TW201313716A - 作為ｃ－ｋｉｔ激酶抑制劑之化合物及組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供適用作蛋白激酶抑制劑的化合物及其醫藥組合物，以及使用該等化合物治療、改善或預防與異常或失調之激酶活性相關之病狀的方法。在一些實施例中，本發明提供使用該等化合物治療、改善或預防涉及c-kit或c-kit及PDGFR(PDGFRα、PDGFRβ)激酶異常活化之疾病或病症的方法。

Description

作為c-kit激酶抑制劑之化合物及組合物
本發明係關於PDGFR及/或c-kit激酶之抑制劑及使用此類化合物之方法。
蛋白激酶(PK)為一種具有高度保守結構及催化功能之結構相關性磷醯基轉移酶的大型集合。蛋白激酶為催化ATP之未端磷酸酯基轉移至蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及/或蘇胺酸殘基之羥基的信號轉導路徑之酶促組分，且因此根據其磷酸化之受質分類成：蛋白質酪胺酸激酶(PTK)家族及蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。
蛋白激酶在細胞生長及分化之控制方面發揮重要作用，且負責控制多種細胞信號轉導過程，其中蛋白激酶為導致產生生長因子及細胞因子之細胞信號的關鍵介體。正常或突變蛋白激酶之過度表現或不當表現在許多疾病及病症之發展中扮演重要角色，該等疾病及病症包括中樞神經系統病症，諸如阿爾茲海默氏病(Alzheimer's)；發炎性病症，諸如關節炎；骨骼疾病，諸如骨質疏鬆症；代謝失調，諸如糖尿病；血管增生性病症，諸如血管生成；自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎；眼病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、癌症、血栓形成、牛皮癬、再狹窄、精神分裂症、痛覺、移植排斥反應及感染性疾病，諸如病毒及真菌感染。
本文提供為c-kit激酶抑制劑或c-kit及PDGFR(PDGFRα及PDGFRβ)激酶抑制劑的化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物，其。
在本文提供之一個態樣中，此類化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有根據式(I)或式(II)之結構： 其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基； L1為一鍵、-NH-或-C(=O)NH-；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R2之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR4、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8； 各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，或具經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NHC(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4； 各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。在式(I)或式(II)化合物之某些實施例中，m為1且R20選自H、F、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2 、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L1為一鍵、-NH-或-C(=O)NH-；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R2之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR4、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、 螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，或具經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NHC(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮， 其中R8的經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4 及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。
在式(I)或式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物的某些實施例中，式(I)或式(II)化合物為具有式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之結構的化合物：
其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、 -C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R2之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR4、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4 及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，或具經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NHC(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4 、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。
在式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物之某些實施例中， m為1且R20選自H、-F、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R2之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR4、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4 、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，或具經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NHC(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員 雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取 代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。
在式(I)或式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物的某些實施例中，式(I)或式(II)化合物為具有式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)之結構的化合物： 其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4 、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R2之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR4、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁 烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，或具經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NHC(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮， 其中R8的經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4 及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。
在式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)化合物之某些實施例中，m為1且R20選自H、-F、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R2之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR4、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5 、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，或具經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NHC(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨 立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁 唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，R1選自-CH3及F。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，R1為-CH3。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，各R11獨立地選自H、F及-CH3。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，各R11為H。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R3的該經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR4、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、氘化C1-C6烷氧基、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連環丁酮、螺連環丁醇、具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，及具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子且經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的5-6員雜環烷基。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，各R6獨立地選自-OR4及-(CR9 2)nOR4。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，各R4獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基及第三丁基。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式 (Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，各R5獨立地選自環丙基或嗎啉基。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，各R6獨立地選自OH及-CH2OH。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，各R7獨立地選自CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3及-CF3。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，各R9獨立地選自H、甲基及乙基。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，R8選自未經取代之C3-C8環烷基及具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，R2為R3。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式 (Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，R3選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其各自未經取代或其各自經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、=N-OCH3、=N-OCH2CH3、=N-OCH(CH3)2、=N-OH、=N-O-CH2R5、=N-O-CH2CH2R5、-NHC(=O)OC(CH3)3、-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)CH2OCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-NHS(=O)2CH3、-N(C(=O)OCH3)2、=CH2、=CHCH2CH2OH、-OCD3、環丙基、三唑基、吡唑基、螺連二氧雜環戊烷、經-CH3取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連環丁酮、螺連環丁醇、經-CH3取代之哌啶基及哌嗪基，或R3為環丁酮或環戊酮。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，R3為經1或2個F取代之環丙基，或R3為經2個F取代之環丁基。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、 -(CR9 2)nC(=O)R4及-C(=O)N(R4)2。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，m為1且R20選自H、-F、-CH3、-CF3、-CD3、-CN、-OCHF2、-C(CH3)OH、-CH2CH2C(=O)OC(CH3)3、-CH2OCH2CH2OH、-CH2OCH2CF3、-C(=O)NH2、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2F、-CH2CH2C(=O)CH3、-CH2OH及-CH2OCH3。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，m為1且R20為-CH3。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，m為1且R20為H。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，R10選自嗎啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，其各自未經取 代或其各自經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(CR9 2)nOR4、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-(C(R9)2)nR5及-S(=O)2R4，或R10選自噁唑啶-2-酮及吡咯啶-2-酮。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之任何上述化合物的某些實施例中，R10選自嗎啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，其各自未經取代或其各自經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OH、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-S(O)2CH3及-CH2CH2-R5。
在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)之任何上述化合物的某些實施例中，m為4且R20為氘。
式(I)或式(II)化合物之某些實施例係選自：N-{5-[3-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-側氧基環戊基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-(羥亞胺基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-噁 二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-(甲氧亞胺基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(6R)-6-甲基-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{5,9-二氧雜螺[3.5]壬-2-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-側氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(6S)-6-甲基-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-(乙氧亞胺基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{3-[(環丙基甲氧基)亞胺基]環丁基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-(5-{3-[(丙-2-基氧基)亞胺基]環丁基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-胺基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-甲氧基環丁基)-1,2,4-噁 二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丙基}胺基甲酸第三丁酯；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯胺基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丙基}-N-(甲氧羰基)胺基甲酸甲酯；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丙基}胺基甲酸甲酯；N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}胺基甲酸1-甲基環丙酯；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丁基}胺基甲酸甲酯；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯胺基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(二甲胺基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-亞甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-環丙基-3-羥基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-(3-羥基1-亞丙基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-(5-{5-氧雜螺[3.4]辛- 2-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{[(3,3-二氟環丁基)胺基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟環丁氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-羥基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(1H-吡唑-1-基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(1-甲烷磺醯基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[2-(1-羥基環丙基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[2-(嗎啉-4-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]- 2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-氰基-N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(2,2-二氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-[1-(2-羥乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,4-二甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-氟 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-氰基-N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-環戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-(5-{6-側氧基螺[3.3]庚-2-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-乙基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲 醯胺；N-{5-[5-(2,2-二氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-氟-N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-5,6,7,8-四氘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[(3,3-二氟環丁基)胺甲醯基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-氟-N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-甲氧基-3-(三氟甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-氟-N-(5-{5-[1-(甲氧基 甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{6-羥基螺[3.3]庚-2-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟環丁氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟環丁氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(環丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5- (3-氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{3,3-二氟-1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丁基}胺基甲酸甲酯；N-{3,3-二氟-1-[3-(4-甲基-3-{7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丁基}胺基甲酸甲酯及N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。
式(I)或式(II)化合物之其他實施例係選自：N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺及N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。
式(I)或式(II)化合物之某些實施例係選自：N-[5-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯 基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3Z)-3-(甲氧亞胺基)環戊基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3Z)-3-(羥亞胺基)環戊基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-側氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-羥基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(哌啶-1-基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(嗎啉-4-基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-{[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]亞胺基}環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯；N-{5-[5-(3-胺基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-甲烷磺醯胺基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基}胺基 甲酸1-甲基環丙酯；N-{5-[5-(1-胺基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(2-甲氧基乙醯胺基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{3-[(2-甲氧基乙基)胺基]環丁基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-甲氧基-3-(三氟甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯；N-{5-[5-(1-胺基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-氟-5-[5-(3-亞甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(羥甲基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{[(2,2-二氟環丙基)甲醯胺基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(3-{4-甲基-3-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]胺基甲酸1-甲基環丙酯；N-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丁基}胺基甲酸甲酯；3-[3-({5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]丙酸第三丁酯；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基 苯基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-{[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]甲基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；2-{4-[3-({5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸；N-{5-[5-(1-羥基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-氟-N-{5-[5-(3-羥基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(2-羥基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(2-羥基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]- 2-氟苯基}-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-氟-N-{5-[5-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(2-羥基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{3-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-氰基-N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1-羥乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(1-氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(1-羥基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(1-胺甲醯基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺及N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。
本文提供之另一態樣為醫藥組合物，其包括治療有效量之式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式 (Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物，及醫藥學上可接受之載劑。在此類醫藥組合物之某些實施例中，醫藥組合物係經調配用於靜脈內投與、玻璃體內投與、肌肉內投與、經口投與、經直腸投與、經皮投與、經肺投與、吸入投與、經鼻投與、表面投與、眼部投與或耳部投與。在其他實施例中，此類醫藥組合物呈錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、經鼻噴霧溶液、栓劑、溶液、乳液、軟膏、眼滴劑或耳滴劑形式。在其他實施例中，此類醫藥組合物係經調配用於經口投與且呈錠劑、丸劑、膠囊、液體、溶液或乳液形式。在其他實施例中，此類醫藥組合物係經調配用於經口投與且呈錠劑、丸劑或膠囊形式。在其他實施例中，此類醫藥組合物進一步包括一或多種其他治療劑。在其他實施例中，此類上述醫藥組合物進一步包括一或多種其他治療劑。
本文提供之另一態樣為用於治療患有與c-kit或PDGFR激酶活性或c-kit及PDGFR激酶活性相關之疾病或病症之患者的藥劑，且此類藥劑包括治療有效量之式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物。在此態樣之某些實施例中，疾病為肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自身免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚性疾病、肺動脈性高血壓(PAH)或原發性肺高血壓(PPH)。在此態樣之其他實施例中，疾病為哮喘、過敏性鼻炎、肺動 脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹(uticaria)、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
本文提供之另一態樣為用於治療有需要之患者之由c-kit或PDGFR激酶活性或c-kit及PDGFR激酶活性介導之疾病的藥劑，且此類藥劑包括治療有效量之式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物，且疾病為肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自身免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚性疾病、肺動脈性高血壓(PAH)或原發性肺高血壓(PPH)。
在此態樣之某些實施例中，疾病為哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
本文提供之另一態樣為式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物在製造用於治療牽涉c-kit或PDGFR激酶活性或c-kit及PDGFR激酶活性之患者之疾病或病症的藥劑之用途。
本文提供之另一態樣包括治療牽涉c-kit或PDGFR激酶活性或c-kit及PDGFR激酶活性之疾病或病症的方法，其中該方法包括投與需要此治療之系統或個體有效量之式(I)、式 (II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，藉此治療該疾病或病症。在此類方法之某些實施例中，方法包括將化合物投與細胞或組織系統或人類或動物個體。在此類方法之某些實施例中，疾病或病狀為代謝疾病、纖維變性疾病、呼吸道疾病、發炎疾病或病症、皮膚性疾病或自體免疫疾病。在此類方法之某些實施例中，疾病或病狀為哮喘、過敏性鼻炎、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、I型糖尿病或II型糖尿病。
本文提供之另一態樣為適用於治療由c-kit、PDGFRα、PDGFRβ或其組合介導之疾病的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物，其中該疾病係選自肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自身免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚性疾病、肺動脈性高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)。在此態樣之某些實施例中，疾病係選自肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自身免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚性疾病、肺動脈性高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)。在其他實施例中，疾 病為哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
定義
如本文所用之術語「烷基」係指飽和分支或直鏈烴。在某些實施例中，此類烷基視情況經取代。如本文所使用，術語「C1-C3烷基」、「C1-C4烷基」、「C1-C5烷基」、「C1-C6烷基」、「C1-C7烷基」及「C1-C8烷基」分別指含有至少1個且至多3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基。除非另有說明，否則烷基一般為C1-C6烷基。如本文所用之烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其類似基團。
如本文所用之術語「烷氧基」係指基團-ORa，其中Ra為如本文所定義之烷基。如本文所使用，術語「C1-C3烷氧基」、「C1-C4烷氧基」、「C1-C5烷氧基」、「C1-C6烷氧基」、「C1-C7烷氧基」及「C1-C8烷氧基」係指烷基部分含有至少1個且至多3、4、5、6、7或8個碳原子的烷氧基。如本文所用之烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其類似基團。
如本文所用之術語「環烷基」係指飽和單環、稠合雙 環、稠合三環、螺環或橋接多環環總成。如本文所使用，術語「C3-C5環烷基」、「C3-C6環烷基」、「C3-C7環烷基」、「C3-C8環烷基」、「C3-C9環烷基」及「C3-C10環烷基」係指該飽和單環、稠合雙環或橋接多環環總成含有環烷基至少3個且至多5、6、7、8、9或10個碳原子的環烷基。如本文所用之環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基及其類似基團。
如本文所用之術語「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)取代基。
如本文所用之術語「鹵烷基」或「鹵基取代之烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代的如本文所定義之烷基。鹵基相同或不同。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。全鹵基-烷基係指所有氫原子均經鹵基原子置換的烷基。單鹵烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵基烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵基原子或不同鹵基之組合。此類鹵烷基在本文中亦稱為「C1-C3鹵烷基」、「C1-C4鹵烷基」、「C1-C5鹵烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C7鹵烷基」及「C1-C8鹵烷基」，其中烷基相應地含有至少1個且至多3、4、5、6、7或8個碳原子。如本文所用之此類分支或直鏈鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二 氯乙基及二氯丙基。在某些實施例中，鹵烷基為三氟甲基。
如本文所用之術語「雜芳基」係指具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳族單環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且其中至少一個環為芳族的8-10員稠合雙環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且其中至少一個環為芳族的12-14員稠合三環。此類稠合雙環及三環環系統可稠合至一或多個芳基、環烷基或雜環烷基環。如本文所用之雜芳基之非限制性實例包括2-或3-呋喃基；1-、2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-異噻唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噁唑基；4-或5-1,2,3-噁二唑基；2-或3-吡嗪基；1-、3-、4-或5-吡唑基；3-、4-、5-或6-噠嗪基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；1-、2-或3-吡咯基；1-或5-四唑基；2-或5-1,3,4-噻二唑基；2-、4-或5-噻唑基；2-或3-噻吩基；2-、4-或6-1,3,5-三嗪基；1-、3-或5-1,2,4-三唑基；1-、4-或5-1,2,3-三唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并[g]異喹啉；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-苯并[b]噻吩基；2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-苯并[b]氧呯；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8或9-咔唑基；3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑 基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲哚嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-呸啶基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-啡啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-啡嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噁嗪基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、4-、6-或7-喋啶基；2-、6-、7-或8-嘌呤基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-呋喃并[3,2-b]-哌喃基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基；2-、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基；1-、2-、3-、4-、5-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-鄰噁嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；2-、3-、4-或5-噻吩并[2,3-b]呋喃基及1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]啉基。
如本文所用之術語「雜原子」係指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
如本文所用之術語「雜環烷基」係指飽和3-6員單環烴環結構、飽和6-9員稠合二環烴環結構、或飽和10-14員稠 合三環烴環結構，其中烴環結構之一個至四個環碳經一個至四個獨立地選自以下之基團置換：-O-、-NR-或-S-，其中R為氫、C1-C4烷基或胺基保護基。
