CZ393499A3 - Inhibitory proteasy - Google Patents

Abstract

Bis-aminomethylkarbonylové sloučeniny obecného vzorce I, kteréjsou inhibitory cystein a serin proteas. Sloučeninyjsou obzvláště užitečné při léčení nemocí, kterých se účastní nadměrná aktivita cystein proteasy, včetně osteoporózy, periodontitidy a artritidy.

Description

Inhibitory proteasy

Oblast techniky

Tento vynález se obecně týká inhibitorů bis-aminomethylkarbonyl proteasy, obzvláště takových inhibitorů cystein a serin proteas, specifičtěji sloučenin, které inhibují cystein proteasy, ještě specifičtěji sloučenin, které inhibují cystein proteasy z nadtřídy papainu, a ještě více specificky sloučenin, které inhibují cystein proteasy z třídy kathepsinu, nejspecifičtěji sloučenin, které inhibují kathepsin K. Takové sloučeniny jsou obzvláště vhodné pro léčbu nemocí, ve kterých mají účast cystein proteasy, obzvláště nemocí projevujících se nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky, např. osteoporózy, periodontitidy a artritidy.

Dosavadní stav techniky

Kathepsiny jsou členem třídy enzymů, které jsou částí papainové nadtřídy cystein proteas. V literatuře byly popsány kathepsiny Β, H, L, N a S. Nedávno byl polypeptid kathepsinu K a cDNA kódující takový polypeptid zveřejněny v US patentu č. 5 501 969 (je tam nazýván kathepsin O). Kathepsin K byl nedávno exprimován, vyčištěn a popsán. Bossard M. J. a kol., J. Biol. Chem., 271, 12517 - 12524 (1996), Drake F. H. a kol., J. Biol. Chem., 271. 12511 12516 (1996), Bromme D. a kol., J. Biol. Chem., 271. 2126 - 2132 (1996).

Kathepsin K byl v literatuře označován různě jako kathepsin O nebo kathepsin 02. Označení kathepsin K je po• fc • « fc · fc fc * fc · • fc · · · • (· fcfc • fcfcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc fc o

- 2 važováno za vhodnější.

Kathepsiny fungují v normálním fyziologickém procesu degradace proteinu živočichů, včetně lidí, např. při degradaci pojivových tkání. Zvýšené hladiny těchto enzymů v těle však mohou vyústit do patologických podmínek vedoucích k nemoci. Kathepsiny jsou tedy účastny jako kauzální činitelé mnoha chorobných stavů, včetně, ale nikoli pouze, infekcí způsobených Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei brucei a Crithidia fusiculata, stejně jako schistosomiasy, malárie, metastázy nádorů, metachromatické leukodystrofie, svalové dystrofie, amytrofie apod., viz mezinárodní publikace číslo WO 94/04172, publikovaná 3. března 1994, a odkazy tam citované, viz také evropskou patentovou přihlášku EP 0 603 873 Al a odkazy tam citované. Dvě bakteriální cystein proteasy z P. gingivallis, zvané gingipainy, se účastnily pathogenesy gingivitidy. Potempa J a kol., Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445 - 458 (1994).

O kathepsinu K se věří, že hraje příčinnou roli u nemocí s nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky. Kost se skládá z proteinové matrix, níž jsou inkorporovány jehličkovité nebo ploché krystaly hydroxyapatitu. Kolagen typu I představuje hlavní strukturní protein kosti zahrnující přibližně 90 % proteinové matrix. Zbývajících 10 % matrix se skládá z mnoha nekolagenových proteinů, včetně osteokalcinu, proteoglykanů, osteopontinu, osteonektinu, thrombospondinu, fibronektinu a kostního sialproteinu. Kosterní kost podléhá během života na jednotlivých místech remodelaci. Tato místa neboli remodelující jednotky, podstupují cyklus sestávající z fáze kostní resorpce následované fází nahrazování kosti.

• · ♦ · · • · · t 3- φ β «

• · ··

Kostní resorpci provádějí osteoklasty, což jsou mnohojaderné buňky krvetvorné řady. Osteoklasty adherují na povrch kosti a vytvářejí pevně uzavřenou zónu, po čemž následuje silné svraštění membrán na jejich apikálním (tj. resorbčním) povrchu. To vytváří uzavřený extracelulární kompartment na povrchu kosti, který je acidifikován protonovými pumpami ze svraštěné membrány, a do kterého osteoklast vylučuje proteolytické enzymy. Nízké pH kompartmentu rozpouští krystaly hydroxyapatitu na povrchu kosti, zatímco proteolytické enzymy tráví proteinovou matrix. Tímto způsobem je vytvořena resorpční lakuna neboli důlek. Na konci této fáze cyklu položí osteoblastovou proteinovou matrix, která je následně mineralizována. U několika chorobných stavů, jako je osteoporoza, Pagetova choroba, je normální rovnováha mezi kostní resorpci a tvorbou narušena a v každém cyklu dochází v konečném součtu ke ztrátě kosti. To nakonec vede k oslabení kosti a může vyústit ve zvýšeném riziku zlomenin při minimálním úrazu.

Několik publikovaných studií ukázalo, že inhibitory cystein proteas jsou účinné při inhibici osteoklasty zprostředkované resorpce kosti a naznačují nezbytnou roli cystein proteas při resorpci kosti. Například Delaisse a kol., Biochem. J., 192. 365 (1980) zveřejňuje řadu inhibitorů proteasy v systému orgánové kultury myší kosti a naznačuje, že inhibitory cystein proteas (např. leupeptin, Z-Phe-Ala-CHN₂) zabraňují resorpci kosti, zatímco inhibitory serin proteas byly neúčinné. Delaisse a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, 441 (1984) zveřejňuje, že E-64 a leupeptin jsou také účinné při prevenci resorpce kosti in vivo, jak bylo změřeno prostřednictvím akutních změn sérového vápníku u krys s dietou s deficitem vápníku.

99 α · 9 99 9 <· · · ·

9 9 · · 9999 « 9 4 9 9 «99 99 9 « 99 9 · ♦ ·- 9999

9999 9« 99 99 9« *9

- 4 Lerner a kol., J.Bone Min. Res., Ί_, 433 (1992) zveřejňuje, že cystatin, endogenní inhibitor cystein proteasy, inhibuje v myší lebeční kosti resorpci kosti stimulovanou PTH. Jiné studie, jako jsou studie provedené Delaissem a kol., Bone, 8., 305 (1987), Hillem a kol., J. Cell. Biochem., 56. 118 (1994) a Evertsem a kol., J. Cell. Physiol., 150. 221 (1992) také uvádějí, že existuje korelace mezi inhibici aktivity cystein proteasy a resorpci kosti. Tezuka a kol., J. Biol. Chem., 269. 1106 (1994), Inaoka a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 206. 89 (1995) a Shi a kol., FEBS Lett., 357. 129 (1995) zveřejňují, že za normálních podmínek je kathepsin K, cystein proteasa, nadměrně exprimován v osteoklastech a může být hlavní cystein proteasou přítomnou v těchto buňkách.

Nadměrná selektivní exprese kathepsinu K v osteoklastech silně ukazuje na to, že tento enzym je nezbytný .r pro kostní resorpci. Selektivní inhibice kathepsinu K může tedy poskytnout účinnou léčbu nemocí s nadměrnou ztrátou kosti včetně, ale nikoli pouze, osteoporózy, nemocí dásní jako je gingivitida a periodontitida, Pagetova choroba, hyperkalcémie při nádorových onemocněních a metabolická nemoc kostí. Zvýšené hladiny kathepsinu K byly také demonstrovány v chondroklastech osteoartritického synovia. Selektivní inhibice kathepsinu K může tedy být užitečná při léčbě nemocí s nadměrnou degradací chrupavky nebo matrix, včetně, ale nikoli pouze, osteoartritidy a revmatoidní artritidy. Metastatické neoplastické buňky také typicky vykazují vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují obklopující matrix. Selektivní inhibice kathepsinu K může tedy být užitečná při léčbě jistých neoplastických nemocí.

• « · · «99 9 *

• · • ♦<

«» «1 • 9 · ® · ·

- 5 Je známo několik inhibitorů cystein proteasy.

Palmer, J. Med. Chem., 38., 3193 (1995) zveřejňuje jisté vinylsulfony, které ireversibilně inhibují cystein proteasy, jako jsou kathepsiny B, L, S, 02 a kruzain. 0 jiných třídách sloučenin, jako jsou aldehydy, nitrily, alfa-ketokarbonylové sloučeniny, halogenmethylketony, diazomethylketony (acyloxy)methylketony, ketomethylsulfoniové soli a epoxysukcinylové sloučeniny, bylo také sděleno, že inhibují cystein proteasy, viz Palmer, tamtéž, a odkazy tam citované.

US patent č. 4 518 528 zveřejňuje peptidylfluormethylketony jako ireversibilní inhibitory cystein proteasy. Zveřejněná mezinárodní patentová přihláška č. WO 94/04172 a evropské patentové přihlášky č. EP 0 525 420 Al, EP 0 603 873 Al a EP 0 611 756 A2 popisují alkoxymethyl- a merkaptomethylketony, které inhibují cystein proteasy kathepsiny Β, H a L. Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US94/08868 a evropská patentová přihláška č. EP 0 623 592 Al popisují alkoxymethyl- a merkaptomethylketony, které inhibují cystein proteasu IL-lbeta konvertasu. Alkoxymethyl- a merkaptomethylketony jsou také popsány jako inhibitory kininogenasy serin proteasy (mezinárodní patentová přihláška č. PCT/GB91/01479).

Azapeptidy, které jsou určeny k dodávání kyseliny azaaminové na aktivní místa serin proteas, a které mají dobrou odstupující skupinu, jsou zveřejněny v Elmore akol., Biochem. J., 107, 103 (1968), Garker a kol.,

Biochem. J., 139, 555 (1974), Gray a kol., Tetrahedron,

33, 837 (1977), Gupton a kol., J. Biol. Chem., 259, 4279 (1984) a v Powers a kol., J. Biol. Chem., 259. 4288 (1984) « · • · · ·

9

» H · · • « · · a je o nich známo, že inhibují serin proteasy. Navíc J.

Med. Chem., 35, 4279 (1992) zveřejňuje jisté estery azapeptidu jako inhibitory cystein proteasy.

Antipain a leupeptin jsou popsány jako reversibilní inhibitory cystein proteasy v McConnell a kol., J. Med. Chem., 33, 86 a byly také zveřejněny jako inhibitory serin proteasy v Umezawa a kol., 45 Meth. Enzymol., 678. E64 a jeho syntetická analoga jsou také dobře známy jako inhibitory cystein proteasy (Barrett, Biochem J., 201. 189 a Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701. 328).

1,3-Diamidopropanony byly popsány jako analgetické látky v US patentech č. 4 749 792 a 4 683 010.

Byla tedy identifikována řada strukturně odlišných inhibitorů cystein proteasy. Tyto známé inhibitory však nejsou považovány za vhodné pro použití jako léčivé látky u živočichů, obzvláště lidí, protože trpí různými nedostatky. tyto nedostatky zahrnují nedostatek selektivity, cytotoxicitu, špatnou rozpustnost a celkově rychlou plasmatickou clearance. Proto tedy existuje potřeba způsobů léčení nemocí způsobených patologickými hladinami cystein proteas, včetně kathepsinů, obzvláště kathepsinu K a nových inhibičních sloučenin užitečných při těchto způsobech.

Původci nyní nalezli novou třídu bis-aminomethylkarbonylových sloučenin, které jsou inhibitory proteas, nejspecifičtěji kathepsinu K.

Podstata vynálezu • · · · « · · · · β • · • ·

· • · • <*

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí inhibitorů bis-aminomethylkarbonyl proteas, obzvláště takových inhibitorů cystein a serin proteas, specifičtěji takových sloučenin, které inhibují cystein proteasy, ještě specifičtěji takových sloučenin, které inhibují cystein proteasy z nadtřídy papainu, a ještě více specificky takových sloučenin, které inhibují cystein proteasy z třídy kathepsinu, nejspecifičtěji takových sloučenin, které inhibují kathepsin K, a které jsou vhodné při léčbě nemocí, které mohou být terapeuticky pozměněny narušením aktivity takových proteas.

Tudíž, z prvního hlediska, poskytuje tento vynález sloučeninu obecného vzorce (I).

Z jiného hlediska poskytuje tento vynález farmaceuf tický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo pomocnou látku.

Z ještě dalšího hediska poskytuje tento vynález meziprodukty užitečné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Z ještě dalšího hlediska poskytuje tento vynález způsob léčení nemocí, u kterých může být patologie nemoci terapeuticky modifikována inhibici proteas, obzvláště cystein a serin proteas, specifičtěji cystein proteas, ještě specifičtěji cystein proteas z nadtřídy papainu, a ještě více specificky cystein proteas z třídy kathepsinu, nejspecifičtěji kathepsinu K.

9* ·♦··

9 · 99 ·

9 • 9

9 • 9 •

·· · 9 «·

Ze zvláštního hlediska jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu obzvláště užitečné při léčbě nemocí charakterizo váných ztrátou kosti, jako je osteoporóza, onemocnění dás ní, jako je gingivitida a periodontitida, nebo nadměrnou degradací chrupavky nebo matrix, jako jsou osteoartritida a revmatoidní artritida.

Detailní popis vynálezu

Předložený vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I) :

ve kterém

R¹, R² a R³ jsou nezávisle H, C^alkyl, výhodně methyl nebo isobutyl, C₃._ucykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkinyl, Ar, výhodně fenyl, Het, C^alkyl-Ar, výhodně benzyl, C₃._ucykloalkyl-Ar, C₂_₆alkenyl-Ar, C₂_₆ alkinyl-Ar, C^alkyl-Het, výhodně isonikotinyl, C₃._ncykloalkyl-Het, C₂_₆alkenyl-Het nebo C₂__éalkinyl-Het,

R⁴ je N-(R⁶) NHCH (C^alkyl)-C0-, výhodně

N-R⁶-leucinyl-, N-R⁶-norleucinyl~, N-R^-norvalinyl-, N-R^s-isolucinyl-, N-R⁶-alfa-allyl-glycinyl-, N-R⁶-alfa-(cyklopropylmethyl)-glycinyl-, N-R⁶-beta-terc.-butyl-alaninyl nebo N-R⁶-homo-leucinyl-,

N,N-R⁵- (C^alkyl) -N (Cx_6alkyl) -C0-, výhodně N,N-R⁶-methyl-leucinyl-, N- (R⁶) -NHCH (C2.₆alkenyl) -C0-, • · · · · · • » • ·· · ·«

N- (R⁶) -NHCH (C2_6alkinyl) -C0-, N- (R⁶) -NHCH (C^alkyl-Ar) -C0-, N- (R⁵) -NHCH (C2.₆alkenylAr) -CO-,N- (R⁶) -NHCH (C^alkinyl-Ar)-CO~, N-(R⁶)-NHCH (C^alkyl-Het)-C0-, N-(R⁶)NHCH(C2.6alkenyl-Het) -CO-, N- (R⁶) -NHCH (C2__galkinyl-Het)-CO-, ArCO, výhodně 3-fenoxy-benzoyl, 4-fenoxybenzoyl- nebo 2-benzyloxybenzoyl-, ArC₁.₆alkyl-CO, výhodně 4-bifenylacetyl-, 2-(4-bifenyl)-4-methylvaleryl,

2- (3-bifenyl)-4-methylvaleryl, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl,1-(3-bifenyl)ethyl-2-cyclopropan-1-karbonyl, 1-(3-bifenyl)-3-methyl-but 3-en-l-karbonyl,

3- (2-pyridyl)fenylacetyl nebo 3-(3-pyridyl)fenylacetyl, · Ar-SO₂, výhodně 3-fenoxyfenylsulfonyl, 4-fenoxyfenylsulfonyl nebo 3-(4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonyl-, Ar-C₁.₆alkyl-S0₂, Het-CO, Het C^alkyl-CO, Het-SO₂, výhodně 8-chinolinsulfonyl- nebo

R⁵ je N-R⁷-aminokyselina, výhodně

N- (R⁷) -NHCH (C^alkyl) -CO, výhodněji N-R⁷-leucinyl-, N-R⁷-norleucinyl-, N-R⁷-norvalinyl-, N-R⁷-isolucinyl~, N-R⁷-alfa-atlyl-glycinyl-, N-R⁷-alfa-(cyclopropylmethyl)-glycinyl-, N-R⁷-beta-terc.-butyl-alaninyl- nebo N-R⁷-homo-leucinyl-, výhodně N-(R⁷)-NHCH (C2_6alkenyl)-C0-, výhodně N-(R⁷)-NHCH (C2_₆alkinyl)-C0-, výhodně N-(R⁷)-NHCH (C^alkyl-Ar)-C0-, výhodněji N- (R⁷) -fenylalaninyl-, výhodně N-(R⁷)-NHCH (C2_galkenylAr)-CO-, výhodně N (R⁷)-NHCH (C2.₆ alkinyl-Ar)-C0-, výhodně R⁷-gama-terc.-butylglutamyl-,výhodně R⁷-glutamyl- nebo výhodně N,N-R⁷- (C_x.₆ alkyl) leucinyl-, C₁_₆alkylCO, výhodně acetyl-, Ca-nOykloalkyl-CO, ArCO, výhodně benzoyl-, 3-fenoxybenzoyl,

4-fenoxybenzoyl-, 2-benzyloxybenzoyl-, 3-benzyloxybenzoylnebo 4-benzyloxybenzoyl-, Ar-C^alkyl-CO, výhodně

2-(4-bifenyl)-4-methylvaleryl, 2- (3-bifenyl)-4« · · ♦· · ···· 99

- 10 -methylvaleryl, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl,

1-(3-bifenyl)-ethyl-2-cyklopropan-l-karbonyl,

1- (3-bifenyl)-3-methyl-but-3-en-l-karbonyl, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl, 3-(2-pyridyl)fenylacetyl,

3-(3-pyridyl)fenylacetyl, 4-bifenylacetyl- nebo

3- bifenylacetyl, Ar-SO₂, výhodně 3-bifenylsulfonyl-,

4- kyanfenylsulfonyl, 2-karboxylfenylsulfonyl,

2- karboxymethylfenylsulfonyl-, 4-C-tetrazolfenylsulfonyl, 1-naftalensulfonyl, 3-fenoxyfenylsulfonyl, 4-fenoxyfenylsulfonyl, 3-(4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonyl-, 4-bifenylsulfonyl- nebo 2-dibenzofuransulfonyl, Ar-C₁.₆alkyl-SO₂, Het-CO, výhodně 8-chinolinkarbonyl-, 6-chinolinkarbonyl-, 2-pyridylkarbonyl, 5-(2-pyridyl)thiofenkarbonyl,

N-benzyl-4-piperidinylkarbonyl nebo 2-chinolinkarbonyl-, Het-C^alkyl-CO, Het-SO₂, výhodně 2-pyridylsulfonyl,

1,3-dimethyl-5-chlor-pyrazol-4-sulfonyl, 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl, benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonyl, fenylsulfon-5-thiofen-2-sulfonyl-, 2-karboxymethylthiofensulfonyl, 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonyl- nebo 8-chinolinsulfonyl, C^alkyl, Ar-C₀__galkyl, výhodně fenyl, Het-C₀.₆alkyl-,

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle Ar- (C^alkyl) -0-C0, výhodně benzyloxykarbonyl, Het-(C^alkyl)-O-CO, výhodně 2-pyridylmethyloxykarbonyl , 3-pyridylmethyloxykarbonyl nebop 4-pyridylmethyloxykarbonyl, Ar-CO, výhodně benzoyl-, 1-naftoy1-, 2-naftoyl-, 4-fenoxybenzoyl-, 3-fenoxybenzoyl-, 2-fenoxybenzoyl-, 2-chlorbenzoyl-, 4-fluorbenzoyl, 3,4-difluorbenzoyl-, 4-trifluormethylbenzoyl-, 2- chlorbenzoyl-, 4-karboxymethylbenzoyl- nebo 4-karboxylbenzoyl-, Ar-SO₂, Het-CO, výhodně 2-pyridylkarbonyl-, 3-pyridylkarbonyl, • · · · · · ► · · « ftft »·

- 11 4-pyridylkarbonyl-, 2-chinolinkarbonyl-, 3-chinolinkarbonyl-, 4-chinolinkarbonyl-, 5-chinolinkarbonyl-, 6-chinolinkarbonyl-, 7-chinolinkarbonyl-, 8-chinolinkarbonyl-, 1-isochinolinkarbonyl-, 3-isochinolinkarbonyl-, 4-isochinolinkarbonyl-, 5- isochinolinkarbonyl-, 6-isochinolinkarbonyl-, 7-isochinolinkarbonyl-, 8-isochinolinkarbonyl-, 1-benzothiofenkarbonyl-, 1-benzofuzankarbonyl-, 5-indolkarbonylsulfonyl-, N-methylprolinyl·-, 2-chinoxalinkarbony1-, 5-(2,3-dihydrobenzofuran)karbonyl-, 2-benzofurankarbonyl-, 2-benzothiofenkarbonyl-, N-morfolinkarbonyl-, N-methyl-piperidin-6-karbonyl- nebo N-pyrazolkarbonyl-,

Het-SO₂, výhodně 2-pyridylsulfonyl-, 3-pyridylsulfonyl-, 4-pyridylsulfonyl, 2-chinolinsulfonyl·-, 3-chinolinsulfonyl-, 4-chinolinsulfonyl-, 5-chinolinsulfonyl-, 6-chinolinsulfonyl-, 7-chinolinsulfonyl-, 8-chinolinsulfonyl-, 1-isochinolinsulfonyl-, 3-isochinolinsulfonyl-, 4-isochinolinsulfonyl-, 5-isochinolinsulfonyl-, 6-isochinolinsulfonyl-, 7-isochinolinsulfonyl- nebo 8-isochinolinsulfonyl-, C^alkyl-CO, výhodně acetyl, N,N-dimethylglycinyl-, C₃._ncykloalkyl-CO, výhodně trans-4-propylcyklohexylkarbonyl- nebo cyklohexylkarbonyl-, C₁.₆alkyl-SO₂, C₂_₆alkenyl-CO, C₂-₆alkenyl-SO₂, C₂_₆alkinyl-CO, C₂.₆alkinyl-SO₂, ArC^alkyl-CO, ArC₁.₆alkyl-SO₂, ArC₂-₆alkenyl-CO, ArC₂_₆ alkenyl-SO₂, Ar-C₂_₆alkinyl-CO, C₂_₆alkinyl-SO₂, Het-C^alkyl-CO, výhodně 4-imidazolacetyl-, 2-pyridylacetyl, 3-pyridylacetyl, 4-pyridylacetyl- nebo Ν-morfolinacetyl-, Het-C₁.₆alkyl-SO₂, Het-C₂.₆alkenyl-CO, Het-C₂-₆alkenyl-SO₂, Het-C₂_₆ alkinyl-CO nebo Het-C₂.₆alkinyl-SO₂, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹, R² nebo

99

9 9 9 * 9 9

9 ·

9 • 9 9 99 ·

9 9 · «9 99 •999 99

- 12 R³je H jsou výhodné.

Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém

R¹

R² a R³ je H nebo C_x_₆alkyl, výhodně methyl, jsou H, je N- (R⁶) -NHCH (C^alkyl) -CO, výhodně N-R⁶-leucinyl, výhodněji N-(2-pyridylkarbonyl)- leucinyl, N-(8-chinolinkarbonyl)leucinyl, N-(6-chinolinkarbonyl)leucinyl, N-(2-chinolinkarbonyl)leucinyl, N-(4-imidazolacetyl)leucinyl, N-benzoylleucinyl, N-(2-pyridylsulfonyl)leucinyl, N-(1-isochinolin karbonyl)leucinyl, N-(N-morfolinacetyl)leucinyl,

N-(N-methylprolinyl)leucinyl, Ν-(N,N-dimethylglycinyl)leucinyl, N-(8-chinolinsulfonyl)leucinyl,

N-Cbz-leucinyl, N-pentafluorbenzoylleucinyl,

N-2-naftoylleucinyl, N-l-riaftoylleucinyl, N-4-fluorbenzoylleucinyl, N-(4-trifluormethylbenzoyl)leucinyl,

N-3,4-difluorbenzoylleucinyl, N-3,4-dimethoxybenzoylleucinyl, N-(1-benzothiofenkarbonyl)leucinyl,

N-(2-benzothiazolkarbonyl)leucinyl, N-(5-benzothiofenkarbonyl)leucinyl, N-(6-benzothiofenkarbonyl)leucinyl,

N-(5-indolkarbonyl)leucinyl, N-(trans-4-propylcyklohexylkarbonyl)leucinyl, N-(2-chinoxalinkarbonyl)leucinyl, N-5-(2,3-dihydrobenzofurankarbonyl)leucinyl,

N-(2-benzofurankarbonyl)leucinyl, N-(N-methyl-2-indolkarbonyl)leucinyl, N-(2-chlorbenzoylkarbonyl)leucinyl,

N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)leucinyl, N-(3-methoxy-2-chinolinkarbonyl)leucinyl, N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl nebo N-(cyklohexylkarbonyl)leucinyl • 9 999 _v 99 9 9 9 9 ·· ··

9 9 9 9 9 1 »999 *9 ·· ·'·

9 9 9

9 9 9 ·9 ·

9 9 9 nebo výhodně N-R⁶-norleucinyl-, výhodněji N-Cbz-norleucinyl, N-(2-naftylkarbonyl)norleucinyl nebo N-(3,4-dimethoxybenzoyl)norleucinyl nebo N- (5-benzothiofenkarbonyl)norleucinyl-, nebo výhodně N-R⁶-norvalinyl, výhodněji N-Cbz-norvalinyl nebo výhodně N-R⁶-alfa-allylglycinyl, výhodněji N-Cbz-alfa-allylglycinyl, nebo N, N-R⁶- (Coalkyl) -N (Coalkyl) -CO, výhodně N, N-R⁶-methylleucinyl, výhodněji N-Cbz-methyl)leucinyl nebo výhodně N-R⁶-alfa-(cyklopropylmethyl)glycinyl·-, nebo výhodně N-R⁶-L-beta-terc.-butylalyninyl, nebo výhodněji N-Cbz-L-beta-terc.-butylalyninyl, nebo Ar-C^alkyl-CO, výhodně 2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl, nebo 1-(3-bifenyl) but-3-en-l-karbonyl, 1-(3-bifenyl)-ethyl-2-cyklopropan-l-karbonyl,

R⁵ je N-R⁷-norvalinyl-, výhodně N-Cbz-norvalinyl-, Ar Cx.galkyl-CO, výhodně 3-(2-pyridyl) ,r fenylacetyl, 3-(3-pyridyl)fenylacetyl, 3-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl, 2-(3-bifenyl)but-3-en-1-karbonyl nebo Het-SO₂, výhodně 2-pyridylsulfonyl, 8-chinolinsulfonyl, 1,3-dimethyl-5-chlorpyrazol-4-sulfonyl, 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl, benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonyl nebo 3-bifenylsulfonyl nebo Het-CO, výhodně 8-chinolonkarbonyl, 5-(2-pyridin)thiofenkarbonyl, N-benzyl-4-piperidinylkarbonyl, 2-chinolinkarbonyl nebo 2-pyridinkarbonyl, ArCO, výhodně 4-fenoxyfenylkarbonyl nebo 2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl, Ar-SO₂, výhodně 2-karboxymethylfenylsulfonyl, 2-karboxylfenylsulfonyl, 4-C-tetrazolfenylsulfonyl, 1-naftalensulfonyl nebo 2-kyanfenylsulfonyl nebo Ar-C^alkyl-, výhodně fenyl.

Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce • 9 9 9· 9

9999

9 ·

9 9 • 9 ·

9 • 9 • 9 ·

9 · 9 · « ·9 9

9 9·

- 14 I, ve kterém:

R¹ je H nebo C^alkyl, výhodně methyl,

R² a R³ j sou H,

R⁴ je N- (R⁶) -NHCH (C^alkyl) -CO, výhodně

N-R⁶-leucinyl, výhodněji Cbz-leucinyi, 2-naftoylleucinyl, 4-fluorbenzoylleucinyl, 3,4-dimethoxybenzoylleucinyl, (1-benzothiofenkarbonyl)leucinyl, (2-chinoxalinkarbonyl)leucinyl, 5-(2,3-dihydrobenzofurankarbonyl)leucinyl, (2-benzofurankarbonyl)leucinyl nebo N-R⁶-norleucinyl, výhodněji (2-naftylkarbonyl)norleucinyl, (3,4-dimethoxybenzoyl)norleucinyl nebo (5-benzothiofenkarbonyl) norleucinyl nebo Ar-C₁_₆alkyl-CO, výhodně 2-(3-bifenyl-4-methylvaleryl a

R⁵ je Ar-C^alkyl-CO, výhodně 3-(2-pyridyl)fenylacetyl nebo Het-SO₂, výhodně 2-pyridylsulfonyl.

Sloučeniny obecného vzorce I zvolené z následující skupiny jsou obzvláště výhodnými ztělesněními předloženého vynálezu:

1-N-[N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl) aminopropan-2-on,

1-N-[N-(8-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl) aminopropan-2-on,

1-N-[N-(2-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl) aminopropan-2-on, • 9 9 9 9 9

9 9 9 · « 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 • · 9 9

9 9 9

9 9 9 » 9 9 · • 9 99

- 15 1-N-[N-(4-imidazolacetyl)leucinyl]amino-3-N-(3-bifenylsulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-(N-benzoylleucinyl)amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[N-(2-pyridylsulfonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chino- linkarbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[N-(8-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[N-(1-isochinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chino linkarbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[N-(N-morfolinacetyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl) aminopropan-2-on,

1-N-[N-(N-methylprolinyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl) aminopropan-2-on,

1-N-[Ν-(N,N-dimethylglycinyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[N-(8-chinolinsulfonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl) aminopropan-2-on,

1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on, ·· φφφφ φφ ··<· φφ ·· φφ φ φφ φ φφφφ φφ φ φ · · φ φ · φ φ · φ φ ΦΦΦΦ·· φ φφ φφφφ φφφφ

ΦΦΦΦΦ· φφ φφ · · φφ

1-N-(N-pentafluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-(N-2-naftoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

1-N-[N-l-naftoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-(N-4-fluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-(N-3,4-difluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-(N-3,4-dimethoxybenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl )fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(1-benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(5-indolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-(N-Cbz-isolucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

1-N-(N-Cbz-norvalinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

9 99 9 •· 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·

- 17 1-N-(N-Cbz-alfa-allylglycinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-(N-Cbz-norleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

1-N-(N-Cbz-N-methyl)leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-Cbz-alfa-(cyclopropyl)methylglycinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-benzyloxykarbonyl-L-(beta-terc.-butylalanin]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-karboxymethylfenylsulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(4-kyanfenylsulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(3-pyridyl) -3-fenylacetyl] aminopropan-2-on, •A A···

AA AAAA

A A AAA

A A · ·

A AAAA

AAA A A

AAAA AA AA

- 18 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-pyridinkarbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[5-(2-pyridin)thiofenkarbonyl]aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(N-benzyl-4-piperidinkarbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-chinolin karbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-karboxyl fenylsulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(4-C-tetrazolfenylsulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl (fenylacetyl)]amino-(S)-butan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]-l-N-methylamino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-(N-2-pyridylkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-(N-8-chinolinkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[N-2-chinolinkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-on, • ft · ··« • · • · · · · · · · · · • · · · · ftftft · • ftftft· ······ • · · · · · · ftftft· • ftftft ·· ·· ·· ·· ft· • ft · ·· ·

- 191-N-[N-(Cbz-norvalinyl)]amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-(8-chinolinsulfonyl)amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl) aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]amino-3-N-[2-(3bifenyl)-3-methylvaleryl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(Cbz-norvalinyl)]amino-3-N-[(N-(Cbz-norvalinyl)] aminopropan-2-on,

1-[(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl)aminopropan-2-on,

1-N-[1-(3-bífenyl)but-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[2-(3bifenyl)but-3-en-l-karbonyl]propan-2-on,

1-N-[1-(3-bifenyl)ethyl-2-cyklopropan-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-kabonyl]aminopro· pan-2-on,

1-N-[N-(trans-4-propylcyklohexylkarbonyl)leucinyl]amino • φ ···· ··

- 20 ·· ···· • · · · « · · · · • φ « φ · • ΦΦΦ ·· ·· • · * φ φ • φ · · φ • φ · φ φ · • · · · · φφ φ φ φφ

-3-Ν-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-Ν-[Ν-(2-chinoxalinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-Ν-[Ν-(5-(2,3-dihydrobenzofuran)karbonyl)leucinyl]amino 3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-Ν-[N-(N-methyl-2-indolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-Ν-[N-(cyklohexylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-Ν- [N- (2-chlorbenzoyl) leucinyl] amin.o-3-N- [3- (2-pyridyl) fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-Ν-[N-(2-benzofurankarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-Ν-[N-(3-fenoxyfenylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3—(2— -pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-Ν-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-Ν-[N-(3-methoxy-2-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl) ]]amino-(S)-butan-2-on,

1-Ν-[N-(4-fluorbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-[2-pyridyl·· ·· • « · · • · · · • · · · • · · · ·· ·« rfr ···· • · * • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ···· « · * « · • · · • · · ···· ··

- 21 (fenylacetyl)]]amino-(S)-butan-2-on,

1-N-[N-(2-benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl)]]aminobutan-2-on,

1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(1-naftalensulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(1,3-dimethyl-5-chlorpyrazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-on

1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[N-(4-trifluormethylbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(6-benzothiazolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]amino-propan-2-on,

1-N-[N-(6-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(4-fluorbenzoyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(2-naftylkarbonyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyri dyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)norleucinyl]amino-3-N-[3fcfcfcfc

- 22 < · · fcfc · fcfcfcfc • 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9* 9 9 9 · fc 9 • fcfc · fc 9 © fcfcfcfc fcfcfcfc fc© fc· ·· fcfc ··

-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(5-benzothiofenkarbonyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on a (S)-3-N-(N-Cbz-leucinyl]amino-l-N-(fenyl)-5-methylhexan-2-on.

Sloučeniny obecného vzorce I zvolené z následující skupiny jsou nejvhodnějšími ztělesněními předloženého vynálezu:

1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

1-N-(N-2-naftoylleucínyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

1-N-(N-fluorbenzoyl)leucinylamino-3-N-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-(N-3,4-dimethoxybenzoyl)leucinylamino-3-N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(1-benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(5-indolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-pyridyl- 23 ·· · · · · ······ ·· «9 • · · 9 9 9 ···· • 9 · 9 · 9 9 9 9 · · · · ······

9,99 9 94 9 9 9 9 9

9999 ·£.. 99 »· 99 99 sulfonyl)aminopropan-2-on,

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(2-chinoxalinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(5-(2,3-dihydrobenzofuran)karbonyl)leucinyl]amino -3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(2-benzofurankarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] amino-(S)-butan-2-on,

1-N-[N-(2-benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]amino-(S)-butan-2-on,

1-N-[N-(4-trifluormethylbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2 pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(2-naftylkarbonyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

1-N-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2 -pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on a

1-N-[N-(5-benzothiofenkarbonyl)norleucinyl]amino-3-N-(3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on.

- 24 ·· ·· • · · · · · ♦ · • · · · · · t · ··· <* · · · · w ·

Definice

Předložený vynález zahrnuje všechny hydráty, solváty, komplexy a prekurzory léčiva sloučenin podle tohoto vynálezu. Prekurzory léčiva jsou jakékoli kovalentně vázané sloučeniny, které in vivo uvolňují aktivní matečnou látku obecného vzorce (I). Pokud je ve sloučenině předloženého vynálezu přítomno chirální centrum nebo jiná forma isomerního centra, je záměrem chránit zde všechny formy takového isomeru nebo isomerů, včetně enanciomerů a diastereoisomerů. Vynalezené sloučeniny obsahující chirální centrum mohou být použity jako racemická směs, jako enanciomerně obohacená směs nebo může být racemická směs oddělena za použití dobře známých technik a může být použit jednotlivý enanciomer samotný. V případech, kdy sloučeniny mají nenasycené dvojné vazby mezi dvěma atomy uhlíku, spadají do oblasti vynálezu jak cis (Z), tak trans (E) isomery. V případech, kde mohou sloučeniny existovat v tautomerních formách, jako jsou keto-enol tautomery, je každá tautomerní forma zamýšlena jako zahrnutá do vynálezu ať už existují v rovnováze nebo převážně v jedné z forem.

Význam jakéhokoli substituentu při jakémkoli výskytu v obecném vzorci (I) nebo jakémkoli jeho podvzorci je nezávislý na jeho významu nebo na významu jakéhokoli jiného substituentu při jakémkoli jiném výskytu, pokud není specifikováno jinak.

K popisu sloučenin podle předloženého vynálezu jsou použity zkratky a symboly běžně používané v oboru chemie a peptidů. Zkratky aminokyselin se obecně řídí nomenklaturou IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, která je popsána v Eur. J. Biochem., 158, 9 • < · · i»· · 9· 9 · · · <9

9 · · · 0 > · · * 9 9·· «<···$ • 9· · 9 ♦ · ···« «»«· «· *· · · « » · ·

- 25 (1984) .

Pojem aminokyselina jak je zde používán, se vztahuje k D- nebo L-isomerům alaninu, argininu, asparaginu, kyseliny asparagové, cysteinu, glutaminu, kyseliny glutamové, glycinu, histidinu, isoleucinu, leucinu, lysinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu, tyrosinu a valinu.

Coalkyl jak je zde používán, má zahrnovat substituovaný a nesubstituovaný methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a terč.-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl a jeho jednoduché alifatické isomery. Kterákoli C^alkylová skupina může být případně substituována nezávisle jedním až pěti halogeny, SR', OR', N(R')₂, C(O)N(R')₂, karbamyly nebo C₁„₄alkyly, kde R'je H nebo Coalkyl. C_oalkyl znamená, že v části není přítomna žádná alkylová skupina. Ar-C_oalkyl je tedy ekvivalentní Ar.

C₃_ncykloalkyl jak je zde používán, má zahrnovat substituovaný a nesubstituovaný cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, cyklononan, cyklodekan a cykloundekan.

C₂.₆alkenyl jak je zde používán, znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kde jednoduchá vazba mezi dvěma atomy uhlíku je nahrazena dvojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku. C₂.₆alkenyl zahrnuje ethylen, 1-propen, 2-propen, 1-buten, 2-buten, isobuten a několik isomerních pentenů a hexenů. Zahrnuty jsou jak cis, tak trans isomery.

• · tetetete ·* tete te · » · 9

• tetete • te · ·

C₂_₆alkinyl znamená alkylovou skupinu 2 až 6 atomy uhlíku, kde jednoduchá vazba mezi dvěma atomy uhlíku je nahrazena trojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku. C₂.₆alkinyl zahrnuje acetylen, 1-propin, 2-propin, 1-butin, 2-butin, 3-butin a jednoduché isomery pentinu a hexinu.

Halogen znamená F, Cl, Br a I.

Ar nebo-li aryl znamená nesubstituovaný fenyl nebo naftyl, nebo fenyl nebo naftyl substituovaný jedním nebo více Ph-C₀_₆alkyly, Het-C₀_₆alkyly, C_x.₆alkoxyskupinami, Ph-C₀-₆alkoxyskupinami, Het-Co.galkoxyskupinami, OH skupinami, skupinami (CH₂) i_₆NR⁸R⁹, 0 (CH₂) ^ΝΡ'Ή⁹, C^alkyly,

OR', N(R')₂, SR', CF₃, N0₂ , CN, CO₂R', CON(R'), F, Cl, Br nebo I, kde R⁸ a R⁹jsou H, C^alkyl, Ph-C₀.₆alkyl, naftyl-C₀.₆alkyl nebo Het-C₀.₆alkyl, a R' je fenyl, naftyl nebo C^alkyl.

Jak je zde používáno, Het nebo-li heterocyklický představuje stabilní 5- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh nebo stabilní 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh nebo stabilní 11- až 18-členný tricyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený, a který sestává z atomů uhlíku a z 1 až 3 heteroatomů zvolených ze skupiny sestávající z N, 0 a S a kde heteroatomy dusík a síra mohou být případně oxidovány a heteroatom dusík může být případně kvarternizován, a zahrnující jakoukoli bicyklickou skupinu, ve které kterýkoli z výše definovaných heterocyklických kruhů je kondenzován s benzenovým kruhem. Heterocyklický kruh může být připojen na kterémkoli heteroatomů nebo atomu uhlíku, což povede k vytvoření stabilní struktury a případně může být substituován jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z C₀_₆arylu, • 9 · · · ·

• ** *· · · * · • »»« · · tt • β β · · • 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 4 9

CYgalkylu, skupin OR', N(R')₂, SR', CF₃, NO₂, CN, CO₂R'

CON(R'), F, Cl, Br a I, kde R' je fenyl, naftyl nebo C_x.₆alky 1. Příklady takových heterocyklů zahrnují piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl,

2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, chinuklidinyl, indolyl, chinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furyl, pyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolyl.

HetAr nebo-li heteroaryl znamený jakoukoli heterocyklickou část zahrnutou výše uvedenou definicí Het, která je aromatického charakteru, např. pyridin.

Bude oceněno, když popsaný heterocyklický kruh kde

zahrnuje thiazoly, oxazoly, triazoly thiadiazoly, oxadiazoly, isoxazoly, isothiazoly, imidazoly, pyraziny, pyridaziny, pyrimidiny, triaziny a tetraziny, které jsou dostupné rutinními chemickými syntézami a jsou stabilní. Jednoduché a dvojné vazby (t.j. - -) v takových heterocyklech jsou uspořádány založeny na heteroatomech přítomných tak, že heterocyklus je aromatický (např. je to heteroarylová skupina). Pojem heteroatom, jak je zde použit se vztahuje ke kyslíku, dusíku a síře.

- 28 ·· ·· • « * · • · · · · · « · · « • · · 1 · · «· Μ ♦ · · ♦ · ··«<>«· • ♦· ♦·»· · · · · ··* · · · · Φ ·· · · φ φ

Zde a všude v této přihlášce pojem C_o označuje nepřítomnost substituční skupiny, která bezprostředně následuje, například v Ar*C₀.₆al kýlové části, kde C je 0, substituent je Ar, tj. fenyl. Opačně, kde ArC₀-₆alkýlová je identifikována jako specifická aromatická skupina, např. feny1, má se za to, ze C je 0.

Některé radikálové skupiny jsou zde uvedeny zkratkou. t-Bu označuje terciární butylový zbytek, Boc nebo BOC označuje terč.-butoxykarbonylový zbytek, Fmoc označuje fluorfenylmethoxykarbonylový zbytek, Ph označuje fenylový zbytek, Cbz nebo CBZ označuje benzyloxykarbonylový zbytek.

Některá reagencia jsou zde v některých případech uvedena zkratkou. DCC označuje dicyklohexylkarbodiimid, DMAP je 2,6-dimethylaminopyridin, EDC označuje N-ethyl-N'-(dimethylaminopropyl)karbodiimid. HOBT označuje 1-hydroxybenzotriazol, DMF označuje dimethylformamid, BOP označuje benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, DMAP je dimethylaminopyridin, NMM je N-methylmorfolin, TFA označuje kyselinu trifluoroctovou a THF označuje tetrahydrofuran. Jonesovo činidlo je roztok oxidu chromového, vody a kyseliny sírové, který je v oboru dobře znám.

Způsoby přípravy

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být vhodně připraveny způsoby popsanými ve schématech 1 až 5 uvedenými dále.

Schéma 1

- 29 •9 »··· • · · · » φ ···· • · ··· 9 * · 9 • · · · · 9 9 9 ··« • · · 9 · · · 9 · · · ···· ·· ·· 99 φ* 99

OH a

R

A.

