BR112014004504B1

BR112014004504B1 - Inibidor de c-kit cinase, seu uso, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112014004504B1
Application number: BR112014004504-6A
Authority: BR
Inventors: Vince Yeh; Xiaolin Li; Xiaodong Liu; Jon Loren; Valentina Molteni; Juliet Nabakka; Bao Nguyen; Hank Michael James Petrassi
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2011-09-01
Filing date: 2012-08-28
Publication date: 2022-03-22
Also published as: US9199981B2; EP2751102A1; PL2751102T3; CN103764653A; JOP20120246B1; GT201400036A; CA2845159A1; UY34300A; MY167245A; TN2014000061A1; MX342329B; MA35459B1; CA2845159C; NZ621092A; TR201909189T4; DK2751102T3; JP2014525444A; AU2012300248A1; HUE044373T2; ME03395B

Abstract

COMPOSTO COMO INIBIDOR DE c-KIT CINASE, SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA MEDIADA POR UMA CINASE. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) e (II) e a composições farmacêuticas dos mesmos, que são úteis como inibidores de proteína cinase, bem como métodos para uso de tais compostos para tratar, melhorar ou prevenir uma condição associada com atividade cinase anormal ou desregulada. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para uso de compostos para tratar, melhorar ou impeder doenças ou distúrbios que envolvem a ativação anormal de c-kit ou c-kit e PDGFR (PDGFR(Alfa), PDGFR(Beta)) cinases.

Description

[0001] A invenção se refere a inibidores de PDGFR e/ou c-kit cinases, e métodos de uso de tais compostos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] As proteínas cinases (PK) são um grande grupo de fosforil transferases estruturamente relacionadas tendo estruturas altamente conservadas e funções catalíticas. Proteína cinases são componentes enzimáticos das series de reação de transdução de sinal que catalisam a transferência do fosfato terminal de ATP tpara o grupo hidróxi de resíduos de tirosina, serina e/ou treonina de proteínas, e são, portanto, categorizadas nem famílias pelos substratos que elas fosforilam: Proteína Tirosina Cinases (PTK), e Proteína Serina/Treonina Cinases.

[0003] As proteínas cinases desempenham um papel crítico no controle de crescimento e diferenciação celular e são responsáveis pelo controle de uma ampla variedade de processos de transdução de sinal, sendo que as proteínas cinases são mediadores principais de sinais celulares induzindo à produção de fatores de crescimento e citocinas. A superexpressão ou expressão inapropriada de proteínas cinases normais ou mutantes desempenha um papel significante no desenvolvimento de muitas doenças e distúrbios incluindo, distúrbios do sistema nervoso central tal como doença de Alzheimer, distúrbios inflamatórios tal como artrite, doenças ósseas tal como osteoporose, distúrbios metabólicos tal como diabetes, distúrbios proliferativos de vaso sanguíneo tal como angiogênese, doenças autoimunes tal como artrite reumatoide, doenças oculares, doença cardiovascular, aterosclerose, câncer, trombose, psoríase, restenose, esquizofrenia, sensação de dor, rejeição de transplante e doenças infecciosas tais como infecções virais, e fúngicas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0004] São fornecidos aqui compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos, que são inibidores de c-kit cinase, ou inibidores de c-kit e PDGFR (PDGFRα e PDGFRβ) cinases.

[0005] Em um aspecto fornecido aqui, tais compostos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos, têm um estrutura de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II):

Fórmula (II)

[0006] sendo que:

[0007] m é 1 e R20 é selecionado dentre H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, deutério, C1-C6 alquila deuterada, -CN, - (CR92)nOR4, -C(O)R4, -(CR92)nC(=O)OR4, R10, -(CR92)nR10, - ((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)2, - OR4 e -(CR92)nCN; ou m é 4 e R20 é deutério;

[0008] R1 é selecionado dentre C1-C6 aquila e halo;

[0009] cada R11 é independentemente selecionado dentre H, halo, e C1-C6 alquila;

[00010] Li é uma ligação, -NH- ou -C(=O)NH-;

[00011] L2 é -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, - C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, - (CR92)nNR4C(=O)- ou -(CR92)nNR4C(=O)O-;

[00012] R2 é R3 ou L2R3;

[00013] R3 é selecionado dentre uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma ciclobutanona, uma ciclopentanona e uma C3-C8 cicloalquila substituída, sendo que a C3-C8 cicloalquila substituída de R2 é substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, - C(=O)R4, -C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4, -O(CR92)nOR4, - C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, - NR4C(=O)OR4, -NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, -(CR92)nR8, C1-C6 alcóxi deuterado, -S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, - S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, um dioxolano ligado por expiro, um dioxolano ligado por expiro que é substituído com C1-C6 alquila, um dioxano ligado por expiro, uma tetra- hidrofuranila ligada por expiro, um oxetano ligado por expiro, uma ciclobutanona ligada por expiro, um ciclobutanol ligado por expiro, uma ponte de C1 alquila, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, -OR4 e R8;

[00014] cada R4 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00015] R5 é uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou O ou uma C3C8 cicloalquila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila;

[00016] cada R6 é independentemente selecionado dentre - NHC(O)OR4, -OR4 e -(CR92)nOR4;

[00017] cada R7 é independentemente selecionado dentre C1-C6 haloalquila;

[00018] R8 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -C(O)OR4 e - S(O)2R4;

[00019] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00020] R10 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4 e -S(O)2R4; t é 1, 2 ou 3, e

[00021] cada n é independentemente selecionado dentre 1, 2, 3 e 4.

[00022] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II),

[00023] m é 1 e R20 é selecionado dentre H, F, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, deutério, C1-C6 alquila deuterada, -CN, - (CR92)nOR4, -C(O)R4, -(CR92)nC(=O)OR4, R10, -(CR92)nR10, - ((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)2, - OR4 e -(CR92)nCN; ou m é 4 e R20 é deutério;

[00024] R1 é selecionado dentre C1-C6 aquila e halo;

[00025] cada R11 é independentemente selecionado dentre H, halo, e C1-C6 alquila; Li é uma ligação, -NH- ou -C(=O)NH-; L2 é -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, - C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, - (CR92)nNR4C(=O)- ou -(CR92)nNR4C(=O)O-; R2 é R3 ou L2R3;

[00026] R3 é selecionado dentre uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma ciclobutanona, uma ciclopentanona e uma C3-C8 cicloalquila substituída,

[00027] sendo que a C3-C8 cicloalquila substituída de R2 é substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, - C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4, -O(CR92)nOR4, -C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, - NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, -(CR92)nR8, C1-C6 alcóxi deuterado, - S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, -S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, um dioxolano ligado por expiro, um dioxolano ligado por expiro que é substituído com C1-C6 alquila, um dioxano ligado por expiro, uma tetra-hidrofuranila ligada por expiro, um oxetano ligado por expiro, uma ciclobutanona ligada por expiro, um ciclobutanol ligado por expiro, uma ponte de C1 alquila, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, -OR4 e R8;

[00028] cada R4 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00029] R5 é uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou O ou uma C3C8 cicloalquila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila;

[00030] cada R6 é independentemente selecionado dentre - NHC(O)OR4, -OR4 e -(CR92)nOR4;

[00031] cada R7 é independentemente selecionado dentre C1-C6 haloalquila;

[00032] R8 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -C(O)OR4 e - S(O)2R4;

[00033] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00034] R10 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4 e -S(O)2R4; t é 1, 2 ou 3, e cada n é independentemente selecionado dentre 1, 2, 3 e 4.

[00035] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), e dos sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é um composto tendo uma estrutura de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf):

[00036] sendo que:

[00037] m é 1 e R20 é selecionado dentre H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, deutério, C1-C6 alquila deuterada, -CN, - (CR92)nOR4, -C(O)R4, -(CR92)nC(=O)OR4, R10, -(CR92)nR10, - ((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)2, - OR4 e -(CR92)nCN; ou m é 4 e R20 é deutério;

[00038] R1 é selecionado dentre C1-C6 aquila e halo;

[00039] cada R11 é independentemente selecionado dentre H, halo, e C1-C6 alquila; L2 é -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, - C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, - (CR92)nNR4C(=O)- ou -(CR92)nNR4C(=O)O-; R2 é R3 ou L2R3;

[00040] R3 é selecionado dentre uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma ciclobutanona, uma ciclopentanona e uma C3-C8 cicloalquila substituída,

[00041] sendo que a C3-C8 cicloalquila substituída de R2 é substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, - C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4, -O(CR92)nOR4, -C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, - NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, -(CR92)nR8, C1-C6 alcóxi deuterado, - S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, -S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, um dioxolano ligado por expiro, um dioxolano ligado por expiro que é substituído com C1-C6 alquila, um dioxano ligado por expiro, uma tetra-hidrofuranila ligada por expiro, um oxetano ligado por expiro, uma ciclobutanona ligada por expiro, um ciclobutanol ligado por expiro, uma ponte de C1 alquila, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, -OR4 e R8;

[00042] cada R4 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00043] R5 é uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou O ou uma C3C8 cicloalquila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila;

[00044] cada R6 é independentemente selecionado dentre - NHC(O)OR4, -OR4 e -(CR92)nOR4;

[00045] cada R7 é independentemente selecionado dentre C1-C6 haloalquila;

[00046] R8 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -C(O)OR4 e - S(O)2R4;

[00047] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00048] R10 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4 e -S(O)2R4; t é 1, 2 ou 3, e

[00049] cada n é independentemente selecionado dentre 1, 2, 3 e 4.

[00050] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf),

[00051] m é 1 e R20 é selecionado dentre H, -F, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, deutério, C1-C6 alquila deuterada, -CN, - (CR92)nOR4, -C(O)R4, -(CR92)nC(=O)OR4, R10, -(CR92)nR10, - ((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)2, - OR4 e -(CR92)nCN; ou m é 4 e R20 é deutério;

[00052] R1 é selecionado dentre C1-C6 aquila e halo;

[00053] cada R11 é independentemente selecionado dentre H, halo, e C1-C6 alquila; L2 é -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, - C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, - (CR92)nNR4C(=O)- ou -(CR92)nNR4C(=O)O-;

[00054] R2 é R3 ou L2R3;

[00055] R3 é selecionado dentre uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma ciclobutanona, uma ciclopentanona e uma C3-C8 cicloalquila substituída,

[00056] sendo que a C3-C8 cicloalquila substituída de R2 é substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, - C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4, -O(CR92)nOR4, -C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, - NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, -(CR92)nR8, C1-C6 alcóxi deuterado, - S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, -S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, um dioxolano ligado por expiro, um dioxolano ligado por expiro que é substituído com C1-C6 alquila, um dioxano ligado por expiro, uma tetra-hidrofuranila ligada por expiro, um oxetano ligado por expiro, uma ciclobutanona ligada por expiro, um ciclobutanol ligado por expiro, uma ponte de C1 alquila, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, -OR4 e R8;

[00057] cada R4 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00058] R5 é uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou O ou uma C3C8 cicloalquila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila;

[00059] cada R6 é independentemente selecionado dentre - NHC(O)OR4, -OR4 e -(CR92)nOR4;

[00060] cada R7 é independentemente selecionado dentre C1-C6 haloalquila;

[00061] R8 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -C(O)OR4 e - S(O)2R4;

[00062] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00063] R10 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4 e -S(O)2R4; t é 1, 2 ou 3, e

[00064] cada n é independentemente selecionado dentre 1, 2, 3 e 4.

[00065] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), e dos sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), dos derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é um composto tendo uma estrutura de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib) ou Fórmula (IIb):

[00066] sendo que:

[00067] m é 1 e R20 é selecionado dentre H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, deutério, C1-C6 alquila deuterada, -CN, - (CR92)nOR4, -C(O)R4, -(CR92)nC(=O)OR4, R10, -(CR92)nR10, - ((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)2, - OR4 e -(CR92)nCN; ou m é 4 e R20 é deutério;

[00068] R1 é selecionado dentre C1-C6 aquila e halo;

[00069] cada R11 é independentemente selecionado dentre H, halo, e C1-C6 alquila; L2 é -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, - C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, - (CR92)nNR4C(=O)- ou -(CR92)nNR4C(=O)O-; R2 é R3 ou L2R3;

[00070] R3 é selecionado dentre uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma ciclobutanona, uma ciclopentanona e uma C3-C8 cicloalquila substituída,

[00071] sendo que a C3-C8 cicloalquila substituída de R2 é substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, - C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4, -O(CR92)nOR4, -C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, - NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, -(CR92)nR8, C1-C6 alcóxi deuterado, - S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, -S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, um dioxolano ligado por expiro, um dioxolano ligado por expiro que é substituído com C1-C6 alquila, um dioxano ligado por expiro, uma tetra-hidrofuranila ligada por expiro, um oxetano ligado por expiro, uma ciclobutanona ligada por expiro, um ciclobutanol ligado por expiro, uma ponte de C1 alquila, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, -OR4 e R8;

[00072] cada R4 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00073] R5 é uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou O ou uma C3C8 cicloalquila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila;

[00074] cada R6 é independentemente selecionado dentre - NHC(O)OR4, -OR4 e -(CR92)nOR4;

[00075] cada R7 é independentemente selecionado dentre C1-C6 haloalquila;

[00076] R8 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -C(O)OR4 e - S(O)2R4;

[00077] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00078] R10 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4 e -S(O)2R4; t é 1, 2 ou 3, e

[00079] cada n é independentemente selecionado dentre 1, 2, 3 e 4.

[00080] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib) ou Fórmula (IIb),

[00081] m é 1 e R20 é selecionado dentre H, -F, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, deutério, C1-C6 alquila deuterada, -CN, - (CR92)nOR4, -C(O)R4, -(CR92)nC(=O)OR4, R10, -(CR92)nR10, - ((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)2, - OR4 e -(CR92)nCN; ou m é 4 e R20 é deutério;

[00082] R1 é selecionado dentre C1-C6 aquila e halo;

[00083] cada R11 é independentemente selecionado dentre H, halo, e C1-C6 alquila; L2 é -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, - C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, - (CR92)nNR4C(=O)- ou -(CR92)nNR4C(=O)O-; R2 é R3 ou L2R3;

[00084] R3 é selecionado dentre uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma ciclobutanona, uma ciclopentanona e uma C3-C8 cicloalquila substituída,

[00085] sendo que a C3-C8 cicloalquila substituída de R2 é substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, - C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4, -O(CR92)nOR4, -C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, - NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, -(CR92)nR8, C1-C6 alcóxi deuterado, - S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, -S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, um dioxolano ligado por expiro, um dioxolano ligado por expiro que é substituído com C1-C6 alquila, um dioxano ligado por expiro, uma tetra-hidrofuranila ligada por expiro, um oxetano ligado por expiro, uma ciclobutanona ligada por expiro, um ciclobutanol ligado por expiro, uma ponte de C1 alquila, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, -OR4 e R8;

[00086] cada R4 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00087] R5 é uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou O ou uma C3C8 cicloalquila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila;

[00088] cada R6 é independentemente selecionado dentre - NHC(O)OR4, -OR4 e -(CR92)nOR4;

[00089] cada R7 é independentemente selecionado dentre C1-C6 haloalquila;

[00090] R8 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -C(O)OR4 e - S(O)2R4;

[00091] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[00092] R10 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4 e -S(O)2R4; t é 1, 2 ou 3, e

[00093] cada n é independentemente selecionado dentre 1, 2, 3 e 4.

[00094] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), R1 é selecionado dentre -CH3 e F.

[00095] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), R1 é -CH3.

[00096] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), cada R11 é independentemente selecionado dentre H, F e -CH3.

[00097] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), cada R11 é H.

[00098] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), R3 é selecionado dentre uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma ciclobutanona, uma ciclopentanona e uma C3-C8 cicloalquila substituída, sendo que a C3-C8 cicloalquila substituída de R3 é substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, -OR4, -(CR92)nOR4, - O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -NR4C(=O)OR4, - NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, C1-C6 alcóxi deuterado, um dioxolano ligado por expiro, um dioxolano ligado por expiro que é substituído com C1-C6 alquila, um dioxano ligado por expiro, uma tetra-hidrofuranila ligada por expiro, uma ciclobutanona ligada por expiro, um ciclobutanol ligado por expiro, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N e O e uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N e O substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila.

[00099] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), cada R6 é independentemente selecionado de, -OR4 e - (CR92)nOR4.

[000100] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), cada R4 é independentemente selecionado dentre H, metila, etila, propila, butila, i-propila e t-butila.

[000101] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), cada R5 é independentemente selecionado dentre ciclopropila ou morfolinila.

[000102] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), cada R6 é independentemente selecionado dentre OH e - CH2OH.

[000103] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), cada R7 é independentemente selecionado dentre CH2F, - CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3 e -CF3.

[000104] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), cada R9 é independentemente selecionado dentre H, metila e etila.

[000105] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), R8 é selecionado dentre an an unsubstituted C3- C8cicloaquila e uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N.

[000106] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), R2 é R3.

[000107] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), R3 é selecionado dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, cada das quais é não substituída ou cada das quais é substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de -F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -CH2OCH3, - NH2, -N(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, =N-OCH3, =N-OCH2CH3, =N- OCH(CH3)2, =N-OH, =N-O-CH2R5, =N-O-CH2CH2R5, - NHC(=O)OC(CH3)3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH2OCH3, - NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OH, -NHS(=O)2CH3, -N(C(=O)OCH3)2, =CH2, =CHCH2CH2OH, -OCD3, ciclopropila, triazolila, pirazolila, um dioxolano ligado por expiro, um dioxolano ligado por expiro que é substituído com um -CH3, um dioxano ligado por expiro, uma tetra- hidrofuranila ligada por expiro, uma ciclobutanona ligada por expiro, um ciclobutanol ligado por expiro, piperidinila e piperazinila substituídas com a -CH3, ou R3 é uma ciclobutanona ou uma ciclopentanona.

[000108] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), R3 é ciclopropila substituída com 1 ou 2 F, ou R3 é ciclobutila substituída com 2.

[000109] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), m é 1 e R20 é selecionado dentre H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquila deuterada, -CN, - (CR92)nOR4, -(CR92)nC(=O)OR4, R10, -(CR92)nR10, -((CR92)nO)tR4, - (CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, e -C(=O)N(R4)2.

[000110] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), m é 1 e R20 é selecionado dentre H, -F, -CH3, -CF3, -CD3, -CN, -OCHF2, -C(CH3)OH, -CH2CH2C(=O)OC(CH3)3, -CH2OCH2CH2OH, -CH2OCH2CF3, -C(=O)NH2, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2F, -CH2CH2C(=O)CH3, -CH2OH e -CH2OCH3.

[000111] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), m é 1 e R20 é -CH3.

[000112] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), m é 1 e R20 é H.

[000113] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), R10 é selecionado dentre morfolinila, piperidinila, piperidin- 1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazinila, piperazin-1-ila, pirazolila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, triazolila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, 1H-1,2,4-triazol-5- ila, tiazolila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, imidazolila, imidazol-1-ila, imidazol- 2-ila, cada das quais é não substituída ou cada das quais é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(CR92)nOR4, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -(C(R9)2)nR5 e -S(=O)2R4, ou R10 é selecionado dentre uma oxazolidin-2-ona e uma pirrolidin-2-ona.

[000114] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), R10 é selecionado dentre morfolinila, piperidinila, piperidin- 1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazinila, piperazin-1-ila, pirazolila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, triazolila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, 1H-1,2,4-triazol-5- ila, tiazolila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, imidazolila, imidazol-1-ila, imidazol- 2-ila, cada das quais é não substituída ou cada das quais é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -CH3, - CH2CH2OH, -CH2C(O)OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -S(O)2CH3 e - CH2CH2-R5.

[000115] Em certas modalidades de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib) ou Fórmula (IIb), m é 4 e R20 é deutério.

[000116] Certas modalidades dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são selecionadas de:

[000117] N-{5-[3-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2- metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3- oxociclopentil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[3- (hidroxi-imino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(4,4- difluorciclo-hexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N- (5-{5-[3-(metoxi-imino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-[5-(5-{5,8-dioxas- piro[3.4]octan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[(6R)-6-metil-5,8-dioxaspi- ro[3.4]octan-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-[5-(5-{5,9-dioxaspiro[3,5]nonan-2-il}-1,2,4-oxadiazol- 3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{2-metil-5- [5-(3-oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[(6S)-6-metil-5,8-dioxaspiro[3.4]octan- 2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(etoxi- imino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-[5-(5-{3-[(ciclopropil- metóxi)imino]ciclobutil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-[2-metil-5-(5-{3-[(propan-2-ilóxi)imino]ci- clobutil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3-aminociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(2- metoxietóxi)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-metoxiciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N- (5-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{1-[3-(3- {imidazo[1,2-a]piridina-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]ciclopropil}carbamato de terc-butila; N-{5-[5-(1-metanossulfonami- dociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridina-3-amido}-4- metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}-N- (metoxicarbonil)carbamato de metila; N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2- a]piridina-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]ciclopropil}carbamato de metila; N-(5-{5-[3-hidróxi-3-(trifluorme- til)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; N-{[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridina-3-amido}-4- metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}carbamato de 1-metilciclopropila; N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridina-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de metila; N-{5-[5-(1-metanossul- fonamidociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[1-(dimetilamino)ciclopropil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N- {2-metil-5-[5-(3-metilidenociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-ciclopropil-3- hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(3-hidroxipropilideno)ciclobutil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-[2-metil-5-(5-{5-oxaspiro[3.4]octan-2-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-[5-(5- {[(3,3-difluorciclobutil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilfenil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5- [(2,2,3,3-tetrafluorciclobutóxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3- fluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}-6-[(2-hidroxietóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}-6-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5- [5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-hidroxietil)- 1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-metil-1H- pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N- (2-metil-5-{5-[3-(1H-pirazol-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1,3-tiazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorfenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorfenil}-6-[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(1- metanossulfonilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-{1- [2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- fluorfenil}-6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2,2-trifluoretóxi)metil]imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxa- diazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}-6-(3-hidróxi-3-metilbutil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbo- xamida; N-(5-{5-[2-(1-hidroxiciclopropil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[2-(morfolin-4- il)etil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclobutil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N- {5-[5-(3,3-dimetilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(morfolin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 6-ciano-N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-fluorfenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 3-N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2- a]piridina-3,6-dicarboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(2,2-difluorciclopropil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N- {5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(1H- 1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-[1-(2-hidroxietil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5- (3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,4- dimetilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}-6-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; 7-ciano-N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N- [5-(5-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-[2-metil-5-(5-{6-oxospiro[3,3]heptan-2- il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N- {5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2- oxopirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2- difluoretóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3- etilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(morfolin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-fluoretóxi)metil]imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-5- il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(2,2- difluorciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2,2- trifluoretóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-[5-(5- ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]-6-[(2,2,2- trifluoretóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5- [(1R)-2,2-difluorciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2- difluorciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-hidróxi-3-(trifluormetil)ciclobutil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; 6-fluor-N-(5-{5-[3-hidróxi-3-(trifluormetil)ciclobutil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-5,6,7,8- tetradeuteroimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[(3,3- difluorciclobutil)carbamoil]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; 7-fluor-N-(5-{5-[3-hidróxi-3-(trifluormetil)ciclobutil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(5-{5-[3-metóxi-3-(trifluormetil)ciclobutil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 6- fluor-N-(5-{5-[1-(metoximetil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-metoxietil)- 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N- [5-(5-{6-hidroxispiro[3,3]heptan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilfenil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S,2S)-2- fluorciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; 7-metil-N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3- tetrafluorciclobutóxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; 6-metil-N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluor- ciclobutóxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-[5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N- (5-{5-[(1R,2S)-2-fluorciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7- metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-fluorci- clopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piri- dina-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorciclopropil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2,4-dimetilfe- nil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2- fluorciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-fluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5- [5-(3-fluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6- metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2- fluorciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{3,3-difluor-1-[3-(3-{imidazo[1,2- a]piridina-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ci- clobutil}carbamato de metila; N-{3,3-difluor-1-[3-(4-metil-3-{7- metilimidazo[1,2-a]piridina-3-amido}fenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]ciclobutil}carbamato de metila, e N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-fluoretóxi)metil]imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida.

[000118] Outras modalidades preferidas dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são selecionadas de:

[000119] N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2- difluorciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorciclopropil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N- (5-{5-[(1S,2R)-2-fluorciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, e N-(5-{5-[(1R,2S)-2- fluorciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida.

[000120] Certas modalidades dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são selecionadas de:

[000121] N-[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilfenil]imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5- [5-(3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[(3Z)-3-(metoxi-imino)ciclo- pentil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbo- xamida; N-(5-{5-[(3Z)-3-(hidroxi-imino)ciclopentil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[1- (trifluormetil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3- oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3- (piperidin-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(morfolin-4-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadia- zol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(4- metilpiperazin-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]imi- no}ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carbo- xamida; N-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridina-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de terc-butila; N-{5-[5-(3-aminoci- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-{5-[5-(3-metanossulfonamidociclobutil)-1,2,4-oxadia- zol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{2-[3-(3- {imidazo[1,2-a]piridina-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]etil}carbamato de 1-metilciclopropila; N-{5-[5-(1-aminociclopropil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[1-(2-metoxiacetamido)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-[5-(5-{3-[(2-meto- xietil)amino]ciclobutil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-fluorfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[3- metóxi-3-(trifluormetil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-N- metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2- a]piridina-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carba- mato de terc-butila; N-{5-[5-(1-aminociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{2-fluor-5-[5-(3- metilidenociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(5-{5-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-[5-(5-{[(2,2- difluorciclopropil)formamido]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfe- nil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-[(3-{4-metil-3-[7-(trifluor- metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-amido]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]car- bamato de 1-metilciclopropila; N-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridina-3- amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de metila; 3-[3-({5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}carba- moil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]propanoato de terc-butila; N-{5-[5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorci- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-{[4-(2-hidroxietil)piperazin- 1-il]metil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorci- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-metoxietóxi)metil]imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; ácido 2-{4-[3-({5-[5-(3,3-difluorci- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}carbamoil)imidazo[1,2-a]piri- din-6-il]-1H-pirazol-1-il}acético; N-{5-[5-(1-hidroxiciclopropil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5- [5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(difluormetó- xi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(1H-1,2,4- triazol-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; 6-fluor-N-{5-[5-(3-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclobutil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-fluorfenil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5- [5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(2-hidróxi-2- metilpropil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorci- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il)metil]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorci- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-hidróxi-2-metilpropil)imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-dimetilciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-fluorfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5- [5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorfenil}-6-(5-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 6-fluor-N-{5-[5- (3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imida- zo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(2-hidroxiciclopropil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{3- [5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetilfenil}imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-ciano-N-{5-[5-(3,3-difluorciclobu- til)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxami- da; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1- hidroxietil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorci- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(5-metil-1H-imidazol-1- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-metoxietóxi)metil]imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorciclopropil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxa- mida; N-{5-[5-(1-fluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imida- zo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5-[5-(1-hidroxiciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-{5- [5-(1-carbamoilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-fluorimi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e N-{5-[5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida.

[000122] Outro aspecto fornecido aqui são composições farmacêuticas que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), e um veículo farmaceuticamente eficaz. Em certas modalidades de tais composições farmacêuticas, a composição farmacêutica é formulada para administração intravenosa, administração intravitrial, administração intramuscular, administração oral, administração retal, administração transdérmica, administração pulmonar, administração por inalação, administração nasal, administração tópica, administração oftálmica ou administração óptica. Em outras modalidades, tais composições farmacêuticas são na forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, um inalante, uma solução de spray nasal, um supositório, uma solução, uma emulsão, um unguento, colírio ou gota otológica. Em outras modalidades, tais composições farmacêuticas são formuladas para administração oral e são na forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, uma solução, ou uma emulsão. Em outras modalidades, tais composições farmacêuticas são formuladas para administração oral e são na forma de um comprimido, uma pílula, ou uma cápsula. Em outras modalidades, tais composições farmacêuticas também incluem um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, tais composições farmacêuticas anteriormente mencionadas também incluem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[000123] Outro aspecto fornecido aqui são medicamentos para o tratamento de um paciente com uma doença ou distúrbio associado com atividade de c-kit ou PDGFR cinase, ou atividade de c-kit e PDGFR cinase, e tais medicamentos incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf). Em certas modalidades deste aspecto, a doença é uma doença associada com mastócito, uma doença respiratória, um distúrbio inflamatório, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), um distúrbio autoimune, uma doença metabólica, uma doença de fibrose, uma doença dermatológica, hipertensão arterial pulmonar (PAH) ou hipertensão pulmonar primária (PPH). Em outras modalidades deste aspecto, a doença é asma, rinite alérgica, hipertensão arterial pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose cardíaca, escleroderma, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), urticária, dermatose, diabetes tipo I ou diabetes tipo II.

[000124] Outro aspecto fornecido aqui, são medicamentos para o tratamento de uma doença mediada pela atividade de c-kit ou PDGFR cinase, ou atividade de c-kit e PDGFR cinase, em um paciente em necessidade dos mesmos, e tais medicamentos incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), e a doença é uma doença associada com mastócito, uma doença respiratória, um distúrbio inflamatório, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), um distúrbio autoimune, uma doença metabólica, uma doença de fibrose, uma doença dermatológica, hipertensão arterial pulmonar (PAH) ou hipertensão pulmonar primária (PPH).

[000125] Em certas modalidades deste aspecto, a doença é asma, rinite alérgica, hipertensão arterial pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose cardíaca, escleroderma, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), urticária, dermatose, diabetes tipo I ou diabetes tipo II.

[000126] Outro aspecto fornecido aqui é the uso de um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf) na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente onde a atividade de c-kit ou PDGFR cinase, ou atividade de c-kit e PDGFR cinase está implicada.

[000127] Outro aspecto fornecido aqui inclui métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio onde a atividade de c-kit ou PDGFR cinase, ou atividade de c-kit e PDGFR cinase está implicada, sendo que o método inclui administrar a um sistema ou indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos, desse modo tratamndo uma doença ou distúrbio. Em certas modalidades de tais métodos, os métodos incluem administrar o composto a um sistema de tecido ou célula ou a um indivíduo humano ou animal. Em certas modalidades de tais métodos, a doença ou condição é uma doença metabólica, uma doença fibrótica, uma doença respiratória, uma doença ou distúrbio inflamatório, uma doença dermatológica ou uma doença autoimune. Em certas modalidades de tais métodos, a doença ou condição é asma, rinite alérgica, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), hipertensão arterial pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose cardíaca, escleroderma, urticária, dermatoses, dermatite atópica, diabetes tipo I ou diabetes tipo II.

