KR20230070333A - 옥사디아졸 일시적 수용체 전위 채널 억제제 - Google Patents

옥사디아졸 일시적 수용체 전위 채널 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pat00303

상기 식에서, A, X, R1, R4 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 사용 방법뿐만 아니라 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 통증과 같은 TRPA1에 의해 매개되는 질환 및 증상을 치료하는 데 유용할 수 있다.

Description

옥사디아졸 일시적 수용체 전위 채널 억제제{OXADIAZOLE TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CHANNEL INHIBITORS}
본 발명은, 옥사디아졸 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 일시적 수용체 전위(Transient Receptor Potential, TRP) 양이온 채널 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
관련 출원의 교차 참조
본원은, 2018년 3월 19일자로 출원된 미국 가출원 제 62/644,987 호, 2018년 5월 24일자로 출원된 미국 가출원 제 62/676,057 호, 2018년 8월 31일자로 출원된 미국 가출원 제 62/725,488 호, 및 2019년 3월 1일자로 출원된 미국 가출원 제 62/812,846 호를 우선권 주장하며, 이들 출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.
TRP 채널은 다양한 인간(및 다른 동물) 세포 유형의 세포막에서 발견되는 이온 채널의 한 부류이다. 28개 이상의 공지된 인간 TRP 채널이 있고, 이는 배열 상동성 및 기능에 따라 다수의 족 또는 군으로 나누어진다. 일시적 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리(subfamily) A, 멤버 1(TRPA1)은 나트륨, 칼륨 및 칼슘의 흐름을 통해 막 전위를 조절하는 비-선택적 양이온 전도성 채널이다. TRPA1은 인간 후근 신경절 신경 및 주변 감각 신경에서 고도로 발현되는 것으로 보여진다. 인간에서, TRPA1은 다수의 반응성 화합물, 예컨대 아크롤레인, 알릴이소티오시아네이트, 오존뿐만 아니라 비반응성 화합물, 예컨대 니코틴 및 메탄올에 의해 활성화되고, 따라서 '화학감각기'로서 작용하는 것으로 여겨진다.
다수의 공지된 TRPA1 작용제는 인간 및 다른 동물에 고통, 자극 및 신경성 염증을 유발하는 자극제이다. 따라서, TRPA1 채널 활성화제의 생물학적 효과를 막는 TRPA1 길항제 및 작용제가 질환, 예컨대 천식 및 이의 악화, 만성 감기 및 관련된 병의 치료에 유용할 뿐만 아니라 급성 및 만성 통증의 치료에도 유용할 것으로 기대된다. 최근에, 조직 손상 및 산화성 스트레스의 산물(예컨대 4-하이드록시논에날 및 관련 화합물)이 또한, TRPA1 채널을 활성화시킨다는 것이 밝혀졌다. 상기 발견은 조직 손상, 산화 스트레스 및 기관지 평활근 수축, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 직업성 천식, 및 바이러스-유도된 폐 염증의 치료에 소분자의 치료에서의 소 분자 TRPA1 길항제의 유용성에 대한 추가의 근거를 제공한다. 또한, 최근의 발견(문헌[Kosugi et al., J.Neurosci 27, (2007) 4443-4451; Kremayer et al., Neuron 66 (2010) 671-680]; 문헌[Wei et al., Pain 152 (2011) 582-591]; 및 문헌[Wei et al., Neurosci Lett 479 (2010) 253-256])은 TRPA1 채널의 활성화를 증가된 통증 인지와 결부시켜, 통증 장애의 치료에서 소분자 TRPA1 억제제의 유용성에 대한 추가적인 근거를 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 염이 제공된다:
Figure pat00001
상기 식에서,
A는 치환 또는 비치환된 6-6 융합 이환형 헤테로아릴; 치환 또는 비치환된 5-6 융합 이환형 헤테로아릴; 또는 치환 및 비치환된 6-5 융합 이환형 헤테로아릴이고;
X는 결합; C1-4 알킬렌; -O-; -S-; -SO2-; 또는 -N(Ra)-이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며, 이는 비치환되거나 할로로 1 회 이상 치환될 수 있고;
R1은 H; 또는 C1-6 알킬이고;
R4는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 또는 치환 또는 비치환된 나프틸이거나; 또는
R1 및 R4는 함께, 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 또는 치환 또는 비치환된 나프틸에 융합된 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, 후술되는 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
일부 다른 실시양태는, 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 다른 실시양태는, 의료 요법에 사용하기 위한 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 다른 실시양태는, 호흡기 질환의 치료 또는 예방을 위한 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 다른 실시양태는, 호흡기 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 다른 실시양태는, 포유 동물에게 치료 효과량의 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 호흡기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 다른 실시양태는, TRPA1 활성을 조절하기 위한 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 다른 실시양태는, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 다른 실시양태는, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 다른 실시양태는, TRPA1을 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, TRPA1 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
일부 다른 실시양태는, 포유 동물에게 치료 효과량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
정의
달리 기재되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 특정 용어 및 어구는 하기와 같이 정의된다.
"잔기" 및 "치환기"라는 용어는, 하나 이상의 화학 결합에 의해 다른 원자 또는 분자에 부착되어 분자의 일부를 형성하는 원자 또는 화학-결합된 원자들의 그룹을 지칭한다.
"치환된"이라는 용어는, 화합물 또는 잔기의 수소 원자 중 하나 이상을 다른 치환기 또는 잔기로 대체함을 지칭한다. 이런 치환기의 예는, 비제한적으로, 할로겐, -OH, -CN, 옥소, 알콕시, 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클을 포함한다. 예를 들어, "할로겐으로 치환된 알킬"이라는 용어는, 알킬(하기 정의되는 바와 같음)의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 대체된다는 사실을 지칭한다(예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸 등).
"알킬"이라는 용어는, 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가진다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진다. 알킬 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은, 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또 다른 실시양태에서 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 예는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
용어 "알켄일렌"은, 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 8 개의 탄소 원자(C2-8)의 선형 또는 분지 쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알켄일렌 라디칼은 임의적으로 치환될 수 있다. 예는 에틸렌일렌 또는 비닐렌(-CH=CH-), 알릴(-CH2CH=CH-) 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
"알콕시"라는 용어는, R'가 알킬 기인 구조식 -O-R'의 기를 나타낸다. 알콕시 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 3급-부톡시를 포함한다.
"아릴"은, 5 내지 16개의 탄소 고리 원자의 일환형, 이환형 또는 삼환형 방향족 고리를 갖는 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 이환형 아릴 고리 시스템은 2 개의 융합된 5 원 아릴 고리(5-5로 표시됨), 5 원 아릴 고리 및 융합된 6 원 아릴 고리(5-6 및 6-5로 표시됨), 및 2 개의 융합된 6 원 아릴 고리(6-6으로 표시됨)를 갖는 융합된 이환을 포함한다. 아릴 기는 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일 등을 포함한다. "아릴"이라는 용어는 또한, 환형 방향족 탄화수소 잔기의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하되, 단, 환형 방향족 탄화수소 잔기의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 이는 각각 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 16개의 고리 원자의 방향족 헤테로환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 일부 측면에서, 일환형 헤테로아릴 고리는 5-6 원일 수 있다. 이환형 헤테로아릴 고리 시스템은, 2 개의 융합된 5 원 헤테로아릴 고리(5-5로 표시됨), 5 원 헤테로아릴 고리 및 융합된 6 원 헤테로아릴 고리(5-6 및 6-5로 표시됨), 및 2 개의 융합된 6 원 헤테로아릴 고리(6-6으로 표시됨)를 갖는 융합된 이환을 포함한다. 헤테로아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트리아진일, 이속사졸릴, 벤조퓨란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀸아졸린일, 또는 퀸옥살린일을 포함한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"라는 용어는, 치환기인 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자(특히, 플루오로 원자)로 대체된, 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 디플루오로- 또는 트리플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은, 쇄에 2 내지 14 개의 탄소, 2 내지 10 개의 탄소, 또는 2 내지 6 개의 탄소를 갖는 본원에 정의된 직쇄 또는 분지 쇄 알킬을 지칭하며, 이들 중 하나 이상은 S, O, P 및 N으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되어 있다. 헤테로알킬의 비제한적인 예는 알킬 에테르, 2 급 및 3 급 알킬 아민, 아미드 및 알킬 설파이드를 포함한다.
"사이클로알킬"이란, 일환형 또는 이환형(가교된 이환형 포함) 또는 삼환형 고리 및 상기 고리 내의 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄소환형 잔기를 의미한다. 사이클로알킬 잔기는 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(즉, (C3-C8)사이클로알킬). 다른 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(즉, (C3-C6)사이클로알킬). 사이클로알킬 잔기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 이의 부분적으로 불포화된 (사이클로알켄일) 유도체(예컨대, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 및 사이클로헵텐일), 비사이클로[3.1.0]헥센일, 비사이클로[3.1.1]헵탄일, 및 비사이클로[3.1.0]헵텐일을 포함한다. 사이클로알킬 잔기는 "스피로사이클로알킬"(예컨대, "스피로사이클로프로필"
Figure pat00002
) 방식으로 부착될 수 있다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자를 고리 내에 갖고 나머지 고리 원자는 탄소인, 4, 5, 6 및 7 원 일환형, 7, 8, 9 및 10 원 이환형(가교된 이환형 포함) 또는 10, 11, 12, 13, 14 및 15 원 이환형 헤테로환형 잔기를 지칭한다. 일부 측면에서, 헤테로사이클은 헤테로사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴은 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자를 지칭하는데 사용되는 경우, 질소 또는 황은 또한 산화된 형테로 존재할 수 있으며, 질소는 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 임의의 헤테로사이클 고리 원자는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클의 예는, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피페리딘일, 피롤린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 디옥솔란일, 디아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 모폴린일, 및 퀴누클리딘일을 포함한다. "헤테로사이클"이라는 용어는 또한, 헤테로사이클이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 기, 예컨대 인돌린일, 3H-인돌릴, 크로만일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 아자비사이클로[3.1.0]헥산일, 아자비사이클로[3.1.1]헵탄일, 옥타하이드로인돌릴, 또는 테트라하이드로퀴놀린일을 포함한다.
용어 "융합 이환형"은 본원의 다른 곳에서 정의된 가교된 사이클로알킬 및 가교된 헤테로사이클로알킬을 포함하는 2 개의 융합된 고리를 포함하는 고리 시스템을 나타낸다. 고리는 각각 독립적으로, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클이다. 일부 측면에서, 고리는 각각 독립적으로 C5-6 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬 및 4-6 원 헤테로사이클이다. 융합 이환형 시스템의 비제한적인 예는 C5-6 아릴-C5-6 아릴, C5-6 아릴-4-6 원 헤테로아릴 및 C5-6 아릴-C5-6 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "융합 삼환형"은 3 개의 융합된 고리를 포함하는 고리 시스템을 나타낸다. 고리는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클이다. 일부 측면에서, 고리는 각각 독립적으로, C5-6 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬 및 4-6 원 헤테로사이클이다. 융합 삼환형 고리 시스템의 비제한적인 예는 C3-6 사이클로알킬-C3-6 사이클로알킬-C5-6 아릴, 예를 들어 C3 사이클로알킬-C5 사이클로알킬-C6 아릴이다.
달리 기재되지 않는 한, "수소" 또는 "하이드로"라는 용어는 H2가 아니라 수소 원자의 잔기(-H)를 지칭한다.
본 명세서의 설명에서, 도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 있다면, 도시된 구조가 제어한다. 추가로, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은 쐐기형 또는 점선으로 표시되지 않는 경우 구조 또는 구조의 일부는 구조의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 그러나, 어떤 경우에는, 하나 이상의 키랄 중심이 존재하는 경우 구조와 명칭이 상대적 입체화학을 설명하는 데 도움이 되는 단일 거울상 이성질체로 표시될 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, 용어 "화학식의 화합물"은 화학식에 의해 정의된 화합물의 종으로부터 선택되는 임의의 화합물(달리 기재되지 않는 한, 임의의 약학적으로 허용가능한 염 또는 임의의 이러한 화합물의 에스터 포함)을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미하고, 이는 생물학적이지 않거나 달리 비바람직하지 않다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한"은, 제형의 다른 성분과 상용성이면서 이의 수용자에게 해롭지 않은 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다. 염은 무기산(염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산), 및 유기산(아세트산, 프로피온산, 글루코산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, N-아세틸시스테인 등)을 이용하여 형성될 수 있다. 또한, 염은 무기 염 또는 유기 염을 자유 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 및 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염으로부터 유도된 염은, 비제한적으로 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민(자연 발생 치환된 아민), 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등)의 염이다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물을 단리 또는 정제하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 화학식 I의 화합물의 비-약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 에스터(즉, 전구약물로서 사용되는 화학식 I의 산의 메틸 및 에틸 에스터)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 용매화, 즉 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정 과정에서 수행되거나, 초기에 무수성인 화학식 I의 화합물의 흡습성의 결과로서 수행될 수 있다.
동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서 원자들의 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라 칭한다. "공간에서 원자들의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 칭한다. "부분입체이성질체"는, 거울상 이성질체가 아닌 하나 이상의 키랄 중심에서 마주보는 구성을 갖는 입체이성질체이다. 서로 비-중첩성 거울상 이미지를 갖는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 입체이성질체를 "거울상 이성질체"라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 하나의 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합된 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심(들)의 절대 구조를 특징으로 할 수 있으며, 칸, 잉골드 및 프리로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 R- 및 S-배열 규칙에 의해 또는 편광의 평면에서 분자가 회전하는 방식에 의해 기술되며, 우선식(dextrorotatory) 또는 좌선식(levorotatory)으로 기술된다(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서). 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 같은 비율의 거울상 이성질체들을 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 단일 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체가 약 90 중량% 이상 풍부하다. 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 단일 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체가 약 95 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량% 이상 풍부하다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함한다. 라세미체, 부분입체이성질체, 위치 이성질체 및 개별적인 이성질체(예컨대, 각각의 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대, 비제한적으로, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체뿐만 아니라, 이들의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 몇몇 경우, 이러한 입체 화학은 결정되지 않거나, 잠정적으로 지정되지 않았다. 다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재한다(즉, 이는, 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다). 광학 활성 화합물을 기술하는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는, 분자의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 구조를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는, 화합물에 의해 평면-편광된 광의 회전 부호(sign)를 지정하는데 사용되며, 이때 (-) 또는 l은, 화합물이 좌선식임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사로 붙는 화합물은 우선식이다. 제시된 화학 구조식의 경우, 이러한 입체이성질체들은, 이들이 서로 거울상 이미지인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상 이성질체로도 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합물은 흔히 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은, 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되며, 이는, 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는, 광학 활성이 없닌 2개의 거울상 이성질체 화학종들의 동몰 혼합물을 지칭한다. 거울상 이성질체는, 키랄 분리 방법, 예컨대 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다. 분리된 거울상 이성질체 내 키랄 중심에서의 구조 지정은 잠정적일 수 있으며, 예시 목적으로 화합물 (l), (m) 및 (n)으로 도시되며, 입체화학은, 예를 들어 x-선 결정학 데이터로부터 명확하게 확립된다.
용어 화합물의 "치료 효과량"은 질환의 증상을 예방하고 완화시키거나 경감시키는데 효과적이거나, 치료받는 환자의 생존을 연장하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량의 결정은 당업계 기술에 속해 있다. 본 발명의 화합물의 치료 효과량 또는 당량은 넓은 한계 내에서 다양하고 당업계 공지된 방법으로 결정될 수 있다. 이러한 당량은 투여되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료받는 증상뿐만 아니라 치료받는 환자를 비롯하여 개별적인 필요에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 대략 70 Kg의 무게의 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 약 0.1 mg 내지 약 5,000 mg, 1 mg 내지 약 1,000 mg, 또는 1 mg 내지 100 mg의 일일 당량이 적절할 것이고, 단 기재되는 경우 상한 및 하한치는 초과될 수 있다. 일일 당량은 단일 투여 또는 부분 투여, 또는 비경구 투여로 투여될 수 있고, 이는 연속적인 투여로 주어질 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 용매, 분산매, 코팅, 항균 및 항진균 물질, 등장 및 흡수 지연 물질을 비롯한 약학 투여와 양립하는 임의의 및 모든 물질, 및 약학 투여와 양립하는 다른 물질 및 화합물을 포함하는 것으로 의도한다. 임의의 통상적인 매질 또는 물질이 활성 화합물과 양립하지 않는 경우를 제외하고는, 본 발명의 조성물에서의 이의 용도가 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 상기 조성물에 혼입될 수 있다.
상기 조성물의 제조에 유용한 약학 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 좌약, 분말, 장용 코팅된 또는 다른 보호된 제형(예컨대, 이온-교환 수지 상의 결합 또는 지질-단백질 소포에 패킹됨), 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서(elixir), 에어로졸 등의 형태를 채택할 수 있다. 담체는 석유, 동물유, 식물유 또는 합성 원료, 예컨대 땅콩 오일, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등을 포함하는 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜은 특히 주사용(혈액과 등장성임)으로 바람직한 액체 담체이다. 예컨대, 정맥 내 투여를 위한 제형은 활성 성분의 살균 수성 용액을 포함하며, 이는 고체 활성 성분을 물에 용해시켜 수성 용액을 생성하고, 살균 용액을 만들어 제조된다. 적합한 약학적 부형제는 녹말, 셀룰로오스, 활석, 글루코오스, 락토오스, 활석, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크(chalk), 실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 모노스테아르산 글리세롤, 염화 나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 통상적인 약학적 첨가제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 등일 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 아무튼, 수령인에 대한 적절한 투여를 위하여 적절한 복용 형태로 제조하는데 적합한 담체와 함께 활성 화합물 효과량을 함유한다.
본 발명의 방법의 실행에서, 치료 효과량의 본 발명의 화합물, 조합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 일반적이고 허용가능한 방법에 의해 단일 또는 병용 투여된다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구(예컨대, 구강), 설하, 비경구(예컨대, 근육 내, 정맥 내 또는 피하), 직장(예컨대, 좌제 또는 세척액), 경피(예컨대, 피부 전기 천공법) 또는 흡입(예컨대, 에어로졸)에 의해, 정제 및 현탁액을 비롯한 고체, 액체 또는 기체 투여량 형태로 투여될 수 있다. 상기 투여는, 연속적 처치에 의한 단일 단위 투여량 형태 또는 임의적 단일 투여법으로 수행될 수 있다. 또한, 치료 조성물은 팜산과 같은 친유성 염과 함께 오일 에멀젼 또는 분산액의 형태 또는 피하 또는 근육 내 투여를 위한 생분해성 서방형(sustained-release) 조성물의 형태일 수 있다.
화합물
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00003
상기 식에서,
A는, 부분적으로 포화될 수 있는 치환 또는 비치환된 6-6 융합 이환형 헤테로아릴; 부분적으로 포화될 수 있는 치환 또는 비치환된 5-6 융합 이환형 헤테로아릴; 또는 부분적으로 포화될 수 있는 치환 및 비치환된 6-5 융합 이환형 헤테로아릴이고;
X는 결합; C1-4 알킬렌; -O-; -S-; -SO2-; 또는 -N(Ra)-이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며, 이는 비치환되거나 할로로 1 회 이상 치환될 수 있고;
R1은 H; 또는 C1-6 알킬이고;
R4는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 또는 치환 또는 비치환된 나프틸이거나;
또는 R1 및 R4는 함께, 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 또는 치환 또는 비치환된 나프틸에 융합된 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
일부 측면에서, n은 0, 1 또는 2이다. 일부 측면에서, n은 0 또는 1이다. 일부 측면에서, n은 0이다. 일부 측면에서, n은 1이다.
일부 측면에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00004
상기 식에서,
E는, 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 임의적으로 치환된 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리이고;
G는, 옥소로 치환된 하나의 고리 탄소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴 고리이고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 1 내지 3 개는 질소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 다른 것은 탄소이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 하나는 -C(O)- 또는 -C(S)-일 수 있고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 1 또는 2 개는 질소이고, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 다른 것은 탄소이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, -C1-4 알킬; -C1-4 할로알킬; -CN; 할로; 할로 C1-4 알콕시; C1-4 알콕시; -OH; -SO2-C1-4 알킬; -C1-4CN, C1-4 알데히드; C1-4 케톤; 벤질아미노; 또는 NR14R15이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 H; -C1-4 알킬; -C1-4 할로알킬; -CN; 할로; 또는 -NR14R15이고;
q는 0 또는 1이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H; 치환 또는 비치환된 -C1-4 알킬; 치환 또는 비치환된 -C(O)-C1-4 알킬; 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 3 원 내지 6 원 헤테로사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 3 원 내지 6 원 -C1-4 알킬-헤테로사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 -C1-4 헤테로알킬; -C(O)NR16R17; 치환 또는 비치환된 -C1-4 알킬-C(O)NR16R17; 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 치환 또는 비치환된 벤질이거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬이다.
일부 측면에서, A는 하기로부터 선택되는 융합 헤테로아릴 잔기이다:
Figure pat00005
Figure pat00006
상기 식에서,
각각의 R2는 독립적으로 H; D; -C1-4 알킬; -C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; -CN, 할로; -C(O)CH3; -C(O)NR16R17; -NH2; NHC1-4 알킬(여기서 C1-4 알킬은 임의적으로 산소 헤테로원자 또는 -OH 치환기를 포함함); -NHC(O)-C1-4 알킬; -NHCH2C(O)N(C1-4 알킬)2; 벤질아미노; 및 산소 헤테로원자를 포함하는 -NH-C4-6 헤테로사이클로이고;
각각의 R3은 독립적으로 H; D; -C1-4 알킬; -C1-4 할로알킬; -CN; 할로; 또는 NR14R15이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0 또는 1이다.
일부 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 H; D; -C1-4 알킬; -C1-4 할로알킬; -CN, 할로; -C(O)CH3; -NH2; NHC1-4 알킬(여기서 C1-4 알킬은 임의적으로 산소 헤테로원자 또는 -OH 치환기를 포함함); -NHC(O)-C1-4 알킬; -NHCH2C(O)N(C1-4 알킬)2; 및 산소 헤테로원자를 포함하는 -NH-C4-6 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다. 일부 측면에서, 각각의 R2는 H, D, -CH3, -CN, -할로, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHC(O)CH3, -NHCH2C(O)N(CH3)2,
Figure pat00007
로부터 독립적으로 선택되고, p는 0 또는 1이다. R3은 H, -D, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -CN 및 할로로부터 선택된다. 일부 측면에서, R3은 H, -D 및 -CN에서 선택된다.