R OH

O 3

R OH

BocNn/jf ⁿxxAx'ⁿ'_S;^r' η 0' O

R OH hXUJ_v* o o '0

O R OH

a) EDCI, DMF,

b) R'SO₂C1, NMM, DMF,

c) TFA, DCM,

d) R-CO₂H, HBTU, NMM, DMF,

e) Jonesovo činidlo nebo Dess-Martinův perjodinan

1,3-Diaminopropan-2-ol (nebo N-alkylem substituovaný diaminopropanol) 1 - schéma 1 se kondenzuje s chráněnou aminokyselinou (buď Cbz- nebo Boc-) 2 - schéma 1, aby se získal amin 3 - schéma 1 jako meziprodukt. Jiná karboxylová kyselina nebo sulfonylchlorid se potom kondenzuje, aby se vytvořil alkohol 4 - schéma 1. (Nebo se tyto dvě kondenzace provedou v jedné reakční nádobě). Odstranění chránící skupiny poskytne amin 5 - schéma 1. Acylace nebo sulfonylace poskytne alkohol 6 - schéma 1 a oxidace alkoholu poskytne požadované sloučeniny 7 - schéma 1.

fc · · · · · • ·fc fc fcfc

- 30 • · · · · · • · fcfcfcfc » · · · · · t fcfc · ·

Schéma 2

OH

„Jv-X

O 5

O

a) EDCI, DMF,

b) R'CO₂H, EDCI nebo HBTU, NMM, DMF,

c) Jonesovo činidlo nebo Dess-Martinův perjodinan

1,3-Diaminopropan-2-ol (nebo N-alkylem substituovaný diaminopropanol) 1 - schéma 2 se kondenzují s chráněnou Cbz- -aminokyselinou 2 - schéma 2, aby se získal amin 3 schéma 2 jako meziprodukt. Jiná karboxylová kyselina nebo sulfonylchlorid se potom kondenzují, aby se vytvořil alkohol 4 - schéma 2. (Nebo se tyto dvě kondenzace provedou v jedné reakční nádobě). Oxidací alkoholu se získají požadované sloučeniny 5 - schéma 2.

Schéma 3 • · 9 9 9 · • · 99 99

- 31 • · 9 ·

9

999 9 99 • · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · 999 99 9 »· ·9 99 «I

OH

Η II H ^ηγ^Νκ/Μγ^β

a) R-CO₂H, R'CO₂H, EDCI nebo HBTU/NMM, DMF,

b) Dess-Martinův perjodinan nebo Jonesovo činidlo

1,3-Diaminopropan-2-ol (nebo N-alkylem substituovaný diaminopropanol) 1 - schéma 3 se kondenzují s buď s jednou chráněnou karboxylovou kyselinou (R=R'), chráněnými dvěma rozdílnými karboxylovými kyselinami, chráněnou karboxylovou kyselinou a sulfonylchloridem, jedním sulfonylchloridem nebo dvěma rozdílnými sulfonylchloridy, po čemž následuje oxidace alkoholů na ketony, aby se získaly požadované sloučeniny 2 - schéma 3, 3 schéma 3 a 4 - schéma 3, které jsou potom vyčištěny chromatografií na silikagelu.

Schéma 4

f, g. h

O R

2:X=t4j 3:X=H. Br 4:X=H,N_a ·· 9 99 9 9999 • 9 999 9999

999 9 999 99 9

- 32 a) Cl-CO₂iPr, NMM, THF, CH₂N₂,

b) HBr, NaN₃, KF,

c) NaBH₄,

d) HS(CH₂)₃SH,

e) R’-CO₂H, HBTU, NMM, DMF,

f) H₂/Pd/C,

g) R-CO₂H, HBTU, NMM,

h) Dess-Martinův perjodinan nebo Jonesovo činidlo

Propan-2-ony substituované v alfa pozici například alkylovými skupinami mohou být připraveny převedením aminokyseliny chráněné na dusíku 1 - schéma 4 na svůj brommethylketon 3 - schéma 4 přes diazomethylketon 2 - schéma 4. Potom se bromid 3 - schéma 4 nahradí azidem sodným, aby se získal odpovídající azid 4 - schéma 4. Redukce karbonylu pomocí redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, poskytne azidoalkohol 5 - schéma 4, který dále redukován z azidu pomocí redukčního činidla, jako je 1,3-propandithiol, a poskytne volný amin 6 - schéma 4. Acylaci nebo sulfonylací aminu se získá amid nebo sulfonamid 7 - schéma 4. Nakonec se odsraněním chránící skupiny, acylaci a oxidací karbinolu oxidačním činidlem, jako je Dess-Martinův perjodinan nebo Jonesovo činidlo, získají požadované sloučeniny.

·

- 33 • 9 9 9 « 9 9 9

9 9 9

9 9 · • 9 99

Schéma 5

O R1 o

a) Cl-CO₂iPr, NMM, THF,

b) CH₂N₂,

c) HBr,

d) R³NH₂, KF, DMF

Propan-2-ony substituované v alfa pozici N-arylem nebo alkylovou skupinou mohou být připraveny převedením diaminokyseliny chráněné na dusíku 1 - schéma 5 na svůj brommethylketon 2 - schéma 5 přes diazomethylketon. Potom se bromid 2 - schéma 5 nahradí aminem, jako je anilin, s fluoridem draselným (nebo stříbrnou solí, jako je Ag₂O) , aby se získal odpovídající amin 3 - schéma 5.

Oxidace Dess-Martínovým perjodinanem je popsána v J Org. Chem. 48, 4155 - 4156 (1983).

S odkazem na způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) uvedené ve schématech 1 až 5 výše, odborník v oboru zjistí, že předložený vynález zahrnuje všechny nové meziprodukty požadované pro přípravu sloučenin obecného • · ····

- 34 • · · · · ♦ · · · · • · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99 vzorce (I). Předložený vynález zvláště zahrnuje všechny diaminopropan-2-oly obecného vzorce (II), odpovídající sloučeninám obecného vzorce (I).

Specifičtěji poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce II:

ve kterém

R¹, R² a R³ jsou nezávisle H, Coalkyl, výhodně methyl nebo isobutyl, C₃_₁₁cykloalkyl, C₂„₆alkenyl, C₂.₆alkinyl, Ar, výhodně fenyl, Het, C^alkyl-Ar, výhodně benzyl, C₃__ucykloalkyl-Ar, C₂-₆alkenyl-Ar, C₂_₆ alkinyl-Ar, C^alkyl-Het, výhodně ísonikotinyl, C₃._ncykloalkyl-Het, C₂_₆alkenyl-Het nebo C₂_₆alkinyl-Het,

R⁴ je N- (R⁶)NHCH (Coalkyl) -CO, výhodně

N-R⁶-leucinyl-, N-R⁶-norleucinyl-, N-R⁶-norvalinyl-, N-R⁶-isolucinyl-, N-R⁶-alfa-allyl-glycinyl-, N-R⁶alfa-(cyklopropylmethyl)-glycinyl-, N-R⁶-beta-terc.-butyl-alaninyl nebo N-R⁶-homo-leucinyl-,

N, N-R⁶-(Coalkyl)-N (Coalkyl)-CO, výhodně N,N-R⁶-methyl-leucinyl-, N- (R⁶) -NHCH (C₂_₆alkenyl) -C0-,

N- (R⁶) -NHCH (C2.6alkinyl) -C0-, N- (R⁶) -NHCH (Coalkyl-Ar ) -CO-, N- (R⁶) -NHCH (C2_₆alkenylAr) -CO-,N- (R⁶) -NHCH (C₂_₆alkinyl-Ar) -C0-, N- (R⁶) -NHCH (C^alkyl-Het) -C0-,

N- (R⁶) NHCH (C2_6alkenyl-Het) -C0-, N- (R⁶) -NHCH (C2.₆alkinyl-Het)-CO-, ArCO, výhodně 3-fenoxy-benzoyl, ♦ ·· · · • · ··· ·

- 35 • ·· 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

4-fenoxy-benzoyl- nebo 2-benzyloxybenzoyl-, ArC₁_₆alkyl-CO, výhodně 4-bifenylacetyl-, 2-(4-bifenyl)-4-methylvaleryl,

2- (3-bifenyl)-4-methylvaleryl, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl,1-(3-bifenyl)ethyl-2-cyclopropan-1-karbonyl, 1-(3-bifenyl)-3-methyl-but 3-en-l-karbonyl,

3- (2-pyridyl)fenylacetyl nebo 3-(3-pyridyl)fenylacetyl, Ar-SO₂, výhodně 3-fenoxyfenylsulfonyl, 4-fenoxy-fenylsulfonyl nebo 3-(4-(3-chlor-2-kyano-fenoxy)fenylsulfonyl-, Ar-C^alkyl-SOz, Het-CO, Het C^alkyl-CO, Het-SO₂, výhodně 8-chinolinsulfonyl- nebo

R⁵ je N R⁷-aminokyselina, výhodně

N-(R⁷)-NHCH (C^galkyl)-CO, výhodněji N-R⁷-leucinyl-, N-R⁷-norleucinyl~, N-R⁷-norvalinyl-, N-R⁷-isolucinyl-, N-R⁷-alfa-atlyl-glycinyl-, N-R⁷-alfa-(cyclopropylmethyl)-glycinyl-, N-R⁷-beta-terc.-butyl-alaninyl- nebo N-R⁷-homo-leucinyl-, výhodně N-(R⁷)-NHCH (C2_6alkenyl)-CO-, výhodně N-(R⁷)-NHCH (C2.₆alkinyl)-C0-, výhodně N- (R⁷) -NHCH (Cj^alkyl-Ar) -C0-, výhodněji N-(R⁷)-fenylalaninyl-, výhodně N- (R⁷) -NHCH (C2.6alkenylAr) -C0-, výhodně N (R⁷) -NHCH (C2-₆ alkinyl-Ar) -C0-, výhodně R⁷-gama-trec.-butylglutamyl·-, výhodně R⁷'glutamyl- nebo výhodně N, N-R⁷-(Cx_₆ alkyl) leucinyl-, C^alkylCO, výhodně acetyl-, C₃._ncykloalkyl-CO, ArCO, výhodně benzoyl-, 3-fenoxybenzoyl,

4-fenoxybenzoyl-, 2-benzyloxybenzoyl-, 3-benzyloxybenzoylnebo 4-benzyloxybenzoyl-, Ar-C^g alkyl-CO, výhodně

2- (4-bifenyl)-4-methylvaleryl, 2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl,

1-(3-bifenyl)-ethyl-2-cyklopropan-l-karbonyl,

1-(3-bifenyl)-3-methyl-but-3-en-l-karbonyl, 1— (3—

-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl, 3-(2-pyridyl)fenylacetyl,

3- (3-pyridyl)fenylacetyl, 4-bifenylacetyl- nebo

- 36 •9 9999

9999

9999 99 99 99 99 99

3- bifenylacetyl, Ar S0₂, výhodně 3-bifenylsulfonyl-,

4- kyanofenylsulfonyl, 2-karboxylfenylsulfonyl,

2-karboxymethylfenylsulfonyl-, 4-C-tetrazolfenylsulfonyl,

1-naftalensulfonyl, 3-fenoxyfenylsulfonyl, 4-fenoxyfenylsulfonyl, 3-(4-(3-chlor-2-kyanofenoxyfenylsulfonyl-, 4-bifenylsulfonyl- nebo 2-dibenzofuransulfonyl, Ar-C₁_₆alkyl-SO₂, Het-CO, výhodně 8-chinolinkarbonyl-, 6-chinolinkarbonyl-, 2-pyridylkarbonyl, 5-(2-pyridyl)thiofenkarbonyl,

N-benzyl-4-piperidinylkarbonyl nebo 2-chinolinkarbonyl-, Het-Cx-galkyl-CO, Het-SO₂, výhodně 2-pyridylsulfonyl,

1,3-dimethyl-5-chlor-pyrazol-4-sulfonyl, 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl, benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonyl, fenylsulfon-5-thiofen-2-sulfonyl-, 2-karboxymethylthiofensulfonyl, 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonyl- nebo 8-chinolinsulfonyl, C_x_₆alkyl, Ar-C₀._galkyl, výhodně fenyl, Het-C₀.₆alkyl-,

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle Ar- (C^alkyl) -0-C0, výhodně benzyloxykarbonyl, Het-(C^alkyl)-0-C0, výhodně 2-pyridylmethyloxykarbonyl , 3-pyridylmethyloxykarbonyl nebop 4-pyridylmethyloxykarbonyl, Ar-CO, výhodně benzoyl-, 1-naftoy1-, 2-naftoyl-, 4-fenoxybenzoyl-, 3-fenoxybenzoyl-, 2-fenoxybenzoyl-, 2-chlorbenzoyl-, 4-fluorbenzoyl, 3,4-difluorbenzoyl-, 4-trifluormethylbenzoyl-, 2- chlorbenzoyl-, 4-karboxymethylbenzoyl- nebo 4-karboxylbenzoyl-, Ar-SO₂, Het-CO, výhodně 2-pyridylkarbonyl-, 3-pyridylkarbonyl, 4-pyridylkarbonyl-, 2-chinolinkarbonyl-, 3-chinolinkarbonyl-, 4-chinolinkarbonyl-, 5-chinolinkarbonyl-, 6-chinolinkarbonyl-, 7-chinolinkarbonyl-, 8-chinolinkarbonyl-, 1-isochinolinkarbonyl-, 3- isochinolinkarbonyl·-, 4-isochinolinkarbonyl-, 5- isochinolinkarbonyl-, 6-isochinolinkar- 37 ·· φφφφ

ΦΦ Φ··· • Φ · ΦΦ Φ ΦΦΦΦ • · · · · ΦΦΦΦ • ΦΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦ

Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ bonyl-, 7-isochinolinkarbonyl-, 8-isochinolinkarbonyl-, Ι-benzothiofenkarbonyl-, Ι-benzofuzankarbonyl-, 5-indol-karbonyl-sulfonyl-, Ν-methyl-prolinyl-, 2-chinoxalinkarbonyl-, 5-(2,3-dihydrobenzofuran)karbonyl-, 2-benzofurankarbonyl-, 2-benzothiofenkarbonyl-, N-morfolinkarbonyl-, N-methyl-piperidin-6-karbonyl- nebo N-pyrazolkarbonyl-, Het-SO₂, výhodně 2-pyridylsulfonyl-, 3-pyridylsulfonyl, 4-pyridylsulfonyl, 2-chinolinsulfonyl-, 3-chinolinsulfony1-, 4-chinolinsulfonyl-, 5-chinolinsulfonyl-, 6-chinoiinsulfonyl-, 7-chinolinsulfonyl-, 8-chinolinsulfonyl-, 1isochinolinsulfonyl-, 3-isochinolinsulfonyl·-, 4-isochinolinsulfonyl-, 5-isochinolinsulfonyl-, 6-isochinolinsulfonyl-, 7-isochinolinsulfonyl- nebo 8-isochinolinsulfonyl-, C^galkyl-CO, výhodně acetyl, N,N-dimethylglycinyl-, C₃._ucykloalkyl-CO, výhodně trans-4-propyl-cyklohexylkarbonyl- nebo cyklohexylkarbonyl-, C₁.₆alkyl-SO₂, C₂.₆alkenyl-CO, C₂_₆alkenyl-SO_2/ C₂.₆alkinyl-CO, C₂.₆alkinyl-SO₂, ArC_x_₆ alkyl-CO, ArC₁.₆alkyl-SO₂, ArC₂.₆alkenyl-CO, ArC₂_₆ alkenyl-SO₂, Ar-C₂.₅alkinyl-CO, C₂_₆alkinyl-SO₂, Het-Cj.galkyl-CO, výhodně 4-imidazolacetyl-, 2-pyridylacetyl, 3-pyridylacetyl, 4-pyridylacetyl- nebo Ν-morfolinacetyl-, Het-C₁.₆alkyl-SO₂, Het-C₂.₆alkenyl-CO, Het-C₂_₆alkenyl-SO₂, Het-C₂.₆ alkinyl-CO nebo Het-C₂_₆alkinyl-SO₂, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.

Sloučeniny obecného vzorce (II) , ve kterém R¹, R² nebo R³je H jsou výhodné. Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém

R¹ je H nebo C^alkyl, výhodně methy, • ft ftftft· • ft ···· ·· ·· • · · ·· « · · « · ft· ftftft ft ft · · ft ftftft · ······

- 38 R² a R³ j sou H,

R⁴ je N-(R⁶)-NHCH(C₁.₆alkyl)-CO, výhodně N-R⁶-leucinyl, výhodněji N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl, N-(8-chinolinkarbonyl)leucinyl,

N-(β-chinolinkarbonyl)leucinyl, N- (2-chinolinkarbonyl)leucinyl, N-(4-imidazolacetyl)leucinyl, N-benzoyl)leucinyl, N-(2-pyridylsulfonyl)leucinyl,

N-(1-isochinolinkarbonyl)leucinyl, N-(N-morfolinacetyl)leucinyl, N-(N-methylprolinyl)leucinyl,

Ν-(N,N-dimethylglycinyl)leucinyl, N-(8-chinolinsulfonyl)leucinyl, N-Cbz-leucinyl, N-pentafluorbenzoyl)leucinyl, N-2-naftoyl)leucinyl, N-l-naftoylleucinyl, N-4-fluorbenzoyl)leucinyl, N-(4-trifiuormethylbenzoyl)leucinyl, N-3,4-difluorbenzoyl)leucinyl,. N-3,4-dimethoxybenzoyl)leucinyl, N-(1-benzothiofenkarbonyl)leucinyl, N(2-benzothiazolkarbonyl)leucinyl,

N-(5-benzothiofenkarbonyl)leucinyl, N-(6-benzothiofenkarbonyl)leucinyl, N-(5-indolkarbonyl)leucinyl,

N-(trans-4-propylcyklohexylkarbonyl)leucinyl, N-(2-chinoxalinkarbonyl)leucinyl, N-5-(2,3-dihydrobenzofurankarbonyl)leucinyl, N-(2-benzofurankarbonyl)leucinyl, N-(N-methyl-2-indolkarbonyl)leucinyl, N-(2-chlorbenzoylkarbonyl)leucinyl, N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)leucinyl,

N-(3-methoxy-2-chinolinkarbonyl)leucinyl, N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl nebo N-(cyklohexylkarbonyl)leucinyl nebo výhodně N-R⁵-norleucinyl-, výhodněji N-Cbz-norleucinyl, N-(2-naftylkarbonyl)norleucinyl nebo N-(3,4-dimethoxybenzoyl)norleucinyl nebo N-(5-benzothiofenkarbonyl)norleucinyl-, nebo výhodně N-R⁶-norvalinyl, výhodněji Ν-Cbz-norvalinyl nebo výhodně N-R^fi-alfa-allylglycinyl, výhodněji N-Cbz-alfaallylglycinyl, nebo N, N-R⁶-(C^alkyl)-N (C^alkyl) ·· ···· ** ···· • 9 9 4 9 4 · (> 9 9 ·· · « 9 4 9 9 4

4 9 9 4 4 4 4 9 4 4

4 9 4 4 9 9 4 4 9 4

9444 44 99 99 99 99

- 39 -CO, výhodně N,N-R⁶-methyl)leucinyl, výhodněji

N-Cbz-methyl)leucinyl nebo výhodně N-R⁶-alfa-(cyklopropylmethyl) glycinyl-, nebo výhodně N-R⁶-L-beta-terc. -butylalyninyl, nebo výhodněji N-Cbz-L-beta-terc.-butylalyninyl, nebo Ar-C^alkyl-CO, výhodně 2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl, nebo 1-(3-bifenyl)-but-3-en-l-karbonyl,

1- (3-bifenyl)-ethyl-2-cyklopropan-l-karbonyl,

R⁵ je N-R⁷-norvalinyl-, výhodně

Ν-Cbz-norvalinyl-, Ar C^alkyl-CO, výhodně

3-(2-pyridyl)fenylacetyl, 3-(3-pyridyl)fenylacetyl,

3-(3-bifenyl)-3-methyl-but-3-en- -1-karbonyl,

2- (3-bifenyl)-but-3-en-l-karbonyl nebo Het-SO₂, výhodně

2- pyridylsulfonyl, 8-chinolinsulfonyl, 1,3-dimethyl-5-chlor-pyrazol-4-sulfonyl, 3,5-dimetbyl-isoxazol-4-sulfonyl, benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonyl nebo

3- bifenylsulfonyl nebo Het-CO, výhodně 8-chinolonkarbonyl,

5-(2-pyridin)thiofenkarbonyl, N-benzyl-4-piperidinylkarbonyl, 2-chinolinkarbonyl nebo 2-pyridinkarbonyl, ArCO, výhodně 4-fenoxyfenylkarbonyl nebo

2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl, Ar-SO₂, výhodně

2-karboxymethylfenylsulfonyl, 2-karboxylfenylsulfonyl,

4- C-tetrázolfenylsulfonyl, 1-naftalensulfonyl nebo 2-kyanofenylsulfonyl nebo Ar-C^alkyl-, výhodně fenyl.

Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém:

R¹ je H nebo C^alkyl, výhodně methyl,

R² a R³ j sou H,

R⁴ je N-(R⁶)-NHCH (C_x_₆alkyl)-CO, výhodně

• · · · ·» ···· 4*

N-R⁶-leucinyl, výhodněji Cbz-leucinyl, 2-naftoyl)leucinyl,

4-fluorbenzoyl)leucinyl, 3,4-dimethoxybenzoyl)leucinyl, (1-benzothiofenkarbonyl)leucinyl, (2-chinoxalinkarbonylrleucinyl, 5-(2,3-dihydrobenzofurankarbonyl)leucinyl, (2-benzofurankarbonyl)leucinyl nebo N-R®-norleucinyl, výhodněji (2-naftylkarbonyl)norleucinyl, (3,4-dimethoxybenzoyl)norleucinyl nebo (5-benzothiofenkarbonyl)norleucinyl nebo Ar-C^alkyl-CO, výhodně 2-(3-bifenyl-4-methylvaleryl a

R⁵ je Ar-C^alkyl-CO, výhodně

3-(2-pyridyl)fenylacetyl nebo Het-SO₂, výhodně

2-pyridylsulfonyl.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (II), které jsou diaminopropan-2-olovými analogy obzvláště výhodných sloučenin obecného vzorce (I). Nejvýhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce (II), které jsou diaminopropan-2-olovými analogy nejvýhodnějších sloučenin obecného vzorce (I).

Výchozí materiály zde použité jsou komerčně dostupnými aminokyselinami nebo jsou připravovány rutinními metodami dobře známými těm, kteří mají běžné dovednosti v oboru a mohou být nalezeny ve standardních refernčních knihách, jako je COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, díl I až VI (vydal Wiley-Interscience).

