BRPI0820642B1

BRPI0820642B1 - Inibidores do transportador de nucleosídeo equilibrante ent1, composição farmacêutica e processo destes

Info

Publication number: BRPI0820642B1
Application number: BRPI0820642-2A
Authority: BR
Inventors: Jean-Paul René Marie André Bosmans; Didier Jean-Claude Berthelot; Serge Maria Aloysius Pieters; Bie Maria Pieter Verbist; Michel Anna Jozef De Cleyn
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 2007-11-14
Filing date: 2008-11-13
Publication date: 2021-05-25
Also published as: BRPI0820642A2; TWI437000B; AR069304A1; EA201070599A1; CN101855224A; CA2704423C; CA2704423A1; IL205710A; CN101855224B; JO3126B1; ES2569511T3; EP2209790B1; PA8803401A1; KR101598136B1; AU2008322960A1; WO2009062990A3; US20100280025A1; CL2008003383A1; JP5369108B2; EA017215B1

Abstract

inibidores do transportador de nucleosídeo equilibrante ent1. a presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula (i) (i) que têm propriedades de inibição do transportador de nucleosídeo equilibrante ent1, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, processos químicos para a preparação destes compostos e o seu uso no tratamento de doenças ligadas à inibição de receptores de ent1 em animais, em particular em seres humanos.

Description

[001] A presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula (I) que têm propriedades de inibição do transportador de nucleosí- deo equilibrante ENT1, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, processos químicos para a preparação destes compostos e o seu uso no tratamento de doenças ligadas à inibição de receptores de ENT1 em animais, em particular os seres humanos.

[002] Transportadores específicos são requeridos para a perme- ação de nucleosídeos através de membranas celulares. Dentre a família de transportadores de nucleosídeos, os transportadores de nucleo- sídeos equilibrantes (ENTs) são os mais amplamente expressos e quatro ENTs humanos foram identificados em seres humanos: hENT- 1, hENT-2, hENT-3 e hENT-4. Os mais completamente caracterizados são hENT-1 e hENT-2 que são proteínas de superfície celular e são amplamente seletivos em relação aos nucleosídeos tanto de purina quanto de pirimidina. Eles podem ser distinguidos um do outro por suas sensibilidades à inibição pelo ribosídeo de nitrobenzilmercaptopuri- na (NBMPR). ENT1 é potentemente inibido por concentrações nano- molares de NBMPR e é, por conseguinte, também chamado uma proteína de transporte de nucleosídeo equilibrante sensível à NBMPR. ENT2 é insensível a concentrações nanomolares de NBMPR, mas pode ser inibido por concentrações mais altas (micromolares) de NBMPR e é, por conseguinte, também referido como uma proteína de transporte de nucleosídeo equilibrante insensível à NBMPR (iENTP) [vida Griffith e outros, Biochim. Bioph. Acta 1286:153-181 (1986)].

[003] Adenosina é um nucleosídeo de purina endógeno que é particularmente liberado em condições fisiopatológicas tais como is- quemia, inflamação e dor. Sob estas circunstâncias, ela desempenha um importante papel neuro- e imunomodulador. A administração de adenosina é analgésica em várias modalidades nociceptivas em seres humanos. Por causa da meia vida curta de adenosina e os efeitos co- laterais causados por sua administração, tem havido interesse considerável em descobrir maneiras de reforçar os efeitos da adenosina endógena. A inibição do ENT1 bloqueia a captação de adenosina den- tro das células e pode realçar seus efeitos benéficos.

[004] A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I)

incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo,

em que n é um número inteiro 0 ou 1; R13 representa hidróxi ou halo; R14 representa hidrogênio ou C1-6alquila; nos radicais bivalentes (a-4), (a-5) e (a-6) qualquer dos átomos de hi-drogênio no mesmo ou em um diferente átomo de carbono pode ser substituído por halo; R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, halo ou C1-6alquila; R3, R4, R5 e R6 são cada qual independentemente selecionados de hi- drogênio, halo, C1-6alquila, poli-haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila, NO2, Ciclo1, Ciclo2, ou X-R8 em que X representa O ou NR9, em que R9 é hidrogênio, C1-6alquila ou C1-6alquilóxiC1- 6alquila, e em que R8 é hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C3- 6cicloalquila, poli-haloC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarbonila, poli-haloC1-6alquilcarbonila, Ciclo2, -(C=O)-(CH2)m-Ciclo2, -(C=O)-(CH2)m- CH2-OH, -(C=O)-(CH2)m-CH2-O-C1-4alquila ou C1-6alquila substituída com halo, hidróxi, ciano, C3- 6cicloalquila, C1-6alquilóxi, aminocarbonila, fenila, Ciclo1, ou Ciclo2, ou NR11R12 em que R11 e R12 são cada qual independentemente selecio- nados de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, ou C1- 6alquiloxicarbonila; m é um número inteiro 0, 1 ou 2;

[005] Ciclo1 é selecionado de

em que R10 é hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, ou C1- 6alquiloxicarbonila; e Ciclo2 é selecionado de

em que R10 é hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C1-6alquiloxicar- bonila ou C1-6alquiloxicarbonila substituída com halo ou hidróxi; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, ou uma forma de N-óxido do mesmo.

[006] Tal como usado nas definições anteriores: - halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; - C1-4alquila define radicais de hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada que têm de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metil-etila, 2- metilpropila e similares; - C1-6alquila é proposto para incluir C1-4alquila e os homólo-gos superiores da mesma tendo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-metilbutila, pentila, hexila e similares; - C3-6alquenila define radicais de hidrocarboneto não satu-rados de cadeia linear e ramificada que têm de 3 a 6 átomos de carbono, tais como propenila, butenila, pentenila ou hexenila; - poli-haloC1-4alquila é definida como C1-4alquila poli- halossubstituída, em particular C1-4alquila (tal como aqui anteriormente definida) substituída com 2 a 6 átomos de halogênio tal como diflúor- metila, trifluorometila, trifluoroetila, e similares; - poli-haloC1-6alquila é definida como C1-6alquila poli- halossubstituída, em particular C1-6alquila (tal como aqui anteriormente definida) substituída com 2 a 6 átomos de halogênio tal como diflúor- metila, trifluorometila, trifluoroetila, e similares; - C3-6cicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, e cicloexila.

[007] A expressão "formas estereoquimicamente isoméricas" tal como usada aqui anteriormente define todas as possíveis formas iso- méricas que os compostos de fórmula (I) podem possuir. A menos que de outra forma mencionado ou indicado, a designação química de compostos denota a mistura de todas as possíveis formas estereoqui- micamente isoméricas, as referidas misturas contendo todos os diaste- reômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mais particu-larmente, centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter ou a configuração cis ou a trans.

[008] Quando os substituintes R1 e R2 têm um significado diferente, a ligação entre o grupo arila e o grupo carbonila forma um eixo de quiralidade. Os enantiômeros de compostos axialmente quirais são normalmente representados pelos rótulos estereoquímicos Ra e Sa (ou aR ou aS) e tais enantiômeros também são abrangidos sob a expressão "formas estereoquimicamente isoméricas".

[009] Subentende-se que as formas estereoquimicamente isomé- ricas dos compostos de fórmula (I) estão obviamente abrangidas no escopo desta invenção.

[010] A configuração estereoquímica absoluta dos compostos de fórmula (I) e dos intermediários usados na sua preparação pode ser determinada facilmente por aqueles versados na técnica quando usando-se métodos bem-conhecidos tais como, por exemplo, difração de raios X.

[011] Além disso, alguns compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários usados na sua preparação podem exibir polimorfismo. Deve-se ser entendido que a presente invenção abrange quaisquer formas polimórficas possuindo propriedades úteis no tratamento das condições mencionadas aqui anteriormente.

[012] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis tais como aqui anteriormente mencionados são pretendidos para compreender as formas de sal de adição de ácido não-tóxicas terapeuti- camente ativas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Estes sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma de base com ácido adequado similar. Ácidos adequados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos halídricos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídricos, ácidos sulfúricos, nítricos, fosfóricos e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acéticos, propanoicos, hidroxiacéticos, láticos, pirúvicos, oxálicos (isto é etanodioicos), malônicos, succínicos (isto é ácido butanodioico), ácidos maleicos, fumáricos, málicos, tartáricos, cítricos, metanossulfôni- cos, etanossulfônicos, benzenossulfônicos, p-toluenossulfônico, ciclâ- micos, salicílicos, p-aminossalicílicos , pamoicos e similares.

[013] Inversamente, as referidas formas de sal podem ser convertidas através de tratamento com uma base adequada na forma de base livre.

[014] Os compostos de fórmula (I) podem existir em ambas as formas não-solvatadas e solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui para descrever uma associação molecular que compreende um composto da invenção e uma ou mais moléculas de solventes farmaceuti- camente aceitáveis, por exemplo, água ou etanol. O termo 'hidrato' é usado quando o referido solvente é água.

[015] As formas de N-óxido dos compostos de fórmula (I) que podem ser preparadas em modos conhecidos na técnica estão significadas para compreender aqueles compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados para o N-óxido. Particularmente estes N-óxidos são considerados em que o piperidina- nitrogênio é N-oxidado.

[016] Compostos de interesse de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I) em que uma ou mais das restrições seguintes aplicam-se: a) R1 e R2 são igualmente halo, em particular cloro; ou b) R1 e R2 são igualmente C1-4alquila, em particular metila; ou c) radical -A-B- representa (a-1); ou d) radical -A-B- representa (a-2); ou e) R3, R4, R5 e R6 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou X-R8 em que X representa O; ou f) R3, R4, R5 e R6 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou X-R8 em que X representa O e R8 representa C1-6alquila ou Het2; ou g) R3, R4, R5 e R6 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou X-R8 em que X representa O e R8 representa Het2 em que Het2 representa o radical (c-2); ou h) R3, R4, R5 e R6 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou X-R8 em que X representa NR9; ou i) R3, R4, R5 e R6 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou X-R8 em que R8 é hidrogênio e X representa NR9 em que R9 repre-senta hidrogênio; ou j) R3 é hidrogênio; ou k) R4 é hidrogênio, C1-6alquila ou halo; ou l) R5 é X-R8; ou m) R6 é halo; ou n) n é um número inteiro 0.

[017] Outros compostos interessantes são N-(2-{7-[(1- acetilpiperidin-4-il)óxi]-6-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-1'H-espiro[cromeno- 2,4'-piperidin]-1'-il}etil)-2,6-diclorobenzamida, ou ou N-[2-(7-amino-8-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-1'H-espiro[1,3-benzoxazina- 2,4'-piperidin]-1'-il)etil]-2,6-diclorobenzamida, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[018] Nos parágrafos seguintes existem diferentes modos de preparar os compostos de fórmula (I). A fim de simplificar as fórmulas estruturais dos compostos de fórmula (I) e os intermediários que intervêm na sua preparação, a porção de benzamida será representada pelo símbolo T aqui a seguir.

[019] Os compostos de fórmula (I) geralmente podem ser preparados por N-alquilação de um intermediário de fórmula (III) com um intermediário de fórmula (II), em que W é um grupo de saída adequado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, ou em alguns exemplos W pode ser também um grupo de sulfonilóxi, por exemplo, metanossulfonilóxi, benzenossulfonilóxi, trifluorometanossul- fonilóxi e similares grupos de saída reativos. A reação pode ser executada em um solvente inerte para a reação tal como, por exemplo, ace- tonitrila, diclorometano, ou dimetilformamida, e opcionalmente na pre- sença de uma base adequada tal como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou di-isopropiletilamina (DI- PEA). A agitação pode aumentar a taxa da reação. A reação é de pre- ferência executada a uma temperatura de cerca de 0°C.

[020] Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (IV) com um intermediário de fórmula (V). A reação pode ser executada em um solvente de reação inerte tal como, por exemplo, diclorometano ou dimetilformami- da e opcionalmente na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, di-isopropiletil-amina (DIPEA).

[021] Os compostos de fórmula (I-a,) definidos como compostos de fórmula (I) em que -A-B- representa o radical (a-1) em que n é 0, podem ser preparados por reação intermediária de fórmula (VI) com os intermediários de fórmula (VII) em um solvente inerte para a reação tal como metanol na presença de pirrolidina.

[022] Os compostos de fórmula (I-b,) definidos como compostos de fórmula (I) em que -A-B- representa o radical (a-2) em que n é 0, podem ser preparados por reação dos intermediários de fórmula (VIII) com os intermediários de fórmula (IX) em um solvente inerte para a reação tal como tolueno na presença de pirrolidina, ou tolueno na pre- sença de ácido p-toluenossulfônico e peneiras moleculares.

[023] Os compostos de fórmula (I-c,) definidos como compostos de fórmula (I) em que -A-B- representa o radical (a-4) onde n é 0, podem ser convertidos em compostos de fórmula (I-a) usando-se condi- ções de hidrogenação catalíticas, por exemplo, usando-se gás de hi-drogênio e um catalisador tal como níquel de Raney em um solvente inerte para a reação tal como, por exemplo, metanol.

[024] Os compostos de fórmula (I-a) podem ser convertidos em compostos de fórmula (I-d-1), definidos como compostos de fórmula (I) em que -A-B- representa o radical (a-6) em que R11 representa hidróxi e n é 0, por meio de procedimentos de redução conhecidos na técnica tal como, por exemplo, tratamento com boroidreto de sódio em um solvente adequado, por exemplo, metanol.

[025] Os compostos de fórmula (I-d-1) podem ser convertidos em compostos de fórmula (I-c) por meio de tratamento com trietilsililidreto na presença de ácido trifluoroacético em um solvente inerte para a reação tal como diclorometano.

[026] Os compostos de fórmula (I-a) podem ser convertidos em compostos de fórmula (I-e), definidos como compostos de fórmula (I) em que -A-B- representa o radical (a-3) em que n é 0, por meio de tra-tamento com hidroxilamina sob condições básicas.

[027] Os compostos de fórmula (I-d-1) podem ser convertidos em compostos de fórmula (I-f), definidos como compostos de fórmula (I) em que -A-B- representa o radical (a-5) onde n é 0, por meio de tratamento com ácido clorídrico em um solvente inerte para a reação como THF.

[028] Os compostos de fórmula (I-f,) definidos como os compostos de fórmula (I-c) usando-se condições de hidrogenação catalíticas, por exemplo, por uso de gás de hidrogênio e um catalisador tal como platina sobre carbono em um solvente inerte para a reação tal como, por exemplo, metanol.

[029] Os compostos de fórmula (I) também podem ser convertidos para as formas de N-óxido correspondente seguindo procedimentos co-nhecidos na técnica para a conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação geralmente pode ser realizada por meio de reação do material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico adequado. Por exemplo, peróxidos inorgânicos adequados incluem peróxidos de hidrogênio, metal de álcali ou peróxidos de metal alcalinoterroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos adequados podem compreen-der ácidos de peróxi tais como, por exemplo, ácido de benzenocarbope- roxoico ou ácido benzenocarboperoxoico, por exemplo, ácido 3- clorobenzeno-carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis, por exemplo, etanol e similares, hidrocarboneto, por exemplo, tolueno, ceto- nas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exem-plo, diclorometano, e misturas de tais solventes.

[030] Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos conhecidos e estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos nos na técnica. Os compostos de fórmula (I) como preparados nos processos descritos aqui anteriormente podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados um do outro seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Estes compostos de fórmula (I) que são obtidos em forma racêmica podem ser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por meio de reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sal diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionária e os enantiômeros são liberados destas por álcali. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando-se uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida adequados, com a condição de que a reação ocorra estereoespeci- ficamente. De preferência se um estereoisômero específico for desejado, o referido composto será sintetizado por métodos estereoespecí- ficos de preparação. Estes métodos empregarão vantajosamente ma-teriais de partida enantiomericamente puros.

