67.1 mg，0.999 mmol)於DMSO(2 mL)中之懸浮液中逐滴添加4-(氯甲基)-2,5-二苯基噁唑(245 mg，908 μmol)於DMSO(3 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌2 h且在45℃下攪拌另外3 h。將反應混合物冷卻至RT，倒入水(25 mL)中並用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取。用水(2×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌有機相。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以獲得245 mg粗產物。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈淡黃色固體狀之產物(189 mg，726 μmol，79.9%)。 MS：M=261.2(M+H)+
步驟4：2-(2,5-二苯基噁唑-4-基)乙胺
根據實例55步驟5中所述之方法，以2-(2,5-二苯基噁唑-4-基)乙腈(185 mg，711 μmol)為起始物獲得呈黃色泡沫狀之產物(202 mg，535 μmol，75.3%)。 MS：M=265.2(M+H)+
步驟5：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例55步驟6中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(2,5-二苯基噁唑-4-基)乙胺(65.0 mg，172 μmol)為起始物，經由HATU偶合獲得呈無色固體狀之產物(31 mg，68.1 μmol，47.5%)。 MS：M=456.2(M+H)+
實例59：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
步驟1：(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇
向3-肼基吡啶二鹽酸鹽(336 mg，1.84 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(476 mg，644 μL，3.69 mmol)於乙醇(7 mL)中之 溶液中添加2-苯基噁唑-4(5H)-酮(300 mg，1.68 mmol，實例55，步驟1)且將反應混合物回流2 h。在真空中移除所有揮發物，且在藉由急驟層析(使用矽膠及甲醇/乙酸乙酯梯度)純化之後獲得呈淡黃色固體狀之產物(390 mg，1.546 mmol，92.3%)。 MS：M=253.1(M+H)+
步驟2：3-(5-(溴甲基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶
根據實例55步驟3中所述之方法，以(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(390 mg，1.55 mmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(130 mg，412 μmol，26.7%)。 MS：M=317.0(M+H)+
步驟3：2-(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈
在RT下，將氰化鉀(30.7 mg，472 μmol)及3-(5-(溴甲基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(124 mg，393 μmol)於DMSO(3 mL)中之混合物攪拌2 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中並用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾並蒸發。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後獲得呈淡棕色固體狀之產物(47 mg，80%純度，180 μmol，36.6%)。 MS：M=262.5(M+H)+
步驟4：2-(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺
根據實例55步驟5中所述之方法，以2-(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈(47 mg，144 μmol)為起始物獲得呈黃色半固體狀之產物(28 mg，80%純度，84 μmol，58.7%)。 MS：M=266.5(M+H)+
步驟5：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺
根據實例55步驟6中所述之方法，以中間物A-1(15 mg，71.7 μmol)及2-(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺(28.5 mg，86.0 μmol)為起始物，經由HATU偶合獲得呈無色蠟樣固體狀之產物(7.7 mg，16.9 μmol，23.5%)。 MS：M=457.5(M+H)+
實例60：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3-氟-苯基)-2-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺
步驟1：3-氟苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽
將3-氟苯甲腈(1 g，8.26 mmol)於乙醇(12 mL)中之溶液冷卻至0℃至5℃。使HCl(氣體)鼓泡通過混合物直至飽和且在RT下攪拌混合物16 h。移除所有揮發物且向殘餘物中添加乙醚(20 mL)。將所獲得之懸浮液過濾，用乙醚洗滌並在真空中乾燥以獲得呈無色固體狀之產物(1.57 g，7.71 mmol，93.4%產率)。 MS：M=168.2(M-HCl+H)+
步驟2：(Z)-N-2-氯乙醯基-3-氟苯甲亞胺酸乙酯
在RT下，向3-氟苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(400 mg，1.96 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(497 mg，684 μL，4.91 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃至5℃且經5 min之時間逐滴添加2-氯乙醯氯(333 mg，234 μL，2.95 mmol)。20 min後移除冰浴且將混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物倒入KHSO4(10%水溶液，25 mL)中並用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮以獲得呈淡棕色油狀之產物(537 mg，1.98 mmol，101%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=244.3(M+H)+
步驟3：5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑
根據實例57步驟2中所述之方法，以(Z)-N-2-氯乙醯基-3-氟苯甲亞胺酸乙酯(535 mg，1.98 mmol)及苯肼(270 mg，246 μL，2.37 mmol)為起始物獲得呈橙色固體狀之產物(448 mg，1.56 mmol，78.8%)。 MS：M=288.1(M+H)+
步驟4：2-(3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈
根據實例58步驟3中所述之方法，以5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑(445 mg，1.55 mmol)為起始物獲得呈棕色黏性油狀之產物(103 mg，370 μmol，23.9%)。 MS：M=279.2(M+H)+
步驟5：2-(3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺
根據實例55步驟5中所述之方法，以2-(3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈(100 mg，359 μmol)為起始物獲得呈黃色油狀之產物(105 mg，80%純度，298 μmol，82.8%)。 MS：M=283.2(M+H)+
