KR20120095370A - 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이것을 함유하는 의약 - Google Patents

신규한 페닐피리딘 유도체 및 이것을 함유하는 의약 Download PDF

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Abstract

본 발명은 앤지오텐신 II 수용체 길항작용 및 PPARγ 활성화 작용을 겸비하고, 고혈압증, 심질환, 동맥경화증, 2형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 메타볼릭 신드롬 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 신규한 화합물, 및 그것을 함유해서 이루어지는 의약 조성물을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물, 및 그것을 함유해서 이루어지는 의약 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00052

상기 식에서, 환 A는 피리딘환을 나타내고, 환 B는 테트라졸 환 또는 옥사디아졸-5(4H)-온환을 나타내고, X는 C-R5 또는 질소원자를 나타내고, R1은 C1 - 6알킬기를 나타내고, R2는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 8사이클로알킬기를 나타내고, R3, R4, R5는 각각 독립하여, 수소원자, 할로겐 원자, C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 C1 - 6알콕시기를 나타낸다.

Description

신규한 페닐피리딘 유도체 및 이것을 함유하는 의약{NOVEL PHENYLPYRIDINE DERIVATIVE AND MEDICINAL AGENT COMPRISING SAME}
본 발명은 앤지오텐신 II 길항작용 및 PPARγ 활성화 작용을 가지는 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이것을 함유하는 의약에 관한 것이다.
최근, 생활수준 향상에 따른 라이프 스타일의 변화, 즉 고칼로리, 고콜레스테롤식의 섭취, 비만, 운동부족, 고령화 등에 의해 당뇨병, 고혈압, 지질 이상증, 비만 등의 동맥 경화성 질병의 위험인자가 될 수 있는 질병이 급증하고 있다. 이것들의 질병은 서로 독립된 위험인자이기는 하지만, 이것들의 중복에 의해 동맥 경화성 질병의 보다 고빈도의 발병이나 중증화를 발생시키는 것이 밝혀져 왔다. 그래서, 복수의 동맥 경화성 질병의 위험인자를 합병하는 병태를 메타볼릭 신드롬이라는 개념으로 파악하고, 그 원인의 해명과 치료법의 개발을 목표로 한 노력이 이루어지고 있다.
앤지오텐신 II(이하, 'AII' 라고 약기하는 경우도 있다.)는 레닌-앤지오텐신계(RA계)에 의해 생산되는 내인성의 승압 물질로서 발견된 펩티드이다. 약리학적인 앤지오텐신 II의 작용억제는 고혈압 등의 순환기계 질병의 치료 또는 예방으로 이어지는 것으로 생각되고, RA계의 억제약으로서 앤지오텐신 I(AI)로부터 앤지오텐신 II으로의 변환효소를 저해하는 앤지오텐신 변환효소(Angiotensin Converting Enzyme(ACE)) 저해약이 임상적으로 사용되고 있다. 또 그 후 경구투여 가능한 AII 수용체 길항제(Angiotensin Receptor Blocker: ARB)가 개발되어, 이미 로사르탄(Losartan), 칸데사르탄(Candesartan), 텔미사르탄(Telmisartna), 발사르탄(Valsartan), 올메사르탄(Olmesartan), 이르베사르탄(Irbesartan) 등이 혈압 강하제로서 임상적으로 사용되고 있다. 또 ARB는 단순하게 강압작용뿐만아니라, 항염증작용, 내피기능 개선작용, 심혈관 리모델링 억제작용, 산화스트레스 억제작용, 증식인자 억제작용, 인슐린 저항성 개선작용 등의 여러가지 작용에 의해, 심혈관질환, 신질환, 동맥 경화 등에도 유용한 것임이 임상 혹은 기초시험에 있어서 다수 보고되고 있다(비특허문헌 1, 2). 특히 최근에는 강압작용에 의존하지 않는 ARB의 신장 보호작용에 대해서도 보고되고 있다(비특허문헌 3).
