CN111285812A - 2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑芳氨基‑5‑甲酰基‑嘧啶的制备方法，使用胍盐与六氟磷酸阿诺德盐反应，生成所述2‑芳氨基‑5‑甲酰基‑嘧啶。根据本发明实施例的2‑芳氨基‑5‑甲酰基‑嘧啶的制备方法，使用阿诺德盐可以有效地制备嘧啶环，副产物易于去除，且通过选用六氟磷酸阿诺德盐，性能稳定且不易吸湿，因此对于制备条件要求低且得到的产品稳定性也高，另外，通过选择原料胍和六氟磷酸阿诺德盐来合成2‑芳氨基‑5‑甲酰基‑嘧啶，该方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法。
背景技术
2-芳氨基嘧啶也是药物中常见的结构，像是伊马替尼，尼诺替尼，怕唑帕尼，利匹韦林等。但是，如何通过简单的、性能稳定的、且适于产业上大规模生产的方法是待解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种原材料性能稳定、对环境要求低，适用于产业上大规模生产的有效的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，使胍盐与六氟磷酸阿诺德盐反应，生成所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶，
所述胍盐的结构式如下述式(1)所示，
所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的结构式如下述式(2)所示，
其中，R为选自卤素、甲基、氢、烃基中的任一种。
进一步地，还可以包括如下步骤：
步骤b，使芳香族氨基化合物与双Boc脒反应，生成双Boc胍；
步骤c,使所述双Boc胍与三氟醋酸反应，得到所述胍盐。
更进一步地，所述芳香族氨基化合物的结构式如下述式(3)所示，
更进一步地，所述芳香族氨基化合物包括对氟苯胺、2-甲基-4-溴苯胺、3-氯苯胺、4-甲氧基苯胺、β-萘胺中的任一种。
进一步地，所述双Boc脒为N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒。
进一步地，所述步骤b中，在反应结束后通过柱层析进行纯化，所述柱层析所用的展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1。
进一步地，还包括如下步骤：
步骤d，使用丙二酸与六氟磷酸胺反应，得到所述六氟磷酸阿诺德盐。
更进一步地，所述步骤d中，反应在磷酰氯和二甲基甲酰胺的存在下进行。
进一步地，所述步骤a中，所述胍盐与六氟磷酸阿诺德盐在碳酸钾、甲醇、以及水中发生反应，得到所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。
进一步地，还包括如下步骤：
步骤e，在生成所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶之后，蒸干溶剂，水相用乙酸乙酯进行萃取，并与有机相混合，干燥、蒸干后得到精制的所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，使用阿诺德盐可以有效地制备嘧啶环，副产物易于去除；
进一步地，通过选用六氟磷酸阿诺德盐，性能稳定且不易吸湿，因此对于制备条件要求低且得到的产品稳定性也高；
进一步地，通过选择原料胍和六氟磷酸阿诺德盐来合成2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶，该方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明实施例的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，使胍盐与六氟磷酸阿诺德盐反应，生成所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。
其中，所述胍盐的结构式如下述式(1)所示，
所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的结构式如下述式(2)所示，
R为选自卤素、甲基、氢、烃基中的任一种。
具体地，上述胍盐可以通过如下方法制备得到：
(1)使芳香族氨基化合物与双Boc脒反应，生成双Boc胍。
其中，所述芳香族氨基化合物例如可以使用具有如下式(3)所示的结构式的化合物，
更进一步地，所述芳香族氨基化合物包括对氟苯胺、2-甲基-4-溴苯胺、3-氯苯胺、4-甲氧基苯胺、β-萘胺中的任一种。
另外，所述双Boc脒如可以为N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒。
另外，上述反应可以在氯仿溶剂中，反应温度例如可以是在50℃下进行，反应时间例如可以是5小时。
具体地，如下述反应式(a)所示：
此外，在反应结束后可以通过柱层析进行纯化，所述柱层析所用的展开剂例如可以为石油醚：乙酸乙酯＝10：1。
具体地，反应结束后，对其中的有机相用1M的HCl洗涤，干燥蒸干得到粗产品；此后，对于粗产品利用柱层析进行纯化，得到所述双Boc胍。
(2)使所述双Boc胍与三氟醋酸反应，得到所述胍盐。
具体地，如下述反应式(b)所示：
另外，上述反应可以在氯仿溶剂中，反应温度例如可以是在50℃下进行，反应时间例如可以是5小时。
此外，反应结束后，还可以进行打浆处理。具体地，将溶剂蒸干，使用石油醚：乙酸乙酯＝1：1进行打浆。
另外，其中的六氟磷酸阿诺德盐可以是市售产品，也可以使用丙二酸与六氟磷酸胺反应，得到所述六氟磷酸阿诺德盐。
具体地，反应可以在磷酰氯和二甲基甲酰胺的存在下进行。
其反应式如下述(c)所示：
通过该方法制备得到的六氟磷酸阿诺德盐，其性能稳定，不易吸湿。此外，该工艺路线简单，产物易于分离，不会产生有害的副产物等。
在获得所述胍盐和所述六氟磷酸阿诺德盐之后，通过如下述反应式(d)反应制备所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶：
上述反应的温度可以为50℃，溶剂可以为甲醇和水，反应可以进行6小时。