步驟6：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3-氟-苯基)-2-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺
根據實例55步驟6中所述之方法，以中間物A-1(20 mg，95.6 μmol)及2-(3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺(40.5 mg，115 μmol)為起始物，經由HATU偶合獲得呈無色固體狀之產物(21 mg，44.4 μmol，46.4%)。 MS：M=474.3(M+H)+
實例61：2-苯基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環戊基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}
步驟1：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
根據實例37步驟1中所述之方法，以4-(乙氧羰基)-1-甲 基-1H-吡唑-5-甲酸(200 mg，1.01 mmol，如US 2011/0071128中所述製備)及2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽(288 mg，1.21 mmol，實例7，步驟4)為起始物獲得呈淡黃色固體狀之產物(252 mg，661 μmol，65.5%)。 MS：M=382.3(M+H)+
步驟2：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸
根據實例37步驟2中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(250 mg，655 μmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(224 mg，634 μmol，96.7%)。 MS：M=354.5(M+H)+
步驟3：2-苯基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環戊基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}
根據實例37步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(30 mg，84.9 μmol)及N-甲基環戊胺(10.1 mg，102 μmol)為起始物，經由COMU偶合隔夜且在藉由製備型HPLC使用乙腈/水(含有0.1%三乙胺)梯度純化之後，獲得呈淡紅色固體狀之產物(27 mg，62.1 μmol，73.2%)。 MS：M=435.4(M+H)+
實例62：2-苯基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丁基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}
根據實例61步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(30 mg，84.9 μmol，實例61，步驟2)及N-甲基環丁胺鹽酸鹽(13.0 mg，102 μmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(25 mg，59.5 μmol，70.0%)。 MS：M=421.3(M+H)+
實例63：5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
步驟1：2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸
在0℃至5℃下，向2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2 g，10.7 mmol)於H2SO4(55.2 g，30 mL，535 mmol)中之溶液中緩慢添加過氧化氫(35%溶液，10.4 g，9.41 mL，107 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌3 h，冷卻至RT，在 冰浴冷卻下倒入水(80 mL)中並用乙醚(3×80 mL)萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以獲得呈無色固體狀之產物(1.98 g，8.84 mmol，82.2%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=225.4(M+H)+
步驟2：1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯
在120℃下，將2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸(1.98 g，8.84 mmol)與1,1,1-三甲氧乙烷(14.9 g，15.5 mL，124 mmol)之混合物攪拌2 h。移除所有揮發物，產生2.58 g淡棕色油狀物，藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化以獲得呈淡黃色油狀之產物(1.94 g，7.29 mmol，82.5%)。 MS：M=267.4(M+H)+
步驟3：4-(甲氧羰基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根據實例37步驟2中所述之方法，以1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯(500 mg，1.88 mmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(460 mg，1.82 mmol，97.1%)。 MS：M=253.4(M+H)+
步驟4：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
根據實例7步驟5中所述之方法，以4-(甲氧羰基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(200 mg，793 μmol)及2-(1- 甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽(226 mg，952 μmol，實例7，步驟4)為起始物，在水性處理並藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈白色泡沫狀之產物(128 mg，294 μmol，37.1%)。 MS：M=436.5(M+H)+
步驟5：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
根據實例37步驟2中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(125 mg，287 μmol)為起始物獲得呈白色固體狀之產物(118 mg，280 μmol，97.5%)。 MS：M=422.2(M+H)+
步驟6：5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺
根據實例61步驟3中所述之方法，以1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基胺甲醯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(30 mg，71.2 μmol)及氮雜環丁烷(4.98 mg，5.88 μL，85.4 μmol)為起始物，經由COMU偶合獲得呈白色固體狀之產物(20.5 mg，44.5 μmol，62.5%)。 MS：M=461.5(M+H)+
實例64：4-(氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-醯胺
步驟1：O-(基磺醯基)羥胺
在氬氣氛圍下，在0℃下將(Z)-N-基磺醯基氧乙醯亞胺酸乙酯(15 g，52.6 mmol)溶解於THF(13 mL)中。接著在0℃至5℃下經50 min之時間逐滴添加過氯酸(70%水溶液，22.6 g，13.6 mL，158 mmol)。10 min後開始沈澱並添加THF(3 mL)。在0℃下攪拌30 min之後，在強烈攪拌下將混合物倒入冰水(200 mL)中，獲得白色懸浮液。在另外攪拌15 min後，過濾懸浮液並用冰水洗滌沈澱物。將白色固體溶解於乙醚(150 mL)中，經MgSO4乾燥並在RT下在不加熱之情況下蒸發，同時將燒瓶冷卻(非常重要，因為化合物在25℃下可分解！)以獲得呈白色固體狀之O-(基磺醯基)羥胺(9.2 g，42.7 mmol，81.3%)。粗產物未經純化即進一步使用，因為O-(基磺醯基)羥胺在25℃下不穩定！