Kondenzační postupy, které zde mají vytvořit amidové vazby jsou v oboru obecně známy. Postupy syntézy peptidů obecně navržené Bodanskym a kol., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984, E. Grossem a J. Meienhoferem, THE PEPTIDES, díl 1, 1 - 284 (1979) a J. M.

····

- 41 Stewartem a J. D. Youngem, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESÍS, 2. vydání, Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1984) obecně ilustrují techniku a jsou zde zahrnuty jako odkazy.

Syntetické postupy přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu často využívají ochranné skupiny, aby zakryly reakční funkční skupiny nebo minimalizovaly nežádoucí vedlejší reakce. Takové ochranné skupiny jsou obecně popsány v Green T. W., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESÍS,

John Wiley & Sons, New York (1981). Pojem skupina chránící aminoskupinu obecně odkazuje na Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc a Cbz skupinu a jejich deriváty tak, jak je známo v oboru. Způsoby ochrany a odstranění ochrany a nahrazení skupiny chránící aminoskupinu jinou částí jsou v oboru dobře známy.

Adiční soli sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinou se připravují standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle z matečné sloučeniny a nadbytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová,. trifluoroctové, maleinová, jantarová a methansulfonové. Jisté z těchto sloučenin tvoří vnitřní soli neboli zwitteriony, které mohou být přijatelné. Kationové soli se připravují tím, že na matečnou sloučeninu působí nadbytek zásaditého reagencia, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahující příslušný kation, nebo působí příslušným organickým aminem. Kationty jako Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺a NH/jsou specifickými příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích. Halogenidy, sulfát, fosfát, alkanoaty (jako jsou acetat a trifluoroacetat), benzoaty a sulfonaty (jako je mesylat) jsou příklady aniontu přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.

···· • ••4

- 42 • · · • · · ί ·· ··

Tento vynález také poskytuje farmaceutický přípravek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient. Podle toho může být sloučenina obecného vzorce (I) použita při výrobě léku. Farmaceutický přípravek ze sloučeniny obecného vzorce (I) připravený tak, jak zde bylo dříve popsáno, může být formulován jako roztoky nebo lyofilizované prášky pro parenterálni podávání. Prášky mohou být před použitím rekonstituovány přidáním vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče. Kapalné formulace mohou být pufrované, isotonisované vodné roztoky. Příklady vhodných ředidel jsou normální isotonický roztok chloridu sodného, standardní 5% dextrosa ve vodě nebo pufrovaný roztok octanu sodného nebo amonného. Taková formulace je obzvláště vhodná pro parenterálni podání, ale může být také použita k orálnímu podání nebo obsažena v inhalátoru s dávkovačem nebo nebulizěru pro inhalaci. Může být žádoucí přidat excipiencia jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxyceluloza, arabská guma, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.

Alternativně mohou tyto sloučeniny být vloženy do kapslí, tabletovány nebo připraveny do emulse nebo sirupu pro orální podávání. Farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče mohou být přidány k podpoření nebo stabilizaci přípravku nebo k usnadnění přípravy přípravku. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktosu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, stearat hořečnatý nebo kyselinu stearovou, mastek, pektin, arabskou gumu, agar nebo želatinu. Kapalné nosiče zahrnují sirup, olej z podzemnice olejně, olivový olej, roztok chloridu sodného a vodu. Nosič může také zahrnovat materiál navozující pomalé uvolňování, jako • · * · • ·

- 43 je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat, samotné nebo s voskem. Množství pevného nosiče se mění, ale výhodně bude mezí asi 20 mg až asi 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky jsou vyráběny podle konvenčních technik farmacie zahrnujících mletí, míchání, granulaci a lisování, pokud je to nezbytné, pro tabletové formy nebo mletí, míchání a plnění pro formy tuhých želatinových kapslí. Pokud je použit kapalný nosič, bude přípravek vyroben ve formě sirupu, elixíru, emulse nebo vodné nebo nevodné suspenze. Takový kapalný přípravek může být podáván přímo orálně nebo plněn do měkké želatinové kapsle.

Pro rektální podání mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu také kombinovány s excipiencii jako je kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyethylenglykoly a.vytvarovány do čípku.

Použití předloženého vynálezu

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou užitečné jako inhibitory proteas, obzvláště jako inhibitory cystein a serin proteas, specifičtěji jako inhibitory cystein proteas, ještě specifičtěji jako inhibitory cystein proteas z nadtřídy papainu, a ještě více specificky jako inhibitory cystein proteas z třídy kathepsinu, nejspecifičtěji jako inhibitory kathepsinu K. Předložený vynález také poskytuje užitečné přípravky a formulace uvedených sloučenin, včetně farmaceutických přípravků a formulací uvedených sloučenin.

Předložené sloučeniny jsou užitečné při léčbě nemocí, kterých jsou účastny cystein proteasy, včetně infekcí Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata, stejně jako při schistosomiase, • · ··· ·

- 44 malárii, metastázi nádorů, metachromatické leukodystrofii, svalové dystrofii, amytrofii a obzvláště nemoci, kterých je účasten kathepsin K, nejspecifičtěji nemocí s nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky včetně osteoporózy, nemocí dásní včetně gingivitidy a periodontitidy, artritidy, specifičtěji osteoartritidy a revmatoidní artritidy, Pagetovy nemoci, hyperkalcémie při nádorových onemocněních a metabolické nemoci kostí.

Metastatické neoplastické buňky také typicky vykazují vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují obklopující matrix, jisté tumory a metastatické novotvary tedy mohou být účinně léčeny sloučeninami podle tohoto vynálezu .

Předložený vynález také poskytuje způsoby léčení nemocí zapříčiněných patologickými hladinami proteas, obzvláště cystein a serin proteas, specifičtěji cystein proteas, ještě specifičtěji cystein proteas z nadtřidy papainu, a ještě více specificky cystein proteas z třídy kathepsinu, kterýžto způsob zahrnuje podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu živočichovi, obzvláště savci, nejspecifičtěji člověku, při její potřebě. Předložený vynález obzvláště poskytuje způsoby léčby nemocí zapříčiněných patologickými hladinami kathepsinu K, kteréžto způsoby zahrnují podávání inhibitoru kathepsinu K včetně sloučeniny podle předloženého vynálezu živočichovi, obzvláště savci, nejspecifičtěji člověku, při její potřebě. Předložený vynález obzvláště poskytuje způsoby léčení nemocí, při kterých jsou účastny cystein proteasy, včetně infekcí Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata, stejně jako při schistosomiase, malárii, metastázi nádorů, metachromatické leukodystrofii, ·· 9999

···· 9«

- 45 svalové dystrofii, amytrofii a obzvláště nemocí, kterých je účasten kathepsin K, nejspecifičtěji nemocí s nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky včetně osteoporózy, nemocí dásní včetně gingivitidy a periodontitidy, artritidy, specifičtěji osteoartritidy a revmatoidní artritidy, Pagetovy nemoci, hyperkalcémie při nádorových onemocněních a metabolické nemoci kostí.

Tento vynález dále poskytuje způsob léčení osteoporózy nebo inhibice ztráty kostní hmoty, která zahrnuje vnitřní podávání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), samotné nebo v kombinaci s jinými inhibitory kostní resorpce, jako jsou bisfosfonáty (tj. allendronát), substituční hormonální léčba, antiestrogeny nebo kalcitonin. Při prevenci ztráty kostní hmoty nebo ke zvýšení kostní hmoty může navíc být použita léčba sloučeninou podle tohoto vynálezu a anabolickou látkou, jako je kostní morfogenetický protein, iproflavon.

Pro akutní léčbu je upřednostňováno parenterální podávání sloučeniny obecného vzorce (I). Intravenózní infúze této sloučeniny v 5% dextrose ve vodě nebo normálním roztoku chloridu sodného nebo podobná formulace s vhodným excipienciem, je nejúčinnější, ačkoliv intramuskulární bolusová injekce je také užitečná. Typicky bude parenterální dávka okolo 0,01 až okolo 100 mg/kg, výhodněji mezi 0,1 a 20 mg/kg, podávaná takovým způsobem, aby se v plasmě udržela koncentrace léčiva na koncentraci účinné inhibovat kathepsin K. Sloučeniny jsou podávány jednou až čtyřikrát denně na takové úrovni, aby se dosáhlo celkové denní dávky okolo 0,4 až okolo 400 mg/kg za den. Přesné množství vynalezené sloučeniny, které je terapeuticky účinné a nejvhodnější cestu podávání rychle určí odborník s běžnými doved9 ·

9 • 9

- 46 » · 9999 • 9 • 9 * 9 9

9999 nostmi v oboru srovnáním krevních hladin látky s koncentracemi požadovanými k dosažení terapeutického účinku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být pacientovi podávány také orálně takovým způsobem, aby koncentrace léčiva byla dostatečná k inhibici resorpce kosti nebo jakékoli jiné terapeutické indikaci, jak je zde zveřejněno. Typicky se farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu podává ústy v dávce asi 0,1 až zhruba 50 mg/kg způsobem konsistentním se sta^m pacienta. Výhodně by měla být dávka podávaná ústy asi 0,5 až zhruba 20 mg/kg.

Neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky, pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány v souladu s předloženým vynálezem.

Biologická stanovení

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být testovány jednou z několika biologických zkoušek k určení koncentrace sloučeniny, která je vyžadována k dosažení daného farmakologického účinku.

Stanovení proteolytické katalytické aktivity kathepsinu K

Všechna stanovení kathepsinu K byla prováděna pomocí lidského rekombinantního enzymu. Standardní podmínky zkoušky ke stanovení kinetických konstant využívaly fluorogenní peptidový substrát, typicky Cbz-Phe-Arg-AMC, a byly stanoveny ve lOOmM octanu sodném o pH 5,5 obsahujícím 20 mM cysteinu a 5 mM EDTA. Základní roztoky substrátu byly připraveny v koncentracích 10 nebo 20 mM v DMSO s ko• · ··· · ··

- 47 ···· ·· nečnou koncentrací substrátu při zkoušce 20 μΜ. Všechny zkoušky obsahovaly 10% DMSO. Nezávislé experimenty odhalily, že tato hladina DMSO neměla žádný účinek na ezymovou aktivitu nebo kinetické konstanty. Všechny zkoušky byly prováděny za teploty místnosti. Fluorescence produktu (excitace při 360 nm, emise při 460 nm) byla monitorována pomocí deskového snímače fluorescence Perceptive Biosystems Cytofluor II. Křivky vývoje produktu byly generovány během 20 až 30 minut po vytvoření AMC produktu.

Inhibiční studie

Potenciální inhibitory byly vyhodnocovány za použití metody vývojové křivky. Zkoušky byly prováděny za přítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny. Reakce byly zahájeny přidáním enzymu k pufrovaným roztokům inhibitoru a substrátu. Anylýza dat byla prováděna podle r

jednoho ze dvou postupů v závislosti na vzhledu vývojových křivek za přítomnosti inhibitorů. Pro ty sloučeniny, jejichž vývojové křivky byly lineární, byly vypočítány zřejmé inhibiční konstanty (K_i>app) podle vzorce 1 (Brandt a kol., Biochemistry, 28., 140 (1989)):

v = WtKJl + I/K_i;app) + A] (1) kde v je rychlost reakce s maximální rychlostí reakce V_m,

A je koncentrace substrátu s Michaelisovou konstantou K_a a I je koncentrace inhibitoru.

Pro ty sloučeniny, jejichž vývojové křivky vykázaly sestupné zakřivení charakteristiky inhibice závislé na čase, byl údaj z jednotlivých sestav anylyzován, aby poskytl k_obs podle vzorce 2:

·· ···· ·» ···· ► ···

- 48 [AMC] = v_sst + (v₀ - v_3S) [1 - exp{-k_obst) ] /k_ob3 (2) kde [AMC] je koncentrace produktu vytvořeného za čas t, v₀ je počáteční reakční rychlost a v_ssje rychlost za konečného rovnovážného stavu.

Hodnoty pro k_obs byly potom analyzovány jako lineární funkce koncentrace inhibitoru, aby se získala zřejmá inhibiční konstanta druhého řádu (k_obs/koncentrace inhibitoru nebo-li Κ_Λε/[Ι]) popisující inhibici závislou na čase. Úplná diskuse tohoto kinetického zpracování je plně popsána (Morrison a kol., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 61, 201 (1988)).

Stanovení resorpce lidských osteoklastů

Alikvoty suspenze buněk odvozených od osteoklastomů se vyjmou ze skladování v kapalném dusíku, rychle zahřejí na 37 °C a promyji 1-krát v mediu RPMI-1640 odstředěním (frekvence otáček 1000 za minutu, 5 minut při 4 °C) . Medium se odsaje a nahradí myší protilátkou anti-HLA-DR, naře děnou 1:3 v mediu RPMI-1640, a inkubuje se 30 minut na le du. Buněčná suspenze.se často míchá.

Buňky se 2-krát promyji studeným RPMI-1640 odstředěním (frekvence otáček 1000 za minutu, 5 minut při 4 °C) a potom se přenesou do sterilní zkumavky do odstředivky o objemu 15 ml. Počet mononukleárních buněk byl spočítán ve vylepšené Neubauerově čítači komoře.

·· ···· ·· ···· • 9

9

Dostatek magnetických kuliček (5 na 1 mononukleární buňku), potažených kozím protimyším IgG, se vyjme ze zásobní láhve a umístí se do 5 ml čerstvého media (tím se vymyje toxické azidové konzervans). Medium se odstraní znehybněním kuliček na magnetu a nahrazením čerstvým médi em.

Kuličky se smíchají s buňkami a suspenze se inkubuj 30 minut na ledu. Suspenze se často míchá. Kuličkami obalené buňky se znehybní na magnetu a zbývající buňky (frakce bohatá na osteoklasty) se slijí do sterilní zkumavky do odstředivky o objemu 50 ml. Ke kuličkami obaleným buňkám se přidá čerstvé medium, aby se uvolnily veškeré zachycené osteoklasty. Tento promývací proces se opakuje 10-krát. Kuličkami obalené buňky se odstraní.

Osteoklasty se spočítají v čítači komoře za použití plastické pasteurovy pipety na jedno použití s velkým otvorem k naplnění komory vzorkem. Buňky se odstředěním zformují do pelet a hustota osteoklastů se upraví na l,5xl0⁴/ml v mediu EMEM, doplněným 10% fetálním telecím sérem a hydrogenuhličitanem sodným o koncentraci 1,7 g/1. 3ml alikvoty buněčné suspenze (na stanovení) se vlije do zkumavek do odstředivky o objemu 15 ml. Buňky se odstředě ním zformují do pelet. Do každé zkumavky se přidají 3 ml příslušného prostředku (naředěného na 50 pM v mediu EMEM) Také se zahrnuly kontroly příslušných vehikul, pozitivní kontrola (87MEM1 naředěna na 100 pg/ml) a izotopová kontrola (IgG2a naředěno na 100 pg/ml). Zkumavky se inkubuji 30 minut při 37 °C.

0,5 ml alikvotu buněk se zasadí na sterilní dentino ·· ···· ·· ···· • · • · » • · « · • · · ···· ·· • · · • ♦ · • · · · • · · · »· ·· ·· 99 • · 9 « * W • · 9 « · · ·· ··

- 50 vé řezy na plotně se 48 jamkami a inkubuje 2 hodiny při 37 °C. Každé provedení se čtyřnásobně sleduje. Řezy se promyjí v šesti výměnách teplého PBS (10 ml na jamku na plotně o 6 jamkách) a potom se umístí do čerstvého prostředku nebo kontroly a inkubuje se 48 hodin při 37 °C. Řezy se potom promyjí roztokem chloridu sodného pufrovaným fosfátem a 5 minut fixují ve 2% glutaraldehydu (ve 0,2M kakodylatu sodném), po čemž se promyjí ve vodě a 5 minut inkubují v pufru při 37 °C. Řezy se potom promyjí ve studené vodě a inkubují se 5 minut ve studeném octanovém pufru/stálé granátové červeni při 4 °C. Nadbytečný pufr se odsaje a po promytí vodou se řezy usuší na vzduchu.

Světelným mikroskopem se spočítají TRAP pozitivní osteoklasty a potom se odstraní z povrchu dentinu ultrazvukem. Objemy prohlubní se stanoví za použití konfokálního mikroskopu Nikon/Lasertec ILM21W.

,r

Příklady provedení vynálezu

Obecně

Spektra nukleární magnetické rezonance byla zaznamenávána buď při 250 nebo při 400 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250, respektive Bruker AC 400. CDCl₃je dueteriochloroform, DMSO-d₆je hexadeuteriodimethylsulfoxid a CD₃OD je tetradeuteriomethanol. Chemické posuny jsou udávány v dílech na milion (d) směrem dolů od vnitřního standardního tetramethylsilanu. Zkratky pro NMR data jsou následující: s = singlet, d = dublet, t - triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubletů, dt = dublet tripletů, app = zřejmý a br = široký. J značí NMR pérovací konstantu měřenou v Hertzích. Kontinuální spektra • ·

- 51 • · · * β tete·'· te te · te · · · ···· · *» tete ·» infračervených (IR) vln byla zaznamenávána na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683 a Fourierova přechodná infračervená spektra (FTIR) byla zaznamenávána na infračerveném spektrometru Nicolet Impact 400 D. IR a FTIR spektra byla zaznamenávána v transmisním modu a pozice vlnových pásem jsou zaznamenány v převrácených kmitočtech (cm'¹) . Hmotnostní spektra byla snímána buď na přístroji VG 70 FE, nebo na přístroji PE Syx API III nebo na přístroji VG ZAB HF za použití bombardování rychlými atomy (FAB) nebo elektrosprayovou ionizací (ES). Elementární analýzy se získaly za použití analyzátoru prvků Perkin-Elmer 240C. Teploty tání byly získány na přístroji pro odečítání teploty tání Thomas-Hoover a nejsou korigovány. Všechny teploty jsou udávány ve stupních celsia (°C) .

Pro chromatografií na tenké vrstvě byly použity tenkovrstevné desky Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254. Jak blesková, tak gravitační chromatografie se prováděly na silikagelu E. Merck Kieselgel 60 (velikost částic 0,16 až 0,32 mm).

Tam, kde je to označeno, byly jisté materiály nakoupeny u Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey a Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.

Příklady

V následujících příkladech syntézy jsou teploty udávány ve stupních celsia (°C). Pokud není označeno jinak, byly veškeré výchozí materiály získány z komerčních zdrojů. Má se za to, že bez dalšího zpracování může odbor···« v· ·*·· ·# ·· • fc · fc««4 fcfc * fcfcfcfc • · '«fcfc fcfc * fc fc » · · ·« ·' φ fc fcfc fcfc 4> *

- 52 nik v oboru za použití předcházejícího popisu využít před ložený vynález v jeho plné šíři. Tyto příklady jsou uvede ny k ilustraci vynálezu, nikoli k omezení jeho rozsahu. Odkazuje se na patentové nároky v tom, co je níže vyhraze no pro původce.

Příklad 1

Příprava 1-N-[N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-Boc-leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)amino propan-2-ol

1,3-Diaminopropan-2-ol (3,375 g, 37,5 mmol) se rozpustí v DMF (65 ml). Potom se přidá HOBT-hydrat (5,5 g, 40,7 mmol), Boc-L-leucin (9,34 g, 37,5 mmol), EDCI (7,77 g, 40,7 mmol), NMM (4,4 ml, 40 mmol) a reakční směs se 4 hodiny míchá, potom se přidá 2-pyridylsulfonylchlorid (3,7 g, 20,8 mmol) a reakční směs se míchá další hodiny. Reakční směs se odpaří ve vakuu, potom se chromatografií na silikagelu získá bílá tuhá látka (4,3 g 26 %) . (ES+) 445,2 (M+H⁺) .

b) 1-N-(Leucinyl)amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-ol

1-N-(N-Boc-leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl) aminopropan-2-ol (2,1 g, 4,73 mmol) se rozpustí ve směsi TFA: DCM 1:1 (60 ml) a míchá se při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se toluen (100 ml), potom se reakční směs odpaří ve vakuu a použije se bez dalšího • 9 9 99 9 »9 9 • ϋ • 9 • A 9 • 99* 44 •9 9999

4 φ

4

4·

9 <9 ·· 9 • 9 9 9 · 9 9 9

9 9 ·

4

- 53 čištění v další reakci. (1,6 g, kvantitativně).

c) 1-N-[N-(2-Pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-on

HBTU (0,6g, 1,6 mmol) se přidá k roztoku

1- N-(leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-olu (0,9 g, 1,58 mmol), NMM (0,87 ml, 8 mmol) a

2- pyridinkarboxylové kyseliny (0,194 g, 1,58 mmol) v DMF (11,5 ml). Reakční směs se míchá přes noc, potom se promyje roztokem chloridu sodného/EtOAc, IN NaOH, spojené organické vrstvy se vysuší MgSO₄, zfitrují, odpaří a bez dalšího čištění se použije v další reakci.

MS (ES) (ES+) 450, 1 (M+H⁺) .

d) 1-N-[N-(2-Pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-ol

1-N-[N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-on (z příkladu lc) se rozpustí v acetonu (10 ml), potom se po kapkách přidá IN HCI (5 ml) v etheru a roztok se odpaří ve vakuu. Tuhá látka se znovu rozpustí v acetonu (10 ml), potom se po kapkách přidá Jonesovo činidlo (IN, 1 ml) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se zalije isopropanolem (1 ml), potom se reakční směs alkalizuje IN NaOH, potom se opakovaně extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy se vysuší MgSO₄, zfiltrují, odpaří a chromatografií na silikagelu se získá bílá tuhá látka. (109 mg, 15,4 %, 2 kroky) : (ES+) 448,1 (MH⁺) , 470,2 (M+Na⁺) Příklad 2

- 54 • · ··· · ? ··· ··

Příprava 1-N-[N-(8-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(8-Chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl) amínopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 1 (a až d) , s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové se použije kyselina 8-chinolinkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 498,3 (M+H⁺) .

Příklad 3

Příprava 1-N-[N-(2-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-Chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 1 (a až d), s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové se použije kyselina 2-chinolinkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 498,1 (M+H⁺) .