[031] Os compostos de fórmula (I), os sais farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoisoméricas dos mesmos possuem propriedades de inibição do transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1 conforme demonstrado no Exemplo Farmacológico C.1.

[032] Por conseguinte os compostos presentes de fórmula (I) são úteis como um medicamento no tratamento de uma condição ou doença mediada pelo transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1, em particular atividade inibidora do transportador de nucleosídeo equili- brante ENT1. Subsequentemente os compostos presentes podem ser usados para a produção de um medicamento para o tratamento de uma condição ou uma doença mediada pela atividade do transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1, em particular atividade inibidora do transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1.

[033] A presente invenção também estabelece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de um medicamento para o tratamento de condições ou doenças selecionadas de condições ou doenças mediadas pelo transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1.

[034] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) para uso como um medicamento ou para uso no tratamento de condições ou doenças selecionadas de condições ou doenças mediadas pelo transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1.

[035] Além disso, a presente invenção também fornece um método de tratamento de uma condição mediada pela atividade do transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1, em um paciente mamífero, cujo método compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[036] Condições ou distúrbios mediados pelo transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1 são, por exemplo, condições de dor aguda e crônica incluindo dor inflamatória, dor neuropática, dor de câncer, cardioproteção, cerebroproteção, lesão cerebral traumática (TBI), mieloproteção, neuroproteção, úlceras de pele de pressão crônicas, cicatrização de ferimento, anticonvulsivantes, transplante de órgão (preservação de órgão, como cardioplegia), transtornos do sono, pancreatite, glomerulonefrite, e antitrombóticas (antiplaquetas).

[037] Condições de dor crônicas estão relacionadas a hiperalgesia e alodinia. Estas condições podem incluir dor aguda, dor de músculo es-quelética, dor do dorso inferior e radiculopatia, dor de extremidade supe-rior, síndromes de fibromialgia e dor miofascial, dor orofacial, dor abdo-minal, dor fantasma, tique doloroso e dor facial atípica, lesão de origem nervosa e aracnoidite, dor geriátrica, dor central, dor inflamatória.

[038] A dor neuropática resulta de lesões no sistema nervoso periférico ou central. Ela está frequentemente associada com déficits so- matossensórios e a distribuição da dor está relacionada principalmente à área da disfunção somatossensória. O início da dor pode ser retardado após o evento causador, até mesmo meses ou anos. Há várias causas de dor neuropática com uma variabilidade considerável nos sintomas e déficits neurológicos. Exemplos são lesão nervosa periférica devido à compressão de lesão traumática, isquemia, toxinas, deficiências nutricionais, infecções virais e complicações do fígado e rim.

[039] Os termos "tratando" e "tratamento",tais como usados aqui, referem-se a tratamento curativo, paliativo e profilático, incluindo re-versão, alívio, inibição do progresso de, ou prevenção da doença, dis-túrbio ou condição à qual tais termos aplicam-se, ou um ou mais sin-tomas de tal doença, distúrbio ou condição.

[040] Adicionalmente a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um veículo farmaceutica- mente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).

[041] A fim de preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, em forma de sal de adição de base ou ácido, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode assumir uma ampla variedade de formas que dependem da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, de preferência, para administração oral, administração retal, administração percutânea ou injeção parenteral.

[042] Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer dos veículos farmacêuticos líquidos usuais pode ser usado, tal como por exemplo água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos farmacêuticos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua administração fácil, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente usados. Para composições de injeção parenteral, o veículo farmacêutico compreenderá principalmente água estéril, embora outros ingredientes possam ser incluídos a fim de melhorar a solubilidade do ingrediente ativo. Soluções injetáveis podem ser preparadas, por exemplo, pelo uso de um veículo farmacêutico que compreende uma solução salina, uma solução de glicose ou uma mistura de ambos. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas pelo uso de veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e similares. Em composições adequadas para administração percutânea, o veículo farmacêutico pode opcionalmente compreender um agente de realce de penetração e/ou um agente de umectação adequado, opcionalmente combinado com proporções me-nores de aditivos adequados que não causam um efeito deletério sig- nificante à pele. Os referidos aditivos podem ser selecionados a fim de facilitar a administração do ingrediente ativo à pele e/ou ser útil para a preparação das composições desejadas. Estas composições tópicas podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastra transdérmico, um manchamento ou um pomada. Os sais de adição dos compostos de fórmula (I), devido à sua solubilidade em água aumentada sobre a forma de base correspondente, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas.

[043] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas da invenção na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. "Forma unitária de dosagem" tal como usada aqui refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas unitárias de dosagem são comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, monocristais, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá cheias, colheres de sopa cheias e similares, e múltiplas segregadas das mesmas.

[044] Para administração oral, as composições farmacêuticas da presente invenção podem assumir a forma de formas de dose sólidas, por exemplo, comprimidos (ambas as formas ingeríveis e mastigáveis), cápsulas ou cápsulas de gel, preparados através de meios convencionais com excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis tais co mo agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e similares), cargas (por exemplo lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio e similares), lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, sílica e simila-res), agentes desintegrantes (por exemplo amido de batata, glicolato de amido de sódio e similares), agentes umectantes (por exemplo lau- rilsulfato de sódio) e similares. Tais comprimidos também podem ser revestidos por métodos conhecidos na técnica.

[045] Preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser formuladas como um produto seco para mistura com água e/ou outro veículo líquido adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas através de meios convencionais, opcionalmente com outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilce- lulose, hidroxipropilmetilcelulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia), veículos não-aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool de etila), adoçantes, aromatizantes, agentes de mascaramento e conservantes (por exemplo p-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico).

[046] Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis úteis nas composições farmacêuticas da invenção compreendem de preferência pelo menos um adoçante intenso tal como aspartame, potássio de acessulfamo, ciclamato de sódio, alitamo, um adoçante de di-hidrocalcona, monelina, sucralose de esteviosídeo (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarose) ou, de preferência, sacarina, sacarina sódica ou de cálcio, e opcionalmente pelo menos um adoçante de carga tal como sorbitol, manitol, fru- tose, sacarose, maltose, isomalte, glicose, xarope de glicose hidrogena- da, xilitol, caramelo ou mel. Adoçantes intensos são convenientemente usados em baixas concentrações. Por exemplo, no caso de sacarina só- dica, a referida concentração pode variar de aproximadamente 0,04% a 0,1% (peso/volume) da formulação final. O adoçante de carga pode efi-cazmente ser usado em concentrações maiores que variam de aproxi-madamente 10% a aproximadamente 35%, de preferência de aproxima-damente 10% a 15% (peso/volume).

[047] Os aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis que podem mascarar os ingredientes de gosto amargo nas formulações de baixa dosagem são de preferência aromatizantes de frutas tais como aroma- tizante de cereja, framboesa, groselha preta ou morango. Uma combi-nação de dois aromatizantes pode produzir resultados muito bons. Nas formulações de alta dosagem, aromatizantes farmaceuticamente acei-táveis mais fortes podem ser requeridos tais como Caramel Chocolate caramelizado, (Menta Refrescante), "Fantasy" e similares. Cada aro- matizante pode estar presente na composição final em uma concentração que varia de aproximadamente 0,05% a 1% (peso /volume). Combinações dos referidos aromatizantes fortes são vantajosamente usadas. De preferência é usado um aromatizante que não sofra qualquer mudança ou perda de gosto e/ou cor sob as circunstâncias da formulação.

[048] Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para administração parenteral por injeção, convenientemente injeção intra-venosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo, por injeção em bolo ou infusão intravenosa contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou recipientes de múltiplas doses, incluindo um conservante adicionado. Elas podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de isotonização, suspensão, estabilizantes e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar presente na forma de pó ou misturação com um veículo adequado, por exemplo, água sem pirogênio estéril, antes do uso.

[049] Os compostos de fórmula (I) também podem ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau e/ou outros glicerídeos.

[050] Aqueles versados no tratamento de doenças ligadas à mediação dos receptores de canabinoide facilmente determinarão a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) a partir dos resultados de testes apresentados em seguida. Em geral considera-se que uma dose terapeuticamente eficaz será de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal do paciente a ser tratado. Pode ser adequado administrar a dose terapeuticamente eficaz na forma de duas ou mais subdoses a intervalos adequados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, cada uma contendo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, mais particularmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, do ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

[051] Tal como usada aqui, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é a quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo ou animal, resulta em um nível suficientemente alto daquele composto no indivíduo ou animal para causar uma inibição discernível dos transportadores de ENT1.

[052] A dosagem e frequência exatas de administração dependem do composto particular de fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular assim como do ou- tro medicamento que o paciente pode estar tomando, como é bem- conhecido para aqueles versados na técnica. Além disso, a referida "quantidade terapeuticamente eficaz" pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. As faixas de quantidades diárias eficazes mencionadas aqui ante-riormente são por conseguinte somente diretrizes. Parte Experimental

[053] Nos procedimentos descritos aqui a seguir, as abreviações seguintes foram usadas:

[054] 'CH3OH' significa metanol, 'CH2Cl2' significa diclorometano, 'CH3CN' significa acetonitrila, 'DIPE' significa éter de di-isopropila, 'DIPEA' significa di-isopropiletilamina, 'MgSO4' significa sulfato de magnésio, 'Na2SO4' significa sal dissódico de ácido sulfúrico, 'Na2CO3' significa sal dissódico de ácido carbônico, 'THF' significa tetra-hidrofurano, 'EtOH' significa etanol, 'DMF' significa N,N-dimetilformamida, 'CF3COOH' significa ácido trifluoroacético, 'H2SO4' significa ácido sulfúrico, 'KOAc' significa acetato de potássio, 'NH3' significa amônia, 'NaBH4' significa boroidreto de sódio, 'NH4Cl' significa cloreto de amônio, 'NaOH' significa hidróxido de sódio, 'NaBH(OAc)3' significa triacetatoidroborato de sódio, 'Pd(OAc)2' significa acetato de paládio, 'BINAP' significa 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-di- ilbis[1,1-difenilfosfina], 'Cs2CO3' significa carbonato de césio, 'BBr3' significa tribromoborano, 'BF3' significa trifluoroborano, 'K2CO3' significa carbonato de potássio, 'Et3N' significa trietilamina, 'NH2OH' significa hidroxi- lamina, 'NaHCO3' significa sal de monossódio de ácido carbônico, 'NaO- Ac' significa acetato de sódio, 'Et2O' significa éter de dietila, 'PTSA' significa ácido p-toluenossulfônico, 'DMS' significa dimetilsulfeto, 'LiOH' significa hidróxido de lítio, 'HCl' significa ácido clorídrico, 'Pd2(dba)3' significa tris[μ-[(1,2—n:4,5—n)—(1 E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]dipaládio, 'HBTU' significa (1-)3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- benzotriazólio-hexafluorofosfato, 'NH4HCO3' significa sal de monoamônio de ácido carbônico, 'CHCl3' significa triclorometano, 'HNO3' significa ácido nítrico, 'CH3NH2' significa metanamina, 'NH4OH' significa hidróxido de amônio, 'DMSO' significa dimetilsulfóxido, e 'NaBH3CN' significa cianobo- roidreto de sódio.

[055] Métodos de purificação de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho: - Método de purificação A:

[056] O produto foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílica Desativada por Base) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm).

[057] Um gradiente com três fases móveis foi aplicado (fase A: uma solução de NH4HCO3 a 0,25% em água; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). As frações desejadas foram coletadas e processadas. A. Síntese dos intermediários Exemplo A.1

[058] 4'-Carbamoil-2'-cloro-5'-hidroxiacetanilida (0,081 mol) e H2SO4 (15 ml) em metanol (150 ml) foram agitados e refluxados durante 1 hora. O metanol foi evaporado (a vácuo). Água (100 ml) foi adicionada. O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 15,0 g do intermediário (1). Exemplo A.2

[059] Ácido 4-oxo-1-piperidinacarboxílico dimetiletila (0,067 mol), intermediário (1) (0,08 mol) e pirrolidina (0,0066 mol) em tolueno (200 ml) foram agitados e refluxados durante a noite. O tolueno foi evaporado. O precipitado foi filtrado, lavado 3 ve- zes com DIPE (200 ml) e seco, produzindo 23,3 g do intermediário (2).

[060] CF3COOH/CH2Cl2 (100 ml; 50/50) foi adicionado lentamen te a uma mistura em agitação do intermediário (1) (0,0407 mol) em CH2Cl2 (50 ml) e agitado durante 3 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de CH3CN, o precipitado foi filtrado e seco, pro-duzindo 11,84 g do intermediário (3).

intermediário (3) (0,031 mol), 2-cloroacetonitrila (0,046 mol) e DIPEA (0,155 mol) em CH3CN (150 ml) foram agitados e refluxados durante 1 hora. CH3CN foi evaporado (a vácuo). O resíduo foi agitado em água (150 ml), o precipitado foi filtrado, lavado com DIPE e seco (a vácuo), produzindo 9,3 g do intermediário (4).

[061] Uma mistura do intermediário (4) (0,03 mol) em NH3/CH3OH (250 ml) foi hidrogenada a 14°C com Níquel de Raney (quantidade catalítica) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (1 ml). Após a captação de hidrogênio (2 equivalentes; 1500 ml de hidrogênio), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi recristalizado de CH3CN e o precipitado foi filtrado, produzindo 6,6 g do intermediário (5). Exemplo A.3

[062] 1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,1 mol) em tolueno (4200 ml) foi agitado à temperatura ambiente. DIPEA (2,3 mol) foi adicionado à mistura reacional. 2-cloro-acetonitrila (2,2 mols) foi adicionado lentamente à mistura reacional e em seguida agitado durante 2 horas a 80°C. A mistura reacional foi resfriada. Em seguida a mistura reacional foi lavada 2 vezes com água (2000 ml). O solvente da camada orgânica separada foi evaporado, produzindo 175,3 g de resíduo. As 2 camadas aquosas separadas foram combinadas e lavadas com CH2Cl2 (3000 ml). Esta camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado (e coevaporado com tolu- eno), produzindo outros 100 g de resíduo. Os resíduos foram combinados e dissolvidos em CH3OH/NH3 e em seguida hidrogenados com Níquel de Raney (quantidade catalítica) como um catalisador. Após a captação de hidrogênio (2 equivalentes), a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado, produzindo 242,1 g do intermediário (6).

[063] Uma mistura do intermediário (6) (1,04 mol) em DIPEA (5,23 mols) e CH2Cl2 (2000 ml) foi agitada a 0°C. Cloreto de 2,6- diclorobenzoíla (1,25 mol) foi adicionado lentamente gota a gota em 50 minutos a 0°C à mistura reacional. A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Água (2000 ml) foi adicionada à mistura reacional. A camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em DIPE (1000 ml). O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 321 g do intermediário (7).

[064] O intermediário (7) (0,180 mol) foi dissolvido em água (861 ml) e HCl (430 ml, a 12 M). A mistura reacional foi agitada a 80°C du-rante 3 horas. A mistura reacional foi vertida em 1kg de gelo e alcalini- zada com Na2CO3. A mistura aquosa foi extraída com CH2Cl2. As ca-madas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado durante 2 horas em DIPE, em seguida filtrado e seco a vácuo, produzindo o intermediário (8). Exemplo A.4

[065] Uma mistura de 4-amino-5-cloro-2-hidróxi-benzamida (8 g, 0,043 mol) em metanol (250 ml) foi hidrogenada com paládio sobre carbono (10%) (1 g) como um catalisador na presença de KOAc (5 g). Após a captação de hidrogênio (1212 ml), a mistura reacional foi usada como tal com 4-amino-2-hidroxibenzamida (0,0480 mol) e 4-amino-2- hidroxibenzamida (0,048 mol) e a mistura reacional foi hidrogenada no-vamente a 75°C (pressão de hidrogênio de 100 atmosferas) na presença de uma solução de tiofeno (1 ml). Após a captação de hidrogênio, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado sob DIPE, filtrado e seco, produzindo 4,8 g do intermediário (9).