일부 측면에서, 각각의 R2는 H, -D, -C1-4 알킬 또는 -NH2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 측면에서, 각각의 R3은 H, -D, -C1-4 알킬 또는 -NH2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 측면에서, 각각의 R2는 H, -D 또는 -C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 측면에서, 각각의 R3은 H, -D 또는 -C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 측면에서, A는 하기로부터 선택되는 융합 헤테로아릴 잔기이다:
Figure pat00008
Figure pat00009
.
일부 측면에서, A는 하기로부터 선택되는 융합 헤테로아릴 잔기이다:
Figure pat00010
Figure pat00011
상기 식에서,
R2, R3, p 및 q는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00012
Figure pat00013
상기 식에서,
R2, R3, p 및 q는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00014
상기 식에서,
R2, R3, p 및 q는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, A는
Figure pat00015
이다.
일부 측면에서, A는
Figure pat00016
이다.
일부 측면에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
.
일부 측면에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
.
일부 측면에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00024
Figure pat00025
.
일부 측면에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00026
.
일부 측면에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00027
.
일부 측면에서, A는
Figure pat00028
이다.
일부 측면에서, A는
Figure pat00029
이다.
일부 측면에서, A는
Figure pat00030
이다.
일부 측면에서, A는
Figure pat00031
이다.
일부 측면에서, A는
Figure pat00032
이다.
일부 측면에서, A는
Figure pat00033
이다.
일부 측면에서, X는 메틸렌이다.
R4는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 나프틸로부터 선택된다. 일부 측면에서, R4는 하기와 같다:
Figure pat00034
상기 식에서,
각각의 R18은 H, 할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -CN, 할로, C1-4 할로알콕시, C1-4 알콕시, -SO2-C1-4 알킬, -C1-4CN, -C1-4 알데히드, C1-4 케톤, 펜타플루오로설판일, 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 융합 아릴 및 융합 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; k는 0 내지 3이다. 일부 측면에서, 각각의 R18은 H, Cl, -OCHF2, -OCF3, -OCH3 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R18은 할로이다. 특정 실시양태에서, R18은 클로로 또는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, k는 0, 1 또는 2이다.
일부 측면에서, R4는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00035
.
일부 측면에서, R4는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00036
Figure pat00037
.
이러한 측면에서, 각각의 R10은 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 알콕시, -SO2-C1-4 알킬, C1-4 CN, C1-4 알데히드, C1-4 케톤, -S-C1-4 할로알킬, 펜타플루오로설판일, 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 비치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 4 원 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 및 치환 또는 비치환된 나프틸로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 u는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 측면에서, 각각의 R10은 할로겐, C1 할로알콕시 및 C1 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 R10은 할로이다.
일부 측면에서, R1 및 R4는 함께, 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 또는 치환 또는 비치환된 나프틸에 융합된 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하고, 이러한 조합된 R1 및 R4는 다음 화학식을 가질 수 있다:
Figure pat00038
상기 식에서,
*는 스피로 부착 점을 나타내고, u 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, R4는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
.
일부 측면에서, R4는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 것일 수 있다:
Figure pat00045
상기 식에서,
A, X, R1 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 것일 수 있다:
Figure pat00046
상기 식에서,
E, G, R1, R2, R3, R4, X, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, f Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, p 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, X는 C1-4 알킬렌이다.
일부 측면에서, X는 메틸렌이다.
일부 측면에서, R1은 H이다.
일부 측면에서, R4는 하기와 같다:
Figure pat00047
.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 것일 수 있다:
Figure pat00048
상기 식에서,
E, G, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, f Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, p 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Va의 것일 수 있다:
Figure pat00049
상기 식에서,
R1, R2, R4 및 p는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Vb의 것일 수 있다:
Figure pat00050
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, p 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 것일 수 있다:
Figure pat00051
상기 식에서,
R1, R2, R4 및 p는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIc 또는 화학식 VId의 것일 수 있다:
Figure pat00052
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, p 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 것일 수 있다:
Figure pat00053
상기 식에서,
R1, R2, R4, R18, p 및 k는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIIc 또는 화학식 VIIc의 것일 수 있다:
Figure pat00054
상기 식에서,
R1, R2, R3, R18, p, q 및 k는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 기 A는 하기 화학식의 기일 수 있다:
Figure pat00055
상기 식에서,
B는 피롤, 피라졸, 피라졸, 이미다졸 또는 트리아졸로부터 선택된 5 원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 Ra로 1 회 치환될 수 있고, 이때 상기 피롤, 피라졸 및 이미다졸은 각각 부분적으로 포화될 수 있고;
Rb는 수소, C1-6 알킬이며, 이는 비치환되거나 -NR16R17로 1 회 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, B는 이미다졸릴이다.
특정 실시양태에서, B는 1-메틸-이미다졸-5-일-이다.
특정 실시양태에서, B는 트리아졸릴이다.
특정 실시양태에서, B는 5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일이다.
특정 실시양태에서, B는
Figure pat00056
이다.
특정 실시양태에서, B는
Figure pat00057
이다.
특정 실시양태에서, A는 2-아미노-3-메틸피리미딘-4(3H)-온-5-일이다.
특정 실시양태에서, A는
Figure pat00058
이다.
특정 실시양태에서, Rb는 수소이다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체이성질체는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00059
Figure pat00060
Figure pat00061
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
Figure pat00067
Figure pat00068
Figure pat00069
Figure pat00070
Figure pat00071
Figure pat00072
Figure pat00073
Figure pat00074
Figure pat00075
Figure pat00076
Figure pat00077
Figure pat00078
Figure pat00079
Figure pat00080
Figure pat00081
Figure pat00082
.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써, 동위원소-표지된다. 이러한 동위원소-표지된(즉, 방사선-표지된) 화학식 I의 화합물도 본 발명의 범주 이내인 것으로 간주된다. 화학식 I의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은, 예를 들어 이온 채널에 대한 작용 부위 또는 방식 또는 이온 채널, 특히 TRPA1에 대한 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 분석함으로써, 화합물의 효과를 결정 또는 측정하는 것을 돕는데 유용할 것이다. 특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중 수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)가 이들의 혼입 및 검출 방법의 용이성 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 주어진 동위원소가 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95, 또는 99% 풍부할 수 있다.
더 무거운 동위원소를 사용한 치환, 예컨대 중수소(즉, 2H)는, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "수소" 또는 -H는 중수소 및 삼중수소를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
양전자 방출 동위원소를 사용한 치환, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N은, 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(Positron Emission Topography, PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 하기 기술되는 바와 같은 실시예에 기술된 것과 유사한 공정에 의해, 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 염 형태에 더하여, 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에서 "전구약물"이라는 용어는, 생리학적 조건 하에 화학적 변화를 용이하게 겪어, 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 추가적으로, 전구약물은, 체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은, 적합한 효소 또는 화학적 시약을 갖는 경피 패치 내에 배치되는 경우, 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은, 포스페이트, 포스페이트 에스터, 알킬 포스페이트, 알킬 포스페이트 에스터, 아실 에터, 또는 하기 논의되는 바와 같은 다른 전구약물 잔기를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 전구약물 잔기는 하기와 같다:
Figure pat00083
.
추가적인 유형의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들어, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 아마이드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 자유 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유 결합되는 경우이다. 상기 아미노산 잔기는 비제한적으로, 통상적으로 3문자 기호로 지정된 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신을 포함한다.
전구약물의 추가적 유형 역시 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 자유 카복실 기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 자유 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 이러한 자유 하이드록시 기를, 예컨대 비제한적으로, 문헌[Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 개시된 바와 같은, 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 디메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐 기로 전환시킴으로써 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물이 또한 포함되며, 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 하이드록시 기의 설페이트 에스터도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서의 하이드록시 기의 유도체화(이때, 상기 아실 기는, 예컨대 비제한적으로 임의적으로 에터, 아민 및 카복실산 작용기로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 상기 아실 기는 전술된 바와 같은 아미노산 에스터임) 역시 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기술되어 있다. 다른 특정 예는, 알코올 기의 수소 원자를, (C1-6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1-6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알칸오일옥시)에틸, (C1-6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카보닐아미노메틸, 석신오일, (C1-6)알칸오일, 알파-아미노(C1-4)알칸오일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 대체한 것을 포함하며, 이때 각각의 알파-아미노아실 기는 독립적으로 자연 발생적 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 및 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 유래한 라디칼)로부터 선택된다.
전구약물 유도체의 추가의 예는, 예를 들어, (a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; (b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; (c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; (d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 (e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]을 참조하며, 상기 문헌 각각을 참고로 본원에 구체적으로 인용한다.
추가적으로, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 본원에서 "대사산물"이란, 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분할 등으로부터 유래할 수 있다.
대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성 표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 레트, 쥐, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간(전형적으로, 약 30초 내지 30시간)을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리하여 동정된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 용이하게 단리된다(다른 물질들은 대사산물에서 생존한 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨). 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적 약물 대사 연구와 같은 동일한 방식으로 수행된다. 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 대사산물 생성물은 본 발명의 화합물의 치료적 투여량에 대한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태(수화된 형태 포함)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도와 등가이며, 본 발명의 범주 이내인 것으로 의도된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 대상(subject) 화합물의 제조 방법이 제공된다. 하기 반응식 I을 참조하면, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 절차가 나타나 있으며, 여기서 Xa는 할로이며 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, Ra는 아릴 또는 C1-6 알킬이며 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, R1, R18 및 k는 본원에 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pat00084
반응식 1의 단계 1에서, 아릴 알데히드 화합물 a를 알릴 그리냐르 시약 b와 반응시켜 알릴 아릴 알코올 화합물 c를 수득한다. 특정 실시양태에서 Xa는 할로일 수 있고, R1은 수소일 수 있다. 단계 1의 반응은 THF 등을 사용하여 극성 비양성자성 용매 조건하에서 수행될 수 있다.
단계 2에서 산화를 수행하여 화합물 c의 불포화를 산화시켜 에폭시 아릴 알코올 화합물 d를 제공한다. 이 반응은 디클로로메탄과 같은 극성 비양성자성 용매에서 메타클로로퍼벤조산과 같은 순한 산화제를 사용하여 달성할 수 있다.
단계 3에서, 에폭사이드 화합물 d를 황산과 같은 강산으로 처리하여 전위을 수행하여 아릴 하이드록실 테트라하이드로퓨란 화합물 e를 형성한다. 이 반응은 다이옥산과 같은 수용성 극성 용매에서 수행될 수 있다.
단계 4에서, 화합물 e를 설폰일 할라이드 시약 f와 반응시켜 아릴 테트라하이드로퓨란 설포네이트 화합물 g를 수득한다. 단계 4의 반응은 디클로로메탄과 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 아민 촉매의 존재하에 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서 Ra는 메틸일 수 있고 Xa는 클로로일 수 있다.
단계 5에서, 화합물 g를 나트륨 또는 시안화 칼륨과 같은 시아나이드 시약으로 처리하여 설포네이트 기를 치환하고 아릴 테트라하이드로퓨란 나이트릴 화합물 h를 제공한다. 이 반응은 디메틸 설폭사이드와 같은 극성의 수혼화성 용매에서 수행될 수 있다.
단계 6에서, 나이트릴 화합물 h를 하이드록실아민으로 처리하여 아릴 테트라하이드로퓨란 하이드록실 카복스이미드아미드 화합물 j를 수득한다. 단계 6의 반응은 에탄올과 같은 알코올 용매에서 수행될 수 있다.
화합물 j를 비스 할로아세트산 무수물 시약 k와 반응시켜 단계 7에서 고리 형성을 일으켜 아릴 옥사디아졸릴 테트라하이드로퓨란 화합물 m을 수득한다. 이 반응은 디클로로에탄과 같은 극성 비양자성 용매에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, Xa는 클로로이다.
단계 8에서, N-알킬화는 이미다조피리미돈 화합물 n과 화합물 m의 반응에 의해 수행되어 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 테트라하이드로퓨란 옥사디아졸 화합물 p를 생성한다. 단계 8의 반응은 DMF와 같은 용매에서 탄산 칼륨 및 트리알킬암모늄 요오다이드의 존재하에 수행될 수 있다.
이제 반응식 2를 참조하면, 본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 절차가 도시된다.
반응식 2
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반응식 2의 단계 1에서, 아릴 알데히드 화합물 a를 알릴 아세테이트 시약 q와 반응시켜 아릴 알릴 알코올 화합물 c를 제공한다. (R) 또는 (S) BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)과 같은 키랄 또는 비대칭 합성 시약은 화합물 c에 원하는 입체화학을 부여하기 위해 단계 1에서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 단계 1의 반응은 이소프로판올과 같은 알코올 용매에서 탄산 세슘, 4-클로로-3-니트로벤조산 및/또는 할로 사이클로옥타디엔 이리듐 (I) 이량체의 존재하에 수행될 수 있다.
단계 2에서 화합물 c는 브롬화를 거쳐 디브로모 화합물 r을 제공한다. 단계 2의 반응은 디클로로메탄과 같은 극성 비양성자성 용매에서 화합물 c를 브롬으로 직접 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 3에서 고리화를 수행하여 아릴 브로모 테트라하이드로퓨란 화합물 s를 수득한다. 단계 3의 반응은 메탄올과 같은 알코올 용매에서 탄산 칼륨으로 화합물 r을 처리함으로써 달성될 수 있다.
단계 4에서, 아릴 브로모 테트라하이드로퓨란 화합물 s를 시아네이트로 처리하여 아릴 테트라하이드로퓨란나이트릴 화합물 h를 형성한다. 이 반응은 디메틸 설폭사이드 또는 유사한 용매에서 칼륨 시아네이트를 사용하여 수행할 수 있다.
화합물 h를 사용하여, 반응식 1의 단계 6, 7 및 8을 수행하여 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 테트라하이드로퓨란 옥사디아졸 화합물 p를 수득할 수 있다.
상기 절차에 대한 많은 변형이 본 발명의 범위 내에서 가능하며 당업자에게 이들을 제안할 것이다. 하기 실험 예에 의해 명백 해지는 바와 같이, 이미다조피리미돈 화합물 n 대신에 여러 가지 상이한 이환형 헤테로아릴 화합물이 사용될 수 있다. 키랄 컬럼 분리 기술은 아래 실험 예에 기술된 바와 같이, 특정의 원하는 입체이성질체를 제공하기 위해 최종 화합물 p뿐만 아니라 특정 중간체에 사용될 수 있다.
약학 조성물 및 투여
상기 제시된 하나 이상의 화합물(이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 포함)에 더하여, 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 및 이의 실시양태 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 환자(예컨대, 인간)에서 TRPA1을 선택적으로 억제하는데 사용될 수 있다.
본원에서 "조성물"이라는 용어는, 지정된 양의 지정된 성물을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 지정된 양의 지정된 성분들의 조합으로부터 유래하는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태 및 이의 입체이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위원소, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 약제를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제)의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자(예컨대, 인간 환자)에게 투여하는 방법을 제공한다.
조성물은 우수한 의료 행위와 부합되는 방식으로 배합되고, 복용되고, 투여된다. 본 문맥에서 고려할 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유 동물, 개별 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제 전달의 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 효과량은 이러한 고려 사항에 지배를 받고, 바람직하지 않은 질환 또는 장애, 예컨대 신경퇴화, 아밀로이드증, 신경섬유 매듭의 형성 또는 바람직하지 않은 세포 성장(예컨대, 암세포 성장)을 예방 또는 치료하는 데 요구되는 바와 같은, TRPA1 활성을 억제하는 데에 필요한 최소량이다. 예컨대, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체로서 포유 동물에 독성인 양보다 적은 양일 수 있다.
하나의 예로서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 약 0.01 내지 100 mg/환자 체중 kg/일, 다르게는, 예컨대 약 0.1 내지 20 mg/환자 체중 kg/일의 범위이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/환자 체중 kg/일이다. 특정 실시양태에서, 일일 복용량은 단일 일일 복용량으로 주어지거나, 하루에 2 내지 6회로 나뉘어지는 복용량 또는 연속 서방형 형태이다. 70 kg의 성인인 경우, 총 일일 복용량은 일반적으로 약 7 내지 약 1,400 mg이다. 이 복용 요법을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하루 당 1 내지 4회, 바람직하게는 하루 당 1 또는 2회의 복용 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 다른 활성제와 같은 통상적인 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강, 국부(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 피부, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 피 내, 척추강 내 및 경막 외 및 비강 내, 및 국소 치료를 원하는 경우, 병소 내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 투입은 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 일반적으로 약학 조성물로서 표준 약학 규례에 따라 배합된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충 용액, 안정화제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 차폐제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 약물의 우아한 외형(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물) 또는 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 완충액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노오스, 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당류, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 대응-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예컨대, Zn-단백질 착체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN, 상표명), 플루로닉스(PLURONICS, 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 본 발명의 활성 약학 성분(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태)은 또한, 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합 등에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시되어 있다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는, 본 발명의 화합물이 적용되는 방법 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 일반적으로, 포유동물에게 투여해도 안전한 것으로(GRAS) 당업자에게 인식된 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 무독성 수성 용매, 예컨대 물 및 물에 가용성이거나 혼화성인 기타 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 무독성이다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태)의 서방형 제제가 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태를 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는, 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제 3,773,919 호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌[Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983]), 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(문헌[Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981]), 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT, 상표명)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(유럽 특허 출원 제 133,988 A 호)을 포함한다. 서방형 조성물은 또한, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 리포좀-포획된(liposomally entrapped) 화합물을 포함한다(문헌[Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985]; 문헌[Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980]; 미국 특허 제 4,485,045 호 및 제 4,544,545 호; 및 유럽 특허 출원 제 102,324A 호). 일반적으로, 리포좀은 작은(약 200 내지 800 옹스트롱) 단일박막(unilamelar) 유형이며(이때 지질 함량은 약 30 mol% 초과의 콜레스테롤임), 선택된 비율은 최적 요법에 대해 조절된다.
하나의 예로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태는 주위 온도에서 및 적절한 pH에서, 목적하는 정도의 순도로, 생리적으로 허용가능한 담체(즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 무독성인 담체)와 혼합함으로써 배합될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 임의의 범위이다. 하나의 예로서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)은 pH 5에서 아세테이트 완충액 중에 배합된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태는 멸균 상태이다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결 건조된 제형로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태)의 제형은, 개별적인 단위, 예컨대 사전결정된 양의 본 발명의 화합물을 각각 함유하는 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다.