此外，在反应结束后，还可以进行纯化。具体地，蒸干溶剂，水相利用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用硫酸钠干燥，蒸干。最后，利用柱层析纯化得到2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。柱层析中所使用的展开剂可以为石油醚：乙酸乙酯＝1：1。
下面，通过具体实施例进一步详细描述根据本发明的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法。
实施例1
本实施例中，以对氟苯胺、N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒为出发原料制备含氟双Boc胍；此后使含氟双Boc胍与三氟醋酸反应制备含氟胍盐；最后，将含氟胍盐与六氟磷酸阿诺德盐反应，得到2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。
具体如下：
1a.如下述结构式(1a)所示的含氟双Boc胍的制备
将1.0g N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒和0.47g对氟苯胺加入到5mL的氯仿中，在50℃下反应5小时。反应结束后，有机相用1M HCl洗涤，干燥蒸干。此后，经石油醚：乙酸乙酯＝10：1过柱得0.99g白色固体3a，收率为87％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ＝11.65(s,1H),10.31(s,1H),7.56-7.59(m,2H),7.04(t,J＝8.6Hz,2H),1.56(s,9H),1.52(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ＝153.4,153.3,138.0,134.4,129.8,124.7,121.1(d,J＝241.0Hz),84.0,79.9,28.1,28.0。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H25FN3O4:354.1824；found:354.1818.IR:2998,1716,1494,1305cm–1。
1b.如下述结构式(1b)所示含氟胍盐的制备
将1.00g上述得到的化合物1a加入到3mL三氟醋酸和3mL氯仿中，在50℃下反应5小时。反应结束后蒸干溶剂，使用石油醚：乙酸乙酯＝1：1溶剂3mL打浆得0.6g白色固体4a，收率80％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝10.11(s,1H),7.66(s,4H),7.29(d,J＝8.1Hz,4H)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ＝160.9(d.J＝241.9Hz),160.1(q,J＝32.0Hz)156.8,132.0,127.9(d,J＝8.8Hz),116.8(d,J＝22.6Hz),117.4(q,J＝296.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C7H9FN3:154.0755；found:154.0785。
IR:3165,1502,1436,1178cm–1。
1c.如下述式(1c)所示含氟2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备
将0.99g上述得到的化合物1b，1.75g六氟磷酸阿诺德盐和1.02g碳酸钾加入到20mL甲醇和7mL水中，在50℃下反应6小时。反应结束后，蒸干溶剂，水相用15mL乙酸乙酯萃取，混合有机相，干燥，蒸干。粗产品经石油醚：乙酸乙酯＝1：1过柱得0.70g淡黄色化合物5a，收率87％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝10.50(s,1H),9.84(s,1H),8.90(s,2H),7.76-7.79(m,2H),7.19(t,J＝8.7Hz,2H)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ＝189.3,161.7,160.9,158.6(d,J＝240.2Hz),135.7,122.7(d,J＝7.9Hz),122.0,115.7。
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C11H9FN3O:218.0724；found:218.0731。
IR:3260,1684,1510,1352cm–1。
实施例2
本实施例中，以2-甲基-4-溴苯胺、N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒为出发原料制备含溴双Boc胍；此后使含溴双Boc胍与三氟醋酸反应制备含溴胍盐；最后，将含溴胍盐与六氟磷酸阿诺德盐反应，得到2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。
具体如下：
2a.如下述式(2a)所示含溴双Boc胍的制备
将1.0g N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒和0.78g 2-甲基-4-溴苯胺加入到5mL的氯仿中，在50℃下反应5小时。反应结束后，有机相用1M HCl洗涤，干燥蒸干。经石油醚：乙酸乙酯＝10：1过柱得0.94g白色固体3b，收率为68％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ＝11.69(s,1H),10.19(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),2.30(s,3H),1.56(s,9H),1.50(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ＝153.7,153.4,134.3,132.9,132.1,129.5,125.7,118.0,83.8,79.8,28.1,28.0,17.9。
HRMS(ESI)m/z[M(79Br)]+calcd for C18H27BrN3O4:428.1179；[M(81Br)]+:430.1159；found:428.1173；430.1154.