[066] Uma mistura do intermediário (9) (0,0051 mol) e 1-cloro- 2,5-pirrolidinadiona (0,0051 mol) em CH3CN foi agitada durante 3 horas a 50°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (50 ml) foi adicionada e o precipitado branco resultante foi filtrado e seco (a vácuo, 50°C, 16 horas), produzindo 0,850 g do intermediário (10) (1:1 mistura de dois regioisômeros).

[067] Uma mistura de 4-amino-2-hidroxibenzamida (0,039 mol) e ciclopentanona (0,039 mol) em metanol (100 ml) e THF (50 ml) foi hi- drogenada a 50°C com paládio sobre carbono (10%) (1 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (0,5 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado sob DIPE, filtrado e seco, produzindo 4,1 g do intermediário (11).

[068] O intermediário (12) foi preparado seguindo o mesmo procedimento por substituição de ciclopentanona com formaldeído. Intermediário (12) Exemplo A.6

[069] Uma mistura de 4'-acetil-2'-cloro-5'-hidroxiacetanilida (0,014 mol) em H2SO4 (5 ml) e metanol (100 ml) foi refluxada durante 1 hora. O metanol foi evaporado. A mistura reacional foi neutralizada ao pH = 7 com solução de NaOH a 1N aquosa. Esta mistura foi extraída com CH2Cl2 (100 ml). A camada orgânica separada foi lavada com água (100 ml) e lavada com salmoura (100 ml). A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado (a vácuo), produzindo 1,6 g do intermediário (13).

[070] Uma mistura de 4-amino-2-hidroxibenzamida (0,0328 mol) e benzaldeído (0,0328 mol) em metanol (100 ml) e THF (50 ml) foi pré- hidrogenada a 50°C com paládio sobre carbono (10%) (1 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (0,5 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), a mistura reacional foi reagida novamente. Formaldeído (1,5 g) foi adicionado à mistura reacional bruta e o total foi hidrogenado novamente (sob 100 atmosferas de hidrogênio) a 75°C. Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi redutivamente desbenzilado através de hidrogenação em metanol (150 ml) com paládio sobre carbono (10%) (1 g) como um catalisador. Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, produzindo 3,7 g do intermediário (14).

)

[071] O intermediário (11) (0,0122 mol) foi dissolvido em DMF (20 ml). 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,0122 mol) foi adicionado em uma porção. A mistura reacional foi agitada durante 16 horas a 40°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo. O precipitado foi filtrado e dissolvido em acetato de etila. A solução orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano 50/50 volume/volume). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,5 g do intermediário (15).

[072] O intermediário (16) foi preparado seguindo o mesmo procedimento mas a partir do intermediário (12).

[073] Éster de metila de ácido 5-cloro-2-hidróxi-4-(1- metiletóxi)benzoico (0,0273 mol) foi dissolvido em NH3 em dioxano (a 0,5N) (300 ml) e a mistura reacional resultante foi agitada durante a noite a 100°C (autoclave). O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em NH3/CH3OH a 7N e esta solução foi agitada durante a noite a 100°C em uma autoclave. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 5,14 g do intermediário (17) (mp.: 179,5°C).

[074] O intermediário (17) foi preparado seguindo o mesmo procedimento mas partindo de éster de metila de ácido hidróxi-4- isopropóxi-benzoico. Intermediário (18) Exemplo A.10

[075] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,0970 mol) em DMF (30 g), resfriada em atmosfera de argônio com nitrogênio líquido, foi adicionado ácido 2,4-di-hidroxibenzoico, éster de metila (0,0974 mol) em DMF (60 g) (o procedimento foi executado em frasco de 500 ml devido à espumação pesada gerada por isolamento de hidrogênio). A mistura reacional foi deixada atingir a temperatura ambiente lentamente com agitação através de agitador magnético. Depois que evolução de hidrogênio cessou, a mistura foi agitada durante outros 30 minutos. Em seguida bromociclo-pentano (0,1220 mol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100°C durante 2 horas. DMF foi evaporado; CH2Cl2 (100 ml) foi adicionado a um resíduo; um precipitado foi filtrado e lavado com CH2Cl2 (2 x 10 ml). A solução de CH2Cl2 combinada foi evaporada a vácuo. O produto produto bruto foi dissolvido em metanol (20 g) e a solução obtida foi deixada cristalizar a -10°C (no congelador) durante 15 horas. Os cristais foram filtrados, lavados com metanol frio (2 x 20 ml) e secos a vácuo, produzindo 10,5 g do intermediário (19) (ponto de fusão : 42 a 43°C).

[076] O intermediário (19) (0,0797 mol) foi dissolvido em NH3 em CH30H (7N) (300 ml) e a mistura foi agitada em uma autoclave a 125°C durante 18 horas. Em seguida a mistura foi resfriada até temperatura ambiente, concentrada e co-evaporada com metanol. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (eluente: CH2Cl2/CH3OH 97/3). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. As frações do produto puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo fração do produto A. As frações menos puras foram também purificadas por cromatografia rápida (eluente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo fração do produto B. As frações do produto impuro (fra ções mistas) também foram coletadas e foram também purificadas por cromatografia de coluna (eluente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). As frações de-sejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo fração do produto C. As frações do Produto A, B e C foram combinadas, produzindo 8,05 g do intermediário (20) (ponto de fusão : 146°C). Exemplo A.11 O H2N—

[077] O intermediário (19) (0,0866 mol) foi dissolvido em CH3CN (200 ml). 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,0901 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante ± 16 horas. O solvente foi evaporado. CH2Cl2 (300 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (200 ml), com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (200 ml), em seguida secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: acetato de etila/heptano de 98/2 a 97/3). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi coevaporado com acetato de etila, em seguida com CH2Cl2. O resíduo foi dissolvido novamente em THF (110 ml) e metanol (11 ml). NaOH a 1M (140 ml) foi adicionado a esta solução e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo (85°C) durante 270 minutos. Em seguida a mistura reacional foi resfriada até temperatura ambiente e extraída com Et2O (150 ml). A mistura reacional foi acidificada com HCl a 6N (± 25 ml) e foi extraída com acetato de etila (2x 150 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura e foi secada (Na2SO4). O solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo obtido foi convertido no éster de metila. Em seguida, o resíduo foi dissolvido em metanol e H2SO4 (0,792 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 3 horas. Em seguida mais H2SO4 (1 ml) foi adiciona- do e a mistura foi agitada e refluxada durante 1 semana. O solvente foi evaporado. Uma solução de NaHCO3 aquosa saturada foi adicionada cuidadosamente. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado e coevaporado com CH2Cl2. O resíduo foi agitado em NH3 a 7N em metanol (300 ml) durante a noite a 100°C em uma autoclave. Em seguida o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (eluente: CH2Cl2/CH3OH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de 2- propanol (90 ml). O precipitado foi filtrado e o filtrado foi armazenado durante a noite à temperatura ambiente. Um novo precipitado foi filtrado (Resíduo (I)) e o solvente do filtrado foi evaporado (Resíduo (II)). Os resíduos (I) e (II) foram recombinados, em seguida recristalizados de 2-propanol. O precipitado foi filtrado e foi recristalizado de 2- propanol, em seguida filtrado e seco, produzindo 3,69 g do intermediário (21) (ponto de fusão: 181°C). Exemplo A.12

[078] O intermediário (14) (0,0144 mol) foi dissolvido em DMF (20 ml). 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,0144 mol) foi adicionada em uma porção. A mistura reacional foi agitada durante 16 horas a 40°C. O solvente (DMF) foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo. O precipitado foi filtrado e dissolvido em acetato de etila. A solução orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano 50/50 volu- me/volume). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,53 g do intermediário (22). Exemplo A.13

[079] Trietilamina (14 ml) foi adicionada a uma solução de 4- hidróxi-piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila (0,0670 mol) em CH2Cl2 (300 ml). Cloreto de 4-metilbenzeno-sulfonila (0,0740 mol) foi adicionado lentamente sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada e a mistura foi, secada, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em piridina. Cloreto de 4-metilbenzenossulfonila em piridina foi adicionado a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob nitrogênio. O precipitado foi filtrado e o sol-vente do filtrado foi evaporado. O resíduo (filtrado) foi absorvido em CH2Cl2 e extraído com água. A camada orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado. Após co-evaporação com tolueno o resíduo foi absorvido em heptano e o precipitado foi filtrado, produzindo o in-termediário (23). Exemplo A.14

[080] Reação sob atmosfera de nitrogênio. Cloreto de sódio (0,525 mol) foi adicionado a uma solução de ácido ciclopentanocarbo- xílico (0,105 mol) em CH2Cl2 (200 ml) enquanto esfriado em um banho de gelo. Esta mistura foi refluxada durante 2 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (150 ml) e éster de me- tila de ácido 4-amino-5-cloro-2-metóxi-benzoico (0,07 mol) e Et3N (19,6 ml, 0,140 mol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (100 ml). A camada orgânica foi lava- da com água (30 ml), salmoura saturada (30 ml) e em seguida a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: éter de petróleo/CH2Cl2 de 2/1 até 0/1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 8 g do intermediário (24). Intermediário (25)

[081] Reação sob atmosfera de nitrogênio. O intermediário (24) (0,026 mol) foi dissolvido em THF seco (150 ml). Borano/DMS (2,6 ml, 0,026 mol) foi adicionado a esta solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi subsequentemente refluxada durante 12 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e HCl a 1N (50 ml) foi adicionado. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), secada e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: de 4/1 de éter de petróleo/CH2Cl2 até 100% de CH2Cl2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,8 g do intermediário (25).

[082] O intermediário (25) (0,0235 mol) foi dissolvido em THF seco (147 ml). LiOH/H2O (147 ml) foi adicionado a esta solução e a mistura reacional foi agitada durante 24 horas a 50°C. Em seguida a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente orgânico foi evaporado. O precipitado foi filtrado e CH2Cl2 foi adicionado. A mistura foi acidificada com HCl (concentrada) até que o precipitado fosse completamente dissolvido. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtra- das e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com di- isopropiléter, produzindo 6,00 g do intermediário (26).

[083] Reação sob atmosfera de nitrogênio. O intermediário (26) (0,0194 mol) foi dissolvido em CH2Cl2 seco (100 ml). 4-Metilmorfolina (0,0213 mol) foi adicionada à solução e esta mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo. Em seguida cloro-formato de 2-metilpropila (0,0388 mol) foi adicionado lentamente e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 0°C e em seguida agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. NH3 foi introduzido à mistura a 0°C durante 30 minutos e em seguida o CH2Cl2 foi evaporado, produzindo 10,6 g do intermediário (27).

[084] O intermediário (27) (0,0194 mol) foi dissolvido em 1-metil- 2-pirrolidinona (100 ml). Piperazina (0,194 mol) foi adicionada a esta solução e a mistura reacional foi agitada durante 16 horas a 140°C. Em seguida 1-metil-2-pirrolidinona foi evaporada e foi adicionada água ao resíduo. O precipitado foi filtrado e foi dissolvido em acetato de eti- la. Esta solução foi secada, o agente secante foi filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com uma mistura de éter de petróleo e éter de di-isopropila (1/1 volume/volume), produzindo 3,8 g do intermediário (28). Exemplo A.15

[085] Uma solução de éster de metila de ácido 4-bromo-2-metoxi- benzoico (0,1 mol) e tetra-hidro-2H-piran-4-amina (0,3 mol) em 1-metil-2- pirrolidinona (800 ml) foi agitada a 40°C. Cs2CO3 (0,2 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 5 minutos. Pd2(dba)3 (0,002 mol) e BINAP (0,003 mol) foi adicionado. A solução de reação foi desgaseificada aplicando-se atmosfera de nitrogênio e vácuo alternados. A mistura reaci- onal foi agitada durante a noite a 110°C. O solvente 1-metil-2-pirrolidinona foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 13 g do intermediário (29).

[086] Uma solução do intermediário (29) (0,049 mol) e 1-cloro- 2,5-pirrolidinadiona (0,044 mol) em CH3CN (150 ml) foi agitada e reflu- xada a 100°C durante 3 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluição de gradiente; eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 7 g do intermediário (30).

[087] O intermediário (30) (0,0233 mol) foi dissolvido em THF (100 ml). LiOH/H2O (a 2N) (300 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 50°C. O solvente (THF) foi evaporado. O pH foi alterado para pH = 8. CH2Cl2 (250 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x), secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, produzindo 6,58 g do intermediário (31).

[088] O intermediário (31) (0,0227 mol) foi dissolvido em CH2Cl2 (200 ml), protegido sob gás de nitrogênio. 4-Metilmorfolina (0,02497 mol) foi adicionada. A solução foi agitada durante várias minutos. Clo- roformiato de 2-metilpropila (0,02497 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional resultante foi agitada durante ± 30 minutos à temperatura ambiente. NH3 foi introduzido à solução até que todo material de partida desaparecesse. A mistura reacional foi agitada durante uma hora e meia. O solvente foi evaporado. O resíduo foi seco a vácuo, produzindo 7 g do intermediário (32).

[089] O intermediário (32) (0,021 mol) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (120 ml). Piperazina (0,21 mol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 140°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila gradiente de 100/0 a 50/50). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 4,5 g do intermediário (33). Exemplo A.16

[090] HBTU (0,012 mol) foi adicionado em porções a uma mistura de ácido 5-cloro-4-(dimetil-amino)-2-metoxibenzoico (0,010 mol) em DIPEA (2 ml) e DMF (20 ml) e em seguida agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada a 10°C em um banho de gelo/EtOH. NH3 em dioxano (a 0,5M) (40 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água (100 ml) e agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado. O resíduo foi agitado em CH3CN. O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,7 g do intermediário (34).

[091] O intermediário (34) (0,0074 mol) e piperazina (0,0223 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (7 ml) foram agitados durante 16 horas a 140°C. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida despejada em água (100 ml). A mistura reacional foi acidificada com Solução aquosa de HCl a 1N . O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,1 g do intermediário (35). Exemplo A.17

[092] Uma mistura de ácido 5-cloro-2-metóxi-4- (metilamino)benzoico (0,010 mol), HBTU (0,010 mol) e DIPEA (0,100 mol) em DMF (100 ml) foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo- etanol e NH4HCO3 (0,050 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi despeja- da em água gelada (± 500 ml). O precipitado resultante foi filtrado e seco, produzindo 1,760 g do intermediário (36).

[093] Uma mistura do intermediário (36) (0,010 mol) e piperazina (0,030 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) foi agitada durante 20 horas a 140°C em um frasco de reação fechado. A mistura foi despejada em água gelada (180 ml), em seguida neutralizada com HCl a 1N. Esta mistura foi agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 1,413 g do intermediário (37). Exemplo A.18

[094] Uma mistura de éster de metila de ácido 4-amino-2- metoxibenzoico (0,138 mol) e 1-acetil-4-piperidinona (0,14 mol) em metanol (300 ml) foi hidrogenada a 100°C 10 MPa (100 bar) durante 32 horas com paládio sobre carbono (10%) (3 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (1 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado sobre dicalito e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: primeiro 100% de acetato de etila e em seguida CH2Cl2/CH3OH 95/5). As frações do pro-duto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 41,5 g do intermediário (38).