[000128] Outro aspecto fornecido aqui é um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf) para uso no tratamento de uma doença mediada por c-kit, PDGFRα, PDGFRβ ou combinação dos mesmos, sendo que a doença é selecionada de uma doença associada com mastócito, uma doença respiratória, um distúrbio inflamatório, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), um distúrbio autoimune, uma doença metabólica, uma doença de fibrose, uma doença dermatológica, hipertensão arterial pulmonar (PAH) e hipertensão pulmonar primária (PPH). Em certas modalidades deste aspecto, a doença é selecionada de uma doença associada com mastócito, uma doença respiratória, um distúrbio inflamatório, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), um distúrbio autoimune, uma doença metabólica, uma doença de fibrose, uma doença dermatológica, hipertensão arterial pulmonar (PAH) e hipertensão pulmonar primária (PPH). Em outras modalidades a doença é asma, rinite alérgica, hipertensão arterial pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose cardíaca, escleroderma, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inUflamatória do intestino (IBD), urticária, dermatose, diabetes tipo I ou diabetes tipo II.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

[000129] O termo “alquila”, como usado aqui, se refere a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturado. Em certas modalidades tais grupos alquila são opcionalmente substituída. Como usado aqui, os termos "C1-C3 alquila”, "C1-C4 alquila”, "C1-C5 alquila”, "C1-C6 alquila”, "C1-C7 alquila” e "C1-C8alquila” se referem a um grupo alquila contendo pelo menos 1, e no máximo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, respectivamente. Se não de outro modo especificado, um grupo alquila geralmente é uma C1-C6 alquila. Exemplos não limitantes de grupos alquila como usado aqui incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila e similares.

[000130] O termo “alcóxi,” como usado aqui, se refere ao grupo -ORa, onde Ra é um grupo alquila como definido aqui. Como usado aqui, os termos "C1-C3alcóxi”, "C1-C4alcóxi”, "C1-C5alcóxi”, "C1-C6 alcóxi”, "C1- C7alcóxi” e "C1-C8alcóxi” se referem a um grupo alcóxi sendo que a porção alquila contém pelo menos 1, e no máximo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, átomos de carbono. Exemplos não limitantes de grupos alcóxi, como usado aqui, incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butilóxi, t- butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi, nonilóxi, decilóxi e similares.

[000131] O termo “cicloalquila,” como usado aqui, se refere a uma construção de anel saturado, bicíclico fundido, tricíclico, espirocíclico ou policíclico em ponte. Como usado aqui, os termos "C3-C5 cicloalquila”, "C3-C6 cicloalquila”, "C3-C7 cicloalquila”, "C3-C8 cicloalquila, "C3-C9 cicloalquila e "C3-C10 cicloalquila” se referem a um grupo cicloalquila sendo que a construção de anel saturado monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico em ponte contém pelo menos 3, e no máximo 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, átomos de carbono. Exemplos não limitantes de grupos cicloalquila, como usado aqui, incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, e similares.

[000132] O termo "halo,” como usado aqui, se refere a substituintes de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I).

[000133] Os termos “haloalquila” ou “alquila substituída por halo,” como usado aqui, se refere a um grupo alquila como definido aqui, substituído com um ou mais grupos halo como definido aqui. Os grupos halo são iguais ou diferentes. A haloalquila pode ser monohaloalquila, di-haloalquila ou polihaloalquila, incluindo perhaloalquila. A perhalo- alquila se refere a uma alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos com átomos de halo. A monohaloalquila pode ter um iodo, bromo, cloro ou fluor dentro do grupo alquila. Grupos di-haloalquila e polihaloalquila podem ter dois os mais dos mesmoa átomos de halo ou uma combinação de grupos halo diferentes na alquila. Tais grupos haloalquila são também referidos aqui como "C1-C3haloalquila”, "C1- C4haloalquila”, "C1-C5haloalquila”, "C1-C6 haloalquila", "C1-C7haloalquila” e "C1-C8haloalquila” sendo que the grupo alquila contém pelo menos 1, e no máximo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, respectivamente. Exemplos não limitantes de tais grupos haloalquila de cadeia linear ou ramificada, como usado aqui, incluem fluormetila, difluormetila, trifluormetila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoretila, heptafluorpropila, difluorclorometila, diclorofluormetila, difluoretila, difluorpropila, dicloroetila e dicloropropila. Em certas modalidades, um grupo haloalquila é trifluormetila.

[000134] O termo “heteroarila,” como usado aqui, se refere a um anel monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente, selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, um anel bicíclico fundido de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente, selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e onde pelo menos um dos anéis é aromático, ou um anel tricíclico fundido de 12 a 14 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente, selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e onde pelo menos um dos anéis é aromático. Tais sistemas de anel bicíclicos e tricíclicos fundidos podem ser fundidos a um ou mais anéis arila, cicloalquila, ou heterocicloalquila. Exemplos não limitantes de grupos heteroarila, como usado aqui, incluem 2- ou 3-furila; 1-, 2-, 4-, ou 5-imidazolila; 3-, 4-, ou 5-isotiazolila; 3-, 4-, ou 5-isoxazolila; 2-, 4-, ou 5-oxazolila; 4- ou 5-1,2,3-oxadiazolila; 2- ou 3-pirazinila; 1-, 3-, 4-, ou 5- pirazolila; 3-, 4-, 5- ou 6-piridazinila; 2-, 3-, ou 4-piridila; 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila; 1-, 2- ou 3-pirrolila; 1- ou 5-tetrazolila; 2- ou 5-1,3,4- tiadiazolila; 2-, 4-, ou 5-tiazolila; 2- ou 3-tienila; 2-, 4- ou 6-1,3,5-triazinila; 1-, 3- ou 5-1,2,4-triazolila; 1-, 4- ou 5-1,2,3-triazolila; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6, 7-, 8-, ou 9-acridinila; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- benzo[g]isoquinolina; 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila; 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila; 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-benzo[b]tienila; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-benzo[b]oxepina; 2-, 4-, 5-, 6, 7-, ou 8-benzoxazinila; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8, ou 9-carbazolila; 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinnolinila; 2-, 4-, ou 5-4H-imidazo[4,5-d] tiazolila; 2-, 3-, 5-, ou 6- imidazo[2,1-b] tiazolila; 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazinila; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila; 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-indolizinila; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- isoindolila; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinoliila; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- naftiridinila; 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-perimidinila; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7 , 8-, 9-, ou 10-fenanthridinila; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- fenathrolinila; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7, 8-, 9-, ou 10-fenotiazinila; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenoxazinila; 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-ftalazinila; 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila; 2-, 6-, 7-, ou 8- purinila; 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ou 11-7H-pirazino[2,3- c]carbazolila; 2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-furo[3,2-b]-piranila; 1-, 3-, ou 5-1H- pirazolo[4,3-d]-oxazolila; 2-, 3-, 5-, ou 8-pirazino[2,3-d]piridazinila; 1-, 2, 3-, 4-, 5-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila; 2-, 3-, 4-, ou 5-tieno[2,3-b]furanila, e 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9-furo[3,4-c]cinolinila.

[000135] O termo “heteroátomos,” como usado aqui, se refere aos átomos de nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S).

[000136] O termo “heterocicloalquila,” como usado aqui se refere a uma estrutura de anel de hidrocarboneto monocíclica de 3 a 6 membros saturada, uma estrutura de anel de hidrocarboneto bicíclica fundida de 6 a 9 membros saturada, ou uma estrutura de anel de hidrocarboneto tricíclica fundida de 10 a 14 membros saturada, sendo que um a quatro dos carbonos de anel da estrutura de anel de hidrocarboneto são substituídos por um a quatro grupos independentemente selecionados de -O-, -NR-, ou -S-, sendo que R é hidrogênio, C1-C4 alquila ou um grupo de proteção amino.

[000137] Exemplos não limitantes de grupos heterocicloalquila, como usado aqui, incluem aziridinila, aziridin-1-ila, aziridin-2-ila, aziridin-3-ila, oxiranila, oxiran-2-ila, oxiran-3-ila, thiiranila, thiiran-2-ila, thiiran-3-ila, azetadinila, azetadin-1-ila, azetadin-2-ila, azetadin-3-ila, oxetanila, oxetan-2-ila, oxetan-3-ila, oxetan-4-ila, tietanila, tietan-2-ila, tietan-3-ila, tietan-4-ila, pirrolidinila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, pirrolidin-4-ila, pirrolidin-5-ila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidrofuran-4-ila, tetra-hidrofuran-5-ila, tetra- hidrotienila, tetra-hidrotien-2-ila, tetra-hidrotien-3-ila, tetra-hidrotien-4- ila, tetra-hidrotien-5-ila, piperidinila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperidin-5-ila, piperidin-6-ila, tetra-hidro- piranila, tetra-hidropiran-2-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra-hidropiran-4- ila, tetra-hidropiran-5-ila, tetra-hidropiran-6-ila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidrotiopiran-2-ila, tetra-hidrotiopiran-3-ila, tetra-hidrotiopiran-4-ila, tetra-hidrotiopiran-5-ila, tetra-hidrotiopiran-6-ila, piperazinila, piperazin- 1-ila, piperazin-2-ila, piperazin-3-ila, piperazin-4-ila, piperazin-5-ila, piperazin-6-ila, morfolinila, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, morfolin-4-ila, morfolin-5-ila, morfolin-6-ila, tiomorfolinila, tiomorfolin-2-ila, tiomorfolin- 3-ila, tiomorfolin-4-ila, tiomorfolin-5-ila, tiomorfolin-6-ila, oxatianila, oxatian-2-ila, oxatian-3-ila, oxatian-5-ila, oxatian-6-ila, ditianila, ditian-2- ila, ditian-3-ila, ditian-5-ila, ditian-6-ila, azepanila, azepan-1-ila, azepan- 2-ila, azepan-3-ila, azepan-4-ila, azepan-5-ila, azepan-6-ila, azepan-7- ila, oxepanila, oxepan-2-ila, oxepan-3-ila, oxepan-4-ila, oxepan-5-ila, oxepan-6-ila, oxepan-7-ila, tiepanila, tiepan-2-ila, tiepan-3-ila, tiepan-4- ila, tiepan-5-ila, tiepan-6-ila, tiepan-7-ila, dioxolanila, dioxolan-2-ila, dioxolan-4-ila, dioxolan-5-ila, tioxanila, tioxan-2-ila, tioxan-3-ila, tioxan- 4-ila, tioxan-5-ila, ditiolanila, ditiolan-2-ila, ditiolan-4-ila, ditiolan-5-ila, pirrolinila, pirrolin-1-ila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, pirrolin-4-ila, pirrolin-5- ila, imidazolinila, imidazolin-1-ila, imidazolin-3-ila, imidazolin-4-ila, imidazolin-5-ila, imidazolidinila, imidazolidin-1-ila, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-3-ila, imidazolidin-4-ila, imidazolidin-4-ila, pirazolinila, pirazolin-1-ila, pirazolin-3-ila, pirazolin-4-ila, pirazolin-5-ila, pirazolidinila, pirazolidin-1-ila, pirazolidin-2-ila, pirazolidin-3-ila, pirazolidin-4-ila, pirazolidin-5-ila, hexaidro-1,4-diazepinila, diidrofuranildiidropiranila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2H-piranila, 4H-piranila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, 3-azabiciclo[3.1,0]hexanila, 3- azabiciclo[4,1,0]heptanila, pirrolidinil-2-ona, piperidinil-3-ona piperidinil- 2-ona, piperidinil-4-ona, e 2H-pirrolila.

[000138] O termo “aceitável” com respeito a um composto, formulação, composição ou ingrediente, como usado aqui, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente sobre a saúde geral do indivíduo que está sendo tratado.

[000139] O termo “administração” ou “administrar” do composto objeto significa fornecer um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo a um indivíduo em necessidade de tratamento.

[000140] O termo “doença autoimune,” ou “distúrbio autoimune,” como usado aqui, se refere à doenças sendo que células descontrolavelmente atacam os tecidos e órgãos do próprio corpo (autoimunidade), produzindo reações inflamatórias e outros sérios sintomas e doenças. Exemplos não limitantes de doenças autoimunes incluem púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide (RA), esclerose múltipla (MS), diabetes melito tipo 1 ou imunomediada, glomerulonefrite imunomediada, esclerodermia, anemia perniciosa, alopécia, pênfigo, pênfigo vulgar, miastenia grave, doenças do intestino inflamatório, doença de Crohn, psoríase, doenças da tireoide autoimunes, e doença de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, dermatomiosite, síndrome de Goodpasture, miastenia grave pseudoparalítica, oftalmia simpática, uveíte pacogene, hepatite agressiva crônica, cirrose biliar primária, anemia hemolítica autoimune, doença Werlof, vitiligo vulgar, doença de Behcet, doença de colágeno, uveíte, síndrome de Sjogren, miocardite autoimune, doenças hepáticas autoimunes, gastrite autoimune, pênfigo, síndrome Guillain- Barre, e Mielopatia associada com HTLV-1.

[000141] O termo “veículo,” como usado aqui, se refere aos compostos ou agentes químicos que facilitam a incorporação de um composto descrito aqui em células ou tecidos.

[000142] Os termos “coadministração” ou “administração combinada” ou similares, como usado aqui, são entendidos abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são pretendidos incluirem regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.

[000143] O termo “doença dermatológica” ou “distúrbio dermatológico,” como usado aqui se refere a um distúrbio da pele. Tais distúrbios dermatológicos incluem, porém não estão limitados a, distúrbios proliferativos ou inflamatórios da pele, tais como, dermatite atópica, distúrbios bolhosos, colagenoses, eczema de dermatite de contato, Doença Kawasaki, rosácea, Síndrome Sjogren-Larsso, ceratose actínica, carcinoma de célula basal e urticária.

[000144] O termo “diluente,” como usado aqui, se refere a compostos químicos que são usados para diluir um composto descrito aqui antes da liberação. Os diluentes podem também ser usados para estabilizar os compostos descritos aqui.

[000145] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usados aqui, se referem a uma quantidade suficientede um composto descrito aqui sendo administrado que aliviará em alguma extensão um ou mais dos sintomas da doença ou condição que está sendo tratada. O resultado pode ser redução e/ou alívio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição compreendendo um composto como descrito aqui requerida para fornecer um decréscimo clinicamente significante em sintomas de doença. Uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada usando técnicas, tais como um estudo de escala da dose.

[000146] Os termos “realça” ou “realçando,” como usados aqui, significam aumentar ou prolongar em potência ou duração um efeito desejado. Desse modo, com respeito ao realce do efeito de agentes terapêuticos, o termo “realçando” se refere à capacidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos sobre um sistema. Uma "quantidade eficaz de realce", como usado aqui, se refere a uma quantidade adequada para realçar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado.

[000147] Os termos “fibrose” ou “doença fibrose,” como usados aqui, se referem a condições que acompanham inflamação aguda ou crônica e estão associados com o acúmulo anormal de células e/ou colágeno e incluem, porém não estão limitados a fibrose de órgãos ou tecidos individuais, tais como o coração, rins, articulações, pulmão, ou pele, e incluem distúrbios tais como fibrose pulmonar idiopática e alveolite fibrosante criptogênica.

[000148] O termo “doença ou distúrbios inflamatórios”, como usado aqui, se refere àquelas doenças ou condições que são caracterizadas por um ou mais dos sinais de dor (dor, da geração de substâncias nocivas e a estimulação de nervos), calor (calor, de vasodilatação), vermelhidão (rubor, de vasodilatação e fluxo sanguíneo aumentado), inchação (tumor, de influxo excessivo ou escoamento de fluido limitado), e perda de função (functio laesa, que pode ser parcial ou completa, temporária ou permanente). A inflamação toma muitas formas e inclui, porém não está limitada à inflamação que é uma ou mais das seguintes: aguda, adesiva, atrófica, catarral, crônica, cirrótica, difusa, disseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplástica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plástica, produtiva, prolífera, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, soroplástica, serosa, simples, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática, e/ou ulcerativa. Distúrbios inflamatórios também incluem, sem ser limitados àqueles que afetam os vasos sanguíneos (poliarterite, artrite temporal); articulações (artrite: cristalina, ósteo-, psoriática, reativa, reumatoide, de Reiter); trato gastrointestinal (Doença); pele (dermatite); ou múltiplos órgãos e tecidos (lúpus eritematoso sistêmico).

[000149] Como usado aqui, o termo “inibir”, “inibição” ou “inibindo” se refere à redução ou supressão de uma determinada condição, sintoma, ou distúrbio, ou doença, ou um significante decréscimo na atividade de referência de uma atividade ou processo biológico.

[000150] O termo “farmaceuticamente aceitável,” como usado aqui, se refere a um material, tal como um veículo ou diluente, que não ab-roga a atividade ou propriedades biológicas dos compostos descritos aqui. Tais materiais são administrados a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira deletéria com qualquer dos componentes da composição sendo que estão contidos.

[000151] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, inclui qualquer e todos os solventes, meio de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, preservativos (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardo da absorção, sais, preservativos, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, pigmentos, e similares e combinações dos mesmos, como seria conhecido por aqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Ed. Mack Printing Company, 1990, páginas 1289 a 1329). Exceto à medida que, qualquer veículo convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso em composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.

[000152] O termo “sal farmaceuticamente aceitável,” como usado aqui, se refere a uma formulação de um composto que não causa significante irritação a um organismo ao qual ele é administrado e não ab-roga a atividade e propriedades biológicas dos compostos descritos aqui.

[000153] Os termos “combinação” ou “combinação farmacêutica”, como usado aqui significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui combinações tanto fixadas quanto não fixadas dos ingredientes ativos. O termo “combinação fixada” significa que os ingredientes ativos, a título de exemplo, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) e agente terapêutico adicional, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo “combinação não fixada” significa que os ingredientes ativos, a título de exemplo, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) e agente terapêutico adicional, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo específico, sendo que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.

[000154] Os termos “composição” ou “composição farmacêutica”, como usados aqui, se referem a uma mistura de pelo menos um composto, tais como os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) fornecidos aqui, com pelo menos um e opcionalmente mais de um outro componentes químicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como veículos, estabilizantes, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou excipientes.

[000155] O termo “doença respiratória”, como usado aqui, se refere às doenças que afetam os órgãos que estão envolvidos em respiração, tais como o nariz, garganta, laringe, traqueia, brônquios, e pulmões. Doenças respiratórias incluem, porém não estão limitadas à asma, síndrome da angústia respiratória de adulto e asma alérgica (extrínsica), asma não alérgica (intrínsica), asma severa aguda, asma crônica, asma clínica, asma noturna, asma induzida por alérgeno, asma sensível à aspirina, asma induzida por exercício, hiperventilação isocápnica, asma de início na infância, asma de início na idade adulta, asma variante de tosse, asma ocupacional, asma resistente a esteroide, asma sasonal, rinite alérgica sasonal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, incluindo bronquite crônica ou enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial e/ou inflamação das vias aéreas e fibrose cística, e hipoxia.

[000156] O termo “indivíduo” ou “paciente”, como usado aqui, abrange mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, porém não estão limitados a, seres humanos, chimpanzés, símios, macacos, gado vacum, cavalos, ovelhas, cabras, suíno; coelhos, cães, gatos, ratos, camundongos, cobaias, e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, porém não estão limitados a, pássaros, peixe e similares. Frequentemente o indivíduo é um ser humano, e pode ser um ser humano que foi diagnosticado como em necessidade de tratamento para uma doença ou distúrbio descrito aqui.

[000157] Como usado aqui, um indivíduo está “em necessidade de” um tratamento se tal indivíduo se beneficiaria biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento.

[000158] O termo “inibidor de c-kit,” como usado aqui, se refere a um composto que inibe c-kit cinase.

[000159] O termo “doença ou distúrbio associado com a atividade de c-kit”, como usado aqui, se refere a qualquer estado de doença associado com uma c-kit cinase. Tais doenças ou distúrbios incluem, porém não estão limitados a uma doença associada com mastócito, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças de fibrose, uma doença dermatológica, doenças metabólicas e doenças autoimunes, tal como, por meio de exemplo apenas, asma, dermatite, rinite alérgica, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose cardíaca, escleroderma, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), urticária, artrite reumatoide, esclerose múltipla, urticária, hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar primária (PPH), dermatose, diabetes, diabetes tipo I e diabetes tipo II.

[000160] O termo “inibidor de PDGFR”, como usado aqui, se refere a um composto que inibe PDGFR cinase.

[000161] O termo “doença ou distúrbio associado com atividade de PDGFR,” como usado aqui, se refere a qualquer estado de doença associado com uma PDGFR cinase. Tais doenças ou distúrbios incluem, porém não estão limitados à doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças de fibrose, doenças metabólicas e doenças autoimunes, tal como, por meio de exemplo apenas, asma, dermatite, rinite alérgica, escleroderma, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), urticária, artrite reumatoide, esclerose múltipla, hipertensão arterial pulmonar e diabetes.

[000162] O termo “um isômero óptico” ou “um estereoisômero”, como usado aqui, se refere a qualquer das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode ser ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. O termo "quiral" se refere às moléculas que têm a propriedade de não sobreposição sobre seu parceiro de imagem de espelho, enquanto o termo "aquiral" se refere às moléculas que se sobrepõem sobre seu parceiro de imagem de espelho. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto. “Enantiômeros” são um par de estereoisômeros que são imagens de espelho um do outro que não se sobrepõem. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura “racêmica”. O termo é usado para designar uma mistura racêmica, onde apropriado. "Diastereoisômeros” são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens de espelho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn- lngold- Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro ou levorotatória) na qual eles giram a luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos e podem, desse modo, dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-.

[000163] O termo "a quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção, como usado aqui, se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que eliciará a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma atividade de enzima ou proteína, ou melhora de sintomas, alívio de condições, diminuição da marca ou retardo da progressão da doença, ou prevenção de uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por c-kit cinase ou c-kit e PDGFR cinases, ou (ii) associada com c-kit cinase ou a atividade de c-kit e PDGFR cinase, ou (iii) caracterizada pela atividade (normal ou anormal) de c-kit cinase ou c-kit e PDGFR cinases; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de c-kit cinase ou c-kit e PDGFR cinases; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de c-kit cinase ou c-kit e PDGFR cinases. Em outra modalidade não limitante, o termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a atividade de c-kit cinase ou c-kit e PDGFR cinases; ou pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a expressão de c-kit cinase ou c- kit e PDGFR cinases.

[000164] Os termos “tratar,” “tratando” ou “tratamento,” como usado aqui, se refere a métodos de aliviar, abater ou melhorar os sintomas de doença ou condição, prevenindo sintomas adicionais, melhorando ou prevenindo as causas metabólicas subjacentes de sintomas, inibindo uma doença ou condição, interrompendo o desenvolvimento da doença ou condição, aliviando uma doença ou condição, causando a regressão da doença ou condição, aliviando a condição causada por uma doença ou condição, ou interrompendo os sintomas de uma doença ou condição profilaticamente e/ou terapeuticamente.

[000165] Além disso, como usado aqui, o termo “tratar”, “tratando” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio se refere em uma modalidade, a melhorar uma doença ou distúrbio (isto é, diminuindo a marcha ou interrompendo ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade “tratar”, “tratando” ou “tratamento” se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Ainda em outra modalidade, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” se refere a modular uma doença ou distúrbio, ou fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Ainda em outra modalidade, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão de uma doença ou distúrbio.

[000166] Os nomes de composto fornecidos aqui foram obtidos usando ChemDraw Ultra 10,0 (CambridgeSoft®) ou JChem version 5.3.1 (ChemAxon).

[000167] A menos que de outro modo especificado, o termo “compostos da presente invenção” ou “compostos fornecidos aqui” se refere aos compostos de Fómula (I) e Fórmula (II), e subFórmulas dos mesmos (tais como Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) e Fórmula (IIf)), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), tautômeros e compostos isotopicamente rotulados (incluindo substituições de deutério) dos mesmos. Compostos da presente invenção também compreendem polimorfos de compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) (ou subFórmulas dos mesmos) e sais dos mesmos.

[000168] Como usado aqui, os termos “um, uma (a),” “um, uma (an),” “o, a” e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser construídos para abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que de outro modo indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto.

[000169] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo indicado aqui, ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como”) fornecido aqui é destinado simplesmente a melhor iluminar a invenção e não apresenta uma limitação sobre o escopo da invenção de outro modo reivindicada. Várias modalidades enumeradas da invenção são descritas aqui. Será reconhecido que os aspectos especificados em cada modalidade, podem ser combinados com outros aspectos especificados para fornecer outras modalidades da presente invenção.

Descrição das Modalidades Preferidas

[000170] São fornecidos aqui compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos e isômeros dos mesmos, que são inibidores de c-kit cinase ou c-kit e PDGFR cinases. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 750 a 1000. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 500 a 750. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 250 a 500. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 100 a 250. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 75 a 100. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 50 a 75. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 25 a 50. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 10 a 25. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 7,5 a 10. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 5 a 7,5. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 2,5 a 5. Certas modlidades de compostos fornecidos aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGRF para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 1 a 2,5. Certas modalidades de compostos fornecidas aqui têm uma relação de IC50 quanto à inibição de PDGFR para IC50 quanto à inibição de c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) na faixa de 0,95 a 2,5.

[000171] São também fornecidas aqui composições farmacêuticas que incluem tais compostos. São também fornecidos aqui métodos para o tratamento de doenças e/ou distúrbios associados com c-kit cinase ou c-kit e PDGFR cinases usando tais compostos e composições farmacêuticas.

[000172] Os inibidores de c-kit cinase, ou c-kit e PDGFR cinase da presente invenção são compostos que têm a estrutura de Fórmula (I) ou Fórmula (II), e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos:

sendo que:

[000173] m é 1 e R20 é selecionado dentre H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, deutério, C1-C6 alquila deuterada, -CN, - (CR92)nOR4, -C(O)R4, -(CR92)nC(=O)OR4, R10, -(CR92)nR10, - ((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)2, - OR4 e -(CR92)nCN; ou m é 4 e R20 é deutério;

[000174] R1 é selecionado dentre C1-C6 aquila e halo;

[000175] cada R11 é independentemente selecionado dentre H, halo, e C1-C6 alquila;

[000176] Li é uma ligação, -NH- ou -C(=O)NH-;

[000177] L2 é -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, - C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, - (CR92)nNR4C(=O)- ou -(CR92)nNR4C(=O)O-; R2 é R3 ou L2R3;

[000178] R3 é selecionado dentre uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma ciclobutanona, uma ciclopentanona e uma C3-C8 cicloalquila substituída,

[000179] sendo que a C3-C8 cicloalquila substituída de R2 é substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, - C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4, -O(CR92)nOR4, -C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, - NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, -(CR92)nR8, C1-C6 alcóxi deuterado, - S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, -S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, um dioxolano ligado por expiro, um dioxolano ligado por expiro que é substituído com C1-C6 alquila, um dioxano ligado por expiro, uma tetra-hidrofuranila ligada por expiro, um oxetano ligado por expiro, uma ciclobutanona ligada por expiro, um ciclobutanol ligado por expiro, uma ponte de C1 alquila, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, -OR4 e R8;

[000180] cada R4 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[000181] R5 é uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou O ou uma C3C8 cicloalquila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila;

[000182] cada R6 é independentemente selecionado dentre - NHC(O)OR4, -OR4 e -(CR92)nOR4;

[000183] cada R7 é independentemente selecionado dentre C1-C6 haloalquila;

[000184] R8 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -C(O)OR4 e - S(O)2R4;

[000185] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[000186] R10 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4 e -S(O)2R4; t é 1, 2 ou 3, e

[000187] cada n é independentemente selecionado dentre 1, 2, 3 e 4.

[000188] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), e dos sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), dos derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é um composto tendo uma estrutura de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib) ou Fórmula (IIb)

sendo que:

[000189] m é 1 e R20 é selecionado dentre H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, deutério, C1-C6 alquila deuterada, -CN, - (CR92)nOR4, -C(O)R4, -(CR92)nC(=O)OR4, R10, -(CR92)nR10, - ((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)2, - OR4 e -(CR92)nCN; ou m é 4 e R20 é deutério;

[000190] R1 é selecionado dentre C1-C6 aquila e halo;

[000191] cada R11 é independentemente selecionado dentre H, halo, e C1-C6 alquila; L2 é -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, - C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, - (CR92)nNR4C(=O)- ou -(CR92)nNR4C(=O)O-; R2 é R3 ou L2R3;

[000192] R3 é selecionado dentre uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma ciclobutanona, uma ciclopentanona e uma C3-C8 cicloalquila substituída,

[000193] sendo que a C3-C8 cicloalquila substituída de R2 é substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, - C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4, -O(CR92)nOR4, -C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, - NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, -(CR92)nR8, C1-C6 alcóxi deuterado, - S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, -S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, um dioxolano ligado por expiro, um dioxolano ligado por expiro que é substituído com C1-C6 alquila, um dioxano ligado por expiro, uma tetra-hidrofuranila ligada por expiro, um oxetano ligado por expiro, uma ciclobutanona ligada por expiro, um ciclobutanol ligado por expiro, uma ponte de C1 alquila, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, -OR4 e R8;

[000194] cada R4 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[000195] R5 é uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou O ou uma C3C8 cicloalquila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila;

[000196] cada R6 é independentemente selecionado dentre - NHC(O)OR4, -OR4 e -(CR92)nOR4;

[000197] cada R7 é independentemente selecionado dentre C1-C6 haloalquila;

[000198] R8 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -C(O)OR4 e - S(O)2R4;

[000199] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[000200] R10 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4 e -S(O)2R4; t é 1, 2 ou 3, e

[000201] cada n é independentemente selecionado dentre 1, 2, 3 e 4.