IR:2983,1708,1487,1305cm–1。
2b.如下述式(2b)所示含溴胍盐的制备
将1.21g上述化合物2a加入到3mL三氟醋酸和3mL氯仿中，在50℃下反应5小时。反应结束后蒸干溶剂，使用石油醚：乙酸乙酯＝1：1溶剂3mL打浆得0.66g白色固体4b，收率68％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝9.89(s,1H),7.46-7.61(m,6H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),2.22(s,3H)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ＝160.2(q,J＝32.1Hz),156.9,138.5,134.0,133.4,130.4,130.2,121.0,117.3(q,J＝297.1Hz),17.4。
HRMS(ESI)m/z[M(79Br)+H]+calcd for C8H11BrN3:228.0131；[M(81Br)+H]+:230.0110；found:228.0135；230.0118。
IR:3141,1494,1265,1130,719cm–1。
2c.如下述式(2c)所示含溴2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备
将1.27g上述化合物2b，1.75g六氟磷酸阿诺德盐和1.02g碳酸钾加入到20mL甲醇和7mL水中，在50℃下反应6小时。反应结束后，蒸干溶剂，水相用15mL乙酸乙酯萃取，混合有机相，干燥，蒸干。粗产品经石油醚：乙酸乙酯＝1：1过柱得0.90g粉色化合物5b，收率83％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝9.90(s,1H),9.80(s,1H),8.81(s,2H),7.50(s,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),2.20(s,3H)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ＝189.2,162.8,161.1,136.7,136.6,133.2,129.3,128.7,121.7,118.4,18.1。
HRMS(ESI):m/z[M(79Br)+H]+calcd for C12H11BrN3O:292.0080；[M(81Br)+H]+:294.0060；found:292.0076；294.0059。
IR:3244,1684,1518,1360cm–1。
实施例3
本实施例中，以3-氯苯胺、N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒为出发原料制备含氯双Boc胍；此后使含氯双Boc胍与三氟醋酸反应制备含氯胍盐；最后，将含氯胍盐与六氟磷酸阿诺德盐反应，得到2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。
具体地：
3a.如下述式(3a)所示含氯双Boc胍的制备
将1.0g N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒和0.53g 3-氯苯胺加入到5mL的氯仿中，在50℃下反应5小时。反应结束后，有机相用1M HCl洗涤，干燥蒸干。经石油醚：乙酸乙酯＝10：1过柱得0.93g白色固体3c，收率为78％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ＝11.64(s,1H),10.41(s,1H),7.70(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),1.56(s,9H),1.53(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ＝160.7,158.8,153.6,153.3,132.7,124.0,123.9,115.6,115.4,83.8,79.7,28.1,28.0。
HRMS(ESI)m/z[M(35Cl)+H]+calcd for C17H25ClN3O4:370.1528；[M(37Cl)+H]+:372.1499；found:370.1522；372.1498。
IR:2893,1708,1487,1297,759cm–1。
3b.如下述式(3b)所示含氯胍盐的制备
将1.05g上述化合物3a加入到3mL三氟醋酸和3mL氯仿中，在50℃下反应5小时。反应结束后蒸干溶剂，使用石油醚：乙酸乙酯＝1：1溶剂3mL打浆得0.52g白色固体4c，收率65％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝10.39(s,1H),7.87(s,4H),7.57-7.09(m,4H)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ＝160.4(q,J＝32.5Hz),156.4,137.7,134.1,131.6,126.4,124.5,123.3,117.3(q,J＝296.9Hz)。
HRMS(ESI)m/z[M(35Cl)+H]+calcd for C7H9ClN3:170.0480；[M(37Cl)+H]+:172.0450；found:170.0487；172.0455。
IR:3466,3133,1487,1265cm–1。
3c.如下述式(3c)所示含氯2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备
将1.05g上述化合物3b，1.75g六氟磷酸阿诺德盐和1.02g碳酸钾加入到20mL甲醇和7mL水中，在50℃下反应6小时。反应结束后，蒸干溶剂，水相用15mL乙酸乙酯萃取，混合有机相，干燥，蒸干。粗产品经石油醚：乙酸乙酯＝1：1过柱得0.70g黄色化合物5c，收率81％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝10.60(br,1H),9.86(s,1H),8.95(s,2H),7.98(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H).