[095] O intermediário (38) (0,13 mol) em DMF (500 ml) foi aquecido até 60°C. 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,13 mol) foi adicionada em porções e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em água. Esta mistura foi extraída 2 vezes com acetato de etila. O solvente da cama- da orgânica separado foi evaporado. O resíduo foi recristalizado de acetato de etila, o precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 16,5 g do intermediário (39).

[096] NaOH a 1N (solução aquosa) (0,094 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (39) (0,047 mol) em THF (188 ml) e água (94 ml) e foi agitada então durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidificada até o pH = 7. O solvente foi evaporado e o resíduo foi absorvido em água. O precipitado foi filtrado e em seguida recristalizado de CH3CN. Este precipitado foi filtrado e em segui- da seco (a vácuo), produzindo 7,3 g do intermediário (40).

[097] HBTU (0,0106 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (40) (0,00887 mol) em DIPEA (0,0106 mol) e DMF (20 ml) e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada a 0 a 5°C em um banho de gelo. NH3 em dioxano (a 0,5M) (35 ml) foi adicionado à mistura reacional e a mistura reacional foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente. Esta mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água (100 ml). O precipitado foi filtrado pa- ra obter fração A. O filtrado foi reextraído com acetato de etila. Esta camada orgânica separada e a fração A foram combinadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) de 100/0 a 97/3). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado de CH3CN, o precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,9 g do intermediário (41).

[098] O intermediário (41) (0,0058 mol), piperazina (0,018 mol) e 1-metil-2-pirrolidinona (6 ml) foram agitados durante 16 horas a 140°C. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida vertida em água (100 ml). Esta mistura foi acidificada com Solução aquosa de HCl a 1N . O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,5 g de intermediário (42). Exemplo A.19

[099] Reação sob fluxo de nitrogênio. 1-Metil-2-pirrolidinona (40 ml) foi adicionada a uma mistura de éster de metila de ácido 4-bromo- 2-metoxibenzoico (0,040 mol) e 1-(terc-butiloxicarbonil)piperazina (0,048 mol). A mistura foi agitada até dissolução concluída. Em seguida Cs2CO3 (0,06 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 40°C. Em seguida Pd2(dba)3 (0,0004 mol) e 98% de BINAP (0,0012 mol) foram adicionados. Em seguida a mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 16 horas a 110°C. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida vertida em água (200 ml). Em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 ciclos). O solvente da camada orgânica separada foi evapora- do. O resíduo foi absorvido em CH2Cl2. Em seguida a mistura foi secada, filtrada e o CH2Cl2 foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH de 100/0 a 98/2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 8 g do intermediário (43).

[0100] Uma mistura do intermediário (43) (0,0078 mol) e 1-cloro-2,5- pirrolidinadiona (0,0078 mol) em CH3CN (50 ml) foi agitada durante 16 horas ao refluxo. Em seguida a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com água e extraído com CH2Cl2. O solvente da camada orgânica sepa-rada foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia lí-quida de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em hexano. O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,8 g do intermediário (44).

[0101] NaOH a 1N (solução aquosa) (0,00935 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (44) (0,00468 mol) em água (9 ml) e THF (18 ml). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em água (10 ml). A mistura foi acidificada com HCl a 1N (solução aquosa) (9 ml). O precipitado foi filtrado e absorvido novamente para sobre DIPE. Em seguida o recristalisado precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,5 g do intermediário (45).

[0102] DIPEA (0,020 mol) foi adicionado a uma mistura do inter- mediário (45) (0,0088 mol) e HBTU (0,010 mol) em DMF (50 ml), agitado à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo-etanol e NH3 em dioxano (a 0,5M) (0,020 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora resfriando no banho de gelo-etanol, em seguida durante 3 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado durante a noite em água/CH3CN, em seguida os precipitados resultantes foram filtrados e secos, produzindo 3,27 g do intermediário (46).

[0103] Uma mistura do intermediário (46) (0,003 mol) e piperazina (0,009 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) foi agitada durante 16 horas a 140°C em um frasco de reação fechado. A mistura foi despejada em água (10 ml), em seguida neutralizda com ácido acético. Esta mistura foi agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 0,825 g do intermediário (47). Exemplo A.20

[0104] Uma mistura de éster de 1,1-dimetiletila de ácido 4-[[4- (aminocarbonil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino]-1-piperidina-carboxílico (0,021 mol) e piperazina (0,063 mol) em 1 metil-2-pirrolidinona (21 ml) foi agitada durante 16 horas a 140°C. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguida vertida em água gelada (300 ml). A mistura foi acidificada para pH = ± 4 com ácido acético. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, em seguida apre- endido em CH2Cl2. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi agitado em DIPE, filtrado e seco a vácuo, produzindo 7,3 g do intermediário (48). Exemplo A.21

[0105] Uma mistura de éster de metila de ácido 4-amino-2- metoxibenzoico (0,29 mol) e ciclopentanona (52 ml) em tolueno (400 ml) foi hidrogenada durante 20 horas a 130°C (pressão de hidrogênio 50 kg) com paládio sobre carbono (10%) (3 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno a 4% (2 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado sobre dicalito e o filtrado foi evaporado, produzindo 72 g do intermediário (49).

[0106] Uma solução do intermediário (49) (0,29 mol) e NaOH (1,5 mol) em água (1000 ml) foi agitada e refluxada durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada e o precipitado resultante foi filtrado e re- cristalizado de 2-propanol. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 51,7 g do intermediário (50).

[0107] 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,00935 mol) foi adicionada a uma mistura do intermediário (50) (0,00850 mol) em DMF (40 ml) e esta mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi despejada em água (300 ml) e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. O preci- pitado foi filtrado, lavado com água, agitado em DIPE, filtrado e seco (a vácuo). A fração obtida foi recristalizada de DIPE/CH3CN. O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,0 g do intermediário (51).

[0108] DIPEA (0,050 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (51) (0,035 mol) em DMF (p.a.) (150 ml). HBTU (0,035 mol) foi adi-cionado em porções à mistura reacional e foi agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo/EtOH. NH3 em dioxano (a 0,5M) (100 ml) foi adicionado e agitado durante 1 hora no banho de gelo/EtOH. A mistura reacional foi agitada outras 12 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em água gelada/algum CH3CN. O precipitado foi fil- trado e seco, produzindo 11,56 g do intermediário (52).

[0109] Uma mistura do intermediário (52) (0,010 mol) e piperazina (0,030 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) foi agitada durante 16 horas a 140°C. A mistura reacional foi despejada em água e em seguida neutralizada ao pH = 7 com ácido acético. A mistura foi agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 1,960 g do intermediário (53). Exemplo A.22

[0110] Reação sob fluxo de nitrogênio. 1-Metil-2-pirrolidinona (32 ml) foi adicionada a uma mistura de éster de metila de ácido 4-bromo-2- metoxibenzoico (98%) (0,032 mol) e morfolina (0,038 mol). A mistura foi agitada até concluir a dissolução. Em seguida Cs2CO3 (0,048 mol) foi adi- cionado. A mistura reacional foi aquecida a 40°C. Em seguida Pd2(dba)3 (0,00032 mol) e BINAP (98%) (0,00096 mol) foi adicionado. Em seguida a mistura reacional foi agitada durante 16 horas a 110°C. A mistura reacio- nal foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida vertida em água (200 ml). Então a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 ciclos). O solvente da camada orgânica separada foi evaporado. O re-síduo foi absorvido em CH2Cl2, seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH de 100/0 a 98/2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 3,8 g do intermediário (54).

[0111] 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,014 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (54) (0,014 mol) em CH3CN (100 ml). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas a 40°C. Em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 2,6 g do intermediário (55).

[0112] NaOH a 1N (aq. soln.) (0,0182 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (55) (0,0091 mol) em água (18 ml) e THF (36 ml). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em água (40 ml). A mistura foi neutralizada com HCl a 1N (solução aquosa) (9 ml). O precipitado foi filtrado e lavado com água. Em seguida o precipitado foi seco (a vácuo), produzindo 2,3 g do intermediário (56).

[0113] Reação sob fluxo de nitrogênio. HBTU (0,024 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (56) (0,020 mol) e DIPEA (0,026 mol) em DMF (100 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi então resfriada em um banho de gelo a 5°C. NH3 em dioxano (a 0,5M) (0,040 mol) foi adicionado gota a gota à mistura re- acional e em seguida agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi absorvido em acetato de etila. A mistura foi lavada com água. O solvente da camada orgânica separada foi evaporado. Este resíduo foi agitado em CH3CN, o precipitado foi filtra-do e seco, produzindo 5,4 2g do intermediário (57).

[0114] Uma mistura do intermediário (57) (0,01 mol) e piperazina (0,03 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) foi agitada durante 16 horas a 140°C. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida vertida em água (100 ml). A mistura reacional foi acidificada com HCl a 1N (solução aquosa) até um pH = 6. O precipitado foi filtrado e o resíduo do filtro foi agitado em DIPE. Este precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,4 g do intermediário (58). Exemplo A.23

[0115] Éster de metila de ácido de 4-amino-2-metoxibenzoico (0,3 mol) foi dissolvido em CHCl3 agitado (1000 ml), enquanto aquecendo. A mistura foi resfriada a ± 35°C. Tiofosgêneo (0,39 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional resultante foi lentamente aquecida à temperatura de refluxo, em seguida agitada e refluxada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada, em seguida vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada, lavada três vezes com água, se- cada, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de destilação a vácuo (bp a 0,2 mm Hg: 138°C), produzindo 56,5 g do intermediário (59). Intermediário (60)

[0116] '2,2-Dietoxietanamina (0,24 mol) foi dissolvido em EtOH (250 ml). O intermediário (59) (0,24 mol) foi adicionado (temperatura exotérmi- ca elevada a ± 60°C). Precipitação iniciada. A mistura reacional foi agitada durante a noite permitindo resfriar à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, produzindo ± 80 g do intermediário (60).

[0117] HCl a 10% (480 ml) foi adicionado para o intermediário (60) (0,24 mol). A mistura reacional foi aquecida (até ± 90°C). Um sólido foi formada. Água (300 ml) foi adicionada a ± 90°C. A mistura foi deixada resfriar lentamente para a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, com éter de petróleo, e seco. Uma parte desta fração (I) foi reagida novamente em HCl a 10% (480 ml). A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 45 minutos, em seguida resfriada em um banho de gelo e os precipitado resultante foi filtrado, lavado com uma quantidade pequena de água em seguida com éter de petróleo e seco, produção de fração (Ia). A outra parte da fração (I) foi reagida novamente em HCl a 10% (480 ml). A mistura re- acional foi agitada e refluxada durante 45 minutos, em seguida resfriada em um banho de gelo e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com uma quantidade pequena de água em seguida com éter de petróleo, e seco, produzindo a fração (Ib). Ambas frações do produto (Ia) e (Ib) foram combinadas, produzindo 50,7 g do intermediário (61).

[0118] HNO3 (53,13 ml) foi adicionado à água (127,8 ml). NaNO2 (0,42 g) foi adicionado (temperatura exotérmica elevada a ± 35°C). Em 30 a 35°C, o intermediário (61) (0,106 mol) foi adicionado em porções deixando manter a temperatura entre 30°C e 35°C (exotérmico; vapores, início de precipitação). Na conclusão de adição do intermediário (61), a mistura reacional foi aquecida a 45°C. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos a 45°C, em seguida foi resfriada para a temperatura ambiente e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com uma quantidade pequena de água, em seguida absorvido em uma quantidade pequena de água. A mistura foi alcalinizada até o resultado da dissolução ser concluído. Água foi adicionada (quando necessário). A mistura foi acidificada com HCl e o precipitado resultante foi filtrado e seco, produzindo 18,5 g do intermediário (62).

[0119] Uma mistura do intermediário (62) (0,014 mol) e DIPEA (0,031 mol) em DMF (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente. HBTU (0,016 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente, em seguida resfriada a ± 5°C em um banho de gelo, e NH3 em dioxano (a 0,5M) (56 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a ± 5°C. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, em seguida foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, agitada em CH3CN, filtrado e seco (a vácuo), produzindo 2,9 g do intermediário (63).

[0120] Uma mistura do intermediário (63) (0,013 mol) e piperazina (0,040 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (13 ml) foi agitada durante 16 horas a 140°C, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água (100 ml), em seguida acidificada com HCl a 1N ao pH de cerca de 4. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco (a vácuo), produzindo 1,6 g do intermediário (64). Exemplo A.24

[0121] Uma mistura de éster de metila de ácido 4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoico (0,020 mol) em 1,3-dibromopropano (40 ml) e DIPEA (6,6 ml) foi agitada durante 2 horas a 140°C. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 e em seguida lavada com água. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica- gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH de 100/0 a 99/1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 3,770 g do interme-diário (65).

[0122] Uma mistura do intermediário (65) (0,020 mol) em CH3NH2 em metanol (a 2M) (60 ml) foi agitada durante 24 horas a 50°C em um frasco lacrado. O solvente da mistura reacional foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida alto desempenho (eluição de gradiente padrão com tampão de NH4HCO3). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 5 g do intermediário (66).

[0123] Dicarbonato de di-terc-butila (0,020 mol) em CH2Cl2 (p.a.) (20 ml) foi adicionado gota por gota a uma mistura do intermediário (66) (0,0175 mol) e DIPEA (0,020 mol) em CH2Cl2 (80 ml) e agitado à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada duas vezes com água com gelo. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 7,2 g do intermediário (67).

[0124] Uma mistura do intermediário (67) (0,0175 mol) e LiOH. H2O (0,035 mol) em água (50 ml) e dioxano (150 ml) foram agitados durante 2 horas a 50°C e em seguida durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada outras 4 horas a 50°C e em seguida durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água com gelo e em seguida neutralizado com HCl a 1N (solução aquosa) (135 ml). O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 5,53 g do intermediário (68).

[0125] HBTU (0,015 mol) foi adicionado em porções a uma mistura em agitação do intermediário (68) (0,0147 mol) e DIPEA (0,030 ml) em DMF (100 ml) e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada em um EtOH/banho de gelo. NH3 em dioxano (a 0,5M) (0,030 mol) foi adicionado em porções de 10 ml à mistura reacional e agitado durante 2 horas em um banho de gelo. Em seguida a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em água com gelo com algum CH3CN. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 5,3 g do intermediário (69).

[0126] Uma mistura do intermediário (69) (0,003 mol) e piperazina (0,009 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) foi agitada durante 16 horas a 140°C. A mistura reacional foi despejada em água e em seguida neutralizada com solução aquosa de HCl a 1N e ácido acético. Esta mistura foi extraída com CH2Cl2. O solvente da camada aquosa separada foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano de 90/10 a 50/50). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,8 g do intermediário (70). Exemplo A.25

[0127] Uma mistura de éster de metila de ácido 4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoico (0,1 mol), 2-(3-bromopropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,1 mol) e iodeto de potássio (quantidade catalítica) em DIPEA (16,5 ml) foi agitada durante 2 horas a 130°C. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 2-(3-Bromopropil)-1H- isoindol-1,3(2H)-diona (0,056 mol) e DIPEA (10 ml) foram adicionados novamente à mistura reacional e agitados durante 4 horas a 130°C. A mistura reacional foi despejada em água e em seguida agitada em água (200 ml) e CH3CN (200 ml). O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 26,1 g do intermediário (71).