[000202] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), e dos sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), dos derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), é um composto tendo uma estrutura de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) ou Fórmula (IIf):

sendo que:

[000203] m é 1 e R20 é selecionado dentre H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, deutério, C1-C6 alquila deuterada, -CN, - (CR92)nOR4, -C(O)R4, -(CR92)nC(=O)OR4, R10, -(CR92)nR10, - ((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)2, - OR4 e -(CR92)nCN; ou m é 4 e R20 é deutério;

[000204] R1 é selecionado dentre C1-C6 aquila e halo;

[000205] cada R11 é independentemente selecionado dentre H, halo, e C1-C6 alquila; L2 é -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, - C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, - (CR92)nNR4C(=O)- ou -(CR92)nNR4C(=O)O-; R2 é R3 ou L2R3;

[000206] R3 é selecionado dentre uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma ciclobutanona, uma ciclopentanona e uma C3-C8 cicloalquila substituída, sendo que a C3-C8 cicloalquila substituída de R2 é substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, - C(=O)R4, -C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4, -O(CR92)nOR4, - C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, - NR4C(=O)OR4, -NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, -(CR92)nR8, C1-C6 alcóxi deuterado, -S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, - S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, um dioxolano ligado por expiro, um dioxolano ligado por expiro que é substituído com C1-C6 alquila, um dioxano ligado por expiro, uma tetra- hidrofuranila ligada por expiro, um oxetano ligado por expiro, uma ciclobutanona ligada por expiro, um ciclobutanol ligado por expiro, uma ponte de C1 alquila, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, -OR4 e R8;

[000207] cada R4 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[000208] R5 é uma C3-C8 cicloalquila não substituída, uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou O ou uma C3C8 cicloalquila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila;

[000209] cada R6 é independentemente selecionado dentre - NHC(O)OR4, -OR4 e -(CR92)nOR4;

[000210] cada R7 é independentemente selecionado dentre C1-C6 haloalquila;

[000211] R8 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -C(O)OR4 e - S(O)2R4;

[000212] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila;

[000213] R10 é selecionado dentre uma fenila não substituída, heteroarila de 5 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma heteroarila de 5 membros não substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros não substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3C8 cicloalquila não substituída, uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma fenila substituída, uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, uma heterocicloalquila de 4 a 5 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, uma C3-C8 cicloalquila substituída, uma oxazolidin-2-ona, pirrolidinona e uma pirrolidin-2-ona, sendo que a fenila substituída, a heteroarila de 5 a 6 membros substituída com 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, a heteroarila de 5 membros substituída com 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, C3-C8 cicloalquila substituída e heterociclialquila de 4 a 6 membros substituída de R8 são substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4 e -S(O)2R4; t é 1, 2 ou 3, e

[000214] cada n é independentemente selecionado dentre 1, 2, 3 e 4.

[000215] Os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos e isômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas fornecidas aqui também incluem todas as variações isotópicas adequadas de tais compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos e isômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas. Portanto, qualquer Fórmula dada aqui é também destinada a representar formas não rotuladas, bem como formas isotopicamente rotuladas do compostos. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas Fórmulas dadas aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente rotulados como definido aqui, por exemplo, aqueles dentre os quais isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, ou aqueles sendo que isótopos não radioativos, tais como 2H e 13C são presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos reacionais ( com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de imagem ou detecção, tais como tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton simples (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármaco, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto rotulado pode ser particularmente desejado para estudos de PET ou SPECT. Compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nas preparações e exemplos acompanhantes usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado anteriormente empregado.

[000216] Além disso, substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida em vivo aumentada ou requerimentos de dosagem reduzidos ou uma melhora em índice terapêutico. É entendido que deutério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto da Fórmula (I). A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado aqui significa a relação entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta invenção é denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

[000217] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles sendo que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6- DMSO.

[000218] Compostos da invenção, isto é compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou receptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristal adequados. Estes cocristais podem ser preparados de compostos de Fórmula (I) por procedimentos formadores de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contato em compostos de solução de Fórmula (I) com o formador de cocristal sob condições de cristalização e isolando cocristais assim formados. Formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Portanto, a invenção também fornece cocristais compreendendo um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II). Processos para Preparar Compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II)

[000219] Procedimentos gerais para preparar compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são descritos nos Exemplos, infra. Nas reações descritas, grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, podem ser protegidos para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão (veja, por exemplo, T.W. Greene e P. G. M. Wuts em “Protective Groups in Organic Chemistry,” John Wiley e Sons, 1991).

[000220] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) fornecidos aqui são preparados como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo a forma de base livre do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) com uma quantidade estequiométrica de um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável apropriado ou ácido inorgânico ou um reagente de permuta de ânion adequado. Em outras modalidades, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é preparado reagindo a forma de ácido livre do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) com um quantidade estequiométrica de uma base inorgânica ou base orgânica farmaceuticamente aceitável apropriada ou um reagente de permuta de íon adequado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, uso de meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável.

[000221] Alternativamente, as formas de sal dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários. Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são na forma de outros sais, incluindo, porém não limitadas a, oxalatos e trifluoracetatos. Em certas modalidades, hemissais de ácidos e bases são formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.

[000222] Tais sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) incluem, porém não estão limitados a, um bromidrato, cloridrato, sulfato, nitrato, succinato, maleato, formiato, acetato, adipato, besilato, bicarbonato/carbonato, propionato, fumarato, citrato, tartarato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, etanodissulfonato, canforsulfonato, clorteofilonato, naftalenossulfonato (por exemplo, 2- naftalenossulfonato), sal de hexanoato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, ciclamato, edisilato, esilato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorfosfato, hibenzato, hipurato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactobionato, laurilsulfato, malato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, octadecanoato, oleato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, poligalacturonato, piroglutamato, sacarato, estearato, sulfossalicilato, tanato, tosilato, trifluoracetato e sais de xinofoato.

[000223] O ácido orgânico ou ácidos inorgânicos usados para formar certos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) incluem, porém não estão limitados a, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido maleico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfossalicílico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, tais como ácido 2-naftalenossulfônico, ou ácido hexanoico.

[000224] Tal sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) incluem, porém não estão limitados a, sais de amônio, alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, cobre, dietilamina, diolamina, glicina, isopropilamina, colinato, dietanolamina, piperazina, ferro, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, prata, sódio, trometamina e zinco.

[000225] As bases orgânicas ou inorgânicas usadas para formar certo sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) incluem, porém não estão limitados a, sais derivados de sais de amônio e metais de colunas I a XII da tabela periódica, ou sais derivados de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de permuta de íon básicas, e similares.

[000226] Em certas modalidades, as formas de ácido livre ou base livre dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) fornecidos aqui são preparadas do correspondente sal de adição de base ou sal de adição de ácido de, respectivamente. Por exemplo, um composto Fórmula (I) em uma forma de sal de adição de ácido é convertido na correspondente base livre por tratamento com uma base adequada (a título de exemplo apenas, uma solução de hidróxido de amônio, um hidróxido de sódio, e similares). Por exemplo, um composto de Fórmula (I) em uma forma de sal de adição de base é convertido no correspondente ácido livre por tratamento com um ácido adequado (a título de exemplo apenas, ácido hidroclórico).

[000227] Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20a. ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use” by Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002.

[000228] Em certas modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) em forma não oxidada são preparados de N-óxidos de compostos Fórmula (I) ou Fórmula (II) por tratamento com um agente de redução (a título de exemplo apenas, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (a título de exemplo apenas, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou similares) a 0 a 80°C.

[000229] Em certas modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são preparados como derivados protegidos usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry,” 3a. edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.

[000230] Em certas modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são preparados ou formados como solvatos (por exemplo, hidratos). Em certas modalidades, hidratos de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são preparados por recristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.

[000231] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem inerentemente ou por planejamento formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); portanto, é pretendido que a invenção abranja tanto as formas solvatadas quanto as não solvatadas. O termo "solvato" se refere a um complexo molecular de um composto da presente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) com uma ou mais moléculas solventes. Tais moléculas solventes são aquelas comumente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas serem inócuas ao receptor, por exemplo, água, etanol, e similares. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula solvente é água.

[000232] Os compostos da presente invenção, incluindo sais, hidratos e solvatos dos mesmos, podem inerentemente ou por planejamento formar polimorfos.

[000233] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou similar) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente em configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a (R), (S) ou (R,S). Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presente em forma cis- (Z) ou trans- (E).

[000234] Consequentemente, como usado aqui um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.

[000235] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separadas com base nas diferenças fisicoquímicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional.

[000236] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativa, e liberando o composto acídico ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode desse modo ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracional de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O’-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racêmicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um adsorvente quiral.

[000237] Em certas modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são preparados como seus estereoisômeros individuais. Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) fornecidos aqui são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Em certas modalidades, a resolução de enantiômeros é realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou usando complexos dissociáveis (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidade, reatividade, etc.) e são facilmente separados tirando vantagem destas dissimilaridades. Em certas modalidades, os diastereômeros são separados por cromatografia, ou por técnicas de separação/resolução com base nas diferenças em solubilidade. O enantiômero opticamente puro é em seguida recuperado, juntamente com o agente de resolução, por qualquer método prático que não resulte em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions” John Wiley e Sons, Inc., 1981.

[000238] Misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção podem ser separadas de uma maneira conhecida por aqueles versados na técnica nos isômeros individuais; os diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por divisão entre misturas solventes polifásicas, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo, sobre sílica-gel ou, por exemplo, por cromatografia líquida de pressão média sobre uma coluna de fase reversa, e os racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes formadores de sal opticamente puros e separação da mistura de diastereoisômeros desse modo obtenível, por exemplo, por métodos de cristalização fracional, ou por cromatografia sobre materiais de coluna opticamente ativos.

[000239] Dependendo da escolha dos materiais de partida e procedimentos, certas modalidades dos compostos da presente invenção estão presentes na forma de um dos possíveis isômeros ou como misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros ópticos puros, ou como misturas isômeras, tais como misturas de racematos e diastereoisômero, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos. A presente invenção é entendida incluir todos os tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, misturas diasterioméricas e formas opticamente puras. Isômeros (R) e (S) opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ser configuração E ou Z. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas são também pretendidas serem incluídas.

[000240] Compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são preparados por processos descritos aqui e como ilustrado nos exemplos Intermediários e produtos finais podem ser preparados e/ou purificados de acordo com métodos padrões, por exemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e similares. A invenção se refere também àquelas formas do processo sendo que um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio do processo é usado como material de partida e as etapas de processo restante são realizadas, ou sendo que um material de partida é formado sob as condições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e processado também in situ. Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado na técnica.

[000241] Exemplos não limitantes de esquemas sintéticos usados para preparar compostos da invenção são ilustrados nos esquemas de reação (I)-(IV). Os grupos R1, R20, R11 e R2 como definido aqui.

[000242] O esquema (I) ilustra a síntese de compostos de Fórmula (I) acoplando-se a amina com o ácido carboxílico na presença de uma base e um reagente de acoplamento. Por meio de exemplo apenas, o reagente de acoplamento é HATU e a base é di-isopropiletilamina.

[000243] Esquema (II) ilustra a síntese de compostos de Fórmula (II) acoplando-se a amina com o ácido carboxílico na presença de uma base e um reagente de acoplamento. Por meio de exemplo apenas, o reagente de acoplamento é HATU e a base é di-isopropiletilamina.

[000244] O esquema (III) ilustra a síntese de compostos de Fórmula (I) por formação do oxadiazol da N'-hidroxiformimidamida correspondente e ácido carboxílico.

[000245] O esquema (IV) ilustra a síntese de compostos de Fórmula (II) por formação do oxadiazol da N'-hidroxiformimidamida correspondente e ácido carboxílico.

[000246] Os exemplos fornecidos aqui são oferecidos para ilustrar, porém não limitar, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) fornecidos aqui, e a preparação de tais compostos.

Farmacologia e Utilidade

[000247] Proteínas Tirosina cinases (PTK) desempenham um papel central na regulação de uma ampla variedade de processos celulares, e mantêm controle sobre a função celular. Proteínas cinases catalisam e regulam o processo de fosforilação, por meio do qual as cinases covalentemente ligam grupos de fosfato às proteínas ou lipídeos alvos em resposta a uma variedade de sinais extracelulares. Exemplos de tais estímulos incluem hormônios, neurotransmissores, fatores de crescimento e diferenciação, eventos do ciclo celular, estresses ambientais e estresses nutricionais. Um estímulo extracelular pode produzir uma ou mais respostas celulares relacionadas com o crescimento celular, migração, diferenciação, secreção de hormônios, ativação de fatores de transcrição, contração muscular, metabolismo de glicose, controle de síntese de proteína, e regulação do ciclo celular.

[000248] Muitas doenças estão associadas com respostas celulares anormais disparadas por eventos mediados por proteína cinase. Estas doenças incluem, porém não estão limitados às doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, alergias e asma, doença de Alzheimer, e doenças relacionadas com hormônio.

[000249] Exemplos de proteína-tirosina cinases incluem, porém não estão limitados à,

[000250] tirosina cinases tais como Irk, IGFR-1, Zap-70, Bmx, Btk, CHK (Cinase homóloga Csk), CSK (Cinase Src de terminal C), Itk-1, Src (c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Syk, Hck, Yes, Blk, Fgr e Frk), Tec, Txk/Rlk, Abl, EGFR (EGFR-1/ErbB-1, ErbB-2/NEU/HER-2, ErbB-3 e ErbB-4), FAK, FGF1R (também FGFR1 ou FGR-1), FGF2R (também FGR-2), MET (também Met-I ou c-MET), PDGFR (α e β), Tie-1, Tie-2 (também Tek-1 ou Tek), VEGFR1 (também FLT-1), VEGFR2 (também KDR), FLT-3, FLT-4, c-KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, TRKA, PYK2, ALK (Linfoma Anaplástico Cinase), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, Fes, Fer ou EPHB4 (também EPHB4-1), e

[000251] e serina/treonina cinases tais como Aurora, c-RAF, SGK, MAP cinases (por exemplo, MKK4, MKK6, etc.), SAPK2α, SAPK2β, Ark, ATM (1-3), CamK (1-IV), CamKK, Chk1 e 2 (Cinases de ponto de checagem), CKI, CK2, Erk, IKK-I (também IKK-β ou CHUK), IKK-2 (também IKK-β), Ilk, Jnk (1-3), LimK (1 e 2), MLK3Raf (A, B, e C), CDK (1-10), PKC (incluindo todos os subtipos de PKC), Plk (1-3), NIK, Pak (1-3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP-2, GSK3 (α e β), PKA, P38, Erk (13), PKB (incluindo todos os subtipos de PKB) (também AKT-1, AKT-2, AKT-3 ou AKT3-1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1 e Tp1-2 (também COT).

[000252] A fosforilação modula ou regula uma variedade de processos celulares, tais como proliferação, crescimento, diferenciação, metabolismo, apoptose, motilidade, transcrição, translação e outros processos de sinalização. Atividade de PTK aberrante ou excessiva foi observada em muitos estados de doença incluindo, porém não limitadas a, distúrbios proliferativos benígnos e malígnos, doenças que resultam de ativação inapropriada do sistema imune e doenças que resultam de ativação inapropriada dos sistemas nervosos. Doenças específicas e condições de doença incluem, porém não estão limitadas a, distúrbio autoimunes, rejeição de aloenxerto, doença do enxerto versus hospedeiro, retinopatia diabética, neovascularização coroidal devido à degeneração macular relacionada com a idade, psoríase, artrite, osteoartrite, artrite reumatoide, invasão de pannus sinovial em artrite, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes melito, angiopatia diabética, retinopatia de prematuridade, hemangiomas infantis, cânceres de pulmão de célula não pequena, bexiga e cabeça e pescoço, câncer da próstata, câncer da mama, câncer de ovário, câncer gástrico e pancreático, psoríase, fibrose, artrite reumatoide, aterosclerose, restenose, doença autoimune, alergia, doença respiratórias, asma, rejeição a transplante, inflamação, trombose, proliferação de vaso retinal, doença do intestino inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, doenças ósseas, transplante ou rejeição a transplante de medula óssea, lúpus, pancreatite crônica, caquexia, choque séptico, doenças ou distúrbios de pele fibroproliverativos e diferenciativos, doenças do sistema nervoso central, doenças neurodegenerativas, distúrbios ou condições relacionadas com dano a nervo e degeneração de axônio subsequente a um dano cerebral ou da coluna espinhal, câncer agudo ou crônico, doenças oculares, infecções virais, doença cardíaca, doenças do pulmão ou pulmonar ou doença dos rins ou renal e bronquite.

[000253] As tirosinas cinases podem amplamente ser classificadas como proteína tirosina cinases do tipo receptor (tendo domínios extracelulares, trnsmembrana e intracelulares) ou do tipo não receptor (sendo totalmente intracelular). As tirosinas cinases transferem o fosfato terminal de ATP para os resíduos de tirosina de proteínas desse modo ativando ou inativando séries de reação de transdução de sinal. Ativação inapropriada ou descontrolada de muitas destas cinases (atividade de proteína tirosina cinase aberrante), por exemplo, por superexpressão ou mutação, resulta em crescimento celular descontrolado. Constatou-se que muitas proteínas tirosina cinases, seja uma tirosina cinase receptora ou não receptora estão envolvidas em séries de reação de sinalização celular envolvida em numerosas condições patogênicas, incluindo, porém não limitadas à imunomodulação, inflamação, ou distúrbios proliferativos tais como câncer. c-Kit

[000254] Mastócitos são elementos de tecido derivados de um subgrupo particular de células tronco hematopoiéticas que expressam antígenos de CD34, c-kit e CD13. Os mastócitos são caracterizados por sua heterogeneidade, não apenas considerando localização e estrutura de tecido, porém também nos níveis funcionais e histoquímicos. Progenitores de mastócito imaturo circulam na corrente sanguínea e diferenciam-se em vários tecidos. Estes processos de diferenciação e proliferação estão sob a influência de citocinas, uma de importância sendo Fator de Célula Tronco (SCF), também denominado ligante de c- Kit, Fator Steel ou Fator de Crescimento de Mastócito. O receptor de Fator de Célula Tronco é codificado por protooncogene, c-kit, que é expresso em células progenitoras hematopoiéticas, mastócitos, células germinativas, células intersticiais de Cajal (ICC), e alguns tumores humanos, e é também expressos por células não hematopoiéticas.

[000255] O Fator de Célula Tronco (SCF), também conhecido como ligante de c-kit, é o fator de regulação primária para crescimento e função de mastócitos humanos. O receptor de SCF, receptor de c-kit, é uma proteína tirosina cinase receptora de transmembrana Tipo III que inicia a transdução de sinal de crescimento e proliferação celular em resposta à ligação de SCF. A ligação de receptor de c-kit por SCF induz sua dimerização seguida por sua transforilação, levando ao recrutamento e ativação de vários substratos intracitoplásmicos. Estes substrados ativados induzem múltiplas intrasséries de reação de sinalização celular responsável pela proliferação e ativação celular. Estas proteínas são conhecidas estarem envolvidas em muitos mecanismos celulares, que em caso de rompimento, leva a distúrbios tais como proliferação e migração celular anormal, bem como inflamação.

[000256] As ligações entre mastócitos, SCF e receptor de c-kit são descritas nas seguintes referências: Huang, E. et al., “The hematopoietic growth factor KL is encoded by the Sl locus and is the ligand of the c-kit receptor, the gene product of the W locus”, Cell, 63, 225-233, 1990; Zsebo, K.M. et al., “Stem Cell Factor is encoded at the Sl locus of the mouse and is the ligand for the c-kit tyrosine kinase receptor”, Cell, 63, 213-224, 1990; Zhang, S. et al.,” Cytokine production by cell cultures from bronchial subepithelial myofibroblasts”, J. Pathol., 180, 95-10, 1996; Zhang, S. et al., “Human mast cells express stem cell factor”, J. Pathol., 186, 59-66, 1998; Kassel, O. et al., “Up e down-regulation by glucocorticoids of the constitutive expression of the mast cell growth factor stem cell factor by human lung fibroblasts in culture”, Mol. Pharmacol., 54, 1073-1079, 1998; Kassel, O. et al., “Human bronchial smooth muscle cells in culture produce Stem Cell Factor”, Eur. Respir. J., 13, 951-954, 1999; Kassel, O. et al., “The Stem Cell Factor, Stem cell factor, its Properties e Potential Role in the Airways”, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics”, 14, 227-288, 2001; de Paulis, A. et al, “Stem cell factor is localized in, released from, and cleaved by human mast cells”, J. Immunol., 163, 2799-2808, 1999; Mol, C.D. et al., “Estrutura of a c-kit product complex reveals the basis for cinase transactivation”, J. Biol. Chem., 278, 31461-31464, 2003; Iemura, A. et al., “The c-kit ligand, stem cell factor, promotes mast cell survival by suppressing apoptosis”, Am. J. Pathol., 144, 321-328, 1994; Nilsson, G. et al., “Stem cell factor is a chemotactic factor for human mast cells”, J. Immunol., 153, 3717-3723, 1994; Meininger, C.J. et al., “The c-kit receptor ligand functions as a mast cell chemoattractant”, Blood, 79, 958-963, 1992, and Kinashi, T. et al., “Steel factor e c-kit regulate cellmatrix adhesion”, Blood, 83, 1033-1038, 1994.

[000257] As seguintes referências descrevem a série de reação de sinalização de c-kit e sua ligação com várias series de reação a jusante e a ligação com doenças associadas com mastócitos: Thommes, K. et al., “Identification of Tyr-703 e Tyr-936 as the primary association sites for Grb2 e Grb7 in the c-Kit/stem cell factor receptor”, Biochem., J. 341, 211-216, 1999; Ishizuka, T. et al., “Stem cell factor augments Fc epsilon RI-mediated TNF-alpha production and stimulates MAP cinases por meio de a different pathway in MC/9 mast cells”, J. Immunol., 161, 36243630, 1998; Timokhina, I. et al., “Kit signaling através de PI 3-cinase e Src cinase pathways: an essential role for Rac1 and JNK activation in mast cell proliferation”, EMBO J., 17, 6250-6262, 1998; Tang, B. et al., “Tec cinase associates with c-kit e is tyrosine fosforylated e activated following stem cell factor binding”, Mol. Cell. Biol., 14, 8432-8437, 1994, e Ueda, S. et al., “Critical roles of c-Kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell factor-induced chemotaxis: contribution of src family cinase e PI3-cinase on calcium mobilization e cell migration”, Blood, 99, 33423349, 2002.

[000258] Mastócitos são as células efetoras primárias em inflamação alérgica. Os mastócitos estão também envolvidos em outros processos patogênicos tais como inflamação aguda e fibrose. Os mastócitos presentes em tecidos de pacientes estão implicados em, ou contribuem para, a gênese de doenças tais como doenças autoimunes (esclerose múltipla, artrite reumatoide, doenças do intestino inflamatório (IBD)), doenças alérgicas (rinite alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafilática, urticária, angioedema, dermatite atópica, dermetite de contato alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite necrozante cutânea e inflamação da pele por mordida de inseto e asma brônquica), angiogênese de tumor, tumores de célula germinativa, tumores de mastócitos, tumores estromais gastrointestinais, câncer de pulmão de célula pequena, melanoma, câncer da mama, leucemia mielogenosa aguda, glioblastoma, neuroblastoma e mastocitose, doenças inflamatórias, diabetes, diabetes tipo I, diabetes tipo II, síndrome do intestino irritável (IBS), CNS distúrbios e cistite intersticial. Nestas doenças, os mastócitos participam na destruição de tecidos liberando um coquetel de diferentes proteases e mediadores categorizados em três grupos: mediadores associados com grânulos preformados (histamina, proteoglicanos, e proteases neutras), mediadores derivados de lipídeo (prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos), e várias citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, MIP-Lα, MIP-lβ, MIP-2 e IFN-Y). A liberação por mastócitos ativados de mediadores (TNF-α, histamina, leucotrienos, prostaglandinas etc.) bem como proteases pode i) induzir inflamação e vasodilatação e ii) participam no processo de destruição de tecido.

[000259] Além disso, a ativação de mastócito induz diversas respostas efetoras, tais como secreção de mediadores alérgicos, proteases, quimiocinas tais como MCP-1 e RANTES, leucotrienos, prostaglandinas e neurotrofinas; e indução de transcrição de gene citocina (IL-4, IL-5, IL- 6, IL-13, TNFα e GM-CSF). Estes mediadores contribuem para criar o fenótimo asmático por seus efeitos sobre as células endoteliais, células de músculo liso e fibroblastos e sobre a matriz extracelular, e recrutando outras células inflamatórias.

[000260] A asma é caracterizada por obstrução do fluxo do ar, hipersensibilidade brônquica e inflamação das vias aéreas. A inflamação das vias aéreas é o principal fator no desenvolvimento e perpetuação de asma. Acredita-se que em asma alérgica, os alérgenos iniciem o processo inflamatório induzindo uma resposta mediada por linfócito T (TH2) que resulta na produção de IgE específico de alérgeno. IgE liga-se a seu receptor FcεRI de alta afinidade sobre mastócitos pulmonares, disparando uma resposta alérgica do tipo I (mediada por IgE). Desse modo, mastócitos desempenham um papel em asma.

[000261] A ativação de mastócitos por diferentes estímulos, tais como, estresse, trauma, infecção e neurotransmissores, também participa na exacerbação do desequilíbrio químico causando distúrbios do CNS. Mais especificamente, a desgranulação de mastócito é estimulada por neurotransmissores comuns, tais como, neurotensina, somatostatina, substância P e acetilcolina, por fatores de crescimento ou sobrevivência, notavelmente tais como NGF. Mastócitos envolvidos na resposta a tais estímuos podem ser mastócitos cerebrais, porém também outros mastócitos liberando o conteúdo de seus grânulos na corrente sanguínea que finalmente atingem os neurônios sensoriais, motores ou cerebrais. Em seguida à ativação de mastócitos, os grânulos liberados liberam vários fatores capazes de modular e alterar a neurotransmissão e sobrevivência de neurônios. Entre tais fatores, a serotonina é importante, visto que um aumento do nível de serotonina livre foi observado em pacientes deprimidos. Alternativamente, o aumento súbito de serotonina poderá ser seguido por um período de escassez de serotonina, o aumento súbito de serotonina poderá ser seguido por um período de escassez de serotonina, levando à dor e hemicrânia. Como uma consequência, é acreditado que os mastócitos exacerbam de maneira autócrina ou parácrina a desregulação de neurotransmissão. Por exemplo, a liberação induzida por ansiedade ou estresse de neurotransmissores, tal como a serotonina, ativa mastócitos, que por sua vez liberam o conteúdo de seus grânulos, também contribuindo para o desequilíbrio químico no cérebro levando a distúrbios do CNS.

[000262] Outros mediadores liberados por mastócitos podem ser categorizados em vasoativos, nociceptivos, proinflamatórios e outros neurotransmissores. Tomados em conjunto, estes fatores são capazes de induzir distúrbio na atividade de neurônios, se eles são sensórios, motores, ou neurônios do CNS. Além disso, pacientes afligidos com mastocitose são mais inclinados a desenvolver distúrbios do CNS do que a população normal. Isto pode ser explicado pela presença de ativação de mutações no receptor de c-kit, que induz à desgranulação de mastócitos euma explosão de fatores que contribuem para o desequilíbrio químico e alteração da neurotransmissão.

[000263] A ativação de mastócitos por diferentes fármacos, incluindo, porém não limitada a, derivados salicílicos, derivados de morfina, opióides, heroína, anfetaminas, álcool, nicotina, analgésicos, anestésicos, e ansiolíticos resulta na desgranulação de mastócitos, que participam na exacerbação do desequilíbrio químico responsável pela habituação de fármaco e síndrome de abstinência. Em seguida à ativação de mastócitos, os grânulos liberados liberam vários fatores capazes de modular e alterar a neurotransmissão. Entre tais fatores está a morfina que é ligada ou armazenada em grânulos de mastócitos. A fumaça de tabaco também induz à liberação de mediadores de mastócitos caninos e modula a produção de prostaglandina levando à asma. Além disso, pacientes afligidos com mastocitose estão mais inclinados a desenvolver distúrbios de uso de substância do que a população normal. Isto pode ser explicado pela presença de ativação de mutações no receptor de c-kit, que induz a desgranulação de mastócitos e uma explosão de fatores que contribuem para o desequilíbrio químico e alteração da neurotransmissão.

[000264] Os mastócitos foram também identificados estarem envolvidos em, ou contribuirem para, a dependência de fármaco e sintomas de abstinência.

[000265] As ligações entre mastócitos, SCF e c-kit cinase em várias doenças são discutivas nas seguintes referências: Oliveira et al., “Stem Cell Factor: A Hemopoietic Cytokine with Important Targets in asma”, Current Drug Targets, 2: 313-318, 2003; Puxeddu et al., “Mast cells in allergy e beyond”, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 35: 1601-1607, 2003; Rottem et al., “Mast cells e autoimmunity”, Autoimmunity Reviews, 4: 21-27, 2005; Woolley, D.E. et al., “The mast cell in inflammatory artrite”, N. Engl. J. Med., 348:1709-1711, 2003; Benoist, C. et al., “Mast cells in autoimmune disease”, Nature, 420:875878, 2002; Nigrovic, P.A. et al., “Mast cells in inflammatory artrite”, Artrite Res. Ther., 7:1-11, 2005; Wang, H.W. et al., “Mast cell accumulation e cytokine expression in the tight skin mouse model of escleroderma”, Exp. Dermatol., 14, 295-302, 2005; Olsson, N. et al., “Demonstration of mast cell chemotactic activity in bronchoalveolar lavage fluid collected from asmatic patients before and during pollen season”, J. Allergy Clin. Immunol., 105, 455-461, 2000; Ma, Y. et al., “Indolinone derivatives inhibit constitutively activated KIT mutants and kill neoplastic mast cells”, J. Invest. Dermatol., 114, 392-394, 2000; Kobayashi, Y. et al., “Mst Cells as a Target of artrite reumatoide Treatment”, Jpn. J. Pharmacol., 7-11, 2002, e Al-Muhsen, S.Z. et al., “The expression of stem cell factor and c-kit receptor in human asmatic airways”, Clin. Exp. Allergy, 34, 911916, 2004.