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ＝189.4,161.6,160.8,141.0,133.4,130.7,123.1,122.4,119.7,118.9.
HRMS(ESI):m/z[M(35Cl)+H]+calcd for C11H9ClN3O:234.0429；[M(37Cl)+H]+:236.0399；found:234.0427；236.0396.
IR:3260,3217,1661,1510,766cm–1.
实施例4
本实施例中，以4-甲氧基苯胺、N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒为出发原料制备双Boc胍；此后使双Boc胍与三氟醋酸反应制备胍盐；最后，将胍盐与六氟磷酸阿诺德盐反应，得到2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。
具体地：
4a.如下述式(4a)所示双Boc胍的制备
将1.0g N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒和0.52g 4-甲氧基苯胺加入到5mL的氯仿中，在50℃下反应5小时。反应结束后，有机相用1M HCl洗涤，干燥蒸干。经石油醚：乙酸乙酯＝10：1过柱得1.05g白色固体3d，收率为89％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ＝11.66(s,1H),10.20(s,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),3.81(s,3H),1.55(s,9H),1.51(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ＝163.6,156.8,153.6,153.3,129.8,123.8,114.0,83.5,79.4,55.4,28.2,28.1。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C18H28N3O5:366.2023；found:366.2033。
IR:2982,1726,1507,1297,764cm–1。
4b.如下式(4b)所示胍盐的制备
将1.03g上述化合物4a加入到3mL三氟醋酸和3mL氯仿中，在50℃下反应5小时。反应结束后蒸干溶剂，使用石油醚：乙酸乙酯＝1：1溶剂3mL打浆得0.67g白色固体4d，收率85％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝9.87(s,1H),7.50(s,4H),7.00-7.19(m,4H),3.77(s,3H)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ＝159.9(q,J＝31.9Hz),158.4,156.9,128.1,127.5,117.4(q,J＝297.5Hz),115.2,55.8。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C8H12N3O:166.0975；found:166.0984。
IR:3153,1497,1278,1126,717cm–1。
4c.如下述式(4c)所示2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备
将1.03g化合物4d，1.75g六氟磷酸阿诺德盐和1.02g碳酸钾加入到20mL甲醇和7mL水中，在50℃下反应6小时。反应结束后，蒸干溶剂，水相用15mL乙酸乙酯萃取，混合有机相，干燥，蒸干。粗产品经石油醚：乙酸乙酯＝1：1过柱得0.76g黄色化合物5d，收率90％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ＝9.87(s,1H),8.83(s,2H),7.53(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(s,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),3.85(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ＝187.5,162.0,156.9,130.4,123.2,121.8,114.3,77.2,77.0,76.7,55.5。
HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C12H11N3NaO2:252.0743；found:252.0472。
IR:3276,1669,1507,1365cm–1。
实施例5
本实施例中，以β-萘胺、N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒为出发原料制备双Boc胍；此后使双Boc胍与三氟醋酸反应制备胍盐；最后，将胍盐与六氟磷酸阿诺德盐反应，得到2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。
具体地：
5a.如下述式(5a)所示双Boc胍的制备
将1.0g N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒和0.46gβ-萘胺加入到5mL的氯仿中，在50℃下反应5小时。反应结束后，有机相用1M HCl洗涤，干燥蒸干。经石油醚：乙酸乙酯＝10：1过柱得1.06g白色固体3e，收率为85％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ＝11.72(s,1H),10.55(s,1H),8.20(s,1H),7.79-7.84(m,3H),7.67-7.70(m,1H),7.50-7.40(m,2H),1.58(s,9H),1.55(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ＝163.6,153.6,153.4,134.3,133.7,130.9,128.5,127.8,127.5,126.2,125.1,121.9,119.2,83.8,79.7,28.2,28.1。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H28N3O4:386.2074；found:386.2081。