如本文所使用之雜環烷基的非限制性實例包括吖丙啶基、吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丙啶-3-基、環氧乙烷基、環氧乙烷-2-基、環氧乙烷-3-基、硫雜環丙烷基、硫雜環丙烷-2-基、硫雜環丙烷-3-基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-4-基、硫雜環丁烷基、硫雜環丁烷-2-基、硫雜環丁烷-3-基、硫雜環丁烷-4-基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-4-基、吡咯啶-5-基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-4-基、四氫呋喃-5-基、四氫噻吩基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫噻吩-4-基、四氫噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氫哌喃基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-5-基、四氫哌喃-6-基、四氫硫代哌喃基、四氫硫代哌喃-2-基、四氫硫代哌喃-3-基、四氫硫代哌喃-4-基、四氫硫代哌喃-5-基、四氫硫代哌喃-6-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、哌嗪-5-基、哌嗪-6-基、嗎啉基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基、嗎啉-5-基、嗎啉-6-基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-2-基、硫代嗎啉-3-基、硫代嗎啉-4-基、硫 代嗎啉-5-基、硫代嗎啉-6-基、氧硫雜環己烷基、氧硫雜環己烷-2-基、氧硫雜環己烷-3-基、氧硫雜環己烷-5-基、氧硫雜環己烷-6-基、二噻烷基、二噻烷-2-基、二噻烷-3-基、二噻烷-5-基、二噻烷-6-基、氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氮雜環庚烷-5-基、氮雜環庚烷-6-基、氮雜環庚烷-7-基、氧雜環庚烷基、氧雜環庚烷-2-基、氧雜環庚烷-3-基、氧雜環庚烷-4-基、氧雜環庚烷-5-基、氧雜環庚烷-6-基、氧雜環庚烷-7-基、硫雜環庚烷基、硫雜環庚烷-2-基、硫雜環庚烷-3-基、硫雜環庚烷-4-基、硫雜環庚烷-5-基、硫雜環庚烷-6-基、硫雜環庚烷-7-基、二氧雜環戊烷基、二氧雜環戊烷-2-基、二氧雜環戊烷-4-基、二氧雜環戊烷-5-基、硫噁烷基、硫噁烷-2-基、硫噁烷-3-基、硫噁烷-4-基、硫噁烷-5-基、二硫基、二硫-2-基、二硫-4-基、二硫-5-基、吡咯啉基、吡咯啉-1-基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吡咯啉-4-基、吡咯啉-5-基、咪唑啉基、咪唑啉-1-基、咪唑啉-3-基、咪唑啉-4-基、咪唑啉-5-基、咪唑啶基、咪唑基-1-基、咪唑基-2-基、咪唑基-3-基、咪唑基-4-基、咪唑基-4-基、吡唑啉基、吡唑啉-1-基、吡唑啉-3-基、吡唑啉-4-基、吡唑啉-5-基、吡唑啶基、吡唑基-1-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、吡唑啶-4-基、吡唑啶-5-基、六氫-1,4-二氮呯基、二氫呋喃基二氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、吡咯啶基-2-酮、哌啶基-3-酮 哌啶基-2-酮、哌啶基-4-酮及2H-吡咯基。
如本文所用之術語「可接受」就化合物、調配物、組合物或成分而言意謂對所治療個體的總體健康不產生持久的不利影響。
術語「投藥」或「投與」個體化合物意謂向需要治療的個體提供式(I)或式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或溶劑合物。
如本文所用之術語「自體免疫疾病」或「自體免疫病症」指細胞不可控制地攻擊身體自身的組織及器官(自體免疫性)，產生發炎反應及其他嚴重症狀及疾病的疾病。自體免疫疾病之非限制性實例包括特發性血小板減少性紫癜、溶血性貧血、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、免疫介導或1型糖尿病、免疫介導之絲球體腎炎、硬皮病、惡性貧血、脫髮、天疱瘡、尋常型天疱瘡、重症肌無力、發炎性腸疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、牛皮癬、自體免疫甲狀腺疾病及橋本氏病(Hashimoto's disease)、橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、皮肌炎、肺出血腎炎徵候群(goodpasture syndrome)、假麻痺性重症肌無力、交感性眼炎、水晶體致病性葡萄膜炎、慢性侵襲性肝炎、原發性膽硬化、自體免疫溶血性貧血、維洛夫病(Werlof disease)、尋常性白斑、貝切特氏病(Behcet's disease)、膠原病、葡萄膜炎、 休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、自體免疫心肌炎、自體免疫肝疾病、自體免疫胃炎、天疱瘡、古立安-白瑞症候群(Guillain-Barre syndrome)及HTLV-1相關脊髓病。
如本文所用之術語「載劑」係指促進本文所述的化合物併入細胞或組織中之化合物或藥劑。
如本文所用之術語「共投藥」或「組合投藥」或其類似術語意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括藥劑未必由相同投藥途徑或同時投與的治療療法。
如本文所用之術語「皮膚性疾病」或「皮膚性病症」係指皮膚病症。此類皮膚性病症包括(但不限於)皮膚之增生性或發炎性病症，諸如異位性皮膚炎、大皰性病症、膠原蛋白、接觸性皮炎濕疹、川崎氏病(Kawasaki Disease)、紅斑痤瘡、休格連-勞索徵候群(Sj ogren-Larsso Syndrome)、光化性角化病、基底細胞癌及蕁麻疹。
如本文所用之術語「稀釋劑」係指在傳遞之前用於稀釋本文所述化合物的化合物。稀釋劑亦可用於穩定本文所述的化合物。
如本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所述化合物足以在一定程度上減輕所治療疾病或病狀之一或多個症狀的投藥量。結果可為降低及/或減輕疾病之病徵、症狀或病因，或生物系統之任何其他想要的變化。舉例而言，對治療性用途而言，「有效量」為臨床上顯著減少疾病症狀所需之包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。適當的「有效」量在任何個別情況下可使用諸如劑 量增加研究之技術來確定。
如本文所用之術語「增強」意謂在效能或持續時間方面增加或延長想要的作用。因此，就增強治療劑之作用而論，術語「增強」係指在效能或持續時間方面能夠增加或延長其他治療劑對系統之作用。如本文所用之「增強有效量」係指足以增強另一治療劑在想要系統中之作用之量。
如本文所用之術語「纖維化」或「纖維化疾病」係指繼急性或慢性發炎之後且與細胞及/或膠原蛋白異常累積相關之病狀，且包括(但不侷限於)個別器官或組織(諸如心臟、腎、關節、肺或皮膚)之纖維化，且包括諸如特發性肺纖維化及起因不明之纖維性肺泡炎的病症。
如本文所用之術語「發炎疾病或病症」係指特徵在於一或多個以下病徵之彼等疾病或病狀：疼痛(因產生有毒物質及刺激神經所致之痛)、熱(因血管舒張所致之灼熱)、發紅(因血管舒張及血流增加所致之皮膚的紅色)、腫脹(因流體之過量流入或限制性流出所致之腫瘤)及功能損失(功能喪失，可為部分或完全、暫時性或永久性)。發炎有許多形式且包括(但不限於)為一或多個以下者之發炎：急性、黏附性、萎縮性、黏膜炎性、慢性、硬變性、擴散性、播散性、滲出性、纖維素性、纖維性、病灶、肉芽腫、增生性、肥厚性、間質性、轉移性、壞死、閉塞性、實質性、塑性、產生性、增殖性、假膜性、膿性、硬化性、漿液纖維蛋白性、漿液性、簡單、特異性、亞急性、化膿性、毒性、外傷及/或潰瘍。發炎病症進一步包括(但不限於)影響 以下之發炎病症：血管(多動脈炎、短暫關節炎)；關節(關節炎：結晶性、骨性、牛皮癬性、反應性、類風濕性、萊特氏(Reiter's))；胃腸道(疾病)；皮膚(皮炎)；或多個器官及組織(全身性紅斑狼瘡)。
如本文所用之術語「抑制」係指降低或抑止既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受的」係指不消除本文所述化合物之生物活性或性質之物質，諸如載劑或稀釋劑。此類物質投與個體而不引起不希望的生物作用或以有害的方式與組合物所含之任何組分相互作用。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」包括任何溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合，如熟習此項技術者所知(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療組合物或醫藥組合物中之使用。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對所投與之生物體不產生重大刺激且不消除本文所述化合物之生物活性及性質的化合物調配物。
如本文所用之術語「組合」或「醫藥組合」意謂由混合 或組合超過一種活性成分而產生且包括活性成分之固定與非固定組合的產物。術語「固定組合」意謂活性成分(例如式(I)或式(II)化合物)及其他治療劑呈單一實體或劑量形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂活性成分(例如式(I)或式(II)化合物)及其他治療劑呈分開的實體形式不受特定時間限制地同時、並行或相繼投與患者，其中此類投藥使該2種化合物在患者體內達到治療有效程度。後者亦適用於混合療法，例如投與3種或3種以上活性成分。
如本文所用之術語「組合物」或「醫藥組合物」係指至少一種化合物(諸如本文提供之式(I)或式(II)化合物)與至少一種且視情況超過一種其他醫藥學上可接受之化學成分(諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、稠化劑及/或賦形劑)之混合物。
如本文所用之術語「呼吸道疾病」係指影響涉及呼吸之器官(諸如鼻、咽喉、喉、氣管、支氣管及肺)之疾病。呼吸道疾病包括(但不限於)哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外在)哮喘、非過敏性(內在)哮喘、急性嚴重哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發之哮喘、阿司匹靈敏感性哮喘、運動誘發之哮喘、二氧化碳過度通氣、兒童發作哮喘、成年發作哮喘、咳嗽變異哮喘、職業性哮喘、抗類固醇性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫)、肺動脈高血壓、間質肺纖維化及/或氣管發炎及囊腫性纖維化及低氧。
如本文所用之術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、黑猩猩、猿、猴、牛、馬、羊、山羊、豬；兔、狗、貓、大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)禽類、魚及其類似物。個體時常為人類，且可為已診斷為需要針對本文揭示之疾病或病治療的人類。
如本文所使用，若個體在生物學上、醫學上或在生活品質上自治療受益，則此類個體「需要」此類治療。
如本文所用之術語「c-kit抑制劑」係指抑制c-kit激酶之化合物。
如本文所用之術語「與c-kit活性相關之疾病或病症」係指與c-kit激酶相關之任何疾病病況。此類疾病或病症包括(但不限於)肥大細胞相關疾病、發炎疾病、呼吸道疾病、纖維化疾病、皮膚性疾病、代謝疾病及自體免疫疾病，僅舉例而言，諸如哮喘、皮炎、過敏性鼻炎、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、蕁麻疹、肺動脈性高血壓(PAH)、原發性肺高血壓(PPH)、皮膚病、糖尿病、I型糖尿病及II型糖尿病。
如本文所用之術語「PDGFR抑制劑」係指抑制PDGFR激酶之化合物。
如本文所用之術語「與PDGFR活性相關之疾病或病症」係指與PDGFR激酶相關之任何疾病病況。此類疾病或病症包括(但不限於)發炎疾病、呼吸道疾病、纖維化疾病、代 謝疾病及自體免疫疾病，僅舉例而言，諸如哮喘、皮炎、過敏性鼻炎、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肺動脈性高血壓及糖尿病。
如本文所用之術語「光學異構物」或「立體異構物」係指本發明之既定化合物可存在之各種立體異構組態中之任一種且包括幾何異構物。應瞭解，取代基可連接在碳原子之對掌性中心處。術語「對掌性」係指具有不可重疊至其鏡像搭配物上之性質的分子，而術語「非對掌性」係指可重疊至其鏡像搭配物上之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構物、非對映異構物或外消旋物。「對映異構物」為彼此互為不可重疊鏡像的一對立體異構物。一對對映異構物之1：1混合物為「外消旋」混合物。適當時，該術語用於指定一種外消旋混合物。「非對映異構物」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不互為鏡像之立體異構物。絕對立體化學根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統規定。若化合物為純對映異構物，則各對掌性碳的立體化學可由R或S來規定。絕對組態未知的解析化合物可視其在鈉D線之波長下使平面偏振光轉動之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生在絕對立體化學方面可定義為(R)-或(S)-之對映異構物、非對映異構物及其他立體異構形式
如本文所用之術語本發明化合物之「治療有效劑量」係指本發明化合物之量將引發個體產生生物或醫學反應，例 如降低或抑制酶或蛋白質活性、或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物之量在投與個體時有效產生以下作用之量：(1)至少部分地減輕、抑制、預防及/或改善(i)由c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶介導或(ii)與c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶活性相關、或(iii)特徵在於c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶之活性(正常或異常)的病狀、或病症或疾病；或(2)降低或抑制c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶之活性；或(3)降低或抑制c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶之表現。在另一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時有效產生以下作用之量：至少部分地降低或抑制c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶之活性；或至少部分地降低或抑制c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶之表現。
如本文所用之術語「治療」係指在預防上及/或治療上減輕、防治或改善疾病或病狀症狀、預防其他症狀、改善或預防症狀之潛在的代謝病因、抑制疾病或病狀、阻滯疾病或病狀發展、減輕疾病或病狀、引起疾病或病狀退化、減輕由疾病或病狀引起的病狀、或停止疾病或病狀之症狀的方法。
另外，在一個實施例中，如本文所用之術語「治療」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即減緩或阻滯或減少疾病或其臨床症狀中之至少一者的發展)。在另一個實 施例中，「治療」係指減輕或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辨別的參數。在又一個實施例中，「治療」係指在身體上(例如穩定可辨別的症狀)、生理學上(例如穩定身體參數)或在兩方面調節疾病或病症。在又一個實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。
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除非另外規定，否則術語「本發明化合物」或「本文提供之化合物」係指式(I)及式(II)及其子式(諸如式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)及式(IIf))的化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物、立體異構物(包括非對映異構物及對映異構物)、互變異構物及同位素標記的化合物(包括氘取代)。本發明化合物進一步包含式(I)及式(II)(或其子式)化合物及其鹽之多晶型物。
除非本文另有說明或與上下文有明顯衝突，否則如本文所使用，本發明上下文(特別是申請專利範圍上下文)中所使用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語被解釋為涵蓋單數與複數。
除非本文另有說明或與上下文有明顯衝突，否則本文所述的所有方法均可以任何適合的順序進行。使用任何實例或本文提供之例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地說明本發明，且不對另外主張之本發明範疇產生限制。
本文描述了本發明之各種列舉的實施例。應認識到，各實施例中所規定之特徵可與其他規定之特徵組合以提供本發明之其他實施例。
較佳實施例之說明
本文提供化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體，其為c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶之抑制劑。本文提供之化合物的某些實施例具有在750至1000範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在500至750範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在250至500範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在100至250範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在75至100範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在50至75範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在25至50範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在10至25範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在7.5至10範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率 (IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在5至7.5範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在2.5至5範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在1至2.5範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。本文提供之化合物的某些實施例具有在0.95至2.5範圍內之PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)。
本文亦提供包括此類化合物之醫藥組合物。本文進一步提供使用此類化合物及醫藥組合物來治療與c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶相關之疾病及/或病症的方法。
本發明之c-kit激酶，或c-kit及PDGFR激酶抑制劑為具有式(I)或式(II)之結構的化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物： 其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、 C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L1為一鍵、-NH-或-C(=O)NH-；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R2之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR4、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4 、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，或具經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NHC(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的 經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經 1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。
在式(I)或式(II)化合物之某些實施例中，及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物，式(I)或式(II)化合物為具有式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)之結構的化合物： 其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、 -((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R2之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR4、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環 丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，或具經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NHC(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、 O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4； t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。
在式(I)或式(II)化合物之某些實施例中，及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物，式(I)或式(II)化合物為具有式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)之結構的化合物：
其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基； L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R2之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR4、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、 C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，或具經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NHC(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4 、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。
本文提供之式(I)或式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體，及醫藥組合物亦包括此類化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧 化物及異構體，及醫藥組合物之所有適合的同位素變化形式。因此，本文給出之任何化學式均亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記之化合物具有本文給出之化學式所描繪的結構，但一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文定義之各種同位素標記化合物，例如存在諸如3H及14C之放射性同位素的同位素標記化合物，或存在諸如2H及13C之非放射性同位素的同位素標記化合物。此類同位素標記化合物適用於代謝研究(用14C)、反應動力學研究(用例如2H或3H)、偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)(包括藥物或基質組織分佈分析)，或適用於患者之放射性治療中。特定言之，可能尤其需要18F或標記化合物用於PET或SPECT研究。式(I)之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於隨附實例及製備中所述之製程的製程使用適當同位素標記試劑代替先前所用之非標記試劑來製備。
此外，經特定言之為氘(亦即2H或D)之較重同位素取代可得到某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加活體內半衰期或減小劑量需求，或治療指數改良。應瞭解，在本上下文中將氘視作式(I)化合物之取代基。此較重 同位素(特定言之為氘)之濃度可由同位素增濃因素界定。如本文使用之術語「同位素增濃因素」意謂同位素豐度與指定同位素之天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基指定為氘，則對於各指定氘原子，此化合物具有至少3500(在各指定氘原子下，52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)之同位素增濃因素。
本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可為經同位素取代之溶劑(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的溶劑合物。
本發明之化合物，亦即含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團的式(I)與式(II)化合物可能夠與適合之共晶形成物形成共晶。此類共晶可藉由已知共晶形成程序自式(I)化合物製備。此類程序包括式(I)化合物與共晶形成物在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或以溶液形式接觸，及分離藉此形成之共晶。適合之共晶形成物包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明進一步提供包含式(I)及式(II)化合物之共晶。
製造式(I)或式(II)化合物之方法
下文實例中描述製備式(I)或式(II)化合物之通用程序。在所述反應中，最終產物中所需之反應性官能基(例如羥 基、胺基、亞胺基、硫基或羧基)可加以保護以避免其在反應中所不期望之參與。可根據(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley and Sons,1991)使用習知保護基。
在某些實施例中，本文提供之式(I)或式(II)化合物係如下製備為醫藥學上可接受之酸加成鹽：使游離鹼形式之式(I)或式(II)化合物與化學計量之量之適當的醫藥學上可接受之有機酸或無機酸或適合陰離子交換試劑反應。在其他實施例中，如下製備式(I)或式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽：使游離酸形式之式(I)或式(II)化合物與化學計量之量之適當的醫藥學上可接受之有機鹼或無機鹼或適合離子交換試劑反應。此類反應通常在水中或在有機溶劑中，或在兩者之混合物中進行。一般而言，實用時，需要使用非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
或者，鹽形式之式(I)或式(II)化合物係使用起始物質或中間物之鹽來製備。在某些實施例中，式(I)或式(II)化合物呈其他鹽形式，包括(但不限於)乙二酸鹽及三氟乙酸鹽。在某些實施例中，形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
式(I)或式(II)化合物之此類醫藥學上可接受之酸加成鹽包括(但不限於)氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲酸鹽、乙酸酯、己二酸鹽、苯磺酸鹽(besylatye)、碳酸氫鹽/碳酸鹽、丙酸鹽、反丁烯二 酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯茶鹼鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)、己酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、馬尿酸鹽(hippurate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、焦谷胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、磺基水楊酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
用以形成式(I)或式(II)化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的有機酸或無機酸包括(但不限於)氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、丁二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、麩胺酸、天冬胺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸、苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、萘磺酸(諸如2-萘磺酸)或己酸。
式(I)或式(II)化合物之此類醫藥學上可接受之鹼加成鹽 包括(但不限於)銨鹽、鋁鹽、精胺酸鹽、本乍生(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、銅鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、異丙胺鹽、膽酸鹽、二乙醇胺鹽、哌嗪鹽、鐵鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、銀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。
用以形成式(I)或式(II)化合物之某些醫藥學上可接受之鹼加成鹽的有機鹼或無機鹼包括(但不限於)衍生自銨鹽及週期表第I行至第XII行之金屬的鹽，或衍生自一級胺、二級胺及三級胺、取代胺(包括天然存在之取代胺、環胺)的鹽、鹼離子交換樹脂及其類似物。
在某些實施例中，本文提供之游離酸或游離鹼形式之式(I)或式(II)化合物分別自相應鹼加成鹽或酸加成鹽製備。舉例而言，藉由以適合鹼(僅舉例而言，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類.似物)處理將酸加成鹽形式之式(I)化合物轉化為相應游離鹼。舉例而言，藉由以適合酸(僅舉例而言，鹽酸)處理將鹼加成鹽形式之式(I)化合物轉化為相應游離酸。
其他適合鹽之清單可例如見於「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
在某些實施例中，如下自式(I)或式(II)化合物之N-氧化物製備未氧化形式之式(I)或式(II)化合物：在適合的惰性 有機溶劑(僅舉例而言，乙腈、乙醇、二噁烷水溶液或其類似物)中，在0℃至80℃下，以還原劑(僅舉例而言，硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或其類似物)處理。
在某些實施例中，使用一般技術者已知之方法將式(I)或式(II)化合物製備為受保護之衍生物。適用於產生保護基及其移除之技術的詳細描述可見於T.W.Greene,「Protecting Groups in Organic Chemistry」第3版，John Wiley and Sons,Inc.,1999。
在某些實施例中，式(I)或式(II)化合物係製備或形成為溶劑合物(例如水合物)。在某些實施例中，藉由使用諸如二氧雜環己烯(dioxin)、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑，自水性/有機溶劑混合物再結晶來製備式(I)或式(II)化合物之水合物。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明之化合物可固有地或故意地與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲包括溶劑化形式與非溶劑化形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。此類溶劑分子為醫藥技術中常用之已知對接受者無害的溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
本發明之化合物(包括其鹽、水合物且溶劑合物)可固有 地或故意地形成多晶型物。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似物)均可以外消旋或對映異構性增濃，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態存在。在某些實施例中，各不對稱原子在(R)-或(S)-組態中具有至少50%對映異構過量、至少60%對映異構過量、至少70%對映異構過量、至少80%對映異構過量、至少90%對映異構過量、至少95%對映異構過量或至少99%對映異構過量。在具有不飽和雙鍵之原子處的取代基若可能則可以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明之化合物可呈以下形式：一種可能異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物，例如呈實質上純幾何(順式或反式)異構體，非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物。
異構體之任何所得混合物均可基於組成之物理化學差異分離成純或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體，例如藉由層析及/或分步結晶來分離。
最終產物或中間物之任何所得外消旋體均可藉由已知方法(例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得之其非對映鹽，及釋放光學活性酸性或鹼性化合物)解析成光學對映體。特定言之，鹼性部分因此可用以將本發明化合物解析成其光學對映體，例如藉由將與以下各者形成之鹽分步結晶來達成：光學活性酸，例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、 蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物亦可藉由對掌性層析，例如高壓液相層析(HPLC)使用對掌性吸附劑來解析。
在某些實施例中，將式(I)或式(II)化合物製備為其個別立體異構體。在其他實施例中，如下將本文提供之式(I)或式(II)化合物製備為其個別立體異構體：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成一對非對映異構化合物、分離非對映異構體及回收光學純對映異構體。在某些實施例中，使用式(I)或式(II)化合物之共價非對映體衍生物，或藉由使用可分離複合物(例如晶體非對映體鹽)來進行對映異構體之解析。非對映異構體具有獨特物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且藉由利用此類不相似來輕易分離。在某些實施例中，藉由層析或藉由分離/解析技術基於溶解度差異來分離非對映異構體。接著藉由不會引起外消旋作用之任何實用方式來回收光學純對映異構體，以及解析劑。適用於將化合物之立體異構體自其外消旋混合物解析之技術的較詳細描述可見於Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,「Enantiomers,Racemates and Resolutions」,John Wiley And Sons,Inc.,1981。
根據本發明可獲得之異構體混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離成個別異構體；非對映異構體可如下分離：在多相溶劑混合物之間分配、再結晶及/或層析分離(例如矽膠層析分離)或藉由例如逆相管柱中等壓力液相層析，且外消旋體可如下分離：例如與光學純成鹽試劑形成 鹽及分離如此可獲得之非對映異構體混合物，例如藉助於分步結晶或藉由光學活性管柱材料層析來達成。
視起始物質及程序之選擇而定，本發明化合物之某些實施例係以一種可能異構體或其混合物形式存在，例如以純光學異構體或異構體混合物(諸如外消旋體及非對映異構體混合物)形式存在，視不對稱碳原子之數目而定。本發明意謂包括所有此類可能異構體，包括外消旋混合物、非對映異構體混合物及光學純形式。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑來製備或使用習知技術來解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二基取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。意欲包括所有互變異構形式。
藉由本文所述且如實例中所說明之方法製造式(I)或式(II)化合物。中間物及最終產物可根據標準方法，例如使用層析法、分配法、(再)結晶及其類似方法來處理及/或純化。本發明亦關於彼等形式之方法，其中將可以任何製程階段之中間物形式獲得之化合物用作起始物質且進行其餘製程步驟，或其中起始物質在反應條件下形成或以衍生物形式使用，例如以保護形式或以鹽形式使用，或可藉由本發明之方法獲得的化合物係在製程條件下製得且進一步就地加工。所有用以合成本發明化合物之起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售或者可藉由一般技術者已知之有機合成方法來製造。
在反應流程(I)-(IV)中說明用以製造本發明化合物之合 成流程之非限定性實例。R1、R20、R11及R2基團如本文所定義。
流程(I)說明藉由使胺與羧酸在鹼及偶合試劑存在下偶合來合成式(I)化合物。僅舉例而言，偶合試劑為HATU且鹼為二異丙基乙胺。
流程(II)說明藉由使胺與羧酸在鹼及偶合試劑存在下偶合來合成式(II)化合物。僅舉例而言，偶合試劑為HATU且鹼為二異丙基乙胺。
流程(III)說明藉由自相應N'-羥基甲脒及甲酸形成噁二唑來合成式(I)化合物。
流程(IV)說明藉由自相應N'-羥基甲脒及甲酸形成噁二唑來合成式(II)化合物。
本文提供之實例係提供來說明(但不限制)本文提供之式(I)或式(II)化合物，及此類化合物之製備。
藥理學及效用
蛋白質酪胺酸激酶(PTK)在調節多種細胞過程及維持控制細胞功能方面起著重要作用。蛋白激酶催化及調節磷酸化過程，藉以激酶反應於多種細胞外信號使磷酸基共價連接至蛋白質或脂質目標。此類刺激之實例包括激素、神經傳遞素、生長及分化因子、細胞週期事件、環境應力及營養應力。細胞外刺激可影響一或多種與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制及細胞週期調節有關之細胞反應。
許多疾病與蛋白激酶介導事件引發之異常細胞反應相關。此類疾病包括(但不限於)自身免疫疾病、發炎疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經病學疾病及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、呼吸道疾病、過敏症及哮喘、阿茲海默氏症及激素相關疾病。
蛋白質-酪胺酸激酶之實例包括(但不限於)(a)酪胺酸激酶，諸如Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同源激酶)、CSK(C端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr及Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3及ErbB-4)、FAK、FGF1R(亦為FGFR1或FGR-1)、FGF2R(亦為FGR-2)、MET(亦為Met-I或c-MET)、PDGFR(α及β)、Tie-1、Tie-2(亦為Tek-1或Tek)、VEGFR1(亦為FLT-1)、VEGFR2(亦為KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、 JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、ALK(退行性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase))、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Fes、Fer或EPHB4(亦為EPHB4-1)，及(b)及絲胺酸/蘇胺酸激酶，諸如Aurora、c-RAF、SGK、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1-3)、CamK(1-IV)、CamKK、Chk1及2(檢查點激酶(Checkpoint kinase))、CKI、CK2、Erk、IKK-I(亦為IKK-α或CHUK)、IKK-2(亦為IKK-β)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1及2)、MLK3Raf(A、B及C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有PKC亞型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(α及β)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有PKB亞型)(亦為AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1及Tp1-2(亦為COT)。
磷酸化調控或調節多種細胞過程，諸如增殖、生長、分化、代謝、細胞凋亡、運動性、轉錄、轉譯及其他信號傳遞過程。已在許多疾病病況中觀察到異常或過量PTK活性，該等疾病病況包括(但不限於)良性及惡性增生性病症、由免疫系統不當活化引起之疾病及由神經系統不當活化引起之疾病。特定疾病及疾病狀況包括(但不限於)、自身免疫病症、同種異體移植排斥反應、移植物抗宿主疾 病、糖尿病性視網膜病、年齡相關之黃斑部變性所致之脈絡膜新生血管、牛皮癬、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節炎中之滑液血管翳入侵、多發性硬化、重症肌無力、糖尿病、糖尿病性血管病變、早產兒視網膜病、嬰兒血管瘤、非小細胞肺、膀胱癌及頭頸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃癌及胰腺癌、牛皮癬、纖維化、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、再狹窄、自體免疫疾病、過敏症、呼吸道疾病、哮喘、移植排斥反應、炎症、血栓形成、視網膜血管增生、發炎性腸疾病、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、骨骼疾病、移植物或骨髓移植物排斥反應、狼瘡、慢性胰腺炎、惡病質、敗血性休克、纖維增生性及分化性皮膚疾病或病症、中樞神經系統疾病、神經退化性疾病、與神經損傷有關之病症或病狀及繼腦部或脊髓損傷之軸突變性、急性或慢性癌症、眼部疾病、病毒感染、心臟病、肺病或腎病及支氣管炎。