[000266] Além disso, o tratamento de asma e artrite com administração de um inibidor de c-kit é apresentado nas seguintes referências: Takeuchi et al., “STI571 inhibits growth and adhesion of human mast cells in culture”, Journal of Leukocyte Biology, 74: 1026-1034, 2003; Berlin et al., “Treatment of Cockroach Allergen asma Model with Imatinib Attenuates Airway Responses”, American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 171: 35-39, 2005; Ekland et al., “Treatment of rheumatoid arthritis with imatinib mesylate: clinical improvement in three refractory cases”, Annals of Medicine, 35: 362-367, 2003; Miyachi et al., “Efficacy of imatinib mesylate (STI571) treatment for a patient with rheumatoid arthritis developing chronic myelogenous leukemia”, Clinical Rheumatology, 22: 329-332, 2003; Juurikivi et al., “Inhibition of c-kit tyrosine cinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells in rheumatoid synovial: a potential approach to the treatment of artrite”, Ann. Rheum. Dis., 64: 1126-1131, 2005; Wolf, A.M., et al., “The cinase inhibitor imatinib mesylate inhibits TNF-alpha production in vitro e prevents TNF-dependent acute hepatic inflammation”, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102:13622-13627, 2005; Leath et al., “Novel and emerging therapies for asma”, Drug Discovery Today, 10(23/24): 1647-1655, 2005; Berlin et al., “Inhibition of SCF attenuates peribronchial remodeling in chronic cockroach allergen-induced asma”, Laboratory Investigations, 86: 557-565, 2006; Paniagua et al., “Selective tyrosine cinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment of autoimmune artrite”, The Journal of Clinical Investigation, 116(10): 2633-2642, 2006; Wenzel et al., “Update in asma”, American Journal of Respiratory e Critical care Medicine, 173: 698-706, 2006; Chaudhary et al., “Pharmacological Differentiation of Inflammation and Fibrosis in the Bleomycin Model”, American Journal of Respiratory e Critical care Medicine, 173: 769-776, 2006, e Reber et al., “Review: Stem cell factor e its receptor c-Kit as targets for doenças inflamatórias”, European Journal of Pharmacology, 533: 327-340, 2006.

[000267] A atividade do receptor de c-kit é regulada em células normais, e a atividade funcional normal deste produto de gene de c-kit é importante para a manutenção de hematopoiese normal, melanogênese, genetogênese, e crescimento e diferenciação de mastócitos. A inibição de atividade de c-kit cinase reduz o crescimento e diferenciação de mastócitos e, desse modo media as doenças e/ou condições associadas com mastócitos, tais como doenças autoimunes, esclerose múltipla, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino (IBD), doenças respiratórias, doenças alérgicas, rinite alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafilática, urticária, angioedema, dermatite atópica, dermetite de contato alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite necrozante cutânea e inflamação da pele por mordida de inseto, asma brônquica, angiogênese de tumor, tumores de célula germinativa, tumores de mastócitos, tumores estromais gastrointestinais, câncer de pulmão de célula pequena, melanoma, câncer da mama, leucemia mielogenosa aguda, glioblastoma, neuroblastoma e mastocitose, doenças inflamatórias, diabetes, diabetes tipo I, diabetes tipo II, síndrome do intestino irritável (IBS), CNS distúrbios e cistite intersticial.

[000268] Além de sua importância em atividades fisiológicas celulares normais, a c-kit cinase desempenha um papel nos aspectos biológicos de certos cânceres humanos, e a atividade desregulada de c-kit cinase está implicada na patogênese de cânceres humanos, e em certos tipos de tumores. A proliferação de crescimento de célula de tumor mediada por c-kit pode ocorrer por uma mutação específica do polipeptídeo de c- kit que resulta em ativação independente de ligante ou por estimulação autócrina do receptor. No primeiro caso, mutações que causam ativação constitutiva de atividade de c-kit cinase na ausência de ligação de SCF estão implicadas em cânceres humanos malignos, incluindo tumores de célula germinativa, tumores de mastócitos, tumores estromais gastrointestinais, câncer de pulmão de célula pequena, melanoma, câncer da mama, leucemia mielogenosa aguda, glioblastoma, neuroblastoma e mastocitose.

[000269] Um ensaio de proliferação para a avaliação da eficácia de inibidor de c-kits e inibidor de PDGFRs é fornecido em Kuriu et al., “Proliferation of human myeloid leukemia cell line associated with the tyrosine-fosforylation and activation of the proto-oncogene c-kit product”, Blood, 78(11): 2834-2840, 1991; Heinrich et al., “Inhibition of c-kit receptor tyrosine cinase activity by STI571, a selective tyrosine cinase inhibitor”, Blood, 96(3): 925-932, 2000; Buchdunger et al., “Abl ProteinTyrosine Cinase Inhibitor STI571 Inhibits In Vitro Signal Transduction Mediated by c-Kit e Platelet-Derived Growth Factor Receptors”, The Journal of Pharmacology e Experimental Therapeutics, 295(1): 139-145, 2000; e Smolich et al., “The antiangiogenic protein cinase inhibitors SU5416 e SU6668 inhibit the SCF receptor (c-kit) em a human myeloid leukemia cell line e in acute myeloid leukemia blasts”, Blood, 97(5): 1413-1421, 2001. Este ensaio usa células MO7e, que são uma linhagem de célula de leucemia promegacariocítica humana que depende de SCF para proliferação. Estas referências em combinação com Berlin et al., Ekland et al., e Miyachi et al., (citadas acima) mostram que um inibidor de c-kit cinase avaliado por meio deste ensaio de proliferação foi posteriormente constatado tratar artrite reumatoide e asma.

[000270] Além disso, um composto que foi inicialmente avaliado quanto a sua eficácia como um inibidor de c-kit usando um ensaio de proliveração com base em células Ba/F3 e células derivadas de Ba/F3 (veja WO 2004/01903) foi posteriormente constatado ser eficaz no tratamento de tumores de mastócitos e asma (veja Bellamy F. et al., “ Pharmacokinetics of masitinib in cats”, Vet. Res. Commun., 16 de Junho (epub) 2009; Hahn K.A. et al., “Mastinib is safe and effective for treatment of canine mact cell tumours’, J. Vet. Intern. Med., 22, 13011309, 2008 and Humbert M. et al., “Mastinib, a c-kit/PDGF receptor tyrosine kinase inhibitor, improves disease control in severe corticosteroid-dependent asmatics”, 64, 1194-1201, 2009.

[000271] O receptor de c-kit tem uma substancial homologia ao receptor de PDGF e ao receptor de CSF-1 (c-Fms).

Família de receptor de Fator de Crescimento derivado de Plaqueta (PDGF)

[000272] PDGF (Fator de Crescimento derivado de Plaqueta) é fator de crescimento de ocorrência comum que desempenha um importante papel tanto em crescimento normal, quanto em proliferação de célula patológica. A título de exemplo, tal como aquele observado em carcinogênese e em doenças das células de músculo liso de vasos sanguíneos, por exemplo, em aterosclerose e trombose. A família de fator de crescimento PDGF consiste em PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C e PDGF-D, que formal homo- ou heterodímeros (AA, AB, BB, CC, DD) que se ligam aos receptores de proteína tirosina cinase PDGFR-α e PDGFR-β. A dimerização dos fatores de crescimento é um pré-requisito para a ativação da cinase, quando as formas monoméricas são inativas. As duas isoformas de receptor dimerizam-se em ligação resultando em três possíveis combinações de receptor, PDGFR-αα, PDGFR-ββ e PDGFRαβ. O fator de crescimento AA liga-se apenas com -αα, e o fator de crescimento BB pode ligar-se com αα, ββ e αβ, fatores de crescimento CC e AB especificamente interagem com -αα e - αβ, e o fator de crescimento DD liga-se a -ββ. O receptor de PDGF desempenha um importante papel na manutenção, crescimento e desenvolvimento de células hematopoiéticas e não hematopoiéticas.

[000273] Mediadores a jusante essenciais de sinalização de PDGFR são proteína cinase ativada por séries de reação de Ras/mitógeno (MAPK), PI-3 cinase e fosfolipase-Y (PLCY). Membros da família MAPK regulam várias funções biológicas por fosforilação de moléculas alvo (fatores de transcrição e outras cinases) e desse modo contribuem para a regulação de processos celulares, tais como proliferação, diferenciação, apoptose e imunorrespostas. PI-3 que funciona como um segundo mensageiro para ativar tirosinas cinases a jusante Btk e Itk, as Ser/Thr cinases PDK1 e Akt (PKB). A ativação de Akt está envolvida em sobrevivência, proliferação e crescimento celular. Após ativação PLC hidrolisa seu substrato, PtdIns(4,5)P2, e forma dois mensageiros secundários, diacilglicerol e Ins(1,4,5)P3 que estimula processos intracelulares, tais como proliferação, angiogênese e motilidade celular.

[000274] PDGFR é expresso em células tronco precoces, mastócitos, células mieloides, células mesenquimatosas e células de músculo liso.

[000275] Apenas PDGFR-β está implicada em usualmente leucemias mieloides como um parceiro de translocação com Tel, proteína de interação de Huntingtin (HIP1) ou Rabaptina5. Mutações de ativação em domínio de PDGFR-α cinase estão associadas com tumores estromais gastrointestinais (GIST).

[000276] Certas modalidades de Compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui inibem a atividade do receptor de PDGF (PDGFRα e PDGFRβ) e a atividade de c-kit cinase, e são úteis para o tratamento de doenças, que respondem a uma inibição da cinase receptora de PDGF. Portanto, certos compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui são úteis para o tratamento de tumor doenças, tais como gliomas, sarcomas, tumores da próstata, câncer de pulmão de célula pequena e tumores de cólon, mama, e ovário. Além disso, certas modalidades de Compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui são úteis para tratar distúrbios, tais como trombose, psoríase, esclerodermia, fibrose, asma, doenças metabólicas e hipereosinofilia. Compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui são também eficazes contra doenças associadas com migração de célula de músculo liso vascular, tais como restenose e aterosclerose.

[000277] Pacientes com bronquiolite obliterativa (OB), uma rejeição crônica de transplantes de pulmão alogênicos, frequentemente mostram uma concentração elevada de PDGF em fluidos de lavagem broncoalveolar. Em certas modalidades, compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui exibem úteis efeitos no tratamento de distúrbios que surgem como um resultado de transplante, por exemplo, transplante alogênico, especialmente rejeição a tecido, tal como bronquiolite obliterativa (OB).

[000278] Em certas modalidades, compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui são úteis para a proteção de células tronco, por exemplo, para combater o efeito hemotóxico de agentes quimioterapêuticos, tais como 5-fluoruracila.

[000279] Os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, são inibidores de atividade de c-kit cinase ou são inibidores de atividade de c-kit cinase e atividade de PDGFR (α e β) cinase. Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, são inibidores de atividade de c-kit cinase e atividade de PDGFR (α e β) cinase. Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, são inibidores de atividade de c-kit cinase. Tais compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, são úteis para tratar doenças ou distúrbios sendo que c-kit cinase, ou c-kit e PDGFR (α e β) cinase, contribui para a patologia e/ou sintomatologia de uma doença ou distúrbio. Tais doenças ou distúrbios incluem, porém não estão limitados a, uma doença associada com mastócitos, doenças inflamatórias, doença respiratórias, um distúrbio de alergia, doenças de fibrose, doenças metabólicas, doenças autoimunes, um distúrbio relacionado com o CNS, um distúrbio neurodegenerativo, doenças neurológicas, doenças dermatológicas, uma doença de enxerto-versus-hospedeiro, uma condição de dor, um distúrbio neoplásico, uma doença cardiovascular e câncer.

[000280] Exemplos não limitantes de tais doenças incluem asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, asma brônquica, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (IBD), hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão arterial idiopática (IPAH), hipertensão pulmonar primária (PPH), fibrose pulmonar, fibrose do fígado, fibrose cardíaca, esclerodermia, urticária, dermatoses, dermatite atópica, dermetite de contato alérgica, diabetes, diabetes tipo I, diabetes tipo II, artrite reumatoide, esclerose múltipla, citopenias (a título de exemplo apenas, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granuloctopenia, pancitoia e púrpura trombocitopênica idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória de adulto (ARDS), colite ulcerativa, Crohns doença, psoríase, linfomas (a título de exemplo apenas, linfomas de célula B e T), síndrome mielodisplásica, câncer da mama, câncer pancreático, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de ovário, carcinoma cístico de adenoide humano, câncer de pulmão de célula não pequena, carcinoma de mama secretório, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, leucemia mielogenosa aguda, metástase de leucemia mieloide crônica, dor relacionada de câncer, neuroblastoma, osteosarcoma, melanoma, metástases ósseas, um tumor de mama, renal, pulmão, próstata, pâncreas, cólon, ovário, tireoide, tumores colorretais, tumores neuronais, tumores uterinos, tumores estromais gastrointestinais (GIST), gliomas, sarcomas, angiogênese de tumor, tumores de célula germinativa, tumores de mastócitos, glioblastoma, neuroblastoma, mastocitose, osteoporose, hipereosinofilia, restenose, aterosclerose, síndrome anafilática, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite necrozante cutânea, inflamação da pele por mordida de inseto, CNS distúrbios e cistite intersticial.

[000281] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, são úteis para tratar doenças ou distúrbios sendo que c-kit cinase contribui para a patologia e/ou sintomatologia de uma doença ou distúrbio. Exemplos não limitantes de tais doenças incluem asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, asma brônquica, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (IBD), hipertensão arterial pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose do fígado, fibrose cardíaca, esclerodermia, urticária, dermatoses, dermatite atópica, dermetite de contato alérgica, diabetes, diabetes tipo I, diabetes tipo II, artrite reumatoide, esclerose múltipla, citopenias (a título de exemplo apenas, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granuloctopenia, pancitoia e púrpura trombocitopênica idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória de adulto (ARDS), colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, linfomas (a título de exemplo apenas, Linfomas de célula B e T), síndrome mielodisplásica, câncer da mama, câncer pancreático, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de ovário, carcinoma cístico de adenoide humano, câncer de pulmão de célula não pequena, carcinoma de mama secretório, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, leucemia mielogenosa aguda, metástase de leucemia mieloide crônica, dor relacionada de câncer, neuroblastoma, osteosarcoma, melanoma, metástases ósseas, um tumor de mama, renal, pulmão, próstata, pâncreas, cólon, ovário, tireoide, tumores colorretais, tumores neuronais, tumores uterinos, tumores estromais gastrointestinais (GIST), gliomas, sarcomas, angiogênese de tumor, tumores de célula germinativa, tumores de mastócitos, glioblastoma, neuroblastoma, mastocitose, osteoporose, hipereosinofilia, restenose, aterosclerose, síndrome anafilática, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite necrozante cutânea, inflamação da pele por mordida de inseto, CNS distúrbios e cistite intersticial.

[000282] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, são úteis para tratar doenças ou distúrbios sendo que c-kit cinase e PDGFR (α e/ou β) cinase contribuem para a patologia e/ou sintomatologia de uma doença ou distúrbio. Exemplos não limitantes de tais doenças incluem asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, asma brônquica, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (IBD), hipertensão arterial pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose do fígado, fibrose cardíaca, esclerodermia, urticária, dermatoses, dermatite atópica, dermetite de contato alérgica, diabetes, diabetes tipo I, diabetes tipo II, artrite reumatoide, esclerose múltipla, citopenias (a título de exemplo apenas, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granuloctopenia, pancitoia e púrpura trombocitopênica idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória de adulto (ARDS), colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, linfomas (a título de exemplo apenas, Linfomas de célula B e T), síndrome mielodisplásica, câncer da mama, câncer pancreático, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de ovário, carcinoma cístico de adenoide humano, câncer de pulmão de célula não pequena, carcinoma de mama secretório, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, leucemia mielogenosa aguda, metástase de leucemia mieloide crônica, dor relacionada de câncer, neuroblastoma, osteosarcoma, melanoma, metástases ósseas, um tumor de mama, renal, pulmão, próstata, pâncreas, cólon, ovário, tireoide, tumores colorretais, tumores neuronais, tumores uterinos, tumores estromais gastrointestinais (GIST), gliomas, sarcomas, angiogênese de tumor, tumores de célula germinativa, tumores de mastócitos, glioblastoma, neuroblastoma, mastocitose, osteoporose, hipereosinofilia, restenose, aterosclerose, síndrome anafilática, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite necrozante cutânea, inflamação da pele por mordida de inseto, CNS distúrbios e cistite intersticial.

[000283] Outro aspecto fornecido aqui inclui métodos para tratar uma doença proliferativa celular, compreendendo administrar a um sistema ou indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos; sendo que a doença proliferativa celular é linfoma, osteossarcoma, melanoma, ou um tumor de mama, renal, próstata, colorectal, tireoide, ovário, pancreático, neuronal, pulmão, tumor uterino ou gastrointestinal.

[000284] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II), sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos e isômeros dos mesmos, composições farmacêuticas, e/ou combinações fornecidas aqui são usadas no tratamento de doenças e/ou distúrbios incluindo, porém não limitados a, asma, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínsica, asma extrínsica, asma induzida por exercício, asma induzida por fármaco (incluindo aspirina e induzida por NSAID) e asma induzida por poeira, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquietasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de fazendeiro e doenças relacionadas; pneumonite hipersensível; fibrose de pulmão, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia antineoplásica para complicação de fibrose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações de transplante de pulmão; distúrbios vasculíticos e trombópticos da vasculatura do pulmão, e hipertensão pulmonar; atividade antitussiva incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sasonal incluindo rinite nerpiridinaosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo em resfriado comum, e infecção devido a vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus.

[000285] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II), sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos e isômeros dos mesmos, composições farmacêuticas, e/ou combinações fornecidas aqui são usadas no tratamento de distúrbio dermatológicos incluindo, porém não limitadas a, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou outras dermatoses eczenatosas, e reações de hipersensibilidade do tipo retardada; fito- e fotodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquem plano, líquem escleroso e atrófico, piogerma gangrenoso, sarcoide de pele, carcinoma de célula basal, ceratose actínica, lúpus eritematoso discoide, pênfigo, penfigoide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculitides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopécia em áreas, calvície padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome Weber-Chistian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa quanto não infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, câncer de pele não melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármaco incluindo erupções de fármaco fixadas.

[000286] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II), sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos e isômeros dos mesmos, composições farmacêuticas, e/ou combinações fornecidas aqui são usadas no tratamento de artrite reumatoide, síndrome do intestino irritável, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, tireoidite de Hashimoto, doença de Crohn, doença do intestino inflamatório (IBD), Grapiridinaes' doença, Addison's doença, diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática, fasciíte eosinofílica, síndrome de super-IgE, síndrome antifosfolipídeo e Síndrome Sazary.

[000287] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II), sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos e isômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas fornecidas aqui são usados no tratamento de câncer incluindo, porém não limitados a, próstata, mama, pulmão, ovário, pancreático, intestino e cólon, estômago, pele e tumores cerebrais e malignidades que afetam a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e recorrências detumor, e síndromes paraneoplásicas.

[000288] São fornecidos aqui compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II), sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais ou mistura de isômeros dos mesmos, para uso em atividade de ativação de c-kit cinase, ou c-kit cinase e PDGFR (α e/ou β) cinase atividade, e desse modo usados na prevenção ou tratamento de doenças e/ou distúrbios associados com atividade de c-kit cinase, ou c-kit cinase e atividade de PDGFR (α e/ou β) cinase.

[000289] São também fornecidos aqui métodos para o tratamento de um indivíduo sofrendo de uma doença e/ou distúrbio associado com atividade de c-kit cinase, sendo que o método inclui administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais ou mistura de isômeros dos mesmos, sozinho ou como parte da composição farmacêutica as descrito aqui.

[000290] São também fornecidos aqui métodos para o tratamento de um indivíduo sofrendo de uma doença e/ou distúrbio associado com atividade de c-kit cinase e PDGFR (α e/ou β) cinase atividade, sendo que o método inclui administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais ou mistura de isômeros dos mesmos, sozinho ou como parte da composição farmacêutica as descrito aqui.

[000291] É fornecido aqui o uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais ou mistura de isômeros dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c- kit cinase. Também é fornecido aqui o uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais ou mistura de isômeros dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c- kit cinase e atividade de PDGFR (α e/ou β) cinase.

[000292] Além disso, É fornecido aqui o uso de um composto tendo Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos, e opcionalmente em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição modulada pela atividade de cinase, particularmente c-kit, ou c-kit e PDGFR (α e β).

[000293] De acordo com os anteriores, a presente invenção também fornece um método para prevenir ou tratar qualquer das doenças ou distúrbios descritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Para qualquer dos usos acima, a dosagem requerida variará dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. (Veja, “Administração e composições farmacêuticas”, infra).

Administração e Composições Farmacêuticas

[000294] Para os usos terapêuticos de compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos ou isômeros dos mesmos, descrito aqui, tais compostos são administrados em quantidade terapeuticamente eficazs sozinho ou como parte da composição farmacêutica. Consequentemente, são fornecidas aqui composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis solvatos, N-óxidos ou isômeros dos mesmos, e um ou mais farmaceuticamente aceitável veículos, diluents, ou excipientes. Além disso, tais compostos e composições são administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O método de administração de tais compostos e composições incluem, porém não estão limitados a, oral administração, administração retal, administração transdérmica, parenteral, intravenosa administração, intrapiridinaitreal administração, intramuscular administração, administração pulmonar, administração por inalação, administração intranasal, administração tópica, administração oftálmica ou administração óptica. Em certas modalidades o método de administração de tais compostos e composições é administração oral. Em outras modalidades o método de administração de tais compostos e composições é administração pulmonar, administração por inalação ou administração intranasal.

[000295] A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo de, entre outras coisas, da doença indicada, da severidade da doença, da idade e da saúde relativa do indivíduo, da potência do composto administrado, do modo de administração e do tratamento desejado. Em certas modalidades, a dosagem diária de um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II), os resultados satisfatórios são indicados serem obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Em certas modalidades, a dosagem diária de um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II), administrado por inalação, é na faixa de 0,05 microgramaas por quilograma de peso corporal (μg/kg) a 100 microgramaas por quilograma de peso corporal (μg/kg). Em outras modalidades, a dosagem diária de um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II), administrada oralmente, é na faixa de 0,01 microgramas por quilograma de peso corporal (μg/kg) a 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg). Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg de um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II), convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou em forma de liberação controlada. Em certa modalidade, formas de dosagem unitária para administração oral compreendem de cerca de 1 a 50 mg de um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II).

[000296] Outros aspectos fornecidos aqui são processos para a preparação de composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos ou isômeros dos mesmos. Em certas modalidades, tais processos incluem misturar um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N- óxidos ou isômeros dos mesmos, com um ou mais farmaceuticamente aceitável veículos, diluentes ou excipientes. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) em forma livre, ou em um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, N-óxido ou forma isomérica, em associação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente são fabricados por métodos de mistura, granulação e/ou revestimento. Em outras modalidades, tais composições opcionalmente contêm excipientes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Em outras modalidades, tais composições são esterilizadas.

[000297] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são adaptadas para administração oral para o tratamento de doenças e/ou distúrbios associados com atividade de c-kit cinase. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são adaptadas para administração oral para o tratamento de doenças e/ou distúrbios associados com atividade de c-kit cinase e PDGFR (α e/ou β) cinase.

[000298] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são adaptadas para administração por inalação, incluindo administração pulmonar, administração por inalação ou administração intranasal, para o tratamento de doenças e/ou distúrbios associados com atividade de c-kit cinase. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são adaptadas para administração por inalação, incluindo administração pulmonar, Administração por inalação ou administração intranasal, para o tratamento de doenças e/ou distúrbios associados com c-kit cinase e PDGFR (α e/ou β) cinase atividade.

[000299] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são adaptadas para administração por inalação, incluindo administração pulmonar, Administração por inalação ou administração intranasal, para o tratamento de doenças respiratórias com atividade de c-kit cinase. Em certas modalidades, uma doença respiratória é rinite alérgica ou asma. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são adaptadas para administração por inalação, incluindo administração pulmonar, administração por inalação ou administração intranasal, para o tratamento de doenças respiratórias associadas com c-kit cinase e PDGFR (α e/ou β) cinase atividade. Em certas modalidades, uma doença respiratória é rinite alérgica ou asma.

[000300] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são adaptadas para administração parenteral ou intravenosa, para o tratamento de doenças e/ou distúrbios associados com atividade de c- kit cinase. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são adaptadas para administração parenteral ou intravenosa, para o tratamento de doenças e/ou distúrbios associados com atividade c-kit cinase e PDGFR (α e/ou β) cinase.

Formas de Dosagem Oral

[000301] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são administradas oralmente como formas de dosagem discreta, sendo que tais formas de dosagem incluem, porém não estão limitadas a, cápsulas, cápsulas de gelatina, capselas, comprimidos, comprimidos mastigáveis, pós, grânulos, xaropes, xaropes aromatizados, soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos, espumas comestíveis ou whips, e emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.

[000302] As cápsulas, cápsulas de gelatina, capselas, comprimidos, comprimidos mastigáveis, pós ou grânulos, usados para a administração oral de pelo menos um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II) são preparados misturando-se pelo menos um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II) (ingrediente ativo) juntamente com pelo menos um excipiente usando técnicas de composição farmacêutica convencionais. Exemplos não limitantes de excipientes usados em formas de dosagem oral descrito aqui incluem, porém não estão limitados a, aglutinantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, absorventes, colorantes, aromatizantes, preservativos e adoçantes.

[000303] Exemplos não limitantes de tais aglutinantes incluem, porém não estão limitados a, amido de milho, amido de batata, pasta de amido, amido pregelatinizado, ou outros amidos, açúcares, gelatina, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto, goma guar, celulose e seus derivados (a título de exemplo apenas, etil celulose, celulose acetato, carboximetil celulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, metil celulose, hidroxipropil metilcelulose e celulose microcristalina), silicato de alumínio de magnésio, polivinil pirrolidona e combinações dos mesmos.

[000304] Exemplos não limitantes de tais cargas incluem, porém não estão limitados a, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pregelatinizado, e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o aglutinante ou carga em composições farmacêuticas fornecidas aqui estão presentes em de cerca de 50 a cerca de 99 por cento em peso da composição farmacêutica ou forma de dosagem.

[000305] Exemplos não limitantes de tais desintegrantes incluem, porém não estão limitados a ágar-agar, ácido algínico, alginato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, potássio de polacrilina, glicolato de amido de sódio, amido de batada ou tapioca, amido pregelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas, e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, a quantidade de desintegrante usados nas composições farmacêuticas fornecidas aqui é de cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento em peso de disintegrante, enquanto em outras modalidades a quantidade é de cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso de desintegrante.

[000306] Exemplos não limitantes de tais lubrificantes incluem, porém não estão limitados a, estearato de sódio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, sódio lauril sulfato, talco, óleo vegetal hidrogenado (a título de exemplo apenas, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de sódio, oleato de etila, laureato de etila, ágar, sílica, um gel de sílica siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. of Baltimore, Md.), um aerosol coagulado de sílica sintética (comercializado por Degussa Co. of Plano, Tex.), CAB-O-SIL (um produto de dióxido de silício pirogênico vendido por Cabot Co. of Boston, Mass.) e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, a quantidade de lubrificantes usada em as composições farmacêuticas fornecidas aqui é em uma quantidade inferior a cerca de 1 por cento em peso de as composições farmacêuticas ou forma de dosagens.

[000307] Exemplos não limitantes de tais diluentes incluem, porém não estão limitados à lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose, glicina ou combinações dos mesmos.

[000308] Em certas modalidades, comprimidos e cápsulas são preparados uniformemente misturando-se pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) (ingrediente ativos) com veículos liquidos, veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e em seguida a modelagem do produto na apresentação desejada se necessário. Em certas modalidades, comprimidos são preparados por compressão. Em outras modalidades, os comprimidos são preparados por moldagem.

[000309] Em certas modalidades, pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é oralmente administrado como uma forma de dosagem de liberação controlada. Tal forma de dosagem é usada para fornecer liberação lenta ou controlada de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II). A liberação controlada é obtida usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, outras matrizes polímeras, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de múltiplas camadas, micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, formas de dosagem de liberação controlada são usadas para prolongar a atividade do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), reduzir a frequência de dosagem, e aumentar a aceitação do paciente.

[000310] A administração de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) como fluidos orais, tais como solução, xaropes e elixires é preparada em forma unitária de dosagens tais que uma quantidade determinada de solução, xaropes ou elixires contenha uma quantidade predeterminada de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II). Xaropes são preparados por dissolução do composto em uma solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto que os elixíres são preparados por meio do uso de um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões são formuladas dispensando-se o composto em um veículo não tóxico. Exemplos não limitantes de excipientes usados como fluidos orais, para administração oral incluem, porém não estão limitados a, solubilizantes, emulsificantes, agentes aromatizantes, preservativos, e agentes colorantes. Exemplos não limitantes de solubilizantes e emulsificantes incluem, porém não estão limitados a, água, glicóis, óleos, alcoóis, alcoóis isoestearílico etoxilado, e éteres de polióxi etileno sorbitol. Exemplos não limitantes de preservativos incluem, porém não estão limitados a, benzoato de sódio. Exemplos não limitantes de agentes aromatizantes incluem, porém não estão limitados a, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais.

Formas de dosagem parenterais

[000311] Em certas modalidades composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são administradas parenteralmente por várias rotinas incluindo, porém não limitadas a, subcutânea, intravenosa (incluindo injeção de bolo), intramuscular, e intra-arterial.

[000312] Tais formas de dosagem parenterais são administradas na forma de soluções injetáveis estéreis ou esterilizáveis, suspensões, produtos liofilizados e/ou secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção (pós-reconstituíveis) e emulsões. Veículos usados em tais formas de dosagem incluem, porém não estão limitados a, água para injeção USP; veículos aquosos tais como, porém não limitados a, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio, e Injeção Lactada de Ringer; veículos miscíveis em água, tal como, porém não limitados a, álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno glicol; e veículos não aquosos tal como, porém não limitados a, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, miristato de isopropila, e benzoato de benzila.

Formas de dosagem transdérmicas

[000313] Em certas modalidades, composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são administradas transdermicamente. Tais formas de dosagem transdérmicas incluem emplastros “tipo reservatório” ou “tipo matriz”, que são aplicados à pele e usados por um período de tempo específico para permitir a penetração de uma quantidade desejada de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II). A título de exemplo apenas, tais dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da taxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada por um período de tempo prolongado, e recursos para prender o dispositivo à pele. Em outras modalidades, formulações transdérmicas de matriz são usadas.