압축 정제는, 임의적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 자유-유동 형태(예컨대, 분말 또는 과립)의 활성 성분을 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는, 비활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말화된 활성 성분들의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 정제를 임의적으로 코팅하거나 자국을 낼(scored) 수 있다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태)의 제형은 약학 조성물의 제조에 대해 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합하고 무독성인 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는, 예컨대 비활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지의 기술로 코팅되어, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는, 약 90 내지 30 mg의 무수 락토오스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트와 배합된, 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg 및 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분을 먼저 함께 혼합하고, 이어서 PVP 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조하고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장치를 사용하여 정제 형태로 압축한다. 에어로졸 제형의 예는, 예를 들어 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충액(예컨대, 포스페이트 완충액)에 용해시키고, 필요한 경우 긴장성 조절제(예를 들면, 염, 예컨대 염화 나트륨)를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 상기 용액을, 예를 들어 0.2 마이크론 필터를 사용하여 여과하여, 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 상기 제형은 활성 성분(들)을, 예컨대 0.075 내지 20 %w/w의 양으로 함유하는 국부 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직할 수 있다. 연고로 배합될 때, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 배합될 수 있다. 필요한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록실 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국부 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
국소 제형의 경우, 효과량의 본 발명에 따른 약학 조성물을, 표적 지역(예컨대, 치료할 말초 뉴런에 인접한 피부 표면, 점막 등)에 투여하는 것이 바람직하다. 이의 양은 일반적으로, 처리할 면적; 진단, 예방 또는 치료인지; 증상의 심각성; 및 사용되는 국소 비히클의 성질에 따라, 투여 당 약 0.0001 mg 내지 약 1 g의 본 발명의 화합물 범위일 것이다. 바람직한 국소 제제는 연고이며, 이때 연고 베이스 cc 당 약 0.001 내지 약 50 mg의 활성 성분이 사용된다. 상기 약학 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치("패치")로서 제조될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어 백킹(backing), 활성 화합물 저장소, 제어막, 라이너 및 접촉성 부착제를 포함한다. 이러한 경피 패치는, 연속 박동 또는 필요한 경우 본 발명의 화합물의 요구 전달을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
상기 제형은 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알에, 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위-투여량 제형은 전술된 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할용량이나 이의 적합한 분획을 함유하는 제형이다.
결합 표적이 뇌에 위치하는 경우, 본 발명의 특정 실시양태는, 혈액 뇌관문을 가로지르는 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)룰 제공한다. 특정 신경변성 질환은 혈액 뇌관문의 투과도 증가와 관련되어, 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)이 뇌에 용이하게 도입될 수 있다. 혈액 뇌관문이 온전한 상태로 남아 있는 경우, 이를 가로질러 분자를 수송하기 위한 몇몇 당분야의 공지된 접근법(예컨대, 비제한적으로 물리적 방법, 지질-기반 방법 및 수용체 및 채널-기반 방법)이 존재한다.
혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는 물리적 방법은, 비제한적으로 혈액 뇌관문을 완전히 우회하거나 혈액 뇌관문에 개구부를 형성하는 것을 포함한다.
우회 방법은, 비제한적으로 뇌로 직접 주사(예를 들어, 문헌[Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002] 참조), 간질 주입/대류-강화된 전달(예를 들어, 문헌[Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994] 참조), 및 뇌에 전달 장치 이식(예를 들어, 문헌[Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003] 참조; 및 글라이아델 웨이퍼(Gliadel Wafers, 상표명; 가일포드 파마슈티컬(Guildford Pharmaceutical))를 포함한다.
상기 뇌관문에 개구부를 형성하는 방법은, 비제한적으로, 초음파(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0038086 호 참조), 삼투압(예컨대, 고장성 만니톨을 투여함으로써(문헌[Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)]), 및 예를 들어 브래드키닌 또는 투과제 A-7에 의한 투과화(예를 들어, 미국 특허 제 5,112,596 호, 제 5,268,164 호, 제 5,506,206 호, 및 제 5,686,416 호 참조)를 포함한다.
혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는 지질-기반 방법은, 비제한적으로 혈액 뇌관문의 맥관 내피 상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링되는 리포좀 내에 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 캡슐화하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0025313 호 참조), 및 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 저밀도 지단백질 입자(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0204354 호 참조) 또는 아포지단백질 E(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0131692 호 참조)로 코팅하는 것을 포함한다.
혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는, 수용체 및 채널-기반 방법은, 비제한적으로 글루코코르티코이드 차단제를 사용하여 혈액 뇌관문의 투과도를 증가시키는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0065259 호, 제 2003/0162695 호, 및 제 2005/0124533 호 참조), 칼륨 채널을 활성화하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2005/0089473 호 참조), ABC 약물 전달제를 억제하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0073713 호 참조), 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 트랜스페린으로 코팅하고 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성을 조절하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0129186 호 참조), 및 항체를 양이온화하는 것(예를 들어, 미국 특허 제 5,004,697 호 참조)을 포함한다.
뇌내 사용을 위해, 특정 실시양태에서, CNS의 뇌척수액 저장소 내로의 주입에 의해 연속적으로 상기 화합물이 투여될 수 있지만, 볼루스(bolus) 주입이 허용될 수 있다. 억제제가 뇌실 내로 투여되거나, 또는 다른 방식으로 CNS 또는 척수액 내로 도입될 수 있다. 유치 카테터(indwelling catheter) 및 연속 투여 수단, 예컨대 펌프의 사용에 의해 투여가 수행될 수 있거나, 또는 서방성 비히클의 이식, 예를 들어, 뇌내 이식에 의해 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 억제제가 만성적으로 이식된 삽입관을 통해 주사될 수 있거나, 또는 삼투압 미니펌프의 보조로 만성적으로 주입될 수 있다. 소형 튜빙(tubing)을 통해 뇌실에 단백질을 전달하는 피하 펌프가 이용가능하다. 고도로 정교한 펌프가 피부를 통해 재충전될 수 있고, 이의 전달 속도는 수술을 시술하지 않으면서 설정될 수 있다. 피하 펌프 기구 또는 완전 이식형 약물 전달 시스템을 통한 연속적인 뇌실내 주입을 수반하는 적절한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 문헌[Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl., 24:271, 1987]; 및 문헌[DeYebenes, et al., Mov. Disord. 2:143, 1987]에 기술된 바와 같이, 알츠하이머 질환 환자 및 파킨슨 질환에 대한 동물 모델에게 도파민, 도파민 효능제, 및 콜린작용성 효능제를 투여하기 위해 사용되는 것들이다.
증상 및 치료 방법
본 발명의 대표적 화합물은 TRPA1활성을 조절하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 및 증상을 치료하는데 유용하다. 이러한 질환 및 증상은 비제한적으로 통증(급성, 만성, 염증성, 또는 신경병성 통증); 가려움 또는 다양한 염증성 장애; 내이 장애; 열 또는 체온조절의 기타 장애; 기관기관지 또는 횡격막 기능장애; 위장 또는 요로 장애; 만성 폐쇄성 폐 질환; 요실금; 및 CNS 또는 CNS 저산소증에 대한 감소된 혈류와 관련된 장애를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통증, 예컨대 비제한적으로, 특히 신경병성 및 염증성 통증을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 통증의 특정 유형은 질환 또는 장애로 간주될 수 있고, 다른 유형은 다양한 질환 또는 장애의 징후로 간주될 수 있으며, 통증은 다양한 병인을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 TRPA1-조절제로 치료가능한 통증의 예시적 유형은 다음과 관련되거나, 다음으로부터 발생하거나, 다음에 의해 유발되는 통증을 포함한다: 골관절염, 회전 근개 장애, 관절염(예컨대, 류마티스성 관절염 또는 염증성 관절염; 문헌[Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170] 참조), 섬유근육통, 편두통 및 두통(예컨대, 군발성 두통, 부비강 두통, 또는 긴장성 두통; 문헌[Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393] 참조), 부비강염, 구강 점막염, 치통, 치아 외상, 발치, 치아 감염, 화상(문헌[Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376]), 일광 화상, 피부염, 건선, 습진, 곤충 자상 또는 교상, 근골격 장애, 뼈 골절, 인대성 염좌, 족저 근막염, 늑연골염, 건염, 윤활낭염, 테니스 엘보우, 피쳐 엘보우(pitcher's elbow), 무릎 건염, 반복성 긴장 장애, 근막통증 증후군, 근육 긴장, 근염, 악관절 장애, 절단, 요통, 척추 손상, 경부통, 편타 손상, 방광 경련, GI 관(tract) 장애, 방광염, 간질 방광염, 담낭염, 요로 감염, 요도 급통증, 신장 급통증, 인두염, 단순 포진, 구내염, 외이도염, 중이염(문헌[Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385]), 구강 작열감 증후군, 점막염, 식도 통증, 식도 경련, 복부 장애, 위식도 역류 질환, 췌장염, 소장염, 과민성 대장 장애, 염증성 대장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 결장 팽창, 복부 협착, 게실증, 게실염, 장내 가스, 치질, 항문 열창, 항문직장관 장애, 전립선염, 부고환염, 고환 통증, 직장염, 직장 통증, 진통(labor), 분만, 자궁 내막증, 월경통, 골반 통증, 외음부 통증, 질염, 구순(orolabial) 및 생식기 감염(예컨대, 단순 포진), 흉막염, 심장막염, 비-심장 흉부 통증, 타박상, 찰과상, 피부 절개(문헌[Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21]), 수술후 통증, 말초 신경병증, 중추 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 급성 포진성 신경통, 후-포진성 신경통, 중추 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 비정형적 얼굴 통증, 신경근병증, HIV 관련된 신경병증, 물리적 신경 손상, 작열통, 반사 교감신경 이상증, 엉덩뼈 신경증, 경부, 흉부 또는 요추 신경근병증, 상완 신경총병증, 요추 신경총병증, 신경변성 장애, 후두 신경통, 늑간 신경통, 안와상 신경통, 서혜부 신경통, 대퇴 감각이상증, 음부대퇴신경통, 손목굴 증후군, 모르톤 신경종, 심근경색후 증후근, 개흉술후 증후군, 회색질척수염후 증후근, 길랭-바레 증후근, 레이노 증후근, 관상 동맥 연축(프린츠메탈(Printzmetal's) 또는 변이 협심증), 내장 통각과민증(문헌[Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387]; 및 문헌[Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62]), 시상 통증, 암(예컨대, 암에 의해 유발된 통증(골용해 육종 포함), 방사선 또는 화학치료에 의한 항암 치료에 의해 유발된 통증, 또는 암과 관련된 신경 또는 골 병변에 의한 통증(문헌[Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73]; 및 문헌[Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29] 참조), 또는 골 파괴 통증(문헌[Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31] 참조), 감염, 또는 대사성 질환. 추가적으로, 상기 화합물은 내장 통증, 안구 통증, 열 통증, 치통, 캡사이신-유도된 통증(뿐만 아니라, 캡사이신에 의해 유도된 다른 증상 관련 징후, 예컨대 기침, 눈물 및 기관지연축)과 같은 통증 징후를 치료하는데 사용될 수 있다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 피부과적 또는 염증성 장애와 같은 다양한 근원으로부터 발생할 수 있는 가려움을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 신장 또는 간담즙성 장애, 면역학적 장애, 약물 반응 및 원인불명/특발성 증상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애를 비롯한 염증성 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 제제로 치료가능한 염증성 장애는, 예를 들어 염증성 대장 질환(IBO), 크론병 및 궤양성 대장염(문헌[Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20]; 문헌[Yiangou, Y. et al., Lancet 2001, 357, 1338-39]; 및 문헌[Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811]), 골관절염(문헌[Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119]), 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 공피증, 사구체신염, 췌장염, 염증성 간염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 비염, 포도막염, 및 염증의 심혈관 징후, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 심근염, 심장막염, 및 맥관염을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 내이 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 이러한 장애는, 예를 들어 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 및 에피소드성 현기증을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 기관기관지 및 횡격막 기능장애, 예를 들어 천식 및 알레르기-관련된 면역 반응(문헌[Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72]; 및 문헌[Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35]), 기침(예컨대, 급성 또는 만성 기침, 또는 위식도 역류 질환으로부터의 자극에 의해 유발된 기침; 문헌[Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7] 참조), 기관지연축, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 폐기종, 및 딸꾹질(hiccup, hiccough, singultus)을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 위장 및 요로 장애, 예컨대 방광 과활성, 염증성 통각과민증, 방광의 내장 반사항진, 출혈성 방광염(문헌[Dinis, P. et al., J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263]), 간질 방광염(문한[Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46]), 염증성 전립선 질환, 전립선염(문헌[Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27]), 구역질, 구토, 장 경련, 장 팽창, 방광 경련, 요절박, 변절박 및 절박 요실금을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CNS 또는 CNS 저산소증에 대한 감소된 혈류와 관련된 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 이러한 장애는, 예를 들어 두부 외상, 척수 손상, 혈전색전성 또는 출혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 연축, 저혈당증, 심장 마비, 간질 지속증, 출생전후 질식, 알츠하이머병, 및 헌팅톤병을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 TRPA1 활성을 통해 매개되는 다른 질환, 장애 또는 증상, 예를 들어 불안증; 학습 또는 기억 장애; 눈-관련 장애(예를 들면, 녹내장, 시력 손실, 증가된 안압, 및 결막염); 대머리(예컨대, 모발 성장을 자극함으로써); 당뇨병(인슐린-내성 당뇨병, 또는 인슐린 민감성 또는 분비에 이해 매개된 당뇨병 증상 포함); 비만(예컨대, 식욕 억제를 통해); 소화불량; 쓸개 급통증; 신장 요도 급통증; 방광 통증 증후근; 염증성 식도; 상기도 질환; 요실금; 급성 방광염; 및 유독동물 독소중독증(예를 들면, 해양생물, 뱀 또는 곤충 자상 또는 교상, 예컨대 해파리, 거미, 또는 가오리 유독동물독소중독증)을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
하나의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통증(예컨대, 비제한적으로 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 관절염, 가려움, 기침, 천식, 또는 염증성 장 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 신경병성 통증 또는 염증성 통증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본원에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, TRPA1 활성을 조절하기 위한, 본원에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 의료 요법에 사용하기 위한, 본원에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD), 천식, 알레르기성 비염 및 기관지 경련으로부터 선택되는 호흡기 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본원에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 호흡기 장애의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 호흡기 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물(예컨대, 인간)에서 호흡기 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 본원에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 TRPA1 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, TRPA1을 본원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애이다. 이러한 실시양태의 특정 양태 내에서, 이때 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 이러한 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애. 이러한 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물(예컨대, 인간)에서 TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 본원에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 실시양태의 특정 양태 내에서, 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애이다. 이러한 실시양태의 특정 양태 내에서, 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 천식이다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 이온 채널-매개된 질병 및 장애의 치료에 있어서 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 치료제 또는 이의 임의의 조합과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 하기 치료제를 다른 치료제와 조합되어 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다.
ㆍ 아편성 진통제, 예컨대, 모르핀, 헤로인, 코카인, 옥시모르핀, 레보르파놀, 레발로르판, 옥시코돈, 코데인, 디하이드로코데인, 프로폭시펜, 날베펜, 펜탄일, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 네리피딘, 메타돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르판올, 날부핀 및 펜타조신.
ㆍ 비아편성 진통제, 예컨대, 아세토메니펜, 및 살리실레이트(예컨대, 아스피린).
ㆍ 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예컨대, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 셀레콕십, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 펜노프로펜, 플루페니살, 플루르바이프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 페토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르바이프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 및 조메피락.
ㆍ 항경련제, 예컨대, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 라모트리긴, 발프로에이트, 토피라메이트, 가바펜틴 및 프레가발린.
ㆍ 항우울제, 예컨대, 삼환형 항우울제, 예컨대, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데스프라민, 이미프라민 및 노르트립틸린.
ㆍ COX-2 선택적 억제제, 예컨대, 셀레콕십, 로페콕십, 파레콕십, 발데콕십, 데라콕십, 데토리콕십 및 루미라콕십.
ㆍ α-아드레날린제, 예컨대, 옥사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구아파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄 설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린.
ㆍ 바르비투르 진정제, 예컨대, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타바이탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 및 티오펜탈.
ㆍ 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예컨대, (αR, 9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴린일]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S).
ㆍ 콜타르 진통제, 예컨대 파라세타몰.
ㆍ 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대, 파록제틴, 세르트랄린, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사물질), 대사물질 데스메닐 세르트랄린, '3 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물질 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아오도피에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민, 트라조돈 및 플루옥세틴.
ㆍ 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대, 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사물질 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진(비발란(Vivalan: 등록상표)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대, 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴, 및 벤라팍신 둘록세틴 신경이완성 진정제/항불안제.
ㆍ 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대, 벤라팍신, 벤라팍신 대사물질 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물질 데스메틸클로프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민.
ㆍ 아세틸콜린에스터라아제 억제제, 예컨대, 도네페질.
ㆍ 5-HT3 길항제, 예컨대, 온단세트론.
ㆍ 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR) 길항제.
ㆍ 국소 마취제, 예컨대, 멕실레틴 및 리도카인.
ㆍ 코르티코스테로이드, 예컨대, 덱사메타손.
ㆍ 항부정맥제, 예컨대, 멕실레틴 및 페니토인.
ㆍ 무스카린성 길항제, 예컨대, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭슘 t 클로라이드, 다리페낙신, 솔리페낙신, 테미베린 및 이프로트로퓸.
ㆍ 카나비노이드.
ㆍ 바닐로이드 수용체 작용제(예컨대, 레신페라톡신) 또는 길항제(예컨대, 캅사제핀).
ㆍ 진정제, 예컨대, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠아론 및 디클로랄페나존.
ㆍ 항불안제, 예컨대, 벤조디아제핀.
ㆍ 항우울제, 예컨대, 미트라자핀.
ㆍ 국소제(예컨대, 리도카인, 캅사신 및 레시니페로톡신).
ㆍ 근이완제, 예컨대, 벤조디아제핀, 바클로펜, 카비소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤즈아프린, 메토카르바몰 및 오르프레나딘.
ㆍ 항히스타민 또는 H1 길항제.
ㆍ NMDA 수용체 길항제.
ㆍ 5-HT 수용체 작용제/길항제.
ㆍ PDEV 억제제.
ㆍ 트라마돌(Tramadol: 등록상표).
ㆍ 콜린성(니코틴성) 진통제.
ㆍ 알파-2-델타 리간드.
ㆍ 프로스타글란딘 E2 아형 길항제.
ㆍ 류코트리엔 B4 길항제.
ㆍ 5-리폭시게나아제 억제제.
ㆍ 5-HT3 길항제.
본원에 사용된 "조합"은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 본 발명의 화합물, 또는 하나 이상의 추가 치료제의 임의의 혼합물 또는 순열을 지칭한다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 치료제의 동시 또는 순차 전달을 포함할 수 있다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 형태를 포함할 수 있다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 경로를 포함할 수 있다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 제형을 포함할 수 있다. 투여 형태, 투여 경로 및 약학 조성물은 비제한적으로 본원에 기재된 것을 포함한다.
실시예
화학식 I의 화합물의 일반적 제조
이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로, 상업적 공급자, 예컨대 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Co.)로부터 상업적으로 입수가능하거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5] 및 [Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]의 문헌에 기술된 절차를 따라 당업계 숙련자에게 공지된 방법으로 제조된다.
하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇의 방법을 예시하는 것이며, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 본 원에 포함된 개시 내용을 참조하여 당업계 숙련자에게 제시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 바람직한 경우, 통상의 기술, 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상의 방법, 예컨대 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있다.
특정한 예시적 실시양태가 본원에 도시되고 기술되었지만, 본 발명의 화합물은 일반적으로 본원에 기술된 방법에 따라 적절한 출발 물질을 사용하고/하거나 당업자가 이용가능한 방법에 의해 제조될 수 있다.
중간체 및 최종 화합물은 플래시 크로마토그래피 및/또는 역상 분취용 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 및/또는 초임계 유체 크로마토그래피로 정제할 수 있다.　 달리 언급하지 않는 한, 플래시 크로마토그래피는, ISCO 콤비플래시(CombiFlash, 등록상표) 장치(텔레다인 이스코 인코포레이티드(Teledyne Isco, Inc.)) 상에서 ISCO 또는 실리사이클(SiliCycle)로부터의 사전-충전된 실리카 겔 카트리지를 사용하여 수행할 수 있다. 역상 분취용 HPLC는, (1) 폴라리스(Polaris) C-18 5 μM 칼럼(50 x 21 mm), 또는 (2) 엑스브릿지(XBridge) 분취용 C-18 OBD 5 μM 칼럼(19 x 150 mm)을 사용하여 수행할 수 있다. 초임계 유체 크로마토그래피는, 키랄 테크놀로지스(키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies))의 충전된 칼럼인, 예컨대 (1) 4.6 cm x 5 cm, 3 μM, (2) 4.6 cm x 5 cm, 5 μM, 또는 (3) 15 cm x 21.2 mm, 5 μM의 칼럼 치수를 갖는, 키랄팩(Chiralpak) AD, 키랄팩 AS, 키랄팩 IA, 키랄팩 IB, 키랄팩 IC, 키랄셀(Chiralcel) OD, 또는 키랄셀 OJ를 사용하여 수행할 수 있다.
질량 분석법(MS)은, (1)　ES+ 모드의 사이엑스(Sciex) 15 질량 분석기, 또는 (2)　ESI+ 모드의 쉬마즈(Shimadzu) LCMS 2020 질량 분석기를 사용하여 수행할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 질량 스펙트럼 데이터는 일반적으로 모(parent) 이온만 나타낸다. MS 또는 HRMS 데이터가 제시되는 경우, 이는 특정 중간체 또는 화합물에 대해 제공된다.
핵 자기 공명 분광법(Nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR)은 (1) 브루커(Bruker) AV III 300 NMR 분광기, (2) 브루커 AV III 400 NMR 분광기, 또는 (3) 브루커 AV III 500 NMR 분광기를 사용하여 수행할 수 있으며, 테트라메틸실란을 기준으로 하였다.　 NMR 데이터가 제시되는 경우, 이는 특정 중간체 또는 화합물에 대해 제공된다.
공기-민감성 시약을 포함하는 모든 반응은 비활성 대기 하에 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 시약들은 상업적 공급처로부터 받은 그대로 사용하였다.
하기 실시예에서 하기 약어를 사용할 수 있다.
BuOH n-부틸 알코올
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EtONa 나트륨 에톡사이드
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
m-CPBA 메타-클로로 퍼벤조산
MeMgCl 메틸 마그네슘 클로라이드
MeONa 나트륨 메톡사이드
n-BLi n-부틸리튬
PCMCl 파라-메톡시벤질 클로라이드
SEMCl (2-클로로메톡시에틸)트리메틸실란
TEA 트리에틸아민
TMSCHN2 트리메틸실릴디아조메탄