[0128] Uma mistura do intermediário (71) (0,027 mol) em NH4OH (110 ml) foi agitada durante 2 horas a 125°C em um micro-ondas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em CH3OH/CH3CN fervente e em seguida agitado durante a noite. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 8,17 g do intermediário (72).

[0129] Uma mistura do intermediário (72) (0,020 mol) em acetato de acetila (40 ml) e CH2Cl2 (6,6 ml) foi agitada durante 2 horas a 140°C. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 e em seguida lavada com água. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH de 100/0 a 99/1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 3,76 g do intermediário (73).

[0130] Uma mistura do intermediário (73) (0,013 mol) e piperazina (0,039 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (13 ml) foi agitada durante 20 horas a 140°C. Um pouco mais de piperazina (0,0395 mol) foi adicionado à mistura reacional e agitada durante 24 horas a 140°C. A mistura reacional foi resfriada e em seguida vertida em água com gelo (200 ml). A mistura reacional foi filtrada e o resíduo foi descartado. O filtrado foi neutralizado com ácido acético. Este precipitado foi filtrado e seco, produzindo 2,42 g do intermediário (74). Exemplo A.26

[0131] BBr3 (50 ml) foi adicionado lentamente gota a gota durante 15 minutos a uma solução de 2 bromo-1-cloro-4-metoxibenzeno (0,448 mol) em CH2Cl2 (600 ml), agitado a -20°C. A mistura reacional resultante foi agitada durante 20 minutos a -20°C, em seguida ela foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante uma hora à temperatura ambiente, produzindo 85 g do intermediário (75).

[0132] Cloreto de Acetila (0,036 mol) foi adicionado lentamente a uma solução do intermediário (75) (0,024 mol) e Et3N (0,024 mol) em CH2Cl2 seco (60 ml). A mistura reacional resultante foi agitada e reflu- xada durante 12 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente, lavada com uma solução de NaOH a 2,5M aquosa, em seguida com uma solução de HCl a 2,5M aquosa. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 4,9 g do intermediário (76).

[0133] Um frasco foi carregado com o intermediário (76) (0,24 mol) e complexo de ácido acético-trifluoreto de boro (2:1) (320 ml). A solução de reação foi agitada e refluxada durante 3 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura (contendo um precipitado) foi dividida entre CH2Cl2 e água. A camada aquosa foi separada duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, em seguida purificadas por cromatografia de camada fina preparativa. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 33 g do intermediário (77).

[0134] Um frasco foi carregado com o intermediário (77) (0,008 mol), Pd2(dba)3 (0,366 g), BINAP (0,398 g) e Cs2CO3 (0,012 mol). Em seguida, tetra-hidro-2H-piran-4-amina (0,012 mol) foi adicionado. A mistura foi dissolvida em DMF. A solução de reação foi agitada durante 13 horas a 120°C. A mistura foi diluída com acetato de etila (3 x). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e o solvente evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparatória. As frações do produto foram alcalinizadas (pH 8-9) por adição de NaHCO3 sólido. Cloreto de sódio foi adicionado. A fase aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x), secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi seco sob vácuo elevado, produzindo 2,16 g do intermediário (78). Exemplo A.27

[0135] Um frasco foi carregado com o intermediário (77) (0,012 mol), Pd2(dba)3 (0,549 g), BINAP (0,597 g) e Cs2CO3 (0,018 mol). Em seguida, 1-metilpiperazina (0,018 mol) foi adicionada. A mistura foi dissolvida em DMF. A solução de reação foi agitada durante 13 horas a 120°C. A mistura foi diluída com acetato de etila (3 x). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x). A fase aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e o solvente evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna, em seguida por cromatografia líquida de alto desempenho preparatória. A mistura orgânica da purificação foi saturada com cloreto de sódio. A fase aquosa foi lavada com NaOH a 1N e com acetato de etila (2 x). A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada, filtrada e o solvente evaporado a vácuo. O resíduo foi seco sob vácuo elevado, produzindo 1 g do intermediário (79). Exemplo A.28

[0136] Um frasco foi carregado com intermediário (77) (0,012 mol), Pd2(dba)3 (0,549 g), BINAP (0,597 g) e Cs2CO3 (0,018 mol). Em seguida, 2-metoxietanamina (0,018 mol) foi adicionada. A mistura foi dissolvida em DMF. A solução de reação foi agitada durante 13 horas a 120°C. A mistura foi diluída com acetato de etila (3 x). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x). A fase aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e o solvente evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna, em seguida através de cromato- grafia líquida de alto desempenho preparatória. A mistura orgânica da purificação foi saturada com cloreto de sódio. A fase aquosa foi lavada com NaOH a 1N e com acetato de etila (2 x). A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada, filtrada e o solvente evaporado a vácuo. O resíduo foi seco sob vácuo elevado, produzindo 0,600 g do intermediário (80). Exemplo A.29

[0137] Ácido 2,6-dimetilbenzoico (0,0666 mol) foi dissolvido em CH2Cl2 seco (150 ml). Uma gota de DMF foi adicionada. Cloreto de Tionila (0,33 mol) foi adicionado gota a gota sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi seco (sob bomba de óleo a vácuo), para produzir o cloreto ácido intermediário que foi dissolvido em CH2Cl2 seco (30 ml), para produzir a solução (I). A solução (I) foi adicionada a uma solução de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-etanamina (0,0733 mol) e Et3N (0,0666 mol) em CH2Cl2 seco (150 ml). A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 90 minutos. A mistura reacional foi resfriada, lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (30 ml), lavada com água (30 ml), secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, produzindo 23 g do intermediário (81).

[0138] Uma mistura do intermediário (81) (0,066 mol) e HCl (80 ml) em água (160 ml) foi agitada e refluxada durante 3 horas. A mistura foi despejada em gelo. Esta mistura foi alcalinizada ao pH = 9 com Na2CO3, em seguida extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi filtrada e tratada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco a vácuo, produzindo 17,20 g do intermediário (82). Exemplo A.30

[0139] Uma solução de 1-(5-cloro-2,4-di-hidroxifenil)etanona (0,0320 mol), K2CO3 (8,87 g) e iodeto de sódio (0,24 g) em DMF (60 ml) foi agitada. 2-Bromopropano (0,0320 mol) foi adicionado. A mistura rea- cional foi agitada a 60°C durante 12 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, lavado com água. A camada orgânica foi evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu-na (eluente; CH2Cl2/heptano 98/2). As frações do produto foram coleta-das, o solvente foi evaporado, produzindo 0,55 g do intermediário (83). Exemplo A.31

[0140] 1-(5-cloro-2,4-di-hidroxifenil)etanona (0,054 mol), intermediário (23) (0,067 mol) e NaHCO3 (9 g) foi dissolvido em CH2Cl2 seco. O solvente foi evaporado. A mistura reacional foi aquecida durante 8 horas a 120°C, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2. A mistura orgânica foi lavada com água. A camada orgânica separada foi secada), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 14,6 g do intermediário (84). Exemplo A.32

[0141] Uma mistura de éster de metila de ácido 4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoico (0,069 mol), 1 bromo-3-metoxipropano (0,088 mol) e DIPEA (0,069 mol) foi agitada durante 2 horas a 150°C. Em seguida a solução foi resfriada para a temperatura ambiente e CH2Cl2 foi adicio-nado. A solução foi lavada com água, em seguida com salmoura satu-rada e em seguida com água novamente. A camada orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (eluente: éter/CH2Cl2 de petróleo de 1/1 até 0/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi seco, produzindo 10 g do intermediário (85).

[0142] LiOH em água (a 1M) (80 ml) foi adicionado a uma solução do intermediário (85) (0,0279 mol) em THF (120 ml) e em seguida agitado durante a noite a 40°C. O solvente foi evaporado. O concentrado foi neutralizado ao pH = 7. O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 4,5 g do intermediário (86).

[0143] Reação sob fluxo de nitrogênio. 4-Metilmorfolina (0,0370 mol) foi adicionada a uma solução do intermediário (86) (0,0340 mol) em CH2Cl2 seco (100 ml). Em seguida cloroformiato de 2-metil-propila foi adicionada lentamente à mistura reacional e agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. NH3 foi adicionado à mistura reacional a 0°C durante 30 mi- nutos. O solvente foi evaporado, produzindo 10 g do intermediário (87).

[0144] Uma solução do intermediário (87) (0,0370 mol) e piperazi- na (0,370 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (200 ml) foi agitada a 140°C durante 14 horas. O solvente foi evaporado. Água foi adicionada ao produto bruto e esta mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica (eluente: éter de petróleo/CH2Cl2 de 50/50 a 0/100). As frações do produto desejado foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 7 g do intermediário (88). Exemplo A.33

[0145] Ciclopentanol (0,2400 mol), cloreto de 4- metilbenzenossulfonila (0,1400 mol) e hidróxido de potássio (0,9600 mol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (200 ml). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água. As camadas orgânicas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 21,5 g do intermediário (89).

[0146] 1-(5-cloro-2,4-di-hidróxi-fenil)-etanona (0,0550 mol) foi dissolvida em DMSO (150 ml), intermediário (89) (0,0660 mol) e NaHCO3 (11 g) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 3 horas. Água foi adicionada. O precipitado foi filtrado e lavado com água, produzindo o intermediário (90). Exemplo A.34

[0147] Uma mistura de N-[5-(acetilóxi)-2-metilfenil]-acetamida (0,087 mol), tricloreto de alumínio (0,27 mol) e cloreto de sódio (4 g) foi agitada a 160°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada. Gelo foi adicionado. A mistura reacional foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e o solvente do filtrado foi removido por evaporação. O resíduo foi seco a vácuo, produzindo 9 g do intermediário (91). Exemplo A.35

[0148] Uma mistura (0,0420 mol), intermediário (23) (0,0730 mol) e K2CO3 (10,1 g) em DMSO (200 ml) foi agitada a 125°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com água e CH2Cl2. O solvente da camada orgânica separada foi evaporado, produzindo 15 g do intermediário (92).

[0149] Uma mistura do intermediário (92) (0,0375 mol) em LiOH a 2N (500 ml) e THF (150 ml) foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. HCl foi adicionado à mistura reacional até o pH no intervalo de 6 a 7. A mistura reacional foi extraída com éter. O solvente da camada orgânica separada foi evaporado, produzindo 10 g do intermediário (93).

[0150] Di-1H-imidazol-1-il-metanona (0,0143 mol) foi adicionado em porções a uma solução em agitação do intermediário (93) (0,0119 mol) em CH2Cl2 seco (150 ml) e em seguida agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. Esta mistura reacional foi adicionada gota a gota a NH3 em metanol (a 7N) (200 ml) no período de 30 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0°C e em seguida 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, produzindo o intermediário (94).

[0151] Uma mistura do intermediário (94) (0,0130 mol) e piperazina (0,1169 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (50 ml) foi agitada durante 16 ho-ras a 140°C. Piperazina e 1-metil-2-pirrolidinona foram evaporadas (a vácuo). O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (elu- ente: de éter de petróleo/CH2Cl2 50/50 a CH2Cl2 e em seguida CH2Cl2/acetato de etila 4/1). As frações de produto desejadas foram cole-tadas e o solvente foi evaporado, produzindo 4,1 g do intermediário (95). Exemplo A.36

[0152] Uma mistura de éster de 1,1-dimetiletila de ácido 4-[[4- (aminocarbonil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino]-1-piperidinacarboxílico (0,021 mol) e piperazina (0,063 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (21 ml) foi agitada durante 16 horas a 140°C. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguida vertida em água gelada (300 ml). A mistura foi acidificada para pH = ± 4 com ácido acético. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, em seguida apreendido em CH2Cl2. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi agitado em DIPE, filtrado e seco a vácuo, produzindo 7,3 g do intermediário (48). Exemplo A.37

[0153] Uma solução de 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,2270 mol) em DMF foi adicionada gota a gota a uma solução de éster de metila de ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico (0,2510 mol) em DMF e agitada durante a noite a 40°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho. As frações de produto desejadas foram coletadas e lavadas com solução aquosa de Na2CO3 até que o pH alcançasse 8 - 9. CH2Cl2 (1000 ml) foi adicionado. A camada orgânica separada foi lavada duas vezes com água, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 14 g do intermediário (97).

[0154] Uma solução do intermediário (97) (0,0496 mol) em CH3OH (600 ml) saturada com NH3 foi agitada em uma autoclave a 125°C durante 14 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com DIPE, produzindo 8,5 g do intermediário (98). Exemplo A.38

[0155] 1-(2,4-di-hidróxi-5-metilfenil)etanona (0,0120 mol) e 2- bromopropano (0,0120 mol) foram dissolvidos em 2-butanona (8 ml). K2CO3 (0,0210 mol), iodeto de potássio (quantidade catalítica) e DMSO (1,5 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada e reflu- xada durante 5 horas. A mistura foi resfriada a 40°C e diluída com água (22 ml). O produto foi extraído com tolueno (2 vezes 30 ml). A solução de tolueno foi lavada com NaOH a 0,5 N (2 vezes 20 ml), 1 vez com HCl a 1 N (20 ml) e 2 vezes com água (20 ml). A camada orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 1,3 g do intermediário (99). Exemplo A.39

[0156] A uma mistura bem-agitada de NaOH a 20% (solução aquosa) (500 ml) e benzeno (200 ml) a +5°C foi adicionado bromidrato de 2- bromoetanamina (0,3300 mol). A mistura foi agitada durante 10 minutos a +3°C (banho de gelo-sal); em seguida uma solução de cloreto de 2,6- diclorobenzoíla (0,3320 mol) em benzeno (50 ml) foi adicionado no curso de 20 minutos mantendo a temperatura abaixo de +7°C. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos a 20°C. O produto precipitado foi filtrado, lavado com água (5 x 200 ml) até pH de cerca de 7, seco e em seguida dissolvido em CH3CN (200 ml); a solução foi tratada com carvão ativo, concentrado para 135 g e deixada para cristalizar durante 15 horas a +25°C e em seguida durante 2 horas a -10°C. Os cristais foram decantados, secos a vácuo, em seguida triturados ao grau de pó fino e seco a 100°C e 0,05 mm de Hg durante 1 hora, produzindo 82 g do intermediário (100) (ponto de fusão: 110 a 111°C). Exemplo A.40

[0157] Uma mistura do intermediário (91) (0,0220 mol), ácido 4- oxo-1-piperidinacarboxílico de éster de 1,1-dimetiletila (0,0250 mol) e pirrolidina (0,0480 mol) em metanol (150 ml) foi agitada a 80°C durante 20 horas. A mistura reacional foi resfriada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e NaOH a 1N. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE e CH3CN, filtrado, e em seguida seco a vácuo a 50°C, produzindo 3,5 g do intermediário (101).

[0158] O intermediário (101) (0,0130 mol) em THF (100 ml) foi agitado sob atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (0,0170 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 15 minutos. 1-bromo-3-metoxipropano (0,0250 mol) foi adicionado. A mistura rea- cional foi agitada e refluxada durante 20 horas. 1-bromo-3-metóxi- propano extra foi adicionado. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 4,5 g do intermediário (102).

[0159] Uma mistura do intermediário (102) (0,0100 mol) em HCl a 6N (17 ml) e EtOH (50 ml) foi agitada e refluxada durante 3 horas, em seguida resfriada, e o EtOH foi evaporado. A camada aquosa foi alca- linizada com NaOH a 50% (enquanto esfriando). A mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente evaporado, produzindo 1,8 g do intermediário (103). Exemplo A.41

[0160] O intermediário (101) (0,0103 mol) em THF sob atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (0,0120 mol) foi adicionado e em seguida agitado a 40°C durante 15 minutos. Em seguida iodometano (0,0200 mol) foi adicionado e agitado ao refluxo durante 20 horas. A mistura reacional foi resfriada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em CH2Cl2/água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica, eluente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 3 g do intermediário (104).