한편, 핵내 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 페르옥시좀 증식인자 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors: PPARs)는 현재까지 α, γ 및 δ의 3종 아이소폼이 동정되어 있다. 그 중에서도 PPARγ는 지방조직 중에서 가장 대량으로 발현하는 아이소폼으로, 지방세포의 분화나 당지질대사에 중요한 역활을 담당하고 있다. 현재, 피오글리타존이나 로지글리타존(Rosiglitazone) 등의 티아졸리딘디온 유도체(TZD)가 PPARγ 활성화 작용을 가지는 당뇨병 치료약으로서 임상적으로 사용할 수 있고 있고, 인슐린 저항성, 내당능, 지방질대사의 개선작용 등을 나타내는 사실이 알려져 있다. 추가로, 최근 TZD는 PPARγ의 활성화에 의해, 강압작용, 항염증작용, 내피기능 개선작용, 증식인자 억제작용, RA계와의 간섭작용 등의 다양한 작용을 나타내는 것이 보고되고 있다. 이들 다면적인 작용에 의해, 특히 당뇨병성 신증에 있어서 TZD는 혈당 컨트롤에 의존하지 않는 신장 보호작용을 나타내는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 4, 5, 6, 7, 8). 그렇지만, 한편 TZD는 PPARγ 작동으로 유발되는 체액저류, 체중증가, 말초부종, 폐부종 등의 부작용이 우려되고 있다(비특허문헌 9, 10).
최근, 텔미사르탄에 PPARγ 활성화 작용이 있는 것이 보고되었다(비특허문헌 11). 또 이르베사르탄(Irbesartan)에 대해서도 동일작용이 있는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 12). 이것들의 화합물은 RA계억제 및 PPARγ 활성화 작용을 겸비하는 것에 의해, TZD에서 우려되는 체액저류, 체중증가, 말초부종, 폐부종 또는 울혈성 심부전의 리스크를 높이지 않고 순환기계 질병(고혈압증, 심질환, 협심증, 뇌혈관 장애, 뇌순환 장애, 허혈성 말초순환 장애, 신질환 등)이나 당뇨병 관련 질병(2형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 인슐린 저항성 증후군, 메타볼릭 신드롬, 고인슐린 혈증 등)의 통합적인 예방 및/또는 치료제로서 기대되고 있다(특허문헌 1). 그 중에서도 당뇨병성 신증에 있어서는, RA계 억제 및 PPARγ 활성화 작용에 의한 복합적인 신장 보호작용에 의해, 상승적인 예방 및/또는 치료 효과를 기대할 수 있다.
이러한 작용을 가지는 화합물로서 피리미딘 및 트리아진 유도체(특허문헌 1), 이미다조피리딘 유도체(특허문헌 2), 인돌 유도체(특허문헌 3), 이미다졸 유도체(특허문헌 4), 축합환 유도체(특허문헌 5)의 보고가 있지만, 본 발명의 페닐피리딘 유도체의 기재나 시사는 없다.
한편, 특허문헌 6에는 하기 식(A)의 화합물이 개시되어 있지만, 바람직한 W-Y환계로서는 비페닐을 들 수 있고 있고, 실시예에 있어서도 모두 비페닐 유도체가 구체적으로 기재되어 있을 뿐이다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 헤테로 원자를 통해서 결합할 수 있고, 치환될 수 있은 탄화수소잔기를 나타내고, R2는 환 구성기로서 카르보닐기, 티오카르보닐기, 산화될 수 있는 황원자 또는 그것들로 변할 수 있는 환 구성기를 가지는 5?7원의 치환될 수 있는 헤테로사이클 잔기를 나타내고, X는 환Y와 환W가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 통해서 결합하고 있는 것을 나타내고, W 및 Y는 치환될 수 있는 헤테로 원자가 함유될 수 있는 방향족 탄화수소 잔기 또는 헤테로사이클 잔기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, 헤테로사이클 잔기를 구성하는 a 및 b는 서로 독립적으로 1개 또는 2개로 이루어지는 치환될 수 있은 탄소 또는 헤테로 원자를 나타내고, c는 1개의 치환될 수 있는 탄소 또는 헤테로 원자를 나타내고, 또 하기 식의 기 중에서 인접하는 2개의 환 구성 원자 상의 치환기가 서로 결합해서 그 2개의 환구성 원자와 함께 5?6원환을 형성할 수도 있다.
Figure pct00002
이들 특허문헌 6에 개시된 화합물은 피리디닐메틸기에 결합하는 환이 본 발명의 화합물과는 다르다. 또, 특허문헌 6에는 약리활성으로서 PPARγ 활성화 작용이나 당뇨병, 비만 또는 메타볼릭 신드롬의 치료에 관한 기재나 시사는 없다.