제조예 1: 7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온
반응식은 하기와 같다:
Figure pat00086
단계 1: 6-클로로-7-메틸-7H-퓨린의 제조
Figure pat00087
질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 1L 3 구 환저 플라스크에 6-클로로-9H-퓨린 (15.4g, 0.1mol, 1 당량) 및 테트라하이드로퓨란 (155mL)을 0℃에서 두고, 이어서 MeMgCl (36.6 mL, 1.0M THF 용액, 1.1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 요오도메탄 (42.6g, 3 당량)을 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 5 시간 동안 오일 배스에서 50℃에서 교반하고, 수성 NH4Cl 50mL를 첨가하여 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3x 50mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/석유 에테르로부터 1:10의 비율로 재결정화하여 원하는 생성물을 녹색 고체 (7g, 42 %)로 수득하였다.
단계 2: 7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온의 제조
Figure pat00088
1L 3 구 환저 플라스크에 6-클로로-7-메틸-7H-퓨린 (100g, 590mmol, 1 당량) 및 포름산 (1L)을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 물 500mL로 희석하였다. 생성된 용액을 3x 250 mL의 에테르/에틸 아세테이트 (20:1)로 추출하고 수성 층을 진공하에 톨루엔으로 농축하여 물과 포름산을 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 NH3.H2O (25 %)로써 9로 조정하고 수성 층을 진공하에 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 2 회 세척하고 건조하여 원하는 생성물 (55 g, 62 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 2: 5-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
제조예 2의 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00089
단계 1: 3-브로모-5-플루오로이소니코틴산의 제조
Figure pat00090
n-BuLi (250 mL, 0.62 mol, 2.5 당량)를 0℃에서 질소하에서 비스(프로판-2-일) 아민 (76 g, 0.75 mmol, 3 당량) 및 테트라하이드로퓨란 (1 L)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 3-브로모-5-플루오로피리딘 (44g, 0.25mol, 1 당량)을 -70℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 THF 500 mL 중의 드라이 아이스 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액의 pH 값은 염화수소 (1 mol/L)로 3으로 조정되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 생성물 (40 g, 72 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-브로모-5-플루오로이소니코티네이트의 제조
Figure pat00091
TMSCHN2 (180mL, 360mmol, 2 당량)를 3-브로모-5-플루오로이소니코틴산 (40g, 182mmol, 1 당량), THF (240mL) 및 MeOH (80mL)의 용액에 질소하에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/9)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (35 g, 83 %)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-플루오로-5-메틸이소니코티네이트의 제조
Figure pat00092
Zn(CH3)2 (225mL, 0.22mol, 1.5 당량)를 3-브로모-5-플루오로이소니코티네이트 (35g, 0.15mol, 1 당량), 다이옥산 (1L) 및 Pd(dppf)Cl2 (11g, 15mmol, 0.1 당량)의 혼합물에 질소하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 메탄올을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (17 g, 69 %)을 수득하였다.
단계 4: 3-플루오로-4-(메톡시카보닐)-5-메틸피리딘 1-옥사이드의 제조
Figure pat00093
m-CPBA (96g, 0.56mol, 1.5 당량)를 디클로로메탄 (1.7L) 중의 메틸 5-플루오로-3-메틸피리딘-4-카복실레이트 (63g, 0.37mol, 1 당량)의 용액에 질소하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2S2O3 포화 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄 (9/1)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (62 g, 89 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3-아미노-4-(메톡시카보닐)-5-메틸피리딘 1-옥사이드의 제조
Figure pat00094
DMSO (600mL) 중의 3-플루오로-4-(메톡시카보닐)-5-메틸피리딘 1-옥사이드 (62g, 0.34mol, 1 당량)의 혼합물에 NH3 (g)를 버블링하고 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (1500 mL)로 희석하고 EA (800 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 2 회 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (62 g, 조)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 메틸 3-아미노-5-메틸이소니코티네이트의 제조
Figure pat00095
3-아미노-4-(메톡시카보닐)-5-메틸피리딘 1-옥사이드 (62g, 0.34mol, 1 당량), 메탄올 (400mL) 및 레이니 니켈 (10g)의 혼합물을 30 분 동안 수소 분위기하에 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (40 g, 2 단계 동안 71 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 3-아미노-5-메틸이소니코틴산의 제조
Figure pat00096
메틸 3-아미노-5-메틸피리딘-4-카복실레이트 (40g, 0.24mol, 1 당량), 메탄올 (450ml), 물 (90ml) 및 수산화 나트륨 (38g, 0.96mol, 4 당량)의 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액의 pH 값은 염화수소 (1 mol/L)로 3으로 조정되었다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (35 g, 95 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 5-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pat00097
3-아미노-5-메틸피리딘-4-카복실산 (35g, 0.23mol, 1 당량), 에탄올 (450mL) 및 아세트산, 메탄이미드아미드 (35g, 0.34mol, 1.5 당량)의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (5/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (22g, 59 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 3: 5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
제조예 3의 반응식은 하기와 같다.
Figure pat00098
단계 1: 2-아미노-4-메틸니코틴산의 제조
Figure pat00099
2-L 환저 플라스크에 2-아미노-4-메틸피리딘-3-카보나이트릴 (50g, 375.51mmol, 1.00 당량) 및 수산화 칼륨 수용액 (20 %, 700mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 배스에서 110℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물의 pH 값을 HCl 수용액 (2 N)으로 3으로 조정하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 2x400 mL의 에탄올로 세척하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 2-아미노-4-메틸피리딘-3-카복실산 40g (조질)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pat00100
1-L 환저 플라스크에 에탄올 (500 mL) 및 포름아미딘 아세테이트 ( 82.11g, 788.69mmol, 3.00 당량) 중 2-아미노-4-메틸피리딘-3-카복실산 (40 g, 262.90 mmol, 1.00 당량)의 용액을 두었다. 생성된 용액을 오일 배스에서 100℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 3x100 mL의 MeOH로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 21 g (50 %)의 5-메틸-3H,4H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 4: 5,7-디메틸-3H,4H-이미다조[4,3-f][1,2,4]트리아진-4-온
제조예 4의 반응식은 하기와 같다.
Figure pat00101
단계 1: 에틸-2-(하이드록시이미노)-3-옥소부타노에이트의 제조
Figure pat00102
물 (6mL) 중의 NaNO2 (3.6g, 52.18mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 에틸 3-옥소부타노에이트 (5.2g, 39.96mmol) 및 AcOH (6mL)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 (포화 용액)을 사용하여 용액의 pH 값을 7 내지 8로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 이는 무색 오일로서 표제 화합물 (5.2 g, 82 %)을 생성하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+H+] 160.
단계 2: 에틸 2-아미노-3-옥소부타노에이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00103
에틸-2-(하이드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (5.2g, 32.68mmol), 에탄올 (50mL), 농축 염화수소 (5mL) 및 Pd/C (1g, 10 %)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이는 표제 화합물 (5 g, 84 %)을 회백색 고체로 생성하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+H+] 146.
단계 3: 에틸 2,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00104
에탄올 (10mL) 중 에틸 2-아미노-3-옥소부타노에이트 하이드로클로라이드 (4.6g, 25.33mmol)의 용액을 에틸 에탄 카복시이미데이트 하이드로클로라이드 (8.1g, 65.54mmol), 에탄올 (100ml) 및 TEA (8.4g, 83.01mmol)의 혼합물에 실온에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 표제 화합물 (1.3g, 31 %)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 169.
단계 4: 에틸 1-아미노-2,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00105
LiHMDS (8.5mL, THF 중 1M)를 에틸 2,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트 (1.3g, 7.73mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200mL)의 혼합물에 질소하에 드라이 아이스 배스에서 -10℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 아미노 디페닐포스피네이트 (2.2g, 9.43mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가 12 시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 생성된 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 71 %)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 184.
단계 5: 5,7-디메틸-3H,4H-이미다조[4,3-f][1,2,4]트리아진-4-온의 제조
Figure pat00106
에틸 1-아미노-2,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트 (1.0g, 5.46mmol), 포름아미드 (10mL) 및 MeONa (3.0mL, MeOH 중 5.4M)의 혼합물을 오일 배스에서 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하였다. 용액의 pH 값은 염화수소 (1N)로 5로 조정되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 130 mg의 백색 고체를 수득하였다. 여액을, 30 분 이내에 5 %에서 95 %로 증가하는 CH3CN/H2O (10mmol/L의 NH4HCO3)로 용리하는 C18 실리카 겔 컬럼상에서 정제하였다. 분획을 수집하고 농축하여 370 mg의 백색 고체를 수득하였다. 이는 표제 화합물 (총 500mg, 56 %)을 백색 고체로 생성하였다. LCMS [M+H+] 165.
제조예 5: 6-메틸-7-옥소-1H,6H,7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카보나이트릴의 제조.
제조예 5의 반응식은 하기와 같다.
Figure pat00107
단계 1: 3-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H,6H,7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온의 제조
Figure pat00108
수소화 나트륨 (687mg, 28.62mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 3-요오도-1H,6H,7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (1.5g, 5.72mmol) 용액에 배치 방식으로 첨가하였다. 20 분 후 상기 용액에 SEM-Cl (950 mg, 6.22 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+H+] 393.
단계 2: 3-요오도-6-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H,6H,7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온의 제조
Figure pat00109
수소화 나트륨 (60 mg 2.50 mmol)을 0℃에서 3-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H,6H,7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (DMF 중 약 0.11M, 50 mL, 1 단계에서 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 20 분 후 CH3I (430mg, 3.02mmol)을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 CH3CN/H2O (10mmol/L NH4HCO3, 5 % 내지 95 %, 30 분에 걸침)로 용리하는 C18 실리카 겔 컬럼상에서 정제하였다. 이는 표제 화합물 (250 mg, 24 %)을 백색 고체로 생성하였다. LCMS [M+H+] 407.
단계 3: 6-메틸-7-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H,6H,7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카보나이트릴의 제조
Figure pat00110
3-요오도-6-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H,6H,7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (260mg, 0.64mmol), Zn(CN)2 (148mg, 1.26mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (66mg, 0.06mmol), dppf (71mg, 0.13mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)의 혼합물을 질소하에 100℃에서 1 시간 동안 마이크로파 방사선으로 조사되었다. 고체를 여과하였다. 여액을 CH3CN/H2O (10mmol/L NH4HCO3, 5 % 내지 95 %, 30 분에 걸침)로 용리하는 C18 실리카 겔 컬럼상에서 정제하였다. 이로써 백색 고체로서 표제 화합물 (150 mg, 77 %)이 생성되었다. LCMS [M+H+] 306.
단계 4: 6-메틸-7-옥소-1H,6H,7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카보나이트릴의 제조
Figure pat00111
6-메틸-7-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H,6H,7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카보나이트릴 (120mg, 0.39mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3mL)의 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이는 백색 고체로서 표제 화합물 (60 mg, 87 %)을 생성하였다. LCMS [M+H+] 176.
제조예 6: 1-메틸-6,7-디하이드로-1H-퓨린-6-온
전체 제조예 6 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00112
.
단계 1: 6-클로로-7-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-퓨린의 제조
Figure pat00113
수소화 나트륨 (858mg, 35.75mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30mL) 중의 6-클로로-7H-퓨린 (3g, 19.41mmol) 용액에 배치 방식으로 첨가하였다. 20 분 후 PMBCl (6.1g, 38.81mmol)을 상기 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 43 %)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 275.
단계 2: 7-[(4-메톡시페닐)메틸]-6,7-디하이드로-1H-퓨린-6-온의 제조
Figure pat00114
6-클로로-7-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-퓨린 (2.3g, 8.37mmol), 1,4-다이옥산 (3mL), 수산화 나트륨 (1g, 25.00mmol) 및 물 (25 mL)의 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값은 HCl (2M)을 사용하여 7로 조정되었다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (1.95 g, 91 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 257.
단계 3: 7-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-메틸-6,7-디하이드로-1H-퓨린-6-온의 제조
Figure pat00115
7-[(4-메톡시페닐)메틸]-6,7-디하이드로-1H-퓨린-6-온 (1g, 3.90mmol), 탄산 칼륨 (1.1g, 7.80mmol), N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 및 CH3I (666 mg, 4.69 mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 반응 혼합물을 CH3CN/H2O (10mmol/L NH4HCO3, 30 분에 걸쳐 5 % 내지 95 %)로 용리하는 C18 실리카 겔 컬럼상에서 정제하였다. 이는 백색 고체로서 표제 화합물 (700 mg, 66 %)을 생성하였다. LCMS [M+H+] 271.
단계 4: 1-메틸-6,7-디하이드로-1H-퓨린-6-온의 제조
Figure pat00116
7-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-메틸-6,7-디하이드로-1H-퓨린-6-온 (700mg, 2.590mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10mL)의 혼합물을 70℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이는 백색 고체로서 표제 화합물 (700 mg, 조)을 생성하였다. LCMS [M+H+] 151.
제조예 7: 4-메틸피리미도[4,5-c]피리다진-5(6H)-온
전체 제조예 7 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00117
단계 1: 4,6-디브로모-5-메틸피리다진-3-아민의 제조
Figure pat00118
메탄올 (30mL) 중 Br2 (9.6g, 60.07mmol) 용액을 5-메틸피리다진-3-아민 (3g, 27.49mmol), 메탄올 (100mL) 및 중탄산 나트륨 (11.5 g, 136.89 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (4.0 g, 55 %)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 266.
단계 2: 4-브로모-5-메틸피리다진-3-아민의 제조
Figure pat00119
EtMgBr (2mL, 15.15mmol, THF 중 3M)를 질소하에서 0 내지 10℃에서 테트라하이드로퓨란 (8mL) 중 4,6-디브로모-5-메틸피리다진-3-아민 (400mg, 1.49mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 63℃에서 35 분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O (10 mmol/L NH4HCO3, 5 % 내지 95 %, 30 분에 걸침)로 용리하는 C18 실리카 겔 컬럼상에서 정제하였다. 이는 백색 고체로서 표제 화합물 (36 mg, 13 %)을 생성하였다. LCMS [M+H+] 188.
단계 3: 3-아미노-5-메틸피리다진-4-카복스아미드의 제조
Figure pat00120
4-브로모-5-메틸피리다진-3-아민 (80mg, 425.47mmol), NH3/MeOH (7M) (4mL), Pd(dppf)Cl2 (31mg, 0.04mmol), TEA (128 mg, 1.26 mmol), 및 일산화탄소의 혼합물을 10 atm 압력하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 CH3CN/H2O (10mmol/L NH4HCO3, 5 % 내지 95 %, 30 분에 걸침)로 용리하는 C18 실리카 겔 컬럼상에서 정제하였다. 이는 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 (85 mg, 조)을 생성하였다. LCMS [M+H+] 153.
단계 4: 4-메틸피리미도[4,5-c]피리다진-5(6H)-온의 제조
Figure pat00121
3-아미노-5-메틸피리다진-4-카복스아미드 (150mg, 0.98mmol), 에탄올 (3mL), EtONa (21 %) (3.2g, 0.04mmol), 에틸 포름에이트 (360mg, 4.86 mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 용액의 pH 값은 염화수소/H2O (5 %)로 8로 조정되었다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고 에탄올로 희석하였다. 고체를 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (120 mg, 75 %)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 163.
제조예 8: 5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7-카보나이트릴.
전체 제조예 8 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00122
단계 1: 2,6-디클로로-4-메틸니코티노일 클로라이드의 제조
Figure pat00123
옥살릴 클로라이드 (5.5g, 43.33mmol)를 2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-카복실산 (3g, 14.56mmol), N,N-디메틸포름아미드 (50mg, 0.68 mmol) 및 디클로로메탄 (100 mL)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고 진공하에 농축시켰다. 이는 밝은 황색 액체로서 표제 화합물 (3.1 g, 조)을 생성하였다.
단계 2: 2,6-디클로로-4-메틸니코틴아미드의 제조
Figure pat00124
디클로로메탄 (15mL) 중의 2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-카보닐 클로라이드 (3.1g, 13.81mmol)의 용액을 교반된 용액 NH3/THF (0.5M) (42mL)에 25℃에서 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 53 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 205.
단계 3: 2-아미노-6-클로로-4-메틸니코틴아미드의 제조
Figure pat00125
2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-카복사미드 (50mg, 0.24mmol), 다이옥산 (2mL, 23.60mmol) 및 암모니아 (30 %, 0.5mL)의 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH3CN/H2O (10 mmol/L NH4HCO3, 5 % 내지 95 %, 30 분에 걸침)로 용리하는 C18 실리카 겔 컬럼상에서 정제하였다. 이는 백색 고체로서 표제 화합물 (25 mg, 55 %)을 생성하였다. LCMS [M+H+] 186.
단계 4: 7-클로로-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-의 제조
Figure pat00126
2-아미노-6-클로로-4-메틸피리딘-3-카복사미드 (320 mg, 1.72 mmol) 및 (디에톡시메톡시)에탄 (5 mL)의 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이는 회색 고체로서 표제 화합물 (180 mg, 53 %)을 생성하였다. LCMS [M+H+] 211.
단계 5: 5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7-카보나이트릴의 제조
Figure pat00127
7-클로로-5-메틸-3H,4H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온 (170 mg, 0.86 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (5 mL), Zn(CN)2 (151mg, 1.28mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (90mg, 0.08mmol) 및 dppf (96mg, 0.17mmol)의 혼합물을 질소하에 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 조 생성물을 CH3CN/H2O (10 mmol/L NH4HCO3, 5 % 내지 95 %, 30 분에 걸침)로 용리하는 C18 실리카 겔 컬럼상에서 정제하였다. 이는 백색 고체로서 표제 화합물 (100 mg, 62 %)을 생성하였다. LCMS [M+H+] 187.
제조예 9: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H,6H,7H-이미다조[4,5-d]피리다진-7-온
전체 제조예 9 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00128
단계 1: 메틸 4-(하이드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00129
메틸 4-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카복실레이트 (500 mg, 3.20 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), 탄산 칼륨 (885 mg, 6.40 mmol), PMBCl (파라-메톡시벤질 클로라이드, 550 mg, 3.51 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 68 %)을 녹색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 277.
단계 2: 메틸 4-포름일-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00130
메틸 4-(하이드록시메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카복실레이트 (580 mg, 2.10 mmol), 디클로로메탄 (20 mL) 및 데스-마틴(Dess-Martin) (888 mg, 2.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (460 mg, 80 %)을 녹색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 275.
단계 3: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H,6H,7H-이미다조[4,5-d]피리다진-7-온의 제조
Figure pat00131
메틸 4-포름일-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카복실레이트 (460 mg, 1.68 mmol), 에탄올 (20 mL) 및 NH2NH2.H2O (1.045g , 20.88 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 93 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 257.
제조예 10: 5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-8-카보나이트릴
제조예 10의 전체 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00132
단계 1: 5-브로모-2-클로로-3-플루오로이소니코틴산의 제조
Figure pat00133
LDA (47.5 mL, THF 중 2.0 moL)를 질소하에서 -78℃에서 테트라하이드로퓨란 (300 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘 (10 g, 47.52 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 THF 중의 CO2 (고체)에 부었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물의 pH 값은 염화수소 (2M)를 사용하여 <7로 조정되었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 이는 백색 고체로서 표제 화합물 (15 g, 조)을 생성하였다. LCMS [M-H+] 254.
단계 2: 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-메틸이소니코티네이트의 제조
Figure pat00134
5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘-4-카복실산 (15g, 59.0mmol), 테트라하이드로퓨란 (100mL), 메탄올 (20mL), TMSCHN2 (60mL, 헥산 중 2M)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이는 표제 화합물 (12 g, 조)을 오일로서 생성하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+H+] 248.
단계 3: 메틸 2-클로로-3-플루오로-5-메틸이소니코티네이트의 제조
Figure pat00135
메틸 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘-4-카복실레이트 (5g, 18.62mmol), 트리사이클로헥실포스판 (1.3g, 4.60mmol), 팔라듐 아세테이트 (147mg, 0.66mmol) 및 톨루엔 (60 mL)의 혼합물을 질소하에 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 66 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 204.
단계 4: 메틸 3-아미노-2-클로로-5-메틸이소니코티네이트의 제조
Figure pat00136
NH3 (g) (17.5mL, CH3OH 중 7M)를 CH3OH (50 mL) 중 메틸 2-클로로-3-플루오로-5-메틸피리딘-4-카복실레이트 (2.5g, 12.28mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 12 시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 12 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 201.
단계 5: 3-아미노-2-클로로-5-메틸이소니코틴산의 제조
Figure pat00137
메틸 3-아미노-2-클로로-5-메틸피리딘-4-카복실레이트 (300mg, 1.5mmol), 물 (2mL), 수산화 나트륨 (200mg, 5.00mmol) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이는 표제 화합물 (250 mg, 조)을 백색 고체로 생성하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+H+] 187.