步驟2：2,4,6-三甲基苯磺酸1,2-二胺基吡錠
在0℃至5℃下，向O-(基磺醯基)羥胺(9.2 g，42.7 mmol)於二氯甲烷(110 mL)中之懸浮液中分四份添加吡啶-2-胺(4.02 g，42.7 mmol)以獲得黃色溶液。5 min後，黃色溶液變成淡黃色懸浮液。10 min後移除冰浴且將反應混合物在RT下攪拌1 h。懸浮液用乙醚(100 mL)稀釋，過濾，用乙醚洗滌並在真空中乾燥，以獲得呈淡紅色固體狀之產 物(10.9 g，35.2 mmol，82.4%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
在RT下，向2,4,6-三甲基苯磺酸1,2-二胺基吡錠(10.9 g，35.2 mmol)於吡啶(50 mL)中之淡紅色溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(9.62 g，7.84 mL，70.5 mmol)(放熱反應！)。淡紅色溶液變成暗紅色溶液。將混合物加熱至100℃且攪拌隔夜。蒸發反應混合物並將黑色殘餘物與Na2CO3(飽和水溶液，300 mL)一起研磨30 min。用二氯甲烷(4×250 mL)萃取反應混合物且合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮以獲得6.64 g粗產物。將粗產物懸浮於乙醚(30 mL)中，過濾並用乙醚洗滌。將所獲得之沈澱物在真空中乾燥以獲得呈淡棕色固體狀之產物(6.1 g，31.9 mmol，90.6%)。 MS：M=192.2(M+H)+
步驟4：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇
在氬氣氛圍下，在RT下將[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1 g，5.23 mmol)與THF(10 mL)組合以獲得棕色懸浮液。分四份添加硼氫化鈉(1.19 g，31.4 mmol)。將混合物加熱至65℃並持續15 min。冷卻降至RT後，經15 min之時間逐滴添加乙醇(10 mL)。在65℃下攪拌混合物4 h。將混合物冷卻降至0℃至5℃且經10 min之時間逐滴添加NH4Cl(飽和水溶液，20 mL)(泡沫！)。添加水(20 mL)且將黃色懸浮液倒入二氯甲烷(100 mL)中並用二氯甲烷(4×75 mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮以獲得呈淡黃色固體狀之產物(720 mg，4.76 mmol，91%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=150.1(M+H)+
步驟5：2-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在0℃至5℃下，向[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇(870 mg，5.83 mmol)及所結合之三苯基膦聚合物(2.94 g，8.75 mmol)於二氯甲烷(18 mL)中之棕色懸浮液中緩慢添加四溴化碳(2.9 g，8.75 mmol)。5 min後移除冰浴且將反應混合物在RT下攪拌隔夜。蒸發溶劑，將棕色殘餘物懸浮於乙酸乙酯(100 mL)中且有機相用水(3×50 mL)及鹽水(1×50 mL)洗滌。用乙酸乙酯(1×100 mL)反萃取水層且合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，以獲得呈無色蠟樣固體狀之產物(1.35 g，90%純度，5.7 mmol，98.2%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=214.0(M+H)+
步驟6：2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙腈
根據實例47步驟5中所述之方法，以2-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35 g，5.73 mmol)為起始物獲得呈無色固體狀之產物(240 mg，1.52 mmol，26.5%)。 MS：M=159.1(M+H)+
步驟7：2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙胺
根據實例55步驟5中所述之方法，以2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙腈(235 mg，1.49 mmol)為起始物獲得 呈黃色油狀之產物(103 mg，0.635 mmol，42.7%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=163.3(M+H)+
步驟8：4-(氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-醯胺
根據實例55步驟6中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙胺(27.9 mg，172 μmol)為起始物，經由HATU偶合獲得呈白色固體狀之產物(12.8 mg，36.2 μmol，25.3%)。 MS：M=354.4(M+H)+
實例65：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-5-吡啶-3-基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
步驟1：2-苯基-5-(吡啶-3-基)二溴4-甲酸甲酯
在RT下，向3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯(4 g，22.3 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中之溶液中添加碘化四丁銨(1.65 g，4.46 mmol)、苄胺(4.78 g，4.87 mL，44.6 mmol)及第三丁基氫過氧化物(5.5 M癸烷溶液，16.2 mL，89.3 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌19 h。在RT下添加硫代硫酸鈉(10%水溶液，200 mL)且將反應混合物攪拌10 min(直至過氧化物測試為負性)。分離水相，用水(2×100 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機相。用乙酸乙酯(1×100 mL)反萃取水相且合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以獲得11.18 g黃色半固體。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈黃色固體狀之產物(1.33 g，4.75 mmol，21.3%產率)。 MS：M=281.2(M+H)+
步驟2：(2-苯基-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)甲醇
在0℃至5℃下，經15 min之時間向2-苯基-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯(1.33 g，4.75 mmol)於THF(25 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(1 M THF溶液，4.75 mL，4.75 mmol)。將反應混合物在0℃至5℃下攪拌1 h。經10 min之時間逐滴添加水(20 mL)。將反應混合物倒入KHSO4(10%水溶液，75 mL)中並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機相用水(2×50 mL)及鹽水(1×50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮以獲得490 mg粗產物。用NaOH(1 M溶液)將合併之水相調節至pH 8並用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。二氯甲烷相經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以獲得480 mg棕色泡沫狀物。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化合併之粗產物之後獲得呈淡棕色固體狀之產物(210 mg，832 μmol，17.5%)。 MS：M=253.1(M+H)+