酪胺酸激酶可廣泛分類為受體型(具有細胞外域、跨膜域及細胞內域)或非受體型(為完全細胞內)蛋白質酪胺酸激酶。酪胺酸激酶將ATP之未端磷酸酯轉移至蛋白質之酪胺酸殘基，藉此活化或不活化信號轉導路徑。許多此類激酶之不當或不受控制之活化(異常蛋白質酪胺酸激酶活性)例如藉由過表現或突變來引起不受控制之細胞生長。已發現在涉及眾多病原病狀(包括(但不限於)免疫調控、炎症或增生性病症，諸如癌症)之細胞信號傳遞路徑中涉及許多蛋白質酪胺酸激酶(不論是受體酪胺酸激酶或非受體酪胺酸 激酶)。
c-Kit
肥大細胞為源自表現CD34、c-kit及CD13抗原之造血幹細胞之特定子集的組織元件。肥大細胞之特徵在於其不僅關於組織位置及結構而且關於功能性及組織化學程度之異質性。不成熟的肥大細胞祖細胞在血流中循環且分化成各種組織。此類分化及增殖過程受細胞激素影響，一種重要的細胞激素為幹細胞因子(SCF)，亦稱為c-Kit配位體、Steel因子或肥大細胞生長因子。幹細胞因子受體係由原致癌基因c-kit編碼，該原致癌基因在造血祖細胞、肥大細胞、性細胞、Cajal間質細胞(ICC)及一些人類腫瘤中表現，且亦由非造血細胞表現。
幹細胞因子(SCF)亦稱作c-kit配位體，為人類肥大細胞生長及功能之主要調節因子。SCF受體(c-kit受體)為III型跨膜受體蛋白酪胺酸激酶，其對於SCF結合反應而起始細胞生長及增殖信號傳導級聯。SCF接合c-kit受體誘導其二聚，接著誘導其轉磷酸化，導致各種細胞質內基質之募集及活化。此等活化基質誘導多種造成細胞增殖及活化之細胞內信號傳遞路徑。已知此等蛋白質涉及許多細胞機制，在破壞之情況下，導致諸如異常細胞增殖及遷移以及發炎之病症。
肥大細胞、SCF及c-kit受體之間的關係討論於以下參考文獻中：Huang,E.等人，「The hematopoietic growth factor KL is encoded by the Sl locus and is the ligand of the c-kit receptor,the gene product of the W locus」,Cell,63,225-233,1990；Zsebo,K.M.等人，「Stem cell factor is encoded at the Sl locus of the mouse and is the ligand for the c-kit tyrosine kinase receptor」,Cell,63,213-224,1990；Zhang,S.等人，「Cytokine production by cell cultures from bronchial subepithelial myofibroblasts」,J.Pathol.,180,95-10,1996；Zhang,S.等人，「Human mast cells express stem cell factor」,J.Pathol.,186,59-66,1998；Kassel,O.等人，「Up and down-regulation by glucocorticoids of the constitutive expression of the mast cell growth factor stem cell factor by human lung fibroblasts in culture」,Mol.Pharmacol.,54,1073-1079,1998；Kassel,O.等人，「Human bronchial smooth muscle cells in culture produce Stem Cell Factor」,Eur.Respir.J.,13,951-954,1999；Kassel,O.等人，「The Stem Cell Factor,Stem cell factor,its Properties and Potential Role in the Airways」,Pulmonary Pharmacology & Therapeutics,14,227-288,2001；de Paulis,A.等人，「Stem cell factor is localized in,released from,and cleaved by human mast cells」,J.Immunol.,163,2799-2808,1999；Mol,C.D.等人，「Structure of a c-kit product complex reveals the basis for kinase transactivation」,J.Biol.Chem.,278,31461-31464,2003；Iemura,A.等人，「The c-kit ligand,stem cell factor,promotes mast cell survival by suppressing apoptosis」, Am.J.Pathol.,144,321-328,1994；Nilsson,G.等人，「Stem cell factor is a chemotactic factor for human mast cells」,J.Immunol.,153,3717-3723,1994；Meininger,C.J.等人，「The c-kit receptor ligand functions as a mast cell chemoattractant」,Blood,79,958-963,1992，及Kinashi,T.等人，「Steel factor and c-kit regulate cell-matrix adhesion」,Blood,83,1033-1038,1994。
以下參考文獻討論c-kit信號傳遞路徑及其與各種下游路徑之關係及與肥大細胞相關疾病的關係：Thommes,K.等人，「Identification of Tyr-703 and Tyr-936 as the primary association sites for Grb2 and Grb7 in the c-Kit/stem cell factor receptor」,Biochem.,J.341,211-216,1999；Ishizuka,T.等人，「Stem cell factor augments Fc epsilon RI-mediated TNF-alpha production and stimulates MAP kinases via a different pathway in MC/9 mast cells」,J.Immunol.,161,3624-3630,1998；Timokhina,I.等人，「Kit signaling through PI 3-kinase and Src kinase pathways：an essential role for Racl and JNK activation in mast cell proliferation」,EMBO J.,17,6250-6262,1998；Tang,B.等人，「Tec kinase associates with c-kit and is tyrosine phosphorylated and activated following stem cell factor binding」,Mol.Cell.Biol.,14,8432-8437,1994，及Ueda,S.等人，「Critical roles of c-Kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell factor-induced chemotaxis：contribution of src family kinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration」,Blood,99,3342-3349,2002。
肥大細胞為過敏性炎症中之主要效應細胞。肥大細胞亦涉及其他病原過程，諸如急性炎症及纖維化。患者組織中存在之肥大細胞牽涉或有助於疾病生成，諸如自體免疫疾病(多發性硬化、類風濕性關節炎、發炎性腸病(IBD))、過敏性疾病(過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏性徵候群、蕁麻疹、血管性水腫、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性小靜脈炎及蟲咬皮膚炎症及支氣管哮喘)、腫瘤血管生成、生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤、小細胞肺癌、黑色素瘤、乳癌、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤及肥大細胞增多症、發炎疾病、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、大腸急躁症(IBS)、CNS病症及間質性膀胱炎。在此類疾病中，肥大細胞藉由釋放分成以下三組之不同蛋白酶與介體之混合物來參與組織破壞：預形成顆粒締合介體(組胺、蛋白聚糖及中性蛋白酶)、脂質產生介體(前列腺素、血栓素及白三烯)，及各種細胞激素(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-Lα、MIP-1β、MIP-2及IFN-γ)。活化肥大細胞釋放介體(TNF-α、組胺、白三烯、前列腺素等)以及蛋白酶之可i)誘發炎症及血管舒張及ii)參與組織破壞過程。
另外，肥大細胞活化誘發不同效應反應，諸如分泌過敏性介體、蛋白酶、趨化因子，諸如MCP-1及RANTES、白 三烯、前列腺素及神經營養因子；及誘發細胞激素基因轉錄(IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、TNF-α及GM-CSF)。此類介體藉由其對內皮細胞、平滑肌細胞及纖維母細胞及對細胞外基質之作用及藉由募集其他炎性細胞來有助於產生哮喘表型。
哮喘之特徵在於氣流阻塞、支氣管高反應性及氣管炎症。氣管炎症為產生及延續哮喘之主要因素。在過敏性哮喘中，認為過敏原藉由誘發引起產生過敏原特異性IgE之T-淋巴細胞介導反應(TH2)來起始炎性過程。IgE結合於肺肥大細胞上之其高親和力受體FcεRI，從而引發I型(IgE介導)立即過敏反應。因此，肥大細胞在哮喘中起作用。
諸如應力、外傷、感染及神經傳遞素之不同刺激對肥大細胞之活化亦參與導致CNS病症之化學不平衡之惡化。更特定言之，肥大細胞脫顆粒係由常見神經傳遞素(諸如神經調壓素、生長抑素、P物質及乙醯膽鹼)、生長因子或存活因子(特別是諸如NGF)刺激。涉及對此類刺激之反應的肥大細胞可為腦部肥大細胞，以及釋放其最終達至感官神經元、運動神經元或腦神經元之血流中顆粒內容物之其他肥大細胞。在肥大細胞活化之後，釋放之顆粒釋放各種能夠調控及改變神經傳遞及神經元存活之因子。在此類因子中，因為已觀察到血清素在降低之患者中提高游離血清素之含量，所以血清素為重要的。或者，血清素之突然爆發之後為血清素不足階段，從而引起疼痛及偏頭痛。因此，咸信肥大細胞以自分泌或旁分泌方式加重神經傳遞失調。 舉例而言，焦慮或應力誘發之神經傳遞素(諸如血清素)釋放活化肥大細胞，其又釋放其顆粒內容物，進一步有助於腦部化學不平衡，從而引起CNS病症。
肥大細胞釋放之其他介體可分成血管活性神經傳遞素、疼痛性神經傳遞素、促炎性神經傳遞素及其他神經傳遞素。總而言之，此類因子能夠誘發神經元活性紊亂，而不論其為感官神經元、運動神經元或CNS神經元。另外，罹患肥大細胞增多症之患者比正常群體更傾向於產生CNS病症。此可由存在c-kit受體活化突變來解釋，該等突變誘發肥大細胞脫顆粒及因子爆發，從而促使化學不平衡及神經傳遞變化。
不同藥物(包括(但不限於)柳酸衍生物、嗎啡鹼衍生物、類鴉片、海洛因、苯丙胺、酒精、菸鹼、鎮痛藥、麻醉劑及抗焦慮藥)對肥大細胞之活化引起肥大細胞脫顆粒，其參與造成毒品習慣及戒斷症候群之化學不平衡的惡化。在肥大細胞活化之後，釋放之顆粒釋放各種能夠調控及改變神經傳遞之因子。此類因子中有嗎啡鹼，其結合或儲存於肥大細胞顆粒中。菸草煙霧亦誘發自犬齒肥大細胞釋放介體且調控引起哮喘之前列腺素產生。另外，罹患肥大細胞增多症之患者比正常群體更傾向於產生物質使用病症。此可由存在c-kit受體活化突變來解釋，該等突變誘發肥大細胞脫顆粒及因子爆發，從而促使化學不平衡及神經傳遞變化。
肥大細胞亦已鑑別為涉及或有助於藥物依賴性及戒斷症 狀。
各種疾病中肥大細胞、SCF及c-kit激酶之間的關係討論於以下參考文獻中：Oliveira等人，「Stem Cell Factor：A Hemopoietic Cytokine with Important Targets in Asthma」,Current Drug Targets,2：313-318,2003；Puxeddu等人，「Mast cells in allergy and beyond」,The International Journal of Biochemistry & Cell Biology,35：1601-1607,2003；Rottem等人，「Mast cells and autoimmunity」,Autoimmunity Reviews,4：21-27,2005；Woolley,D.E.等人，「The mast cell in inflammatory arthritis」,N.Engl.J.Med.,348：1709-1711,2003；Benoist,C.等人，「Mast cells in autoimmune disease」,Nature,420：875-878,2002；Nigrovic,P.A.等人，「Mast cells in inflammatory arthritis」,Arthritis Res.Ther.,7：1-11,2005；Wang,H.W.等人，「Mast cell accumulation and cytokine expression in the tight skin mouse model of scleroderma」,Exp.Dermatol.,14,295-302,2005；Olsson,N.等人，「Demonstration of mast cell chemotactic activity in bronchoalveolar lavage fluid collected from asthmatic patients before and during pollen season」,J.Allergy Clin.Immunol.,105,455-461,2000；Ma,Y.等人，「Indolinone derivatives inhibit constitutively activated KIT mutants and kill neoplastic mast cells」,J.Invest.Dermatol.,114,392-394,2000；Kobayashi,Y.等人，「Mst Cells as a Target of Rheumatoid Arthritis Treatment」,Jpn.J.Pharmacol.,7-11,2002，及Al-Muhsen,S.Z.等人，「The expression of stem cell factor and c-kit receptor in human asthmatic airways」,Clin.Exp.Allergy,34,911-916,2004。
另外，投與c-kit抑制劑來治療哮喘及關節炎呈現於以下參考文獻中：Takeuchi等人，「STI571 inhibits growth and adhesion of human mast cells in culture」,Journal of Leukocyte Biology,74：1026-1034,2003；Berlin等人，「Treatment of Cockroach Allergen Asthma Model with Imatinib Attenuates Airway Responses」,American Journal of Respiratory and Critical care Medicine,171：35-39,2005；Ekland等人，「Treatment of rheumatoid arthritis with imatinib mesylate：clinical improvement in three refractory cases」,Annals of Medicine,35：362-367,2003；Miyachi等人，「Efficacy of imatinib mesylate(STI571)treatment for a patient with rheumatoid arthritis developing chronic myelogenous leukemia」,Clinical Rheumatology,22：329-332,2003；Juurikivi等人，「Inhibition of c-kit tyrosine kinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells in rheumatoid synovial：a potential approach to the treatment of arthritis」,Ann.Rheum.Dis.,64：1126-1131,2005；Wolf,A.M.，等人，「The kinase inhibitor imatinib mesylate inhibits TNF-alpha production in vitro and prevents TNF-dependent acute hepatic inflammation」,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.102：13622-13627,2005；Leath等人，「Novel and emerging therapies for asthma」,Drug Discovery Today,10(23/24)：1647-1655,2005；Berlin等人，「Inhibition of SCF attenuates peribronchial remodeling in chronic cockroach allergen-induced asthma」,Laboratory Investigations,86：557-565,2006；Paniagua等人，「Selective tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment of autoimmune arthritis」,The Journal of Clinical Investigation,116(10)：2633-2642,2006；Wenzel等人，「Update in Asthma」,American Journal of Respiratory and Critical care Medicine,173：698-706,2006；Chaudhary等人，「Pharmacological Differentiation of Inflammation and Fibrosis in the Bleomycin Model」,American Journal of Respiratory and Critical care Medicine,173：769-776,2006，及Reber等人，「Review：Stem cell factor and its receptor c-Kit as targets for inflammatory diseases」,European Journal of Pharmacology,533：327-340,2006。
c-kit受體活性在正常細胞中得到調節，且此c-kit基因產物之正常功能活性對於維持正常造血、黑素生成、配子發生及肥大細胞生長及分化為重要的。c-kit激酶活性之抑制減少肥大細胞生長及分化且藉此介導與肥大細胞相關之疾病及/或病狀，諸如自體免疫疾病、多發性硬化、類風濕 性關節炎、發炎性腸病(IBD)、呼吸道疾病、過敏性疾病、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏性症候群、蕁麻疹、血管性水腫、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性小靜脈炎及蟲咬皮膚炎症、支氣管哮喘、腫瘤血管生成、生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤、小細胞肺癌、黑色素瘤、乳癌、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤及肥大細胞增多症、發炎疾病、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、大腸急躁症(IBS)、CNS及間質性膀胱炎。
除其在正常細胞生理活性中之重要性外，c-kit激酶亦在某些人類癌症之生物方面起作用，且不受調節之c-kit激酶活性牽涉人類癌症之發病機制，及某些腫瘤類型。c-kit介導之腫瘤細胞生長之增殖可因引起配位體獨立活化之c-kit多肽之特異性突變或因受體之自分泌刺激而發生。在前一情況下，在不存在SCF結合時引起c-kit激酶活性組成性活化之突變牽涉惡性人類癌症，包括生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤、小細胞肺癌、黑色素瘤、乳癌、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤及肥大細胞增多症。
以下中給出評估c-kit抑制劑及PDGFR抑制劑功效之增殖分析：Kuriu等人，「Proliferation of human myeloid leukemia cell line associated with the tyrosine-phosphorylation and activation of the proto-oncogene c-kit product」,Blood,78(11)：2834-2840,1991；Heinrich等 人，「Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI571,a selective tyrosine kinase inhibitor」,Blood,96(3)：925-932,2000；Buchdunger等人，「Abl Protein-Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 Inhibits In Vitro Signal Transduction Mediated by c-Kit and Platelet-Derived Growth Factor Receptors」,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,295(1)：139-145,2000；及Smolich等人，「The antiangiogenic protein kinase inhibitors SU5416 and SU6668 inhibit the SCF receptor (c-kit)in a human myeloid leukemia cell line and in acute myeloid leukemia blasts」,Blood,97(5)：1413-1421,2001。此分析使用MO7e細胞，其為視增殖SCF而定之人類前巨核細胞白血病細胞株。與Berlin等人、Ekland等人及Miyachi等人(上文引用)組合之此類參考文獻展示經由此增殖分析篩選之c-kit激酶抑制劑將稍後見於治療類風濕性關節炎及哮喘。
另外，稍後發現最初基於Ba/F3細胞及Ba/F3產生細胞(參見WO 2004/01903)使用增殖分析經評估作為c-kit抑制劑之功效的化合物有效治療肥大細胞腫瘤及哮喘(參見Bellamy F.等人，「Pharmacokinetics of masitinib in cats」,Vet.Res.Commun.,2009年6月16日(epub)；Hahn K.A.等人，「Mastinib is safe and effective for treatment of canine mact cell tumours',J.Vet.Intern.Med.,22,1301-1309,2008及Humbert M.等人，「Mastinib,a c-kit/PDGF receptor tyrosine kinase inhibitor,improves disease control in severe corticosteroid-dependent asthmatics」，64,1194-1201,2009。
c-kit受體對PDGF受體及對CSF-1受體(c-Fms)具有實質同源性。
血小板源性生長因子(PDGF)受體家族
PDGF(血小板源性生長因子)為通常出現之生長因子，其在正常生長與病理學細胞增殖中均起到重要作用。舉例而言，諸如在致癌作用中及在血管平滑肌細胞疾病中，例如在動脈粥樣硬化與血栓形成中所觀察到。PDGF生長因子家族係由PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C及PDGF-D組成，其形成結合於蛋白質酪胺酸激酶受體PDGFR-α及PDGFR-β之同源或異源二聚體(AA、AB、BB、CC、DD)。因為單體形式無活性，所以生長因子二聚化為激酶活化之先決條件。當結合產生三種可能受體組合(PDGFR-αα、PDGFR-ββ及PDGFR-αβ)時，兩種受體同功異型物二聚化。生長因子AA僅結合於-αα，生長因子BB可與-αα、-ββ及-αβ結合，生長因子CC及AB與-αα及-αβ特異性相互作用，且生長因子DD結合於-ββ。PDGF受體在造血及非造血細胞之維持、生長及發育中起到重要作用。
PDGFR信號傳遞之關鍵下游介體為Ras/致裂物質活化蛋白激酶(MAPK)、PI-3激酶及磷脂酶-γ(PLCγ)路徑。MAPK家族成員藉由將目標分子(轉錄因子及其他激酶)磷酸化來調節各種生物功能，因此有助於調節諸如增殖、分化、細 胞凋亡及免疫反應之細胞過程。PI-3激酶活化產生PIP3，其用作第二信使以活化下游酪胺酸激酶Btk及Itk、Ser/Thr激酶PDK1及Akt(PKB)。Akt活化涉及存活、增殖及細胞生長。活化之後，PLCγ水解其受質PtdIns(4,5)P2且形成兩種二級信使，即二醯基甘油及Ins(1,4,5)P3，其刺激諸如增殖、血管生成及細胞運動之細胞內過程。
PDGFR表現於早期幹細胞、肥大細胞、骨髓細胞、間充質細胞及平滑肌細胞上。通常作為Tel、Huntingtin相互作用蛋白(HIP1)或Rabaptin5之易位搭配物，僅PDGFR-β牽涉骨髓白血病。PDGFR-α激酶域之活化突變係與胃腸基質腫瘤(GIST)相關。
本文提供之式(I)及式(II)化合物之某些實施例抑制PDGF受體(PDGFRα及PDGFRβ)活性及c-kit激酶活性，且適用於治療反應於PDGF受體激酶抑制之疾病。因此，本文提供之某些式(I)及式(II)化合物適用於治療腫瘤疾病，諸如神經膠質瘤、肉瘤、前列腺腫瘤、小細胞肺癌及結腸腫瘤、乳房腫瘤及卵巢腫瘤。另外，本文提供之式(I)及式(II)化合物之某些實施例適用於治療諸如血栓形成、牛皮癬、硬皮病、纖維化、哮喘、代謝疾病及嗜伊紅血球過多之病症。本文提供之式(I)及式(II)化合物亦有效抵抗與血管平滑肌細胞遷移及增殖相關之疾病，諸如再狹窄及動脈粥樣硬化。
患有閉塞性細支氣管炎(OB)、同種異體肺移植物慢性排斥反應之患者經常展示支氣管肺泡灌洗液之PDGF濃度升 高。在某些實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物在治療作為移植結果出現之病症(例如同種異體移植，特定言之組織排斥反應，諸如閉塞性細支氣管炎(OB))中顯示適用作用。
在某些實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物適用於保護幹細胞，例如以抗擊化學治療劑(諸如5-氟尿嘧啶)之血中毒作用。
本文提供之式(I)及式(II)化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物為c-kit激酶活性之抑制劑或為c-kit激酶活性及PDGFR(α及β)激酶活性之抑制劑。在某些實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物為c-kit激酶活性及PDGFR(α及β)激酶活性之抑制劑。在其他實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物為任一c-kit激酶活性之抑制劑。本文提供之此類式(I)及式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物適用於治療c-kit激酶或c-kit及PDGFR(α及/或β)激酶有助於疾病或病症之病理學及/或症 狀學的疾病或病症。此類疾病或病症包括(但不限於)肥大細胞相關疾病、發炎疾病、呼吸道疾病、過敏症病症、纖維化疾病、代謝疾病、自體免疫疾病、CNS相關病症、一神經退化性病症、神經病學的疾病、神經病學疾病、移植物抗宿主疾病、疼痛病狀、贅生性病症、心血管疾病及癌症。
此類疾病之非限定性實例包括哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、支氣管哮喘、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、肺動脈性高血壓(PAH)、特發性動脈性高血壓(IPAH)、原發性肺高血壓(PPH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化、血細胞減少症(僅舉例而言，貧血、白血球減少症、嗜中性球減少症、血小板減少、粒性白細胞減少症、全部血球減少症(pancytoia)及特發性血小板減少性紫癜)、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癬、淋巴瘤(僅舉例而言，B細胞及T細胞淋巴瘤)、脊髓發育不良症候群、乳癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、卵巢癌、人類腺樣囊性癌症、非小細胞肺癌、分泌性乳癌瘤、先天性纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤、急性骨髓性白血病、慢性粒細胞性白血病轉移、癌症相關疼痛、神經母細胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、骨轉移、乳腺腫瘤、腎、肺、前列腺、胰腺、結腸、卵巢、甲狀 腺、結腸直腸腫瘤、神經元腫瘤、子宮腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、神經膠質瘤、肉瘤、腫瘤血管生成、生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、肥大細胞增多症、骨質疏鬆症、嗜伊紅血球過多、再狹窄、動脈粥樣硬化、過敏性症候群、血管性水腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性小靜脈炎、蟲咬皮膚炎症、CNS病症及間質性膀胱炎。
在某些實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物適用於治療c-kit激酶有助於疾病或病症之病理學及/或症狀學的疾病或病症。此類疾病之非限定性實例包括哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、支氣管哮喘、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化、血細胞減少症(僅舉例而言，貧血、白血球減少症、嗜中性球減少症、血小板減少、粒性白細胞減少症、全部血球減少症及特發性血小板減少性紫癜)、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癬、淋巴瘤(僅舉例而言，B細胞及T細胞淋巴瘤)、脊髓發育不良症候群、乳癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、卵巢癌、人類 腺樣囊性癌症、非小細胞肺癌、分泌性乳癌瘤、先天性纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤、急性骨髓性白血病、慢性粒細胞性白血病轉移、癌症相關疼痛、神經母細胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、骨骼轉移、乳腺腫瘤、腎、肺、前列腺、胰腺、結腸、卵巢、甲狀腺、結腸直腸腫瘤、神經元腫瘤、子宮的腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、神經膠質瘤、肉瘤、腫瘤血管生成、生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、肥大細胞增多症、骨質疏鬆症、嗜伊紅血球過多、再狹窄、動脈粥樣硬化、過敏性症候群、血管性水腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性小靜脈炎、蟲咬皮膚炎症、CNS病症及間質性膀胱炎。
在某些實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物適用於治療c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶有助於疾病或病症之病理學及/或症狀學的疾病或病症。此類疾病之非限定性實例包括哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、支氣管哮喘、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化、血細胞減少症(僅舉例而言，貧血、白血球減少症、嗜中性球減少症、血小板減少、粒性白細胞減少症、全部血球減少症及特發性血小板 減少性紫癜)、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癬、淋巴瘤(僅舉例而言，B細胞及T細胞淋巴瘤)、脊髓發育不良症候群、乳癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、卵巢癌、人類腺樣囊性癌症、非小細胞肺癌、分泌性乳癌瘤、先天性纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤、急性骨髓性白血病、慢性粒細胞性白血病轉移、癌症-相關疼痛、神經母細胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、骨骼轉移、乳腺腫瘤、腎、肺、前列腺、胰腺、結腸、卵巢、甲狀腺、結腸直腸腫瘤、神經元腫瘤、子宮腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、神經膠質瘤、肉瘤、腫瘤血管生成、生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、肥大細胞增多症、骨質疏鬆症、嗜伊紅血球過多、再狹窄、動脈粥樣硬化、過敏性症候群、血管性水腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性小靜脈炎、蟲咬皮膚炎症、CNS病症及間質性膀胱炎。
本文提供之另一態樣包括治療細胞增殖性疾病之方法，其包含向需要此治療之系統或個體投與有效量之式(I)及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物；其中該細胞增殖性疾病為淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤，或乳腺腫瘤、腎、前列腺、結腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經元、肺、子宮或胃腸腫瘤。
在某些實施例中，將本文提供之式(I)及式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體、 醫藥組合物及/或組合用於治療疾病及/或病症，包括(但不限於)哮喘、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內因性哮喘、外因性哮喘、運動誘發性哮喘、藥物誘發性哮喘(包括阿司匹林(aspirin)及NSAID誘發性)及灰塵誘發性哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎(包括感染性支氣管炎及嗜伊紅血球支氣管炎)；肺氣腫；支氣管擴張；囊腫性纖維化；肉狀瘤病；農民肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括起因不明纖維性肺泡炎、特發性間質性肺炎、複雜化抗贅生療法之纖維化及慢性感染，包括肺結核及麴菌病及其他真菌感染；肺移值併發症；肺血管結構之血管炎及血栓性病症，及肺高血壓；止咳活動，包括治療與發炎性及分泌性氣管病狀相關之久咳，及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(枯草熱)；鼻息肉；急性病毒感染，包括普通感冒，及呼吸道融合性病毒、流感、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒所致之感染。
在某些實施例中，將本文提供之式(I)及式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療皮膚性病症，包括(但不限於)牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病，及延遲型過敏性反應；植物性及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬(lichen sclerosus et atrophica)、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤、基底細胞癌、光化性角化病、盤狀紅斑狼瘡、癭綿 蚜、類天疱瘡、大皰性表皮鬆解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚嗜曙紅細胞增多、斑禿、男性型禿髮、斯威特症候群(Sweet's syndrome)、韋伯-克里斯汀症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；傳染性與非傳染性蜂窩織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌及其他發育不良型病變；藥物誘發性病症，包括固定性藥疹。
在某些實施例中，將本文提供之式(I)及式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療類風濕性關節炎、大腸急躁症、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、橋本甲狀腺炎、克隆氏病、發炎性腸疾病(IBD)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜伊紅血球筋膜炎、高IgE症候群、抗磷脂症候群及薩則立症候群(Sazary syndrome)。
在某些實施例中，將本文提供之式(I)及式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體及醫藥組合物用於治療癌症，包括(但不限於)前列腺、乳房、肺、卵巢、胰腺、腸及結腸、胃、皮膚及腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)及淋巴組織增生系統之惡性腫瘤，諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤；包括預防及治療轉移性疾病及腫瘤復發，及副腫瘤症候群。
本文提供式(I)及式(II)化合物、其醫藥學上可接受之 鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物，及含有至少一種式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體或異構體混合物之醫藥組合物，其適用於活化c-kit激酶活性，或c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性，且藉此用以預防或治療與c-kit激酶活性或c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病及/或病症。
本文亦提供治療罹患與c-kit激酶活性相關之疾病及/或病症之個體的方法，其中該方法包括投與有需要之個體有效量之式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體或異構體混合物，單獨或作為如本文所述之醫藥組合物之部分來投與。
本文亦提供治療罹患與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病及/或病症之個體的方法，其中該方法包括投與有需要之個體有效量之式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體或異構體混合物，單獨或作為如本文所述之醫藥組合物之部分來投與。
本文提供式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物 衍生物、受保護之衍生物、個別異構體或異構體混合物的用途，其用於製造治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症的藥劑。本文亦提供式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體或異構體混合物的用途，其用於製造治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症的藥劑。
此外，本文提供具有式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物及視情況與治療有效量之第二藥劑之組合的用途，其用於製造治療由激酶活性(特定言之為c-kit，或c-kit及PDGFR(α及β))調控之疾病或病狀的藥劑。
根據前文，本發明進一步提供一種預防或治療需要此治療之個體的任何上述疾病或病症之方法，該方法包含投與該個體治療有效量之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。對於任何上述用途，所需劑量均視投藥模式、欲治療之特定病狀及所需效果而變化。(參見下文「投藥與醫藥組合物」)。
投藥與醫藥組合物
對於本文所述之式(I)及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或異構物之治療用途，此類化合物以治療有效劑量單獨投與或作為醫藥組合物之一部分投與。因此，本文提供醫藥組合物，其包含至少一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 N-氧化物或異構物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。另外，此類化合物及組合物單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。此類化合物及組合物之投藥方法包括(但不限於)經口投與、直腸投與、經皮投與、非經腸、靜脈內投與、玻璃體內投與、肌肉內投與、肺投與、吸入投與、鼻內投與、局部投與、眼投與或耳投與。在某些實施例中，此類化合物及組合物之投藥方法為經口投與。在其他實施例中，此類化合物及組合物之投藥方法為肺投與、吸入投與或鼻內投與。
治療有效劑量尤其將視所指示疾病、疾病嚴重性、個體年齡及相對健康、所投與化合物之效能、投藥模式及想要之治療而改變。在某些實施例中，式(I)及式(II)化合物之日劑量，指示在約0.03至2.5毫克/公斤體重之日劑量下全身性獲得令人滿意的結果。在某些實施例中，藉由吸入投與之式(I)及式(II)化合物之日劑量在0.05微克/公斤體重(μg/kg)至100微克/公斤體重(μg/kg)範圍內。在其他實施例中，經口投與之式(I)及式(II)化合物之日劑量在0.01微克/公斤體重(μg/kg)至100毫克/公斤體重(mg/kg)範圍內。方便地投與之較大哺乳動物(例如人類)中指示之日劑量在約0.5 mg至約100 mg式(I)及式(II)化合物範圍內，例如分次給藥，多達一天4次，或呈受控釋放形式。在某些實施例中，用於經口投與之單位劑型包含約1至50 mg式(I)及式(II)化合物。