[000314] Formulações para liberação transdérmica de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) incluem uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), um veículo e um diluente opcional. Um veículo inclui, porém não está limitado a, solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro, tais como água, acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral, e combinações dos mesmos.

[000315] Em certas modalidades, tais sistemas de liberação transdérmica incluem realçadores de penetração para auxiliar na liberação de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) para o tecido. Tais realçadores de penetração incluem, porém não estão limitados a, acetona; vários alcoóis, tais como etanólico, oleílico, e tetra- hidrofurílico; sulfóxidos de alquila tais como sulfóxido de dimetila; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietileno glicol; pirrolidonas tais como polivinilpirrolidona; graus Kollidon (Povidona, Polividona); ureia; e vários ésteres de açúcar solúveis em água ou insolúveis tais como Tween 80 (polissorbato 80) e Span 60 (monoestearato de sorbitano).

[000316] Em outras modalidades, o pH de tal composição farmacêutica transdérmica ou forma de dosagem, ou do tecido ao qual a composição farmacêutica ou forma de dosagem é aplicada, é ajustada à liberação melhorada de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II). Em outras modalidades, a polaridade de um veículo solvente, sua resistência iônica, ou tonicidade são ajustadas à liberação melhorada. Em outras modalidades, compostos tais como estearatos são adicionados para vantajosamente alterar a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) a fim de liberação melhorada. Em certas modalidades, tais estearatos servem como um veículo para a formulação, como um agente emulsificante ou tensoativo, e como um agente de realce da liberação ou realce da penetração. Em outras modalidades, diferentes sais, hidratos ou solvatos dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são usados para também ajustar as propriedades da composição resultante.

[000317] Em certas modalidades compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são transdermicamente liberados para um emplastro por iontoforese.

Formas de dosagem tópica

[000318] Em certas modalidades pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é administrado por aplicação tópica de composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) na forma de loções, géis, unguentos, soluções, emulsões, suspensões ou cremes. Formulações adequadas para aplicação tópica à pele são soluções aquosas, unguentos, cremes ou géis, enquanto que formulações para administração oftálmica são soluções aquosas. Tais formulações opcionalmente contêm solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce da tonicidade, tampões e preservativos.

[000319] Tais formulações tópicas incluem pelo menos um veículo, e opcionalmente pelo menos um diluente. Tais veículos e diluentes incluem, porém não estão limitados a, água, acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral, e combinações dos mesmos.

[000320] Em certas modalidades, tais formulações tópicas incluem realçadores de penetração para auxiliar na liberação de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) para o tecido. Tais realçadores de penetração incluem, porém não estão limitados a, acetona; vários alcoóis, tais como etanólico, oleílico, e tetra-hidrofurílico; sulfóxidos de alquila tais como sulfóxido de dimetila; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietileno glicol; pirrolidonas tais como polivinilpirrolidona; graus Kollidon (Povidona, Polividona); ureia; e vários ésteres de açúcar solúveis em água ou insolúveis tais como Tween 80 (polissorbato 80) e Span 60 (monoestearato de sorbitano).

Administração por Inalação

[000321] Em certas modalidades, composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são administradas por inalação. A inalação se refere à administração nos pulmões do paciente seja inalada pela boca ou pelas passagens nasais. Formas de dosagem para administração inalada são formuladas como composições de aerossóis, pós secos, suspensões, ou solução. Composições de pó seco contêm pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um pó finamente dividido juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis como pós finamente divididos. Tais excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados em pós secos incluem, porém não estão limitados à, lactose, amido, manitol, e mono, di, e polissacarídeos. Em certas modalidades, o pó finamente dividido é preparado por micronização e moagem, sendo que o composto reduzido no tamanho (micronizado) é definido por um valor D50 de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons.

[000322] Formulações em aerossol para administração por inalação compreendem uma solução ou suspensão fina de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) em um solvente/propelente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável. Propelentes adequados incluem halocarbonetos, hidrocarbonetos, e outros gases liquefeitos. Propelentes representativos incluem: triclorofluormetano (propelente 1 1 ), diclorofluormetano (propelente 12), diclorotetrafluoretano (propelente 1 14), tetrafluoretano (HFA-134a), 1,1 - difluoretano (HFA-152a), difluormetano (HFA-32), pentafluoretano (HFA-12), heptafluorpropano (HFA-227a), perfluorpropano, perfluorbutano, perfluorpentano, butano, isobutano, e pentano. Além disso, tais composições farmacêuticas opcionalmente compreendem uma base em pó tal como lactose, glicose, trealose, manitol ou amido, e opcionalmente um modificador de desempenho tal como L-leucina ou outro aminoácido, e/ou sais de metal de ácido esteárico tal como estearato de magnésio ou cálcio. Aerossol da mesma forma opcionalmente contém excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais tais como tensoativos, lubrificantes, cossolventes e outros excipientes para melhorar a estabilidade física da formulação, para melhorar a solubilidade, ou para melhorar o sabor.

[000323] O tamanho de partícula de um composto micronizado de Fórmula (I) ou Fórmula (II) contido em uma formulação de aerossol é menor que 100 mícrons, enquanto em outras modalidades menor que 20 mícrons. Em certas modalidades, o tamanho de partícula está na faixa de 1 a 10 mícrons, em outras modalidades de 1 a 5 mícrons, enquanto em ainda outras modalidades de 2 a 3 mícrons.

[000324] Desse modo fornecido aqui é uma formulação de aerossol farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um fluorcarboneto ou clorofluorcarboneto contendo hidrogênio como propelente, opcionalmente em combinação com um tensoativo e/ou um cossolvente. Em certas modalidades, em tal formulação de aerossol farmacêutica, o propelente é selecionado dentre 1,1,1,2-tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano e misturas dos mesmos.

[000325] Em certas modalidades, suspensões e soluções compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulado para administração por inalação são administradas por meio de um nebulizador. O agente solvente ou de suspensão utilizado para nebulização é qualquer líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, solução salina aquosa, alcoóis, ou glicóis, (a título de exemplo apenas, etanol, álcool isopropílico, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol ou misturas dos mesmos). Soluções salinas utilizam sais que apresentam pouca ou nenhuma atividade farmacológica após administração. Tal sal inclui, porém não está limitado a, metal de álcali ou sais de halogênio de amônio ou ácidos orgânicos (a título de exemplo apenas, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético e ácido tartárico). Tais suspensões opcionalmente contêm outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis fornecidos aqui.

[000326] Em certas modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são administrados diretamente ao pulmão por inalação usando um Inalador com Dosímetro ("MDI"), que utiliza vasilhas que contêm um propelente de baixa ebulição adequado, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado, ou um dispositivo de Inalador de Pó Seco (DPI) que usa uma explosão de gás para criar uma névoa de pó seco dentro de um recipiente, que é em seguida inalado pelo paciente. Em certas modalidades, cápsulas e cartuchos de gelatina para uso em um inalador ou insuflador são formulados contendo uma mistura de pó de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) e uma base em pó tal como lactose ou amido. Em certas modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são liberados ao pulmão usando um dispositivo de spray líquido, sendo que tais dispositivos usam orifícios de bico extremamente pequenos para aerossolizar as formulações de fármaco líquidas que podem em seguida ser diretamente inaladas no pulmão. Em outras modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são liberados ao pulmão usando um dispositivo de nebulizador, sendo que os nebulizadores criam aerossóis de formulações de fármaco líquidas usando-se energia ultrassônica para formar as partículas finas que podem ser facilmente inaladas. Em outras modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são liberados ao pulmão usando um dispositivo de aerossol eletro-hidrodinâmico (“EHD”) sendo que tais dispositivos de aerossol EHD usam a energia elétrica para aerossolizar as suspensões ou soluções de fármaco líquidas.

[000327] Em certas modalidades, a proporção de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usado em pós para inalação ou insuflação está na faixa de 0,1 a 10%. Em outras modalidades, a proporção de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usado em pós para inalação ou insuflação está na faixa de 0,1 a 5%. Em certas modalidades, formulações de aerossóis contêm de 20 μg a 10 mg de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), enquanto em outras modalidades, formulações de aerossóis contêm de 20μg a 2000 μg de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II). Em certas modalidades, formulações de aerossóis contêm de 20 μg a 500 μg de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II). Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é administrado uma vez ao dia por administração por inalação, enquanto em outras modalidades um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é administrado diversas vezes ao dia por administração por inalação, a título de exemplo apenas, tais dosagens diárias múltiplas ocorrem 2, 3, 4 ou 8 vezes ao dia, dando por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez.

[000328] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, descrita aqui, também contém um ou mais realçadores de absorção. Em certas modalidades, tais realçadores de absorção incluem, porém não estão limitados a, glicocolato de sódio, caprato de sódio, N-lauril-β -D-malto- piranosídeo, EDTA, e micelas misturadas.

[000329] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são administradas intranasalmente. As formas de dosagem para administração nasal são formuladas como aerossóis, soluções, gotas, géis ou pós secos. Formulações aquosas para administração ao pulmão ou nariz opcionalmente incluem excipientes convencionais como fornecidos aqui, tais como agentes de tamponamento, agentes de modificação de tonicidade e similares.

Administração Retal

[000330] Em certas modalidades, composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são administradas retalmente na forma de supositórios, enemas, unguento, cremes espumas retais ou géis retais. Em certas modalidades, tais supositórios são preparados de emulsões ou suspensões graxas, manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[000331] Em certas modalidades, composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são administradas oftalmicamente como colírios. Tais formulações são soluções aquosas que opcionalmente contêm solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tampões e preservativos.

Administração Ótica

[000332] Em certas modalidades, composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são administradas opticamente como gotas otológicas. Tais formulações são soluções aquosas que opcionalmente contêm solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tampões e preservativos.

Administração de Depósito

[000333] Em certas modalidades, composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são formuladas como uma preparação de depósito. Tais formulações são administradas por implante (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Em certas modalidades, tais formulações incluem materiais poliméricos ou hidrofóbicos (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta de íon, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

Tratamento de Combinação

[000334] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) da presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) fornecidos aqui, é administrado sozinho (sem agente terapêutico adicional) para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c-kit cinase.

[000335] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) da presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) fornecido aqui, é administrada sozinha (sem agente terapêutico adicional) para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c-kit cinase e atividade de PDGFR (α e/ou β) cinase.

[000336] Em outras modalidades, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), é administrada em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c- kit cinase.

[000337] Em outras modalidades, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), é administrada em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c- kit cinase e atividade de PDGFR (α e/ou β) cinase.

[000338] Em outras modalidades, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), é formulada em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais e administrado para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c-kit cinase.

[000339] Em outras modalidades, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), é formulada em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais e administrado para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c-kit cinase e atividade de PDGFR (α e/ou β) cinase.

[000340] Em outras modalidades, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), é administrada sequencialmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c- kit cinase.

[000341] Em outras modalidades, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), é administrada sequencialmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c- kit cinase e atividade de PDGFR (α e/ou β) cinase.

[000342] Em outras modalidades, os tratamentos de combinação fornecidos aqui incluem a administração de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), antes da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c- kit cinase.

[000343] Em outras modalidades, os tratamentos de combinação fornecidos aqui incluem a administração de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), antes da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c- kit cinase e atividade de PDGFR (α e/ou β) cinase.

[000344] Em outras modalidades, os tratamentos de combinação fornecidos aqui incluem a administração de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), subsequente à administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c- kit cinase.

[000345] Em outras modalidades, os tratamentos de combinação fornecidos aqui incluem a administração de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), subsequente à administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c- kit cinase e atividade de PDGFR (α e/ou β) cinase.

[000346] Em certas modalidades, os tratamentos de combinação fornecidos aqui incluem a administração de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), concorrentemente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c-kit cinase.

[000347] Em certas modalidades, os tratamentos de combinação fornecidos aqui incluem a administração de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), concorrentemente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade de c-kit cinase e atividade de PDGFR (α e/ou β) cinase.

[000348] Em certas modalidades, das terapias de combinação descritas aqui, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, e o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) agem aditivamente. Em certas modalidades, das terapias de combinação descritas aqui, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, e o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) agem sinergicamente.

[000349] Os agentes terapêuticos adicionais usados em combinação com pelo menos um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) da presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, incluem, porém não estão limitados a, agentes antieméticos, agentes anti-inflamatórios, agentes imunomoduladores, citocinas, antidepressivos, hormônios, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos antitumor, agentes antimitóticos, inibidores de topoisomerase, agentes citoestáticos, agentes anti-invasão, agentes antiangiogênicos, inibidores da função do fator de crescimento, agentes anticâncer e moduladores do receptor tipo toll-like.

[000350] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, são usados em combinação com um segundo agente terapêutico para tratar asma. Em certas combinações, o segundo agente terapêutico é um broncodilatador, uma agente anti- inflamatório, um antagonista de leucotrieno ou um bloqueador de IgE.

[000351] Os agentes antieméticos usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, incluem, porém não estão limitados a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, acetilleucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dolasetrona, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndila, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetra-hidrocanabinóis, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrona, e combinações dos mesmos.

[000352] Os agentes anti-inflamatórios usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, incluem, porém não estão limitados a, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, tais como salicílico ácido, ácido acetilsalicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, etodolaco, ácido mefenâmico, meclofenamato sódico, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, nabumetoma, fenilbutazona, oxifembutazona, antipirina, aminopirina, apazona e nimesulida, antagonistas de leucotrieno incluindo, porém não limitados a, zileutona, aurotioglicose, aurotiomalato de sódio e auranofina, esteroides incluindo, porém não limitados a, diproprionato de alclometasona, ancinonida, beclometasona dipropionato, betametasona, benzoato de betametasona, diproprionato de betametasona, fosfato de betametasona sódica, valerato de betametasona, proprionato de clobetasol, pivalato de clocortolona, hidrocortisona, derivados de hidrocortisona, desonida, desoximatasona, dexametasona, flunisolida, flucoxinolida, flurandrenolida, halcinocida, medrisona, metilprednisolona, acetato de metprednisolona, sucinato de metilprednisolona sódica, furoato de mometasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona sódica, tebuatato de prednisolona, prednisona, triancinolona, acetonida de triancinolona, diacetato de triancinolona e hexacetonida de triancinolona e outros agentes anti-inflamatórios incluindo, porém não limitados a, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecida, talidomida ou um derivado dos mesmos, ácido 5-aminos- salicílico, retinoide, ditranol ou calcipotriol, sulfimpirazona e benzbromarona.

[000353] Os agentes imunomoduladores usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, incluem, porém não estão limitados a, azatioprina, tacrolimus, metotrexato de ciclosporina, leflunomida, corticoesteroides, ciclofosfamida, ciclosporina A, ciclosporina G, mofetila de micofenolato, ascomicina, rapamicina (sirolimus), FK-506, mizoribina, desoxiespergualina, brequinar, ácido micofenólico, malononitriloamindas (tais como, a título de exemplo apenas, leflunamida), moduladores do receptor de célula T e moduladores do receptor de citocina, miméticos de peptídeo e anticorpos (tais como, a título de exemplo apenas, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonais, policlonais, fragments Fvs, ScFvs, Fab ou F(ab)2 ou fragmentos de ligação de epítopo), moléculas de ácido nucleico (tais como, a título de exemplo apenas, moléculas de ácido nucleico antissentido e hélices triplas), moléculas pequenas, compostos orgânicos e compostos inorgânicos. Exemplos de moduladores do receptor de célula T incluem, porém não estão limitados a, anticorpos do receptor anticélula T (tais como, a título de exemplo apenas, anticorpos anti-CD4 (tais como, a título de exemplo apenas, cM-T412 (Boehringer), IDEC-CE9.1™ (IDEC e SKB), mAB 4162W94, Orthoclone e OKTcdr4a (Janssen-Cilag)), anticorpos anti-CD3 (tais como, a título de exemplo apenas, Nuvion (Product Design Labs), OKT3 (Johnson & Johnson) ou Rituxan (IDEC)), anticorpos anti-CD5 (tais como, a título de exemplo apenas, um imunoconjugado ligado à ricina anti-CD5), anticorpos anti-CD7 (tais como, a título de exemplo apenas, CHH-380 (Novartis)), anticorpos anti-CD8, anticorpos monoclonais de ligante anti-CD40 (tais como, a título de exemplo apenas, IDEC-131 (IDEC)), anticorpos anti-CD52 (tais como, a título de exemplo apenas, CAMPATH 1H (Ilex)), anticorpos anti-CD2, anticorpos anti-CD11a (tais como, a título de exemplo apenas, Xanelim (Genentech)), anticorpos anti-B7 (tais como, a título de exemplo apenas, IDEC-114 (IDEC)), CTLA4-imunoglobulina e moduladores do receptor tipo dobra de sino (TLR). Exemplos de moduladores do receptor de citocina incluem, porém não estão limitados a, receptores de citocina solúveis (tais como, a título de exemplo apenas, o domínio extracelular de um receptor de TNF-α ou um fragmento dos mesmos, o domínio extracelular de um receptor de IL-1β ou um fragmento dos mesmos, e o domínio extracelular de um receptor de IL-6 ou um fragmento dos mesmos), citocinas ou fragmentos dos mesmos (tais como, a título de exemplo apenas, interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL- 11, IL-12, IL-15, TNF-α, interferona (IFN)-α, IFN-β, IFN-Y e GM-CSF), anticorpos do receptor anti-citocina (tais como, a título de exemplo apenas, anticorpos do receptor anti-IFN, anticorpos do receptor anti-IL- 2 (tais como, a título de exemplo apenas, Zenapax (Protein Design Labs)), anticorpos do receptor anti-IL-4, anticorpos do receptor anti-IL- 6, anticorpos do receptor anti-IL-10 e anticorpos do receptor anti-IL-12), anticorpos anti-citocina (tais como, a título de exemplo apenas, anticorpos anti-IFN, anticorpos anti-TNF-α, anticorpos anti-IL-1β, anticorpos anti-IL-6, anticorpos anti-IL-8 (tais como, a título de exemplo apenas, ABX-IL-8 (Abgenix)) e anticorpos anti-IL-12).

[000354] Os agentes de alquilação usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, incluem, porém não estão limitados a, mostardas nitrogenadas, etileniminas, metilmelaminas, alquilsulfonatos, nitrosoureias, carmustina, lomustina, triazenos, melfalano, mecloretamina, cis-platina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, clorambucila, hexametilmelaina, tiotepa, bussulfano, carmustina, estreptozocina, dacarbazina e temozolomida.

[000355] Os antimetabólitos usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, incluem, porém não estão limitados a, citarabila, gencitabina e antifolatos tais como, a título de exemplo apenas, fluorpirimidinas (a título de exemplo apenas, 5- fluoruracil e tegafur), raltitrexede, metotrexato, arabinosida de citosina e hidroxiureia.

[000356] Os antibióticos antitumores usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, incluem, porém não estão limitados a, antraciclinas, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina.

[000357] Os agentes antimitóticos usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, incluem, porém não estão limitados a, vinca alcaloides (a título de exemplo apenas, vincristina, vimblastina, vindesina e vinorelbina), taxoides (a título de exemplo apenas, taxol, paclitaxel e taxotero) e inibidores de polocinase.

[000358] Os inibidores de topoisomerase usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, incluem, porém não estão limitados às epipodofillotoxinas a título de exemplo apenas, etoposídeo e teniposida, ansacrina, topotecano, irinotecana e camptotecina.

[000359] Em outras modalidades, as combinações descritas aqui incluem combinação de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, com um inibidor da biossíntese de leucotrieno, inibidor de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP) tais como; zileutona; ABT-761; fenleutona; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; um N-(5-substituído)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di- terc- butilfenolhidrazonas; metoxitetra-hidropiranos tal como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; um composto de 2-cianonaftaleno substituído por piridinila tal como L-739,010; um composto de 2- cianoquinolina tal como L-746,530; ou um composto de indol ou quinolina tais como MK-591, MK-886, e BAYx1005.

[000360] Em outras modalidades, as combinações descritas aqui incluem combinação de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, com um antagonista do receptor para leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4), selecionado dentre o grupo consistindo em fenotiazin-3-ilas tal como L-651,392; compostos de amidino tal como CGS-25019c; benzoxalaminas tal como ontazolaste; benzenocarboximidamidas tal como BIIL 284/260; e compostos tais como zafirlucaste, ablucaste, montelucaste, SINGULAIR™, pranlucaste, verlucaste (MK-679), RG- 12525, Ro-245913, iralucaste (CGP 45715A), e BAYx7195.

[000361] Em outras modalidades, as combinações descritas aqui incluem combinação de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, com um inibidor de fosfodiesterase (PDE) tal como a metilxantanina incluindo teofilina e aminofilina; um inibidor da isoenzima de PDE seletivo incluindo um inibidor de PDE4, incluindo, porém não limitados a, cilomilaste ou roflumilaste, um inibidor da isoforma PDE4D, ou um inibidor de PDE5.

[000362] Em outras modalidades, as combinações descritas aqui incluem combinação de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, com um antagonista do receptor de histamina tipo 1 tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, ou mizolastina.

[000363] Em outras modalidades, as combinações descritas aqui incluem combinação de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, com um antagonista do receptor de histamina tipo 2 gastroprotetor. Em outras modalidades, as combinações descritas aqui incluem combinação de um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, descrito aqui, com um antagonista do receptor de histamina tipo 4.

[000364] Em outras modalidades, as combinações descritas aqui incluem combinação de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, com um agente simpatomimético vasoconstritor do agonista alfa-I/alfa- 2 adrenoceptor, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina.

[000365] Em outras modalidades, as combinações descritas aqui incluem combinação de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, com um glicocorticoide, tal como flunisolida, acetonida de triancinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona.

[000366] Em outras modalidades, as combinações descritas aqui incluem combinação de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, com uma imunoglobulina (Ig), gama globulina, preparação de Ig ou uma função de Ig moduladora de anticorpo ou antagonista tal como anti-IgE (omalizumabe).

[000367] Em outras modalidades, as combinações descritas aqui incluem combinação de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, com um agente quimioterapêutico para tratar um distúrbio proliferativo de célula, incluindo, porém não limitados a, linfoma, osteossarcoma, melanoma, ou um tumor de mama, renal, de próstata, colorretal, tireoide, ovariano, pancreático, neuronal, pulmonar, uterino ou tumor gastrointestinal. Exemplos não limitantes de agentes quimioterapêuticos usados em tais combinações são antraciclinas, agentes de alquilação (por exemplo, mitomicina C), alquil sulfonatos, aziridinas, etileniminas, metilmelaminas, mostardas nitrogenadas, nitrosoureias, antibióticos, antimetabólitos, análogos de ácido fólico (por exemplo, inibidores de di- hidrofolato redutase tal como metotrexato), análogos de purina, análogos de pirimidina, enzimas, podofilotoxinas, agentes contendo platina, interferonas, e interleucinas. Outros exemplos não limitantes de agentes quimioterapêuticos usados em tais combinações são bussulfano, improssulfano, pipossulfano, benzodepa, carboquona, meturedepa, uredepa, altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida, trimetilolomelamina, clorambucila, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila, carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobromano, aclacinomicinas, actinomicina F(1), antramicina, azasserina, bleomicina, cactinomicina, carrubicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, daunomicina, 6-diazo-5- oxo-1-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicina, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina, denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, fluoruracila, tegafur, L-asparaginase, pulmozima, aceglatona, aldofosfamida glicosídeo, ácido aminolevulínico, ansacrina, bestrabucila, bisantreno, carboplatina, cisplatina, defofamida, demecolcina, diaziquona, elfornitina, acetato de eliptínio, etoglucida, etoposídeo, flutamida, nitrato de gálio, hidroxiureia, interferona-alfa, interferona-beta, interferona- gama, interleucina-2, lentinano, lonidamina, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, nitracrina, pentostatina, fenamete, pirarrubicina, ácido podofilínico, 2-etilhidrazida, procarbazina, razoxano, sizofirano, espirogermânio, paclitaxel, tamoxifeno, teniposídeo, ácido tenuazônico, triaziquona, 2,2',2"-triclorotrietilamina, uretano, vimblastina, vincristina, e vindesina.

[000368] Em certas modalidades, os tratamentos de combinação fornecidos aqui incluem administração de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos), os derivados de N-óxido, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II) em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar (PAH). Tais agentes terapêuticos adicionais incluem inibidores de fosfodiesterase-5, prostanoides, antagonistas do receptor de endotelina, bloqueadores do canal de cálcio, terapia com oxigênio, iloproste, sildenafila, tadalifila, digoxina, furosemida, espironolactona, warfarina, epoprostenol, treprostinila, bosentana e ambrisentana.

Exemplos

[000369] Os seguintes Exemplos foram oferecidos para ilustrar, porém não limitar, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) da presente invenção, e a preparação de tais compostos. Síntese de intermediários Síntese de ácido 3-(imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)- 4-metilbenzóico (4)

[000370] A uma suspensão de ácido imidazo[1,2-a]piridina-3-carbo- xílico (1) (4,09 g, 25,3 mmol) em diclorometano (100 mL) e DMF (0,25 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (4,15 mL, 48,0 mmol) gota a gota durante 10 minutos. A reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada até a conclusão completa ser detectada por LCMS. A reação foi subsequentemente reduzida até a secura e suspensa em diclorometano (100 mL) e foi adicionada uma solução de 3-amino-4-metilbenzoato de metila (2) (4,6 g, 27,9 mmol) em diclorometano (100 mL) e trietilamina (7,1 mL). Os teores foram agitados em temperatura ambiente durante 4 horas e diluídos com diclorometano (100 mL). A reação foi lavada com água, NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e reduzida até a secura. O sólido bruto foi triturado com dietil éter para remover o excesso de anilina e secado para fornecer 3-(imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamido)-4-metilbenzoato de metila (3) como um sólido branco. MS m/z 310,1 (M+1) +.

[000371] A uma suspensão de 3-(imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxami- do)-4-metilbenzoato (3) (5,43 g, 17,6 mmol) em THF (225 mL) e MeOH (150 mL) foi adicionado LiOH 3 M (17,5 mL) e água (50 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas em seguida reduzida em volume em rotovap para remover THF e MeOH. A mistura foi diluída com água (75 mL) e neutralizada com HCl (17,5 mL de uma solução a 3 M). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado sobre vácuo para fornecer 3-(imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxa- mido)-4-metilbenzoic acid (4) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,0 (s, 1H), 9.45 (dt, J = 6.8, 1,2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 9,2, 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), MS m/z 296,1 (M+1) + Síntese de N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (9)

[000372] A uma suspensão de ácido imidazo[1,2 a]piridina-3-carbo- xílico (1) (16,6 g, 102 mmol) em diclorometano (300 mL) e DMF (0,5 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (45 mL, 510 mmol) gota a gota durante 10 minutos. A reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada até completa conversão ser detectada por LCMS em MeOH. A reação foi subsequentemente reduzida até a secura e suspensa em dicloroetano (100 mL) e foi adicionada a uma solução de 3-amino-4-metilbenzonitrila (7) (15 g, 113 mmol) em dicloroetano (200 mL) e Pr2NEt (55 mL) a 0°C. Após a adição, o banho frio foi removido e o conteúdo foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida aquecido para 50°C durante mais 2 horas. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada e um precipitado branco formou-se. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com diclorometano frio. Cerca de 10 g do N-(5-ciano-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida desejado (8) foram obtidos. O filtrado foi lavado com NH4Cl, NaHCO3 saturado, salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e reduzido até a secura. O sólido bruto foi triturado com dietil éter para remover o excesso de anilina e filtrado para produzir outra colheita de N-(5-ciano-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (8) como um sólido. MS m/z 277,1 (M+1).

[000373] A uma suspensão agitada e resfriada (0°C) de N-(5-ciano-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (8) (10 g, 36,2 mmol) em EtOH (225 mL) foi adicionado NH2OH (6 mL, 50% em solução de água). Após a adição, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas em seguida aquecida a 50°C durante mais 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi armazenada no refrigerador durante a noite. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com EtOH frio e secado sob vácuo para fornecer N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (9) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,40 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 9,2, 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H). MS m/z 310,1 (M+1) +. Síntese de N-(2-metil-5-(5-(3-oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (10)

[000374] HATU (1,41 g, 3,72 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (0,405 g, 3,55 mmol) e Pr2NEt (0,62 mL, 3,7 mmol) em DMF seco (5 mL). Depois de 10 minutos, N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (9) (1,0 g, 3,23 mmol) foi adicionado em uma porção e continuado agitar durante mais 30 minutos. A solução resultante foi aquecida (110°C) durante 30 minutos e em seguida resfriada para temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido com NH4Cl saturado e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com MgSO4 e filtrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel usando 10% de MeOH em diclorometano para obter N-(2-metil-5-(5-(3- oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (10). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,20 (s, 1 H), 9,53 - 9,51 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,91 - 7,88 (m, 1 H), 7,85 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,72 - 7,68 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,34 - 7,30 (m, 1 H), 4,12 - 4,04 (m, 1 H), 3,70 - 3,53 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 H), MS m/z 388,1 (M+1) +. Síntese de N-(5-(5-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (19)

[000375] L-selectrida (1,7 mL, 1 M em THF, 1,7 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-(2-metil-5-(5-(3-oxociclobutil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (10) (0,5 g, 1,29 mmol) em THF a -78°C. Depois de 30 minutos, a reação foi aquecida para 0°C e extinguida com NaOH a 1 N. A mistura foi dividida com EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e purificada sobre sílica-gel usando 10% de MeOH em diclorometano para fornecer N-(5-(5-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-me- tilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (19) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, d4 -MeOH) δ 10,03 (s, 1H), 9,47 - 9,45 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 5,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 2,73 - 2,68 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), MS m/z 390,1 (M+1)+. Síntese de ácido 7-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (24)

[000376] 2-cloroacetato de etila (20 mL, 187 mmol) e formiato de etila (15,1 mL, 187 mmol) foram adicionados simultaneamente a uma suspensão agitada e resfriada de terc-butóxido de potássio (21,4 g, 188 mmol) em di-isopropiléter seco (300 mL). Depois da adição, a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A suspensçao amarela foi filtrada e o 2-cloro-3-etóxi-3-oxoprop-1-en-1- olato de potássio sólido (22) foi secado a vácuo e usado diretamente na etapa seguinte.