단계 6: 8-클로로-5-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pat00138
3-아미노-2-클로로-5-메틸피리딘-4-카복실산 (252 mg, 1.35 mmol), 아세트산, 메탄이미드아미드 (600 mg, 5.80 mmol) 및 BuOH (15 mL)의 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 53 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 196.
단계 7: 5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-8-카보나이트릴의 제조
Figure pat00139
8-클로로-5-메틸-3H,4H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온 (200mg, 1.02mmol), Pd2(dba)3 (100mg, 0.10mmol), dppf (200mg, 0.36mmol), 시안화 아연 (120mg, 1.00mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5mL)의 혼합물을 질소하에서 130℃에서 1 시간 동안 마이크로파 방사선으로 조사하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 74 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 187.
제조예 11: 5-메틸피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온.
제조예 11의 전체 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00140
단계 1: 에틸 4-아미노-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00141
NH3 (g) (8mL, 에탄올 중 약 14 %)를 에탄올 (10mL) 중 에틸 4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트 (800mg, 4.00mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 16 시간 동안 교반하고 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 97 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 182.
단계 2: 4-아미노-6-메틸피리미딘-5-카복실산의 제조
Figure pat00142
에틸 4-아미노-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트 (700mg, 3.90mmol), 수산화 나트륨 (464.4mg, 11.60mmol), 물 (6mL) 및 메탄올 (30mL)의 혼합물을 교반하였다. 50℃에서 3 시간 동안. 용액의 pH 값은 염화수소 (2M)로 3으로 조정되었다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (700 mg, 조)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 154.
단계 3: 5-메틸피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pat00143
4-아미노-6-메틸피리미딘-5-카복실산 (700mg, 4.6mmol), 포름아미딘 아세테이트 (2g, 19.40mmol) 및 부탄-1-올 (35mL)의 혼합물을 130℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 163.
제조예 12: 5-(클로로메틸)-3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸.
제조예 12의 전체 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00144
단계 1: (R)-1-(4-클로로페닐)부트-3-엔-1-올의 제조
Figure pat00145
4 개의 반응을 병렬로 수행하였다: 압력 용기에 4-플루오로벤즈알데히드 (100.0 g, 711.4 mmol, 1.00 당량), 클로로이리듐, (1Z, 5Z)-사이클로옥타-1,5-디엔 (14.3g, 21.3mmol, 0.03 당량), Cs2CO3 (46.3g, 142.2mmol, 0.2 당량) 및 4-클로로-3-니트로-벤조산 (14.3g, 71.4 mmol, 0.1 당량), (R)-BINAP (22.1 g, 35.5 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 플라스크는, 1,4-다이옥산 (700.0 mL), 알릴 아세테이트 (712.2 g, 7.11 mol, 10.0 당량) 및 i-PrOH (85.5 g, 1.42 mol, 108.9 mL, 2.00 당량)를 첨가하기 전에 질소로 플러싱되었다. 반응 혼합물을 112℃ 오일 배스에서 20 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1, Rf = 0.34)는 하나의 새로운 주요 스팟이 나타났음을 보여주었다. 반응 혼합물을 냉각시키고 합친 다음 여과하여 고체를 제거하였다. 고체를 EtOAc (2 x 400.0 mL)로 헹구고 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하였다. (R)-1-(4-클로로페닐)부트-3-엔-1-올 (414.0 g, 2.27 mol, 79.6 % 수율)을 갈색 오일로 제공하였다.
단계 2: (1R)-3,4-디브로모-1-(4-클로로페닐)부탄-1-올의 제조
Figure pat00146
3 개의 반응을 병렬로 수행하였다: DCM (480.0 mL) 중의 Br2 (126.7 g, 793.3 mmol, 40.9 mL, 1.05 당량)의 용액을 -30℃에서 DCM (480.0 mL) 중 (R)-1-(4-클로로페닐)부트-3-엔-1-올 (138.0 g, 755.5 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1, Rf1 = 0.42, Rf2 = 0.31)는 출발 물질의 소비와 2 개의 새로운 스팟를 보여 주었다. 그 후, 세 가지 반응을 함께 결합하여 작업하였다. Na2S2O3 (3.00 L) 및 물 (3.00 L)의 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 플라스크를 배스에서 꺼내고 20℃에서 격렬하게 교반시켰다(오렌지색이 빠르게 사라짐). 생성된 혼합물을 DCM (2 x 2.50 L)으로 추출하고 조합된 유기층을 염수 (2.00 L x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 반응을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (1R)-3,4-디브로모-1-(4-클로로페닐)부탄-1-올 (743.0 g, 조)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 3: (2R)-4-브로모-2-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란의 제조
Figure pat00147
3 개의 반응이 병렬로 수행되었다: MeOH (1.70 L) 중 (1R)-3,4-디브로모-1-(4-클로로페닐)부탄-1-올 (247.0g, 721.2mmol, 1.00 당량)의 용액에 20℃에서 K2CO3 (398.7 g, 2.89 mol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1, Rf1 = 0.72, Rf2 = 0.56)는 출발 물질의 소비를 나타냈다. 그 후, 작업을 위해 세 가지 반응을 결합하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 NH4Cl의 포화 수용액 (1.50 L)을 첨가한 다음 물 (1.50 L)을 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 EtOAc (2 x 3.0 L)로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 층을 물 (3.00 L) 및 염수 (3.00 L)의 혼합물로 세척하고 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 반응을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (2R)-4-브로모-2-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란 (555.0 g, 조)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 4: (3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카보나이트릴의 제조
Figure pat00148
3 개의 반응을 병렬로 수행하였다: (2R)-4-브로모-2-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란 (170.0 g, 649.9 mmol, 1.00 당량) 및 KCN (112.3 g, 1.62 mol, 2.50)의 혼합물 당량)의 DMSO (1.20 mL)를 탈기하고 질소로 3 회 퍼징하고, 이때 혼합물을 질소 분위기하에 60℃에서 20 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5/1, Rf1 = 0.51, Rf2 = 0.21)는 두 개의 새로운 스팟을 나타냈다. 오일 배스에서 제거하여 반응을 중지하고 세 가지 반응을 함께 작업하고 결합하였다. 20℃로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (200.0 mL)로 희석하고 고체를 프릿 깔때기에서 여과하고 추가 EtOAc (140.0 mL)로 세척하였다. 여액을 10.0 L 분별 깔때기로 옮기고 물 (4.00 L) 및 염수 (800.0 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 추가 EtOAc (2 x 800.0 mL)로 추출하였다. 이어서, 합친 유기층을 물 (800.0 mL) 및 염수 (800.0 mL)의 혼합물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 5:1)로 정제하였다. (3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카보나이트릴 (102.0g, 392.9mmol, 20.1 % 수율, 80.0 % 순도)을 황색 고체로서의 부분입체이성질체 (120.0g, 577.8mmol, 29.6 % 수율)와 함께 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (3R,5R,Z)-5-(4-클로로페닐)-N'-하이드록시테트라하이드로퓨란-3-카복스이미드아미드의 제조
Figure pat00149
EtOH (600.0 mL) 중의 (3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카보 나이트릴 (102.0g, 491.2mmol, 1.00 당량) 및 하이드록실아민 (40.5g, 1.23mol, 2.50 당량)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에서 2 시간 동안 83℃에서 교반하였고, 이 시점에서 HPLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 잔류물을 수득하고 이를 MTBE 100.0 mL로 처리하고 1 시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 백색 고체가 나타났다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 (3R,5R,Z)-5-(4-클로로페닐)-N'-하이드록시테트라하이드로퓨란-3-카복스이미드아미드 (107.0 g, 444.5 mmol, 90.5 % 수율)를 백색 고체로 제공하였다.
단계 6: (3R,5R)-N'-(2-클로로아세톡시)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복스이미드아미드의 제조
Figure pat00150
MTBE (800.0 mL) 중의 (3R,5R,Z)-5-(4-클로로페닐)-N'-하이드록시테트라하이드로퓨란-3-카복스이미드아미드 (89.8 g, 525.5 mmol, 21.0 mL, 1.10 당량)의 혼합물을 2-클로로아세트산 무수물 (115.0 g, 477.8 mmol, 1 당량)을 0℃에서 첨가하고 N2로 3 회 퍼징한 다음 혼합물을 N2 분위기 하에서 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. HPLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액 500.0 mL에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 250.0 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 황색 오일에 300.0 mL MTBE를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음 -20℃에서 냉각시켰다. 생성된 고체를 부흐너 깔대기상에 수집한 다음 냉 150.0 mL MTBE (-20℃)로 헹구어 원하는 생성물 (3R,5R)-N'-(2-클로로아세톡시)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복스이미드아미드 (120.0 g, 378.3 mmol, 79.1 % 수율)을 수득하였다.
단계 7: 5-(클로로메틸)-3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸의 제조
Figure pat00151
톨루엔 (675.0mL) 중 (3R,5R)-N'-(2-클로로아세톡시)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복스이미드아미드 (135.0g, 425.6mmol, 1.00 당량) 및 활성화된 4Å 분자체 (135.0 g)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3 회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에서 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다. HPLC 및 TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.60)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 25/1 내지 5:1)로 정제하여 5-(클로로메틸)-3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸 (82.0g, 274.1mmol, 64.4 % 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 1: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온의 제조
전체 실시예 1 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00152
단계 1: 1-(4-클로로페닐)부트-3-엔-1-올의 제조
Figure pat00153
알릴 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2.0M, 15.5mL, 31.0mmol)를 0℃에서 THF (28mL) 중 4-클로로벤즈알데히드 (3.43mL, 28.2mmol) 용액에 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 디에틸 에테르 (25mL)로 희석하고, 반응을 포화 수성 NH4Cl (25mL) 및 H2O (25mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc의 5 내지 20 % 구배)로 정제하여 표제 화합물 (2.71 g, 53 %)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 4H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 1H), 5.16 - 5.14 (m, 1H), 4.75 - 4.71(m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
단계 2: 1-(4-클로로페닐)-2-(옥시란-2-일)에탄올의 제조
Figure pat00154
m-CPBA (77 %, 3.31g, 14.8mmol)를 0℃에서 DCM (48 mL) 중 1-(4-클로로페닐)부트-3-엔-1-올 (2.71g, 14.8mmol) 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, DCM으로 희석하고, Ca(OH)2 (2.6g, 29.6mmol)를 부분적으로 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2.79 g, 95 %)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 부분입체이성질체들의 혼합물) δ 7.35 - 7.29 (m, 4H), 4.96 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 0.5H), 4.92 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 0.5H), 3.19 - 3.13 (m, 0.5H), 3.05 - 2.99 (m, 0.5H), 2.83 (dd, J = 4.7, 4.1 Hz, 0.5H), 2.77 (dd, J = 4.8, 4.1 Hz, 0.5H), 2.62 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 0.5H), 2.54 - 2.46 (m, 1.5H), 2.14 (ddd, J = 14.6, 9.0, 3.8 Hz, 0.5H), 2.06 (ddd, J = 14.3, 4.9, 4.0 Hz, 0.5H), 1.85 - 1.74 (m, 1H).
단계 3: 5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-올의 제조
Figure pat00155
황산 (98 %, 0.68 mL, 12.5 mmol)을 1,4-다이옥산 (130mL) 중 1-(4-클로로페닐)-2-(옥시란-2-일)에탄올 (2.59 g, 13.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 으깬 얼음에 붓고 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 중화시키고 DCM (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc의 10 내지 50 % 구배)로 정제하여 표제 화합물 (1.38 g, 53 %)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 부분입체이성질체들의 혼합물) δ 7.37 - 7.26 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 0.56H), 4.91 - 4.86 (m, 0.44H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 0.56H), 4.07 - 4.03 (m, 0.44H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 0.44H), 2.35 - 2.29 (m, 0.56H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.75 (d, J = 4.1 Hz, 0.56H), 1.63 (d, J = 5.7 Hz, 0.44H).
단계 4: 5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일 메탄설포네이트의 제조
Figure pat00156
메탄설폰일 클로라이드 (0.50 mL, 6.41 mmol)를 0℃에서 DCM (25 mL) 중의 5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-올 (980 mg, 4.93 mmol) 및 트리에틸아민 (2.06 mL, 14.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을, 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)를 첨가하기 전에 15 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.36 g, 99 %)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 부분입체이성질체들의 혼합물) δ 7.35 - 7.24 (m, 4H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 0.56H), 4.88 (t, J = 7.5 Hz, 0.44H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 0.56H), 3.97 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 0.44H), 3.09 (s, 1.68H), 2.98 (s, 1.32H), 2.84 - 2.75 (m, 0.44H), 2.68 - 2.63 (m, 0.56H), 2.20 - 2.14 (m, 0.44H), 2.08 - 2.00 (m, 0.56H).
단계 5: (3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카보나이트릴의 제조
Figure pat00157
DMSO (12 mL) 중 5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일 메탄설포네이트 (1.36 g, 4.91 mmol) 및 시안화 칼륨 (1.60 g, 24.6 mmol)의 혼합물을 105℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc의 0 내지 40 % 구배)로 정제하여 표제 화합물 (213 mg, 21 %)을 황색 오일 (제 1 용리 부분입체이성질체)로서 및 원하지 않는 시스-부분입체이성질체 (224 mg, 22 %)를 황색 오일 (제 2 용리 부분입체이성질체)로서 수득하였다. 표제 화합물: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H). cis-부분입체이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 4.86 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H).
단계 6: (3R,5R)-5-(4-클로로페닐)-N'-하이드록시테트라하이드로퓨란-3-카복스이미드아미드의 제조
Figure pat00158
하이드록실아민 (물 중 50 %, 0.31mL, 5.13mmol)을 EtOH (5.1 mL) 중 (3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카보나이트릴 (213.mg, 1.03mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 EtOH (2x) 및 DCM (1x)과 함께 공-증발시켜 표제 화합물 (231 mg, 94 %)을 진한 무색 오일로 수득하였다. LCMS [M+H+] 241.
단계 7: 5-(클로로메틸)-3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸의 제조
Figure pat00159
클로로아세트산 무수물 (212mg, 1.24mmol)을 20℃에서 DCE (5 mL) 중 (3R,5R)-5-(4-클로로페닐)-N'-하이드록시테트라하이드로퓨란-3-카복스이미드아미드 (231mg, 0.960mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.44 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (5 mL)으로 희석하고 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc의 0 내지 25 % 구배)로 정제하여 표제 화합물 (235 mg, 82 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H+] 299. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.29 (m, 4H), 5.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 2.72 (ddd, J = 12.5, 7.0, 5.3 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.8, 9.0, 7.6 Hz, 1H).
단계 8: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온의 제조
Figure pat00160
DMF (2 mL) 중 라세미 5-(클로로메틸)-3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸 (130.mg, 0.430mmol), 7-메틸-1H-퓨린-6-온 (98 mg, 0.650 mmol), 테트라부틸암모늄요오다이드 (4 mg, 0.010 mmol) 및 탄산 칼륨 (180 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 물 (2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물 (152 mg, 85 %)을 수득하였다. 거울상 이성질체를 SFC (컬럼: Lux Cel-3, 10 x 250 mm, 5 μm, 40 % MeOH, 10 mL/분, 150 bar, 컬럼 온도: 40℃, 실행 시간 16 분)로 분리하여 표제 화합물 (43 mg, 24 %)을 백색 고체 (제 1 용리 거울상 이성질체, RT = 11.5 분)로서 및 표제 화합물의 거울상 이성질체 (43 mg, 24 %)를 백색 고체 (제 2 용리 거울상 이성질체, RT = 13.5 분)로서 수득하였다. 표제 화합물: LCMS [M+H+] 413. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 5.57 (s, 2H), 5.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H),, 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H).
실시예 2: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온의 합성
전체 실시예 2 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00161
단계 1: (R)-1-(4-플루오로페닐)부트-3-엔-1-올의 제조
Figure pat00162
(R)-(+)-BINAP (12.9g, 20.1mmol), 4-클로로-3-니트로 벤조산 (8.12g, 40.3mmol) 및 Cs2CO3 (26.3g, 80.6mmol)를 2L 2-구 플라스크에 투입하였다. 1,4-다이옥산 (671mL), 알릴 아세테이트 (435mL, 4028mmol), 이소프로판올 (62mL, 806mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (43.2mL, 4023mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 콘덴서와 격막을 덮었다. 반응 혼합물을 통해 질소가 버블링되었다. 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)이리듐 (i) 이량체 (6.83g, 10.1mmol)를 버블링하면서 용액에 첨가하고 반응을 10 분 더 버블링시켰다. 반응을 27 시간 동안 오일 배스에서 112℃에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과 제거하였다. 여액을 회전증발기에서 농축시켰다.
조 혼합물을 톨루엔 (2x)과 함께 공-증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 (15W x 15H)에서 정제하였다. 생성물을 최소량의 톨루엔에 담지시키고 각각 2L의 3 %, 4 %, 6 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 % iPrOAc/헵탄으로 용리시켰다. 23g의 혼합 분획을 5 % iPrOAc/헵탄, 이어서 20 % iPrOAc/헵탄을 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 재정제하였다. 또 다른 7.3g의 혼합 분획을 동일한 조건을 사용하여 재정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 (58.3g, 87 % 수율)을 수득하였다.
단계 2: (R)-3,4-디브로모-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-올의 제조
Figure pat00163
DCM (302 mL) 중의 브롬 (16.3 mL, 317 mmol) 용액을 -30℃ 내지 -40℃에서 DCM (755 mL) 중 (1R)-1-(4-플루오로페닐)부트-3-엔-1-올 (50.2g, 302 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응을 -30℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 포화 Na2S2O3 (300 mL) 및 물 (300 mL)로 켄칭하고 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합친 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (96.9g, 98 % 수율)을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (R)-4-브로모-2-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란의 제조
Figure pat00164
K2CO3 (166g, 1189mmol)를 MeOH (743 mL) 중의 (1R)-3,4-디브로모-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-올 (96.9g, 297mmol) 용액에 첨가하였다. 발열을 제어하기 위해 20℃의 수조를 사용하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 10℃로 냉각시키고 포화 NH4Cl (500 mL)을 첨가한 다음 물 (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 iPrOAc (3x)로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 합친 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (69.8 g, 96 % 수율)을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카보나이트릴의 제조
Figure pat00165
시안화 칼륨 (57.4g, 855mmol)을 DMSO (570mL) 중의 (2R)-4-브로모-2-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란 (69.8g, 285mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 과량의 KCN을 여과에 의해 제거하고 고체를 iPrOAc로 세척하였다. 반응 혼합물을 물/iPrOAc에 분배하고 iPrOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2x) 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조 혼합물을 5 %, 7 %, 10 %, 12 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 % iPrOAc/헵탄으로 용리하는 15cm (폭) x 18cm (높이) 컬럼을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 트랜스 나이트릴 (18.4 g, 34 % 수율)을 투명한 황색 오일로 수득하였다. 시스 나이트릴, (3S,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카보나이트릴을 투명한 황색 오일 (15.7g, 29 % 수율)로서 수득하였다.
단계 5: (3R,5R,Z)-5-(4-플루오로페닐)-N'-하이드록시테트라하이드로퓨란-3-카복스이미드아미드의 제조
Figure pat00166
하이드록실아민 (물 중 50 질량 %) (49.5mL, 808mmol)을 EtOH (505 mL) 중 (3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카보나이트릴 (48.3g, 202mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전증발기에서 농축시켰다. 혼합물을 100 % DCM (1.5L)을 사용하여 실리카 겔 패드 (폭 10cm x 높이 7cm)상에서 정제하여 불순물을 용리한 다음 10 % MeOH/DCM (2L)을 사용하여 생성물을 용리시켰다. 일부 생성물은 제 1 분획에서 나왔고 다른 분획은 깨끗하였다. 제 1 분획을 별도로 농축하고 다시 정제하였다. 19.6g의 혼합 분획을 100 % DCM, 이어서 10 % MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔 컬럼에 의해 재정제하여 표제 화합물 (36.4g, 80 % 수율)을 청회색 검으로 수득하였다.
단계 6: (3R,5R,Z)-N'-(2-클로로아세톡시)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복스이미드아미드의 제조
Figure pat00167
클로로아세트산 무수물 (10.8g, 60.1mmol)을 0℃에서 MTBE (137 mL) 중 (3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)-N'-하이드록시-테트라하이드로퓨란-3-카복사미딘 (12.3g, 54.6mmol)의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 iPrOAc로 희석하고 포화 NaHCO3로 분배시켰다. 수성 층을 iPrOAc (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaHCO3로 다시 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였지만 완전히는 아니었다. 용매를 MTBE로 교체하고 유성 잔류물이 수득될 때까지 농축하였다. 생성물을 150 mL의 MTBE로 마쇄하였다. 용액을 -20℃로 냉각시키고, 여과에 의해 회수하고 -20℃에서 MTBE로 세척하였다. 생성물을 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (11.9 g, 73 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 5-(클로로메틸)-3-((3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸의 제조
Figure pat00168