本文提供之其他態樣為製備醫藥組合物之方法，該醫藥 組合物包含至少一種式(I)或式(II)化合物其或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或異構物。在某些實施例中，此類方法包括混合式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或異構物與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在某些實施例中，藉由混合、造粒及/或塗佈方法製造包含呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或異構形式之式(I)或式(II)化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑結合之醫藥組合物。在其他實施例中，此類組合物視情況含有賦形劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。在其他實施例中，給此類組合物殺菌。
在某些實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜經口投與以治療與c-kit激酶活性相關之疾病及/或病症。在其他實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜經口投與以治療與c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病及/或病症。
在某些實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜吸入投與(包括肺投與、吸入投與或鼻內投與)以治療與c-kit激酶活性相關之疾病及/或病症。在其他實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜吸入投與(包括肺投與、吸入投與或鼻內投與)以治療與c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病及/或病症。
在某些實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜吸入投與(包括肺投與、吸入投與或鼻內投與)以治療具c-kit激酶活性之呼吸道疾病。在某些實施例中，呼吸道疾病為過敏性鼻炎或哮喘。在其他實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜吸入投與(包括肺投與、吸入投與或鼻內投與)以治療與c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之呼吸道疾病。在某些實施例中，呼吸道疾病為過敏性鼻炎或哮喘。
在某些實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜非經腸或靜脈內投與以治療與c-kit激酶活性相關之疾病及/或病症。在其他實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜非經腸或靜脈內投與以治療與c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病及/或病症。
口服劑型
在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物以個別劑型經口投與，其中此類劑型包括(但不限於)膠囊、明膠膠囊、囊片、錠劑、嚼片、散劑、顆粒劑、糖漿劑、調味的糖漿劑、水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、可食用的發泡體或氣泡體及水包油液體乳液或油包水液體乳液。
用於經口投與至少一種式(I)及式(II)化合物之膠囊、明膠膠囊、囊片、錠劑、嚼片、散劑或顆粒劑藉由使用習知醫藥配合技術混合至少一種式(I)及式(II)化合物(活性成 分)與至少一種賦形劑來製備。用於本文所述之口服劑型之賦形劑之非限制性實例包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、吸收劑、著色劑、調味劑、防腐劑及甜味劑。
此類黏合劑之非限制性實例包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、澱粉糊、預膠凝化澱粉或其他澱粉、糖、明膠、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(僅舉例而言，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及微晶纖維素)、矽酸鎂鋁、聚乙烯吡咯啶酮及其組合。
此類填充劑之非限制性實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒劑或散劑)、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之黏合劑或填充劑佔醫藥組合物或劑型之約50至約99重量%。
此類崩解劑之非限制性實例包括(但不限於)瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、碳酸鈣、碳酸鈉、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、陽離子交換樹脂、乙醇酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他褐藻膠、其他纖維素、樹膠及其組合。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物中所用之崩解劑的量為約0.5至約15重量%崩解劑，而在其他實施例中，該 量為約1至約5重量%崩解劑。
此類潤滑劑之非限制性實例包括(但不限於)硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他乙二醇、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(僅舉例而言，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、二氧化矽、syloid矽膠(AEROSIL 200，由Baltimore,Md.之W.R.Grace Co.製造)、合成二氧化矽之凝聚氣霧劑(由Plano,Tex.之Degussa Co.銷售)、CAB-O-SIL(由Boston,Mass.之Cabot Co.銷售之致熱二氧化矽產品)及其組合。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物中所用之潤滑劑的量為小於醫藥組合物或劑型約1重量%之量。
此類稀釋劑之非限制性實例包括(但不限於)乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘胺酸或其組合。
在某些實施例中，藉由均勻混合至少一種式(I)或式(II)化合物(活性成分)與液體載劑、細粉狀固體載劑或兩者，隨後必要時使產物成形為想要的形式來製備錠劑及膠囊。在某些實施例中，錠劑藉由壓縮來製備。在其他實施例中，錠劑藉由模製來製備。
在某些實施例中，至少一種式(I)或式(II)化合物以受控釋放劑型經口投與。此類劑型用於提供一或多種式(I)或式(II)化合物之緩慢或受控釋放。使用例如羥基丙基甲基纖 維素、其他聚合物基質、凝膠劑、滲透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體或其組合獲得受控釋放。在某些實施例中，受控釋放劑型用於延長式(I)或式(II)化合物之活性，降低給藥頻率且增加患者順應性。
投與呈以單位劑型製備之經口流體(諸如溶液、糖漿劑及酏劑)之式(I)或式(II)化合物以致既定量之溶液、糖漿劑或酏劑含有預定量之式(I)或式(II)化合物。藉由將化合物溶解於合適地調味的水溶液中來製備糖漿劑，而藉由使用無毒醇媒劑製備酏劑。藉由將化合物分散於無毒媒劑中調配懸浮液。用於經口投與之經口流體中所用之賦形劑的非限制性實例包括(但不限於)增溶劑、乳化劑、調味劑、防腐劑及著色劑。增溶劑及乳化劑之非限制性實例包括(但不限於)水、二醇、油、醇、乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇醚。防腐劑之非限制性實例包括(但不限於)苯甲酸鈉。調味劑之非限制性實例包括(但不限於)薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑。
非經腸劑型
在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物藉由各種途徑非經腸投與，包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌肉內及動脈內。
此類非經腸劑型以無菌或可殺菌可注射溶液、懸浮液、可隨即溶解或懸浮於醫藥學上可接受之注射用媒劑中之乾燥及/或凍乾產物(可復原散劑)、及乳液形式投與。此類劑型中所用之媒劑包括(但不限於)USP注射用水；水性媒 劑，諸如但不限於氯化鈉注射液、林格氏氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏氏注射液；水可混溶的媒劑，諸如但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。
經皮劑型
在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物經皮投與。此類經皮劑型包括「儲集器型」或「基質型」貼片，其施用於皮膚且戴一段特定時間以允許滲透想要量之式(I)或式(II)化合物。僅舉例而言，此類經皮裝置呈繃帶形式，該繃帶包含襯底部件、含有化合物及視情況選用之載劑的儲集器、在長時間內以受控且預定之速率遞送化合物至宿主皮膚的視情況選用之速度控制障壁、及固定裝置至皮膚之構件。在其他實施例中，使用基質經皮調配物。
用於經皮遞送式(I)或式(II)化合物之調配物包括有效量之式(I)或式(II)化合物、載劑及可選稀釋劑。載劑包括(但不限於)幫助穿過宿主皮膚之可吸收的藥理學可接受之溶劑，諸如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其組合。
在某些實施例中，此類經皮傳送系統包括穿透增強劑以幫助將一或多種式(I)或式(II)化合物遞送至組織。此類穿透增強劑包括(但不限於)丙酮；各種醇，諸如乙醇、油烯 基及四氫呋喃基；烷基亞碸，諸如二甲基亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，諸如聚乙烯吡咯啶酮；科力道(Kollidon)級(帕維酮(Povidone)、聚維酮(Polyvidone))；尿素；及各種水溶性或不溶性糖酯，諸如吐溫80(Tween 80)(聚山梨酸酯80)及斯潘60(Span 60)(去水山梨醇單硬脂酸酯)。
在其他實施例中，調節此類經皮醫藥組合物或劑型或醫藥組合物或劑型施用之組織的pH以改良一或多種式(I)或式(II)化合物的遞送。在其他實施例中，調節溶劑載劑之極性、其離子強度或張力以改良遞送。在其他實施例中，添加化合物(諸如硬脂酸酯)以有利地改變一或多種式(I)或式(II)化合物之親水性或親油性以便改良遞送。在某些實施例中，此類硬脂酸酯充當調配物之脂質媒劑，充當乳化劑或界面活性劑及充當遞送增強或滲透增強劑。在其他實施例中，使用式(I)或式(II)化合物之不同鹽、水合物或溶劑合物進一步調節所得組合物之性質。
在某些實施例中，式(I)或式(II)化合物藉由離子導入療法自貼片經皮遞送。
局部劑型
在某些實施例中，至少一種式(I)或式(II)化合物藉由局部投與呈洗劑、凝膠劑、軟膏溶液、乳液、懸浮液或乳膏形式之含有至少一種式(I)或式(II)化合物醫藥組合物來投與。適合用於局部投與皮膚之調配物為水溶液、軟膏、乳膏或凝膠劑，而用於經眼投與之調配物為水溶液。此類調 配物視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
此類局部調配物包括至少一種載劑及視情況選用之至少一種稀釋劑。此類載劑及稀釋劑包括(但不限於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其組合。
在某些實施例中，此類局部調配物包括穿透增強劑以幫助將一或多種式(I)或式(II)化合物遞送至組織。此類穿透增強劑包括(但不限於)丙酮；各種醇，諸如乙醇、油烯基及四氫呋喃基；烷基亞碸，諸如二甲基亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，諸如聚乙烯吡咯啶酮；科力道級(帕維酮、聚維酮)；尿素；及各種水溶性或不溶性糖酯，諸如吐溫80(聚山梨酸酯80)及斯潘60(去水山梨醇單硬脂酸酯)。
吸入投與
在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物藉由吸入投與。吸入係指投與至患者的肺中，無論經由口還是經由鼻孔吸入。用於吸入投與之劑型調配為氣霧劑、乾散劑、懸浮液或溶液組合物。乾散劑組合物含有呈細粉狀粉末形式之至少一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及呈細粉狀粉末形式之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。乾散劑中所用之此類醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)乳糖、澱粉、甘露糖醇及單醣、二醣及多醣。在某些實施例中，細粉狀粉末藉由微 米尺寸化及研磨製備，其中尺寸減小(微米尺寸化)之化合物由約1至約10微米之D50值來定義。
用於吸入投與之氣霧劑調配物包含至少一種式(I)或式(II)化合物於醫藥學上可接受之水性或非水性溶劑/推進劑中之溶液或微懸浮液。適合的推進劑包括鹵碳化合物、烴及其他液化氣體。代表性推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷及戊烷。另外，此類醫藥組合物視情況包含粉末基質，諸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或澱粉，及視情況選用之效能改質劑，諸如L-白胺酸或另一胺基酸、及/或硬脂酸之金屬鹽(諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)。氣霧劑亦視情況含有其他醫藥學上可接受之賦形劑，諸如界面活性劑、潤滑劑、共溶劑及其他賦形劑，以改良調配物之物理穩定性、改良溶解度、或改良味道。
氣霧劑調配物中所含之微米尺寸化式(I)或式(II)化合物的粒子尺寸為小於100微米，而在其他實施例中，小於20微米。在某些實施例中，粒子尺寸在1至10微米，在其他實施例中1至5微米，而在又其他實施例中2至3微米範圍內。
因此本文提供一種醫藥氣霧劑調配物，其包含至少一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及氟碳化合 物或含氫氯氟碳化合物作為推進劑，視情況與界面活性劑及/或共溶劑組合。在某些實施例中，在此類醫藥氣霧劑調配物中，推進劑選自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷及其混合物。
在某些實施例中，調配用於吸入投與之包含至少一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的懸浮液及溶液經由噴霧器投與。用於噴霧之溶劑或懸浮劑為任何醫藥學上可接受之液體，諸如水、鹽水水溶液、醇或乙二醇(僅舉例而言，乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇或其混合物)。鹽水溶液利用在投與後呈現極小或不呈現藥理學活性之鹽。此類鹽包括(但不限於)鹼金屬或銨鹵素鹽或有機酸(僅舉例而言，抗壞血酸、檸檬酸、乙酸及酒石酸)。此類懸浮液視情況含有本文提供之其他醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，式(I)或式(II)化合物使用以下藉由吸入直接投與至肺：定劑量吸入器(「MDI」)」，其利用含有適合的低沸點推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體)之罐，或乾粉吸入器(DPI)裝置，其使用一陣氣體在容器內部產生一團乾粉，該團乾粉隨後由患者吸入。在某些實施例中，用於吸入器或吹入器中之明膠膠囊及藥筒經調配以含有式(I)或式(II)化合物與粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。在某些實施例中，式(I)或式(II)化合物使用液體噴灑裝置遞送至肺，其中此類裝置使用極小噴嘴孔使液體藥調 配物成氣霧劑，隨後可直接吸入至肺中。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物使用噴霧器裝置遞送至肺，其中噴霧器藉由使用超音波能量形成可容易地吸入之微粒來產生液體藥調配物氣霧劑。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物使用電流體動力學(「EHD」)氣霧劑裝置遞送至肺，其中此類EHD氣霧劑裝置使用電能使液體藥溶液或懸浮液成氣霧劑。
在某些實施例中，用於吸入或吹入之散劑中所用之式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽的比例在0.1至10%範圍內。在其他實施例中，用於吸入或吹入之散劑中所用之式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽的比例在0.1至5%範圍內。在某些實施例中，氣霧劑調配物含有20 μg至10 mg式(I)或式(II)化合物，而在其他實施例中，氣霧劑調配物含有20 μg至2000 μg式(I)或式(II)化合物。在某些實施例中，氣霧劑調配物含有20 μg至500 μg式(I)或式(II)化合物。在某些實施例中，藉由吸入投與每日投與一次式(I)或式(II)化合物，而在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物藉由吸入投與每日投與數次。僅舉例而言，此類多個每日給藥每日發生2、3、4或8次，每次給予例如1、2或3個劑量。
在某些實施例中，含有本文所述之至少一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的醫藥組合物亦含有一或多種吸收增強劑。在某些實施例中，此類吸收增強劑包括(但不限於)甘膽酸鈉、癸酸鈉、N-月桂基-β-D-麥芽糖苷、EDTA及混合膠束。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物經鼻投與。經鼻投與之劑型調配為氣霧劑、溶液、滴劑、凝膠劑或乾粉。投與至肺或鼻之調配物水溶液視情況包括本文提供之習知賦形劑，諸如緩衝劑、張力調節劑及其類似物。
直腸投與
在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物以栓劑、灌腸劑、軟膏、乳膏直腸發泡體或直腸凝膠劑形式直腸投與。在某些實施例中，此類栓劑由脂肪乳液或懸浮液、可可脂或其他甘油酯製備。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物以滴眼劑經眼投與。此類調配物為視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑之水溶液。
經耳投與
在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物以滴耳劑經耳投與。此類調配物為視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑之水溶液。
儲槽式投與
在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物調配為儲槽式製劑。此類調配物藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。在某些實施例中，此類調配物包括聚合或疏水物質(例如，於可接受 之油中的乳液)或離子交換樹脂或微溶衍生物(例如微溶鹽)。
組合治療
在某些實施例中，本發明之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種本文提供之式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，單獨投與(無其他治療劑)以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。
在某些實施例中，本發明之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物，或含有至少一種本文提供之式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，單獨投與(無其他治療劑)以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。
在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑組合投與，以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。
在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N- 氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑組合投與，以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。
在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑組合調配且投與以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。
在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑組合調配且投與以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。
在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑相繼投與，以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。
在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N- 氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑相繼投與，以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。
在其他實施例中，本文提供之組合治療包括在投與一或多種其他治療劑之前，投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。
在其他實施例中，本文提供之組合治療包括在投與一或多種其他治療劑之前，投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。
在其他實施例中，本文提供之組合治療包括投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，接著投與一或多種其他治療劑，以治療與c-kit激酶活性激酶活性相關之疾病或病症。
在其他實施例中，本文提供之組合治療包括投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，接著投與一或多種其他治療劑，以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。
在某些實施例中，本文提供之組合治療包括與一或多種其他治療劑並行投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。
在某些實施例中，本文提供之組合治療包括與一或多種其他治療劑並行投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。
在本文所述之組合療法之某些實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與其他治療疊加起作用。在本 文所述之組合療法之某些實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與其他治療協同起作用。
與至少一種本發明之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之其他治療劑包括(但不限於)止吐劑、消炎劑、免疫調節劑、細胞因子、抗抑鬱劑、激素、烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞生長抑制劑、抗入侵劑、抗血管生成劑、生長因子功能之抑制劑、抗癌劑及鐘樣受體調節劑。
在一些實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與治療哮喘用第二治療劑組合使用。在某些組合中，第二治療劑為支氣管擴張劑、消炎劑、白三烯素拮抗劑或IgE阻斷劑。
與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之止吐劑包括(但不限於)滅吐靈(metoclopromide)、多潘立酮(domperidone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、異丙嗪(promethazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、曲美苄胺 (trimethobenzamide)、昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、安泰樂(hydroxyzine)、乙醯白胺酸單乙醇胺(acethylleucine monoethanolamine)、阿立必利(alizapride)、阿紮司瓊(azasetron)、苯喹胺(benzquinamide)、乙苯海拉明(bietanautine)、溴必利(bromopride)、安其敏(buclizine)、氯波必利(clebopride)、賽克利嗪(cyclizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、地芬尼多(diphenidol)、多拉司瓊(dolasetron)、美克利嗪(meclizine)、美色拉妥(methallatal)、美托哌丙嗪(metopimazine)、大麻隆(nabilone)、奧普迪爾(oxyperndyl)、匹哌馬嗪(pipamazine)、莨菪鹼(scopolamine)、舒必利(sulpiride)、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinols)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、硫丙拉嗪(thioproperazine)、托烷司瓊(tropisetron)及其組合。
與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之消炎劑包括(但不限於)非類固醇消炎藥，諸如水楊酸、乙醯基水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳(diflunisal)、雙水楊酯、奧色拉秦(olsalazine)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氧芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、托美丁(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、二氯芬酸(dichlofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉 (naproxen sodium)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbinprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、美儂西康(meloxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈惡昔康(droxicam)、皮維西康(pivoxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、萘丁美酮(nabumetome)、苯基丁氮酮、羥布宗(oxyphenbutazone)、安替比林(antipyrine)、胺基比林(aminopyrine)、炎爽痛(apazone)及尼美舒利(nimesulide)；白三烯素拮抗劑，包括(但不限於)齊留通(zileuton)、金硫葡糖(aurothioglucose)、金硫丁二鈉(gold sodium thiomalate)及金諾芬(auranofin)；類固醇，包括(但不限於)二丙酸阿氯米松(alclometasone diproprionate)、安西奈德(amcinonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、倍他米松(betametasone)、苯甲酸倍他米松(betamethasone benzoate)、二丙酸倍他米松(betamethasone diproprionate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、丙酸氯倍他索(clobetasol proprionate)、特戊酸倍他米松(clocortolone pivalate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫化可的松衍生物、地奈德(desonide)、地西米松(desoximatasone)、地塞米松(dexamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟西縮松(flucoxinolide)、氟氫縮松(flurandrenolide)、鹵西縮松(halcinocide)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、乙酸甲潑尼龍(methprednisolone acetate)、甲基潑尼松龍琥珀酸酯鈉 (methylprednisolone sodium succinate)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、乙酸帕拉米松(paramethasone acetate)、潑尼龍(prednisolone)、乙酸潑尼龍(prednisolone acetate)、潑尼龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、潑尼龍(prednisolone tebuatate)、潑尼松(prednisone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二乙酸曲安西龍(triamcinolone diacetat)及己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)；及其他消炎劑，包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、秋水仙鹼(colchicine)、別嘌醇(allopurinol)、丙磺舒(probenecid)、沙力度胺(thalidomide)或其衍生物、5-胺基水楊酸、類視色素(retinoid)、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)及苯溴馬隆(benzbromarone)。
與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之免疫調節劑包括(但不限於)硫唑嘌呤(azathioprine)、他克莫司(tacrolimus)、甲胺喋呤環孢素(cyclosporin methothrexate)、來氟米特(leflunomide)、皮質類固醇、環磷醯胺、環孢素A(cyclosporine A)、環孢素G(cyclosporin G)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、子囊黴素(ascomycin)、雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus))、FK-506、咪唑立賓(mizoribine)、脫氧斯伯格埃林(deoxyspergualin)、布喹那(brequinar)、黴酚酸、丙 二腈醯胺(malononitriloaminde)，僅舉例而言，諸如來氟米特(leflunamide))、T細胞受體調節劑及細胞因子受體調節劑、肽模擬劑及抗體(僅舉例而言，諸如人類、人類化、嵌合、單株、多株、Fv、ScFv、Fab或F(ab)2片段或抗原決定基結合片段)、核酸分子(僅舉例而言，諸如反義核酸分子及三股螺旋)、小分子、有機化合物及無機化合物。T細胞受體調節劑之實例包括(但不限於)抗-T細胞受體抗體(僅舉例而言，諸如抗-CD4抗體(僅舉例而言，諸如cM-T412(Boehringer)、IDEC-CE9.1TM(IDEC及SKB)、mAB 4162W94、Orthoclone及OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗體(僅舉例而言，諸如Nuvion(Product Design Labs)、OKT3(Johnson & Johnson)或Rituxan(IDEC))、抗-CD5抗體(僅舉例而言，諸如抗-CD5篦麻毒素連接之免疫結合物)、抗-CD7抗體(僅舉例而言，諸如CHH-380(Novartis))、抗-CD8抗體、抗-CD40配體單株抗體(僅舉例而言，諸如IDEC-131(IDEC))、抗-CD52抗體(僅舉例而言，諸如CAMPATH 1H(Ilex))、抗-CD2抗體、抗-CD11a抗體(僅舉例而言，諸如Xanelim(Genentech))、抗-B7抗體(僅舉例而言，諸如IDEC-114(IDEC))、CTLA4-免疫球蛋白及鐘受體樣(TLR)調節劑。細胞因子受體調節劑之實例包括(但不限於)可溶的細胞因子受體(僅舉例而言，諸如TNF-α受體或其片段之細胞外域、IL-1β受體或其片段之細胞外域及IL-6受體或其片段之細胞外域)、細胞因子或其片段(僅舉例而言，諸如介白素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、干擾素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ及GM-CSF)、抗細胞因子受體抗體(僅舉例而言，諸如抗-IFN受體抗體、抗-IL-2受體抗體(僅舉例而言，諸如Zenapax(Protein Design Labs))、抗-IL-4受體抗體、抗-IL-6受體抗體、抗-IL-10受體抗體及抗-IL-12受體抗體)、抗細胞因子抗體(僅舉例而言，諸如抗-IFN抗體、抗-TNF-α抗體、抗-IL-1β抗體、抗-IL-6抗體、抗-IL-8抗體((僅舉例而言，諸如ABX-IL-8(Abgenix))及抗-IL-12抗體)。
與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之烷基化劑包括(但不限於)氮芥類、伸乙基亞胺、甲基三聚氰胺、磺酸烷基酯、亞硝基脲、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、三氮烯、美法侖(melphalan)、氮芥、順鉑(cis-platin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、六甲基三聚氰胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺。
與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之抗代謝劑包括(但不限於)阿糖胞苷、吉西他濱(gemcitabine)及抗葉酸物，僅舉例而言，諸如氟嘧啶(僅舉 例而言5-氟尿嘧啶及喃氟啶(tegafur))、雷替曲賽(raltitrexed)、甲胺喋呤、阿糖胞苷及羥基脲。
與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之抗腫瘤抗生素包括(但不限於)蒽環黴素(anthracyclines)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、黃膽素(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、放線菌素D(dactinomycin)及米拉黴素(mithramycin)。
與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之抗有絲分裂劑包括(但不限於)長春花鹼(僅舉例而言，長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春花鹼醯胺(vindesine)及長春瑞賓(vinorelbine))、紫杉醇(僅舉例而言，紫杉酚(taxol)、紫杉醇(paclitaxel)及剋癌易(taxotere))及polo激酶抑制劑。
與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之拓樸異構酶抑制劑包括(但不限於)表鬼臼素類，僅舉例而言足葉乙甙(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan) 及喜樹鹼(camptothecin)。
在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：白三烯素生物合成抑制劑、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑諸如；齊留通(zileuton)；ABT-761；芬留通(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；阿博特-79175(Abbott-79175)；阿博特-85761(Abbott-85761)；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二-第三丁基苯酚腙；甲氧基四氫哌喃，諸如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代之2-氰基萘化合物，諸如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，諸如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，諸如MK-591、MK-886及BAYx1005。
在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：白三烯素受體拮抗劑(LTB4、LTC4、LTD4及LTE4)，選自由以下組成之群：啡噻嗪-3-基類，諸如L-651,392；甲脒基化合物，諸如CGS-25019c；苯并阿拉明，諸如昂唑司特(ontazolast)；苯羰醯亞胺醯胺類，諸如BIIL 284/260；及化合物，諸如紮魯司特(zafirlukast)、阿魯司特(ablukast)、孟魯司特(montelukast)、SINGULAIRTM、普魯司特(pranlukast)、維 魯司特(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(iralukast)(CGP 45715A)及BAYx7195。
在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，諸如甲基黃嘌呤，包括茶鹼(theophylline)及胺茶鹼；選擇性PDE同功酶抑制劑，包括PDE4抑制劑，包括(但不限於)西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast)、同功異型物PDE4D之抑制劑、或PDE5之抑制劑。
在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：組胺1型受體拮抗劑，諸如希提瑞立(cetirizine)、洛拉他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(acrivastine)、特非那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、異丙嗪(promethazine)、賽克利嗪(cyclizine)或咪唑斯汀(mizolastine)。
在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合 物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與胃保護組胺2型受體拮抗劑之組合。在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與組胺4型受體之拮抗劑之組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：α-1/α-2腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經劑，諸如丙己君(propylhexedrine)、苯腎上腺素、苯丙醇胺、麻黃鹼、偽麻黃鹼、鹽酸萘唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸賽洛唑啉(xylometazoline hydrochloride)、鹽酸曲馬唑啉(tramazoline hydrochloride)或鹽酸乙基去甲腎上腺素。
在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：糖皮質激素，諸如氟尼縮松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地縮松(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米他松(mometasone furoate)。
在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化 合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：免疫球蛋白(Ig)、γ球蛋白、Ig製劑或調節Ig功能之拮抗劑或抗體，諸如抗-IgE(奧馬珠單抗(omalizumab))。