[000377] A uma suspensão em agitação de 4-(trifluormetil)piridin-2- amina (128 mg, 0,791 mmol) e 2-cloro-3-etóxi-3-oxoprop-1-en-1-olato de potássio (22) (500 mg, 2,64 mmol) em EtOH (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ácido sulfúrico (70 μL, 1,32 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida aquecida a 78°C durante 3 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O resíduo foi apreendido em água e o pH foi ajustado entre 6 a 8 com bicarbonato de sódio saturado. O produto bruto foi extraído com acetato de etila. O orgânico foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto 7-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbo- xilato (23) foi purificado por cromatografia de sílica. MS m/z 259,3 (M+1) + .

[000378] A uma solução em agitação de 7-(trifluormetil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (23) (100 mg, 0,387 mmol) em THF: MeOH (4:1, 1,5 mL) foi adicionado LiOH a 2N (0,25 mL). A reação foi aquecida a 60°C durante 1 hora. Em seguida, resfriada para temperatura ambiente e o pH foi ajustado entre 4 a 5 com HCl a 1N. O solvente foi parcialmente concentrado e a camada aquosa resultante foi liofilizada para fornecer ácido 7-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (24). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9.44 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8.31 - 8.30 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1 H). MS m/z 231,2 (M+1) +.

[000379] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o protocolo descrito para ácido 7-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (24).

Síntese de ácido 6-(3-cianopropil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (25)

[000380] A uma suspensão em agitação de 5-bromopiridin-2-amina (1,2 g, 7,05 mmol) e sal de potássio de 2-cloro-3-hidroxiacrilato de etila (6,6 g, 28,19 mmol) (preparado de uma maneira similar como 22) em EtOH (100 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ácido sulfúrico (751 μL, 14,10 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi aquecida a 78°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O resíduo foi apreendido em água e o pH foi ajustado entre 6 a 8 com bicarbonato de sódio saturado. O produto bruto foi extraído com acetato de etila. O orgânico foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para produzir 6-bromoimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (24s). MS m/z 270,2 (M+1) +.

[000381] Uma mistura em agitação de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxilato de etila (24s) (500 mg, 1,86 mmol), cianeto de alila (224 uL, 2,79 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (26 mg, 0,028 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (16 mg, 0,056 mmol), e N,N-diciclo-hexilmetila- mina (433 μL, 2,04 mmol) em 1,4-dioxano anidroso (6 mL) foi aquecida a 95°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O solvente foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para fornecer 6-(3-cianoprop-1- enil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (24v). MS m/z 256,4 (M+1) +.

[000382] A uma solução em agitação de 6-(3-cianoprop-1-enil)imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (24v) (400 mg, 1,57 mmol) em EtOH: EtOAc (1:1, 10 mL) foi adicionado Pd/C catalítico (10% em peso, base úmida). A reação foi hidrogenada por balão durante a noite em seguida filtrada através de celita. O produto bruto 6-(3- cianopropil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (24w) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS m/z 258,4 (M+1) +.

[000383] A uma solução em agitação de 6-(3-cianopropil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (24w) (375 mg, 1,46 mmol) em THF: MeOH (4:1, 5 mL) foi adicionada LiOH a 2N (500 μL). A reação foi aquecida a 50°C durante 45 minutos em seguida resfriada para temperatura ambiente e o pH foi ajustado entre 3 a 4 com HCl a 1N. O solvente foi parcialmente concentrado e o restante aquoso foi liofilizado para produzir ácido 6-(3-cianopropil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (25). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9,21 - 9,19 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,85 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1 H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,97 - 1,90 (m, 2 H), MS m/z 230,3 (M+1) +. Síntese de 5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilanilina (37)

[000384] (Boc)2O (50 g, 227 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 3-amino-4-metilbenzonitrila (7) (10 g, 75,7 mmol) e DMAP (0,5 g) em THF (250 mL). Depois de 30 minutos, a reação foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura reacional bruta foi purificada sobre sílica-gel para obter um sólido branco de 5-ciano-2- metilfenilcarbamato de terc-butila (34) (17,5 g, produção quantitativa). MS m/z 233.1 (M+1)+.

[000385] NH2OH (20 mL, 50% em água) foi adicionado a uma solução agitada de 5-ciano-2-metilfenilcarbamato de terc-butila (34) (17,5 g, 75,3 mmol) em EtOH (200 mL) e a solução resultante foi aquecida a 50°C durante 10 horas. O solvente foi em seguida evaporado e o produto foi titurado com EtOAc e hexano para obter um sólido branco 5-(N'- hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenilcarbamato de (Z)-terc-butila (35) em uma produção quantitativa que foi usada sem outra purificação. MS m/z 266,1 (M+1)+.

[000386] CDI (1,2 g, 7,34 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de ácido 3,3-difluorciclobutanocarboxílico (1 g, 7.34 mmol) em NMP (10 mL). Depois de 30 minutos, 5-(N’-hidroxicar- bamimidoil)-2-metilfenilcarbamato de (Z)-terc-butila (35) (1,8 g, 7,34 mmol) foi adicionado em uma porção e agitada durante mais uma hora em temperatura ambiente. A solução foi em seguida aquecida por meio de micro-ondas a 120°C durante 20 minutos. A solução foi dividida com EtOAc e água. A fase orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 e purificada sobre sílica-gel para fornecer (5-(5-(3,3-difluorciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)carbamato de terc-butila (36) (1,2 g, 45% de produção). MS m/z 366,1 (M+1)+.

[000387] (5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfe- nil)carbamato de terc-butila (36) (1,2 g, 3,3 mmol) foi dissolvido em TFA (10 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Em seguida TFA foi removido sob vácuo para fornecer o resíduo que foi neutralizado por adição de solução a 2M de Na2CO3 (20 mL). A solução foi extraído com EtOAc e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4. A evaporação de solvente forneceu 5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) como um sólido branco (0,9 g, 100% de produção), que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 7,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37 (br, 2H), 3,84 (m, 1H), 2,98-3,24 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), MS m/z 266,1 (M+1) +. Síntese de (Z)-6-fluor-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (40)

[000388] Cloreto de oxalila (10 mL, 110 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de ácido 6-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (24b) (2 g, 11 mmol) e quantidades catalíticas de DMF em diclorometano (20 mL). Depois de 5 horas, o solvente foi evaporado e o sólido foi suspenso em DCE seco (20 mL) e adicionado a uma solução agitada de 3-amino-4-metilbenzonitrila (1,45 g, 11 mmol) e DIEA (6 mmol) em DCE (10 mL) a 0°C. Depois da adição, a reação foi aquecida a 60°C durante 5 horas. A mistura foi submetida à preparação aquosa padrão e purificação de sílica para fornecer N-(5-ciano-2-metilfenil)-6- fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (39) como um sólido. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,14 (s, 1 H), 9,45 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1 H), 7,90 - 7,87 (m, 2 H), 7,68-7,63 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3H), MS m/z 295,1 (M+1) +.

[000389] NH2OH (5 mL, 16,1 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão agitada de N-(5-ciano-2-metilfenil)-6-fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (39) (0,95 g, 3,23 mmol). A suspensão aquosa foi aquecida a 60°C durante a noite e em seguida resfriada para 0°C. O produto, (Z)-6-fluor-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenil)imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (40) foi coletado por filtragem. MS m/z 328,1 (M+1) +. Síntese de 6-bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (42)

[000390] A uma suspensão em agitação de ácido 6-bromoimi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (24v) (300 mg, 1,25 mmol), em diclorometano anidroso (10 mL) a 0°C sob argônio foi adicionada gota a gota cloreto de oxalila (116 μL, 1,37 mmol). Em seguida, três gotas de DMF anidroso foram adicionadas e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. O solvente foi concentrado e o sólido bruto foi adicionado em porções a uma solução em agitação de 3-(3-(3-amino-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidina-1-carboxilato de metila (31) (330 mg, 1,25 mmol) em piridina anidrosa (5 mL) a 0°C. A reação foi agitada para temperatura ambiente sob argônio durante 2 horas. Em seguida, a reação foi extinguida com água. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para produzir 6-bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (205 mg, 67% de produção).

[000391] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o protocolo descrito para 6-bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (42).

Síntese de N-(2-fluor-5-(N‘- hidroxicarbamimidoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (50)

[000392] Uma mistura de 4-fluor-3-nitrobenzonitrila (5,0 g, 30,1 mmol) e pó de Fe (5,05 g, 90,3 mmol) em AcOH (100 mL) foi aquecida a 80°C durante 1 hora sob N2. Em seguida o solvente foi removido sob vácuo e água (200 mL) foi adicionada ao resíduo. A solução foi ajustada para o pH 6 por adição de Na2CO3 e extraída com DCM (2 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 3-amino-4-fluorbenzonitrila (48), que foi usado sem outra purificação. MS m/z 137,0 (M+1) +.

[000393] A uma suspensão em agitação de ácido imidazo[1,2-a]piri- dina-3-carboxílico (1) (3,0 g, 18,5 mmol) em diclorometano anidroso (50 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (4,84 mL, 55,5 mmol). Em seguida, três gotas de DMF anidroso foram adicionadas e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O solvente foi concentrado e o sólido bruto foi adicionado a uma solução em agitação de 3-amino-4-fluorbenzonitrila (48) (2,5 g, 18,5 mmol) em piridina anidrosa (50 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 20 minutos e extinguida com água (200 mL) com agitação durante mais 10 minutos. Em seguida, o precipitado foi filtrado e secado em ar para produzir N-(5-ciano-2-fluorfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (49). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,40 (s, 1H), 9,43 (td, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,22 (dt, J = 1,2, 6,8, 1H), MS m/z 281,1 (M+1) +.

[000394] NH2OH (10 mL, 32,1 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão agitada de N-(5-ciano-2-fluorfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (49) (3,6 g, 12,85 mmol) em EtOH (100 mL). A suspensão aquosa foi aquecida a 70°C durante 3 horas e em seguida o solvente foi removido para produzir N-(2-fluor-5-(N'-hidroxicar- bamimidoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (50). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,21 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,45 (td, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 7,79 (td, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,19 (dt, J = 1,2, 6,8, 1H), 5,88 (s, 2H), MS m/z 314,1 (M+1) +,

[000395] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o protocolo descrito para N-(2-fluor-5-(N'-hidroxicarbamimidoil)fenil)imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (50).

Síntese de 5-amino-2-fluor-4-metilbenzonitrila (51)

[000396] Uma mistura de 5-bromo-4-fluor-2-metilanilina (2,04 g, 10,0 mmol), CuCN (889 mg, 10,0 mmol) e CuI (1,9 g, 10,0 mmol) em NMP foi purgada com N2 durante 5 minutos e em seguida selada e aquecida a 195°C durante 30 minutos sob condição de micro-ondas. A mistura foi submetida à preparação aquosa padrão para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica para produzir 5-amino-2-fluor- 4-metilbenzonitrila (51) (540 mg, 36% de produção). MS m/z 151,0 (M+1) +. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-7-etinilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (53)

[000397] 7-Bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (42f) (50,0 mg, 0,10 mmol), CuI (3,82 mg, 0,02 mmol), PdCl2(PPh3)2 (14,0 mg, 0,02 mmol), trietilamina (20,0 mg, 0,20 mmol) e etiniltrimetilsilano (20 mg, 0,20 mmol) foram misturados em DMF (1 mL) em em um frasconete de micro-ondas de 1 mL. O frasconete foi tampado e aquecido a 110°C durante 5 minutos sob condição de micro-ondas. Uma vez concluída, a mistura reacional foi diluída e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de sílica para produzir N-(5-(5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-((trimetilsilil)eti- nil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (52). MS m/z 506,1 (M+1)+.

[000398] N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-me- tilfenil)-7-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (52) (50 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 mL) e K2CO3 (42 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL). O precipitado resultante foi filtrado e secado para fornecer N-(5-(5- (3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7- etinilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (53). MS m/z 434,1 (M+1)+. Síntese de ácido 6-(((tri-isopropilsilil)óxi)metil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico (61)

[000399] A uma suspensão em agitação de (6-aminopiridin-3-il)me- tanol (1,24 mg, 10,0 mmol) e 2-cloro-3-hidroxiacrilato de etila, sal de potássio (29) (3,76 g, 20,0mmol) em EtOH (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (10,0 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e piridina (0,92 g, 12,0 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida a 85°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O resíduo foi apreendido em água e a solução foi ajustada para o pH 8 com bicarbonato de sódio saturado. O produto bruto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto 6-(hidroximetil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (59) foi purificado por cromatografia de sílica. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9,16 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 5,57 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,0, 2H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H), MS m/z 221,1 (M+1) +.

[000400] A uma suspensão de 6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila (59) (497,0 mg, 2,26 mmol), DMAP (12,2 mg, 0,1 mmol) e 1H-imidazol (154,0 mg, 2,26 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionada TIPSCl (523,0 mg, 2,71 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo para produzir 6-(((tri-isopropilsilil)óxi)metil)imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila bruto (60). MS m/z 377.2 (M+1)+.

[000401] O 6-(((tri-isopropilsilil)óxi)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-car- boxilato de etila bruto (60) obtido acima foi dissolvido em THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5 mL). LiOH a 6N (2,27 mL, 13,6 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Todos os solventes foram removidos e HCl a 6N foi adicionado até o pH 5-6. EtOAc (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. O precipitado foi filtrado e secado para fornecer ácido 6-(((tri-isopropilsilil)óxi)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (61). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9,37 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 1,20 (m, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 18H), MS m/z 349,2 (M+1) +. Síntese de ácido 7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (63)

[000402] A uma solução de 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carbo- xilato de 5-etila 24g (202 mg, 0,75 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado ácido (1H-pirazol-3-il)borônico (101 mg, 0,903 mmol), 1,8 M K2CO3 (1,3 mL, 2,26 mmol) e Pd(PPh3)4 (87 mg, 0,075 mmol). A reação foi evacuada e novamente carregada com nitrogênio duas vezes em seguida aquecida a 160°C durante 10 minutos em um forno de microondas. Depois de a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita, a mistura foi diluída com uma solução saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer 7- (1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (62). MS (m/z) 257,1 (M+1)+.

[000403] A uma solução em agitação de 7-(1H-pirazol-3-il)imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (62) (103 mg, 0,4 mmol) em THF:MeOH:H2O (3:2:1, 1,6 mL) foi adicionado LiOH a 6N (0,035 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O pH foi ajustado entre 4-5 com HCl a 3N. A mistura resultante foi concentrada para produzir ácido 7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (63). MS (m/z) 229,2 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-6-(((tri-isopropilsilil)óxi)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (64)

[000404] A uma suspensão em agitação de ácido 6-(((tri-isopro- pilsilil)óxi)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (61) (260 mg, 0,74 mmol) em diclorometano anidroso (5 mL) em temperatura ambiente cloreto de oxalila foi adicionada gota a gota (0,19 mL, 2,22 mmol). Em seguida, uma gota de DMF anidroso foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O solvente foi concentrado e o sólido bruto foi adicionado a uma solução em agitação de 5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (180 mg, 0,74 mmol) em piridina anidrosa (5 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 20 minutos e o solvente foi removido para fornecer o resíduo. Ao resíduo acima foi adicionada (20 mL) e sonicado para fornecer precipitato. Em seguida o precipitado foi filtrado, secado no ar e purificado por cromatografia de sílica para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)- 6-(((tri-isopropilsilil)óxi)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (64). MS m/z 596.3 (M+1) +. Síntese de N-(5-amino-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (67)

[000405] Cloreto de oxalila (10 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de ácido imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (1) (3 g, 18,5 mmol) em diclorometano seco (100 mL) e algumas gotas de DMF. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas antes de ela ser evaproda até a secura e diclorometano fresco foi adicionado ao cloreto de ácido resultante para preparar uma supensão. Em um frasco separado, 3-amino-4-metilfenilcarbamato de terc-butila (65) (4,5 g, 20,3 mmol) e DIEA (10 mL) foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e a solução de cloreto de áciod acima foi adicionada lentamente. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. NH4Cl saturado foi adicionado à solução reacional e as fases foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e filtrada. Depois da evaporação, o resíduo foi purificado sobre coluna de silica gel usando hexano e EtOAc para fornecer 3- (imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4-metilfenilcarbamato de terc- butila (66) como um sólido levemente amarelo.

[000406] TFA (50 mL) foi adicionado a uma suspensão agitada de 3- (imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4-metilfenilcarbamato de terc- butila (66) em Me2S (5 mL) e diclorometano (10 mL). Depois de 2 horas, a solução foi evaporada e dividida com diclorometano e NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída diversas vezes como diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4. N-(5-amino-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (67) foi isolated e usado sem outra purificação. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,44 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,38 - 7,33 (m, 2 H), 6,98 - 6,94 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), MS m/z 267,1 (M+1)+. Síntese de(E)-N-(5-(2-hidroxiguanidino)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (69)

[000407] À N-(5-amino-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxa- mida (67) (4,53 g, 15 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado KOAc (4,41 g, 45 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos em seguida resfriada para 0 oC antes de uma solução de BrCN (1,62 g, 15 mmol) em MeOH (30 mL) ser adicionada gota a gota. A mistura resultante foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e ao resíduo foi adicionada água (150 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada e lavada com água (2 x 20 mL), em seguida secada no ar para fornecer N-(5-cianamido-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (68) como um sólido branco.

[000408] A uma suspensão de N-(5-cianamido-2-metilfenil)imida- zo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (68) 3,52 g (12,1mmol) em 200 mL of EtOH foi adicionada 0,75 mL NH2OH (50% em peso em água, 12,1 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH (10 mL) e secado no ar para fornecer N-(5-(2-hidroxiguanidino)-2-metilfenil)imida- zo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (69) como um sólido branco, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9,44 (s, 1H), 9,46 (dd, J = 6,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,52 - 7,43 (m, 2 H), 7,18 - 7,06 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), MS m/z 325,1 (M+1) + . Síntese de ácido 6-(3-( terc- butóxi)-3-oxopropil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico (72)

[000409] Uma mistura em agitação de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxilato de etila (24s) (500 mg, 1,86 mmol), acrilato de terc-butila (408 uL, 2,79 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (51 mg, 0,056 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (27 mg, 0,093 mmol) e N,N-diciclo- hexilmetilamina (738 uL, 3.48 mmol) em 1,4-dioxano anidroso (5 mL) foi aquecida a 95°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para produzir 6-(3-(terc-butóxi)-3- oxoprop-1-en-1-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (70). MS m/z 317,14 (M+1)+.

[000410] Uma mistura em agitação de 6-(3-(terc-butóxi)-3-oxoprop-1- en-1-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (70) (460 mg, 1,80 mmol) e 10% em peso de Pd/C (úmido) em Etanol:etilcetato (1:1, 10 mL) foi hidrogenada durante a noite. A reação foi filtrada sob celita e o solvente foi concentrado. 6-(3-terc-butóxi-3-oxopropil)imidazo[1,2-a]piri- dina-3-carboxilato de etila bruto (71) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS m/z 319.16 (M+1)+.

[000411] Uma mistura em agitação de 6-(3-terc-butóxi-3-oxopro- pil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (71) (400 mg, 1,26 mmol) e LiOH a 2N (1 mL) em THF:MeOH (4:1, 4 mL) foi aquecida a 60°C durante 30 minutos. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o pH foi ajustado entre 3-5 com 10% de ácido cítrico. O solvente foi parcialmente reduzido. O sólido resultante foi coletado por filtragem a vácuo e lavado com excesso de água. Ácido 6-(3-(terc-butóxi)-3- oxopropil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico bruto (72) foi secado e usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (400MHz, d6- DMSO) δ 9.11 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1 H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 7.2, 2 H), 1,33 (s, 9 H). MS m/z 291.13 (M+1)+. Síntese de ácido 6-(2-cianoetil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (75)

[000412] Uma mistura em agitação de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxilato de etila (24s) (250 mg, 0,929 mmol), acrilonitrila (92 uL, 1,39 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (26 mg, 0,0279 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (13 mg, 0,0465 mmol) e N,N-diciclo-hexilme- tilamina (217 uL, 1,02 mmol) em 1,4-dioxano anidroso (4 mL) foi aquecida a 95°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O solvente foi concentrado e 6-(2-cianovinil)imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato bruto (73) foi purificado por cromatografia de sílica. MS m/z 242,09 (M+1)+.

[000413] Uma mistura em agitação de 6-(2-cianovinil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (73) (115 mg, 0,451 mmol) e 10% em peso Pd/C (umidade) em Etanol:etilacetato (1:1, 5 mL) foi hidrogenada durante a noite. A reação foi filtrada sob celita e o solvente foi removido. 6-(2-cianoetil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila bruto (74) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS m/z 244,10 (M+1)+.

[000414] Uma mistura em agitação de 6-(2-cianoetil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (74) (100 mg, 0,411 mmol) e LiOH a 2N (0,2 mL) em THF:MeOH (4:1, 3 mL) foi aquecida a 50°C durante 45 minutos. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o pH foi ajustado entre 3-5 com 10% de ácido cítrico. O solvente foi parcialmente reduzido. O sólido resultante foi coletado por filtragem a vácuo e lavado com excesso de água. Ácido 6-(2-cianoetil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico bruto (75) foi secado e usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS m/z 416.07 (M+1)+. Síntese de 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico ácido (78)

[000415] Uma mistura em agitação de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxilato de etila (24s) (250 mg, 0,929 mmol), metil vinila cetona (151 uL, 1,86 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (26 mg, 0,0279 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (13 mg, 0,0465 mmol) e N,N-diciclo- hexilmetilamina (217 uL, 1,02 mmol) em 1,4-dioxano anidroso (4 mL) foi aquecida a 95°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O solvente foi concentrado e 6-(3-oxobut-1- enil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato bruto (76) foi purificado por cromatografia de sílica. MS m/z 259.10 (M+1)+.

[000416] Uma mistura em agitação de 6-(3-oxobut-1-enil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (76) (200 mg, 0,774 mmol) e 10% em peso Pd/C (úmido) em Etanol:etilacetato (1:1, 8 mL) foi hidrogenado durante a noite. A reação foi filtrada sob celita e o solvente foi concentrado. 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato bruto (77) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS m/z 261.12 (M+1)+.

[000417] Uma mistura em agitação de 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (77) (190 mg, 0,730 mmol) e LiOH a 2N (0,2 mL) em THF:MeOH (4:1, 3 mL) foi aquecida a 50°C durante 45 minutos. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o pH foi ajustado entre 3 a 5 com 10% de ácido cítrico. O solvente foi parcialmente reduced. O sólido resultante foi coletado por filtragem a vácuo e lavado com excesso de água. Ácido 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico bruto (78) foi secado e usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS m/z 233,08 (M+1)+. Síntese de ácido 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (80)

[000418] Uma mistura de 7-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxila- to de etila (24t) (500 mg, 2,43 mmol) e clorodifluoracetato de sódio e (444 mg, 2,91 mmol) em acetonitrila anidrosa (8 mL) foi aquecida no micro-ondas a 125 °C durante 12 minutos. O solvente foi concentrado e o produto 7-(difluormetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila bruto (79) foi purificado por cromatografia de sílica. MS m/z 257,07 (M+1)+.

[000419] Uma mistura em agitação de 7-(difluormetóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (79) (150 mg, 0,585 mmol) e LiOH a 2N (1 mL) em THF:MeOH (4:1, 5 mL) foi aquecida a 60°C durante 45 minutos. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o pH foi ajustado entre 4-5 com HCl a 1N. O solvente foi parcialmente reduzido e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para produzir ácido 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (80). MS m/z 229.03 (M+1)+. Síntese de metanossulfonato de 3-(3-(3-(imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclobutila (81)

[000420] A uma suspensão em agitação de N-(5-(5-(3-hidroxici- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (220 mg, 0,565 mmol) (19) em DCM anisroso (10 mL) a 0°C foi adicionado DIEA (197 uL, 1,13 mmol) e cloreto de metanossulfonila (542 uL, 0,678 mmol). A reação foi para temperatura ambiente durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para fornecer metanossulfonato de 3-(3-(3- (imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)ciclobutila (81). MS m/z 468,13 (M+1)+. Síntese de ácido 7-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (86)

[000421] Uma mistura em agitação de 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxilato de etila (24g) (500 mg, 1,86 mmol), metil vinila cetona (301 uL, 3,72 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (51 mg, 0,056 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (27 mg, 0,093 mmol) e N,N-diciclo- hexilmetilamina (433 uL, 2,04 mmol) em 1,4-dioxano anidroso (10 mL) foi aquecida a 95°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O solvente foi concentrado e 7-(3- oxobut-1-enil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila bruto (84) foi purificado por cromatografia de sílica. MS m/z 259.10 (M+1)+.

[000422] Uma mistura em agitação de 7-(3-oxobut-1-enil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (84) (92 mg, 0,356 mmol) e 10% em peso Pd/C (úmido) em Etanol:etilacetato (1:1, 8 mL) foi hidrogenado durante a noite. A reação foi filtrado sob celita e o solvente foi concentrado. 7-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila bruto (85) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS m/z 261,12 (M+1)+.

[000423] Uma mistura em agitação de 7-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piri- dina-3-carboxilato de etila (85) (90 mg, 0,346 mmol) e LiOH a 2N (0,5 mL) em THF:MeOH (4:1,3 mL) foi aquecida a 60°C durante 45 minutos. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o pH foi ajustado entre 3 a 5 com 10% de ácido cítrico. O solvente foi parcialmente concentrado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para produzir 7-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbo- xílico ácido (86). MS m/z 233,08 (M+1)+. Síntese de 5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- fluoranilina (88)

[000424] NH2OH (50% por peso em água, 3,5 mL, 60,0 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão agitada de 3-amino-4- fluorbenzonitrila (48) (1,36 g, 10,0 mmol) em EtOH (25 mL). A suspensão aquosa foi aquecida a 70°C durante a noite e em seguida o solvente foi removido para produzir 3-amino-4-fluor-N- hidroxibenzimidamida (87), MS m/z 170,1 (M+1)+.

[000425] A uma solução de ácido 3,3-difluorciclobutanocarboxílico (0,90 g, 6,6 mmol) em NMP (5 mL) foi lentamente adicionado CDI (1,07 g, 6,6 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida 3-amino-4-fluor-N-hidro- xibenzimidamida (87) (0,56 g, 3,3 mmol) foi adicionado e agitado durante mais 30 minutos até a LCMS indicar a reação completa. A mistura foi em seguida aquecida a 125°C durante 15 minutos em um reator de micro-ondas e vertida em água (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um produto bruto que foi purificado por xromatografia de sílica-gel (0-60% de EtOAc em hexanos) para fornecer 5-(5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoranilina (88). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,53 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 3,90 (br, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 4H), MS m/z 270,1 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (92)

[000426] A uma solução de 5-7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-car- boxilato de etila (24g) (300 mg, 1.11 mmol) em DMF (9 mL) foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiri- dina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (414 mg, 1,34 mmol), K2CO3 (1,8M, 1,85 mL, 3,33 mmol) e Pd(PPh3)4 (87 mg, 0,11 mmol). A reação foi evacuada e novamente carregada com nitrogênio duas vezes em seguida aquecida a 160°C durante 10 minutos por meio de micro-ondas. Depois de a mistura reacional foi filtrado através de uma almofada de celita, a mistura foi diluída com uma solução saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer 7-(1-(terc- butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila bruto(89) (MS (m/z) 372.1 (M+1)+.

[000427] H2 (balão) foi introduzido a uma mistura agitada de Pd(OH)2/C (0,055 g) e 7-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiri- din-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (89) (0,55 g, 1,48 mmol) em MeOH (5 mL). Depois de 6 horas, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e o solvente foi evaporado para fornecer o produto bruto. O resíduo foi purificado sobre sílica usando EtOAc e hexanos para fornecer 7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imida- zo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (90), 1H RMN (400MHz, CD2Cl2) δ 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,04 (dd, J =1,6, 7,2 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,31 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), MS m/z 374,2 (M+1)+.

[000428] A uma suspensão em agitação de 7-(1-(terc-butoxicar- bonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (90) (84 mg, 0,23 mmol) em THF:MeOH:H2O (3:2:1, 1 mL) foi adicionado LiOH a 6 N (0,13 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas, em seguida neutralizada com NH4Cl e concentrada para fornecer ácido 7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piri- dina-3-carboxílico (91) que foi imediatamente usado sem purificação. MS (m/z) 346,1 (M+1)+.

[000429] A uma solução em agitação de ácido 7-(1-(terc-butoxicar- bonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (91) (124 mg, 0,36 mmol), e 5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilani- lina (60) (96 mg, 0,36 mmol) em acetato de etila (0,3 mL) foi adicionado anidrido propilfosfônico (50% por peso em acetato de etila 1,07 mL). A reação foi aquecida a 90°C durante 12 horas. A mistura resultante foi diluída em acetato de etila e lavada com Na2CO3 a 1N. O produto permaneceu na camada aquosa e foi concentrado para fornecer 4-(3- ((5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)car- bamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. O sólido foi apreendido em ácido trifluoracético e agitado durante 25 minutos. O solvente foi concentrado e colocado sob vácuo elevado para produzir N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)- 7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (92). MS (m/z) 493,1 (M+1)+. Síntese de ácido 7-metil-d3-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (95)

[000430] A uma solução em agitação de 7-bromoimidazo[1,2-a]piridi- na-3-carboxilato de etila (24g) (500 mg, 1,86 mmol), PEPPSI (63,2mg, 0,093 mmol) e 2-iodopropane (928 uL, 9,3 mmol) em THF anidroso (3 mL) a 0°C sob uma corrente de nitrogênio foi adicionado iodeto de metil- d3-magnésio (5,6 mL, 5,57 mmol). A reação foi agitada para temperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, a reação foi extinguida com NH4Cl. O produto bruto foi extraído com éter, lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio. O produto foi purificado em sílica-gel usando 10% de MeOH em diclorometano para produzir 7- metil-d3-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (94). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 8,85 (dd, J = 0,4, 7,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,86 (dd, J =1,6, 7,2 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H), MS m/z 208,1 (M+1)+.