[(Z)-[아미노-[(3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일] 메틸렌]아미노] 2-클로로아세테이트 (36.0g, 120mmol) 및 톨루엔 (479 mL) 중의 4Å 분자체 분말 (40 g, 오븐에서 예비활성화됨)의 혼합물을 115℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 분자체를 여과로 제거하고 iPrOAc로 세척하였다. 여액을 회전증발기에서 농축시켰다. 조 혼합물을 0-50 % iPrOAc/헵탄을 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (32.1 g, 95 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 8: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온의 제조
Figure pat00169
7-메틸-1H-퓨린-6-온 (23.9g, 159mmol) 및 K2CO3 (47.6g, 341mmol)를 0℃에서 DMF (227mL) 중 5-(클로로메틸)-3-[(3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸 (32.1g, 114mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 밤새 실온으로 가온시켰다. EtOH (95 mL)를 0℃에서 첨가한 다음 물 (950 mL)을 첨가하였다. 고체를 프릿 깔때기에서 여과하여 회수하고 0℃에서 물로 세척하였다. 고체를 진공 하에서 15 분 동안 건조시켰다. 고체를 DCM에 용해시키고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 회전증발기에서 페이스트가 얻어지면 DCM을 iPrOAc로 교체하고 약 100 mL의 iPrOAc와 함께 2 회 공-증발시켰다. 잔류물을 415 mL의 iPrOAc로 마쇄하고, 0℃로 냉각하고, 여과에 의해 회수하고 냉 iPrOAc로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (40.5 g, 90 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온의 재결정화
1-((3-((3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온 (40g, 101mmol)을 1L 반응기에 넣고 EtOH/물 (7:3, 720mL) (18 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 가열하였다. 물질은 40 분에 걸쳐 서서히 용해되었다. 이 시점에서 물질은 조 물질의 현탁액 (EtOH/물 1:1, 20mL에 현탁된 1g)으로 시딩되었다. 수득된 현탁액을 30 분 동안 75℃에서 에이징시켰다. 이 시점에서 현탁액을 2 시간에 걸쳐 25℃로 천천히 냉각시킨 다음 25℃에서 1 시간 더 방치하였다. 물질은 필터 깔때기를 통해 여과되었고, 고체를 EtOH/물 (1:1, 100 mL)로 세척하였다. 고체를 공기 중에서 건조시킨 다음, 물질을 약간의 질소 스트림과 함께 진공 오븐 (60℃ 밤새)에 두어 표제 화합물 (36.2g, 91 % 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 3: 2-아미노-3-((3-((3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-5-메틸피라졸로[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure pat00170
단계 1: 메틸 1-아미노-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00171
LiHMDS (THF 중 1M) (14.3mL, 14.3mmol)를 -20℃에서 DMF (130mL) 중 에틸 4-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (2.00g, 13.0mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후 o-(디페닐포스피닐)하이드록실아민 (3.63g, 15.6mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물은 백색 침전물이 나타난 후 빠르게 매우 진해졌고, 때때로 수동식으로 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물이 완전히 용해될 때까지 반응을 물로 희석하고 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 약 150 mL의 2:1 DCM/EtOAc로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 케이크를 2:1 DCM/EtOAc로 추가로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하고, 헵탄과 함께 2 회 공-증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 로드(load), 100g 바이오타지(biotage) SiO2, 17CV에 걸쳐 DCM 중 MeOH의 0-4 % 구배)로 정제하여 에틸 2-아미노-4-메틸-피라졸-3-카복실레이트 (1.54g, 9.10 mmol, 70 % 수율)를 수득하였다. LCMS: 순도 = 98 %, , MH+ = 169.8. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 2-아미노-5-메틸 피라졸로[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온의 제조
Figure pat00172
N,N-디이소프로필에틸아민 (1.16mL, 6.65mmol)을 DCM (10 mL) 중 에틸 2-아미노-4-메틸-피라졸-3-카복실레이트 (450mg, 2.66mmol) 및 클로로포름아미딘 하이드로클로라이드 (611mg, 5.32 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조사하에 150℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과 제거하고 DCM으로 세척하여 2-아미노-5-메틸-3H-피라졸로[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (432 mg, 2.62 mmol, 98 % 수율)을 베이지색 분말로서 수득하였다. LCMS: 순도 = 85 %, MH+ = 166.3. 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) 11.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.26 (t, 4H).
단계 3: 2-아미노-3-((3-((3R,5R)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-5-메틸 피라졸로[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온의 제조
Figure pat00173
5-(클로로메틸)-3-[5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸 (40.0 mg, 0.140 mmol, 실시예 6에서 제조됨)의 용액에 DMF (0.42 mL)를 2-아미노-5-메틸-3H-피라졸로[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (28.0 mg, 0.170 mmol), 이어 탄산 칼륨 (39.1 mg, 0.280 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 일반 플래쉬 크로마토그래피 (12 g, SiO2, DCM 중 0-10 % MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 증발시켰다. 화합물을 아세토나이트릴과 물의 혼합물에 용해시키고, 동결 건조시키고 동결 건조화시켜 2-아미노-3-[[3-[5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-5-메틸-피라졸로[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (16.2 mg, 0.039 mmol, 28 % 수율)을 흰색 고체로서 수득하였다. LCMS: 순도 = 96 %, MH + = 412.0. 1H NMR (400MHz, dmso) 7.44-7.35 (m, 3H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.00 (t, J = 7.4Hz, 1H ), 4.36 (dd, J = 8.5, 7.4Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 8.5, 6.3Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 13.9, 6.9Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 12.4, 7.0, 5.1Hz, 1H), 2.29 (d, J = 0.4Hz, 3H), 2.15 (ddd, J = 12.7, 8.9, 7.8Hz, 1H).
실시예 4: 2-아미노-3-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-5-메틸 피라졸로[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온의 제조
Figure pat00174
DMF (0.42 mL) 중 5-(클로로메틸)-3-[5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸 (40.0 mg, 0.130 mmol, 실시예 1에서 제조됨)의 용액에 2-아미노-5-메틸-3H-피라졸로[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (26.5 mg, 0.160 mmol, 실시 예 105에서 제조됨)을 첨가한 다음 탄산 칼륨 (37.0 mg, 0.270 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 (SiO2, 12g, DCM 중 0-10 % MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 증발시켰다. 화합물을 아세토나이트릴과 물의 혼합물에 용해시키고, 동결 건조시키고 동결 건조화시켜 2-아미노-3-[[3-[5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-5-메틸-피라졸로[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (21.7 mg, 0.051 mmol, 38 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 순도 = 95 %, MH + = 428.1. 1H NMR (400MHz, dmso) 7.44-7.35 (m, 5H), 6.87 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.01 (t, J = 7.5Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 8.5 , 7.4Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.6, 6.3Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.9, 6.3Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 7.3, 6.2, 3.3Hz, 1H) , 2.29 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H).
실시예 5: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-온-2-d
Figure pat00175
단계 1: 2-클로로-7-메틸-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-온의 제조
Figure pat00176
물 (10mL) 중 2,6-디클로로-7-메틸퓨린 (1.0g, 4.93mmol) 및 NaOH (0.99g, 24.63mmol)의 용액을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (10 %)로 pH 2로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 7-메틸-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-온-2-d의 제조
Figure pat00177
2-클로로-7-메틸-1H-퓨린-6-온 (700.0mg, 3.79mmol), Zn (2465.06mg, 37.92mmol) 및 DCOOD (1820.35mg, 37.92mmol)의 CD3OD (10.0g, 277.78mmol) 및 D2O (5.0g, 250mmol)를 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (100 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O로 용리하는 C18 실리카 겔 컬럼 (10 mmol/L NH4HCO3, 5 % 내지 95 %, 30 분에 걸침)으로 정제하였다. 표제 화합물 (370 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-온-2-d의 제조
Figure pat00178
DMF (0.5 mL) 중 5-(클로로메틸)-3-[5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸 (20.0 mg, 0.070 mmol, 실시예 2와 유사한 절차에 따름) 용액에 2-듀테리오-7-메틸-1H-퓨린-6-온 (12.1 mg, 0.080 mmol)을 첨가한 다음 탄산 칼륨 (18.5 mg, 0.130 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 (SiO2, 12g, DCM 중 0-10 % MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 증발시켰다. 화합물을 아세토나이트릴과 물의 혼합물에 용해시키고, 동결 건조시키고 동결 건조하여 1-[[3-[5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2-듀테리오-7-메틸-퓨린-6-온 (18.0 mg, 0.044 mmol, 65 % 수율)을 수득하였다. LCMS: 순도 = 96 %, MH+ = 414.0. 1H NMR (400 MHz, dmso) 8.22 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 4.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H).
실시예 6: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-온-8-d
Figure pat00179
단계 1: 8-브로모-7-메틸-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-온의 제조
Figure pat00180
아세토나이트릴 (8mL) 중 7-메틸-1H-퓨린-6-온 (200.0mg, 1.33mmol) 및 NBS (284.53mg, 1.6mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 7-메틸-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-온-8-d의 제조
Figure pat00181
8-브로모-7-메틸-1H-퓨린-6-온 (1.4g, 6.11mmol), D2O (5.mL, mmol), CD3OD (10.mL, mmol), Zn (3.91 g, 61.13mmol) 및 DCOOD (2.93g, 61.13mmol)를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 CH3CN/H2O (10 mmol/L NH4HCO3, 5 % 내지 95 %, 30 분에 걸침)로 용리하는 C18 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (510 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸의 제조 -1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-온-8-d
Figure pat00182
DMF (0.5 mL) 중 5-(클로로메틸)-3-[5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸 (20.0 mg, 0.070 mmol, 실시예 2와 유사한 절차에 따라 제조됨)의 용액에 8-듀테리오-7-메틸-1H-퓨린-6-온 (12.1 mg, 0.080 mmol), 이어서 탄산 칼륨 (18.5 mg, 0.130 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 (SiO2, 12g, DCM 중 0-10 % MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 증발시켰다. 화합물을 아세토나이트릴과 물의 혼합물에 용해시키고, 동결 건조시키고 동결 건조화시켜 1-[[3-[5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-8-듀테리오-7-메틸-퓨린-6-온 (12.0 mg, 0.029 mmol, 43 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 순도 = 99 %, MH+ = 414.0. 1H NMR (400 MHz, dmso) 8.44 (s, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 5.56 (s, 2H), 4.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H).
실시예 7: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 7의 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00183
단계 1: 2-클로로-1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온의 제조
Figure pat00184
NaH (60 %) (39.0mg, 0.65mmol)를 DMF (3mL) 중 2-클로로-7-메틸-1H-퓨린-6-온 (100.0mg, 0.54mmol) 용액에 질소하에 실온에서 배치 방식으로 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 DMF (3 mL) 중 5-(클로로메틸)-3-[(3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸 (194.0 mg, 0.65 mmol, 실시예 1과 유사한 절차에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 RP-HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 (91 mg, 38 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온의 제조
Figure pat00185
1,4-다이옥산 (10mL) 중의 2-클로로-1-[[3-[(3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-7-메틸-퓨린-6-온 (300.0mg, 0.67mmol) 및 HCl (36 %) (0.5mL, 0.67mmol)의 용액을 95℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (145 mg, 50 %)을 수득하였다. LCMS [M+H+]: 429.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 2.1 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H).
실시예 8: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2,7-디메틸-1H-퓨린-6(7H)-온
전체 실시예 8 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00186
단계 1: 4,6-디클로로-N,2-디메틸피리미딘-5-아민의 제조
Figure pat00187
질소하에 1L RBF에 NaHMDS (THF 중 1M, 126mL, 126mmol) 및 THF (120mL)를 첨가하였다. 용액을 아이스 배스에서 냉각시키고, 내부 프로브가 2℃를 나타내었을 때 THF (120 mL) 중의 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-아민 (20.0g, 112mmol)의 용액을 내부 온도를 2 내지 4℃로 유지하기 위해 40 분에 걸쳐 캐뉼라화하였다. 반응 혼합물을 2℃에서 1 시간 동안 교반하고 요오도메탄 (8.2 mL, 131 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하고 NH4Cl (350 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)의 포화 수용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 4,6-디클로로-N,2-디메틸피리미딘-5-아민 (21.6 g, 100 % 조 수율로 추정)을 갈색 오일로서 수득하고, 이는 실온에서 방치 시에 고화되었다. LCMS는 88 % 순도를 보였고 조 물질은 다음 반응에서 그대로 사용되었다.
단계 2: 6-클로로-N5,2-디메틸피리미딘-4,5-디아민의 제조
Figure pat00188
500 mL 압력 용기에 에탄올 (70 mL) 중 조 4,6-디클로로-N,2-디메틸피리미딘-5-아민 (21.6 g, 112 mmol)을 옮겼다. 28 % 수성 NH4OH (130mL, 1924mmol)를 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고 혼합물을 80℃ 오일 배스에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 아이스 배스에서 냉각시켰다. 황금색 고체가 서서히 형성되었고 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 냉 EtOH (30mL) 및 물 (60mL)의 혼합물로 세척하여 6-클로로-N5,2-디메틸-피리미딘-4,5-디아민 (12.2g, 70.7mmol, 63 % 수율, LCMS에 의한 91 % 순도)을 황금색 고체로서 수득하였다. 모액을 농축하고 생성된 고체를 MeOH 및 물 (약 5:1)에 현탁시켰다. 혼합물을 70℃로 가열하고 20℃에서 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체를 최소한의 냉 MeOH로 세척하여 6-클로로-N5,2-디메틸피리미딘-4,5-디아민의 제 2 크롭 (1.40g, 8.11mmol, 7 % 수율, LCMS에 의한 97 % 순도)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2,7-디메틸-1H-퓨린-6(7H)-온의 제조
Figure pat00189
트리에틸오르토포르메이트 (15mL) 중의 6-클로로-2,N5-디메틸피리미딘-4,5-디아민 (3.50g, 20.3mmol)의 용액에 포름산 (2.80g, 60.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 세척하여 2,7-디메틸-1H-퓨린-6(7H)-온 (2.00 g, 60 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 4: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2,7-디메틸-1H-퓨린-6(7H)-온의 제조
Figure pat00190
5-(클로로메틸)-3-[(3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸 (8.40 g, 28.1 mmol, 실시예 1과 유사한 절차에 따라 제조됨), 2,7-디메틸-1H-퓨린-6(7H)-온 (5.07g, 30.9mmol) 및 탄산 칼륨 (11.6g, 84.2mmol)을 200mL RBF에 채웠다. DMF (56 mL)를 첨가하고 혼합물을 40℃ 오일 배스에서 2 시간 동안 교반하였다. 열을 제거하고 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (500 mL)을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)의 혼합물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물 (LCMS에 의해 77 % 순도)을 수득하였다. 조 갈색 오일을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고 헵탄 (60 mL)을 적가하여 고체의 느린 형성을 유도하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 고체를 부흐너 깔때기에 수집하고 헵탄으로 헹구고 15 분 동안 공기 건조시켜 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2,7-디메틸-1H-퓨린-6(7H)-온 (8.0 g, 18.7 mmol, 67 % 수율, LCMS에 의한 92 % 순도)의 제 1 로트를 수득하였다. 여액을 농축하고 역상 크로마토그래피 (H2O 중 C18, MeCN/10mM NH4HCO2, pH 3.8, 0 내지 60 % 구배)로 정제하여 두 번째 로트의 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2,7-디메틸-1H-퓨린-6(7H)-온 (950 mg, 2.23 mmol, 8 % 수율, LCMS에 의한 99 % 순도)의 제 2 로트를 수득하였다.
원하는 생성물의 제 1 로트 (8.0 g, LCMS에 의한 92 % 순도)를 이전 배치 (1.3 g, LCMS에 의해 96 % 순도)에서 얻은 제 3 로트와 조합하였다. 물질을 EtOAc (250 mL)에 용해시키고 용매를 회전증발기에서 iPrOH로 대체하였다(iPrOH 첨가 (50 mL)/용매 50 mL의 증발의 3 사이클). 이 공정 동안, 고체가 분쇄되고, 용매는 회전증발기에서 약 100 mL로 감소하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 고체를 부흐너 깔대기에서 수집하고 냉 iPrOH로 헹구고 15 분 동안 공기 건조시켰다. 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2,7-디메틸-1H-퓨린-6(7H)-온 (8.50g, LCMS에 의한 99 % 순도)의 제 4 로트를 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다. 여전히 정제된 물질의 색상이 만족스럽지 않은 경우, 이를 EtOAc (500 mL)에 용해시키고 갈색 용액을 8g의 활성탄으로 처리하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트상에서 여과하고 케이크를 EtOAc로 헹구었다. 무색 여액을 감압하에 증발시켜 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5)-일)메틸)-2,7-디메틸-1H-퓨린-6(7H)-온 (7.50g, LCMS에 의한 99 % 순도)의 제 5 로트를 백색 고체로서 수득하였다. 마지막으로, 제 2 로트 (950mg, LCMS에 의해 > 99 % 순도) 및 제 5 로트 (7.50g, LCMS에 의한 99 % 순도)를 200mL RBF에서 결합하고 iPrOH (100mL)를 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 현탁액을 100℃ 오일 배스에서 교반하고 물 (3mL)을 첨가하였다. 플라스크를 오일 배스에서 제거하고 담황색의 투명한 용액을 실온에서 냉각시켰다. 현탁액을 아이스 배스에서 냉각시키고 고체를 부흐너 깔대기에서 수집하고, 냉 iPrOH (20 mL)로 헹구고 24 시간 동안 공기 건조하여 표제 화합물 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2,7-디메틸-1H-퓨린-6(7H)-온 (7.3g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 순도 = 99.4 %, MH+ = 427.2/429.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 5.63 (s, 2H), 5.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.13 (ddd, J = 12.7, 8.9, 7.8 Hz, 1H).
실시예 9: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸- 1H-퓨린-6,8(7H,9H)-디온
전체 실시예 9 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00191
단계 1: 8-클로로-7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온의 제조
Figure pat00192
DMF (70mL) 중의 NCS (6.0g, 44.93mmol) 및 7-메틸-1H-퓨린-6-온 (8.7g, 57.95mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 RP-HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 (4.7g, 65 %)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 8-클로로-1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸-7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온의 제조
Figure pat00193
DMF (3mL) 중 5-(클로로메틸)-3-[(3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸 (55.0 mg, 0.18 mmol, 실시예 1과 유사한 절차에 따라 제조됨), 8-클로로-7-메틸-1H-퓨린-6(7H)-온 (30.0 mg, 0.19 mmol), K2CO3 (51.0 mg, 0.37 mmol) 및 TBAI (3.4 mg , 0.01mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (48 mg, 67 %)을 수득하였다.
단계 3: 1-((3-((3R,5R)-5-(4-클로로페닐)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-메틸-1H-퓨린-6,8(7H,9H)-디온의 제조
Figure pat00194
포름산 (5mL) 중의 8-클로로-1-[[3-[(3R,5R)-5-(4-클로로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸-7-메틸-퓨린-6-온 (230.0mg, 0.51mmol)의 용액을 95℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 RP-HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 (51 mg, 23 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H+]: 429.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H).
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 사용하여 제조된 추가 화합물과 함께 상기 화합물을 각 화합물에 대한 hTRPA1 IC50 값과 함께 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure pat00195
Figure pat00196
Figure pat00197
Figure pat00198
Figure pat00199
Figure pat00200
Figure pat00201
Figure pat00202
Figure pat00203
Figure pat00204
Figure pat00205
Figure pat00206
Figure pat00207
Figure pat00208
Figure pat00209
Figure pat00210
Figure pat00211
Figure pat00212
Figure pat00213
Figure pat00214
Figure pat00215
Figure pat00216
Figure pat00217
Figure pat00218
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Figure pat00221
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Figure pat00224
Figure pat00225
Figure pat00226
Figure pat00227
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Figure pat00229
Figure pat00230
Figure pat00231
Figure pat00232
Figure pat00233
Figure pat00234
하기 표 2는 표 1의 화합물에 대한 양성자 NMR 데이터를 제공한다.
표 2
Figure pat00235
Figure pat00236
Figure pat00237
Figure pat00238
Figure pat00239
Figure pat00240
Figure pat00241
Figure pat00242
Figure pat00243
Figure pat00244
Figure pat00245
Figure pat00246
Figure pat00247
Figure pat00248
Figure pat00249
Figure pat00250
예시된 화합물의 IC50 측정
인간 TRPA1 채널상의 화합물의 IC50 (유효 농도)은 FLIPR Tetra 기기를 사용하여 결정되었다. TRPA1을 발현하는 CHO 세포를 384-웰 플레이트에 플레이팅하고 37℃에서 밤새 배양하고 BD 칼슘 지시제 염료를 37℃에서 1 시간 동안, 이어서 실온에서 15 분 동안 로딩하였다. 분석 완충액은 0.02 % BSA와 함께 20mM HEPES (7.4로 재조정된 pH)를 포함하는 핸크스 밸런스드(Hank's Balanced Salt Solution; HBSS) 염 용액이었다.
염료 로드 및 플레이트 냉각 후, 화합물을 FLIPR Tetra를 사용하여 세포에 첨가하였다. 이어서, 작용제를 첨가하기 전에 플레이트를 화합물과 함께 실온에서 10 분 또는 90 분 동안 인큐베이션하였다. 이 인큐베이션 후, 약 EC80 농도의 신남알데히드 (75)를 채널을 활성화하기 위해 첨가하고 신남 알데히드 유도 칼슘 유입의 차단을 측정하였다.
IC50 결과는, 힐(Hill) 계수 (n)를 1.5로 고정한 상태에서 표준 힐 함수에 피팅하였다. 힐 계수를 고정하면 일반적으로 IC50 결정의 변동성이 감소한다. IC50 결과는, 결과의 유효성을 검증하기 전에 최소 및 최대 포인트가 올바르게 설정되었는지 확인하기 위해 개별적으로 검사되었다.
본 발명의 화합물에 대한 IC50(hTRPA1 IC50(마이크로몰)) 결과는 상기 표 1에 기재되어 있으며, 여기서 "hTRPA1"은 hTRPA1 CHO Ca2 + MAX EVO (IC50)를 의미한다.
전술된 설명은, 최상의 모드를 포함하는 본 발명을 개시하고 또한 임의의 장치 또는 시스템을 만들고 사용하고 임의의 통합된 방법을 수행하는 것을 비롯한 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 하기 위해 사용된다. 본 발명의 특허 가능한 범위는, 청구범위에 의해 정의되고, 당업자에게 일어나는 다른 예를 포함할 수 있다. 그러한 다른 예는, 청구범위의 문구와 상이하지 않는 구조적 유소를 갖거나 청구범위의 문구와 비실질적 차이를 갖는 균등한 구조적 요소를 포함하는 경우 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00251