步驟3：4-(氯甲基)-2-苯基-5-(吡啶-3-基)噁唑
在0℃至5℃下，向(2-苯基-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)甲醇(210 mg，832 μmol)及三乙胺(253 mg，348 μL，2.5 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(191 mg，130 μL，1.66 mmol)。10 min後移除冰浴且將反應混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(25 mL)中並用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用水(1×25 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，以獲得呈淡棕色固體狀之產物(197 mg，728 μmol，87.4%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=271.1(M+H)+
步驟4：2-(2-苯基-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)乙腈
在RT下，向4-(氯甲基)-2-苯基-5-(吡啶-3-基)噁唑(197 mg，728 μmol)於DMSO(4 mL)中之溶液中添加氰化鉀(56.9 mg，873 μmol)。攪拌持續1 h且將反應混合物倒入水(25 mL)中並用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。用水(2×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌有機相。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以獲得168 mg粗產物。在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/庚烷梯度)純化之後，獲得呈淡黃色固體狀之產物(80 mg，306 μmol，42.1%)。 MS：M=262.2(M+H)+
步驟5：2-(2-苯基-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)乙胺
根據實例55步驟5中所述之方法，以2-(2-苯基-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)乙腈(95 mg，364 μmol)為起始物獲得呈淡 黃色黏性油狀之產物(47 mg，177 μmol，48.7%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS：M=266.2(M+H)+
步驟6：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-5-吡啶-3-基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺
根據實例55步驟6中所述之方法，以中間物A-1(30 mg，143 μmol)及2-(2-苯基-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)乙胺(47 mg，177 μmol)為起始物，經由HATU偶合且藉由急驟層析(使用矽膠及甲醇/乙酸乙酯梯度)連續純化，獲得呈淡黃色黏性油狀之產物(5.2 mg，11.4 μmol，8.0%)。 MS：M=457.5(M+H)+

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物 其中：X及X1係獨立地為CR4或N；Y及Y1係獨立地為C或N；Z及Z1係獨立地為CR6、NR7、N、O或S；R1及R2係獨立地選自氫、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、雜環烷基，或視情況經芳基或雜芳基取代之C1-C7烷基，或R1及R2與其所連接之氮原子一起形成雙環系或雜環烷基，其可經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基及側氧基；R3為氫或C1-C7烷基；R4為氫、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7鹵烷基或鹵素；R5為芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經以下基團取代：C1-C7烷基、C3-C8環烷基、鹵素、C1-C7鹵烷基、C1- C7烷氧基、羥基、C1-C7-羥烷基、C1-C7烷氧基烷基、乙醯基、氰基、視情況經一或兩個C1-C7烷基取代之胺基；R6為氫、鹵素、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或視情況經芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基取代之C1-C7烷基，或R5及R6與其所連接之Y1及Z原子一起形成芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經C1-C7烷基、鹵素、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基取代；R7為氫、鹵素、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或視情況經芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基取代之C1-C7烷基，或R5及R7與其所連接之Y1及Z原子一起形成芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經C1-C7烷基、鹵素、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基取代；W係選自伸乙基、伸乙烯基，兩者皆視情況經C1-C7烷基或鹵素取代，或W為-N=CH-。
  2. 如請求項1之化合物，其中X及X1係獨立地為CR4或N；Y及Y1係獨立地為C或N；Z及Z1係獨立地為CR6、NR7、O或S；R1及R2係獨立地選自氫、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、雜環烷基，或視 情況經芳基或雜芳基取代之C1-C7烷基，或R1及R2與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基，其可經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基及側氧基；R3為氫或C1-C7烷基；R4為氫、C1-C7烷基、C3-C8環烷基或鹵素；R5為芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經以下基團取代：C1-C7烷基、C3-C8環烷基、鹵素、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基、羥基、C1-C7-羥烷基、C1-C7烷氧基烷基、乙醯基、氰基、視情況經一或兩個C1-C7烷基取代之胺基；R6為氫、鹵素、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或視情況經芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基取代之C1-C7烷基，或R5及R6與其所連接之Y1及Z原子一起形成芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經C1-C7烷基、鹵素、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基取代；R7為氫、鹵素、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或視情況經芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基取代之C1-C7烷基，或R5及R7與其所連接之Y1及Z原子一起形成芳基或雜芳基，兩種基團皆視情況經C1-C7烷基、鹵素、C1-C7烷氧 基、C1-C7鹵烷基取代；W係選自伸乙基、伸乙烯基，兩者皆視情況經C1-C7烷基或鹵素取代，或W為-N=CH-。