Příklad 4

Příprava 1-N-[N-(4-imidazolacetyl)leucinyl]amino-3-N-(3-bifenylsulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(4-Imidazolacetyl)leucinyl]amino-3-N-(3»999

- 55 • · 9 · 9 9

9 9 · • · · • 9 9«

9999 99 99 99 9· 9·

-bifenylsulfonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 1 (a až d) , s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové se použije kyselina 4-imidazolkarboxylová a místo 2-pyridylsulfonylchloridu se použije 3-bifenylsulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 526,3 (M+H⁺) .

Příklad 5

Příprava 1-N-[N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-Pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 1 (a až d), s tím rozdílem, že místo 2-pyridinsulfonylchloridu se použije kyselina 8-chinolinkarboxylová a EDCI, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 462,2 (M+H⁺), 484,2 (M+Na⁺) .

Příklad 6

Příprava 1-N-(N-Benzoylleucinyl)amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl) aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-benzoyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 5, s tím rozdílem, že

- 56 ·* 99·· ·· 9999 99 ··

9 9 9 9 9 9 · S · • 9 999 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 «

99 9999 9999

999» 99 99 *9 99 9 · místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové se použije kyselina benzoová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 461,3 (M+H⁺) , 483,2 (M+Na⁺) .

Příklad 7

Příprava 1-N-[N-(2-pyridylsulfonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-Pyridylsulfonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 5, s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové a HBTU se použije

2-pyridylsulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 498,2 (M+H⁺) .

Příklad 8

Příprava 1-N-[N-(8-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(8-Chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 5, s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové se použije kyselina 8-chinolinkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 512,3 (M+H⁺) , 534,2 (M+Na⁺) .

- 57 a ·* ·

Příklad 9

Příprava 1-N-[N-(1-isochinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N -(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(1-Isochinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 5, s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové se použije kyselina 1-isochinolinkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 512,4 (M+H⁺) , 534,1 (M+Na⁺) .

Příklad 10

J

Příprava 1-N-[N-(N-morfolinacetyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(N-Morfolinacetyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 5, s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové se použije kyselina N-morfolinoctová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 484,3 (M+H⁺) .

Příklad 11

Příprava 1-N-[N-(N-methylprolinyl)leucinyl]amino-3-N• * · ··· ·· · * · · *··« * · · · · ♦ » · » φ · · · · φφφ··· « « ♦ φ · Φ Φ ···· ······ · · ·· · · *·

- 58 - (8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-Ν-[Ν-(N-Methylprolinyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 5, s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové se použije N-methylprolin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 468,2 (M+H⁺) .

Příklad 12

Příprava 1-N-[N-(N,N-dimethylglycinyl)leucinyl]amino3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(N,N-Dimethylglycinyl)leucinyl]amino3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z přikladu 5, s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové se použije N,N-dimethylglycin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 442,1 (M+H⁺) .

Příklad 13

Příprava 1-N-[N-(8-chinolinsulfonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(8-Chinolinsulfonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on

- 59 ·· ···· «« ···· Μ ·· ·· · «· · · · · · • · · · · · · · « • · · · · ····»· • · · · 9 9 99 · · 9 9 99

Podle postupu z příkladu 5, s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové a HBTU se použije 8-chinolinsulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 548,3 (M+H⁺) .

Příklad 14

Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) Methylester kyseliny 3-(trifluormethylsulfonyloxy) fenyloctové

Do baňky vysušené v sušárně pod argonovou atmosférou obsahující hydrid sodný (2,54 g, 60% disperse v minerálním oleji, 63,5 mmol) se přidá bezvodý pentan (20 ml). Suspenze se 5 minut míchá, nechá se usadit, většina pentanu se odstraní a přidá se bezvodý THF (40 ml). K této suspenzi se přidá roztok methylesteru kyseliny 3-hydroxyfenyloctové (9,99 g, 60,1 mmol) v bezvodém THF (20 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. K této směsi se potom přidá roztok N-fenyltrifluormethansulfonimidu (22,53 g, 63,1 mmol) v bezvodém THF (40 ml) a reakční směs se při teplotě místnosti míchá dokud TLC anylýza neukáže úplné spotřebování výchozího materiálu (1,5 hodiny). Reakce se zhasí přidáním H₂O (10 ml), odpaří se na polovinu původního objemu, potom se naředí CHC1₃ (200 ml)a promyje se H₂O. Vodná vrstva se promyje CHC1₃ (50 ml), spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na₂CO₃, H₂O a roztokem chloridu sodného, potom se vysuší (MgSO₄), zfiltruje a odpaří. Sloupcová chromatografie zbytku (silikagel, 5:95 EtOAc:hexany, potom 10:90 EtOAc:hexany) • 9 ··· ·

- 60 • · 9 9« 9 99·· • · 999 9999

999 9 999 99 9

99 999« 9999 •999 99 «9 «9 99 99 poskytne 17,47 g sloučeniny pojmenované v záhlaví: ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,42 (m, IH) , 7,31 - 7,19 (m, 3H) , 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 2H) .

b) Methylester kyseliny 3-(2-pyridyl)fenyloctové

K roztoku methylesteru kyseliny 3-(trifluormethylsulfonyloxy)fenyloctové (6,86 g, 23,0 mmol) v bezvodém dioxanu (100 ml) se přidá 2-pyridylstannan (8,89 g, 24,1 mmol), LiCl (2,94 g, 69,3 mmol), 2,6-di-terc.-butyl-4-methylfenol (několik krystalů) a Pd(PPh₃)₄ (632,1 mg, 0,55 mmol). Reakční směs se chrání před světlem pomocí folie a přes noc se zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří se. Sloupcová chromatografie zbytku (silikagel, 1:3 EtOAc:hexany, potom 1:2 EtOAc:hexany) poskytne 3,85 g sloučeniny pojmenované v záhlaví: MS(ES⁺) 228,1 (MH⁺) .

c) Kyselina 3-(2-pyridyl)fenyloctová

K roztoku sloučeniny, methylesteru kyseliny 3-(2-pyridyl)fenyloctové (3,8 g, 16,7 mmol) v THF (50 ml) se přidá roztok LiOH.H₂O (780,2 mg, 18,6 mmol) v H₂0 (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud TLC analýza neukáže úplné spotřebování výchozího materiálu (2 hodiny). Reakční směs se odpaří, aby se odstranil THF, potom se neutralizuje na pH = 7 přidáním IN HCl, naředí se roztokem chloridu sodného (50 ml) a promyje se CHC1₃ (100 ml). Vodná vrstva se znovu upraví zpátky na pH = 7 přidáním IN NaOH a promyje se čerstvým CHC1₃ (100 ml) . Po jednom dalším opakování tohoto postupu se organické vrstvy spojí, vysuší, zfiltrují (MgSOJ a odpaří, aby se získalo 3,79 g sloučeniny pojmenované v záhlaví. MS(ES⁺) 214,3

0* 0 0

0· · 0 · 0 0«9β

00 0 0000 • 000 0 000 00 0 • 090 90 99 00 0 · 00

- 61 (MH⁺) .

d) 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-ol

Podle postupu z příkladu 1 (a až c), s tím rozdílem, že místo Boc-leucinu se použije Cbz-leucin a místo 2-pyridylsulfonylchloridu se použije kyselina 3-pyridyl)fenyloctová a EDCI, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 533, 3 (M+H⁺) .

e) 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 1 (d), s tím rozdílem, místo 1-N-(N-2-pyridylkarbonyl)leucinyl)amino-3r

-N-3-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-olu se použije 1-N-(N-Cbz-leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-ol, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES + ) 531,4 (M+H⁺) .

Příklad 15

Příprava 1-N-(N-pentafluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) Leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-ol že

1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl ] aminopropan-2-ol (příklad 1 d, 5,5 g, 11,4 mmol) se ·· ««te· ·< ·*·· ·· «· *te te·· tetete·· » · ··· ···· • ···· ······ te ·· · · · · ···· te··· ·· ·· ·· ·· ··

- 62 rozpustí v EtOH (100 ml), potom se přidá 10% Pd/C (1,1 g) a roztok se 12 hodin hydrogenuje na Parrově třepačce při tlaku 500 kPa. Reakční směs se zfiltruje skrz celit, odpaří se ve vakuu a potom se bez dalšího čištění použije v další reakci (3,5 g, kvantitativně): MS(ES+) 303,2 (MH+).

b) 1-N-(N-Pentafluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-ol

K roztoku leucinylamino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-olu (0,23 g, 0,58 mmol), kyseliny pentafluorbenzoové (0,106 g, 0,5 mmol) a NMM (0,23 ml, 2 mmol) v DMF (5 ml) se přidá HBTU (0,2 g, 0,53 mmol) a míchá se přes noc. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje se EtOAc, organická vrstva se vysuší MgSO₄, zfiltruje se, odpaří se ve vakuu a chromatografií na silikagelu se získá bílá tuhá látka (0,146 g, 50 %): MS(ES+) 595,1 (MH⁺) .

c) 1-N-(N-Pentafluorbenzoyl)leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Dess-Martinův perjodinan (J. Org. Chem., 48, 4155 - 4156 (1983), 0,12 g, 0,28 mmol) se přidá k roztoku 1-N-(N-pentafluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-olu (0,146 g, 0,25 mmol) v CH₂C1₂ (40 ml)a 3 hodiny se míchá. Reakční směs se naředí 50 ml CH₂C1₂, potom 10% vodným Na₂S₂O₃ (10 ml) a přidá se vodný 10% NaHCO₃ (10 ml) a reakční směs se míchá 10 minut. Organická vrstva se vysuší MgSO₄, zfiltruje se, odpaří se ve vakuu a chromatografií na silikagelu se získá bílá tuhá látka (44 mg, 30 %) : MS(ES+) 593,1 (MH⁺) .

- 63 99 ····

99 • · · · 9···· • 9 999 9999

999 9 999 99 9

9999 99 99 99 99 99

Příklad 16

Příprava 1-N-(N-2-naftoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-2-naftoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 2-naftoová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 551,2 (M+H⁺) .

Příklad 17

Příprava 1-N-[N-l-naftoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-l-naftoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 1-naftoová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 551,1 (M+H⁺) .

Příklad 18

Příprava 1-N-[N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl]amino- 64 fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc • fc fc fcfc · ··*· • fc ··· fcfcfcfc • fcfcfcfc fc····· • fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc

-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 2-pyridinkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES+) 502,3 (M+H⁺) .

Příklad 19

Příprava 1-N-(N-4-fluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-4-fluorbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyrídyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c) , s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 4-fluorbenzoová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 519,4 (M+H⁺) , 541,4 (M+Na⁺) .

Příklad 20

Příprava 1-N-(N-3,4-difluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-3,4-difluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

- 65 • 9 ·99 9 • · 9 99 9

99 • 9 · 99 9 9999

99 9 9999

999 9 999 99 9

9» 9999 9999

9999 99 99 99 99 99

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 3,4-difluorbenzoová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 537,2 (M+H⁺) , 559,2 (M+Na⁺)

Příklad 21

Příprava 1-N-(N-3,4-dimethoxybenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-3,4-dimethoxybenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 3,4-dimethoxybenzoová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 561,2 (M+H⁺) , 593,2 (M+Na⁺)

Příklad 22

Příprava 1-N-[N-(1-benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(1-benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina benzothiofenkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 557,2 (M+H⁺) .

- 66 «φ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φφ φ φφ · φφφφ φφ φφφ φφφφ • φφφφ φφφ φφφ φ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφφφ

Příklad 23

Příprava 1-N-[Ν-(5-indolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(5-indolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 5-indolkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 540,2 (M+H⁺) .

Příklad 24

Příprava 1-N-(N-Cbz-isolucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-Cbz-ísolucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14 (a až e), s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije Cbz-isoleucin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 531,1 (M+H⁺) , 553, 1 (M+Na⁺) .

Příklad 25

Příprava 1-N-(N-Cbz-norvalinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu • 9 ····

- 67 99 · ·· ·

9 9 99 9 9999

999 9999

999 9 999 99 9

99 9999 9999

9999 99 99 99 99 ·9

a) 1-N-(N-Cbz-norvalinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14 (a až e) , s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije Cbz-norvalin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 517,2 (M+H⁺) .

Příklad 26

Příprava 1-N-(N-Cbz-alfa-allylglycinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-Cbz-alfa-allylglycinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14 (a až e), s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije

Cbz-alfa-allylglycin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 517,2 (M+H⁺) .

Příklad 27

Příprava 1-N-(N-Cbz-norleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-Cbz-norleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-onu

Podle postupu z příkladu 14 (a až e), s tím

- 68 »9 9999

9999 • 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 · · · 9 9 9 «

999 9 999 99 9

99 9999 9999

9999 99 99 99 99 ·· rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije Cbz-norleucin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 531,3 (M+H⁺) .

Příklad 28

Příprava 1-N-(N-Cbz-N-methyl)leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-Cbz-N-methyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14 (a až e), s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije Cbz-N-methyl)leucin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 545,3 (M+H⁺) .

Příklad 29

Příprava 1-N-[N-Cbz-alfa-(cyclopropyl)methylglycinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) Methylester N-Cbz-alfa-(cyklopropyl)methylglycinu

K roztoku N-Cbz-L-alfa-allylglycinu (0,210 g, 0,48 mmol) v 1 ml Et₂O při teplotě místnosti se přidá diazomethan (4,8 mmol v 18 ml Et₂O) a 5 minut se míchá. Potom se přidá Pd(OAc)₂ a reakční směs se míchá přes noc, zfiltruje se skrz silikagel, odpaří se ve vakuu a použije se bez dalšího čištění v další reakci (205 mg, 95 % výtěžek): MS(ES+) 300,1 (M+Na⁺) .

9999 ·» ·4(·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

- 69 b) N-Cbz-alfa-(Cyklopropyl)methylglycin

Methylester N-Cbz-alfa-(cyklopropyl)methylglycinu (205 mg, 0,75 mmol) se rozpustí v MeOH (5 ml), potom se po kapkách přidá IN NaOH (0,75 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Reakční směs se naředí AcOH, extrahuje se EtOAc, vysuší se MgSO₄, zfiltruje se, odpaří se ve vakuu a chromatografií (silikagel, 3% MeOH-CH₂Cl₂) se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka (165 mg, 82 %): MS(ES⁺) 264,2 (M+H⁺) , 286,3 (M+Na⁺) , 549,2 (2M+Na⁺) .

c) 1-N-[N-Cbz-alfa-(cyklopropyl)methylglycinyl]amino3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14 (a až e), s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije N-Cbz-alfa-(cyklopropyl)methylglycin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví : MS(ES+) 529, 3 (M+H⁺) , 551,4 (M+Na⁺) .

Příklad 30

Příprava 1-N-[N-benzyloxykarbonyl-L-(beta-terc.-butylalanin]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) N-Benzyloxykarbonyl-L-beta-terc.-butylalanin

K míchanému roztoku L-beta-terc.-butylalanínu (1,0 g, 6,89 mmol) ve vodě (2,1 ml) a 5N NaOH (1,38 ml) při 0 °C se v 10 střídavých dávkách během 1,5 hodiny přidá ·< «99 9 9 99

999 9 999 99 9

- 70 benzylchlorformiat (1,3 g, 7,58 mmol) a 2N NaOH (3,8 ml). Poté, co je přidávání hotovo se směs dalších 30 minut míchá při teplotě místnosti. pH se upraví na 10 a směs se extrahuje etherem (50 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH 3 pomocí 3N Η<βΐ a extrahuje se etherem (3x50 ml) . Organické vrstvy se spojí, vysuší (MgSOJ , zfiltrují a odpaří, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bezbarvý olej (1,59 g, 83 %). MS(ESI): 278,2 (M+H)’.

b) 1-N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-beta-terc.-butylalanin)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14 (a až e), s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije N-benzyloxykarbonyl-L-beta-terc.-butylalanin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 545,2 (M+H⁺) , 567,3 (M+Na⁺) .

Příklad 31

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 3-Bromfenylmethylacetat

Kyselina 3-bromfenyloctová (2,15 g, 10 mmol) se rozpustí v etheru a potom se vystaví působení roztoku diazomethanu dokud přetrvává žlutá barva. Reakční směs se potom zalije AcOH, odpaří ve vakuu a bez dalšího čištění se použije v další reakci.

b) 3-Bifenylmethylacetat • · • 9

9

9 ·»♦· • · «

9999 99 ·· ·· 9 · 99

- 71 3-Bromfenylmethylacetat (2,29 g, 10 mmol) se rozpustí v toluenu (30 ml). Potom se přidá kyselina fenylboritá (1,46 g, 12 mmol) a potom vodný roztok uhličitanu sodného (2M, 4,24 ml, 40 mmol), potom tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,35 g 0,3 mmol) a přes noc se udržuje při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, naředí nasyceným roztokem chloridu amonného, potom se extrahuje EtOAc (2x10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří a chromatografuje (silikagel, 5% EtOAc:hexany), aby se získal požadovaný produkt jako bílá tuhá látka (1,93 g, 84 %) : MS (ES+) : 263 (M+H⁺) .

c) Kyselina 3-bifenylová

Acetylethylester 3-bifenylu se rozpustí v MeOH (40 ml) a přidá se voda (6 ml) a potom hydrát LiOH (0,7 g,

16,8 mmol) a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se naředí vodou, okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml), potom EtOAc (2x10 ml). Spojené organické'vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se získal požadovaný produkt jako bílá tuhá látka (1,66 g, 93 %) : ^XH NMR: d: 7,6 - 7,25 (m, 9H) , 3,7 (s, 2H).

d) Kyselina 2-(3-bifenyl)-4-methylpent-4-enová nBuLi (3,26 ml, 1,6M v hexanech) se po kapkách přidá k roztoku diisopropylaminu (0,74 ml, 5,3 mmol) v THF (6 ml) při 0 °C. Reakční směs se 15 minut míchá, potom se ochladí na -78 °C. Kyselina 3-bifenyloctová (0,5 g, 2,35 mmol) se rozpustí v THF (2 ml) a po kapkách se přidá k • φ φ · » φ ♦ φ · φφφ φ φ φ

- 72 roztoku LDA. Reakční směs se ohřeje na 0 °C, míchá se 40 minut, potom se ochladí na -78 °C. Přidá se isobutenylbromid (0,475 g, 3,52 mmol) a reakční směs se 1 hodinu míchá. Přidá se voda (2 ml) a THF se odpaří ve vakuu. Reakční směs se naředí vodou, okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml), potom EtOAc (2x10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří a chromatografuje (silikagel, 5% MeOH:methylenchorid), aby se získal požadovaný produkt jako bílá tuhá látka (1,66 g, 93 %) : ^ΧΗ NMR: d: 7,6-7,3 (m, 9H) , 4,75 (d, 2H), 3,78 (t, IH), 2,87 (dd, IH), 2,50 (dd, IH), 1,70 (s, 3H).

e) Kyselina 2-(3-bifenyl)-4-methylpentanová

Kyselina 2-(3-bifenyl)-4-methylpent-4-enová (0,5 g, 1,87 mmol) se rozpustí v EtOAc (25 ml). Potom se přidá ,,r

10% Pd/C (60 mg) a reakční směs se 2,5 hodiny míchá pod balonem plynného vodíku. Reakční směs se zfiltruje, odpaří ve vakuu, potom se znovu rozpustí ve směsi EtOAc:EtOH 1:5 (15 ml). Potom se přidá 10% Pd/C (80 mg) a reakční směs se přes noc míchá pod balonem plynného vodíku. Reakční směs se zfiltruje, odpaří ve vakuu a chromatografuje (silikagel, 5% MeOH:methylenchorid), aby se získal požadovaný produkt jako bílá tuhá látka (1,66 g, 93 %): ^XH NMR: d:

7.6 - 7,3 (m, 9H), 3,7 (t, IH) , 2, 07 - 1, 95 (m, IH) , 1,8 1.7 (m, IH), 1,6 - 1,45 (m, IH).

f) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl )aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 1 a) ad), s tím rozdílem, že místo Boc-leucinu se použije kyselina

9 9 9 · * · · • · · · · ·

- 73 3-(4-bifenyl)-4-methylpentanová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 480,2 (M+H⁺) .

9· 9 9

Příklad 32

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amlno-3-N-(2-karboxymethylfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-karboxymethylfenylsulfonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 31 (a až f), s tím rozdílem, že místo 2-pyridylsulfonylchloridu se použije 2-karboxymethylfenylsulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 537,1 (M+H⁺) , 559,1 (M+Na⁺) , 1073, 5 (2M+H⁺) , 1095,3 (M+Na⁺) .

Příklad 33

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(4-kyanfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(4-kyan fenylsulfonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 31 (a až f), s tím rozdílem, že místo 2-pyridylsulfonylchloridu se použije 4-kyanfenylsulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 504,3 (M+H⁺) .

• ft ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · • ft ftftft ftftft a • ···· ······

- 74 •ftftft ·· ·· ·· ·· ··

Příklad 34

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl) aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 31 (a až f), s tím rozdílem, že místo 2-pyridylsulfonylchloridu se použije kyselina 8-chinolinkarboxylová a EDCI, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 494,2 (M+H⁺) .

Příklad 35

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 34 (a) , s tím rozdílem, že místo kyseliny 8-chinolinkarboxylové se použije kyselina 3-(2-pyridyl)fenyloctová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 534,3 (M+H⁺) .

Příklad 36

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(3-pyridyl)-3-fenylacetyl]aminopropan-2-onu • 9 9 99 9 99 ···· ·· ·· ·« 9 · · 9 9999 «9 999 9999

999 9 999 99 9

99 9999 9999

9999 99 9« 9 · · · · ·

- 75 a) 1-N-[2-(3-Bifenyl)methylvaleryl]amino-3-N-[3-(3-pyridyl)-3-fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 34 (a), s tím rozdílem, že místo kyseliny 8-chinolinkarboxylové se použije kyselina 3-(3-pyridyl)fenyloctová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 534,3 (M+H⁺) .

Příklad 37

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-pyridinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-pyridinkarbonyl) aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 34 (a), s tím rozdílem, že místo kyseliny 8-chinolinkarboxylové se použije kyselina 2-pyridinkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 444,3 (M+H⁺) .

Příklad 38

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[5-(2-pyridin)thiofenkarbonyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[5-(2-pyridin)thiofenkarbonyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 34 (a), s tím rozdílem, že místo kyseliny 8-chinolinkarboxylové se použije ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

- 76 kyselina 5-(2-pyridin)thiofenkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 526, 3 (M+H⁺) ,

1051,3 (2M+H⁺) .