[0161] Uma mistura do intermediário (104) (0,0075 mol) em HCl a 6N (15 ml) e EtOH (50 ml) foi refluxada durante 20 horas. A mistura reacional foi resfriada, EtOH foi evaporado, o resíduo foi alcalinizado com NaOH a 50% sob resfriamento. Esta mistura foi extraída com CH2Cl2, a camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo, produzindo 1,9 g do intermediário (105). Exemplo A.42

[0162] Uma mistura do intermediário (101) (0,0050 mol) em EtOH (25 ml). HCl a 6N (7 ml) foi adicionado e a mistura reacional resultante foi agitada e refluxada durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e o solvente de EtOH foi evaporado. O concentrado acídico aquoso foi alcalinizado com NaOH a 50%, enquanto resfriando em um banho gelado. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo a 50°C, produzindo 1 g do intermediário (106).

[0163] Uma mistura de dicarbonato de diterc-butila em CHCl3 (5 ml) foi adicionada a uma mistura do intermediário (106) (0,0040 mol) em CHCl3 (10 ml) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 5 minutos e lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE seco a vácuo a 50°C, produzindo 1 g do intermediário (107).

[0164] Ciclopentanocarboxaldeído (0,0080 mol) foi adicionado uma mistura do intermediário (107) (0,0060 mol) em CH2Cl2 (120 ml) ácido acético (1,2 ml), em seguida isopropóxido de titânio (excessivo) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. NaBH3CN (0,5 g) foi adicionado e a mistura re- acional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com uma solução de NaOH a 1N. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resí- duo foi suspenso em DIPE, produzindo 2,5 g do intermediário (108).

[0165] Ácido trifluoroacético (20 ml) foi adicionado em banho de gelo a uma mistura do intermediário (108) (0,0060 mol) em CHCl3 (25 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com CH2Cl2/NaOH a 1N, em seguida a camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 1,8 g do intermediário (109).

[0166] 1-(2,4-di-hidróxi-5-metilfenil)etanona (0,024 mol) e bromoci- clopentano (2,7 ml) foi dissolvido em 2-butanona (16 ml). K2CO3 (5,8 g), iodeto de potássio (quantidade catalítica) e DMSO (3 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 5 horas. A mistura foi resfriada a 40°C e diluída com água (50 ml). O produto foi extraído com tolueno (duas vezes 30 ml). A solução de tolueno foi lavada com NaOH a 0,5 N (duas vezes 20 ml), com HCl a 1 N (uma vez 20 ml) e com água (duas vezes 20 ml). A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 3,5 g do intermediário (110). Exemplo A.44

[0167] 1-(2,4-di-hidróxi-5-metilfenil)etanona (0,018 mol) e interme- diário (23) (0,019 mol) foi dissolvido em 2-butanona (12 ml). K2CO3 (4,4 g), iodeto de potássio (quantidade catalítica) e DMSO (2,2 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante a noite. A mistura foi resfriada a 40°C e diluída com água (50 ml). O produto foi extraído com tolueno (2 vezes 30 ml). A solução de tolueno foi lavada com NaOH a 0,5 N (duas vezes 20 ml), com HCl a 1 N (uma vez 20 ml) e água (duas vezes 20 ml). A camada orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 4,9 g do intermediário (111). Exemplo A.45

[0168] O intermediário (101) (0,013 mol) em THF (150 ml) foi agitado sob fluxo de nitrogênio. Hidreto de sódio (0,017 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 15 minutos. 3-bromo-1- propanol (0,025 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada e re- fluxada durante 20 horas, em seguida resfriada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica- gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,8 g do intermediário (112).

[0169] Uma mistura do intermediário (112) (0,004 mol) e HCl a 6 N (5,4 ml) em EtOH (20 ml) foi agitada e refluxada durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e o solvente de etanol foi evaporado. O concentrado aquoso foi alcalinizado com NaOH a 50%. O solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em CH2Cl2 (+ CH3OH)/um pouco de água + cloreto de sódio. A mistura foi agitada e foi filtrada. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente evaporado, produzindo 0,7 g do intermediário (113). Exemplo A.46

[0170] A uma mistura de 1-(2,4-di-hidróxi-5-metilfenil)-etenona (12,035 mmols) e ácido 4-[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]-ciclo- hexanocarboxílico, éster de etila (12,035 mmols) em 2-butanona (8 ml), iodeto de potássio (quantidade catalítica), carbonato de potássio (3 g) e DMSO (2 ml) foram adicionados. A mistura reacional foi reflu- xada durante 20 horas e resfriada. Água foi adicionada, a mistura rea- cional foi extraída com tolueno. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1 N, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 1,7 g do intermediário (114). Exemplo A.47

[0171] Ácido 2-hidróxi-5-metil-benzoico (328,6 mmols) foi dissolvido em ácido sulfúrico (175 ml concentrado). A mistura foi resfriada a 0°C. Uma mistura de ácido nítrico (15,2 ml concentrado) e ácido sulfúrico (15,2 ml concentrado) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 20°C durante outras 7 horas. A mistura foi filtrada e o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (100 ml*3), secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O produto foi seco a vácuo a 60°C durante 8 horas, produzindo 30 g do intermediário (115).

[0172] O intermediário (115) (152,17 mmols) foi dissolvido em CH3OH (150 ml). Ácido sulfúrico (30 ml concentrado) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada a 85°C durante 16 horas. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo a 60°C durante 12 horas, produzindo 13 g do intermediário (116).

[0173] O intermediário (116) foi dissolvido em THF (165 ml). NaHCO3 (260,5 mmols) foi adicionado, seguido por água (165 ml). Na2S2O4 (156,3 mmols) foi adicionado em porções, seguido por CH3OH (165 ml). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em solução de HCl (2 N). O resíduo foi extraído com CH2Cl2 (2*50 ml). A camada de água foi basi- ficada com NaHCO3 sólido até pH 8, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (50 ml*3) e secada (Na2SO4), fil-trada e evaporada, produzindo 6,6 g do intermediário (117).

[0174] Gás de amônia foi introduzido à CH3OH a -78°C durante 1,5 horas para produzir NH3/CH3OH e foi imediatamente usado nesta reação. O intermediário (117) foi dissolvido em NH3/CH3OH. A mistura foi agitada a 125°C em uma autoclave durante 24 horas. O solvente foi evaporado à pressão reduzida a 50°C. O produto bruto foi purificado através de coluna (eluição gradiente: éter de petróleo/acetato de etila de 15/0 a 4/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O produto foi seco a vácuo a 60°C durante 12 horas, produzindo 4 g do intermediário (118). Exemplo A.48

[0175] Ácido 2-hidróxi-3-metóxi-benzoico éster de metila (137,2 mmols) foi dissolvido em tolueno (600 ml). Cloreto de sulfurila (22,2 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas e em seguida aquecida a 60°C durante 6 horas. Água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi ajustada para pH 7 com Na2CO3. A camada orgânica foi separada e a fase de água foi extraída através de acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e água, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi recristalizado de dioxano para produzir 7,6 g de produto puro. Em seguida o líquido-mãe foi evaporado até a secura e purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho preparativa sobre RP-18 (eluente: CH3CN/água de 45/55 a 85/15 volume/volume com CF3COOH a 0,1%). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para produzir 9,6 g de produto puro. Duas bateladas de produto puro foram combinadas e usadas na próxima etapa, produzindo 17,2 g do intermediário (119).

[0176] O intermediário (119) (35,09 mmols) foi dissolvido em amô- nia saturada em CH3OH (400 ml). A reação foi agitada a 125°C em um tubo lacrado durante 24 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com a mistura de éter de petróleo (20 ml) e éter de isopropila (20 ml). O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 6,2 g do intermediário (120). Exemplo A.49

[0177] Ácido 2,4-di-hidróxi-benzoico, éster de metila (892,9 mmols) foi dissolvido em DMF (1200 ml). 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (892,9 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho (elu- ente: CH3CN/H2O de 30/70 a 60/30 com CF3COOH a 0,1%). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O produto foi seco a vácuo a 50°C durante 12 horas, produzindo 45 g do intermediário (121).

[0178] O intermediário (121) (148,08 mmols) foi dissolvido em DMF (350 ml). Iodeto de sódio (7,40 mmols) e Na2CO3 (296,15 mmols) foi adicionado. Uma solução de bromo-ciclo-pentano (296,15 mmols) em DMF (100 ml) foi adicionada a 25°C durante 30 minutos. A mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura foi resfriada a 25°C, o Na2CO3 foi filtrado. O filtrado foi lavado com solução de NaOH a 2N (200 ml). A mistura foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combi- nadas, lavadas com água, secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de acetato de etila, produzindo 21,5 g do intermediário (122).

[0179] Gás de amônia foi assimilado em CH3OH na batelada de gelo/acetona seco durante 30 minutos para produzir NH3/CH3OH. O intermediário (122) (70,1832 mmols) foi dissolvido em NH3/CH3OH (1000 ml). A mistura foi agitada a 125°C e 3 MPa na autoclave durante 24 horas. A reação foi seguida através de Cromatografia de Camada Fina (éter de petróleo /acetato de etila a 1:1, v/v). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter de di- isopropila. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo a 50°C durante 24 horas, produzindo 16,4 g do intermediário (123). Exemplo A.50

[0180] O intermediário (121) (98,7 mmols) foi dissolvido em DMF (200 ml). 2-bromo-propano (197 mmols), iodeto de sódio (4,9 mmols) e K2CO3 (197 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 15 horas. K2CO3 foi filtrado. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (200 ml). A mistura foi lavada com água (30 ml). O orgânico foi separado, seco (Na2SO4), filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado através de coluna sobre sílica-gel (eluente: éter de petróleo /CH2Cl2 de 99/1 a 30/1). As frações de produto foram coletadas e secadas, produzindo 6,1 g do intermediário (124).

[0181] O intermediário (124) (24,9 mmols) foi dissolvido em amô- nia saturada em CH3OH (180 ml). A reação foi agitada a 125°C em um tubo lacrado durante 24 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com uma mistura de éter de petróleo (20 ml) e éter de isopropi- la (20 ml). O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 5,4 g do intermediário (125). Exemplo A.51

[0182] Uma mistura de 1-(2-hidróxi-5-metil-3-nitrofenil)-etenona (92 mmols), ácido 4-oxo-1-piperidinacarboxílico, éster de 1,1- dimetiletila(110 mmols) e pirrolidina (220 mmols) em CH3OH (600 ml) foi agitada durante 3 horas a 80°C. A mistura reacional foi resfriada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo a 50°C, produzindo 17 g do intermediário (126).

[0183] O intermediário (126) (44 mmols) foi dissolvido em meta- nol(300 ml) e a mistura foi hidrogenada a 25°C com paládio/carbono (10%) (3 g) como um catalisador e na presença de uma solução de tiofeno (1 ml). Após a captação de hidrogênio (3 equivalentes), a mistura reacional foi filtrada para remover o catalisador. O filtrado foi concentrado até a secura, suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo a 50°C, produzindo 14 g do intermediário (127).

[0184] Titanioisopropóxido (10 ml) foi adicionado a uma mistura do intermediário (127) (5,7 mmols) em CH2Cl2 (120 ml) e CH3COOH (1,2 ml). Ciclopentanocarboxaldeído (7 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. NaBH3CN (0,5 g) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, lavada com água, secada com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (CH2Cl2/CH3OH 98/2). As fra-ções puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,7 g do intermediário (128).

[0185] CF3COOH (13 ml) foi adicionado em um banho de gelo a uma mistura do intermediário (128) (4 mmols) em CHCl3 (20 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado. O resíduo foi extraído em CH2Cl2/NaOH a 1N. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo, produzindo 0,66 g do intermediário (129). Exemplo A.52

[0186] Titanioisopropóxido (10 ml) foi adicionado a uma mistura do intermediário (127) (7,2 mmols) em CH2Cl2 (120 ml) e CH3COOH (1,2 ml). Ciclopentanona (7 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agi-tada à temperatura ambiente durante 30 minutos. NaBH3CN (0,6 g) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 ho-ras, lavada com água, secada com MgSO4, filtrada e o solvente foi eva-porado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (CH2Cl2/CH3OH 98/2). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,8 g do intermediário (130).

[0187] CF3COOH (20 ml) foi adicionado em um banho de gelo a uma mistura do intermediário (130) (6,7 mmols) em CHCl3 (40 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, produzindo 1,5 g do intermediário (131). Exemplo A.53

[0188] Tetra-hidro-4H-piran-4-ona (10 mmols) foi adicionado a uma mistura do intermediário (127) (5,7 mmols) em CH2Cl2 (120 ml) e ácido acético (1,2 ml). Titanioisopropóxido (12 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. NaBH3CN (0,7 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (CH2Cl2/CH3OH 99/1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,2 g do intermediário (132).

[0189] CF3COOH (17 ml) foi adicionado em um banho de gelo a uma mistura do intermediário (132) (5,3 mmols) em CHCl3 (30 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, produzindo 1 g do intermediário (133). Exemplo A.54

[0190] Uma mistura do intermediário (127) (8,7 mmol) e parafórmio (0,26 g) em CH3OH foi hidrogenada com paládio/carbono a 10% (0,5 g) como um catalisador na presença da solução de tiofeno (0,5 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo, produzindo 2 g do intermediário (134).

[0191] O intermediário (134) (5,5 mmols) foi agitado em CHCl3 (30 ml). CF3COOH (18 ml) foi adicionado em um banho de gelo. A mistura reacional foi agitada em um banho de gelo durante uma hora. A mistura foi neutralizada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 1,55 g do intermediário (135). Este produto foi usado sem purificação adicional. Exemplo A.55

[0192] A uma solução agitada do intermediário (127) (8,7 mmols) em 1,2-dicloro-etano (26 ml) sob N2 foi adicionado 2-metóxi-1-propeno (13 mmols), ácido acético (0,5 ml) e NaBH(OAc)3 (2,8 g). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi lavada com NaOH a 1 N. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH a 99/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,8 g do intermediário (136).

[0193] O intermediário (136) (4,7 mmols) em CHCl3 (25 ml) foi agitado. CF3COOH (14 ml) foi adicionado em um banho de gelo. A mistura reacional foi agitada durante uma hora. A mistura foi neutralizada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, sob resfriamento. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 1,3 g do intermediário (137). Exemplo A.56

[0194] 4-cloro-2-metóxi-fenol (63,058 mmols) foi dissolvido em BF3.HOAc (72 ml). A mistura foi aquecida a 135°C durante 24 horas. Depois de resfriar a 40°C a mistura foi vertida em gelo. A mistura foi extraída (CH2Cl2). As camadas orgânicas foram lavadas com água. A camada orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado. O re-síduo (10 g) foi purificado com cromatografia de coluna (CH2Cl2/Heptano 70/30), produzindo o intermediário (138) e 4,9 g do intermediário (139). Exemplo A.57

[0195] O intermediário (107) (8,66 mmols) foi dissolvido em mmols) e cloreto de ciclopentanoacetila (9,526 mmols) foi adicionado. Depois de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, foi adicionada água à mistura reacional. A mistura foi extraída (CH2Cl2) e a camada orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi usado como tal, produzindo 4,5 g do in-termediário (140).

[0196] O intermediário (140) (4,38 mmols) foi dissolvido em EtOH (30 ml). HCl (6M, 43,804 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi refluxada durante 1 hora e resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com DIPE e seco. O resíduo foi usado na forma bruta, produzindo 1,66 g do intermediário (141).