국제공개 제2008/062905호 팸플릿 국제공개 제2008/084303호 팸플릿 국제공개 제2008/096820호 팸플릿 국제공개 제2008/096829호 팸플릿 국제공개 제2008/143262호 팸플릿 일본 공개특허공보 H05-271228호
AMER. J. Hypertension, 18, 720(2005) Current Hypertension Report, 10, 261(2008) Diabetes Care, 30, 1581(2007) Kidney Int., 70, 1223(2006) Circulation, 108, 2941(2003) Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21(4), 687(2007) Diab. Vasc. Dis. Res., 1(2), 76(2004) Diab. Vasc. Dis. Res., 2(2), 61(2005) J. Clin. Invest., 116(3), 581(2006) FABES J., 20(8), 1203(2006) Hypertension, 43, 993(2004) Circulation, 109, 2054(2004)
본 발명의 목적은 순환기계의 질병인 고혈압증 및 대사성 질환인 당뇨병 등의 예방 및/또는 치료에 적용하는 의약으로서 유용한 신규 화합물, 및 그것을 사용한 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 연구를 를 계속한 결과, 화학식(I)의 화합물이 뛰어난 앤지오텐신 II 길항작용과 PPARγ 활성화 작용을 겸비하는 화합물인 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 나타내는 발명에 관한 것이다.
[1] 하기 화학식(I)의 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물:
Figure pct00003
상기 식에서, 환 A는 하기 식(II) 또는 하기 식(III)을 나타내고, 환 B는 하기 식(IV) 또는 하기 식(V)을 나타내고, X는 C-R5 또는 질소원자를 나타내고, R1은 C1-6알킬기를 나타내고, R2는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 8사이클로알킬기를 나타내고, R3, R4, R5는 각각 독립하여, 수소원자, 할로겐 원자, C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 C1 - 6알콕시기를 나타낸다.
Figure pct00004
Figure pct00005
또, 상기 식에서의 파선은 인접하는 기와의 결합위치인 것을 나타내고 있다.
[2] 상기 [1]에서, 화학식(I)의 화합물이 하기로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것인 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물:
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3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로펜틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로헥실-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-2-메틸-3-(피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및,
3-{2-{6-{[4-부틸-1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
또, 상기 화합물의 명명에 있어서의 부틸 등의 알킬기는 특별히 지정되지 않는 있는 한 직쇄(노멀)의 것을 나타내고 있다.
[3] 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물.
[4] 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 앤지오텐신 II수용체 길항작용 및 PPARγ 활성화 작용을 겸비하는 의약 조성물.
[5] 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 순환기계 질병의 예방 및/또는 치료제.
[6] 상기 [5]에서, 순환기계 질병이 고혈압증, 심질환, 협심증, 뇌혈관장애, 뇌순환 장애, 허혈성 말초순환 장애, 신질환 또는 동맥경화증인 예방 및/또는 치료제.
[7] 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 대사성 질환의 예방 및/또는 치료제.
[8] 상기 [7]에서, 대사성 질환이 2형당뇨병, 당뇨병성 합병증(당뇨병 망막증, 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병성 신증), 인슐린 저항성 증후군, 메타볼릭 신드롬 또는 고인슐린 혈증인 예방 및/또는 치료제.
[9] 치료를 필요로 하고 있는 환자에게, 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 순환기계 질병의 예방 및/또는 치료방법.
[10] 치료를 필요로 하고 있는 환자에게, 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 및/또는 치료방법.
[11] 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에서, 순환기계 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 제제를 제조하기 위한 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물의 사용.
[12] 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에서, 대사성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 제제를 제조하기 위한 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물의 사용.
[13] 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에서, 앤지오텐신 II수용체 길항작용 및 PPARγ 활성화 작용의 양쪽의 작용을 겸비하는 예방 및/또는 치료제로서의 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물.
본 발명의 화학식(I)의 페닐피리딘 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물은 앤지오텐신 II 수용체에 대해서 강한 길항작용을 나타내고, 앤지오텐신 II가 관여하는 질병, 예를 들면 고혈압증, 심질환, 협심증, 뇌혈관장애, 뇌순환 장애, 허혈성 말초순환 장애, 신질환, 동맥경화증 등의 순환기계 질병의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 호적하게 사용할 수 있다.