在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：治療細胞增殖性病症之化學治療劑，該病症包括(但不限於)淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤或乳腺腫瘤、腎瘤、前列腺瘤、結腸直腸瘤、甲狀腺瘤、卵巢瘤、胰腺瘤、神經元瘤、肺瘤、子宮瘤或胃腸瘤。用於此類組合之化學治療劑之非限制性實例為蒽環黴素、烷基化劑(例如絲裂黴素C)、磺酸烷基酯、伸乙亞胺、伸乙基亞胺、甲基三聚氰胺、氮芥類、亞硝基脲、抗生素、抗代謝物、葉酸類似物(例如二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤)、嘌呤類似物、嘧啶類似物、酶、足葉草毒素、含鉑劑、干擾素及介白素。用於此類組合之化學治療劑之其他非限制性實例為白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)、哌泊舒凡(piposulfan)、苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedepa)、烏瑞替派(uredepa)、六甲密胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫磷醯胺、三甲基三聚氰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥 (chlornaphazine)、環磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、鹽酸氮芥氧化物、美法侖、新氮芥(novembichin)、膽固醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷諾莫司汀(ranimustine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、甘露莫司汀(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、哌泊溴烷(pipobroman)、阿克拉黴素(aclacinomycins)、放線菌素F(1)(actinomycin F(1))、安麯黴素(anthramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carubicin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、6-重氮-5-側氧基-1-正白胺酸、小紅莓、表柔比星、絲裂黴素C(mitomycin C)、黴酚酸、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、普卡黴素(plicamycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)、迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、 三甲曲沙(trimetrexate)、氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氮尿苷(floxuridine)、氟尿嘧啶、喃氟啶(tegafur)、L-天冬醯胺酶、百慕時(pulmozyme)、醋葡醛內酯(aceglatone)、醛磷醯胺苷(aldophosphamide glycoside)、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、安吖啶(amsacrine)、倍思塔布(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、卡鉑、順鉑、(defofamide)、秋水仙胺(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、艾弗利散(elfornithine)、依利醋銨(elliptinium acetate)、依託格魯(etoglucid)、足葉乙甙(etoposide)、氟他胺(flutamide)、硝酸鎵(gallium nitrate)、羥基脲、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、介白素-2、香菇多糖(lentinan)、氯尼達明(lonidamine)、米托胍腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫哌達醇(mopidamol)、二胺硝吖啶(nitracrine)、噴司他丁(pentostatin)、凡那明(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、足葉草酸(podophyllinic acid)、2-乙基醯肼、丙卡巴肼(procarbazine)、雷佐生(razoxane)、西佐喃(sizofiran)、鍺螺胺(spirogermanium)、紫杉醇(paclitaxel)、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊甙(teniposide)、細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)、三亞胺醌(triaziquone)、2,2',2"-三氯三乙 基胺、胺基甲酸酯、長春鹼、長春新鹼及長春花鹼醯胺。
在某些實施例中，本文提供之組合治療包括投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物或含有式(I)及式(II)化合物與一或多種其他治療劑組合的醫藥組合物，以用於治療肺動脈性高血壓(PAH)。此類其他治療劑包括磷酸二酯酶-5抑制劑、前列腺素類、內皮素受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、氧氣療法、伊洛前列素(iloprost)、西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalifil)、地高辛(digoxin)、呋喃苯胺酸(furosemide)、螺內酯(spironolactone)、華法林(warfarin)、依前列醇(epoprostenol)、曲前列環素(treprostinil)、波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。
實例
提供以下實例以說明(但不限制)本發明之式(I)或式(II)化合物，及此類化合物之製備。
合成中間物 合成3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸(4)
在0℃下歷經10分鐘向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(4.09 g，25.3 mmol)於二氯甲烷(100 mL)及DMF(0.25 mL)中之懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(4.15 mL，48.0 mmol)。將反應液緩慢溫至室溫且攪拌直至LCMS偵測到完全轉化為止。隨後使反應液減小體積至乾且懸浮於二氯甲烷(100 mL)中且添加3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯(2)(4.6 g，27.9 mmol)之二氯甲烷(100 mL)及三乙胺(7.1 mL)溶液。在室溫下攪拌內容物4小時且以二氯甲烷(100 mL)稀釋。以水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌反應液，經硫酸鎂乾燥、過濾且減小體積至乾。以乙醚濕磨粗固體以移除過量苯胺且乾燥得到呈白色固體狀之3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸甲酯(3)。MS m/z 310.1(M+1)+。
向3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸酯(3)(5.43 g，17.6 mmol)於THF(225 ml)及MeOH(150 mL)中之懸浮液中添加3 M LiOH(17.5 mL)及水(50 mL)。在室溫下攪拌反應液12小時，接著在旋轉蒸發儀(roto-vap)上減小體積以移除THF及MeOH。以水(75 mL)稀釋混合物且以HCl(17.5 mL 3 M溶液)中和。過濾所得沈澱物，以水洗滌且在真空下乾燥得到呈白色固體狀之3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸(4)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.0(s,1H),9.45(dt,J=6.8,1.2 Hz,1H),8.58(s,1H),7.98(d,J=2.0 Hz,1H),7.79(dt,J=9.2,1.2 Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.52(ddd,J=9.2,9.2,1.2 Hz,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.17(td,J=6.8,1.2 Hz,1H),2.35(s,3H)。MS m/z 296.1(M+1)+。
合成N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)
在0℃下歷經10分鐘向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(16.6 g，102 mmol)於二氯甲烷(300 mL)及DMF(0.5 mL)中之懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(45 mL，510 mmol)。將反應液緩慢溫至室溫且攪拌直至MeOH中LCMS偵測到完全轉化為止。隨後在0℃下使反應液減小體積至乾且懸浮於二氯乙烷(100 mL)中且添加至3-胺基-4-甲基苯甲腈(7)(15 g，113 mmol)之二氯乙烷(200 mL)及Pr2NEt(55 mL)溶液中。添加之後，移除冷水浴且在室溫下攪拌內容物1小時，接著加熱至50℃歷時另外2小時。反應完成之後，冷卻混合物且形成白色沈澱物。過濾混合物且以冷的二氯甲烷洗滌固體。獲得約10 g所需N-(5-氰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(8)。以飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、鹽水洗滌濾液，經硫酸鎂乾燥、過濾且減小體積至乾。以乙醚濕 磨粗固體以移除過量苯胺且過濾得到另一批呈白色固體狀之N-(5-氰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(8)。MS m/z 277.1(M+1)。
向N-(5-氰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(8)(10 g，36.2 mmol)於EtOH(225 ml)中之經攪拌及冷卻(0℃)之懸浮液中添加NH2OH(6 mL，50%水溶液)。添加之後，在室溫下攪拌反應液2小時，接著在50℃下加熱另外2小時。冷卻至室溫後，將混合物儲存於冰箱中隔夜。過濾所得沈澱物，以冷EtOH洗滌且在真空下乾燥得到呈白色固體狀之N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.40(dt,J=6.8,1.2 Hz,1H),8.15(s,1H),7.88(d,J=2.0 Hz,1H),7.79(dt,J=9.2,1.2 Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.52(ddd,J=9.2,9.2,1.2 Hz,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.17(td,J=6.8,1.2 Hz,1H),2.49(s,3H)。MS m/z 310.1(M+1)+。
合成N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(10)
將HATU(1.41 g，3.72 mmol)以整份方式添加至3-側氧基 環丁烷甲酸(0.405 g，3.55 mmol)及Pr2NEt(0.62 mL，3.7 mmol)之無水DMF(5 mL)攪拌溶液中。10分鐘後，以整份方式添加N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(1.0 g，3.23 mmol)且繼續攪拌另外30分鐘。加熱(110℃)所得溶液30分鐘，接著冷卻至室溫。蒸發溶劑且用飽和NH4Cl及EtOAc分配殘餘物。用MgSO4乾燥有機層且過濾。在使用含10% MeOH之二氯甲烷的矽膠上純化殘餘物，獲得N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(10)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.20(s,1 H),9.53-9.51(m,1 H),8.71(s,1 H),8.08(d,J=1.6 Hz,1 H),7.91-7.88(m,1 H),7.85(dd,J=2.0,8.0 Hz,1 H),7.72-7.68(m,1 H),7.51(d,J=8.4 Hz,1 H),7.34-7.30(m,1 H),4.12-4.04(m,1 H),3.70-3.53(m,4 H),2.37(s,3 H)。MS m/z 388.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(19)
在-78℃下將三第二丁基硼氫化鋰(L-selectride)(1.7 mL，1 M於THF中，1.7 mmol)逐滴添加至N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-甲醯胺(10)(0.5 g，1.29 mmol)之THF攪拌溶液中。30分鐘之後，將反應液溫至0℃且用1 N NaOH淬滅。用EtOAc與鹽水分配混合物。經MgSO4乾燥有機相且經使用含10% MeOH之二氯甲烷的矽膠純化，得到呈白色固體狀之N-(5-(5-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(19)。1H NMR(400 MHz,d 4 -MeOH)δ 10.03(s,1H),9.47-9.45(m,1H),8.59(s,1H),8.08(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.52-7.48(m,2H),7.20-7.16(m,1H),5.41(d,J=8 Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),2.73-2.68(m,2H),2.37(s,3H),2.27-2.20(m,2H)。MS m/z 390.1(M+1)+。
合成7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24)
將2-氯乙酸乙酯(20 mL，187 mmol)與甲酸乙酯(15.1 mL，187 mmol)同時添加至攪拌且冷卻之第三丁醇鉀(21.4 g，188 mmol)於無水二異丙基醚(300 mL)中之懸浮液中。添加之後，將反應液溫至室溫且攪拌隔夜。過濾黃色懸浮液且真空乾燥固體2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-烯醇 鉀(22)，且直接用於以下步驟中。
在室溫下向攪拌之4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(128 mg，0.791 mmol)及2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-烯醇鉀(22)(500 mg，2.64 mmol)於EtOH(5 mL)中之懸浮液中逐滴添加硫酸(70 μL，1.32 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著在78℃下加熱3小時。將反應液將冷卻至室溫且濃縮溶劑。將殘餘物溶於水中且用飽和碳酸氫鈉將pH值調節在6-8之間。以乙酸乙酯萃取粗產物。以鹽水洗滌有機物且經無水硫酸鈉乾燥。藉由二氧化矽層析純化粗產物7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(23)。MS m/z 259.3(M+1)+。
向7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(23)(100 mg，0.387 mmol)之THF：MeOH(4：1，1.5 mL)攪拌溶液中添加2 N LiOH(0.25 mL)。在60℃下加熱反應液1小時。接著，冷卻至室溫且用1 N HCl將pH值為調節在4-5之間。部分濃縮溶劑且凍乾所得水層，得到7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.44(d,J=7.2 Hz,1 H),8.40(s,1 H),8.31-8.30(m,1 H),7.48(dd,J=2.0,7.6 Hz,1 H)。MS m/z 231.2(M+1)+。
根據對於7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24)所述之方案製備以下化合物。
合成6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(25)
在室溫下向攪拌之5-溴吡啶-2-胺(1.2 g，7.05 mmol)及2-氯-3-羥基丙烯酸乙酯鉀鹽(6.6 g，28.19 mmol)(以類似於22之方式製備)於EtOH(100 mL)中之懸浮液中逐滴添加硫酸(751 μL，14.10 mmol)。在78℃下加熱反應混合物隔夜。將反應液冷卻至室溫且濃縮溶劑。將殘餘物溶於水中且用飽和碳酸氫鈉將pH值調節在6-8之間。以乙酸乙酯萃取粗產物。以鹽水洗滌有機物且經無水硫酸鈉乾燥。藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)。MS m/z 270.2(M+1)+。
在95℃下加熱6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (24s)(500 mg，1.86 mmol)、烯丙基氰(224 μL，2.79 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(26 mg，0.028 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(16 mg，0.056 mmol)及N,N-二環己基甲胺(433 μL，2.04 mmol)於無水1,4-二噁烷(6 mL)中之攪拌混合物隔夜。將反應液冷卻至室溫且過濾。濃縮溶劑。藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到6-(3-氰基丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24v)。MS m/z 256.4(M+1)+。
向6-(3-氰基丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24v)(400 mg，1.57 mmol)(400 mg，1.57 mmol)於EtOH：EtOAc中(1：1，10 mL)中之攪拌溶液中添加催化Pd/C(10重量%，濕基)。藉由氣球使反應液氫化隔夜，接著經由矽藻土過濾。粗產物6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24w)未經進一步純化便用於下一步驟中。MS m/z 258.4(M+1)+。
向6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24w)(375 mg，1.46 mmol)之THF：MeOH(4：1，5 mL)攪拌溶液中添加2 N LiOH(500 μL)。在50℃下加熱反應液45分鐘，接著冷卻至室溫，且用1 N HCl將pH值調節在3-4之間。部分濃縮溶劑且凍乾剩餘水溶液，得到6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(25)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.21-9.19(m,1 H),8.45(s,1 H),7.85(dd,J=0.8,9.2 Hz,1 H),7.70(dd,J=1.6,9.2 Hz,1 H),2.82(t,J=7.2 Hz,2 H),2.55(t,J=7.2 Hz,2 H),1.97-1.90(m,2 H)。MS m/z 230.3(M+1)+。
合成5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)
將(Boc)2O(50 g，227 mmol)逐份添加至至3-胺基-4-甲基苯甲腈(7)(10 g，75.7 mmol)及DMAP(0.5 g)之THF(250 mL)攪拌溶液中。30分鐘之後，在60℃下加熱反應液隔夜。經矽膠純化粗反應混合物，獲得白色固體5-氰基-2-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(34)(17.5 g，定量產率)。MS m/z 233.1(M+1)+。
將NH2OH(20 mL，50%水溶液)添加至5-氰基-2-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(34)(17.5 g，75.3 mmol)之EtOH(200 mL)攪拌溶液中，且在50℃下加熱所得溶液10小時。接著蒸發溶劑且以EtOAc及己烷濕磨產物，獲得定量產率之白色固體(Z)-5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(35)，其未經進一步純化便加以使用。MS m/z 266.1(M+1)+。
將CDI(1.2 g，7.34 mmol)逐份添加至3,3-二氟環丁烷甲酸(1 g，7.34 mmol)之NMP(10 mL)攪拌溶液中。30分鐘之 後，以整份方式添加(Z)-5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(35)(1.8 g，7.34 mmol)且在室溫下再攪拌一小時。接著經由微波在120℃下加熱溶液20分鐘。用EtOAc與水分配溶液。分離有機相，經MgSO4乾燥且經矽膠純化，得到(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(36)(1.2 g，45%產率)。MS m/z 366.1(M+1)+。
將(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(36)(1.2 g，3.3 mmol)溶解於TFA(10 mL)中且在室溫下攪拌15分鐘。接著在真空下移除TFA以得到殘餘物，藉由添加2 M Na2CO3溶液(20 mL)來中和該殘餘物。以EtOAc萃取溶液且經Na2SO4乾燥有機相。蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(0.9 g，100%產率)，其未經進一步純化便加以使用。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 7.33(d,J=1.2 Hz,1H),7.14(dd,J=1.2,7.6 Hz,1H),7.09(d,J=8.0 Hz,1H),5.37(br,2H),3.84(m,1H),2.98-3.24(m,4H),2.12(s,3H)。MS m/z 266.1(M+1)+。
合成(Z)-6-氟-N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(40)
將乙二醯氯(10 mL，110 mmol)逐滴添加至6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24b)(2 g，11 mmol)及催化量DMF於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌懸浮液中。5小時之後，在0℃下蒸發溶劑且將固體懸浮於無水DCE(20 mL)中且添加至3-胺基-4-甲基苯甲腈(1.45 g，11 mmol)及DIEA(6 mmol)之DCE(10 mL)攪拌溶液中。添加之後，在60℃下加熱反應液5小時。對混合物進行標準水性處理及二氧化矽純化，得到呈固體狀之N-(5-氰基-2-甲基苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(39)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.14(s,1 H),9.45(dd,J=5.2,2.0 Hz,1H),8.62(s,1 H),7.90-7.87(m,2 H),7.68-7.63(m,1 H),7.53(d,J=8.0 Hz,1 H),2.37(s,3H)。MS m/z 295.1(M+1)+。
將NH2OH(5 mL，16.1 mmol)以整份方式添加至N-(5-氰基-2-甲基苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(39)(0.95 g，3.23 mmol)之攪拌懸浮液中。在60℃下加熱所得懸浮液隔夜，接著冷卻以0℃。藉由過濾收集產物(Z)-6-氟-N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(40)。MS m/z 328.1(M+1)+。
合成6-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(42)
在0℃下在氬氣下向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24v)(300 mg，1.25 mmol)於無水二氯甲烷(10 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(116 μL，1.37 mmol)。接著，添加三滴無水DMF且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。在0℃下濃縮溶劑且將粗固體逐份添加至3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(330 mg，1.25 mmol)之無水吡啶(5 mL)攪拌溶液中。在氬氣下將反應液攪拌至室溫歷時2小時。接著，與水淬滅反應。濃縮溶劑且藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到6-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(205 mg，67%產率)。
根據對於6-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(42)所述之方案製備以下化合物。
合成N-(2-氟-5-(N'-羥基甲脒基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(50)
在80℃下在N2下加熱4-氟-3-硝基苯甲腈(5.0 g，30.1 mmol)及鐵粉(5.05 g，90.3 mmol)於AcOH(100 mL)中之混合物歷時1小時。接著在真空移除溶劑下且將水(200 mL)添加至殘餘中物。藉由添加Na2CO3將溶液調節至pH 6且以DCM(2×200 mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到3-胺基-4-氟苯甲腈(48)，其未經進一步純化便加以使用。MS m/z 137.0(M+1)+。
在0℃下向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(3.0 g，18.5 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(4.84 mL，55.5 mmol)。接著，添加三滴無水DMF且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。在室溫下濃縮溶劑且將粗固體添加至3-胺基-4-氟苯甲腈(48)(2.5 g，18.5 mmol)之 無水吡啶(50 mL)攪拌溶液中。攪拌反應液20分鐘且在攪拌下用水(200 mL)淬滅另外10分鐘。接著過濾沈澱物且風乾得到N-(5-氰基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(49)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.40(s,1H),9.43(td,J=1.2,6.8 Hz,1H),8.63(s,1H),8.21(dd,J=2.0,7.2 Hz,1H),7.78-7.84(m,2H),7.54-7.63(m,2H),7.22(dt,J=1.2,6.8,1H)。MS m/z 281.1(M+1)+。
將NH2OH(10 mL，32.1 mmol)以整份方式添加至N-(5-氰基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(49)(3.6 g，12.85 mmol)於EtOH(100 mL)中之攪拌懸浮液中。在70℃下加熱所得懸浮液3小時，接著移除溶劑，得到N-(2-氟-5-(N'-羥基甲脒基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(50)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.21(s,1H),9.70(s,1H),9.45(td,J=1.2,7.2 Hz,1H),8.61(s,1H),7.95(dd,J=2.4,7.6 Hz,1H),7.79(td,J=1.2,8.8 Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.31-7.37(m,1H),7.19(dt,J=1.2,6.8,1H),5.88(s,2H)。MS m/z 314.1(M+1)+。
根據對於N-(2-氟-5-(N'-羥基甲脒基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(50)所述之方案製備以下化合物。
合成5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲腈(51)
以N2淨化5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(2.04 g，10.0 mmol)、CuCN(889 mg，10.0 mmol)及CuI(1.9 g，10.0 mmol)於 NMP中之混合物歷時5分鐘，接著密封且在195℃下在微波條件下加熱30分鐘。對混合物進行標準水性處理以得到殘餘物，藉由二氧化矽層析純化該殘餘物，得到5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲腈(51)(540 mg，36%產率)。MS m/z 151.0(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(53)
在1 mL微波小瓶中在DMF(1 mL)中混合7-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(42f)(50.0 mg，0.10 mmol)、CuI(3.82 mg，0.02 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14.0 mg，0.02 mmol)、三乙胺(20.0 mg，0.20 mmol)及乙炔基三甲基矽烷(20 mg，0.20 mmol)。將小瓶蓋上蓋子且在110℃下在微波條件下加熱5分鐘。一旦完成，即稀釋反應混合物且以EtOAc萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由二氧化矽層析純化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(52)。MS m/z 506.1(M+1)+。
將N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(52)(50 mg，0.1 mmol)溶解於MeOH(1 mL)且添加K2CO3(42 mg，0.3 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。以水(20 mL)稀釋反應混合物。過濾所得沈澱物且乾燥得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(53)。MS m/z 434.1(M+1)+。
合成6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(61)
在室溫下向(6-胺基吡啶-3-基)甲醇(1.24 mg，10.0 mmol)及2-氯-3-丙烯酸乙酯鉀鹽(29)(3.76 g，20.0mmol)於EtOH(10 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加濃縮硫酸(10.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘且添加吡啶(0.92 g，12.0 mmol)。在85℃下加熱所得混合物隔夜。將反應液冷卻至室溫且濃縮溶劑。將殘餘物溶於水中且用飽和碳酸氫鈉將溶液調節至pH 8。以乙酸乙酯萃取粗產物。以鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。藉由二氧化矽層析純化 粗產物6-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(59)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.16(d,J=6.8 Hz,1H),8.26(s,1H),7.67(s,1H),7.19(dd,J=1.6,6.8 Hz,1H),5.57(t,J=6.4 Hz,1H),4.63(d,J=6.0,2H),4.36(q,J=7.2 Hz,2H),1.35(t,J=6.8 Hz,3H)。MS m/z 221.1(M+1)+。
向6-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(59)(497.0 mg，2.26 mmol)、DMAP(12.2 mg，0.1 mmol)及1H-咪唑(154.0 mg，2.26 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之懸浮液中添加TIPSCl(523.0 mg，2.71 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空下移除溶劑，得到粗6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(60)。MS m/z 377.2(M+1)+。
將上文獲得之粗6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(60)溶解於THF/MeOH/H2O(3：2：1,5 mL)中。添加6 N LiOH(2.27 mL，13.6 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。移除所有溶劑且添加6 N HCl直至pH 5-6為止。添加EtOAc(5 mL)且攪拌混合物1小時。過濾沈澱物且乾燥得到6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(61)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.37(s,1H),8.21(s,1H),7.76(dd,J=1.2,9.2 Hz,1H),7.46(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H),4.94(s,2H),1.20(m,3H),1.08(d,J=6.8 Hz,18H)。MS m/z 349.2(M+1)+。
合成7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(63)
向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸5-乙酯24g(202 mg，0.75 mmol)之DMF(2 mL)溶液中添加(1H-吡唑-3-基)酸(101 mg，0.903 mmol)、1.8 M K2CO3(1.3 mL，2.26 mmol)及Pd(PPh3)4(87 mg，0.075 mmol)。對反應液抽真空且以氮氣回填兩次，接著在微波烘箱中在160℃下加熱10分鐘。經由矽藻土襯墊過濾反應混合物之後，以飽和NH4Cl溶液稀釋混合物且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮得到7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(62)，MS(m/z)257.1(M+1)+。
向7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(62)(103 mg，0.4 mmol)之THF：MeOH：H2O(3：2：1，1.6 mL)攪拌溶液中添加6 N LiOH(0.035 mL)。在室溫下攪拌反應液20分鐘。用3 N HCl將pH值調節在4-5之間。濃縮所得混合物，得到7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(63)。MS(m/z)229.2(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(64)
在室溫下向6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(61)(260 mg，0.74 mmol)於無水二氯甲烷(5mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(0.19 mL，2.22 mmol)。接著，添加一滴無水DMF且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。在室溫下濃縮溶劑且將粗固體添加至5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(180 mg，0.74 mmol)之無水吡啶(5 mL)攪拌溶液中。攪拌反應液20分鐘且移除溶劑得到殘餘物。向上述殘餘物中添加水(20 mL)且音波處理得到沈澱物。接著過濾沈澱物，風乾且藉由二氧化矽層析純化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(64)。MS m/z 596.3(M+1)+。
合成N-(5-胺基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(67)
將乙二醯氯(10 mL)逐滴添加至咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(3 g，18.5 mmol)於無水二氯甲烷(100 mL)及幾滴DMF中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得溶液5小時，隨後將其蒸乾，且將新鮮二氯甲烷添加至所得酸氯化物中以製得懸浮液。在個別燒瓶中，將3-胺基-4-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(65)(4.5 g，20.3 mmol)及DIEA(10 mL)溶解於二氯甲烷(100 mL)中且緩慢添加上述酸氯化物溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將飽和NH4Cl添加至反應溶液中且分離各相。經Na2SO4乾燥有機層且過濾。蒸發之後，經使用己烷及EtOAc之矽膠管柱純化殘餘物，得到呈微黃色固體狀之3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(66)。
將TFA(50 mL)添加至3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(66)於Me2S(5 mL)及二氯甲烷(10 mL)中之攪拌懸浮液中。2小時之後，蒸發溶液且用二氯甲烷與飽和NaHCO3分配。用二氯甲烷萃取水層數次且經Na2SO4乾燥經合併之有機層。分離N-(5-胺基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(67)且未經進一步純化便加以使用。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.44(d,J=6.8 Hz,1 H),8.05(s,1 H),7.67(d,J=8.8 Hz,1 H),7.38-7.33(m,2 H),6.98-6.94(m,2 H),2.19(s,3 H)。MS m/z 267.1(M+1)+。
合成(E)-N-(5-(2-羥基胍基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(69)
向N-(5-胺基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(67)(4.53 g，15 mmol)之MeOH(100 mL)溶液中添加KOAc(4.41 g，45 mmol)且在室溫下攪拌混合物5分鐘，接著冷卻至0℃，隨後逐滴添加BrCN(1.62 g，15 mmol)之MeOH(30 mL)溶液。將所得混合物緩慢溫至室溫且攪拌隔夜。蒸發溶劑且向殘餘物中添加水(150 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時，過濾且以水(2×20 mL)洗滌，接著風乾得到呈白色固體狀之N-(5-氰醯胺基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(68)。
向N-(5-氰醯胺基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(68)(3.52 g，12.1mmol)於200 mL EtOH中之懸浮液中添加0.75 mL NH2OH(50重量%水溶液，12.1 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。過濾沈澱物，以EtOH(10 mL)洗滌且風乾得到呈白色固體狀之N-(5-(2-羥基胍基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(69)，其未經進一步純化便直接用於下一步驟中。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.44(s,1H),9.46(dd,J=6.8,0.8 Hz,1 H),8.54(s,1 H),8.34(s,1 H),7.76(dd,J=7.2,2.2 Hz,1 H),7.59(s,1 H),7.52-7.43(m,2 H),7.18-7.06(m,2 H),2.13(s,3 H)。MS m/z 325.1(M+1)+。
合成6-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(72)
在95℃下加熱6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(500 mg，1.86 mmol)、丙烯酸第三丁酯(408 μL，2.79 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(51 mg，0.056 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(27 mg，0.093 mmol)及N,N-二環己基甲胺(738 μL，3.48 mmol)於無水1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌混合物隔夜。將反應液冷卻至室溫且過濾。濃縮溶劑且藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到6-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70)。MS m/z 317.14(M+1)+。
將6-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70)(460 mg，1.80 mmol)及10重量% Pd/C(濕)於乙醇：乙酸乙酯(1：1，10 mL)中之攪拌混合物氫化隔夜。經矽藻土過濾反應液且濃縮溶劑。粗6-(3-第三丁氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(71)未經進一步純化便用於下一步驟。MS m/z 319.16(M+1)+。