[000431] A uma suspensão em agitação de 7-metil-d3-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (94) (142 mg, 0,69 mmol) em THF: MeOH: H2O (3:2:1, 3 mL) foi adicionado LiOH a 6 N (0,34 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas em seguida neutralizada com mono-hidrato de bissulfato de sódio e concentrado para fornecer ácido 7-metil-d3-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (95), que foi imediatamente usado sem purificação. MS (m/z) 180,1 (M+1)+. Síntese de ácido 6-((2,2,2-trifluoretóxi)metil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico (98)

[000432] A uma solução de 6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila (59) (460 mg, 2,2 mmol) e DIEA (0,78 mL, 4,4 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado MsCl (303 mg, 2,64 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos em seguida submetida à preparação aquosa padrão para fornecer um resíduo. O produto bruto foi dissolvido em 2,2,2-trifluoretanol (2 mL) e foi adicionado K2CO3 (608 mg, 4,4 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 2 horas. Uma vez concluída, a mistura reacional foi diluída e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtrada e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica para produzir 6-((2,2,2-trifluoretóxi)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (97), 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,33 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), MS m/z 303,1 (M+1) +.

[000433] Uma solução de 6-((2,2,2-trifluoretóxi)metil)imidazo[1,2-a]pi- ridina-3-carboxilato de etila (97) (280 mg, 0,92 mmol) em THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5 mL) foi tratada com LiOH a 6N (0,92 mL, 5,52 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Todos os solventes foram removidos e HCl a 6N foi adicionado para ajustar o pH 5-6. Em seguida a mistura foi purificada para HPLC para fornecer ácido 6-((2,2,2-trifluoretóxi)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (98). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9,34 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,18 (q, J = 9,6 Hz, 2H), MS m/z 275,1 (M+1) +. Síntese de ácido 6-(3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (99)

[000434] A uma solução de 6-cianoimidazo[1,2-a] piridina-3-carboxi- lato de etila (24q) (265 mg, 1,23 mmol) e 2-metoxiacetoidrazida (193 mg, 1,85 mmol) em 2-etoxietanol (5 mL) foi adicionado NaOMe (0,5 M em MeOH, 3,7 mL). A mistura foi aquecida a 110°C em um frasconete selado durante a noite. A mistura reacional foi purificada por HPLC para fornecer ácido 6-(3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico (99). MS m/z 274,1 (M+1) +. Síntese de ácido 6-carbamoilimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (110)

[000435] A uma solução em agitação de 6-cianoimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxilato de etila (24q) (500 mg, 2,32 mmol) em THF:MeOH (4:1, 5 mL) foi adicionado LiOH a 2N (4 mL). A reação foi aquecida a 60°C durante 2 horas em seguida acidificada com 10% de ácido cítrico. O solvente foi parcialmente concentrado e o sólido resultante foi coletado por filtragem a vácuo e foi lavado com excesso de água. O produto foi purificado do sólido bruto para fornecer ácido 6-carbamoilimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico (110). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9,80 (s, 1H), 8,33 - 8,31 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), MS m/z 205,05 (M+1) +. Síntese de ácido 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico (114)

[000436] A uma mistura em agitação de 6-bromoimidazo[1,2-a]piri- dina-3-carboxilato de etila (24s) (1 g, 3,72 mmol) e tetracis(trife- nilfosfina)paládio(0) (215 mg, 0,19 mmol) em tolueno anidroso (10 mL) sob argônio foi adicionado tributil[2-etoxietenil]estanano (1,7 g, 4,65 mmol). A mistura reacional foi aquecida em um tudo de micro-ondas selado durante a noite at 90°C. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e foi filtrada através de celita. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para fornecer 6- (2-etoxivinil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de (E)-etila (111). MS m/z 261,3 (M+1) +.

[000437] Uma solução em agitação de etil 6-(2-etoxivinil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato (111) (240 mg, 1,15 mmol) em THF:H2O (1:1, 4 mL) foi aquecida a 50°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto bruto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi concentrado e 6-(2-oxoetil)imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila bruto (112) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS m/z 233,3 (M+1) +.

[000438] A uma solução em agitação de 6-(2-oxoetil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila bruto (112) (214 mg,0,92 mmol) em DCM (5 mL) e 1-metilpiperazine (231 μL, 2,30 mmol) em temperatura ambiente foi adicionado em porções triacetoxiboro-hidreto de sódio (586 mg, 2,77 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado. O bruto foi apreendido em 10% de bicarbonato de sódio e acetato de etila. O orgânico foi lavado com água, salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para fornecer 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de metila (113). MS m/z 304,4 (M+1) +.

[000439] A uma solução em agitação de 6-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de metila (113) (215 mg, 0,68 mmol) em THF:MeOH (4:1, 4 mL) foi adicionado LiOH a 2N (3 mL). A reação foi aquecida a 60°C durante 45 minutos. O pH foi ajustado entre 4-5 com HCl a 1N e concentrado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer ácido 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (114). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4,65 - 4,19 (m, 8H), 3.49 - 3,30 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.81 (s, 3H). MS m/z 316,1 (M+1) +. Síntese de 6-acetil-N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (115)

[000440] A uma suspensão em agitação de ácido 6-acetilimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico (24r) (71 mg, 0,39 mmol) em diclorometano (2 mL) foram adicionados gota a gota cloreto de oxalila (173 uL, 1,98 mmol) e uma gota de N,N-dimetilformamida anidrosa. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada. O resíduo foi tratado com 5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilanilina (37) (85 mg, 0,29 mmol) em piridina anidrosa (2 mL) com agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado em sílica-gel usando 10% de MeOH em diclorometano para fornecer 6-acetil-N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (115). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,24 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,24 - 3,02 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), MS m/z 433,16 (M+1) +. Síntese de 5-(5-(3-metóxi-3-(trifluormetil)ciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (125)

[000441] A uma solução em agitação de ácido 3-oxociclobutano- carboxílico (595 mg, 5,12 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (6 mL) foi adicionado 1,1‘-carbonildi-imidazol (831 mg, 5,12 mmol). A reação foi agitada durante 5 minutos. Em seguida, N'-hidróxi-4-metil-3-nitroben- zimidamida (27) (500 mg, 2,56 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 15 minutos. A seguir, a reação foi aquecida no microondas a 130°C durante 10 minutos. O produto bruto foi apreendido em acetato de etila e água. O orgânico foi lavado com 2x mistura de água/salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para fornecer 3-(3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclobutano- na (122). MS m/z 274,07 (M+1)+.

[000442] A uma solução em agitação de 3-(3-(4-metil-3-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclobutanona (122) (250 mg, 0,915 mmol) em THF anidroso (2 mL) a 0°C foi adicionada TMS-CF3 (429 uL, 2,75 mmol) e TBAF em THF e 5% de água (50 uL). A reação tornou-se de uma cor vermelho claro e também aprofundou com agitação contínua. A reação foi agitada para temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, a reação foi resfriada novamente para 0°C e TBAF em THF e 5% de água (0,4 mL) foi lentamente adicionado e a reação foi agitada durante 25 minutos em temperatura ambiente. A reação tornou-se de cor púrpura profundo. O solvente foi concentrado e o produto bruto 3-(3-(4- metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-(trifluormetil)ciclobutanol (123) foi purificado por cromatografia de sílica (tlc hexanos:etilacetato (3:2)). 344,08 (M+1)+.

[000443] A uma suspensão em agitação de 3-(3-(4-metil-3-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-(trifluormetil)ciclobutanol (123) (65 mg, 0,189 mmol) e carbonato de césio (93 mg, 0,284 mmol) em DMF anidroso (1 mL) foi adicionada dimetil sulfate (18 μL, 0,189 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em um funil separatório contendo água e acetato de etila. O orgânico foi lavado com 2x mistura de água/salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica. (124). MS m/z 358,09 (M+1)+.

[000444] Etapa 4. Uma mistura em agitação de 5-(3-metóxi-3- (trifluormetil)ciclobutil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol (124) (40 mg, 0,112 mmol) e diidrato de cloreto de estanho (II) (101 mg, 0,448 mmol) em etanol (2 mL) foi aquecida a 65°C durante 2 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o pH foi ajustado entre 8-10 com bicarbonato de sódio saturado. A suspensão foi filtrada e lavada com etanol aquoso. O solvente foi parcialmente reduzido e o produto bruto foi extraído com acetato de etila. O orgânico foi lavado com 1x de água e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para produzir 5-(5-(3-metóxi-3- (trifluormetil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (125). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,24 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,24 - 3,02 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), MS m/z 433,16 (M+1)+. Síntese de 5-(5-((1R,2S)-2-fluorciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-

Pico 1 Arbitrariedade sinalizada (1R, 2S) Pico 2 Arbitrariedade sinalizada (1R, 2S)

[000445] A uma solução em agitação de ácido trans-2-Fluor-ciclopro- panocarboxílico (0,38 g, 3,68 mmol) em NMP anidroso (12 mL) foi adicionado 1,1‘-carbonildi-imidazol (CDI) (0,59 g, 3,68 mmol). A reação foi agitada durante 3 minutos. N'-hidróxi-4-metil-3-nitrobenzimidamida (27) (0,72 g, 3,68 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 25 minutos em seguida aquecida no micro-ondas a 120°C durante 15 minutos. O produto bruto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado em sílica-gel usando acetato de etila e hexano para produzir 5-(2- fluorciclopropil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazole (129). MS m/z 264,1 (M+1)+.

[000446] A uma suspensão de 5-(2-fluorciclopropil)-3-(4-metil-3-nitro- fenil)-1,2,4-oxadiazol (129) (162 mg, 0,62 mmol) em EtOH:H20 (4:1) (3,3 mL) foi adicionado pó de zinco (161 mg, 2,46 mmol) e cloreto de amônio (132 mg, 2,46 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 85°C durante 24 horas, em seguida filtrada quente sob celita e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi concentrado para fornecer 5-(5-(2- fluorciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (130).

[000447] A separação de enantiômeros foi realizada usando uma coluna 21,2 x 250 mm Lux-Cellulose-2 em uma taxa de fluxo de 80g/min, usando CO2/Metanol (85: 15) a 30°C. Os métodos analíticos usando a mesma coluna e mistura de solvente mostraram o pico eluindo a 2,80 minutos, e o pico 2 a 3,28 minutos. O pico 1 foi arbitrariamente sinalizado ser o isômero 5-(5-((1R,2S)-2-fluorciclopropil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (131) e o pico 2 foi sinalizado ser o isômero 5-(5-((1S,2R)-2-fluorciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (132). MS m/z 234,1 (M+1)+. Síntese de 2-metil-5-(5-((2,2,3,3-tetrafluorciclobutóxi)metil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)anilina (138)

[000448] CDI (1,76 g, 10,78 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de ácido 2-acetoxiacético (1,27 g, 10,78 mmol) em NMP (5 mL). Depois de 10 minutos, 5-(N’-hidroxicarbamimidoil)-2- metilfenilcarbamato de (Z)-terc-butila (35) (1,43 g, 5.39 mmol) foi adicionado em uma porção e agitado durante mais uma hora em temperatura ambiente. A solução foi em seguida aquecida por meio de micro-ondas a 125°C durante 15 minutos. A solução foi dividida com EtOAc e água. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer um resíduo que foi dissolvido em THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5 mL) e seguido por adição de LiOH a 6N (5,4 mL). A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. Em seguida NaHCO3 a 2 M aquoso (30 mL) foi adicionado e a solução foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado sobre sílica- gel para fornecer (5-(5-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilfenil)carbamato de terc-butila (137). MS m/z 306,0 (M+1)+.

[000449] (5-(5-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)carba- mato de terc-butila (137) (0,35 g, 1,15 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e seguido pela adição de DIEA (0,6 mL, 3,45 mmol) e MsCl (197 mg, 1,72 mmol). A reação foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano (10 mL) e lavada com água. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi dissolvido em 2,2,3,3-tetrafluorciclobutanol (2 mL) e seguido por adição de K2CO3 (476 mg, 3,45 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 2 a 3 horas. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A este resíduo foi adicionado TFA (1 mL) e agitado durante 15 minutos. Em seguida Na2CO3 aquoso (2M, 20 mL) foi adicionado e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel forneceu 2-metil-5-(5-((2,2,3,3- tetrafluorciclobutóxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)anilina (138). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,36 (bs, 2H), 8,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 14,4, 68,4 Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,51-2,68 (m, 4H), MS m/z 332,0 (M+1)+. Síntese de 6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico ácido (146)

[000450] Uma mistura de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (24s) (500 mg, 1,86 mmol), bis(pinacolato)diboro (472 mg, 1,86 mmol), dicloro-bis(trifenilphosphine)paládio (65 mg, 0,093 mmol) e acetato de paládio (456 mg, 4,65 mmol) em dioxano anidroso (8 mL) foi aquecida a 95°C durante 4 horas. A reação tornou-se preta. A reação foi resfriada e filtrada através de celita. O solvente foi concentrado. O óleo foi apreendido em EtOAc. O orgânico foi lavado com mistura de água/salmoura, salmoura e secadao sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica. MS m/z 317 (M+1)+.

[000451] Uma mistura de 5-bromo-2,4-dimetiltiazol (171 mg, 0,89 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridi- na-3-carboxilato de etila (144) (250 mg, 1,07 mmol), [1,1‘-Bis(dife- nilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (39 mg, 0,05 mmol) e uma solução de carbonato de sódio a 2M (300 uL) em dioxano anidroso (4 mL) foi aquecida no micro-ondas a 135°C durante 25 minutos. A reação foi filtrada através de celita. O produto bruto foi apreendido em água e etilacetato. O orgânico foi lavado com mistura de água/salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica. MS m/z 302,09 (M+1)+.

[000452] Uma mistura de etil 6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pi- ridina-3-carboxilato (145) (190 mg, 0,630 mmol) e LiOH a 2N (1 mL) em THF:MeOH (4:1, 4 mL) foi aquecida a 60°C durante 30 minutos. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o pH foi ajustado entre 4-5 com 10% de ácido cítrico. O solvente foi parcialmente reduced e o sólido resultante foi coletado por filtragem a vácuo para fornecer ácido 6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (146). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), MS m/z 274,06 (M+1)+. Síntese de 5-(5-(2,2-difluorciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,4-dimetilanilina (150)

[000453] A uma solução em agitação de 2,4-dimetilbenzonitrila (1 g, 7,62 mmol) em ácido sulfúrico (12 mL) a -10°C foi adicionado gota a gota ácido nítrico (325 uL, 7,62 mmol) durante um período de 10 minutos. A reação foi agitada entre -10 a 0°C durante 10 a 15 minutos. A reação foi monitorada por tlc quanto à conclusão. A reação foi vertida em um frasco contendo gelo. O sólido resultante foi coletado por filtragem a vácuo e lavado com excesso de água. MS m/z 177,06 (M+1)+.

[000454] Uma mistura em agitação de 2,4-dimetil-5-nitrobenzonitrila (147) (3,5 g, 19,58 mmol), cloreto de hidrogênio de hidroxilamina (2 g, 29,38 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (6,8 mL, 39,17 mmol) em etanol (40 mL) foi aquecida a 78°C durante 2,5 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica. MS m/z 210,08 (M+1)+.

[000455] A uma solução em agitação de ácido 2,2-difluorciclopropa- nocarboxílico (100 mg, 0,819 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona anidrosa (2 mL) foi adicionado 1,1-carbonildi-imidazol (133 mg, 0,819 mmol). A reação foi agitada durante 5 minutos. Em seguida, a reação foi adicionada a um frasco contendo N'-hidróxi-2,4-dimetil-5-nitrobenzimi- damida (148) (171 mg, 0,819 mmol) e a reação foi agitada durante 25 minutos. Em seguida, reação foi aquecida no micro-ondas a 130°C durante 12 minutos. A reação foi apreendida em acetato de etila e água. O orgânico foi lavado com mistura de água/salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica. MS m/z 296.08 (M+1)+.

[000456] Uma mistura em agitação de 5-(2,2-difluorciclopropil)-3-(2,4- dimetil-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol (149) (190 mg, 0,644 mmol) e diidrato de cloreto de estanho (II) (581 mg, 2.57 mmol) em etanol (10 mL) foi aquecida a 78°C durante 2 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o pH foi ajustado para básico com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O sólido resultante foi filtrado através de um tampão de celita e lavado com o excesso de etanol. O solvente foi parcialmente reduzido e o produto bruto foi extraído com acetato de etila. O orgânico foi lavado com água, salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 7,21 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), MS m/z 266,10 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(1-aminociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2 metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (156)

[000457] A um frasconete foi adicionado (1-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piri- dina-3-carboxamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)carba- mato de terc-butila (F67) (275 mg, 0,6 mmol) e HCl a 4N em 1,4-dioxano (3 mL). A reação foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi concentrado e colocado sob vácuo elevado. O sólido foi apreendido em água/acetonitrila e o pH foi ajustado para neutro com uma solução aquosa de carbonato de amônio e liofilizada para fornecer N-(5-(5-(1- aminociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2 metilfenil)imidazo[1,2-a]piridi- na-3-carboxamida (156). MS m/z 375,1 (M+1) +. Síntese de ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3- difluorciclobutanocarboxílico (164)

[000458] A uma mistura agitada de brometo de benzila (10g, 59 mmol) e (88 mg) de cloreto de mercúrio foi adicionada epicloroidrina (5,4g, 59 mmol). A mistura reacional foi aquecida durante 12 horas a 100°C. A formação do produto foi confirmada por TLC. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando 20% de acetato de etila/hexanos para fornecer (((1-bromo-3-cloropropan-2-il)óxi)metil)ben- zeno (157), 1H RMN (400MHz, CDaCh) δ 7,4 - 7,36 (m, 5H), 4,69 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4, 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 2,4 Hz, 2H), MS m/z 263,10 (M+1)+,

[000459] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (920 mg, 23 mmol, 60% em óleo mineral) em dioxano seco (33 mL), foi adicionado malonato de dietila (3,5 mL, 23 mmol) gota a gota durante 20 minutos. Depois da adição ser concluída, (((1-bromo-3-cloropropan-2-il)óxi)me- til)benzeno (157) (6,1g, 23 mmol) foi adicionado durante 20 minutos. A mistura foi em seguida aquecida em refluxo durante 24 horas. Depois do resfriamento para temperatura ambiente, hidreto de sódio (920 mg, 23 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado à mistura e aquecido em refluxo durante mais 48 horas. O solvente foi parcialmente removido sob pressão reduzida e a mistura foi tratada com água (5 0mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL), secada com sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/ acetato de etila como eluente (25%) para produzir 3-(benzilóxi)ciclobutano-1,1-dicarboxilato de dietila (158). 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ 7,39 - 7,30 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 4,23 - 4,13 (m, 5H), 2,83 - 2,78 (m, 2H), 2,55 - 2,49 (m, 2H), 1,32 - 1,25 (m, 6H), MS m/z 307,2 (M+1)+.

[000460] A uma solução de 3-(benzilóxi)ciclobutano-1,1-dicarboxilato de dietila (158) (1,43g, 4,7 mmol) em EtOH (18 mL) foi adicionado paládio sob carbono a 10% (143 mg) e a mistura foi hidrogenada com um balão de H2 durante 12 horas em temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtragem usando celita, lavado com acetato de etila e EtOH e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando hexanos/acetato de etila como eluente para produzir 3- hidroxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de dietila (159). 1H RMN (400MHz, CD2Cl2) δ 4,4 - 4,32 (m, 1H), 4,21 (qd, J = 7,2, 2,0 Hz, 4H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 2,46 - 2,41 (m, 2H), 2,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,27(t, J = 7,2 Hz, 6H), MS m/z 217,1 (M+1)+.

[000461] A uma solução de 3-hidroxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de dietila (159) (649 mg, 3 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionado PCC (1,37g, 6,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. O produto foi filtrado através de um tampão de sílica-gel e o resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna com hexanos/acetato de etila como eluente para produzir 3-oxociclobutano- 1,1-dicarboxilato de dietila (160). 1H RMN (400MHz, CD2Cl2) δ 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 3,63 (s, 4H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 6H), MS m/z 215,1 (M+1)+.

[000462] A uma solução resfriada de 3-oxociclobutano-1,1-dicarboxi- lato de dietila (160) (4,8g, 22 mmol) em DCM seco (53 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de DAST (6,6 mL, 50,2 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em água gelada e foi extraída três vezes com DCM. A solução foi secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 25% de acetato de etila/hexanos como eluente para produzir 3,3-difluorci- clobutano-1,1-dicarboxilato de dietila (161). 1H RMN (400MHz, CD2Cl2) δ 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 3,04 (t, J = 12,0 Hz, 4H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 6H), MS m/z 237,1 (M+1)+.

[000463] 3,3-difluorciclobutano-1,1-dicarboxilato de dietila (161) (2,8 g, 12 mmol) foi dissolvido em solução de hidróxido de potássio etanólico resfriada por gelo (0,5 M, 11 mL) e água (2,2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Um adicional 0,5 eq foi adicionado à solução em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a maioria do EtOH foi removida sob pressão reduzida. A mistura foi acidificada com HCl a 2M e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sulfato de magnésio e concentrada para produzir ácido 1-(etoxicarbonil)-3,3-difluorciclobutanocarboxílico (162). 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ 4,33 - 4,24 (m, 2H), 3,26 - 3,13 (m, 4H), 1,34 - 1,27 (m, 3H), MS m/z 209,2 (M+1)+.

[000464] A uma solução de ácido 1-(etoxicarbonil)-3,3-difluorciclobu- tanocarboxílico (162) (1g, 4,8 mmol) em dioxano seco (18 mL) foi adicionada terc-butanol (0,4 mL, 4,3 mmol), DPPA (1,03 mL, 4,8 mmol) e TEA (0,7mL, 4,9 mmol) e a mistura foi refluxada durante a noite. Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada duas vezes com 5% de ácido cítrico e carbonato de hidrogênio saturado. A solução foi secada e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando cromatografia de sílica-gel usando hexanos/acetato de etila para produzir 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-difluorciclobuta- nocarboxilato de etila (163). 1H RMN (400MHz, CD2Cl2) δ 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,18 - 3,08 (m, 2H), 2,73 - 2,55 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 4H), MS m/z 280,1 (M+1)+.

[000465] A uma solução em agitação de 1-((terc-butoxicarbonil)ami- no)-3,3-difluorciclobutanocarboxilato de etila (163) (282 mg, 1,01 mmol) em THF:MeOH:H2O (3:2:1, 2 mL), foi adicionado LiOH a 3N (1 mL) e agitada em temperatura ambiente. O pH foi ajustado para entre 4 a 5 com mono-hidrato de bissulfato de sódio e concentrado. O produto bruto (164) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS m/z 252.1 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(1-amino-3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (166)

[000466] A uma solução em agitação de ácido 1-((terc-butoxicar- bonil)amino)-3,3-difluorciclobutanocarboxílico (164) (45 mg, 0,18 mmol) em NMP anidroso (1,3 mL) foi adicionado 1,1‘-carbonildi-imidazol (CDI) (29 mg, 0,18 mmol). A reação foi agitada durante 3 minutos. N-(5-(N'- hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (9) (69 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 25 minutos. Em seguida, a reação foi aquecida a 120°C durante 15 minutos. O produto bruto foi apreendido em acetato de etila e água. O orgânico foi lavado com 2x mistura de água/salmoura e secado sobre sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado usando cromatografia de sílica-gel usando 60% de acetato de etila/hexanos para fornecer (3,3-difluor-1-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (165). MS m/z 525,2 (M+1) +

[000467] A um frasco foi adicionado (3,3-difluor-1-(3-(3-(imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclobu- til)carbamato de terc-butila (165) (169 mg, 0,3 mmol) e HCl a 4N em 1,4- dioxano (1 mL). A reação foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi concentrado e colocado sob vácuo elevado para fornecer cloridrato de N-(5-(5-(1-amino-3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (166). MS m/z 425,2 (M+1) +. Síntese de compostos finais Síntese de N-(5-(5-((1s,3s)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F6)

[000468] A cetona N-(2-metil-5-(5-(3-oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (10) (0,3 g, 0,77 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada a uma solução agitada de MeMgCl (1,3 mL, 3,9 mmol, 3 M em THF) em THF (20 mL) a -78°C. Depois da adição, a solução resultante foi aquecida para 0°C e extinguida com NH4Cl saturado. A mistura foi dividida com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre MgSO4. Depois da evaporação, o resíduo foi purificado sobre sílica-gel usando 10% de MeOH em diclorometano para obter N-(5-(5-((1s,3s)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F6). 1H RMN (400MHz, d4 -MeOH) δ 9,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,13 - 8,12 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 1H), 2,58 - 2,54 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), MS m/z 404,1 (M+1) +. Síntese de N-(5-(5-(3-(metoxi-imino)ciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F7)

0 N'OMe

[000469] NH3OMeCl (60 mg, 0,67 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão agitada de N-(2-metil-5-(5-(3-oxociclobutil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (10) (0,13 g, 0,33 mmol) e carbonato suportado por polímero (0,5 g) em MeOH (10 mL). Depois de 3 horas em temperatura ambiente a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em isopropanol e N- (5-(5-(3-(metoxi-imino)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F7) foi precipitado por adição de Et2O. 1H RMN (400MHz, d4-MeOH) δ 9,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,13 - 8,12 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,57 - 3,30 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), MS m/z 417,1 (M+1) +. Síntese de N-(5-(5-(5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F8)

[000470] Etileno glicol (10 mg), TsOH (5 mg) e N-(2-metil-5-(5-(3- oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-car- boxamida (10) (50 mg) foram combinados em tolueno (3 mL) e aquecidos a 100°C durante 5 horas. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer N-(5-(5-(5,8-dioxas- piro[3.4]octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piri- dina-3-carboxamida (F8). 1H RMN (400MHz, d4-MeOH) δ 9,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,13 - 8,12 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 4,45 - 4,43 (m, 1H), 3,98 - 3,81 (m, 4H), 3,32 - 3,31 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), MS m/z 432,1 (M+1) +. Síntese de N-(5-(5-(3-fluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-

[000471] A uma solução em agitação de ácido 3,3-difluorciclobutano- carboxílico (264, mg, 194 mmol) em NMP anidroso (6 mL) foi adicionado 1,1-carbonildi-imidazol (315 mg, 1,94 mmol). A reação foi agitada durante 5 minutos. 5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (9) (500 mg, 1,62 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 25 minutos, em seguida aquecida no microondas a 120°C durante 12 minutos. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para fornecer N-(5-(5-(3-fluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F13). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,19 (s, 1H), 9,53 - 9,50 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,83 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 3,93 -3,84 (m, 1H), 3,25 - 3,02 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), MS m/z 410,3 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-((1s,3s)-3-(2-metoxietóxi)ciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F18)

[000472] NaH (26 mg, 0,64 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de álcool acima (19) (0,1 g, 0,25 mmol). Depois de 1 hora em temperatura ambiente, 1-bromo-2-metoxietano (0,27 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A reação foi extinguida com MeOH e purificada com HPLC de fase reversa para fornecer N-(5-(5-((1s,3s)-3-(2- metoxietóxi)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (F18). 1H RMN (400MHz, d4-MeOH) δ 9,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), MS m/z 448,1 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3-hidróxi-3-(trifluormetil)ciclobutil)-1,2,4-

[000473] A uma solução em agitação de N-(2-metil-5-(5-(3-oxoci- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (10) (150 mg, 0,387 mmol) em THF anidroso (2,5 mL) a 0°C foi adicionado trifluormetiltrimetilsilano (121 μL, 0,774 mmol) e TBAF (100 μL em THF e 5% de água). A reação foi agitada para temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida TBAF (0,5 mL em THF e 5% de água) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 hora. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com a água, salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para produzir N-(5-(5-(3-hidróxi-3-(trifluormetil)ciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F25). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,04 (s, 1H), 9,47 - 9,45 (m,1H), 8,60 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 1H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), MS m/z 458,41 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(1-(dimetilamino)ciclopropil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F29)

[000474] A uma solução em agitação de N-(5-(5-(1-aminociclopropil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (156) (0,02 mmol) e CH2O (30% em peso de solução aquosa, 0,2 mL) foi adicionada HCO2H (40% em peso de solução aquosa, 0,2 mL). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido e o bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N- (2-metil-5-(5-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F29). MS m/z 403,2 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F31)

[000475] A uma solução em agitação de N-(2-metil-5-(5-(3-oxoci- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (10) (250 mg, 0,645 mmol) em THF anidroso (10 mL) a -78°C sob argônio foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (2,6 mL, 1,3 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e extinguida com HCl a 1N a 0°C. O produto bruto foi extraído com etilacetato. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado, água e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para fornecer N-(5-(5-(3- ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imida- zo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F31). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,04 (s, 1H), 9,47 - 9,45 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,37 - 4,35 (m, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,54 - 1,41 (m, 2H), 1,19 - 1,14 (m, 1H), 0,34 - 0,26 (m, 2H), 0,22 - 0,11 (m, 1H), MS m/z 430,47 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3-(3-hidroxipropilideno)ciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F32)

[000476] Uma solução em agitação de N-(5-(5-(3-ciclopropil-3- hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida (F113) (130 mg, 0,303 mmol) em ácido trifluoracético (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi concentrado e secado sob vácuo elevado. O produto bruto foi apreendido em MeOH (1 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (0,2 mL). A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos. O produto bruto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi concentrado para obter o produto desejado N-(5-(5-(3-(3-hidroxi- propilideno)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pi- ridina-3-carboxamida (F32). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,04 (s, 1H), 9,48 - 9,45 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 5,28 - 5,23 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,40 - 3,37 (m, 2H), 3,23 - 3,14 (m, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,08 - 2,02 (m, 2H), MS m/z 430,47 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3-fluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F36)

[000477] A uma solução em agitação de ácido 3-fluorciclobutanocar- boxílico (76 mg, 0,647 mmol) em NMP anidroso (1,5 mL) foi adicionado 1,1‘-carbonildi-imidazol (105 mg, 0,647 mmol). A reação foi agitada durante 5 minutos. 5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (9) (100 mg, 0,323 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 25 minutos, em seguida aquecida no micro-ondas a 120°C durante 10 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer N-(5-(5-(3-fluorci- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbo- xamida (F36). 1H RMN (400MHz, fr DMSO) δ 10,18 (s, 1H), 9,53 - 9,50 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 5,48 - 5,28 (m, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), MS m/z 392,14 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F37)