또 본 발명의 화학식(I)의 페닐피리딘 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물은 PPARγ 활성화 작용을 나타내고, PPAR γ가 관여하는 질병, 예를 들면 동맥경화증, 2형당뇨병, 당뇨병성 합병증(당뇨병 망막증, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증), 인슐린 저항성 증후군, 신드롬X, 메타볼릭 신드롬, 고인슐린 혈증 등의 대사성 질환의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 호적하게 사용할 수 있다.
또, 본 발명의 화학식(I)의 페닐피리딘 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물은 앤지오텐신 II 수용체 길항작용과 PPARγ 활성화 작용을 겸비하며, 앤지오텐신 II와 PPARγ의 양쪽이 관여하는 질병, 예를 들면 동맥경화증, 당뇨병성 신증, 인슐린 저항성 증후군, 신드롬X, 메타볼릭 신드롬의 질병의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 호적하게 사용할 수 있다.
도 1은 tail cuff법에 의한 강압작용의 검토의 결과를 나타낸다. 도 1의 종축은 투여 전부터의 수축기 혈압의 변화값을 나타내고, 횡축의 비히클, 텔미사르탄, 화합물 23 및 화합물 21은 각각 용매대조, 텔미사르탄(Telmisartn), 실시예 23의 화합물 및 실시예 21의 화합물을 나타낸다. 도 1 중의 데이터는 각 개체의 평균값±표준오차를 나타내고 있으며, 흑색이 4시간 후, 회색이 24시간 후, 백색이 72시간 후의 결과를 나타내고 있다.
도 2는 2형 당뇨병 모델 마우스에 있어서의 내당능 이상 개선작용의 검토의 결과를 나타낸다. 도 2의 종축은 혈장 중 글루코스 농도를 나타내고, 횡축의 비히클, 로지글리타존, 텔미사르탄, 화합물 23 및 화합물 21은 각각 용매대조, 로지글리타존(Rosiglitazone), 텔미사르탄, 실시예 23의 화합물 및 실시예 21의 화합물을 나타낸다. 도 2중의 데이터는 개별값 및 각 개체의 평균값을 나타낸다.
도 3은 2형당뇨병 모델 마우스에 있어서의 내당능 이상 개선작용의 검토의 결과를 나타낸다. 도 3의 종축은 혈장 중 글루코스 농도와 시간(글루코스 용액투여 후 120분간)으로 둘러싸인 곡선 하면적을 나타내고, 횡축의 비히클, 로지글리타존, 텔미사르탄, 화합물 23 및 화합물 21은 각각 용매대조, 로지글리타존, 텔미사르탄, 실시예 23의 화합물 및 실시예 21의 화합물을 나타낸다. 도 3중의 데이터는 개별값 및 각 개체의 평균값을 나타내고 있다.
도 4a는 당뇨병성 신증에 대한 작용의 검토의 결과를 나타낸다. 도 4a의 횡축은 시간(투여후 주)을 나타내고, 종축은 18시간당의 뇨 중 총 단백 배설량을 나타낸다. 도 4a 중의 데이터는 각 포인트에 있어서의 각 개체의 평균값을 나타내고, -●-은 비히클(용매대조), -◆-은 텔미사르탄(텔미사르탄), -■-은 화합물 23(실시예 23의 화합물), -▲-은 화합물 21(실시예 21의 화합물)을 나타낸다.
도 4b는 당뇨병성 신증에 대한 작용의 검토의 결과를 나타낸다. 도 4b의 종축은 18시간당의 뇨중 총 단백 배설량을 나타내고, 횡축의 비히클, 로지글리타존, 텔미사르탄, 화합물 23 및 화합물 21은 각각 용매대조, 로지글리타존, 텔미사르탄, 실시예 23의 화합물 및 실시예 21의 화합물을 나타낸다. 도 4b 중의 데이터는 개별값 및 각 개체의 평균값+표준편차를 나타내고 있다.
도 5는 당뇨병성 신증에 대한 작용의 검토의 결과를 나타낸다. 도 5의 종축은 혈장 중 트리글리세라이드 농도를 나타내고, 횡축의 비히클, 로지글리타존, 텔미사르탄, 화합물 23 및 화합물 21은 각각 용매대조, 로지글리타존, 텔미사르탄, 실시예 23의 화합물 및 실시예 21의 화합물을 나타낸다. 도 5 중의 데이터는 개별값 및 각 개체의 평균값을 나타내고 있다.