在60℃下加熱6-(3-第三丁氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(71)(400 mg，1.26 mmol)及2 N LiOH(1 mL)於THF：MeOH(4：1,4 mL)中之攪拌混合物30分鐘。將反應液冷卻至室溫且用10%檸檬酸將pH值調節在3-5之間。部分減少溶劑。藉由真空過濾收集所得固體且以過量水洗滌。乾燥粗6-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(72)且未經進一步純化便用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.11(s,1H),8.20(s,1H),7.72(dd,J=0.8,9.2 Hz,1 H),7.50(dd,J=1.6,9.2 Hz,1 H),2.91(t,J=6.8 Hz,2 H),2.60(t,J=7.2,2 H),1.33(s,9 H)。MS m/z 291.13(M+1)+。
合成6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(75)
在95℃下加熱6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(250 mg，0.929 mmol)、丙烯腈(92 μL，1.39 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(26 mg，0.0279 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(13 mg，0.0465 mmol)及N,N-二環己基甲胺(217 μL，1.02 mmol)於無水1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌混合物隔夜。將反應液冷卻至室溫且過濾。將反應液冷卻 至室溫且過濾。濃縮溶劑且藉由二氧化矽層析純化粗6-(2-氰基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(73)。MS m/z 242.09(M+1)+。
將6-(2-氰基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(73)(115 mg，0.451 mmol)及10重量% Pd/C(濕)於乙醇：乙酸乙酯(1：1，5 mL)中之攪拌混合物氫化隔夜。經矽藻土過濾反應液且移除溶劑。粗6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(74)未經進一步純化便用於下一步驟。MS m/z 244.10(M+1)+。
在50℃下加熱6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(74)(100 mg，0.411 mmol)及2 N LiOH(0.2 mL)於THF：MeOH(4：1,3 mL)中之攪拌混合物45分鐘。將反應液冷卻至室溫且用10%檸檬酸將pH值調節在3-5之間。部分減少溶劑。藉由真空過濾收集所得固體且以過量水洗滌。乾燥粗6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(75)且未經進一步純化便用於下一步驟。MS m/z 416.07(M+1)+。
合成6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(78)
在95℃下加熱6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(250 mg，0.929 mmol)、甲基乙烯基酮(151 μL，1.86 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(26 mg，0.0279 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(13 mg，0.0465 mmol)及N,N-二環己基甲胺(217 μL，1.02 mmol)於無水1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌混合物隔夜。將反應液冷卻至室溫且過濾。將反應液冷卻至室溫且過濾。濃縮溶劑且藉由二氧化矽層析純化粗6-(3-側氧基丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(76)。MS m/z 259.10(M+1)+。
將6-(3-側氧基丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(76)(200 mg，0.774 mmol)及10重量% Pd/C(濕)於乙醇：乙酸乙酯(1：1，8 mL)中之攪拌混合物氫化隔夜。經矽藻土過濾反應液且濃縮溶劑。粗6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(77)未經進一步純化便用於下一步驟。MS m/z 261.12(M+1)+。
在50℃下加熱6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(77)(190 mg，0.730 mmol)及2 N LiOH(0.2 mL)於THF：MeOH(4：1,3 mL)中之攪拌混合物45分鐘。將反應液冷卻至室溫且用10%檸檬酸將pH值調節在3-5之間。部分減少溶劑。藉由真空過濾收集所得固體且以過量水洗滌。乾燥粗6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(78)且未經進一步純化便用於下一步驟。MS m/z 233.08(M+1)+。
合成6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(80)
在微波中在125℃下加熱7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24t)(500 mg，2.43 mmol)及氯二氟乙酸鈉(444 mg，2.91 mmol)於無水乙腈(8 mL)中之混合物歷時12分鐘。濃縮溶劑且藉由二氧化矽層析純化粗產物7-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(79)。MS m/z 257.07(M+1)+。
在60℃下加熱7-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(79)(150 mg，0.585 mmol)及2 N LiOH(1 mL)於THF：MeOH(4：1，5 mL)中之攪拌混合物45分鐘。將反應液冷卻至室溫且用1 N HCl將pH值調節在4-5之間。部分減少溶劑且藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(80)。MS m/z 229.03(M+1)+。
合成甲烷磺酸3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丁酯(81)
在0℃下向N-(5-(5-(3-羥基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(220 mg，0.565 mmol)(19)於無水DCM(10 mL)中之攪拌懸浮液中添加DIEA(197 μL，1.13 mmol)及甲烷磺醯基氯(542 μL，0.678 mmol)。將反應液攪拌至室溫歷時30分鐘。藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到甲烷磺酸3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丁酯(81)。MS m/z 468.13(M+1)+。
合成7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(86)
在95℃下加熱7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24g)(500 mg，1.86 mmol)、甲基乙烯基酮(301 μL，3.72 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(51 mg，0.056 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(27 mg，0.093 mmol)及N,N-二環己基甲胺(433 μL，2.04 mmol)於無水1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌混合物隔夜。將反應液冷卻至室溫且過濾。濃縮溶劑且藉由二氧化矽層析純化粗7-(3-側氧基丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(84)。MS m/z 259.10(M+1)+。
將7-(3-側氧基丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(84)(92 mg，0.356 mmol)及10重量% Pd/C(濕)於乙醇：乙酸乙酯(1：1，8 mL)中之攪拌混合物氫化隔夜。經矽藻土過濾反應液且濃縮溶劑。粗7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(85)未經進一步純化便用於下一步驟。MS m/z 261.12(M+1)+。
在60℃下加熱7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(85)(90 mg，0.346 mmol)及2 N LiOH(0.5 mL)於THF：MeOH(4：1，3 mL)中之攪拌混合物45分鐘。將反應液冷卻至室溫且用10%檸檬酸將pH值調節在3-5之間。部分濃縮溶劑且藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(86)。MS m/z 233.08(M+1)+。
合成5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯胺(88)
將NH2OH(50重量%水溶液，3.5 mL，60.0 mmol)以整份方式添加至3-胺基-4-氟苯甲腈(48)(1.36 g，10.0 mmol)於EtOH(25 mL)中之攪拌懸浮液中。在70℃下加熱所得懸浮液隔夜隔夜，接著移除溶劑，得到3-胺基-4-氟-N-羥基苯甲脒(87)，MS m/z 170.1(M+1)+。
向3,3-二氟環丁烷甲酸(0.90 g，6.6 mmol)之NMP(5 mL)溶液中緩慢添加CDI(1.07 g，6.6 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加3-胺基-4-氟-N-羥基苯甲脒(87)(0.56 g，3.3 mmol)且再攪拌30分鐘直至LCMS指示完全反應為止。接著在微波反應器中在125℃下加熱混合物15分鐘且傾入水(100 mL)中。以EtOAc(2×50 mL)萃取混合物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到粗產物，藉由矽膠層析(含0-60% EtOAc之己烷)純化，得到5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯胺(88)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.53(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.43-7.48(m,1H),7.10(dd,J=10.8,8.4 Hz,1H),3.90(br,2H),3.67(m,1H),3.09-3.18(m,4H)。MS m/z 270.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(92)
向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸5-乙酯(24g)(300 mg，1.11 mmol)之DMF(9 mL)溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲第三丁酸酯(414 mg，1.34 mmol)、K2CO3(1.8 M，1.85 mL，3.33 mmol)及Pd(PPh3)4(87 mg，0.11 mmol)。對反應液抽真空且以氮氣回填兩次，接著經由微波在160℃下加熱10分鐘。經由矽藻土襯墊過濾反應混合物之後，以飽和NH4Cl溶液稀釋混合物且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮得到粗7-(1-(第三丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(89)。(MS(m/z)372.1(M+1)+。
將H2(氣球)引入Pd(OH)2/C(0.055 g)及7-(1-(第三丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(89)(0.55 g，1.48 mmol)於MeOH(5 mL)中之攪拌混合物中。6小時之後，經由矽藻土襯墊過濾混合物且蒸發溶劑以得到粗產物。經使用EtOAc及己烷之二氧化矽純化殘餘物，得到7-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(90)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 9.27(d,J=7.2 Hz,1H),8.27(s,1H),7.64(s,1H),7.04(dd,J=1.6,7.2 Hz,1H),4.43(q,J=7.2 Hz,2H),4.31(m,2H),2.87(m,1H),2.83(m,2H),1.95(m,2H),1.67(m,2H),1.49(s,9H),1.43(t,J=7.2 Hz,3H)。MS m/z 374.2(M+1)+。
向7-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(90)(84 mg，0.23 mmol)於THF：MeOH：H2O (3：2：1,1 mL)中之攪拌懸浮液中添加6 N LiOH(0.13 mL)。在室溫下攪拌反應液2.5小時，接著以NH4Cl中和且濃縮得到7-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(91)，其未經純化便立即使用。MS(m/z)346.1(M+1)+。
向7-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(91)(124 mg，0.36 mmol)及5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(60)(96 mg，0.36 mmol)之乙酸乙酯(0.3 mL)攪拌溶液中添加丙基膦酸酐(50重量%於1.07 mL乙酸乙酯中)。在90℃下加熱反應液12小時。將所得混合物稀釋於乙酸乙酯中且以1 N Na2CO3洗滌。產物留在水層中且濃縮得到4-(3-((5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。將固體溶解於三氟乙酸中且攪拌25分鐘。濃縮溶劑且置於高真空下，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(92)。MS(m/z)493.1(M+1)+。
合成7-甲基-d 3 -咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(95)
在0℃下在氮氣流下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙 酯(24g)(500 mg，1.86 mmol)、PEPPSI(63.2mg，0.093 mmol)及2-碘丙烷(928 μL，9.3 mmol)之無水THF(3 mL)攪拌溶液中添加碘化甲基-d 3-鎂(5.6 mL，5.57 mmol)。將反應液攪拌至室溫歷時5小時。接著，用NH4Cl淬滅反應。以乙醚萃取粗產物，以水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在使用10% MeOH之二氯甲烷的矽膠上純化產物，得到7-甲基-d3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(94)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 8.85(dd,J=0.4,7.0 Hz,1H),7.98(s,1H),7.36(s,1H),6.86(dd,J=1.6,7.2 Hz,1H),4.10(q,J=7.2 Hz,2H),1.09(t,J=7.2 Hz,3H)。MS m/z 208.1(M+1)+。
向7-甲基-d 3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(94)(142 mg，0.69 mmol)於THF：MeOH：H2O(3：2：1,3 mL)中之攪拌懸浮液中添加6 N LiOH(0.34 mL)。在室溫下攪拌反應液2小時，接著以單水合硫酸氫鈉中和且濃縮得到7-甲基-d 3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(95)，其未經純化便立即使用。 MS(m/z)180.1(M+1)+。
合成6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(98)
向6-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(59)(460 mg，2.2 mmol)及DIEA(0.78 mL，4.4 mmol)之DCM(5 mL)溶液中添加MsCl(303 mg，2.64 mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，接著進行標準水性處理以得到殘餘物。將粗產物溶解於2,2,2-三氟乙醇(2 mL)中且添加K2CO3(608 mg，4.4 mmol)。在80℃下加熱反應混合物2小時。一旦完成，即稀釋反應混合物且以EtOAc萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到殘餘物，其藉由二氧化矽層析純化，得到6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(97)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.33(m,1H),8.32(s,1H),7.76(dd,J=0.8,9.2 Hz,1H),7.47(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H),4.76(s,2H),4.44(q,J=7.2 Hz,2H),3.92(q,J=8.4 Hz,2H),1.45(t,J=7.2 Hz,3H)。MS m/z 303.1(M+1)+。
以6 N LiOH(0.92 mL，5.52 mmol)處理6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(97)(280 mg，0.92 mmol)之THF/MeOH/H2O(3：2：1，5 mL)溶液且在室溫下攪拌1小時。移除所有溶劑且添加6 N HCl以調節至pH 5-6。接著藉由HPLC純化混合物，得到6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(98)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.34(m,1H),8.40(s,1H),7.88(dd,J=0.8,9.2 Hz,1H),7.65(dd,J=1.6,9.2 Hz,1H),4.83(s,2H),4.18(q,J=9.6 Hz,2H)。MS m/z 275.1(M+1)+。
合成6-(3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(99)
向6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24q)(265 mg，1.23 mmol)及2-甲氧基乙醯肼(193 mg，1.85 mmol)之2-乙氧基乙醇(5 mL)溶液中添加NaOMe(0.5 M於MeOH中，3.7 mL)。在密封小瓶中在110℃下加熱混合物隔夜。藉由HPLC純化反應混合物，得到6-(3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(99)。MS m/z 274.1(M+1)+。
合成6-胺甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110)
向6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24q)(500 mg，2.32 mmol)之THF：MeOH(4：1，5 mL)攪拌溶液中添加2 N LiOH(4 mL)。在60℃加熱反應液2小時，接著以10%檸檬酸酸化。部分濃縮溶劑且藉由真空過濾收集所得固體且以過量水洗滌。自粗固體純化產物，得到6-胺甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.80(s,1H),8.33-8.31(m,1H),8.29(s,1H),7.95(dd, J=2.0,9.6 Hz,1H),7.83(dd,J=0.8,9.2 Hz,1H),7.69(s,1H)。MS m/z 205.05(M+1)+。
合成6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(114)
在氬氣下向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(1 g，3.72 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(215 mg，0.19 mmol)於無水甲苯(10 mL)中之攪拌混合物中添加三丁基[2-乙氧基乙烯基]錫烷(1.7 g，4.65 mmol)。在微波密封管中在90℃下加熱反應混合物隔夜。將反應液冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。濃縮溶劑且藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到(E)-乙基6-(2-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(111)。MS m/z 261.3(M+1)+。
在50℃下加熱6-(2-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(111)(240 mg，1.15 mmol)之THF：H2O(1：1，4 mL)攪拌溶液隔夜。將反應液冷卻至室溫且以飽和碳酸氫 鈉溶液中和。以乙酸乙酯萃取粗產物。以水、鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且粗6-(2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(112)未經進一步純化便用於下一步驟。MS m/z 233.3(M+1)+。
在室溫下向粗6-(2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(112)(214 mg,0.92 mmol)之DCM(5 mL)及1-甲基哌嗪(231 μL，2.30 mmol)攪拌溶液中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(586 mg，2.77 mmol)。在室溫下攪拌反應液隔夜。濃縮溶劑。將粗物質溶解於10%碳酸氫鈉及乙酸乙酯中。以水、鹽水洗滌有機物且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(113)。MS m/z 304.4(M+1)+。
向6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(113)(215 mg，0.68 mmol)之THF：MeOH(4：1，4 mL)攪拌溶液中添加2 N LiOH(3 mL)。在60℃下加熱反應液45分鐘。用1 N HCl將pH值調節在4-5之間且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(114)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.25(s,1H),8.35(s,1H),7.83(d,J=9.2 Hz,1H),7.61(dd,J=1.6,9.2 Hz,1H),4.65-4.19(m,8H),3.49-3.30(m,2H),3.04-2.99(m,2H),2.81(s,3H)。MS m/z 316.1(M+1)+。
合成6-乙醯基-N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3- 基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(115)
向6-乙醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24r)(71 mg，0.39 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(173 μL，1.98 mmol)及一滴無水N,N-二甲基甲醯胺。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且濃縮。在攪拌下在室溫下以5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(85 mg，0.29 mmol)之無水吡啶(2 mL)溶液處理殘餘物30分鐘。在使用含10% MeOH之二氯甲烷的矽膠上純化粗產物，得到6-乙醯基-N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(115)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.24(s,1H),10.13(s,1H),8.70(s,1H),8.08(d,J=1.6 Hz,1H),7.95(dd,J=2.0,9.6 Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.52(d,J=8.4 Hz,1H),3.92-3.84(m,1H),3.24-3.02(m,4H),2.64(s,3H),2.38(s,3H)。MS m/z 433.16(M+1)+。
合成5-(5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(125)
向3-側氧基環丁烷甲酸(595 mg，5.12 mmol)之1-甲基-2-吡咯啶酮(6 mL)之攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(831 mg，5.12 mmol)。攪拌反應液5分鐘。接著，添加N'-羥基-4-甲基-3-硝基苯甲脒(27)(500 mg，2.56 mmol)且攪拌反應液15分鐘。接著，在微波中在130℃下加熱反應液10分鐘。將粗產物溶解於乙酸乙酯及水中。以2×水/鹽水混合物洗滌有機物且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丁酮(122)。MS m/z 274.07(M+1)+。
在0℃下向3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丁酮(122)(250 mg，0.915 mmol)之無水THF(2 mL)攪拌溶液中添加TMS-CF3(429 μL，2.75 mmol)及TBAF之THF及5%水(50 μL)溶液。反應液變成淡紅色且隨著連續攪拌進一步變深。將反應液攪拌至室溫歷時10分鐘。接著，使反應液冷卻回至0℃且緩慢添加TBAF之THF及5%水(0.4 mL)溶液，且在室溫下攪拌反應液25分鐘。反應液轉為深紫色。濃縮溶劑且藉由二氧化矽層析(tlc己烷：乙酸乙酯(3：2))純化粗產物3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(三氟甲基)環丁醇(123)。344.08(M+1)+。
向3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(三氟 甲基)環丁醇(123)(65 mg，0.189 mmol)及碳酸銫(93 mg，0.284 mmol)於無水DMF(1 mL)中之攪拌懸浮液中添加硫酸二甲酯(18 μL，0.189 mmol)。在室溫下攪拌反應液隔夜。將反應液傾入含有水及乙酸乙酯之分液漏斗中。以2×水/鹽水混合物洗滌有機物且經無水硫酸鈉乾燥。藉由二氧化矽層析純化粗產物。(124)。MS m/z 358.09(M+1)+。
步驟4。在65℃下加熱5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)環丁基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(124)(40 mg，0.112 mmol)及二水合氯化錫(II)(101 mg，0.448 mmol)於乙醇(2 mL)中之攪拌混合物歷時2小時。將反應液冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉將pH值調節在8-10之間。過濾漿料且以乙醇水溶液洗滌。部分減少溶劑且以乙酸乙酯萃取粗產物。以1×水洗滌有機物且經無水硫酸鈉乾燥。藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到5-(5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(125)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.24(s,1H),10.13(s,1H),8.70(s,1H),8.08(d,J=1.6 Hz,1H),7.95(dd,J=2.0,9.6 Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.52(d,J=8.4 Hz,1H),3.92-3.84(m,1H),3.24-3.02(m,4H),2.64(s,3H),2.38(s,3H)。MS m/z 433.16(M+1)+。
合成5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺及5-(5-((1S,2R)-2-氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(131及132)
向反式2-氟-環丙烷甲酸(0.38 g，3.68 mmol)之無水NMP(12 mL)攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(CDI)(0.59 g，3.68 mmol)。攪拌反應液3分鐘。添加N'-羥基-4-甲基-3-硝基苯甲脒(27)(0.72 g，3.68 mmol)且攪拌反應液25分鐘，接著在微波中在120℃下加熱15分鐘。以乙酸乙酯萃取粗產物。以水、鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且在使用乙酸乙酯及己烷之矽膠上純化粗產物，得到5-(2-氟環丙基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(129)。MS m/z 264.1(M+1)+。
向5-(2-氟環丙基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(129)(162 mg，0.62 mmol)於EtOH：H2O(4：1)(3.3 mL)中之懸浮液中添加鋅粉(161 mg，2.46 mmol)及氯化銨(132 mg，2.46 mmol)。在85℃下加熱反應混合物24小時，接著經矽藻土熱過濾，且以乙酸乙酯沖洗。濃縮溶劑，得到5-(5-(2-氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(130)。
使用21.2×250 mm Lux-Cellulose-2管柱，在80 g/min之流動速率下，使用CO2/甲醇(85：15)在30℃下進行對映異構體分離。使用相同管柱及溶劑混合物之分析方法展示在2.80分鐘溶離之峰1及在3.28分鐘溶離之峰2。峰1經任意指定為異構體5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(131)及峰2指定為異構體5-(5-((1S,2R)-2-氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(132)。MS m/z 234.1(M+1)+。
合成2-甲基-5-(5-((2,2,3,3-四氟環丁氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(138)
將CDI(1.76 g，10.78 mmol)逐份添加至2-乙醯氧基乙酸(1.27 g，10.78 mmol)之NMP(5 mL)攪拌溶液中。10分鐘後，以整份方式添加(Z)-5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(35)(1.43 g，5.39 mmol)且在室溫下再攪拌一小時接著經由微波在125℃下加熱溶液15分鐘。用EtOAc與水分配溶液。分離有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮得到殘餘物，將該殘餘物溶解於THF/MeOH/H2O(3：2：1，5 mL)中，接著添加6 N LiOH(5.4 mL)。攪拌所得混合物10 分鐘。接著添加2 M NaHCO3水溶液(30 mL)且以EtOAc萃取溶液。經Na2SO4乾燥有機層，且濃縮得到殘餘物，經矽膠純化該殘餘物，得到(5-(5-(羥甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(137)。MS m/z 306.0(M+1)+。
將(5-(5-(羥甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(137)(0.35 g，1.15 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，接著添加DIEA(0.6 mL，3.45 mmol)及MsCl(197 mg，1.72 mmol)。攪拌反應液10分鐘。以二氯甲烷(10 mL)稀釋混合物且以水洗滌。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到殘餘物，將該殘餘物溶解於2,2,3,3-四氟環丁醇(2 mL)中，接著添加K2CO3(476 mg，3.45 mmol)。在90℃下加熱反應混合物2-3小時。以水(10 mL)稀釋混合物且以EtOAc萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。向此殘餘物中添加TFA(1 mL)且攪拌15分鐘。接著添加Na2CO3水溶液(2 M，20 mL)且以EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化，得到2-甲基-5-(5-((2,2,3,3-四氟環丁氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(138)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.36(bs,2H),8.12(d,J=1.2 Hz,1H),7.91(dd,J=1.2,8.0 Hz,1H),7.40(d,J=8.4 Hz,1H),4.95(dd,J=14.4,68.4 Hz,2H),4.51(m,1H),2.95(m,1H),2.51-2.68(m,4H)。MS m/z 332.0(M+1)+。
合成6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (146)
在95℃下加熱6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(24s)(500 mg，1.86 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(472 mg，1.86 mmol)、二氯-雙(三苯膦)鈀(65 mg，0.093 mmol)及乙酸鉀(456 mg，4.65 mmol)於無水二噁烷(8 mL)中之混合物歷時4小時。反應液變黑。冷卻反應液且經由矽藻土過濾。濃縮溶劑。將油狀物溶解於EtOAc中。以水/鹽水混合物、鹽水洗滌有機物且經無水硫酸鈉乾燥。藉由二氧化矽層析純化粗產物。MS m/z 317(M+1)+。
在微波中在135℃下加熱5-溴-2,4-二甲基噻唑(171 mg，0.89 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(144)(250 mg，1.07 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(39 mg，0.05 mmol)及2 M碳酸鈉溶液(300 μL)於無水二噁烷(4 mL)中之混合物 歷時25分鐘。經由矽藻土過濾反應液。將粗產物溶解於水及乙酸乙酯中。以水/鹽水混合物洗滌有機物且經無水硫酸鈉乾燥。藉由二氧化矽層析純化粗產物。MS m/z 302.09(M+1)+。
在60℃下加熱6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(145)(190 mg，0.630 mmol)及2 N LiOH(1 mL)於THF：MeOH(4：1,4 mL)之混合物歷時30分鐘。將反應液冷卻至室溫且用10%檸檬酸將pH值調節在4-5之間。部分減少溶劑且藉由真空過濾收集所得固體，得到6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(146)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.34(s,1H),8.29(s,1H),7.87(dd,J=0.8,9.2 Hz,1H),7.62(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H),2.66(s,3H),2.41(s,3H)。MS m/z 274.06(M+1)+。
合成5-(5-(2,2-二氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,4-二甲基苯胺(150)
在-10℃下於10分鐘之期間向2,4-二甲基苯甲腈(1 g， 7.62 mmol)之硫酸(12 mL)攪拌溶液中逐滴添加硝酸(325 μL，7.62 mmol)。在-10℃至0℃之間攪拌反應液歷時10-15分鐘。藉由tlc監測反應液之完成情況。將反應液傾入含有冰之燒瓶中。藉由真空過濾收集所得固體且以過量水洗滌。MS m/z 177.06(M+1)+。
在78℃下加熱2,4-二甲基-5-硝基苯甲腈(147)(3.5 g，19.58 mmol)、羥胺鹽酸鹽(2 g，29.38 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.8 mL，39.17 mmol)於乙醇(40 mL)中之攪拌混合物2.5小時。將反應液冷卻至室溫且濃縮溶劑。藉由二氧化矽層析純化粗產物。MS m/z 210.08(M+1)+。
向2,2-二氟環丙烷甲酸(100 mg，0.819 mmol)之無水1-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(133 mg，0.819 mmol)。攪拌反應液5分鐘。接著，將反應液添加至含有N'-羥基-2,4-二甲基-5-硝基苯甲脒(148)(171 mg，0.819 mmol)之燒瓶中且攪拌反應液25分鐘。接著，在微波中在130℃下加熱反應液12分鐘。將反應液溶解於乙酸乙酯及水中。以水/鹽水混合物洗滌有機物且經無水硫酸鈉乾燥。藉由二氧化矽層析純化粗產物。MS m/z 296.08(M+1)+。
在78℃下加熱5-(2,2-二氟環丙基)-3-(2,4-二甲基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(149)(190 mg，0.644 mmol)及二水合氯化錫(II)(581 mg，2.57 mmol)於乙醇(10 mL)中之攪拌混合物歷時2小時。將反應液冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉溶液將pH值調節至鹼性。經由矽藻土塞過濾所得固體且以過 量乙醇洗滌。部分減少溶劑且以乙酸乙酯萃取粗產物。以水、鹽水洗滌有機物且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且藉由二氧化矽層析純化粗產物。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 7.21(s,1H),6.93(s,1H),4.96(s,2H),3.70-3.62(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.35(s,3H),2.08(s,3H)。MS m/z 266.10(M+1)+。
合成N-(5-(5-(1-胺基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(156)
向小瓶中添加(1-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)- 4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(F67)(275 mg，0.6 mmol)及4 N HCl之1,4-二噁烷(3 mL)溶液。攪拌反應液30分鐘。濃縮溶劑且置於高真空下。將固體溶解於水/乙腈中且用碳酸銨水溶液將pH值調節至中性，且凍乾得到N-(5-(5-(1-胺基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(156)。MS m/z 375.1(M+1)+。
合成1-((第三丁氧羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷甲酸(164)
向苯甲基溴(10 g，59 mmol)及(88 mg)氯化汞之攪拌混合物中添加表氯醇(5.4 g，59 mmol)。反應混合物在100℃加熱12小時。藉由TLC證實產物形成。藉由使用20%乙酸乙酯/己烷之管柱層析純化粗產物，得到(((1-溴-3-氯丙-2-基)氧基)甲基)苯(157)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 7.4-7.36(m,5H),4.69(d,J=2.4 Hz,2H),4,3.90-3.85(m,1H),3.77(d,J=5.2 Hz,2H),3.63(q,J=2.4 Hz,2H)。MS m/z 263.10(M+1)+。