[000478] A uma solução de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadia- zol-3-il)-2-metilfenil)-6-(((tri-isopropilsilil)óxi)metil)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida (64) (230 mg, 0,39 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado TBAF (1M em THF, 0,43 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. THF foi removido e o resíduo foi adicionado a uma mistura de água (10 mL), MeOH (5 mL) e EtOAc (5 mL). Os solventes orgânicos foram removidos lentamente para fornecer um precipitado que foi filtrado e secado para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F37), 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,39 (m, 1H), 8,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 1,7, 9,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,63-3,41 (m, 1H), 3,09-2,85 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), MS m/z 440,1 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-6-(2-hidroxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F38)

[000479] N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfe- nil)-6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F37) (0125 mg, 0,285 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e DIEA (0,854 mmol). MsCl (0,57 mmol) foi adicionada gota a gota. Depois de 15 minutos em temperatura ambiente, o solvente foi removido. MeOH (5 mL) e água (10 mL) foram adicionado ao resíduo. Depois da sonicação, a maioria do MeOH foi removido da mistura. O produto sólido foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer o mesilato bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS m/z 518,0 (M+1)+. Uma mistura de metanossulfonato de (3-((5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metila (10,4 mg, 0,02 mmol) e K2CO3 (8,3 mg, 0,06 mmol) em etano-1,2-diol (0,5 mL) foi aquecida a 80°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(2-hidroxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F38). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,56 (m, 1H), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,7, 9,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,73-3,61 (m, 3H), 3,15 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,04 (s, 1H), MS m/z 484,2 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F40)

[000480] 6-Bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (42a) (98,0 mg, 0,2 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (60,0 mg, 0,3 mmol), K3PO4 (42,0 mg, 0,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (46,2 mg, 0,04 mmol) foram adicionados ao frasco equipado com uma barra de agitação. O frasco foi evacuado e novamente carregado com nitrogênio diversas vezes. 1,4-Dioxano (1 mL) e a reação foi aquecida a 130°C durante 20 minutos em um reator de micro-ondas. A reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorci- clobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (F40). MS m/z 476,1 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3-(1H-pirazol-1-il)ciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F45)

[000481] Uma mistura em agitação de metanossulfonato de 3-(3-(3- (imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)ciclobutila (81) (25 mg, 0,0535 mmol), 1H-pirazol (7 mg, 0,0802 mmol) e carbonato de césio (26 mg, 0,107 mmol) em DMF anidroso (1 mL) foi aquecida a 60°C durante 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer N-(5-(5-(3-(1H-pirazol-1- il)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F45). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,20 (s, 1H), 9,54 - 9,51 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 3H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 6,28 - 6,25 (m, 1H), 5,04 - 4,96 (m, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,10 - 2,85 (m, 4 ), 2,37 (s, 3H), MS m/z 440,18 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-7-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F49)

Uma solução de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadia- zol-3-il)-2-metilfenil)-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxa- mida (92) (15,6 mg, 0,032 mmol) e Et3N (0,013 mL, 0,095 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,0074 mL, 0,095 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir N-(5-(5- (3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F49). MS (m/z) 571.1 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F53)

[000482] A uma suspensão em agitação de 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico ácido (78) ( 150 mg, 0,646 mmol) em diclorometano anidroso (5 mL) a 0°C sob argônio foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (60 μL, 0,710 mmol). Em seguida, uma gota de N,N-dimetilformamida anidrosa foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. O solvente foi concentrado. Uma mistura em agitação do cloreto de ácido e 5-(5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (86 mg, 0,323 mmol) em piridina anidrosa (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilfenil)-6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F53). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,19 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,24 - 3,05 (m, 4H), 2,89 - 2,86 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), MS m/z 480,18 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-6-(3-hidróxi-3-metilbutil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F54)

[000483] A uma solução em agitação de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F53) (40 mg, 0,083 mmol) em THF anidroso (2 mL) a - 78°C sob uma corrente de argônio foi adicionado brometo de metilmagnésio (83 uL, 0,25 mmol). A reação foi agitada para temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi resfriada para 0°C e foi extinguida com NH4CI saturado (2 mL). O produto bruto foi extraído com etilacetato. O orgânico foi lavado com água, salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)- 6-(3-hidróxi-3-metilbutil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F54). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,18 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 2H), 7,65 - 7,62 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,25 - 3,04 (m, 4H), 2,78 - 2,73 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,71 - 1,67 (m, 2H), 1,16 (s, 6H), MS m/z 496,21 (M+1)+, Síntese de N-(5-(5-(2-(1-hidroxiciclopropil)etil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F55a)

[000484] A uma solução em agitação de 3-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piri- dina-3-carboxamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de metila (93) (100 mg, 0,25 mmol) em THF anidroso a -15°C sob argônio foi adicionada gota a gota uma solução de brometo de etilmagnésio (247 μL, 0,74 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi extinguida com NH4Cl saturado. O produto bruto foi extraído com acetato de etila, lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir tanto N-(5-(5-(2-(1-hidroxiciclopropil)etil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F55a) quanto 3-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4- metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de isopropila (F55b). 1H RMN para (F55a) (400MHz, CD2Cl2) δ 9,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,0 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz 1H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 0,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 0,53 (t, J = 6,8 Hz 2H), MS m/z 404,2 (M+1)+, 1H RMN para (F55b) (400MHz, CD2Cl2) δ 9,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,47 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H), MS m/z 434,2 (M+1)+. Síntese de N3-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3,6-dicarboxamida (F62)

[000485] A uma suspensão em agitação de ácido 6-carbamoilimi- dazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (110) (50 mg, 0,172 mmol) em diclorometano anidroso (2 mL) a 0°C sob argônio foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (16 uL, 0,189 mmol). Em seguida, uma gota de N,N-dimetilformamida anidrosa foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora. O solvente foi concentrado. Uma mistura em agitação do cloreto de ácido e metil 5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (23 mg, 0,0861 mmol) em piridina anidrosa (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer N3-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3,6-dicarboxamida (F62). 1H RMN (400MHz, d6 -DMSO) δ 10,18 (s, 1H), 9,99 - 9,98 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,22 - 3,06 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), MS m/z 452,14 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F63)

[000486] A uma solução em agitação de 6-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (114) (25 mg, 0,087 mmol) em NMP anidroso (1 mL) foi adicionado HATU (26 mg, 0,104 mmol) e DIEA (23 uL, 0,130 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, 5-(5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (23 mg, 0,087 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante dois dias. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F63). MS m/z 453.14 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F59)

[000487] Uma mistura de 7-bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (42f) (50,0 mg, 0,10 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol), rac-BINAP (18,7 mg, 0,03mmol), NaOt-Bu (14,4 mg, 0,15 mmol) e morfolina (17.4 mg, 0,2 mmol) em tolueno (3 mL) foi aquecida a 110°C durante a noite. Uma vez concluída, a mistura reacional foi diluída e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtrada e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado by HPLC para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilfenil)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F59). MS m/z 495,1 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-fluorfenil)-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F61)

[000488] Uma mistura de 6-ciano-N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-fluorfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (42h) (15,0 mg, 0,034 mmol), CuBr (9,2 mg, 0,007 mmol), Cs2CO3 (39 mg, 0,12 mmol), e cloridrato de acetimidamida (6,6 mg, 0,07 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura reacional foi purificada por HPLC para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorfenil)-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F61). MS m/z 495,1 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F65)

[000489] Uma mistura de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadia- zol-3-il)-2-metilfenil)-7-etinilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (53) (10 mg, 0,023mmol), pivalato de azidometila (3,64 mg, 0,023 mmol), CuS04 (2 μL de solução aquosa a 0,5M, 0,001 mmol) e ascobarto de sódio (1,4 mg, 0,007 mmol) em tBuOH/H2O (1 mL, 2:1) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida a mistura reacional foi diluída e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi dissolvido em MeOH (1 mL). NaOH aquoso (0,6 mL, 1N) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. A mistura acima foi purificada por HPLC para fornecer N-(5-(5- (3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(1H-1,2,3- triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F65). MS m/z 477,1 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-7-(1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (F66)

[000490] Uma mistura de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadia- zol-3-il)-2-metilfenil)-7-etinilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (53) (20 mg, 0,046mmol), 2-azidoacetato de etila (5,9 mg, 0,046 mmol), CuSO4 (4 μL de solução aquosa a 0,5M, 0,002 mmol) e ascobarto de sódio (2,8 mg, 0,014 mmol) em tBuOH/H2O (1 mL, 2:1) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida a mistura reacional foi diluída e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi dissolvido em MeOH (2 mL). NaBH4 (17 mg, 0,46 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. A mistura acima foi purificada por HPLC para fornecer N-(5-(5- (3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(1-(2- hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F66). 1H RMN (400MHz, d4-MeOH) δ 9,70 (m, 1H), 8,60-8,80 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), MS m/z 521,1 (M+1)+. S íntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2-metilfenil)-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F96)

[000491] Uma mistura de 6-bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (42h) (25 mg, 0,051 mmol), cis-2,6-dimetilmorfolina (9mg, 0,077 mmol), 2- diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (4 mg, 0,01 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2 mg, 0,003 mmol), e t-butóxido de sódio (10 mg, 0,102 mmol) em dioxano anidroso (1 mL) foi aquecida no micro-ondas a 125°C durante 25 minutos. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de celita. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F96). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,17 (s, 1H), 8,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,79 -7,71 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 -3,86 (m, 1H), 3,76 -3,71 (m, 2H), 3,54 -3,51 (m, 2H), 3,23 -3,03 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,31 -2,25 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), MS m/z 522,22 (M+1)+. Síntese de N3-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3,6-dicarboxamida (F62)

[000492] A uma suspensão em agitação de ácido 6-carbamoilimida- zo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (110) (50 mg, 0,172 mmol) em diclorometano anidroso (2 mL) a 0°C sob argônio foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (16 uL, 0,189 mmol). Em seguida, uma gota de N,N-dimetilformamida anidrosa foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora. O solvente foi concentrado. Uma mistura em agitação do cloreto de ácido e metil 5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (23 mg, 0,0861 mmol) em piridina anidrosa (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer N3-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3,6-dicarboxamida (F62). 1H RMN (400MHz, d6 -DMSO) δ 10,18 (s, 1H), 9,99 - 9,98 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,22 - 3,06 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), MS m/z 452,14 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F63)

[000493] A uma solução em agitação de 6-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (114) (25 mg, 0,087 mmol) em NMP anidroso (1 mL) foi adicionado HATU (26 mg, 0,104 mmol) e DIEA (23 uL, 0,130 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, 5-(5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (23 mg, 0,087 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante dois dias. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F63). MS m/z 536.3 (M+1)+. Síntese de N-(2-metil-5-(5-(6-oxospiro[3,3]heptan-2-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F75)

[000494] A uma solução em agitação de 6-oxospiro[3,3]heptane-2- carboxílico ácido (50 mg, 0,32 mmol) em NMP anidroso (1 mL) foi adicionado 1,1‘-carbonildi-imidazol (CDI) (52.3 mg, 0,32 mmol). A reação foi agitada durante 3 minutos. N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (9) (100 mg, 0,32 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 25 minutos. Em seguida, a reação foi aquecida a 120°C durante 15 minutos. The crude reaction foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer N-(2- metil-5-(5-(6-oxospiro[3,3]heptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imida- zo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F75). MS m/z 428,2 (M+1) +. Síntese de N-(5-(5-(2,2-difluorciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F87 e F88)

[000495] A uma solução em agitação de ácido 2,2-difluorciclopro- panecarboxílico (325 mg, 2,66 mmol) em NMP anidroso (7 mL) foi adicionado 1, I’-carbonildi-imidazol (CDI) (432 mg, 2,66 mmol). A reação foi agitada durante 3 minutos. N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (9) (825 mg, 2,66 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 25 minutos. Em seguida, a reação foi aquecida a 120°C durante 15 minutos. O produto bruto foi purificado em sílica-gel usando 10% de MeOH em diclorometano para fornecer N-(5-(5-(2,2-difluorciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F64). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,12 (bs, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 0,8, 6,8 Hz, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), MS m/z 396,1 (M+1) +.

[000496] A separação de enantiômeros foi realizada usando uma coluna de 20x250mm ChiralPak IA em uma taxa de fluxo de 20mL/minutos, usando Hexanos: EtOH: MeOH (60: 20: 20). Os métodos analíticos usando a mesma coluna e mistura de solvente mostraram o pico eluindo a 9,19 minutos, e o pico 2 a 13,34 min. O pico 1 foi arbitrariamente sinalizado ser o isômero R (F87) e o pico 2 foi sinalizado ser o isômero S (F88). 1H RMN para F87 (400MHz, CD2Cl2) δ 9,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,35 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,75 (dd, J = 1,6, 11,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 - 3,01 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), MS m/z 396,1 (M+1) +,

[000497] 1H RMN para F88 (400MHz, CD2Cl2) δ 9,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), MS m/z 396,1 (M+1) +. Síntese de N-(5-(5-(6-hidroxispiro[3,3]heptan-2-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F100)

[000498] A uma solução em agitação de N-(2-metil-5-(5-(6-oxospi- ro[3,3]heptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-car- boxamida (F76) (100mg, 0,23 mmol) em metanol anidroso (1 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (10,6 mg, 0,28 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A reação foi extinguida com água e o solvente foi concentrado. A purificação por silica gel usando 10% de MeOH em diclorometano forneceu N-(5-(5-(6-hidroxispiro[3,3]heptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F100). MS m/z 430,1 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3-metóxi-3-(trifluormetil)ciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F97)

[000499] Uma mistura em agitação de ácido imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (1) (10 mg, 0,064 mmol) e 5-(5-(3-metóxi-3-(trifluorme- til)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (125) (21 mg, 0,064 mmol) em etilacetato (1 mL) foi adicionada solução de anidrido propilfosfônico 50% em peso em acetato de etila (76 uL, 0,128 mmol). A reação foi aquecida a 70°C durante 3 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com uma solução de bicarbonato de sódio saturado. O orgânico foi separado e lavado com 2x mistura de água/salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica usando DCM:EtOAc:MeOH (1:1:0,1). N-(5-(5-(3-metóxi-3-(trifluormetil)ciclobu- til)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxami- da (F97). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,06 (s, 1H), 9,47 - 9,44 (m 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,88 - 2,85 (m, 4H), 2,36 (s, 3H) MS m/z 471,15 (M+1)+. Síntes e de N-(5-(5-((1R,2S)-2-fluorciclopropil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F110) j?

[000500] A uma suspensão em agitação de ácido imidazo[1,2-a]piri- dina-3-carboxílico (1) (52 mg, 0,32 mmol) em diclorometano anidroso (2 mL) a 0°C sob argônio foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (56 μL, 0,64 mmol). Em seguida, uma gota de DMF anidroso foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. O solvente foi concentrado e o sólido bruto foi adicionado em porções a uma solução em agitação de 5-(5-((1R,2S)-2-fluorciclopropil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (131) (62 mg, 0,27 mmol) em piridina anidrosa (1 mL) a 0°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 30 minutos e extinguida com água. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir N-(5-(5-((1R,2S)-2- fluorciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida (F110). MS m/z 378,1 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-6-(1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F99)

[000501] N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metil- fenil)-6-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxami- da (F79) (6,0 mg, 0,012 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (1,7 mg, 0,012 mmol) e K2CO3 (5,0 mg, 0,036 mmol) em DMF (0,5 mL) foi aquecida a 120°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa para fornecer N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)-2-metilfenil)-6-(1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)imida- zo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F99). 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,15 (s, 1H), 10,11 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,02-3,20 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), MS m/z 549,1 (M+1)+. Síntese de (R)-N-(5-(5-(2,2-difluorciclopropil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida(F108)

[000502] A uma suspensão em agitação de ácido imidazo[1,2-a]pi- ridina-3-carboxílico (1) (25 mg, 0,154 mmol) e 5-(5-(2,2-difluorciclo- propil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,4-dimetilanilina (150) (41 mg, 0,154 mmol) em etilacetato (1 mL) foi adicionado anidrido propilfosfônico solution 50% em peso em acetato de etila (184 uL, 0,308 mmol). A reação foi aquecida a 65°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com uma solução de bicarbonato de sódio saturado. O orgânico foi separado e lavado com mistura de água/salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica e em seguida por uma coluna 20x250mm ChiralPak AD-H para fornecer (R)-N-(5-(5-(2,2-difluorciclopropil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F108). 1H RMN (400MHz, d4 -MeOD) δ 10,04 (s, 1H), 9,46 - 9,44 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,47 - 2,35 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), MS m/z 409,14 (M+1)+. Síntese de N-(5-(5-((1S,2R)-2-fluorciclopropil)-1,2,4-oxadia- zol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F113)

[000503] A uma suspensão em agitação de ácido imidazo[1,2-a]piri- dina-3-carboxílico (1) (52 mg, 0,32 mmol) em diclorometano anidroso (2 mL) a 0°C sob argônio foi adicionada gota a gota cloreto de oxalila (56 μL, 0,64 mmol). Em seguida, uma gota de DMF anidroso foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. O solvente foi concentrado e o sólido bruto foi adicionado em porções a uma solução em agitação de 5-(5-((1S,2R)-2-fluorciclopropil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (132) (62 mg, 0,27 mmol) em piridina anidrosa (1 mL) a 0°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 30 minutos e extinguida com água. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir N-(5-(5-((1R,2S)-2- fluorciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida (F113). MS m/z 378,1 (M+1)+. Síntese de (3,3-difluor-1-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclobutil)carbamato de metila (F175)

[000504] A uma solução em agitação de cloridrato de N-(5-(5-(1- amino-3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imida- zo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (166) em piridina anidrosa (1 mL) a 0°C foi adicionado cloroformiato de metila gota a gota (19 uL, 0,26 mmol). A reação foi agitada para temperatura ambiente durante 20 minutos. O bruto foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para produzir (3,3-difluor-1-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4-metilfenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclobutil)carbamato de metila (F174). MS m/z 483,1 (M+1) +. Síntese de N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metilfenil)-6-((2-fluoretóxi)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (F176)

[000505] N-(5-(5-(3,3-difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfe- nil)-6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F159) (95 mg, 0,216 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e DIEA (0,65 mmol). MsCl (0,65 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi submetida à preparação aquosa, extraída com DCM (2 mL), secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer um bruto que foi dissolvido em 0,8 mL de 2-fluoretanol seguido por adição de K2CO3 (90 mg, 0,65 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi submetida à preparação aquosa padrão e purificada por cromatografia de sílica para produzir N-(5-(5-(3,3- difluorciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-((2- fluoretóxi)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (F176). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,56 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,6, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 1,7, 7,9, 1H), 7,77 (d, J = 9,2, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 1,7, 9,2, 1H), 7,42 (d, J = 8,1, 1H), 4,72 - 4,64 (m, 3H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), MS m/z 486,1 (M+1)+.

[000506] Compostos representativos de Fórmula (I) e Fórmula (II) com valores IC50 de inibição de c-kit na faixa de 1 nM a 100 nM, e preparados seguindo os procedimentos acima, são mencionados na tabela 1. Tabela 1

*20% de FBS, em vez de 1% de FBS Os compostos representativos de Fórmula (I) e Fórmula (II) com valores IC50 de inibição de c-kit maiores do que 100 nM e preparados seguindo os procedimentos acima, são mencionados na Tabela 2. Tabela 2

*20% de FBS em vez de 1% de FBS

[000507] Um composto representativo de Fórmula (I) e Fórmula (II) que foi também preparado seguindo os procedimentos descritos acima é mencionado na tabela 3. Tabela 3

Ensaios

[000508] Compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) fornecidos aqui foram ensaiados para medir sua capacidade de inibir c-kit e PDGFR cinases usando o ensaio apropriado descrito abaixo: inibição de c-Kit foi avaliada usando o ensaio de proliferação de célula Mo7e, e a inibição de PDGFR foi avaliada usando o ensaio de proliferação de célula A10 de rato e o ensaio de proliferação de célula TG/HA-VSMC humana.

Ensaio de proliferação de célula Mo7e

[000509] Os compostos de Tabela 1 e Tabela 2 foram testados quanto à inibição de Proliferação dependente de SCF usando células Mo7e humanas que endogenamente expressam c-kit em um formato de 384 cavidades. Compostos de teste serialmente diluídos três vezes (Cmax=10 mM) foram avaliados quanto à sua atividade antiproliferativa de células Mo7e estimuladas com SCF recombinante humano. Após 48 horas de incubação a 37°C, uma disponibilidade celular foi medida adicionando-se 25 uL de CellTiter Glo (Promega) às células e a luminescência foi medida por uma câmera CLIPR CCD (Molecular Devices).

Ensaio de proliferação de célula A10 de rato

[000510] Células A10 de rato (ATCC) foram suspensas em DMEM suplementado com 1% de FBS ou 20% de FBS e 10 ng/mL de PDGF- BB de rato recombinante a 20,000 células/mL. As células foram aliquotadas em placas de 384 cavidades a 50 μL/cavidade e incubadas durante 4 horas a 37oC. 0,5 μL de composto teste 3 vezes serialmente diluídos em DMSO foi adicionado a cada cavidade. As placas foram retornadas para a incubadora por mais 68 horas. 25 μL de CellTiter-Glo (Promega) foram adicionados a cada cavidade e as placas foram incubadas na bancada durante 15 minutos. A luminescência foi em seguida lida usando uma câmara CLIPR CCD (Molecular Devices).

Ensaio de proliferação de célula TG/HA-VSMC humana

[000511] Células TG/HA-VSMC humanas (ATCC) foram suspensas em DMEM suplementado com 1% de FBS e 30 ng/mL de PDGF-BB humana recombinante a 60,000 células/mL. As células foram aliquotadas em placas de 384 cavidades a 50 μL/cavidade e incubadas durante 4 horas a 37°C. 0,5 μL de composto teste 3 vezes serialmente diluídos em DMSO foi adicionado a cada cavidade. As placas foram retornadas para a incubadora por mais 68 horas. 25 μL de CellTiter-Glo (Promega) foram adicionados a cada cavidade e as placas foram incubadas na bancada durante 15 minutos. A luminescência foi em seguida lida usando uma câmara CLIPR CCD (Molecular Devices).

Certos Resultados de Ensaio

[000512] Vários compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável exibem propriedades farmacológicas, por exemplo, como indicado pelos testes descritos aqui e apresentados na Tabela 1 e Tabela 2. O valor IC50 é determinado como aquela concentração do composto teste sendo questão que, provoca uma resposta equidistante entre as respostas de referência e máxima. Certos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) tendo IC50 específica para inibição de valores c-Kit menores do que ou iguais a 100 nM são listados na Tabela 1, enquanto certos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) tendo IC50 específica para inibição de valores c-Kit maiores do que 100 nM são listados na Tabela 2.

[000513] Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) têm valores IC50 para inibição de c-Kit na faixa de 1 nM a 1 μM. Em outras modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) têm valores IC50 para inibição de c-Kit na faixa de 1 nM a 500 nM. Em outras modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) têm valores IC50 para inibição de c-Kit na faixa de 1 nM a 200 nM. Em outras modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) têm valores IC50 para inibição de c-Kit na faixa de 1 nM a 100 nM. Em outras modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) têm valores IC50 para inibição de c-Kit na faixa de 1 nM a 50 nM. Em outras modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) têm valores IC50 para inibição de c-Kit na faixa de 1 nM a 25 nM. Em outras modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) têm valores IC50 para inibição de c-Kit na faixa de 1 nM a 10 nM. Em outras modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) têm valores IC50 para inibição de c-Kit na faixa de 1 nM a 5 nM. Em outras modalidades, compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) têm valores IC50 para inibição de c-Kit na faixa de 1 nM a 2,5 nM.

[000514] Entende-se que os exemplos e modalidades descritas aqui são para os propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações e alterações levando em consideração os mesmos serão sugeridas para as pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas no espírito e competência deste pedido e escopo das reivindicações anexas.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: N-{5-[3-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3-oxociclopentil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(hidróxi-imino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(4,4-di-flúor-ciclohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(metóxi-imino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2-metil-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[(6R)-6-metil-5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{5,9-dioxaspiro[3.5]nonan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2-metil-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3-oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[(6S)-6-metil-5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(etóxi-imino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{3-[(ciclopropilmetóxi)imino]ciclobutil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metil-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[2-metil-5-(5-{3-[(propan-2-ilóxi)imino]ciclobutil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-aminociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-metóxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[1-(metóxi-metil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; terc-butil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metil- fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}carbamato; N-{5-[5-(1-metanosulfonamidociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; metil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metil-fenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}-N-(metóxicarbonil)carbamato; metil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metil-fenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}carbamato; N-(5-{5-[3-hidróxi-3-(tri-flúor-metil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-2-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 1-metilciclopropil N-{[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4- metil-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}carbamato; metil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metil-fenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato; N-{5-[5-(1-metanosulfonamidociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[1-(dimetilamino)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3-metilideno-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-ciclopropil-3-hidróxi-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(3-hidróxipropilideno)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-2-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[2-metil-5-(5-{5-oxaspiro[3.4]octan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{[(3,3-di-flúor-ciclobutil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol- 3-il)-2-metil-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetra-flúor-ciclobutóxi)metil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(hidróxi-metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[(2-hidróxi-etóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(metóxi-metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[1-(2-hidróxi-etil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin- 3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(1H-pirazol-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(1,3-thiazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-flúor- fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-flúor- fenil}-6-[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin- 3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-flúor- fenil}-6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[(2,2,2-tri-flúor-etóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(3-hidróxi-3-metilbutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[2-(1-hidróxiciclopropil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[2-(morfolin-4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metil- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-dimetilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-ciano-N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 2-metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-flúor- fenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; 3-N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3,6-dicarboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; N-{5-[5-(2,2-di-flúor-ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-[1-(2-hidróxi-etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,4- dimetil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 7-ciano-N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 2-metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metil- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[2-metil-5-(5-{6-oxospiro[3.3]heptan-2-il}-1,2,4-oxadiazol- 3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-(2-oxopirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[(2,2-di-flúor-etóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-etilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[3-(metóxi-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; N-{5-[5-(2,2-di-flúor-ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[(2,2,2-tri-flúor-etóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metil-fenil]-6-[(2,2,2- tri-flúor-etóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-di-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-di-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-hidróxi-3-(tri-flúor-metil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-2-metil-fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-flúor--N-(5-{5-[3-hidróxi-3-(tri-flúor-metil)ciclobutil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-5,6,7,8-tetradeuteroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 7-flúor--N-(5-{5-[3-hidróxi-3-(tri-flúor-metil)ciclobutil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; N-(5-{5-[3-metóxi-3-(tri-flúor-metil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-2-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-flúor--N-(5-{5-[1-(metóxi-metil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-2-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[1-(2-metóxi-etil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il]imidazo[1,2- a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{6-hidróxispiro[3.3]heptan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2-metil-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 7-metil-N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetra-flúor-ciclobutóxi)metil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-metil-N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetra-flúor-ciclobutóxi)metil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metil- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-di-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 2,4-dimetil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-di-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 2,4-dimetil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil-fenil}- 7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil-fenil}- 6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; metil N-{3,3-di-flúor-1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}- 4-metil-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato; metil N-{3,3-di-flúor-1-[3-(4-metil-3-{7-metilimidazo[1,2- a]piridin-3-amido}fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato, N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[(2-flúor-etóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(3Z)-3-(metóxi-imino)ciclopentil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-2-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(3Z)-3-(hidróxi-imino)ciclopentil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-2-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[1-(tri-flúor-metil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3-oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidróxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(morfolin-4-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3- il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3-{[2-(morfolin-4-il)etóxi]imino}ciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; terc-butil N-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metil- fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato; N-{5-[5-(3-aminociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-metanosulfonamidociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 1-metilciclopropil N-{2-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}- 4-metil-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}carbamato; N-{5-[5-(1-aminociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[1-(2-metóxiacetamido)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-2-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{3-[(2-metóxi-etil)amino]ciclobutil}-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-metil-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-flúor- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-metóxi-3-(tri-flúor-metil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-2-metil-fenil)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; terc-butil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metil- fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato; N-{5-[5-(1-aminociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-flúor--5-[5-(3-metilidenociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[1-(hidróxi-metil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{[(2,2-di-flúor-ciclopropil)formamido]metil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metil-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 1-metilciclopropil N-[(3-{4-metil-3-[7-(tri-flúor- metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amido]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5- il)metil]carbamato; metil N-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metil-fenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-{[4-(2-hidróxi-etil)piperazin-1-il]metil}imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[(2-metóxi-etóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; Ácido 2-{4-[3-({5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-metil-fenil}carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-pirazol-1- il}acético; N-{5-[5-(1-hidróxiciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-(di-flúor-metóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclobutil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-flúor--N-{5-[5-(3-hidróxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-flúor- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-(2-hidróxi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-dimetilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-flúor- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-flúor- fenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxamida; 6-flúor--N-{5-[5-(3-hidróxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(2-hidróxiciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{3-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,6- dimetil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 7-ciano-N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 2-metil-fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(1-hidróxi-etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-(5-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-[(2-metóxi-etóxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-di-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(1-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(1-hidróxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(1-carbamoilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-6-flúor-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, e N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: N-{5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-di-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-di-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, e N-(5-{5-[(1R,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: N-(5-{5-[3-(2-metóxi-etóxi)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, N-{5-[(3,3-di-flúor-ciclobutil)carbamoil]-2-metil- fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; e terc-butil 3-[3-({5-[5-(3,3-di-flúor-ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-metil-fenil}carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]propanoato; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

5. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente onde uma modulação da cinase está implicada, sendo que a cinase é selecionada de c-kit, PDGFRα, e PDGFRβ, e sendo que a dita doença é uma doença associada com mastócito, uma doença respiratória, um distúrbio inflamatório, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), um distúrbio autoimune, uma doença metabólica, uma doença de fibrose, uma doença dermatológica, hipertensão arterial pulmonar (PAH) ou hipertensão pulmonar primária (PF).

6. Uso, de acordo com reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita doença é asma, rinite alérgica, hipertensão arterial pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose cardíaca, escleroderma, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), urticária, dermatose, diabetes tipo I ou diabetes tipo II, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, artrite reumatoide, esclerose múltipla, melanoma, um tumor estromal gastrointestinal, um tumor de mastócito, mastocitose, síndrome anafilática, diabetes tipo I e diabetes tipo II.