[0197] Outros compostos de intermediário que foram usados na pre-paração dos compostos finais são compostos conhecidos na técnica tais como, 2-hidróxi-4-metóxi-benzamida, 2-acetil-4-cloro-5-metilfenila, 2- hidróxi-4-acetamido-5-clorobenzamida, 5-cloro-2,4-di-hidróxi-benzamida, 2-acetil-5-aminofenol, 2-acetilfenol, 2-acetil-4,5-dimetilfenol, 2-acetil-4- metilfenol, 2-acetilbenzeno-1,3-diol, 2-acetil-5-etoxifenol, 2-acetil-4- metoxifenol, 1-(2-etil-6-metóxi-fenil)-etanona, 1-(2-hidróxi-3,4-dimetóxi- fenil)-etanona, 1-(2-hidróxi-4,5-dimetoxifenil)-etanona, 1-(4-etóxi-2- hidróxi-3-metilfenil)-etanona, 1-(2-hidróxi-4,6-dimetoxifenil)-etanona, 1-(2- hidróxi-4-metoxifenil)-etanona, 1-(4-flúor-2-hidroxifenil)-etanona, 4-amino- 1-metilpiperidina, 1-(3,5-dicloro-2-hidróxi-fenil)-etanona, 1-(5-flúor-2- hidroxifenil)-etanona, 1-(5-etóxi-2-hidróxi-fenil)-etanona, 1-(3-bromo-5- cloro-2-hidroxifenil)-etanona, 1-(2,6-di-hidróxi-4-metoxifenil)-etanona, 1- (5-cloro-2-hidroxifenil)-etanona, 1-[2-hidróxi-6-(2-propenilóxi)-fenil]- etanona, 1-(2-hidróxi-4-metilfenil)-etanona, 1-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)- etanona, 1-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)-etanona, 1-(3-amino-2-hidróxi-5- metilfenil)-etanona, 1-[2-hidróxi-3-metil-4-(fenil-metóxi)fenil]-etanona, 1- (3,5-diflúor-2-hidroxifenil)-etanona, 1-(5-etil-2-hidroxifenil)-etanona, 1-[2- hidróxi-5-(trifluorometóxi)fenil]-etanona, 1-(2-hidróxi-3,6-dimetoxifenil)- etanona, 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)-etanona, 1-(2-hidróxi-5-nitrofenil)- etanona, 1-(2-flúor-6-hidroxifenil)-etanona, 1-(terc-butóxi-carbonil)-4- aminopiperidina, ácido N-(3-acetil-2-hidróxi-5-metilfenil)-carbâmico de éster de 1,1-dimetiletila, 1-(3-cloro-2-hidroxifenil)-etanona, 3-metóxi-1- propanamina, N-(4-acetil-3-hidroxifenil)-acetamida, tetra-hidro-2H-piran- 4-amina, anidrido de ácido trifluoroacético, cloridrato de ciclopentanome- tanamina, 2'-hidróxi-3'-metóxi-5'-metil-acetofenona, 2',3'-di-hidróxi-5'- metil-acetofenona, e 3-amino-5-cloro-2-hidróxi-benzamida. B. Preparação dos Compostos Finais Exemplo B.1

[0198] Cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (0,00723 mol) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente em 5 minutos para uma mistura do intermediário (5) (0,00482 mol) e DIPEA (0,024 mol) em CH2Cl2 (20 ml) e DMF (20 ml). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi precipitado em DIPE e o precipitado foi filtrado, produzindo 0,710 g do composto (1). Exemplo B.2

[0199] Uma mistura do composto (1) (0,0021 mol) e formaldeído (0,124 g) em THF (50 ml) e metanol (100 ml) foi hidrogenada com platina sobre carbono (5%; 0,3 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (0,3 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho. As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado de CH3CN e o precipitado foi filtrado, produzindo 0,143 g do composto (2). Exemplo B.3

[0200] Pirrolidina (0,0009 mol) foi adicionada a uma mistura do in-termediário (8) (0,009 mol) e intermediário (9) (0,009 mol) em tolueno. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 16 horas usando um separador de água Decan Stark. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2. Esta mistura foi lavada com água, lavada com salmoura e em seguida foi lavada novamente com água. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho. As frações de produto foram coletadas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado sob DIPE e o precipitado foi filtrado e seco, produzindo 0,151 g do composto (3). Exemplo B.4

[0201] NaBH4 (0,00055 mol) foi adicionado a uma solução do composto (7) (0,00046 mol) em EtOH (5 ml) e agitado durante a noite a 50°C. A mistura reacional foi extinguida com NH4Cl. Esta mistura foi extraída 2 vezes com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapo-rado, produzindo 0,190 g do composto (17). Exemplo B.5

[0202] O composto (17) (0,00039 mol) e trietilsilano (0,0039 mol) em ácido trifluoroacético (0,00235 mol) e CH2Cl2 (5 ml) foi aquecido durante a noite a 60°C em um tubo lacrado. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2. Esta mistura foi lavada com solução aquosa de NH3 e lavada com água. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH a 97/3). As frações de produto foram coletadas e o sol-vente foi evaporado, produzindo 0,089 g do composto (10). Exemplo B.6

[0203] Uma mistura do composto (21) (0,0167 mol), éster de 1,1- dimetiletila de ácido 4-[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]-1-piperidinacarboxílico (0,0283 mol) e K2CO3 (6,9 g) em CH3CN foi agitada e refluxada durante 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (200 ml) foi adicionada. Esta mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 x 150 ml). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida. CH3CN (50 ml) foi adicionado. A solução oleosa bruta foi deixada repousar e o precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com DIPE e seco, produzindo 6,16 g do composto (22). Exemplo B.7

[0204] O composto (22) (0,0092 mol) foi dissolvido em CH2Cl2 (100 ml). Uma solução de ácido trifluoroacético em CH2Cl2 (50%) (40 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (100 ml). A solução orgânica foi lavada com Na- OH a 1N, em seguida secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapo-rado. O resíduo foi precipitado em DIPE, filtrado e seco (vácuo, 50°C), produzindo 3,28 g do composto (23).

[0205] Esta reação também pode ser realizada usando HCl dissolvido em isopropanol ou dioxano.

[0206] O composto (99) foi analogamente preparado a partir do composto (103) usando HCl dissolvido em dioxano. Exemplo B.8

[0207] O composto (23) (0,00264 mol) foi dissolvido em metanol (20 ml). Formaldeído (0,00792 mol) foi adicionado em uma porção, seguida pela adição de NaBH(OAc)3 (95%) (0,0792 mol). A mistura rea- cional foi agitada durante 3 horas a 55°C. NaBH(OAc)3 extra (95%) (1 g) foi adicionado (evolução de gás durante 10 minutos). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (100 ml) foi adicionada e Na- OH a 1N (até 50 ml) foi adicionado. Esta mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi precipitado em DIPE, em seguida foi filtrado e seco (50°C, durante a noite, sob pressão reduzida), produzindo 0,984 g do composto (26). Exemplo B.9

[0208] O composto (23) (0,00176 mol) e DIPEA (0,00880 mol) foi dissolvido em CH2Cl2 e resfriado a 0°C. Cloreto de acetila (0,00352 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante uma hora a 0°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, lavado com água, seco, filtrado e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo (óleo bruto) foi cristalizado de CH3CN. As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O pre-cipitado foi filtrado e seco, produzindo 0,825 g do composto (27). Exemplo B.10

[0209] Uma mistura do composto (42) (0,00173 mol) em CH2Cl2 (11 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Uma mistura de ácido tri- fluoroacético (4 ml) e CH2Cl2 (p.a.) (5 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água/CH3CN e alcalinizado com NaOH a 1N. O precipitado resultante foi filtrado e seco, produzindo 0,501 g do composto (43). Exemplo B.11

[0210] 1-(2-hidroxifenil)etanona (0,021 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (8) (0,013 mol) e pirrolidina (0,043 mol) em metanol (40 ml). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas a 80°C, em seguida resfriada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (200 ml). A solução orgânica foi lavada com água, em seguida com salmoura, em seguida secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH a 200/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 2,6 g do composto (45).

[0211] O composto (103) foi analogamente preparado usando os intermediários (8) e (84). Exemplo B.12

[0212] Reação em forno de micro-ondas. O composto (87) (0,00549 mol), Pd(OAc)2 (0,24 g), BINAP (0,27 g) e Cs2CO3 (0,01097 mol) foram dissolvidos em 1-metil-2-pirrolidinona (60 ml). Em seguida, tetra-hidro-2H-piran-4-amina (0,01097 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 50 minutos a 110°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi diluído com CH2Cl2, em seguida lavado com água (2 x), seco (MgSO4), filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho preparativa. As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi acidificado com HCl/1,4-dioxano. O sal foi filtrado e seco, produzindo 0,48 g do composto (88). Exemplo B.13

[0213] O composto (74) (0,0107 mol) foi dissolvido em metanol (150 ml). Níquel de Raney (quantidade catalítica) foi adicionado. A mistura foi hidrogenada durante 12 horas. Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 1,4- dioxano e convertido no sal de ácido propanol. O precipitado foi filtrado e do composto (91). Exemplo B.14

[0214] Reação sob atmosfera (0,0065 mol) foi dissolvido em CH2Cl2 e resfriado para -20°C. BBr3 (30 ml) foi adicionado a 20°C. A mistura reacional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada (extinguindo BBr3). O pH foi ajustado para pH 7 por adição de K2CO3. CH2Cl2 foi adicionado. A mistura foi lavada com água (2 x). A camada orgânica foi sepa- rada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho. As frações de produto foram coletadas e cloreto de sódio foi adicionado até saturação. K2CO3 foi adicionado para deixar pH para valor 9. CH2Cl2 foi adicionado. A camada orgânica foi separada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi seco (forno a vácuo), produzindo 0,350 g do composto (93). Exemplo B.15

[0215] O composto (83) (0,0110 mol) foi dissolvido em CH2Cl2 (400 ml). Acetato de acetila (0,0100 mol) e Et3N (6,8 ml) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com água, em seguida com uma solução de Na2CO3 aquosa saturada e novamente com água. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo o composto (96).

[0216] O composto (100) foi analogamente preparado a partir do composto (99). Exemplo B.16

[0217] K2CO3 (0,0056 mol) e 1-bromobutano (0,0022 mol) foram adicionados a uma solução do composto (121) (0,0022 mol) em DMF (20 ml) e a mistura reacional foi agitada durante 12 horas a 80°C. A mistura reacional foi vertida em água (30 ml). Esta mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica separada foi lavada com água. O sol- vente da camada orgânica separada foi evaporado. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia líquida de alto desempenho. As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzin- do 0,6 g do composto (97). Exemplo B.17

[0218] Peneiras moleculares 4Â (15 g) e em seguida PTSA (0,0013 mol) foram adicionadas a uma solução do intermediário (17) (0,0132 mol) e intermediário (82) (0,0158 mol) em tolueno (30 ml) e foram agitadas e refluxadas durante 12 horas a 50°C. O tolueno foi evaporado (a vácuo). O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2. A mistura foi lavada com NaOH (2N) e em seguida lavada com salmoura. A camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica (eluente: éter de petróleo/EtOAc/(NH3 a 7N em metanol) 100/100/1 e 0/50/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de EtOH e o precipitado foi filtrado, produzindo 2,2 g do composto (151).

[0219] O composto (135) foi analogamente preparado usando os intermediários (8) e (98). Exemplo B.18

[0220] Uma mistura do composto (87) (0,0005 mol), NH2OH. HCl (0,0009 mol) e NaOAc (0,075 g) em EtOH foram agitados e refluxados durante 4 horas. Depois que a reação foi completada, a mistura reaci- onal foi resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e cristalizado de metanol, produzindo o composto (106). Exemplo B.19

[0221] O composto (104) (0,0003 mol) foi dissolvido em THF (10 ml) e em seguida HCl a 1N (0,8 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 70°C. A reação foi alcalinizada com NaHCO3, extraída e lavada com água. A mistura foi secada sobre isolute e o solvente foi evaporado, produzindo o composto (108). Exemplo B.20

[0222] O composto (108) (0,0015 mol) foi hidrogenado usando-se platina sobre carbono (5%) (0,3 g) em metanol (40 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), a mistura reacional foi filtrada. O solvente foi evaporado. O produto foi purificado através de cromato- grafia líquida de alto desempenho de fase reversa. O resíduo foi extraído (CH2Cl2/H2O), seco e filtrado e o solvente foi evaporado, produzindo o composto (117). Exemplo B.21

[0223] Uma mistura do composto (81) em metanol foi hidrogenada durante 12 horas com Níquel de Raney como catalisador. Após a cap- tação de hidrogênio (3 equivalentes) o catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado, produzindo 0,92 g do composto (121). Exemplo B.22

[0224] Uma mistura do composto (120) (0,0012 mol) e iodociclo- pentano (0,0050 mol) foi aquecida em um forno de micro-ondas durante 40 minutos a 180°C. A mistura reacional residual bruta foi dividida entre CH2Cl2 (+ metanol) e uma solução de amônia aquosa. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. A reação foi 4 vezes terminada. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho. As frações de produto foram coletadas e parte do solvente foi evaporado. O concentrado foi dividido entre CH2Cl2 e água (com uma gota de amônia). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo a 50°C, produzindo 0,09 g do composto (127). Exemplo B.23

[0225] A uma mistura do composto (41) (0,0020 mol), cloreto de sódio (0,482 g) e oxona (0,0020 mol) em 2-propanona (150 ml), água (150 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. O solvente foi evaporado. O produto foi extraído com CH2Cl2, poucas gotas de metanol e uma solução de NaHCO3 aquosa. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia de coluna (CH2Cl2 para 90/10 CH2Cl2/CH3OH(NH3)). As frações de- sejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo o composto (130). Exemplo B.24

[0226] Uma mistura do intermediário (113) (0,0043 mol), intermediário (100) (0,0050 mol) e DIPEA (0,0055 mol) em DMF (25 ml) foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica- gel (eluente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DI- PE, filtrado e seco (vácuo, 40°C), produzindo 0,4 g do composto (141). Exemplo B.25

[0227] A uma mistura do composto (40), cloreto de sódio (0,157 g) e oxona (0,0007 mol) em acetona (50 ml), água (50 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado. O produto foi extraído com CH2Cl2, poucas gotas de metanol e NaHCO3. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado com croma- tografia de coluna (eluente: CH2Cl2 para 90/10 CH2Cl2/CH3OH(NH3)) As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo o composto (180).