向氫化鈉(920 mg，23 mmol，60%於礦物油中)於無水二噁烷(33 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加丙二酸二乙酯(3.5 mL，23 mmol)歷經20分鐘。添加完成之後，歷經20分鐘添加(((1-溴-3-氯丙-2-基)氧基)甲基)苯(157)(6.1 g，23 mmol)。接著混合物在回流加熱24小時。冷卻至室溫後，將於二噁烷(2 mL)中之氫化鈉(920 mg，23 mmol)添加至混合物中且在回流再加熱48小時。在減壓下部分移除溶劑且用水(50 mL)處理混合物。以乙酸乙酯(3×30 mL)萃取混合物，用硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑(25%)之管柱層析純化粗產物，得到3-(苯甲氧基)環丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(158)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 7.39-7.30(m,5H),4.4(s,2H),4.23-4.13(m, 5H),2.83-2.78(m,2H),2.55-2.49(m,2H),1.32-1.25(m,6H)。MS m/z 307.2(M+1)+。
向3-(苯甲氧基)環丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(158)(1.43 g，4.7 mmol)於EtOH(18 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(143 mg)且在室溫下用H2氣球氫化混合物12小時。使用矽藻土過濾移除催化劑，以乙酸乙酯及EtOH洗，且在減壓下移除溶劑。經由使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑之管柱層析純化粗產物，得到3-羥基環丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(159)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 4.4-4.32(m,1H),4.21(qd,J=7.2,2.0 Hz,4H),2.89-2.84(m,2H),2.46-2.41(m,2H),2.20(d,J=6.4 Hz,1H),1.27(t,J=7.2 Hz,6H)。MS m/z 217.1(M+1)+。
向3-羥基環丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(159)(649 mg，3 mmol)於DCM(7 mL)中之溶液中添加PCC(1.37 g，6.3 mmol)且在室溫攪拌混合物4小時。經由矽膠塞過濾產物且使用以己烷/乙酸乙酯作為溶離劑之管柱層析純化殘餘物，得到3-側氧基環丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(160)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 4.28(q,J=7.2 Hz,4H),3.63(s,4H),1.31(t,J=7.2 Hz,6H)。MS m/z 215.1(M+1)+。
向3-側氧基環丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(160)(4.8 g，22 mmol)於無水DCM(53 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加DAST溶液(6.6 mL，50.2 mmol)且在室溫攪拌混合物過夜。混合物傾入冰水中且以DCM萃取三次。溶液經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由使用25%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑之矽 膠層析純化粗產物，得到3,3-二氟環丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(161)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 4.14(q,J=7.2 Hz,4H),3.04(t,J=12.0 Hz,4H),1.18(t,J=6.8 Hz,6H)。MS m/z 237.1(M+1)+。
將3,3-二氟環丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(161)(2.8 g，12 mmol)溶解於冰冷卻之氫氧化鉀乙醇溶液(0.5 M，11 mL)及水(2.2 mL)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。在室溫下再將0.5當量添加至溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水且在減壓下移除大部分EtOH。以2 M HCl酸化混合物且以乙酸乙酯萃取三次。以硫酸鎂乾燥有機層且濃縮，得到1-(乙氧基羰基)-3,3-二氟環丁烷甲酸(162)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 4.33-4.24(m,2H),3.26-3.13(m,4H),1.34-1.27(m,3H)。MS m/z 209.2(M+1)+。
向1-(乙氧基羰基)-3,3-二氟環丁烷甲酸(162)(1 g，4.8 mmol)之無水二噁烷(18 mL)溶液中添加第三丁醇(0.4 mL，4.3 mmol)、DPPA(1.03 mL，4.8 mmol)及TEA(0.7 mL，4.9 mmol)且回流混合物隔夜。添加乙酸乙酯且以5%檸檬酸及飽和碳酸氫鈉洗滌有機層兩次。乾燥溶液且在減壓下蒸發。使用利用己烷/乙酸乙酯之矽膠層析純化產物，得到1-((第三丁氧羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷甲酸乙酯(163)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 4.12(q,J=6.8 Hz,2H),3.18-3.08(m,2H),2.73-2.55(m,2H),1.34(s,9H),1.19(t,J=6.8 Hz,4H)。MS m/z 280.1(M+1)+。
向1-((第三丁氧羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷甲酸乙酯 (163)(282 mg，1.01 mmol)之THF：MeOH：H2O(3：2：1，2 mL)攪拌溶液中添加3 N LiOH(1 mL)且在室溫下攪拌。用單水合硫酸氫鈉將pH值調節至4-5之間且濃縮。粗產物(164)未經進一步純化便用於下一步驟。MS m/z 252.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(1-胺基-3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(166)
向1-((第三丁氧羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷甲酸(164)(45 mg，0.18 mmol)之無水NMP(1.3 mL)攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(CDI)(29 mg，0.18 mmol)。攪拌反應液3分鐘。添加N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(69 mg，0.22 mmol)且攪拌反應液25分鐘。接著，在120℃下加熱反應液15分鐘。將粗產物溶解於乙酸乙酯及水中。以2×水/鹽水混合物洗滌有機物且經硫酸鎂乾燥。濃縮溶劑且使用利用60%乙酸乙酯/己烷之矽膠層析純化粗產物，得到(3,3-二氟-1-(3-(3-(咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(165)。MS m/z 525.2(M+1)+。
向燒瓶中添加(3,3-二氟-1-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(165)(169 mg，0.3 mmol)及4 N HCl之1,4-二噁烷(1 mL)溶液。攪拌反應液30分鐘。濃縮溶劑且置於高真空下，得到N-(5-(5-(1-胺基-3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(166)。MS m/z 425.2(M+1)+。
合成最終化合物 合成N-(5-(5-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F6)
在-78℃下將酮N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(10)(0.3 g，0.77 mmol)之THF(5 mL)溶液添加至MeMgCl(1.3 mL，3.9 mmol，3 M於THF中)之THF(20 mL)攪拌溶液中。添加之後，將所得溶液溫至0℃且用飽和NH4Cl淬滅。用EtOAc分配混合物且以鹽水洗滌有機相且經MgSO4乾燥。蒸發之後，經使用含10% MeOH之二氯甲烷的矽膠純化殘餘物， 獲得N-(5-(5-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F6)。1H NMR(400 MHz,d 4 -MeOH)δ 9.53(d,J=7.2 Hz,1H),8.49(s,1H),8.13-8.12(m,1H),7.90(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),7.75(d,J=9.6 Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(ddd,J=7.2,7.2,1.2 Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),2.58-2.54(m,4H),2.42(s,3H),1.46(s,3H)。MS m/z 404.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3-(甲氧亞胺基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F7)
將NH3OMeCl(60 mg，0.67 mmol)以整份方式添加至N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(10)(0.13 g，0.33 mmol)及聚合物負載型碳酸鹽(0.5 g)於MeOH(10 mL)中之攪拌懸浮液中。在室溫下3小時之後，過濾混合物且濃縮。將殘餘物溶解於異丙醇中且藉由添加Et2O使N-(5-(5-(3-(甲氧亞胺基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F7)沈澱。1H NMR(400 MHz,d 4 -MeOH)δ 9.55(d,J=7.2 Hz,1H),8.50(s,1H),8.13-8.12(m,1H), 7.90(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),7.75(d,J=9.6 Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(ddd,J=7.2,7.2,1.2 Hz,1H),4.02-3.94(m,1H),3.82(s,3H),3.57-3.30(m,4H),2.86(s,3H)。MS m/z 417.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F8)
在甲苯(3 mL)中合併乙二醇(10 mg)、TsOH(5 mg)及N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(10)(50 mg)且在100℃下加熱5小時。過濾反應液且藉由製備型逆相HPLC純化，得到N-(5-(5-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F8)。1H NMR(400 MHz,d 4 -MeOH)δ 9.53(d,J=7.2 Hz,1H),8.50(s,1H),8.13-8.12(m,1H),7.90(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),7.75(d,J=9.6 Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(ddd,J=7.2,7.2,1.2 Hz,1H),4.45-4.43(m,1H),3.98-3.81(m,4H),3.32-3.31(m,4H),2.43(s,3H)。MS m/z 432.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3-氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F13)
向3,3-二氟環丁烷甲酸(264 mg，1.94 mmol)之無水NMP(6 mL)攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(315 mg，1.94 mmol)。攪拌反應液5分鐘。添加5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(500 mg，1.62 mmol)且攪拌反應液25分鐘，接著在微波中在120℃下加熱12分鐘。藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到N-(5-(5-(3-氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F13)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.19(s,1H),9.53-9.50(m,1H),8.70(s,1H),8.08(d,J=1.6 Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.83(d,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.25-3.02(m,4H),2.37(s,3H)。MS m/z 410.3(M+1)+。
合成N-(5-(5-((1s,3s)-3-(2-甲氧基乙氧基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F18)
將NaH(26 mg，0.64 mmol)以整份方式添加至上述醇(19)(0.1 g，0.25 mmol)之攪拌溶液中。在室溫下1小時之後，逐滴添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.27 mmol)且在50℃下加熱所得溶液2小時。用MeOH淬滅反應且用逆相HPLC純化，得到N-(5-(5-((1s,3s)-3-(2-甲氧基乙氧基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F18)。1H NMR(400 MHz,d 4 -MeOH)δ 9.78(d,J=7.2 Hz,1H),8.79(s,1H),8.15(d,J=2.0 Hz,1H),8.02(m,2H),7.93(dd,J=8.2,1.6 Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),4.17-4.09(m,1H),3.59-3.52(m,4H),3.45-3.38(m,1H),3.37(s,3H),2.85-2.78(m,2H),2.72-2.54(m,2H),2.44(s,3H)。MS m/z 448.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F25)
在0℃下向N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(10)(150 mg，0.387 mmol)之無水THF(2.5 mL)攪拌溶液中添加三氟甲基三甲基矽烷(121 μL，0.774 mmol)及TBAF(100 μL於THF及5%水中)。將反應液攪拌至室溫歷時3小時。接著添加TBAF(0.5 mL於THF及5%水中)且攪拌反應液1小時。濃縮 溶劑且將粗產物溶解於乙酸乙酯中。以水、鹽水洗滌有機相且經無水硫酸鈉乾燥。藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到N-(5-(5-(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F25)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.04(s,1H),9.47-9.45(m,1H),8.60(s,1H),8.09(d,J=1.6 Hz,1H),7.83(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.92(s,1H),3.32-3.28(m,1H),2.99-2.93(m,2H),2.68-2.60(m,2H),2.37(s,3H)。MS m/z 458.41(M+1)+。
合成N-(5-(5-(1-(二甲胺基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F29)
向N-(5-(5-(1-胺基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(156)(0.02 mmol)及CH2O(30重量%水溶液，0.2 mL)之攪拌溶液中添加HCO2H(40重量%水溶液，0.2 mL)。在回流下加熱反應混合物1小時。移除溶劑且藉由逆相製備型HPLC純化粗物質，得到N-(2-甲基-5-(5-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F29)。MS m/z 403.2(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3-環丙基-3-羥基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F31)
在-78℃下在氬氣下向N-(2-甲基-5-(5-(3-側氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(10)(250 mg，0.645 mmol)之無水THF(10 mL)攪拌溶液中添加溴化環丙基鎂(2.6 mL，1.3 mmol)。在室溫下攪拌反應液30分鐘且在0℃下用1 N HCl淬滅。以乙酸乙酯萃取粗產物。以飽和氯化銨、水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到N-(5-(5-(3-環丙基-3-羥基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F31)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.04(s,1H),9.47-9.45(m,1H),8.59(s,1H),8.07(d,J=1.6 Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.49(d,J=8.0 Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),5.19(s,1H),4.37-4.35(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.36(s,3H),1.54-1.41(m,2H),1.19-1.14(m,1H),0.34-0.26(m,2H),0.22-0.11(m,1H)。MS m/z 430.47(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3-(3-羥基1-亞丙基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F32)
在室溫下攪拌N-(5-(5-(3-環丙基-3-羥基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F113)(130 mg，0.303 mmol)之三氟乙酸(1 mL)攪拌溶液1.5小時。濃縮溶劑且在高真空下乾燥。將粗產物溶解於MeOH(1 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(0.2 mL)中。攪拌反應混合物15分鐘。以乙酸乙酯萃取粗產物。以水洗滌有機相且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑以獲得所需產物N-(5-(5-(3-(3-羥基1-亞丙基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F32)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.04(s,1H),9.48-9.45(m,1H),8.59(s,1H),8.08(d,J=1.6 Hz,1H),7.82(dd,J=1.6 Hz,7.6 Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.49(d,J=8.0 Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),5.28-5.23(m,1H),4.50(s,1H),3.98-3.89(m,1H),3.40-3.37(m,2H),3.23-3.14(m,2H),3.09-3.03(m,2H),2.36(s,3H),2.08-2.02(m,2H)。MS m/z 430.47(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3-氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F36)
向3-氟環丁烷甲酸(76 mg，0.647 mmol)之無水NMP(1.5 mL)攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(105 mg，0.647 mmol)。攪拌反應液5分鐘。添加5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(100 mg，0.323 mmol)且攪拌反應液25分鐘，接著在微波中在120℃下加熱10分鐘。藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到N-(5-(5-(3-氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F36)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.18(s,1H),9.53-9.50(m,1H),8.69(s,1H),8.07(d,J=1.6 Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.84(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),5.48-5.28(m,1H),3.99-3.91(m,1H),2.81-2.73(m,4H),2.37(s,3H)。MS m/z 392.14(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F37)
向N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(64)(230 mg，0.39 mmol)之THF(5 mL)溶液中添加TBAF(1 M於THF中，0.43 mL)且攪拌所得混合物1小時。移除THF且將殘餘物添加至水(10 mL)、MeOH(5 mL)及EtOAc(5 mL)之混合物中。緩慢移除有機溶劑，得到沈澱物，過濾該沈澱物且乾燥得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F37)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.39(m,1H),8.42(d,J=1.6 Hz,1H),8.04(s,1H),7.70(dd,J=1.7,7.9 Hz,1H),7.60(d,J=9.2 Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(dd,J=1.7,9.2 Hz,1H),7.23(d,J=8.1 Hz,1H),4.63(d,J=5.7 Hz,2H),3.63-3.41(m,1H),3.09-2.85(m,4H),2.28(s,3H),1.82(t,J=5.9 Hz,1H)。MS m/z 440.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F38)
將N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F37)(0125 mg，0.285 mmol)溶解於DCM(1 mL)及DIEA(0.854 mmol) 中。逐滴添加MsCl(0.57 mmol)。在室溫下15分鐘之後，移除溶劑。將MeOH(5 mL)及水(10 mL)添加至殘餘物中。音波處理之後，自混合物移除大部分MeOH。過濾固體產物且在真空下乾燥，得到粗甲磺酸鹽，其未經純化便用於下一步驟。MS m/z 518.0(M+1)+。在80℃下加熱甲烷磺酸(3-((5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酯(10.4 mg，0.02 mmol)及K2CO3(8.3 mg，0.06 mmol)於乙烷-1,2-二醇(0.5 mL)中之混合物歷時20分鐘。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F38)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.56(m,1H),8.60(d,J=1.5 Hz,1H),8.21(s,1H),7.89(dd,J=1.7,7.9 Hz,1H),7.77(d,J=9.2 Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(dd,J=1.7,9.2 Hz,1H),7.42(d,J=7.9 Hz,1H),4.65(s,2H),3.82(s,2H),3.73-3.61(m,3H),3.15(m,4H),2.46(s,3H),2.04(s,1H)。MS m/z 484.2(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F40)
將6-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(42a)(98.0 mg，0.2 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(60.0 mg，0.3 mmol)、K3PO4(42.0 mg，0.2 mmol)及Pd(PPh3)4(46.2 mg，0.04 mmol)添加至配備有攪拌棒之燒瓶中。對燒瓶抽真空且用氮氣回填數次。在微波反應器中在130℃下加熱1,4-二噁烷(1 mL)及反應液歷時20分鐘。過濾反應液且藉由製備型HPLC純化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F40)。MS m/z 476.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F45)
在60℃下加熱甲烷磺酸3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丁酯(81)(25 mg，0.0535 mmol)、1H-吡唑(7 mg，0.0802 mmol)及碳酸銫(26 mg，0.107 mmol)於無水DMF(1 mL)中之攪拌混合物歷時1小時。接著，將反應液冷卻至室溫且過濾。藉由 逆相製備型HPLC純化粗產物，得到N-(5-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F45)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.20(s,1H),9.54-.9.51(m,1H),8.71(s,1H),8.10(dd,J=1.6,7.2 Hz,1H),7.89-7.85(m,3H),7.70-7.66(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.33-7.29(m,1H),6.28-6.25(m,1H),5.04-4.96(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.10-2.85(m,4 ),2.37(s,3H)。MS m/z 440.18(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F49)
向N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(92)(15.6 mg，0.032 mmol)及Et3N(0.013 mL，0.095 mmol)之二氯甲烷(1 mL)溶液中添加甲烷磺醯氯(0.0074 mL，0.095 mmol)且在室溫下攪拌1小時。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯 基)-7-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F49)。MS(m/z)571.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F53)
在0℃下在氬氣下向6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(78)(150 mg，0.646 mmol)於無水二氯甲烷(5 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(60 μL，0.710 mmol)。接著，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。濃縮溶劑。在室溫下攪拌酸氯化物及5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(86 mg，0.323 mmol)於無水吡啶(3 mL)中之攪拌混合物歷時3小時。藉由二氧化矽層析純化粗產物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F53)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.19(s,1H),9.37(s,1H),8.70(s,1H),8.08(d,J=1.6 Hz,1H),7.86-7.83(m,2H),7.66(dd,J=1.6,9.2 Hz,1H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),3.92-3.84(m,1H),3.24-3.05(m,4H),2.89-2.86(m,4H),2.37(s,3H),2.11(s,3H)。MS m/z 480.18(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F54)
在-78℃下在氬氣流下向N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F53)(40 mg，0.083 mmol)之無水THF(2 mL)攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(83 μL，0.25 mmol)。將反應液攪拌至室溫歷時30分鐘。將反應液冷卻至0℃且用飽和NH4Cl(2 mL)淬滅。以乙酸乙酯萃取粗產物。以水、鹽水洗滌有機物且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F54)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.18(s,1H),9.36(s,1H),8.68(s,1H),8.08(d,J=1.6 Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),7.65-7.62(m,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,1H),3.91-3.84(m,1H),3.25-3.04(m,4H),2.78-2.73(m,2H),2.37(s,3H),1.71-1.67(m,2H),1.16(s,6H)。MS m/z 496.21(M+1)+。
合成N-(5-(5-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F55a)
在-15℃下在氬氣下向3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯(93)(100 mg，0.25 mmol)之無水THF攪拌溶液中逐滴添加溴化乙基鎂溶液(247 μL，0.74 mmol)。在室溫下攪拌反應液16小時。用飽和NH4Cl淬滅反應。以乙酸乙酯萃取粗產物，以水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到N-(5-(5-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F55a)與3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸異丙酯(F55b)。(F55a)之1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 9.89(d,J=6.8 Hz,1H),9.81(s,1H),9.56(s,1H),8.21(s,1H),8.19(d,J=8.0 Hz,1H),8.0(t,J=8.0 Hz,1H),7.88(dd,J=1.6,7.6 Hz 1H),7.53(t,J=7.2 Hz,1H),7.42(d,J=8.0 Hz,1H),3.23(t,J=7.2 Hz,2H),2.47(s,3H),2.12(t,J=7.2 Hz,2H),0.79(t,J=6.8 Hz,2H),0.53(t,J=6.8 Hz2H)。MS m/z 404.2(M+1)+。
(F55b)之1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 9.85(d,J=6.8 Hz,1H),9.47(s,1H),9.21(s,1H),8.28(d,J=1.6 Hz,1H),8.13(d,J=9.2 Hz,1H),7.94-7.87(m,2H),7.47(t,J=6.8 Hz,1H),7.42(d,J=8.0 Hz,1H),5.04(m,1H),3.26(t,J=7.2 Hz,2H),2.91(t,J=7.2 Hz,2H),2.44(s,3H),1.25(d,J=6.4 Hz,6H)。MS m/z 434.2(M+1)+。
合成N3-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲醯胺(F62)
在0℃下在氬氣下向6-胺甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110)(50 mg，0.172 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(16 μL，0.189 mmol)。接著，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且在0℃下攪拌反應混合物1小時。濃縮溶劑。在室溫下攪拌酸氯化物及甲基5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(23 mg，0.0861 mmol)於無水吡啶(2 mL)中之攪拌混合物歷時20分鐘。藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到N3-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲醯胺(F62)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.18(s,1H),9.99-9.98(m,1H),8.68(s,1H),8.28(s,1H),8.10(d,J=1.6 Hz,1H),7.98(dd, J=1.6,9.2 Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.66(s,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H),3.91-3.84(m,1H),3.22-3.06(m,4H),2.38(s,3H)。MS m/z 452.14(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F63)
向6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(114)(25 mg，0.087 mmol)之無水NMP(1 mL)攪拌溶液中添加HATU(26 mg，0.104 mmol)及DIEA(23 μL，0.130 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。接著，添加5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(23 mg，0.087 mmol)且攪拌反應液兩日。藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F63)。MS m/z 453.14(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F59)
在110℃下加熱7-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(42f)(50.0 mg，0.10 mmol)、Pd2(dba)3(9.2 mg，0.01 mmol)、順式BINAP(18.7 mg，0.03 mmol)、NaOt-Bu(14.4 mg，0.15 mmol)及嗎啉(17.4 mg，0.2 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物隔夜。一旦完成，即稀釋反應混合物且以EtOAc萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到殘餘物，藉由HPLC純化該殘餘物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(N-嗎啉基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F59)。MS m/z 495.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F61)
在120℃下加熱6-氰基-N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(42h)(15.0 mg，0.034 mmol)、CuBr(9.2 mg，0.007 mmol)、Cs2CO3(39 mg，0.12 mmol)及乙脒鹽酸鹽(6.6 mg，0.07 mmol)於DMSO(1 mL)中之混合物隔夜。藉由HPLC純化反應混合物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F61)。MS m/z 495.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F65)
在室溫下攪拌N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(53)(10 mg，0.023 mmol)、特戊酸疊氮基甲酯(3.64 mg，0.023 mmol)、CuSO4(2 μL，0.5 M水溶液，0.001 mmol)及抗壞血酸鈉(1.4 mg，0.007 mmol)於tBuOH/H2O(1 mL，2：1)中之混合物隔夜。接著稀釋反應混合物且以EtOAc萃 取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到殘餘物，將該殘餘物溶解於MeOH(1 mL)中。添加NaOH水溶液(0.6 mL，1 N)且攪拌反應混合物30分鐘。藉由HPLC純化上述混合物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F65)。MS m/z 477.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-(2-羥乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F66)
在室溫下攪拌N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(53)(20 mg，0.046 mmol)、2-疊氮基乙酸乙酯(5.9 mg，0.046 mmol)、CuSO4(4 μL，0.5 M水溶液，0.002 mmol)及抗壞血酸鈉(2.8 mg，0.014 mmol)於tBuOH/H2O(1 mL，2：1)中之混合物隔夜。接著稀釋反應混合物且以EtOAc萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到殘餘物，將該殘餘物溶解於MeOH(2 mL)中。添加NaBH4(17 mg，0.46 mmol)且攪拌反應混合物30分鐘。藉由HPLC純 化上述混合物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-(2-羥乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F66)。1H NMR(400 MHz,d 4 -MeOH)δ 9.70(m,1H),8.60-8.80(m,2H),8.33(s,1H),8.16(d,J=1.6 Hz,1H),7.96(m,1H),7.85(d,J=7.2 Hz,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),4.62(t,J=4.8 Hz,2H),4.02(t,J=4.8 Hz,2H),3.79(m,1H),3.13(m,4H),2.44(s,3H)。MS m/z 521.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F96)
在微波中在125℃下加熱6-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(42h)(25 mg，0.051 mmol)、順式2,6-二甲基嗎啉(9 mg，0.077 mmol)、2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(4 mg，0.01 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2 mg，0.003 mmol)及第三丁氧化鈉(10 mg，0.102 mmol)於無水二噁烷(1 mL)中之混合物歷時25分鐘。將反應液冷卻 至室溫且經由矽藻土塞過濾。濃縮溶劑且藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F96)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.17(s,1H),8.95(d,J=1.6 Hz,1H),8.64(s,1H),8.03(d,J=1.6 Hz,1H),7.84(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.79-7.71(m,2H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),3.91-3.86(m,1H),3.76-3.71(m,2H),3.54-3.51(m,2H),3.23-3.03(m,4H),2.36(s,3H),2.31-2.25(m,2H),1.17(s,3H),1.15(s,3H)。MS m/z 522.22(M+1)+。