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中W為視情況經C1-C7烷基取代之伸乙基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2與其所連接之氮原子一起形成含有兩個選自N及O之雜原子的4員、5員或6員雜環烷基，較佳為氮雜環丁基或嗎啉基，R3為氫或甲基，及X為氮且X1為CR4，其中R4為氫。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2與其所連接之氮原子一起形成含有兩個選自N及O之雜原子的4員、5員或6員雜環烷基，較佳為氮雜環丁基或嗎啉基，R3為氫或甲基，及X為CR4，其中R4為甲基或鹵素且X1為氮。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中Y為C且Y1為C或N。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中Y為N且Y1為C。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中Z為C且Z1為N或Z為N且Z1為C或O。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中Y1為C，Z為CR6或NR7，其中R5及R6或R5及R7與其所連接之Y1及Z一起形成選自視情況經C1-C7烷基、鹵素、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基取代之咪唑并吡啶基及苯并咪唑基的雜芳基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ib) 其中R8係選自由以下組成之群：
  11. 如請求項10之化合物，其中R8係選自由以下組成之群：
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R6係選自氫、C1-C7烷基及雜芳基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R7係選自氫、C3-C8環烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵烷基、C1-C7烷氧基烷基、雜 環烷基、芳基、雜芳基，或視情況經芳基、雜芳基、雜環烷基、C3-C8環烷基取代之C1-C7烷基。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R5係選自苯基、吡啶基，視情況經鹵素或C1-C7烷氧基取代。
  15. 如請求項1或2之化合物，其係選自由以下組成之群：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙基}-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺2,3-二甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-醯胺5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1- 甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-醯胺5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2- 甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1,1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1,1-二甲基-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-嘧啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2,3-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2- (2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺4-(3-氟-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺}2-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺2-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苄基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基}-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5- 苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3-氟-苯基)-2-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-醯胺2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環戊基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丁基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-5-吡啶-3-基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺。
  16. 如請求項15之化合物，其係選自由以下組成之群：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1,1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1,1-二甲基-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基甲基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-環丙基-5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-醯胺 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丁基-甲基-醯胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-醯胺}。
  17. 一種製造如請求項1至16中任一項之式(I)化合物的方法，該方法包括使式(II)化合物 與式(III)化合物反應 其中R1、R2、R3、R5、W、X、X1、Y、Y1、Z及Z1係如以上所定義。
  18. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係用作治療活性物質。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  20. 一種如請求項1至16中任一項之化合物的用途，其係用於製備用以治療或預防以下病症之藥物：精神病症、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神病症、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動 障礙、帕金森氏病(Parkinson's disease)、腿不寧症候群、認知力缺陷病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、第二型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化、中風、脊柱損傷、實體腫瘤、血液科惡性疾病、腎細胞癌或乳癌。
  21. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療或預防精神病症、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神病症、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知力缺陷病症、阿茲海默氏病、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、第二型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化、中風、脊柱損傷、實體腫瘤、血液科惡性疾病、腎細胞癌或乳癌。
  22. 如請求項1或2之化合物，其係根據如請求項17之方法製造。
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