Příklad 39

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(N-benzyl-4-piperidinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(N-benzyl-4-piperidinkarbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 34 (a), s tím rozdílem, že místo kyseliny 8-chinolinkarboxylové se použije kyselina N-benzyl-4-piperidinkarboxylová, se připraví „r sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 540, 3 (M+H⁺) .

Příklad 40

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 35 (a), s tím rozdílem, že místo kyseliny 8-chinolinkarboxylové se použije kyselina 2-chinolinkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 494,2 (M+H⁺) .

99 • 9 9 99 9 9999

099 0909

999 9 909 90 9

90 0099 0009

9009 90 99 99 90 00

- 77 • · 900 ·

9999

Příklad 41

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2karboxylfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu

a)

1-N-[2-(3-Bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-karboxylfenylsulfonyl)aminopropan-2-on

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N(2-karboxylmethylfenylsulfonyl)aminopropan-2-on (94 mg, 0,175 mmol) se rozpustí v MeOH (10 ml), vodě (1 ml), potom se přidá LiOH.H₂O (8 mg, 0,18 mmol) a reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zalije IN HCl v etheru (0,2 ml), odpaří se ve vakuu, potom se chromatografujeí na silikagelu (60:40:1 EtOAc:hexany:AcOH) a získá se bílá tuhá látka (60 mg, 66 %): MS(ES+) 523,2 (M+H⁺) , 555,2 (M+Na⁺) .

Příklad 42

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(4-C-tetrazolfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(4—C— -tetrazolfenylsulfonyl)aminopropan-2-on

1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(4-kyanfenylsulfonyl)aminopropan-2-on (300 mg, 0,6 mmol) se rozpustí v N-methylpyrolidinonu (3 ml), potom se přidá azid sodný (116 mg, 1,8 mmol) a triethylamin• · • · ·

• · · • · · hydrochlorid (0,124 g, 0,9 mmol) a reakční směs se zahřeje na 100 °C a 5,5 hodiny se míchá. Surová reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se chromatografii na silikagelu (50 % MeOH - 1 % AcOH - 94 % methylenchlorid) získá bílá tuhá látka (125 mg, 38 %): MS(ES+) 547,2 (M+H⁺) .

Příklad 43

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]amino-(S)-butan-2-onu

a) Cbz-L-ala-brommethylketon

Isobutylchlorformiat (2,74 ml 21,2 mmol) se po kapkách přidá k roztoku Cbz-L-alaninu (4,7 g, 21,2 mmol) a ,r,

N-methylmorfolinu (2,32 ml, 21,2 mmol) v THF (40 ml) při -40 °C. Reakční směs se 15 minut míchá, potom se zfiltruje a promyje etherem. Přidá se diazomethan z 12 g 1-methyl-3-nitronitrosoguanidinu a 36 ml 40% KOH v etheru (300 ml) a reakční směs se přes noc umístí do chladničky (0 °C) . Po kapkách se k surové reakční směsi přidá 30% HBr/AcOH (14 ml) a směs se 5 minut míchá. Roztok se promyje vodným roztokem kyseliny citrónové (2x50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitan sodného (3x150 ml) a potom roztokem chloridu sodného (10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu, aby se získala bílá tuhá látka, která se bez čištění použije v dalším kroku: MS(ES + ) 360,3 (M+H⁺) .

b) Cbz-ala-azidomethylketon ·· ···· ·» ···· ·· · ·· · · · · · • · · · · ···· • · · · · ······ • · · ···· ···· ···· ·· ·· »· ·· ··

- 79 Cbz-L-ala-brommethylketon (1,5 g, 5 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml), potom.se přidá azid sodný (0,39 g, 6 mmol) a fluorid draselný (0,58 g, 7,5 mmol) a reakční směs se přes noc míchá. Reakční směs se rozdělí maži EtOAc a vodu a potom se spojené organické extrakty vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří ve vakuu a potom se chromatografuje na silikagelu (2 až 5 % MeOH, methylenchlorid, silikagel), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka (0,5 g, 38 %) , IR (tenký film): 2106,4 cm'¹.

c) (S)-N-Cbz-3-amino-l-azidobutan-2-ol

Cbz-ala-azidomethylketon (0,5 g, 1,9 mmol) se rozpustí v MeOH (10 ml) a přidá se borohydrid sodný (0,144 g, 3,8 mmol) při teplotě 10 °C a reakční směs se 15 minut míchá. Reakční směs se zalije vodou (10 ml) a extrahuje se EtOAc (25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví bez dalšího čištění (0,5 g, kvantitativně).

d) (S)-N-Cbz-3-amino-l-aminobutan-2-ol (S)-N-Cbz-3-amino-l-azidobutan-2-ol (0,5 g, 1,9 mmol) se rozpustí v MeOH (7,5 ml) a přidá se triethylamin (1,0 ml, 7,1 mmol), propan-1,3-dithiol (1,07 ml, 10 mmol) a reakční směs se přes noc míchá, odpaří ve vakuu, potom se bílá tuhá látka promyje hexanem, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví, která se bez dalšího čištění použije v další reakci: MS(ES+) 239,3 (M+H⁺) .

e) 1-N-(Cbz)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]amino·· ···* ··

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · ······ • · · · · · 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

- 80 ·· ···♦

-(S)-butan-2-ol (S)-N-Cbz-3-amino-l-aminobutan-2-ol (0,452 g, 1,9 mmol) a kyselina 3-(2-pyridyl)fenyloctová (0,4 g, 1,9 mmol) se rozpustí v DMF (15 ml) a HOBT.H₂O (0,27 g, 2 mmol), EDCI (0,38 g, 2 mmol) přidáno a reakční směs se přes noc míchá. Reakční směs se rozdělí mezi EtOAc a IN NaOH, spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,33 g, 40 %): MS(ES+) 434,2 (M+H⁺) .

f) 1-N-[2-Pyridyl(fenylacetyl)]amino-(S)-butan-2-ol-3-amin

1-N-(Cbz)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] amino-(S)-butan-2-ol (0,33 g, 0,76 mmol) se rozpustí v EtOH (12 ml), potom se přidá 10% Pd/C (0,08 g) a reakční směs se přes noc míchá pod balonem plynného vodíku.

Reakční směs se zfiltruje skrz celit, odpaří se ve vakuu a bez dalšího čištění se použije v další reakci: MS(ES+)

300, 3 (M+H⁺) .

g) 2-(3-Bifenyl)-4-methylvalerylchlorid

Thionylchlorid (0,25 ml, 3,4 mmol) se po kapkách přidá k roztoku kyseliny 2-(3-bifenyl)-4-methylpentanové (0,54 g, 2 mmol) v toluenu (25 ml), potom se přidá kapka DMF a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu a bez dalšího čištění se použije v další reakci: IR (tenký film):

90, 65 cm’¹.

• · * ·

- 81 • · · 9 · · ·

9 9 9 9 « « 9999 9 9 ·

h) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl(fenylacetyl)]amino-(S)-butan-2-ol

2-(3-Bifenyl)-4-methylvalerylchlorid (0,22 g, 76 mmol) se po kapkách přidá k roztoku l-N-[3-(2-pyridyl(fenylacetyl)]amino-(S)-butan-2-ol-3-aminu (0,28 g, 0,76 mmol), NMM (0,42 ml, 3,3 mmol) v DMF (10 ml) a reakční směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se extrahuje EtOAc,

IN NaOH a spojené organické extrakty se vysuší MgSO₄, zfiltrují a odpaří a chromatografuje (silikagel, 4% MeOH-CH₂Cl₂) , aby se vytvořila bílá pěna (0,24 g, 57 %):. MS(ES + ) 550,3 (M+H⁺) .

i) 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl(fenylacetyl)]amino-(S)-butan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 c), s tím rozdílem, že místo 1-N-(N-pentafluorbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl(fenylacetyl)]amino-(S)-butan-2-olu se použije 1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl(fenylacetyl)]amino-(S)-butan-2-ol, se připaví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 494,2 (M+H⁺) .

Příklad 44

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]-1-N-methylamino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) Ethylester N-[(2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]-1-N-methylglycinu • · · ·

- 82 • ··· » «

2-(3-bifenyl)-3-methylvalerylchlorid (příklad 44 g, 2 g, 7 mmol) se přidá k roztoku hydrochloridu ethylesteru sarkosinu (1,07 g, 7 mmol) v NMM (1,9 ml, 17,5 mmol) v DMF (10 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, odpaří se ve vakuu a chromatografuje (silikagel, 10% EtOAc/hexany), aby se vytvořila čirá kapalina (2 g, 78 %) : MS (ES+) 368,4 (M+H⁺) .

b) N-[2-(3-Bifenyl)-3-methylvaleryl]-1-N-methylglycin

K roztoku ethylesteru N-[2-(3-bifenyl)-3methylvaleryl]-1-N-methylglycinu (2 g, 5,45 mmol) v THF (30 ml)/H,0 (3 ml) se přidá LiOH.H₂O (0,25 g, 6 mmol) a při teplotě místnosti se 2 hodiny míchá. Reakční směs se vystaví působení IN HCI v etheru (7 ml), potom se odpaří ve vakuu, aby vznikla bílá tuhá látka, která se bez dalšího čištění použije v další reakci: ^XH NMR (delta):

7,2 - 7,6 (m, 9H), 4,3'(d, IH) , 4,0 (d, IH) , 3,05 (s, 3H) , 3,0 (s, rotamer), 0,8 - 1,0 (m, 6H).

c) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-3-methylvaleryl]-1-N-methylamino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-ol

Podle postupu z příkladu 43 (a až e) , s tím rozdílem, že místo Cbz-L-alaninu se použije N—[2—(3— -bifenyl)-3-methylvaleryl]-1-N-methylglycin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 550,3 (M+H⁺) .

d) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-3-methylvaleryl]-1-N-methylamino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15(c), s tím rozdílem, že místo 1-N-(N-pentafluorbenzyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2• · · · · · • · « · · · • ·

- 83 -pyridyl(fenylacetyl)]aminopropan-2-olu se použije 1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]-1-N-methylamino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-ol, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 548,2 (M+H⁺) .

Příklad 45

Příprava 1-N-(N-2-pyridylkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-2-Pyridylkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 1(a až c), s tím rozdílem, že místo 2-pyridinsulfonylchloridu se použije kyselina 4-fenoxyfenylkarboxylová a EDCI, a z příkladu 15 (c), a s tím rozdílem, že místo 1-N-(N-pentafluorbenzylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-olu se použije 1-N-(N-(2-pyridylkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-ol, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 503, 3 (M+H⁺) .

Příklad 46

Příprava 1-N-(N-8-chinolinkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N- (N-8-Chinolinkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-on • 9

9 9 · · 9

9

- 84 Podle postupu z příkladu l(a až c), s tím rozdílem, že místo 2-pyridinsulfonylchloridu se použije kyselina 4-fenoxyfenylkarboxylová a EDCI a místo kyseliny 2-pyridinkarboxylové se požije kyselina 8-chinolinkarboxylová, a z příkladu 15(c), a s tím rozdílem, že místo 1-N-(N-pentafluorbenzyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl(fenylacetyl)]aminopropan-2-olu se použije

1- N-(N-8-chinolikarbonyl)leucinyl)-3-amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl) aminopropan-2-ol, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 553, 3 (M+H⁺) , 575,2 (M+Na⁺) .

Příklad 47

Příprava 1-N-[N-2-chinolinkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-(N-2-Chinolinkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl) aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 1(a až c), s tím rozdílem, že místo 2-pyridinsulfonylchloridu se použije kyselina 4-fenoxyfenylkarboxylová a EDCI a místo kyseliny

2- pyridinkarboxylové se použije kyselina 2-chinolinkarboxylová, a z příkladu 15(c), a s tím rozdílem, že místo 1-N-(N-pentafluorbenzyl)leucinyl]amino-3-N-[3(2-pyridyl(fenylacetyl)]aminopropan-2-olu se použije 1-N-(N-8-chinolinkarbonyl)leucinyl)-3-amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-ol, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES + ) 553,2 (M+H⁺) , 575, 2 (M+Na⁺) .

- 85 • · · · · ·

Příklad 48

Příprava 1-N-[N-(Cbz-norvalinyl)]amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl) aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(Cbz-norvalinyl)]amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14(d až e) , s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije Cbz-norvalin a místo kyseliny 3-(2-pyridyl)fenyloctové a EDCI se použije 8-chinolinsulfonylchlorid, se získá sloučenina pojmenovaná v' záhlaví: MS(ES+) 513,2 (M+H⁺) .

Příklad 49

Příprava 1-N-(8-chinolinsulfonyl)amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl) aminopropan-2-onu

a) 1-N-(8-Chinolinsulfonyl)amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 48 se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 471,2 (M+H⁺) .

Příklad 50

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl)aminopropan-2-onu • fc

- 86 »·· · fcfc

a) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-3-methylvaleryl]amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 31(a až d), s tím rozdílem, že místo 2-pyridinsulfonylu se použije 8-chinolinsulfonylchlorid, a z příkladu 15(c), a s tím rozdílem, že místo 1-N-(N-pentafluorbenzyl)leucinyl)amino -3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-olu se použije 1-N-[(2-(3-bifenyl)-4-methylpentamido]amino-3-N-(8-chinolisulfonyl)aminopropan-2-ol, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 530,3 (M+H⁺) .

Příklad 51

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]amino-3-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-3-methylvaleryl])amino-3-N-[(2-(3bifenyl)-3-methylvaleryl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 50 se. získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (vedlejší produkt): MS(ES+) 611,3 (M+Na⁺) .

Příklad 52

Příprava 1-N-[N-(Cbz-norvalinyl)]amino-3-N-[(N-(Cbz-norvalinyl)]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(Cbz-norvalinyl)]amino-3-N-[(N-(Cbz-norva

9 9

- 87 99 99

9 9 9 «

9 9 9 9 4

99 99 linyl)]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 48 se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (vedlejší produkt): MS(ES+) 577,3 (M+Na⁺) .

Příklad 53

Příprava 1-[(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)aminopropan-2-onu

a) Kyselina 2-(3-bifenyl)pent-4-enová

Podle postupu z příkladu 31 (d) , s tím rozdílem, že místo isobutenylbromidu se použije allylbromid, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: NMR: d: 7,297,58 (m, 9H), 5,71 - 5,82 (m, ÍH), 5,04 (d, ÍH), 5,08 (d, ÍH), 3,67 (t, ÍH), 2,77 - 2,84 (m, ÍH), 2,46 - 2,56 (m,

ÍH) .

b) 1-[(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14(a až d), s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije kyselina 2—(3— -bifenyl)pent-4-enová, a z příkladu 15(c), a s tím rozdílem, že místo 1-N-(N-pentafluorbenzyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-olu se použije l-[(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-ol, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES + ) 518,3 (M+H⁺) , 540, 3 (M+Na⁺) .

• 0 · · · ·

0 0 0 0 0

- 88 0 0 0 00 0 · 0 · 0 00 000 0000 0 000 0 »00 00 0 »000 00 00 00 00 00

Příklad 54

Příprava 1-N-[1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[2-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl]propan-2-onu

a) 1-N-[1-(3-Bifenyl)but-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[2-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl]propan-2-on

Podle postupu z příkladu 53 se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 557,3 (M+H⁺) , 579,2 (M+Na⁺) .

Příklad 55

Příprava 1-N-[1-(3-bifenyl)ethyl-2-cyklopropan-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) Kyselina 2-(3-bífenyl)-3-cyklopropylpropanová

Podle postupu z příkladu 29 (a a b), s tím rozdílem, že místo Cbz-L-alfa-allylglycinu se použije kyselina 2-(3-bifenyl)pent-4-enová, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: ^XH NMR: d: 7,33 - 7,73 (m, 9H), 3,77 (t, 1H), 1,93 - 2,01 (m, 1H), 1,78 - 1,85 (m, 1H), 0,66 - 0,71 (m, 1H), 0,41 - 0,48 (m, 2H), 0,05 - 0,17 (m, 2H) .

b) 1-N-[1-(3-Bifenyl)ethyl-2-cyklopropan-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

- 89 11 ···· • · · · « ·#·· ·· · ·

Podle postupu z příkladu 14(a až d), s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije kyselina 2—(3— -bifenyl)-3-cyklopropylpropanová, a z příkladu 15(c), s tím rozdílem, že místo 1-N-(N-pentafluorbenzyl)leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-olu se použije 1— [(3-bifenyl)ethylcyklopropan-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-ol, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES+) 532,2 (M+H⁺) .

Příklad 56

Příprava 1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[2-(3-Bifenyl)-3-methyl-but-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14(a až d) , s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije kyselina 2—(3— -bifenyl)-4-methylpent-4-enová (příklad 31 (d)), a z příkladu 15(c), s tím rozdílem, že místo 1-N-(N-pentafluorbenzyl) leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-olu se použije 1-[(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-ol, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES + ) 532,2 (M+H⁺) , 554,2 (M+Na⁺) .

Příklad 57

Příprava 1-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonylφφφφ ·· φφφφ

- 90 • Φ φφ φ φ · · · φ φφφφ φ φ φ φ ♦ φφφφ φ φφφφ φφφ φφφ φ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ «φ amino-3-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonylaminopropan-2-onu

a) 1-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonylamino-3-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 56 se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (vedlejší produkt): MS(ES+) 585,3 (M+H⁺) , 607,3 (M+Na⁺) .

Příklad 58

Příprava 1-N-[N-(trans-4-propylcyklohexylkarbonyl)leucinyl] amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a)

1-N-[N-(trans-4-Propylcyklohexylkarbonyl)leucinyl]amino3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina trans-4-propylcyklohexylkarboxylová, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 549, 3 (M+H⁺) .

Příklad 59

Příprava 1-N-[N-(2-chinoxalinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(C-chinoxalinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3• · · · · · ·· ····

- 91 ·· ·· • · · ·· · · · · · • · ··· · · · · • · · · · ·«···· • ·· · · · ♦ · · ♦ · ···· ·· ·· ·· ·* ··

-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 2-chinoxalinkarboxylová, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES⁺) 553, 1 (M+H⁺) .

Příklad 60

Příprava 1-N-[N-(5-(2,3-dihydrobenzofuran)karbonyl)leucinyl] amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(5-(2,3-dihydrobenzofuran)karbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 5-(2,3-dihydrobenzofuran)karboxylová, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES ⁺ ) 543,2 (M+H⁺) .

Příklad 61

Příprava 1-N-[N-(N-methyl-2-indolkarbonyl)leucinyl] amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(N-Methyl-2-indolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina N-methyl-2-indolkarboxylová, se získá sloučenina

9» 999 9 ····

- 92 9* 99 • 9 9 9 · 9 9999

999 9999

999 9 999 99 9

99 9999 9999

9999 99 «9 99 99 99 pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 554,1 (M+H⁺) .

Příklad 62

Příprava 1-N-[N-(cyklohexylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-t3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(cyklohexylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina cyklohexylkarboxylová, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 507,4 (M+H⁺) .

Příklad 63

Příprava 1-N-[N-(2-chlorbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-Chlorbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl ) fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina chlorbenzoová, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES⁺) 535,2 (M+H⁺) .

Příklad 64 • » · · · ·

- 93 « · 9 9

9 9 9 ·

9 9 9 » « 9 φ · 9 « » · » » • · · · · *

Příprava 1-N-[N-(2-benzofurankarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-Benzofurankarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 2-benzofurankarboxylová, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES⁺) 541,2 (M+H⁺) , 573,3 (M+Na⁺) .

Příklad 65

Příprava 1-N-[N-(3-fenoxyfenylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(3-Fenoxyfenylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 3-fenoxyfenylkarboxylová, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES⁺) 593,2 (M+H⁺) .

Příklad 66

Příprava 1-N-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(4-Fenoxyfenylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N• · · 9 e · · · · ·

- 94 • · · 9 9 • « «99

9999 9«

-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 4-fenoxyfenylkarboxylová, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 593,2 (M+H⁺) .

Příklad 67

Příprava 1-N-[N-(3-methoxy-2-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(3-Methoxy-2-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím . r rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 3-methoxy-2-chinolikarboxylová, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES⁺) 581,2 (M+H⁺) .

Příklad 68

Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl)]]amino-(S)-butan-2-onu

a) 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl) ]]amino-(S)-butan-2-on

Podle postupu z příkladu 44 (a až i), s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-(3-bifenyl)-4-methylpentanové a thionylchloridu se použije Cbz-leucin a HBTU,

: 2

Φ · «S*

Λ

- 95 φφφφ se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 545,3 (M+H⁺) .

Příklad 69

Příprava 1-N-[N-(4-fluorbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl)]]amino-(S)-butan-2-onu

a) 1-N-(N-Boc-leucinyl)amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl) ]] amino- (S) -butan-2-on

Podle postupu z příkladu 44 (a až i), s tím rozdílem, že místo kyseliny

2-(3-bifenyl)-4-methylpentanové a thionylchloridu se použije Boc-leucin a HBTU, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 513,2 (M+H⁺) .

b) 1-N-(N-Leucinyl]amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl)]]amino-(S)-butan-2-ol

Podle postupu z příkladu 1 (b), s tím rozdílem, že místo 1-N-(N-Boc-leucinyl)amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)amino-(S)-butan-2-olu se použije 1-N-(N-Boc-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]amino-(S)-butan-2-ol, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 413,1 (M+H⁺) .

c) 1-N-[N-(4-Fluorbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-[2-pyridyl (fenylacetyl)]]amino-(S)-butan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (bac), s tím rozdílem, že místo leucinylamino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenyl•9 99 49

- 96 acetyl]aminopropan-2-olu se použije 1-N-(leucinyl]amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl)]]amino-(S)-butan-2-ol a místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 4-fluorbenzoové, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES⁺) 533, 3 (M+H⁺) , 555, 1 (M+Na⁺) .

Příklad 70

Příprava 1-N-[N-(2-benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl)]]aminobutan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-Benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl)]]aminobutan-2-on

Podle postupu z příkladu 79 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny 4-fluorbenzoové se použije kyselina 2-benzothiofenkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 571,2 (M+H⁺) .