合成N3-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲醯胺(F62)
在0℃下在氬氣下向6-胺甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110)(50 mg，0.172 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(16 μL，0.189 mmol)。接著，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且在0℃下攪拌反應混合物1小時。濃縮溶劑。在室溫下攪拌酸氯化物及甲基5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(23 mg，0.0861 mmol)於無水吡啶(2 mL)中之攪拌混合 物歷時20分鐘。藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到N3-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲醯胺(F62)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.18(s,1H),9.99-9.98(m,1H),8.68(s,1H),8.28(s,1H),8.10(d,J=1.6 Hz,1H),7.98(dd,J=1.6,9.2 Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.66(s,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H),3.91-3.84(m,1H),3.22-3.06(m,4H),2.38(s,3H)。MS m/z 452.14(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F63)
向6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(114)(25 mg，0.087 mmol)於無水NMP(1 mL)中之攪拌溶液中添加HATU(26 mg，0.104 mmol)及DIEA(23 μL，0.130 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。接著，添加5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(23 mg，0.087 mmol)且攪拌反應液兩日。藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F63)。MS m/z 536.3(M+1)+。
合成N-(2-甲基-5-(5-(6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F75)
向6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-甲酸(50 mg，0.32 mmol)之無水NMP(1 mL)攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(CDI)(52.3 mg，0.32 mmol)。攪拌反應液3分鐘。添加N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(100 mg，0.32 mmol)且攪拌反應液25分鐘。接著，在120℃下加熱反應液15分鐘。藉由逆相製備型HPLC純化粗反應液，得到N-(2-甲基-5-(5-(6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F75)。MS m/z 428.2(M+1)+。
合成N-(5-(5-(2,2-二氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F87及F88)
向2,2-二氟環丙烷甲酸(325 mg，2.66 mmol)之無水NMP(7 mL)攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(CDI)(432 mg，2.66 mmol)。攪拌反應液3分鐘。添加N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(825 mg，2.66 mmol)且攪拌反應液25分鐘。接著，在120℃下加熱反應液15分鐘。在使用含10% MeOH之二氯甲烷的矽膠上純化粗產物，得到N-(5-(5-(2,2-二氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F64)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.60(d,J=7.2 Hz,1H),8.56(d,J=1.6 Hz,1H),8.51(s,1H),8.12(bs,1H),7.87(dd,J=2.0,7.8 Hz,1H),7.82(d,J=9.2 Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.44(d,J=8.0 Hz,1H),7.16(td,J=0.8,6.8 Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),2.48(s,3H),2.45-2.36(m,1H),2.27-2.18(m,1H)。MS m/z 396.1(M+1)+。
使用20×250 mm ChiralPak IA管柱，在20 mL/min之流動速率下，使用己烷：EtOH：MeOH(60：20：20)進行對映異構體 分離。使用相同管柱及溶劑混合物之分析方法展示在9.19分鐘溶離之峰1及在13.34分鐘溶離之峰2。峰1經任意指定為R異構體(F87)且峰2指定為S異構體(F88)。F87之1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 9.48(d,J=6.8 Hz,1H),8.45(d,J=1.6 Hz,1H),8.35(bs,1H),7.94(bs,1H),7.75(dd,J=1.6,11.6 Hz,1H),7.69(d,J=9.2 Hz,1H),7.42(td,J=1.2,8.0 Hz,1H),7.32(d,J=8.0 Hz,1H),7.03(t,J=6.8 Hz,1H),3.08-3.01(m,1H),2.36(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.15-2.06(m,1H)。MS m/z 396.1(M+1)+。
F88之1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 9.69(d,J=7.2 Hz,1H),8.91(s,1H),8.78(s,1H),8.46(d,J=1.6 Hz,1H),7.92(d,J=8.8 Hz,1H),7.88(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.66(td,J=1.2,7.2 Hz,1H),7.44(d,J=8.0 Hz,1H),7.25(t,J=7.6 Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.27-2.18(m,1H)。MS m/z 396.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F100)
向N-(2-甲基-5-(5-(6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F76)(100 mg，0.23 mmol)之無水甲醇(1 mL)攪拌溶液中添加硼氫化鈉 (10.6 mg，0.28 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。用水淬滅反應且濃縮溶劑。藉由使用含10% MeOH之二氯甲烷的矽膠純化，得到N-(5-(5-(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F100)。MS m/z 430.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F97)
向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(10 mg，0.064 mmol)及5-(5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(125)(21 mg，0.064 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之攪拌混合物中添加50重量%丙基膦酸酐之乙酸乙酯溶液(76 μL，0.128 mmol)。在70℃下加熱反應液3小時。將反應液冷卻至室溫且以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。分離有機物且以2×水/鹽水混合物洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。藉由使用DCM：EtOAc：MeOH(1：1：0.1)之二氧化矽層析純化粗產物。N-(5-(5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F97)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.06(s,1H),9.47-9.44(m1H),8.59(s,1H),8.08(d,J=1.6 Hz,1H),7.83(dd, J=1.6,7.6 Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.50(d,J=8.4 Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.38(s,3H),2.88-2.85(m,4H),2.36(s,3H)MS m/z 471.15(M+1)+。
合成N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F110)
在氬氣下在0℃下向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(52 mg，0.32 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(56 μL，0.64 mmol)。接著，添加一滴無水DMF且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。在0℃下濃縮溶劑且將粗固體逐份添加至5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(131)(62 mg，0.27 mmol)之無水吡啶(1 mL)攪拌溶液中。在室溫下在氬氣下攪拌反應液30分鐘且用水淬滅。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F110)。MS m/z 378.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F99)
在120℃下加熱N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F79)(6.0 mg，0.012 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.7 mg，0.012 mmol)及K2CO3(5.0 mg，0.036 mmol)之DMF(0.5 mL)溶液歷時30分鐘。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F99)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.15(s,1H),10.11(m,1H),8.65(s,1H),8.12(d,J=1.6 Hz,1H),8.06(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H),7.88(dd,J=0.8,9.2 Hz,1H),7.85(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H),4.34(t,J=5.2 Hz,2H),3.89(m,1H),3.72(t,J=5.2 Hz,2H),3.24(s,3H),3.02-3.20(m,4H),2.47(s,3H),2.39(s,3H)。MS m/z 549.1(M+1)+。
合成(R)-N-(5-(5-(2,2-二氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F108)
向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(25 mg，0.154 mmol)及5-(5-(2,2-二氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,4-二甲基苯胺(150)(41 mg，0.154 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之攪拌懸浮液中添加50重量%丙基膦酸酐之乙酸乙酯溶液(184 μL，0.308 mmol)。在65℃下加熱反應液隔夜。將反應液冷卻至室溫且以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。分離有機物且以水/鹽水混合物洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。依次藉由二氧化矽層析及20×250 mm ChiralPak AD-H管柱純化粗產物，得到(R)-N-(5-(5-(2,2-二氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F108)。1H NMR(400 MHz,d4-MeOD)δ 10.04(s,1H),9.46-9.44(m,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.36(s,1H),7.18-7.15(m,1H),3.74(m,1H),2.55(s,3H),2.47-2.35(m,2H),2.31(s,3H)。MS m/z 409.14(M+1)+。
合成N-(5-(5-((1S,2R)-2-氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F113)
在0℃下在氬氣下向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(52 mg，0.32 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(56 μL，0.64 mmol)。接著，添加一滴無水DMF且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。在0℃下濃縮溶劑且將粗固體逐份添加至5-(5-((1S,2R)-2-氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(132)(62 mg，0.27 mmol)之無水吡啶(1 mL)攪拌溶液中。在室溫下在氬氣下攪拌反應液30分鐘且用水淬滅。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F113)。MS m/z 378.1(M+1)+。
合成(3,3-二氟-1-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丁基)胺基甲酸甲酯(F175)
在0℃下向N-(5-(5-(1-胺基-3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(166)之無水吡啶(1 mL)攪拌溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(19 μL，0.26 mmol)。將反應液攪拌至室溫歷時20分鐘。濃縮粗物質且藉由製備型HPLC純化，得到(3,3-二氟-1-(3- (3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丁基)胺基甲酸甲酯(F174)。MS m/z 483.1(M+1)+。
合成N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-((2-氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F176)
將N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F159)(95 mg，0.216 mmol)溶解於DCM(1 mL)及DIEA(0.65 mmol)中。逐滴添加MsCl(0.65 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。對反應混合物進行水性處理，以DCM(2 mL)萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮得到粗物質，將其溶解於0.8 mL 2-氟乙醇中，接著添加K2CO3(90 mg，0.65 mmol)。在120℃下加熱所得混合物20分鐘。對反應混合物進行標準水性處理且藉由二氧化矽層析純化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-((2-氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F176)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.56(s,1H),8.60(d,J=1.6,1H),8.21 (s,1H),7.89(dd,J=1.7,7.9,1H),7.77(d,J=9.2,1H),7.62(s,1H),7.53(dd,J=1.7,9.2,1H),7.42(d,J=8.1,1H),4.72-4.64(m,3H),4.59-4.52(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.68(m,1H),3.16(m,4H),2.47(s,3H)。MS m/z 486.1(M+1)+。
表1中闡述c-kit抑制IC50值在1 nM至100 nM之範圍內且按照上述程序製備的代表性式(I)及式(II)化合物。
表2中闡述c-kit抑制IC50值大於100 nM且按照上述程序製備的代表性式(I)及式(II)化合物。
表3中闡述亦按照上述程序製備之代表性式(I)及式(II)化合物。
分析
使用下文所述之適當分析來分析本文提供之式(I)及式(II)化合物以量測其抑制c-kit及PDGFR激酶之能力：c-kit抑制係使用Mo7e細胞增殖分析加以評估，且PDGFR抑制係使用大鼠A10細胞增殖分析及人類TG/HA-VSMC細胞增殖分析加以評估。
Mo7e細胞增殖分析
使用內源性表現c-kit之人類Mo7e細胞，在384孔格式中測試表1及表2化合物之SCF依賴性增殖之抑制。評估3倍連續稀釋的測試化合物(Cmax=10 mM)對經人類重組SCF刺激之Mo7e細胞的抗增殖活性。在37℃下培育48小時後，藉由向細胞中添加25 uL CellTiter Glo(Promega)量測細胞存活率，且藉由CLIPR CCD攝影機(Molecular Devices)量測發光。
大鼠A10細胞增殖分析
大鼠A10細胞(ATCC)再懸浮於補充有之1% FBS或20% FBS及10 ng/mL重組大鼠PDGF-BB(20,000個細胞/毫升)之DMEM中。將細胞等分試樣，以50微升/孔置於384孔板 中，且在37℃下培育4小時。向各孔中添加0.5 μL於DMSO中3倍連續稀釋之測試化合物。將板返回至培育箱中再維持68小時。向各孔中添加25 μL CellTiter-Glo(Promega)且培養板在台上培育15分鐘。隨後使用CLIPR CCD攝影機(Molecular Devices)讀取發光。
人類TG/HA-VSMC細胞增殖分析
將人類TG/HA-VSMC細胞(ATCC)再懸浮於補充有1% FBS及30 ng/mL重組人類PDGF-BB(60,000個細胞/毫升)之DMEM中。將細胞等分試樣，以50微升/孔置於384孔板中，且在37℃下培育4小時。向各孔中添加0.5 μL於DMSO中3倍連續稀釋之測試化合物。將板返回至培育箱中再維持68小時。向各孔中添加25 μL CellTiter-Glo(Promega)且培養板在台上培育15分鐘。隨後使用CLIPR CCD攝影機(Molecular Devices)讀取發光。
某些分析結果
各種呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)及式(II)化合物展現藥理學性質，例如如本文所述之測試中所指示及表1及表2中所呈現。IC50值以所討論之測試化合物之引發基線與最大反應之間的半反應的濃度給出。針對c-kit抑制之特定IC50值小於或等於100 nM之某些式(I)或式(II)化合物列於表1中，而針對c-kit抑制之特定IC50值大於100 nM之某些式(I)或式(II)化合物列於表2中。
在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至1 μM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式 (II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至500 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至200 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至100 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至50 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至25 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至10 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至5 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至2.5 nM範圍內。
應瞭解，本文所述之實例及實施例僅用於說明性目的，且熟習此項技術者根據其將想到各種修改或變化且該等修改或變化包括於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (32)

  1. 一種式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：m為1，且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4，且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L1為一鍵、-NH-或-C(=O)NH-；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經 取代之C3-C8環烷基，其中R2之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR4、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連(spiro attached)二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的C3-C8環 烷基；各R6獨立地選自-NHC(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nO R4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)O R4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個 選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，及各n獨立地選自1、2、3及4。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)化合物： 其中：m為1，且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4，且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R2之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6 鹵烷基、-OR4、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NHC(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基； R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨 立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8的經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，及各n獨立地選自1、2、3及4。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1選自-CH3及F。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1為-CH3。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中各R11獨立地選自H、F及-CH3。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中各R11為H。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R3選自未經取代之C3-C8環烷基、環丁酮、環戊酮及經取代之C3-C8環烷基，其中R3之經取代之C3-C8環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、 -OR4、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、=N-OR4、=N-O-(CR9 2)nR5、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、=CH2、=CH(CR9 2)nOR4、R8、氘化C1-C6烷氧基、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連環丁酮、螺連環丁醇、具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基，及具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子且經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代的5-6員雜環烷基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中各R4獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基及第三丁基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R5獨立地選自環丙基或嗎啉基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中各R7獨立地選自CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3及-CF3。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中各R9獨立地選自H、甲基及乙基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R8選自未經取代之C3-C8環烷基及具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R3選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基，各未經取代或各經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：-F、-CH3 、-CH2CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、=N-OCH3、=N-OCH2CH3、=N-OCH(CH3)2、=N-OH、=N-O-CH2R5、=N-O-CH2CH2R5、-NHC(=O)OC(CH3)3、-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)CH2OCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2 OH、-NHS(=O)2CH3、-N(C(=O)OCH3)2、=CH2、=CHC H2CH2OH、-OCD3、環丙基、三唑基、吡唑基、螺連二氧雜環戊烷、經-CH3取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連環丁酮、螺連環丁醇、經-CH3取代之哌啶基及哌嗪基，或R3為環丁酮或環戊酮。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中：R3為經1或2個F取代之環丙基，或R3為經2個F取代之環丁基。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中m為1，且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4及-C(=O)N(R4)2。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中m為1，且R20選自H、-F、-CH3、-CF3、-CD3、-CN、-OCHF2、-C(CH3)OH、-CH2CH2C(=O)OC(CH3)3、-CH2OCH2CH2OH、-CH2OCH2CF3、-C(=O)NH2、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2OCH2CH2OCH3 、-CH2OCH2CH2F、-CH2CH2C(=O)CH3、-CH2OH及-CH2OCH3。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中m為1且R20為-CH3。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中m為1且R20為H。
  19. 如請求項1或2之化合物，其中：R10選自嗎啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，各未經取代或各經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(CR9 2)nOR4、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-(C(R9)2)nR5及-S(=O)2R4，或R10選自噁唑啶-2-酮及吡咯啶-2-酮。
  20. 如請求項1或2之化合物，其中：R10選自嗎啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，各未經取代或各經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OH、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-S(O)2CH3及-CH2CH2-R5。
  21. 如請求項1或2之化合物，其中m為4且R20為氘。
  22. 如請求項1之化合物，其選自：N-{5-[3-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-側氧基(oxo)環戊基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-(羥亞胺基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-(甲氧亞胺基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(6R)-6-甲基-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{5,9-二氧雜螺[3.5]壬-2-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-側氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺； N-(2-甲基-5-{5-[(6S)-6-甲基-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-(乙氧亞胺基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{3-[(環丙基甲氧基)亞胺基]環丁基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-(5-{3-[(丙-2-基氧基)亞胺基]環丁基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-胺基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-甲氧基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丙基}胺基甲酸第三丁酯；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯胺基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯 基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丙基}-N-(甲氧羰基)胺基甲酸甲酯；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丙基}胺基甲酸甲酯；N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}胺基甲酸1-甲基環丙酯；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丁基}胺基甲酸甲酯；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯胺基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(二甲胺基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-亞甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-環丙基-3-羥基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-(3-羥基(1-亞丙基)(propylidene))環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-(5-{5-氧雜螺[3.4]辛-2-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{[(3,3-二氟環丁基)胺基]甲基}-1,2,4-噁二唑- 3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟環丁氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-羥基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基 苯基}-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(1H-吡唑-1-基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(1-甲烷磺醯基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺； N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[2-(1-羥基環丙基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[2-(嗎啉-4-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-氰基-N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基 苯基}-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(2,2-二氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-[1-(2-羥乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,4-二甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-氰基-N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]- 2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-環戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-(5-{6-側氧基螺[3.3]庚-2-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-乙基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯 胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(2,2-二氟環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-氟-N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-5,6,7,8-四氘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[(3,3-二氟環丁基)胺甲醯基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-氟-N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-甲氧基-3-(三氟甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-氟-N-(5-{5-[1-(甲氧基甲基)環丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{6-羥基螺[3.3]庚-2-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟環丁氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟環丁氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺； N-{5-[5-(環丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{3,3-二氟-1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丁基}胺基甲酸甲酯；N-{3,3-二氟-1-[3-(4-甲基-3-{7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]環丁基}胺基甲酸甲酯，及N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基 苯基}-6-[(2-氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。
  23. 如請求項1之化合物，其選自：N-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，及N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。
  24. 一種醫藥組合物，其包含治療有效劑量之如請求項1至23中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  25. 一種用於治療有需要患者由激酶介導之疾病的藥劑，其中該等藥劑包含治療有效量之如請求項1至23中任一項之化合物，該激酶選自c-kit、PDGFRα及PDGFRβ，且該疾病為肥大細胞相關疾病、呼吸疾病、發炎病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈高血壓(PAH)或原發性肺高血壓(PPH)。
  26. 如請求項25之藥劑，其中該疾病為哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維 化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
  27. 一種如請求項1至23中任一項之化合物的用途，其用於製造供治療患者涉及激酶調節之疾病或病症的藥劑，其中該激酶選自c-kit、PDGFRα及PDGFRβ。
  28. 如請求項27之用途，其中該疾病為肥大細胞相關疾病、呼吸疾病、發炎病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈高血壓(PAH)或原發性肺高血壓(PPH)。
  29. 如請求項28之用途，其中該疾病為哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
  30. 一種如請求項1至23中任一項之化合物的用途，其用於製造供調節激酶活性之藥劑，其中該激酶為c-kit、PDGFRα及PDGFRβ。
  31. 如請求項1或2之化合物，其適用於治療由c-kit、PDGFRα、PDGFRβ或其組合介導之疾病，其中該疾病選自肥大細胞相關疾病、呼吸疾病、發炎病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)。
  32. 如請求項31之化合物，其中該疾病為哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟 纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
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