도 6은 당뇨병성 신증에 대한 작용의 검토의 결과를 나타낸다. 도 6의 종축은 혈장 중 총 콜레스테롤 농도를 나타내고, 횡축의 비히클, 로지글리타존, 텔미사르탄, 화합물 23 및 화합물 21은 각각 용매대조, 로지글리타존, 텔미사르탄, 실시예 23의 화합물 및 실시예 21의 화합물을 나타낸다. 도 6 중의 데이터는 개별값 및 각 개체의 평균값을 나타내고 있다.
본 명세서에서 사용할 때, 「할로겐 원자」로서는 예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용할 때, 「C1 - 6알킬기」 및 「C1 - 6알킬」로서는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1?6의 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기, n-헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용할 때, 「C3 - 8사이클로알킬기」 및 「C3 - 8사이클로알킬」로서는 탄소수 3?8, 바람직하게는 탄소수 3?6의 포화 또는 불포화의 단환식, 다환식 또는 축합환식의 사이클로알킬기를 들 수 있다. 이러한 사이클로알킬기로서는 예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용할 때, 「할로C1 - 6알킬기」 및 「할로C1 - 6알킬」로서는 1이상으로 치환 가능한 최대 수까지의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1?6의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸기, 3,3,3-트리플루오로프로필기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용할 때, 「C1 - 6알콕시기」로서는 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1?6의 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 네오펜톡시기, 헥실옥시기 또는 이소헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용할 때, 「치환기를 가질 수 있는 C1 - 6알콕시기」에 있어서의 「치환기」는 동일 혹은 서로 다를 수 있고, 1개?치환 가능한 최대 수까지의 치환기로 알콕시기가 치환될 수 있다. 당해 「치환기」로서는 예를들면, 페닐기, 수산기, C1-6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, 옥사졸릴기(해당 옥사졸릴기는 C1 - 6알킬기, C6 - 10아릴기, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 5?10원 헤테로아릴기로 치환될 수 있다), 피리딜기(해당 피리딜기는 C1 - 6알킬기로 치환될 수 있다), C1 - 6알콕시카르보닐기, 카르복시기, 카르바모일기, 모노C1 - 6알킬카르바모일기, 디C1 - 6알킬카르바모일기, C1 - 6알카노일아미노기, C1 - 6알킬설포닐아미노기, 할로C1 - 6알킬설포닐아미노기, 아미드기, 설폰아미드기 등을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태로서, 이하의 것을 들 수 있다.
화학식(I) 중, R1에 있어서의 C1 - 6알킬기로서는 C1 - 4알킬기가 바람직하고, C2-4알킬기가 더 바람직하고, 예를 들면 에틸기, n-프로필기, n-부틸기가 바람직하고, n-부틸기가 더 바람직하다.
화학식(I) 중, R2에 있어서의 C1 - 6알킬기로서는 C1 - 4알킬기가 바람직하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 이소프로필기가 바람직하다.
화학식(I) 중, R2에 있어서의 Ｃ3- 8사이클로알킬기로서는 C3 - 6사이클로알킬이 바람직하고, 예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기가 바람직하다.
화학식(I) 중, R3 및 R4에 있어서의 C1 - 6알킬기로서는 C1 - 4알킬기가 바람직하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기가 바람직하다.
화학식(I) 중, R3 및 R4에 있어서의 할로C1 - 6알킬기로서는 할로C1 - 4알킬기가 바람직하고, 예를 들면 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기가 바람직하고, 트리플루오로메틸기가 더 바람직하다.
화학식(I) 중, R3 및 R4에 있어서의 치환기를 가질 수 있는 C1 - 6알콕시기에 있어서의 「C1 - 6알콕시기」로서는 C1 - 4알콕시기가 바람직하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기가 바람직하다. 「치환기」로서는, 페닐기, 수산기, C1 - 6알킬 티오기(예를 들면 메틸티오기), C1 - 6알킬설포닐기(예를 들면 메틸설포닐기)가 바람직하다.
화학식(I)의 화합물의 더 바람직한 화합물로서는 하기로 이루어지는 그룹에서 선택되는 화합물을 들 수 있다.