Příklad 71

Příprava 1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(1-naftalensulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-Pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(1-naftalensulfonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14 (d a e), s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije 2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucin a místo kyseliny 3-(2-pyridyl)fenyloctové a EDCI se použije 1-naftalensulfonylchloríd, • · · · · · • · · · • ft

- 97 • · • ·· ft · · • · *4» ftft • ft • ft ft *>

ft ft* • · ft

Λ ftft ·

M ·· · • *· «<» ·..· se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 527,2 (M+H⁺) .

Příklad 72

Příprava 1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(1,3-dimethyl-5-chlorpyrazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-Pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino3-N-(1,3-dimethyl-5-chlorpyrazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14 (d a e), s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije 2-pyridylmethylenoxykarbonyl) leucin a místo kyseliny 3-(2-pyridyl)fenyloctové a EDCI se použije 1,3-dimethyl-5-chlorpyrazol-4-sulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 530,2 (M+H⁺) .

Příklad 73

Příprava 1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-Pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl)amino-3-N-(benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14 (d a e), s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije 2-pyridyl-

• · 9 9 99 <3 9 «

»·

methylenoxykarbonyl)leucin a místo kyseliny 3-(2-pyridyl) fenyloctové a EDCI se použije benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 535,2 (M+H⁺) .

Příklad 74

Příprava 1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-Pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 14 (d a e), s tím rozdílem, že místo Cbz-leucinu se použije 2-pyridylmethylenoxykarbonyl ) leucin a místo kyseliny 3-(2-pyridyl) fenyloctové a EDCI se použije 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 496,2 (M+H⁺) .

Příklad 75

Příprava 1-N-[N-(4-trifluormethylbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(4-Trifluormethylbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on • · · · · · • ·· 0 : ·:

- 99 ···· ♦♦

Podle postupu z příkladu 15 (a až c) , s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 4-fenoxyfenylkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 569, 1 (M+H⁺) ·

Příklad 76

Příprava 1-N-[N-(6-benzothiazolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]amino-propan-2-onu

a) 1-N-[N-(6-Benzothiazolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]amino-propan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím . rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 6-benzothiazolkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS (ES⁺) 558,2 (M+H⁺) .

Příklad 77

Příprava 1-N-[N-(β-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino—3—N—[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(6-Chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 6-chinolinkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 552,3 (M+H⁺) .

te· · · · · te· tetetete · « tete ·· · ·· te tete·· • te · · » ···· ···· 0«· ··· te ·· ···· ···· ···· ·· ·· «0 ·· ··

- 100Příklad 78

Příprava 1-N-[N-(4-fluorbenzoyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(4-Fluorbenzoyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 15 (a až c), s tím rozdílem, že místo 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-olu se použije 1-N-(N-Bcz-norleucinyl)amíno-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl ] aminopropan-2-ol (srovnej příklad 27), a že místo kyseliny pentafluorbenzoové se použije kyselina 4-fluorbenzoová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví:

MS (ES⁺) 519,2 (M+H⁺) .

Příklad 79

Příprava 1-N-[N-(2-naftylkarbonyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(2-Naftylkarbonyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 78, s tím rozdílem, že místo kyseliny 4-fluorbenzoové se použije kyselina 2-naftylkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 551,2 (M+H⁺) .

Příklad 80 • « · · · · • e · · · ·

Λ · ·

• · « e « • · • · • · · • «· · *·

9.9 9 9

- 101 Příprava 1-N-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 78, s tím rozdílem, že místo kyseliny 4-fluorbenzoové se použije kyselina 3,4-dimethoxybenzoová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví: MS(ES⁺) 561,2 (M+H⁺) , 1121,3 (2M+H⁺) .

Příklad 81

Příprava 1-N-[N-(5-benzothiofenkarbonyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-onu

a) 1-N-[N-(5-Benzothiofenkarbonyl)norleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on

Podle postupu z příkladu 78, s tím rozdílem, že místo kyseliny 4-fluorbenzoové se použije kyselina 5-thiofenkarboxylová, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví.

Příklad 82

Příprava 3-N-(N-Cbz-leucinyl]amino-l-N-(fenyl)-5-methylhexan-2-onu

a) Cbz-leu-leu-brommethylketon fcfc fc fcfc · • fc · · · · « « fc fcfc · fcfcfcfc fcfc fcfcfc fc··· • fcfcfcfc fcfcfcfc·· • fcfc fc·*· fcfcfcfc • •fcfcfcfc fcfc fc* ·· ··

- 102K roztoku Cbz-leu-leu-OH (4,0 g, 10,58 mmol) a N-methylmorfolinu (1,16 ml, 10,58 mmol) v THF (20 ml) o teplotě -40 °C se přidá isobutylchlorformiat (1,37 ml,

10,58 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá, potom se zfiltruje a promyje etherem. Přidá se diazomethan (mmol z 5,9 g l-methyl-3-nitronitrosoguanidinu a 18 ml 40% KOH ve 150 ml etheru) v etheru (50 ml) a reakční směs se přes noc umístí do chladničky. K surové reakční směsi se po kapkách přidá 30% HBr/AcOH (7,0 ml) a 5 minut se míchá. Roztok se promyje 15% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom roztokem chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu, aby se získala tuhá látka, která se bez čištění použije v dalším kroku: MS(ES⁺) 455, 4, 457,4 (M+H⁺) , 477,3, 479, 3 (M+H⁺) .

b) (S)-3-N-(N-Cbz-leucinyl]amino-l-N-(fenyl)-5-methylhexan-2-on

Cbz-leu-leuCH₂Br (0,1 g, 0,22 mmol) se rozpustí v DMF (1,0 ml), potom se přidá fluorid draselný (0,02 g,

0,33 mmol) a anilin (0,061 g, 0,66 mmol) a reakční směs se při teplotě místnosti míchá přes noc. Reakční směs se extrahuje EtOAc/H₂O, spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří ve vakuu a chromatografuji k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (18 mg, 18 %) : MS(ES⁺) 468,4 (M+H⁺) .

Výše uvedený popis a příklady plně ukazují jak vyrobit a používat sloučeniny podle předloženého vynálezu. Předložený vynález však není omezen na zvláštní výše popsaná ztělesnění, ale zahrnuje všechny jeho modifikace v «9 ···· ·· ···· 99 ·· « 9 9 · 9 · * 9 9 »

999 9999

999* · · 9 9 · · • 9 9 · 9 9 · · 9 · ·

9999 «9 99 9· 9· ··

- 103 rámci následujících patentových nároků. Rozličné odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde citovány, zahrnují stav techniky a jsou zde zahrnuty formou odkazů, jako kdyby byly plně uvedeny.

Claims (54)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém

   R¹, R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z H, C^alkylové skupiny, C₃__ucykloalkylové skupiny, C₂.₆alkenylové skupiny, C₂.₆alkinylové skupiny, Ar, Het, skupiny C^alkyl-Ar, skupiny C₃.₁₁cyklo-alkyl-Ar, skupiny C₂_₆alkenyl-Ar, skupiny C₂.₆ alkinyl-Ar, skupiny C₁_₆alkyl-Het, skupiny C₃_₁₁cykloalkyl-Het, skupiny C₂_₆alkenyl-Het a skupiny C₂.₆alkinyl-Het,

   R⁴ je zvoleno ze souboru sestávajícího ze skupiny N-(R⁶) NHCH (Cx_6alkyl)-CO-, skupiny N^-R^ÍC^alkyl)N (Cx_6alkyl)-CO-, skupiny N-(R⁶)-NHCH (C2_₆alkenyl)-CO-, skupiny N-(R⁶)-NHCH (C2_6alkinyl)-CO-, skupiny N-(R⁶)NHCH (Cx_₆alkyl-Ar)-CO-, skupiny N- (R⁶) -NHCH (C2_6alkenyl-Ar)-CO-, skupiny N-(R⁶)-NHCH (C2_₆alkinyl-Ar)-CO-,

   N- (R⁶) -NHCH (C^alkyl-Het) -CO-, skupiny N-(R^S)NHCH(C2.6alkenyl-Het)-CO-, skupiny N-(R⁵)-NHCH (C2_₆alkinyl-Het)—CO—, skupiny ArCO, skupiny ArC^alkyl-CO, skupiny ArSO₂, skupiny Ar-C₁_₆alkyl-SO₂, skupiny Het-CO, skupiny HetCi.galkyl-CO, skupiny Het-SO₂ a skupiny Het-C_x_₆alkyl-SO₂,

   R⁵ je zvoleno ze souboru sestávajícího z

   N-R⁷-aminokyseliny, skupiny C^alkylCO, skupiny C₃._ucyklo99 ««·· 9« 9999 9« ·· «9 * 99 9 9999

   99 999 «99«

   9 999 9 999 99 9

   9 99 9999 9*99

   999999 ·· 9 9 9 9 ··

   - 105alkyl-CO, skupiny ArCO, skupiny Ar-C^galkyl-CO, skupiny Ar-SO₂, skupiny Ar-C₁.₆alkyl-SO₂, skupiny Het-CO, skupiny Het-Ci.galkyl-CO, skupiny Het-SO₂, C₁_₆alkylové skupiny, Ar-C₀__galkýlové skupiny a skupiny Het-C₀-₆alkyl-,

   R^b a R⁷ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestává jícího ze skupiny Ar-(Coalkyl)-O-CO, skupiny Het-(C₁_₆alkyl)-O-CO, skupiny Ar-CO, skupiny Ar-SO₂, skupiny Het-CO, skupiny Het-SO₂, skupiny C^galkyl-CO, skupiny Ca^cykloalkyl-CO, skupiny C₁_₆alkyl-SO₂, skupiny C₂.₆alkenyl-CO, skupiny C₂_₆alkenyl-SO₂, skupiny C₂_₆alkinyl-CO, skupiny C₂_₆alki nyl-SO₂, skupiny ArC^g alkyl-CO, skupiny ArC₁_₆alkyl-SO₂, skupiny ArC₂.₆alkenyl-CO, skupiny ArC₂_₆ alkenyl-SO₂, skupiny Ar-C₂_₆alkinyl-CO, skupiny C₂.₆alkinyl-SO₂, skupiny Het-C^alkyl-CO, skupiny Het-C₁.₆alkyl-SO₂, skupiny Het-C₂.₆alke nyl-CO, skupiny Het-C₂.₆alkenyl-SO₂, skupiny Het-C₂.₆ alkinyl-CO a skupiny Het-C₂_₆alkinyl-SO₂, a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R¹, R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z methylu, isobutylu, fenylu, benzylu a isonikotinylu.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R¹, R² a R³ jsou H.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R⁴ je zvoleno ze souboru zahrnujícího N-R⁶-leucinyl-, N-R^b-norleucinyl~, N-R^b-norvalinyl-, N-R^b-isoleucinyl~, N-R^b-alf a-allylglycinyl-, N-R^b-alfa- (cyklopropylmethyl) glycinyl-, N-R⁶-beta-terc.-butylalaninyl-2-, N-R^b-homo-leucinyl-,

   N,N-R^b-methylleucinyl-, 3-fenoxybenzoyl-, 4-feno·· 9999 99 9999 99 99

   9 9 · · 9 9 9 9 · 9 ·· 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9

   9999 99 99 99 99 99

   - 106xybenzoyl-, 2-benzyloxybenzoyl-, 4-bifenylacetyl-,

   2- (4-bifenyl)-4-methylvaleryl-, 2- (3-bifenyl)-4-methylvaleryl, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl-,

   1-(3-bifenyl)ethyl-2-cyclopropan-l-karbonyl-,

   1-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl-,

   3- (2-pyridyl)fenylacetyl-3-(3-pyridyl)fenylacetyl-,

   3-fenoxyfenylsulfonyl-, 4-fenoxyfenylsulfonyl-,

   3-[4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonyl- a

   8-chinolinsulfonylskupinu.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které N-R⁷-amino kyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího N(R⁷)-NHCH (C^alkyl)-CO-, N- (R⁷) -NHCH (C2.6alkenyl) -CO-, N-(R⁷)-NHCH (C2_₆alkinyl)-CO-, N- (R⁷) -NHCH (C^alkyl-Ar) -CO-, N- (R⁷) -NHCH (C2.6alkenyl-Ar)-CO-, N- (R⁷) -NHCH (C2.₆ alkinyl-Ar) -CO-, R⁷-gama-terc.-butylglutamyl-, R⁷-glutamyl- a N, N-R⁷-(C_x.₆ alkyl)leucinylskupinu. ⁶
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁵ je zvoleno ze souboru zahrnujícího N-R⁷-leucinyl~, N-R⁷_norleucinyl-, N-R⁷-norvalinyl-, N-R⁷-isoleucinyl-, N-R⁷-alfa-allylglycinyl-, N-R⁷-alfa-(cyklopropylmethyl)glycinyl-, N-R⁷-beta-terc.-butylalaninyl-, N-R⁷-homo-leucinyl-, N-(R⁷)-fenylalaninyl-, acetyl-, benzoyl-, 3-fenoxybenzoyl, 4-fenoxybenzoyl-, 2-benzyloxybenzoyl-, 3-benzyloxybenzoyl-, 4-benzyloxybenzoyl-, 2-(4-bifenyl)-4-methylvaleryl-, 2-(3-bifenyl) -4-methylvaleryl-, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl-, 1-(3-bifenyl)ethyl-2-cyklopropan-l-karbonyl-, 1-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl-, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl-, 3-(2-pyridyl)fenylacetyl-, 3-(3-pyridyl)fenylacetyl-, 4-bifenylacetyl-, 3-bifenylacetyl-, 8-chinolinsulfonyl-, 3-bifenylsulfonyl-, 4-kyanfenylsulfonyl-, 2-karboxylfenylsulfonyl-, 2-karboxymethyl99 9999 99 999· 99 99

   99 9 99 9 ···· ·· 9 · · · 9 9 9

   9 999 9 999 99 9

   9 9 · 9··· 9999

   9999 99 ·· ·· 99 99

   - 107fenylsulfonyl-, 4-C-tetrazolfenylsulfonyl, 1-naftalensulfonyl-, 3-fenoxyfenylsulfonyl-, 4-fenoxyfenylsulfonyl-, 3-[4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenyl]sulfonyl-, 4-bifenylsulfonyl-, 2-dibenzofuransulfonyl-, 8-chinolinkarbonyl-, 6-chinolinkarbonyl-, 2-pyridylkarbonyl-, 5—(2— pyridyl)thiofenkarbonyl-, N-benzyl-4-piperidinylkarbonyl-, 2-ch'inolinkarbonyl-, 2-pyridylsulfonyl-,

   1,3-dimethyl-5-chlorpyrazol-4-sulfonyl-, 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl-, benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonyl-, fenylsulfon-5-thiofen-2-sulfonyl-, 2-karboxymethylthiofensulfonyl-, 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonyl- a fenylskupinu.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které R⁶ a R⁷ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího benzyloxykarbonyl-, 2-pyridylmethyloxykarbonyl-, 3-pyridylmethyloxykarbonyl-, 4-pyridylmethyloxykarbonyl-, benzoyl-, Ι-naftoyl-, 2-naftoyl-, 4-fenoxybenzoyl-,

   3- fenoxybenzoyl-, 2-fenoxybenzoyl-, 2-chlorbenzoyl-,

   4- fluorbenzoyl-, 3,4-difluorbenzoyl-, 4-trifluormethylbenzoyl-, 2- chlorbenzoyl-, 4-karboxymethylbenzoyl-,

   4- karboxylbenzoyl-, N,Ν-dimethylglycinyl-, 2-pyridylkarbonyl-, 3-pyridylkarbonyl, 4-pyridylkarbonyl-,

   2-chinolinkarbonyl-, 3-chinolinkarbonyl-, 4-chinolinkarbonyl-, 5-chinolinkarbonyl-, 6-chinolinkarbonyl-, 7-chinolinkarbonyl-, 8-chinolinkarbonyl-, 1-isochinolinkarbonyl-, 3-isochinolinkarbonyl-, 4-isochinolinkarbonyl-,

   5- isochinolinkarbonyl-, 6-isochinolinkarbonyl-, 7-isochinolinkarbonyl-, 8-isochinolinkarbonyl-, 1-benzothiofenkarbonyl-, 1-benzofuzankarbonyl·-, 5-indolkarbonylsulfonyl-, Ν-methylprolinyl-, 2-chinoxalinkarbonyl-,

   5-(2, 3-dihydrobenzofuran)karbonyl-, 2-benzofurankarbonyl-,

   2-benzothiofenkarbonyl-, Ν-morfolinkarbonyl-, N-methyl- 108φφ ···· φ* φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφφφφ φφ φφφ φφφφ φ φφφφ φφφφφφ φ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ ·· ·· piperidin-6-karbonyl-, Ν-pyrazolkarbonyl-, 2-pyridylsulfonyl-, 3-pyridylsulfonyl-, 4-pyridylsulfonyl·-,

   2- chinolinsulfonyl-, 3-chinolinsulfonyl-, 4-chinolinsulfonyl-, 5-chinolinsulfonyl-, 6-chinolinsulfonyl-, 7-chinolinsulfonyl-, 8-chinolinsulfonyl-, 1-isochinolinsulfonyl-, 3-isochinolinsulfonyl-, 4-isochinolinsulfonyl-, 5-isochinolinsulfonyl-, 6-isochinolinsulfonyl-, 7-isochinolinsulfonyl-, 8-isochinolinsulfonyl-, acetyl, trans-4-propylcyklohexylkarbonyl-, cyklohexylkarbonyl-, 4-imidazolacetyl-, 2-pyridylacetyl3- pyridylacetyl-, 4-pyridylacetyl- a N-morfolinacetyl- . skupinu.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, ve které

   R¹ je H nebo C^alkyl,

   R² a R³ jsou H,

   R⁴ je N-(R⁶)NHCH(C1.6alkyl)-CO, N,N-R⁶-(C1.₆alkyl)-N (C^alkyl) -CO nebo ArC^alkyl-CO-,

   R⁷ je N-R⁷ -norvalinyl, Ar-C^alkyl-CO, Het-SO₂, Het-CO, Ar-CO, Ar-SO₂nebo Ar-.
9. 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které R⁴ je

   N-R⁶-leucinyl-, N-R⁶-norleucinyl-, N-R⁶-norvalinyl-, N-R⁶-isolucinyl-, N-R⁶-alfa-allylglycinyl-,

   N-R⁶-alfa-(cyklopropylmethyl)glycinyl-, N-R®-beta-terc.-butylalaninylskupina.
10. 10. Sloučenina podle nároku 8, ve které N, N-R⁶-(C^galkyl) -N (Cj.galkyl) -CO je N, N-R⁶-methyl) leucinyl.

    ·· ·· » · · « » · · ·

    I ♦ · 4

    I · · 4

    - 10911. Sloučenina podle nároku 8, ve které

    R¹ je H nebo Me,

    R⁴ je zvoleno ze souboru zahrnujícího N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl, N-(8-chinolinkarbonyl)leucinyl,

    N-(β-chinolinkarbonyl)leucinyl, N-(2-chinolinkarbonyl)leucinyl, N-(4-imidazolacetyl)leucinyl, N-benzoylleucinyl, N-(2-pyridylsulfonyl)leucinyl, N-(1-isochinolinkarbonyl)leucinyl, N-(N-morfolinacetyl)leucinyl, N-(N-methylprolinyl) leucinyl, Ν-(N,N-dimethylglycinyl)leucinyl,

    N-(8-chinolinsulfonyl)leucinyl, N-Cbz-leucinyl, N-pentafluorbenzoyl)leucinyl, N-2-naftoyl)leucinyl, N-l-naftoylleucinyl, N-4-fluorbenzoyl)leucinyl, N-(4-trifiuormethylbenzoyl)leucinyl, N-3,4-difluorbenzoyl)leucinyl,

    N-3,4-dimethoxybenzoyl)leucinyl, N-(1-benzothiofenkarbonyl)leucinyl, N-(2-benzothiazolkarbonyl)leucinyl,

    N-(5-benzothiofenkarbonyl)leucinyl, N-(6-benzothiofenkarbonyl)leucinyl, N-(5-indolkarbonyl)leucinyl,

    N-(trans-4-propylcyklohexylkarbonyl)leucinyl, N-(2-chinoxalinkarbonyl)leucinyl, N-5-(2,3-dihydrobenzofurankarbonyl)leucinyl, N-(2-benzofurankarbonyl)leucinyl, N-(N-methyl-2-indolkarbonyl)leucinyl, N-(2-chlorbenzoylkarbonyl)leucinyl, N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)leucinyl,

    N-(3-methoxy-2-chinolinkarbonyl)leucinyl, N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl, N-(cyklohexylkarbonyl)leucinyl, N-Cbz-norleucinyl, N-(2-naftylkarbonyl)norleucinyl, N-(3,4-dimethoxybenzoyl)norleucinyl,

    N-(5-benzothiofenkarbonyl)norleucinyl, N-Cbz-norvalinyl, N-Cbz-isoleucinyl, N-Cbz-alfa-allylglycinyl, N-Cbz-N-methylleucinyl, N-Cbz-alfa(cyklopopylmethyl)glycinyl,

    2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl, 1-(3-bifenyl)but• · 9 ·

    - 110• 9 9999 • · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 «· 99 99

    -3-en-l-karbonyl nebo 1-(3-bifenyl)ethyl-2-cyklopropan-l-karbonyl,

    R⁵ je zvoleno ze souboru zahrnujícího N-Cbz-norvalinyl,

    3- (2-pyridyl)fenylacetyl, 3-(3-pyridyl)fenylacetyl,

    1- (3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl, 2-pyridylsulfonyl, 8-chinolin sulfonyl, 1,3-dimethyl-5-chlorpyrazol-4-sulfonyl,

    3,5-dimetbylisoxazol-4-sulfonyl, benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonyl, 3-bifenylsulfonyl, 8-chinolonkarbonyl,

    5-(2-pyridin)thiofenkarbonyl, N-benzyl-4-piperidinylkarbonyl, 2-chinolinkarbonyl, 2-pyridinkarbonyl,

    4- fenoxyfenylkarbonyl, 2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl,

    2- karboxymethylfenylsulfonyl, 2-karboxylfenylsulfonyl,

    4-C-tetrazolfenylsulfonyl, 1-naftalensulfonyl, 2-kyanfenylsulfonyl nebo fenyl.
11. 12. Sloučenina podle nároku 1, ve které