IR:2972,1716,1507,1371cm–1。
5b.如下述式(5b)所示胍盐的制备
将1.09g上述化合物5a加入到3mL三氟醋酸和3mL氯仿中，在50℃下反应5小时。反应结束后蒸干溶剂，使用石油醚：乙酸乙酯＝1：1溶剂3mL打浆得0.70g白色固体4e，收率83％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝10.36(s,1H),8.05-7.90(m,3H),7.79(d,J＝8.1Hz,5H),7.63-7.47(m,2H),7.38-7.40(m,1H)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ＝160.0(q,J＝31.9Hz),156.6,133.7,133.4,131.7,129.9,128.1,128.0,127.1,126.5,123.8,122.6,117.4(q,J＝297.7Hz)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C11H12N3:186.1026；found:186.1038。
IR:3172,1507,1250,1126,717cm–1。
5c.如下述式(5c)所示2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备
将1.11g上述化合物5b，1.75g六氟磷酸阿诺德盐和1.02g碳酸钾加入到20mL甲醇和7mL水中，在50℃下反应6小时。反应结束后，蒸干溶剂，水相用15mL乙酸乙酯萃取，混合有机相，干燥，蒸干。粗产品经石油醚：乙酸乙酯＝1：1过柱得0.81g淡黄色化合物5e，收率88％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝10.71(s,1H),9.88(s,1H),8.98(s,2H),8.44(s,1H),7.42-7.89(m,6H)。
13C NMR(DMSO-d6,150MHz):δ＝189.3,161.9,160.9,137.0,133.8,130.1,128.6,127.9,127.7,126.9,125.1,122.1,121.5,116.5。
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H12N3O:250.0975；found:250.0976。
IR:3267,1669,1516,1374cm–1。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，使胍盐与六氟磷酸阿诺德盐反应，生成所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶，
其中，所述胍盐的结构式如下述式(1)所示，
所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的结构式如下述式(2)所示，
其中，R为选自卤素、甲基、氢、烃基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
步骤b，使芳香族氨基化合物与双Boc脒反应，生成双Boc胍；
步骤c,使所述双Boc胍与三氟醋酸反应，得到所述胍盐。
3.根据权利要求2所述的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述芳香族氨基化合物的结构式如下述式(3)所示，
4.根据权利要求3所述的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述芳香族氨基化合物包括对氟苯胺、2-甲基-4-溴苯胺、3-氯苯胺、4-甲氧基苯胺、β-萘胺中的任一种。
5.根据权利要求2所述的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述双Boc脒为N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒。
6.根据权利要求2所述的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，在反应结束后通过柱层析进行纯化，所述柱层析所用的展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1。
7.根据权利要求1所述的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
步骤d，使用丙二酸与六氟磷酸胺反应，得到所述六氟磷酸阿诺德盐。
8.根据权利要求7所述的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，反应在磷酰氯和二甲基甲酰胺的存在下进行。
9.根据权利要求1所述的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述胍盐与六氟磷酸阿诺德盐在碳酸钾、甲醇、以及水中发生反应，得到所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。
10.根据权利要求1所述的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
步骤e，在生成所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶之后，蒸干溶剂，水相用乙酸乙酯进行萃取，并与有机相混合，干燥、蒸干后，此后利用柱层析进行纯化，所使用的展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1。
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2020
- 2020-04-08 CN CN202010273474.9A patent/CN111285812A/zh active Pending
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