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-에틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-이소프로필-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로프로필-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로부틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로펜틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로헥실-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-메틸-3-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}피리미딘-4(3H)-온,
5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-메틸-3-{5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}피리미딘-4(3H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-에틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-이소프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로펜틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로헥실-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-2-메틸-3-(피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및,
3-{2-{6-{[4-부틸-1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
화학식(I)의 5-(피리디닐 메틸)피리미딘-4(3H)-온 유도체의 더욱 바람직한 화합물로서는 하기로 이루어지는 그룹에서 선택되는 화합물을 들 수 있다.
3-{2-{5-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-에틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-이소프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로펜틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및,
3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로헥실-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온.
본 발명의 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우에는 그것들의 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다. 이들 이성체의 분리는 통상의 방법에 의해 수행된다.
화학식(I)의 화합물의 염으로서는 약학상 허용되는 염이라면 특별히 제한되지 않는다. 화합물을 산성 화합물로서 취급하는 경우에는 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린 등의 유기염기와의 염등을 들 수 있다. 화합물을 염기성 화합물로서 취급하는 경우에는 예를 들면 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산의 산부가염; 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아세트산염 등의 유기산의 산부가염 등을 들 수 있다.
화학식(I)의 화합물, 또는 그 염의 용매화물로서는 예를 들면 수화물 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
또, 생체내에 있어서 대사되어 화학식(I)의 화합물로 변환되는 화합물, 소위 프로드럭도 전부 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭을 형성하는 기로서는 「Progress in Medicine」, Life Sciences Medica사, 1985년, 5권, 2157-2161페이지에 기재되어 있는 기나, 광천서점 1990연간 「의약품의 개발」제7권 분자설계 163-198페이지에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
상기 화학식(I)의 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물은 여러가지의 공지 의 방법으로 제조할 수 있고, 특히 제한되는 것은 아니며, 예를 들면 다음에 설명하는 반응공정에 따라서 제조할 수 있다. 또, 하기 반응을 실시할 때에 있어서, 반응부위 이외의 작용기에 대해서는 필요에 따라 미리 보호해 두고, 적당한 단계에 서 이것을 탈보호할 수 있다. 또, 각 공정에 있어서, 반응은 통상 수행되는 방법으로 실시할 수 있고, 단리정제는 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등의 관용되는 방법을 적당하게 선택하거나, 조합시켜서 실시할 수 있다.
(제조방법)
1. B환이 식(IV)인 화합물(Ia)의 제조방법
본 발명의 화학식(I)의 화합물 중, 화학식(Ia)의 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 즉 하기 반응경로도 1에 기재 된 바와 같이, 피리디닐메틸할라이드(VI)와 β-케토에스테르(VII)를 반응시키고, 수득된 화합물(VIII)과 아세트산 암모늄을 반응시키고, 이어서 산무수물(IX) 또는 산염화물(X)을 반응시키면, 아실아미노화물(XI)이 수득된다. 아실아미노화물(XI)에 아미노 화합물(XII)을 반응시키면, 피리미디논 유도체(XIII)가 수득된다. 피리미디논 유도체(XIII)에 아지드 화합물을 반응시키면, 본 발명의 화학식(Ia)의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응경로도 1]
Figure pct00006
상기 식에서, 환 A, R1, R2, R3, R4, X는 상기에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R6은 C1 - 6알킬기 등의 카르복시기의 보호기를 나타내고, W는 할로겐 원자 등의 이탈기를 나타낸다.
[공정 1]
피리디닐메틸할라이드(VI)와 β-케토에스테르(VII)의 반응은 용매 중, 염기 및 리튬클로라이드의 존재 하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 특별한 제한은 없지만, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 염기는 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), 콜리딘, 루티딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU), 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]-5-노넨(DBN), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필펜틸아민, 트리메틸아민 등의 유기염기, 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 수소화 알칼리 금속류, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리 금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산 알칼리 금속류, 탄산수소나트륨 등의 중탄산 알칼리 금속류를 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 원료에 따라 다르고, 일반적으로 -20?120℃, 바람직하게는 20℃?100℃에서, 1분?2일간, 더 바람직하게는 5분?36시간 반응시키는 것에 의해서 화합물(VIII)이 수득된다.