    R¹ je H nebo C^alkyl,

    R² a R³ jsou H,

    R⁴ je N- (R⁶)NHCH(C₁.₆alkyl) -CO nebo ArCi.galkyl-CO- a

    R⁵ je ArC^galkyl-CO nebo Het-SO₂.
12. 13. Sloučenina podle nároku 12, ve které R⁴ je

    N-(R⁶) NHCH (C^alkyl)-CO je N-R⁶-leucinyl nebo

    N-R⁶-norleucinyl.
13. 14. Sloučenina podle nároku 12, ve které ·· ···· • · ··· ·

    - 111 R¹ je H nebo Me,

    R⁴ je zvoleno ze skupiny zahrnující Cbz-leucinyl, 2-naftoylleucinyl, 4-fluorbenzoyl)leucinyl, 3,4-dimethoxybenzoylleucinyl, (1-benzothiofenkarbonylleucinyl, (2-chinoxalinkarbonyl)leucinyl, 5-(2,3-dihydrobenzofurankarbonyl)leucinyl, (2-benzofurankarbonyl) leucinyl, (2-naftylkarbonyl)norleucinyl, (3,4-dimethoxybenzoyl)norleucinyl, (5-benzothiofenkarbonyl)norleucinyl a 2-(3-bifenyl-4-methylvaleryl a

    R⁵ je 3-(2-pyridyl)fenylacetyl nebo 2-pyridylsulfonyl.
14. 15. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího

    1-N-[N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(8-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl) aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(2-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl) aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(4-imidazolacetyl)leucinyl]amino-3-N-(3-bifenylsulf onyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-(N-benzoylleucinyl)amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on,

    94 99

    9 9 9 9

    9 9 4 4

    9 9 9 4

    9 9 4 4

    49 9999

    9 9 9

    9 9 9

    9 9 · • 4 4 9

    94 94

    - 112 •9 9999

    9 9 9 • · • · • · · ···· 94

    1-N-[N-(2-pyridylsulfonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl) aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(8-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl) aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(1-isochinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chino linkarbonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(N-morfolinacetyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl) aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(N-methylprolinyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[Ν-(N,N-dimethylglycinyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(8-chinolinsulfonyl)leucinyl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl) aminopropan-2-on,

    1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-pentafluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-2-naftoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

    1-N-[N-l-naftoylleucínyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

    - 113φφ φφφφ ·· φφφφ • · φφφ · φ φ · · · • φφφφ φ φ • · · φφφ· • ΦΦΦ ·· φφ ·· φφ ·· • φ φ φ • · · φ • φ φ φ φ φ φ φ φφ ··

    1-Ν-[Ν-(2-pyridylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-4-fluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-3,4-difluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyri dyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-3,4-dimethoxybenzoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-py ridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(1-benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(5-indolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-Cbz-isolucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

    1-N-(N-Cbz-norvalinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylace tyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-Cbz-alfa-allylglycinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-Cbz-norleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

    1-N-(N-Cbz-N-methyl)leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on, • 9 9999

    99 ♦···

    - 114• · · • * • « 9 9 9 e··· ·· • · β· • · · · · · *

    9 9 9 9 9 9 9

    99 9 9 9 9 ·· ·

    9 ·· 9 9 « · 9 <9 99 ·9 ··

    1-N-[N-Cbz-alfa-(cyclopropyl)methylglycinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-benzyloxykarbonyl-L-(beta-terc.-butylalanin]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl) aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-karboxymethylfenylsulfonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(4-kyanfenylsulfonyl) aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl )aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(3-pyridyl) -3-fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-pyridinkarbonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[5-(2-pyridin) thiofenkarbonyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(N-benzyl-4-piperidinkarbonyl)aminopropan-2-on, • · • · · · • · • ·

    - 1151-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-chinolin karbonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-karboxyl fenylsulfonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(4-C-tetrazolfenylsulfonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl (fenylacetyl)]amino-(S)-butan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]-l-N-methylamino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-2-pyridylkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-(N-8-chinolinkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[N-2-chinolinkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(Cbz-norvalinyl)]amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl) aminopropan-2-on,

    1-N-(8-chinolinsulfonyl·)amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl) aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl )aminopropan-2-on,

    9 9 9 9

    - 1169 9 9 · · 9

    9 9 9

    9 9 9

    9 9 C 9

    1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylvaleryl]amino-3-N-[2-(3bifenyl)-3-methylvaleryl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(Cbz-norvalinyl)]amino-3-N-[(N-(Cbz-norvalinyl)]aminopropan-2-on,

    1-[(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[2-(3bifenyl)but-3-en-l-karbony1]propan-2-on,

    1-N-[1-(3-bifenyl)ethyl-2-cyklopropan-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl] amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl]amino-3-N-[3-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-kabonyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(trans-4-propylcyklohexylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(2-chinoxalinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(5-(2,3-dihydrobenzofuran)karbonyl)leucinyl]amino3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(N-methyl-2-indolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3• 9 9 9 9 9

    - 1179 »

    9999 9· «9

    -(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(cyklohexylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(2-chlorbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(2-benzofurankarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(3-fenoxyfenylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl ] aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(3-methoxy-2-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl) ]]amino-(S)-butan-2-on,

    1-N-[N-(4-fluorbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl)]]amino-(S)-butan-2-on,

    1-N-[N-(2-benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-[2-pyridyl(fenylacetyl)]]aminobutan-2-on,

    1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(1-naftalensulfonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N- 118 0 β 0 0 0 0 · · 0 0 0· • · · * 0 0 • 0 9 9 9 • · « 0 · · • · · · · 9 ·

    999· 99 ·· 09

    99 ··

    9 0 · ·

    9 9 9 9 e ·9 9 • 0 9 ·

    09 90

    -(1,3-dimethyl-5-chlorpyrazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-on

    1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(2-pyridylmethylenoxykarbonyl)leucinyl]amino-3-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(4-trifluormethylbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(6-benzothiazolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]amino-propan-2-on,

    1-N-[N-(6-chinolinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(4-fluorbenzoyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(2-naftylkarbonyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyri dyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(5-benzothiofenkarbonyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on a (S)-3-N-(N-Cbz-leucinyl]amino-l-N-(fenyl)-5-methylhexan-2-on.
15. 16. Sloučenina podle nároku 15, která je zvolena ze • » · · • » ··· · ··

    - 119• ftft · • * * · · · · souboru zahrnujícího

    1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

    1-N-(N-2-naftoylleucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl] aminopropan-2-on,

    1-N-(N-fluorbenzoyl)leucinylamino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-3,4-dimethoxybenzoyl)leucinylamino-3-N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(1-benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(5-indolkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-on,

    1-N-[2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(2-chinoxalinkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(5-(2,3-dihydrobenzofuran)karbonyl)leucinyl]amino -3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(2-benzofurankarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2• · • · · · • * • · ·

    - 120• · · fc • fcfc fc • · · I» • fcfc · fc* fcfc

    -pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]amino-(S)-butan-2-on,

    1-N-[N-(2-benzothiofenkarbonyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]amino-(S)-butan-2-on,

    1-N-[N-(4-trifluormethylbenzoyl)leucinyl]amino-3-N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(2-naftylkarbonyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on,

    1-N-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)norleucinyl]amino-3-N-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on a

    1-N-[N-(5-benzothiofenkarbonyl)norleucinyl]amino-3-N-(3-(2-pyridyl)fenylacetyl]aminopropan-2-on.
16. 17. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipiens.
17. 18. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 16 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipiens
18. 19. Způsob inhibice proteasy zvolené ze skupiny zahrnující cystein proteasu a serin proteasu, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který ji potřebuje.

    • · · · · · • · · · · · · · · « • · · · · · « • · · · · · · · · • ···· #····· • · · » · · · ···· • ·· · · · · « «· «· · ·

    - 121
19. 20. Způsob inhibice proteasy zvolené ze skupiny zahrnující cystein proteasu a serin proteasu, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 16 pacientovi, který ji potřebuje.
20. 21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedenou proteasou je cystein proteasa.
21. 22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedenou proteasou je cystein proteasa.
22. 23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedenou proteasou je kathepsin K.
23. 24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že uvedenou proteasou je kathepsin K.
24. 25. Způsob léčení nemoci charakterizované ztrátou kosti, vyznačující se tím, že uvedená ztráta kosti je inhibována podáváním účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který to potřebuje.
25. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je osteoporóza.
26. 27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je periodontitida.
27. 28. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je gingivitida.
28. 29. Způsob léčení nemoci charakterizované nadměrnou • · · · • 9 · ·

    - 122 • 9 9· degradací chrupavky nebo matrix, vyznačuj ící se t i m, že uvedená nadměrná degradace chrupavky nebo matrix je inhibována podáváním účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který to potřebuje.
29. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je osteoartritida.
30. 31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je revmatoidní artritida.
31. 32. Způsob léčení nemoci charakterizované ztrátou kostní hmoty, vyznačující se tím, že uvedená ztráta kostní hmoty je inhibována podáváním účinného množství sloučeniny podle nároku 16 pacientovi, který to potřebuje.
32. 33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je osteoporóza.
33. 34. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je periodontitida.
34. 35. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je gingivitida.
35. 36. Způsob léčení nemoci charakterizované nadměrnou degradací chrupavky nebo matrix, vyznačuj ící se t 1 m, že uvedená nadměrná degradace chrupavky nebo matrix je inhibována podáváním účinného množství sloučeniny podle nároku 16 pacientovi, který to potřebuje
36. 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se • te ··· ·

    - 123 • · * ·· te te··· ·· tetete te··· • tetetete ······ • ·· ···· ···· ···· ·· te· ·· ·· ·· t i m, že uvedenou nemocí je osteoartritida.
37. 38. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je revmatoidní artritida.
38. 39. Sloučenina obecného vzorce (II) ve kterém

    R¹, R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z H, C^alkýlové skupiny, C_3<1cykloalkylové skupiny, C₂_₆alkenylové skupiny, C₂.₆alkinylové skupiny, Ar, Het, skupiny C^alkyl-Ar, skupiny C₃._ucyklo-alkyl-Ar, skupiny C₂_₆alkenyl-Ar, skupiny C₂.₆ alkinyl-Ar, skupiny C_x_₆alkyl-Het, skupiny C₃._ucykloalkyl-Het, skupiny C₂_₆alkenyl-Het a skupiny C₂_₆alkinyl-Het,

    R⁴ je zvoleno ze souboru sestávajícího ze skupiny N- (R⁶) NHCH (C^alkyl) -C0-, skupiny N,N-R⁶- (C^alkyl) NÍC^alkyl)-C0-, skupiny N-(R⁶)-NHCH (C2_6alkenyl)-CO-, skupiny N- (R⁶) -NHCH (C2_₆alkinyl) -C0-, skupiny N-(R⁶)NHCH (Cj.galkyl-Ar)-C0-, skupiny N-(R⁶)-NHCH (C2_6alkenyl-Ar)-CO-, skupiny N-(R⁶)-NHCH (C2_₆alkinyl-Ar)-C0-,

    N-(R⁶)-NHCH (C1.6alkyl-Het)-C0-, skupiny N-(R⁶)NHCH(C2.₆alkenyl-Het)-CO-, skupiny N-(R⁶)-NHCH (C₂.₆alkinyl-Het)-CO-, skupiny ArCO, skupiny ArC^alkyl-CO, skupiny ArSO₂, skupiny Ar-C₁_₆alkyl-SO₂, skupiny Het-CO, skupiny HetC^alkyl-CO, skupiny Het-SO₂ a skupiny Het-C₁_₆alkyl-SO₂,

    9 * 9 99 9

    9* ···· • 9 • 9 • · • · · » 9 9

    - 124R⁵ je zvoleno ze souboru sestávajícího z

    N-R⁷-aminokyseliny, skupiny C^alkylCO, skupiny C₃__ucykloalkyl-CO, skupiny ArCO, skupiny Ar-Cx__g alkyl-CO, skupiny Ar-SO₂, skupiny Ar-C₁.₆alkyl-SO₂, skupiny Het-CO, skupiny Het-C^alkyl-CO, skupiny Het-SO₂, Cx__galkylové skupiny, Ar-C₀__galkylové skupiny a skupiny Het-C₀__galkyl-,

    R⁶a R⁷ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestává jícího ze skupiny Ar- (Cx_₆alkyl) -O-CO, skupiny Het-(Cx__galkyl)-O-CO, skupiny Ar-CO, skupiny Ar-SO₂, skupiny Het-CO, skupiny Het-SO₂, skupiny Cx__galkyl-CO, skupiny C₃_₁₁cykloalkyl-CO, skupiny Cx__galkyl-SO₂, skupiny C₂.₆alkenyl-CO, skupiny C₂__galkenyl-SO₂, skupiny C₂__galkinyl-CO, skupiny C₂_₆alki nyl-SO₂, skupiny ArCx__g alkyl-CO, skupiny ArCx_₆alkyl-SO₂, skupiny ArC₂__galkenyl-CO, skupiny ArC₂_₆ alkenyl-SO₂, skupiny Ar-C₂__galkinyl-CO, skupiny C₂__galkinyl-SO₂, skupiny Het-Cx_₆alkyl-CO, skupiny Het-Cx_₆alkyl-SO₂, skupiny Het-C₂.₆alke nyl-CO, skupiny Het-C₂.₆alkenyl-SO₂, skupiny Het-C₂.₆ alkinyl-CO a skupiny Het-C₂._galkinyl-SO₂, a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
39. 40. Sloučenina podle nároku 39, ve které R¹, R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z methylu, isobutylu, fenylu, benzylu a isonikotinylu.
40. 41. Sloučenina podle nároku 39, ve které R¹, R² a R³ jsou

    H.
41. 42. Sloučenina podle nároku 39, ve které R⁴ je zvoleno ze souboru zahrnujícího N-R⁶-leucinyl-, N-R⁶-norleucinyl-, N-R⁶-norvalinyl-, N-R⁶-isoleucinyl-, N-R⁶-alfa-allyl• 9 9 · 9 9

    99 9999 • · · · · 9 9 9 9 9 • 9 · 9 · 99··

    9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9999 9999

    9999 99 99 99 99 99

    - 125 glycinyl-, N-R⁶-alfa- (cyklopropylmethyl) glycinyl-,

    N-R⁶-beta-terc.-butylalaninyl-2-, N-R⁶-homo-leucinyl-,

    N, N-R⁶-methylleucinyl-, 3-fenoxybenzoyl-, 4-fenoxybenzoyl-, 2-benzyloxybenzoyl-, 4-bifenylacetyl-,

    2- (4-bifenyl)-4-methylvaleryl-, 2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl-,

    1-(3-bifenyl)ethyl-2-cyclopropan-l-karbonyl-,

    1-(3-bifenyl)-3-methylbut-3-en-l-karbonyl~,

    3- (2-pyridyl)fenylacetyl-3-(3-pyridyl)fenylacetyl-,

    3-fenoxyfenylsulfonyl-, 4-fenoxyfenylsulfonyl-,

    3- [4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonyl- a

    8-chinolinsulfonylskupinu.
42. 43. Sloučenina podle nároku 39, ve které N-R⁷-aminokyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího

    N (R⁷) -NHCH (Ci^alkyl) -C0-, N- (R⁷) -NHCH (C₂.₆alkenyl) -C0-,

    N- (R⁷) -NHCH (C₂.₆alkinyl) -C0-, N- (R⁷) -NHCH (C^alkyl-Ar) -C0-,

    N- (R⁷) -NHCH (C2_6al kenyl-Ar) -C0-, N- (R⁷) -NHCH (C2.₆ alkinyl-Ar)-CO-, R⁷-gama-terc.-butylglutamyl-, R⁷-glutamyla N,N-R⁷- (C_x_₆ alkyl) leucinylskupinu.
43. 44. Sloučenina podle nároku 39, kde R⁵ je zvoleno ze souboru zahrnujícího N-R⁷-leucinyl~, N-R⁷-norleucinyl~, N-R⁷-norvalinyl~, N-R⁷-isoleucinyl-, N-R⁷-alfa-allylglycinyl-, N-R⁷-alfa-(cyklopropylmethyl)glycinyl-, N-R⁷-beta-terc. -butylalaninyl-, N-R⁷-homo-leucinyl-,

    N-(R⁷)-fenylalaninyl-, acetyl-, benzoyl-, 3-fenoxybenzoyl,

    4- fenoxybenzoyl-, 2-benzyloxybenzoyl-, 3-benzyloxybenzoyl-, 4-benzyloxybenzoyl-, 2-(4-bifenyl)-4-methylvaleryl-, 2-(3-bifenyl)-4-methylvaleryl-, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl-, 1-(3-bifenyl)ethyl-2-cyklopropan-l-karbonyl-, 1-(3-bifenylj-3-methylbut-3-en-lkarbonyl-, 1-(3-bifenyl)but-3-en-l-karbonyl-, 3-(2-pyri»· »·«· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · ·

    9 9 9 9 · 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

    9999 99 99 99 99 99

    - 126dyl)fenylacetyl-, 3-(3-pyridyl)fenylacetyl-, 4-bifenylacetyl-, 3-bifenylacetyl-, 8-chinolinsulfonyl-, 3-bifenyl sulfonyl-, 4-kyanfenylsulfonyl-, 2-karboxylfenylsulfonyl2-karboxymethylfenylsulfonyl-, 4-C-tetrazolfenylsulfonyl,

    1- naftalensulfonyl-, 3-fenoxyfenylsulfonyl-, 4-fenoxyfenylsulfonyl-, 3-[4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenyl]sulfonyl-, 4-bifenylsulfonyl-, 2-dibenzofuransulfonyl-, 8-chinolinkarbonyl-, 6-chinolinkarbonyl-, 2-pyridylkarbonyl-, 5-(2-pyridyl)thiofenkarbonyl-, N-benzyl-4-piperidinylkarbonyl-, 2-chinolinkarbonyl-, 2-pyridylsulfonyl-, 1,3-dimethyl-5-chlorpyrazol-4-sulfonyl-,

    3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl-, benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonyl-, fenylsulfon-5-thiofen-2-sulfonyl-,

    2- karboxymethylthiofensulfonyl-, 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonyl- a fenylskupinu.
44. 45. Sloučenina podle nároku 39, ve které R⁶ a R⁷ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího benzyloxykarbonyl-, 2-pyridylmethyloxykarbonyl-, 3-pyridylmethyloxykarbonyl-, 4-pyridylmethyloxykarbonyl-, benzoyl-, Ι-naftoyl-, 2-naftoyl-, 4-fenoxybenzoyl-,

    3- fenoxybenzoyl-, 2-fenoxybenzoyl-, 2-chlorbenzoyl-,

    4- fluorbenzoyl-, 3,4-difluorbenzoyl-, 4-trifluormethylbenzoyl-, 2- chlorbenzoyl-, 4-karboxymethylbenzoyl4- karboxylbenzoyl-, N,N-dimethylglycinyl-, 2-pyridylkarbonyl-, 3-pyridylkarbonyl, 4-pyridylkarbonyl-, 2-chinolinkarbonyl-, 3-chinolinkarbonyl-, 4-chinolinkarbonyl-, 5-chinolinkarbonyl-, 6-chinolinkarbonyl-, 7-chinolinkarbonyl-, 8-chinolinkarbonyl-, 1-isochinolinkarbonyl-, 3-isochinolinkarbonyl-, 4-isochinolinkarbonyl-,

    5- isochinolinkarbonyl-, 6-isochinolinkarbonyl-, 7-isochinolinkarbonyl-, 8-isochinolinkarbonyl-, 1-benzothiofenkarbonyl-, 1-benzofuzankarbonyl-, 5-indolkarbonyl• ft ···· ·· ··« · ·· ·· • · · · · · ···· • ft · · · · · · · • ftftft · ······ • · · ···· · · ♦ · ···· ·· ·· ·· ·· ··

    - 127 sulfonyl-, Ν-methylprolinyl-, 2-chinoxalinkarbonyl-,

    5-(2,3-dihydrobenzofuran)karbonyl-, 2-benzofurankarbonyl-, 2-benzothiofenkarbonyl-, Ν-morfolinkarbonyl-, N-methylpiperidin-6-karbonyl-, Ν-pyrazolkarbonyl-, 2-pyridylsulfonyl-, 3-pyridylsulfonyl-, 4-pyridylsulfonyl-,

    2- chinolinsulfonyl-, 3-chinolinsulfonyl-, 4-chinolinsulfonyl-, 5-chinolinsulfonyl-, 6-chinolinsulfonyl-, 7-chinolinsulfonyl-, 8-chinolinsulfonyl-, 1-isochinolinsulfonyl-, 3-isochinolinsulfonyl-, 4-isochinolinsulfonyl-, 5-isochinolinsulfonyl-, 6-isochinolinsulfonyl-, 7-isochinolinsulfonyl-, 8-isochinolinsulfonyl-, acetyl, trans-4-propylcyklohexylkarbonyl-, cyklohexylkarbonyl-, 4-imidazolacetyl-, 2-pyridylacetyl-,

    3- pyridylacetyl-, 4-pyridylacetyl- a N-morfolinacetylskupinu.
45. 46. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 16 pro výrobu léčiva pro použití při inhibici proteasy zvolené ze skupiny sestávající z cystein proteasy a serin proteasy.
46. 47. Použití podle nároku 46, kde uvedenou proteasou je l

    cystein proteasa.
47. 48. Použití podle nároku 47, kde uvedenou proteasou je kathepsin K.
48. 49. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 16 pro výrobu léčiva pro použití při léčení nemoci charakterizované ztrátou kostní hmoty.
49. 50. Použití podle nároku 49, kde uvedenou nemocí je • · • 9

    9 9

    9 9

    9 · ·

    128 ·· ···· ·· • · ·

    9 · 9

    9 9 9 · ·· ·· osteoporóza.
50. 51. Použití podle nároku 49, kde uvedenou nemocí je periodontitida.
51. 52. Použití podle nároku 49, kde uvedenou nemocí je gingivitida.
52. 53. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 16 pro výrobu léčiva pro použití při léčbě nemoci charakterizované nadměrnou degradací chrupavky nebo matrix.
53. 54. Použití podle nároku 53, kde uvedenou nemocí je osteoartritida .
54. 55. Použití podle nároku 53, kde uvedenou nemocí je revmatoidní artritida.