    상기 식에서,
    A는, 부분적으로 포화될 수 있는 치환 또는 비치환된 6-6 융합 이환형 헤테로아릴; 부분적으로 포화될 수 있는 치환 또는 비치환된 5-6 융합 이환형 헤테로아릴; 또는 부분적으로 포화될 수 있는 치환 및 비치환된 6-5 융합 이환형 헤테로아릴이고;
    X는 결합; C1-4 알킬렌; -O-; -S-; -SO2-; 또는 -N(Ra)-이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며, 이는 비치환되거나 할로로 1 회 이상 치환될 수 있고;
    R1은 H; 또는 C1-6 알킬이고;
    R4는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 또는 치환 또는 비치환된 나프틸이거나; 또는
    R1 및 R4는 함께, 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 또는 치환 또는 비치환된 나프틸에 융합된 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 하기의 것인, 화합물:
    Figure pat00252

    상기 식에서,
    E는, 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 임의적으로 치환된 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리이고;
    G는, 옥소로 치환된 하나의 고리 탄소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴 고리이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 1 내지 3 개는 질소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 다른 것은 탄소이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 하나는 -C(O)- 또는 -C(S)-일 수 있고;
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 1 또는 2 개는 질소이고, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 다른 것은 탄소이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H; D; -C1-4 알킬; -C1-4 할로알킬; -CN; 할로; 할로 C1-4 알콕시; C1-4 알콕시; -OH; -SO2-C1-4 알킬; -C1-4CN, C1-4 알데히드; C1-4 케톤; 벤질아미노; 또는 NR14R15이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H; D; -C1-4 알킬; -C1-4 할로알킬; -CN; 할로; 또는 NR14R15이고;
    q는 0 또는 1이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 H; 치환 또는 비치환된 -C1-4 알킬; 치환 또는 비치환된 -C(O)-C1-4 알킬; 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 3 원 내지 6 원 헤테로사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 -C1-4 헤테로알킬; -C(O)NR16R17; 치환 또는 비치환된 -C1-4 알킬-C(O)NR16R17; 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 치환 또는 비치환된 벤질이거나; 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A가 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00253