[0228] Uma solução do composto (123) (0,0016 mol) em DMF (5 ml) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (0,0016 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 10 minutos. 1-bromo-3-metoxipropano (0,0027 mol) foi adicionado e a mistura reacional resultante foi agitada durante uma hora a 70°C. A mistura reacional foi resfriada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 0,8 g do composto (181). Exemplo B.27

[0229] O composto (120) (0,0011 mol) e 1-bromo-3-metoxipropano (0,5 g) foram agitados a 180°C durante 30 minutos. A mistura foi resfriada. A mistura foi dividida entre CH2Cl2 (+ metanol) e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa. As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em água (+ gota de NH3)/CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, e filtrado. A fração foi ressubmetida a cromatografia líquida de alto desempenho. As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado como um oxalato de acetato de etila, em seguida filtrado e seco a vácuo a 50°C, produzindo 0,035 g do composto (133). Exemplo B.28

[0230] O composto (129) (0,4 mmol) foi dissolvido em CH3CN (5 ml). N-clorossuccinimida (0,051 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 65°C durante 8 horas e também agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, a mistura foi extraída (CH2Cl2/H2O, NaHCO3). A fase orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa, método A, produzindo 39 mg do composto (208). Exemplo B.29

[0231] Bromo-ciclopentano (4,856 mmols) foi adicionado a uma mistura do composto (235) (3,237 mmols), K2CO3 (4,208 mmols) e iode- to de potássio (catalisador) em DMF (40 ml). A mistura reacional foi agitada durante 22 horas a 60°C. Mais bromo-ciclopentano (0,1 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante outras 3 horas. Depois de resfriar para a temperatura ambiente, foi adicionada água. A mistura reacional foi extraída (CH2Cl2/H2O). As camadas orgânicas foram seca-das, filtradas e o solvente foi evaporado. A mistura foi purificada com cromatografia de coluna (CH2Cl2/CH3OH(NH3) 96/4). As frações deseja-das foram coletadas, o solvente foi evaporado (1g). O resíduo foi crista-lizado de DIPE, produzindo 530 mg do composto (189). Exemplo B.30

[0232] Uma mistura do composto (233) (1,4 g) e parafórmio (0,090 g) em CH3OH (40 ml) foi hidrogenada com paládio/carbono a 5% (0,05 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,1 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de alto desempenho. O solvente foi evaporado. A segunda fração precisou ser purificada novamente com cromatografia de coluna de alto desempenho usando o método A. O solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco, produzindo 77 mg do composto (239). Exemplo B.31

[0233] Uma mistura de 2,6-dicloro-N-[2-(4-oxo-1-piperidinil)etil]- benzamida (9 mmols), intermediário (114) (12,485 mmols) e pirrolidina (18 mmols) em CH3OH (300 ml) foi agitada a 80°C durante 48 horas e resfriada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi extraído em CH2Cl2/H2O. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cro- matografia usando o método A. Duas frações foram coletadas e o sol-vente foi evaporado. A fração 1 foi cristalizada como um oxalato em acetato de etila, filtrada e secada a vácuo a 50°C, produzindo 305 mg do composto (222). A fração 2 foi cristalizada como um oxalato em acetato de etila, filtrada e secada a vácuo a 50°C, produzindo 147 mg do composto (199). Exemplo B.32

[0234] A reação foi executada sob atmosfera de N2. O composto (226) (5,58 mmols) foi dissolvido em ácido acético (glacial seco, 30 ml) e ciclopentanona (39,06 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. NaBH3CN (33,5 mmols) foi adicionado em por-ções. A mistura reacional foi agitada a 25° C durante 2 horas. Outros 500 mg de ciclopentanona foram adicionados e a reação foi continuada em agitação durante 1 hora a 25°C. Água (30 ml) e CH2Cl2 (100 ml) foram adicionados e esta solução foi ajustada para pH 8 por Na2CO3 sólido. Em seguida esta mistura foi filtrada para remover sal inorgânico. A fase de água foi novamente extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas através de salmoura e água, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho preparativa sobre RP-18 (eluente: CH3CN/H2O de 45/55 a 85/15 volume/volume com CF3COOH a 0,1%). As frações desejadas foram coletadas, basificadas para pH 8 com NaHCO3 e extraídas duas vezes através de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, foram lavadas duas vezes com água, secadas sobre Na2SO4, filtradas e foram evaporadas para produzir o produto puro. O produto também foi seco em forno a vácuo a 60°C durante 12 horas, produzindo 1,16 g do composto (223). Exemplo B.33

[0235] A reação foi executada em um forno de micro-ondas. Uma mistura do composto (226) (6,20103 mmols), 1,1'-oxibis[2-bromo-etano (31,0051 mmols), carbonato de potássio (12,4021 mmols) e iodeto de sódio (0,6201 mmols) em DMF (30 ml) foi agitada a 140°C durante 40 minutos. O carbonato de potássio foi filtrado. O filtrado foi concentrado e dissolvido em CH3OH e descolorido por carbono ativo. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia líquida de alto desempenho preparativa (CH3CN/H2O de 15/85 a 40/60 com CF3COOH a 0,1%). O produto foi basificado com Na2CO3 sólido até o pH 9, e o CH3CN foi evaporado. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água (2 vezes 10 ml), filtrado e em seguida recristalização de CH3CN. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo a 80°C durante 1 hora, produzindo 563,36 mg do composto (205).

[0236] As tabelas F-1, F-2, F-3, F-4 e F-5 listam os compostos que foram preparados de acordo com um dos Exemplos acima referidos.

C.1 Pontos de Fusão

[0237] Para vários compostos, os pontos de fusão (p.f.) foram deter-minados. Os valores ou são valores de pico ou faixas de fusão, e foram obtidos com incertezas experimentais que estão geralmente associadas com este método analítico. Os pontos de fusão que estão informados na Tabela F-6 foram obtidos com um DSC823e (Mettler-Toledo; gradiente térmico de 30°C/minuto, temperatura máxima de 400°C), um Diamond DSC (PerkinElmer; gradiente térmico de 10°C/minuto, temperatura máxi-ma 300°C), um aparelho de ponto de fusão WRS-2A (Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd.; taxa de aquecimento linear 0,2 a 5,0°C/minuto, temperatura máxima de 300°C) ou uma bancada quente de Kofler (consistindo em uma placa aquecida com gradiente térmico linear, um ponteiro corrediço e uma escala de temperatura em graus Celsius). Tabela F-6: pontos de fusão (p.f. está definido como ponto de fusão).

(*): medido com mecanismo de ponto de fusão WRS-2A (**): medido com Diamond DSC de PerkinElmer usando-se um gradiente térmico de 10°C/minuto C.2 Procedimentos de LCMS Procedimento Geral A

[0238] A medição de HPLC foi executada usando-se um sistema Alliance HT 2790 (Waters) que compreende uma bomba quaternária com desgaseificador, um coletor de amostras automático, um forno de coluna (ajustado em 40°C, a menos que de outra forma indicado), um detector de arranjo de diodo (DAD) e uma coluna tal como especificada nos respectivos métodos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrovaporização. Os espectros de massa foram obtidos por varredura de 100 a 1000 em 1 segundo usando-se um tempo de permanência de 0,1 segundo. A voltagem da agulha capilar foi 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140°C. O nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A obtenção dos dados foi executada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Procedimento Geral B de LCMS

[0239] A medição de HPLC foi executada usando-se um módulo Agilent 1100 que compreende uma bomba, um detector de arranjo de diodo (DAD) (comprimento de onda usado de 220 nm), um aquecedor de coluna e uma coluna tal como especificada nos respectivos métodos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido para uma MSD Agilent Séries G1946C e G1956A. O detector de MS foi configurado com API-ES (ionização de eletrovaporização por pressão atmosférica). Os espectros de massa foram obtidos por varredura de 100 a 1000. A voltagem da agulha capilar foi 2500 V para o modo de ionização positiva e 3000 V para o modo de ionização negativa. A voltagem de fragmentação foi de 50 V. A temperatura de gás de secagem foi mantida a 350°C a um fluxo de 10 l/minuto. Procedimento Geral C de LCMS

[0240] A medição de LC foi executada usando-se um sistema de UPLC Acquity (Waters) que compreende uma bomba binária, um or-ganizador de amostra, um aquecedor de coluna (ajustado em 55°C), um detector de arranjo de diodo (DAD) e uma coluna tal como especificada nos respectivos métodos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrovaporização. Os espectros de massa foram obtidos por varredura de 100 a 1000 em 0,18 segundo usando um tempo de permanência de 0,02 segundo. A voltagem da agulha capilar foi 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140°C. O nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A obtenção dos dados foi executada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynxOpenlynx. LCMS - Procedimento 1

[0241] Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio a 25 mM + 5% de acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram usadas para executar uma condição gradiente de 100% de A a 1% de A, 49% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 1% de A e 99% de B em 1 minuto e se manteve estas condições durante 1 minuto e reequilibradas com 100% de A durante 1,5 minutos. Um volume de injeção de 10 μl foi usado. A voltagem de cone foi 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa. LCMS - Procedimento 2

[0242] Além do procedimento geral A: o aquecedor de coluna foi ajustado em 60°C. HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio a 25 mM + 5% de acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram usadas para executar uma condição gradiente de 100% de A a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B em 0,5 minuto e manteve estas condições durante 1 minuto e reequilibradas com 100% de A durante 1,5 minutos. Um volume de injeção de 10 μl foi usado. A voltagem de cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa. LCMS - Procedimento 3

[0243] Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna Atlantis C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 70% de metanol + 30% de H2O; fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em 95/5 de H2O/metanol) foram usadas para executar uma condição gradiente de 100% de B a 5% de B + 95% de A em 12 minutos. Um volume de injeção de 10 μl foi usado. A voltagem de cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa. LCMS - Procedimento 4

[0244] Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2,0 mm, 5 μm com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: água com TFA a 0,1%; fase móvel B: acetonitrila com TFA a 0,05%) foram usadas. Primeiro, 100% de A foi mantido durante 1 minuto. Em seguida um gradiente foi aplicado para 40% de A e 60% de B em 4 minutos e mantido durante 2,5 minutos. Volumes de injeção típicos de 2 μl foram usados. A temperatura do forno foi de 50°C. (Polaridade de MS: positiva). LCMS - Procedimento 5

[0245] Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2,0 mm, 5 μm com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis (fase mó- vel A: água com TFA a 0,1%; fase móvel B: acetonitrila com TFA a 0,05%) foram usadas. Primeiro, 90% de A e 10% de B foi mantido du-rante 0,8 minutos. Em seguida um gradiente foi aplicado para 20% de A e 80% de B em 3,7 minutos e mantido durante 3 minutos. Volumes de injeção típicos de 2 μl foram usados. A temperatura do forno foi 50°C. (Polaridade de MS: positiva). LCMS - Procedimento 6

[0246] Além do procedimento geral C: UPLC de fase reversa (Cromatografia Líquida de Ultradesempenho) foi executada em uma coluna C18 de etilsiloxano em ponte/híbrido de sílica (BEH) (1,7 μm de 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em H2O/metanol a 95/5; fase móvel B: metanol) foram usadas para executar uma condição gradiente de 95% de A e 5% de B a 5% de A e 95% de B em 1,3 minutos e mantida durante 0,2 minutos. Um volume de injeção de 0,5 μl foi usado. A voltagem de cone foi 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa. LCMS - Procedimento 9

[0247] Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna Ultimate XB-C18, 50 x 2,1 mm, 5 μm com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel C: 10 mmol/L de NH4HCO3; fase móvel D: acetonitrila) foram usadas. Primeiro, 90% de C e 10% de D foi mantida durante 0,8 minutos. Em seguida um gradiente foi aplicado para 20% de C e 80% de D em 3,7 minutos e mantido durante 3 minutos. Volumes de injeção típicos de 2 μl foram usados. A temperatura do forno foi 50°C. (Polaridade de MS: positiva). LCMS - Procedimento 10

[0248] Além do procedimento geral A: o aquecedor de coluna foi ajustado em 45°C. HPLC de fase reversa foi executada em uma colu- na Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Três fases móveis (fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em H2O/metanol a 95/5; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram usadas para executar uma condição gradiente de 100% de A a 1% de A, 49% de B e 50% de C em 7 minutos e manteve estas condições durante 1 minuto. Um volume de injeção de 10 μl foi usado. A voltagem de cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva. Tabela F-7: Dados de LC/MS - Tempo de retenção (ÍR em minutos do componente principal), pico de (MH)+ (da base livre), procedimento de LCMS

D. Dados Farmacológicos D.1 Ensaio de hENT1-NBMPR-ERYTH

[0249] A afinidade de compostos com relação ao transportador de ENT1 humano foi determinada em um ensaio de ligação usando-se [3H]NBMPR (19,9 Ci/mmol) de Moravek Biochemicals (Brea, CA). Os eritrócitos foram isolados de sangue de ser humano anticoagulado com EDTA recentemente isolado. 4 ml de sangue total humano foram diluídos em 11 ml de tampão de lavagem (MOPS a 20 mM, NaCl a 130 mM, pH 7,4) e centrifugados a 800 g durante 5 minutos. Os eritrócitos foram lavados duas vezes com tampão de lavagem por centrifugação a 800 g durante 5 minutos e em seguida re-suspensos em tampão de lavagem para o volume de sangue total original e armazenados a - 80°C. Experimentos de ligação foram executados em equilíbrio de ligação aparente (incubação em 30 minutos à temperatura ambiente) com células vermelhas do sangue lavadas diluídas a 1:200 em tampão de ensaio (Tris a 20 mM, NaCl a 140 mM, NaCl a 5 mM, MgCl2 a 2 mM, EDTA a 0,1 mM, Glicose a 5 mM, pH 7,4) e 1 nM de radioligante. Os compostos de teste foram pré-incubados com as células vermelhas do sangue durante 30 minutos à temperatura ambiente. A ligação não- específica foi estimada na presença de 1 μM de Draflazina. A incubação foi interrompida por filtragem rápida usando-se placas de filtragem Unifilter-96 GF/C em uma colhetora PerkinElmer Filtermate de 96 poços seguida por três lavagens com tampão de ensaio gelado. A radioatividade ligada foi determinada por contagem de cintilação líquida (Topcount, (PerkinElmer)). Os valores de pIC50 = -log(IC50) foram listados na Tabela F-8 abaixo. Tabela F-8: Valores de PIC50 para inibição do transportador ENT1

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)

em que

em que n é um número inteiro 0 ou 1; R13 representa hidróxi ou halo; R14 representa hidrogênio ou C1-6alquila; nos radicais bivalentes (a-4), (a-5) e (a-6) qualquer dos átomos de hidrogênio no mesmo ou em um diferente átomo de carbono pode ser substituído por halo; R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, halo ou C1-6alquila; R3, R4, R5 e R6 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, halo, C1-6alquila, poli-haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila, NO2, Ciclo1, Ciclo2, ou X-R8 em que X representa O ou NR9, em que R9 é hidrogênio, C1-6alquila ou C1-6alquilóxiC1-6alquila, e em que R8 é hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C3-6cicloalquila, poli-haloC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarbonila, poli- haloC1-6alquilcarbonila, Ciclo2, -(C=O)-(CH2)m-Ciclo2, -(C=O)-(CH2)m- CH2-OH, -(C=O)-(CH2)m-CH2-O-C1-4alquila ou C1-6alquila substituída com halo, hidróxi, ciano, C3-6cicloalquila, C1-6alquilóxi, aminocarbonila, fenila, Ciclo1, ou Ciclo2, ou NR11R12 em que R11 e R12 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, 6alquilcarbonila, ou C1-6alquiloxicarbonila; m é um número inteiro 0, 1 ou 2; Ciclo1 é selecionado de

em que R10 é hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C1- 6alquiloxicarbonila ou C1-6alquiloxicarbonila substituída com halo ou hidróxi; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são igualmente halo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são igualmente C1-4alquila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o radical -A-B- representa (a-1).

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o radical -A-B- representa (a-2).

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio e R5 é X-R8.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-(2-{7-[(1-acetilpiperidin- 4-il)óxi]-6-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidin]-1'- il}etil)-2,6-diclorobenzamida ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-[2-(7-amino-8-cloro-4- oxo-3,4-di-hidro-1'H-espiro[1,3-benzoxazina-2,4'-piperidin]-1'-il)etil]-2,6- diclorobenzamida ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.

10. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 é intimamente misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

12. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a) um composto de fórmula (III) é N-alquilado com um composto de fórmula (II) em um solvente inerte para a reação opcionalmente, na presença de uma base adequada,

ou b) um composto de fórmula (IV) é reagido com um composto fórmula (V) em um solvente inerte para a reação e, opcionalmente, presença de uma base adequada,

ou c) compostos de fórmula (I) são convertidos um no outro seguindo reações de transformação conhecidas na técnica.