    Figure pat00254

    상기 식에서,
    각각의 R2는 독립적으로 H; D; -C1-4 알킬; -C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; -CN; 할로; -C(O)CH3; -NH2; NHC1-4 알킬(여기서 C1-4 알킬은 임의적으로 산소 헤테로원자 또는 -OH 치환기를 포함함); -NHC(O)-C1-4 알킬; -NHCH2C(O)N(C1-4 알킬)2; 벤질아미노; 및 산소 헤테로원자를 포함하는 -NH-C4-6 헤테로사이클로이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H; D; -C1-4 알킬; -C1-4 할로알킬; -CN; NR14R15; 또는 할로이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0 또는 1이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A가
    Figure pat00255

    Figure pat00256

    인, 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    A가
    Figure pat00257

    인, 화합물.
  6. 제 3 항, 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로 H; -CH3; -CN; -할로; -NH2; -NHCH3; NHCH2CH3; -NHCH2CH2CH2OH; -NHCH2CH2OCH3; -NHC(O)CH3; -NHCH2C(O)N(CH3)2;
    Figure pat00258
    이고;
    p는 0 또는 1인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가
    Figure pat00259

    Figure pat00260

    Figure pat00261

    Figure pat00262

    Figure pat00263

    인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가
    Figure pat00264

    Figure pat00265

    인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가
    Figure pat00266

    인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가
    Figure pat00267
    인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 메틸렌인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가
    Figure pat00268
    인, 화합물:
    상기 식에서,
    각각의 R18은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -CN, 할로, C1-4 할로알콕시, C1-4 알콕시, -SO2-C1-4 알킬, -C1-4CN, C1-4 알데히드, -SF5, C1-4 케톤, 비치환 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 융합 아릴 및 융합 헤테로아릴로부터 선택되고;
    k는 0 내지 3이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    각각의 R18이 독립적으로 H; Cl; -OCHF2; -OCF; -OCH3; 또는 -CN인, 화합물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    각각의 R18이 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 하기의 것인, 화합물:
    Figure pat00269

    상기 식에서,
    각각의 R10은 독립적으로 H; 할로겐; -CN; -OH; C1-4 알킬; 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 할로알콕시; C1-4 알콕시; -SO2-C1-4 알킬; C1-4 CN; C1-4 알데히드; C1-4 케톤; -S-C1-4 할로알킬; 치환 또는 비치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴; 치환 또는 비치환된 4 원 내지 6 원 헤테로사이클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 C5-6 아릴이고;
    각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가
    Figure pat00270

    Figure pat00271

    Figure pat00272

    인, 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인, 화합물:
    Figure pat00273
    .
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물인, 화합물:
    Figure pat00274
    .
  19. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물인, 화합물:
    Figure pat00275
    .
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Va의 화합물인, 화합물:
    Figure pat00276
    .
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 VIc 또는 화학식 VId의 화합물인, 화합물:
    Figure pat00277
    .
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 VIIc 또는 화학식 VIId의 화합물인, 화합물:
    Figure pat00278
    .
  23. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00279

    Figure pat00280

    Figure pat00281

    Figure pat00282

    Figure pat00283

    Figure pat00284

    Figure pat00285

    Figure pat00286

    Figure pat00287

    Figure pat00288

    Figure pat00289

    Figure pat00290

    Figure pat00291

    Figure pat00292

    Figure pat00293

    Figure pat00294

    Figure pat00295

    Figure pat00296

    Figure pat00297

    Figure pat00298

    Figure pat00299

    Figure pat00300

    Figure pat00301

    Figure pat00302
    .
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의료 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    호흡기 질환의 치료 또는 예방을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    호흡기 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 호흡기 질환을 치료하는 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    TRPA1 활성을 조절하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지(tracheobronchial) 또는 횡격막 기능장애, 위장(gastrointestinal) 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 요실금, CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애인, 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애인, 화합물.
  33. TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능장애, 위장 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 요실금, CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애인, 용도.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애인, 용도.
  36. TRPA1을 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, TRPA1 활성을 조절하는 방법.
  37. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능장애, 위장 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 요실금, CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애인, 방법.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애인, 방법.
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