[공정 2-1]
화합물(VIII)과 아세트산 암모늄의 반응은 용매 중, 산의 존재하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한은 없지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 아세트산이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 산으로서는 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산 등의 양성자산(protic acid), 사염화 티탄, 삼플루오로화붕소, 염화 제2 주석 등의 루이스산을 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 원료에 따라서 다르고, 일반적으로 0?180℃, 바람직하게는 50℃?150℃에서, 1분?24시간, 더 바람직하게는 5분?18시간 반응시키는 것에 의해서 실시한다.
[공정 2-2]
용매를 증류해서 수득된 조생성물과 산무수물(IX)의 반응은 산의 존재 하에서 실시할 수 있다. 산으로서는 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산 등의 양성자산(protic acid)을 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 원료에 따라서 다르고, 일반적으로 0?180℃, 바람직하게는 50℃?120℃에서, 1분?2일간, 더 바람직하게는 5분?24시간 반응시키는 것에 의해서 아실아미노화물(XI)이 수득된다.
또 용매를 증류해서 수득된 조생성물과 산염화물(X)의 반응은 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 염기는 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 피리딘, DMAP, 콜리딘, 루티딘, DBU, DBN, DABCO, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필펜틸아민, 트리메틸아민 등의 유기염기, 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 수소화 알칼리 금속류, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리 금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산 알칼리 금속류, 탄산수소나트륨 등을 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 원료에 따라서 다르고, 일반적으로 -20?100℃, 바람직하게는 15?80℃에서, 5분?48시간, 바람직하게는 5시간?36시간 반응시키는 것에 의해서 아실아미노화물(XI)이 수득된다.
[공정 3]
상기 방법으로 수득된 아실아미노화물(XI)과 아미노 화합물(XII)의 반응은 용매 중, 트리알킬알루미늄의 존재 하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한은 없지만, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세트산 이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 헥산 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 트리알킬알루미늄으로서는 트리메틸알미늄, 트리에틸알루미늄, 트리프로필알루미늄 등을 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 원료에 따라서 다르고, 일반적으로 0?150℃, 바람직하게는 50℃?120℃에서, 1분?24시간, 더 바람직하게는 5분?20시간 반응시키는 것에 의해서 피리미디논 유도체(XIII)가 수득된다.
[공정 4]
피리미디논 유도체(XIII)와 아지드 화합물의 반응은 용매 중에서 실시할 수 있다. 아지드 화합물로서는 트리메틸주석 아지드, 트리부틸주석 아지드, 트리페닐주석 아지드, 아지드화 나트륨, 아지드화 수소산 등을 사용할 수 있다. 또 산화 디부틸주석의 존재 하, 트리메틸실릴아지드를 사용할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한은 없지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 아세트산 이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 원료에 따라서 다르고, 일반적으로 0?180℃, 바람직하게는 50?120℃에서, 1분?2주간, 바람직하게는 1시간?3일간 반응시키는 것에 의해서 목적물이 수득된다.
2. B환이 식(V)인 화합물(Ib)의 제조방법
또, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 중, 화학식(Ib)의 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 즉 하기 반응경로도 2에 기재된 바와 같이, 피리미디논 유도체(XIII)와 하이드록실아민을 반응시키면, 아미드옥심체(XIV)가 수득된다. 아미드옥심체(XIV)과 카르보닐화 시약을 반응시키면, 본 발명의 화학식(Ib)의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응경로도 2]
Figure pct00007
상기 식에서, 환 A, R1, R2, R3, R4, X는 상기에서 정의한 것과 동일한 것을 나타낸다.
[공정 5]
피리미디논 유도체(XIII)와 하이드록실아민의 반응은 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한은 없지만, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로피란 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 하이드록실아민으로서 염산 하이드록실아민, 황산 하이드록실아민, 옥살산 하이드록실아민 등의 산과의 염을 사용할 때는, 적당한 염기, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화 나트륨, 트리에틸아민, 나트륨 메톡사이드, 수소화 나트륨 등을 등량 또는 소과잉 정도 공존시켜서 반응시킬 수 있다. 반응조건은 사용하는 원료에 따라서 다르고, 일반적으로 0?180℃, 바람직하게는 50?120℃에서, 1분?3일간, 바람직하게는 1시간?36시간 반응시키는 것에 의해서 아미드 옥심체(XIV)가 수득된다.
[공정 6]
아미드 옥심체(XIV)로부터 화합물(Ib)에의 변환은 용매중, 염기의 존재 하, 카르보닐화시약을 사용하는 것에 의해 실시할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한은 없지만, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세트산이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디에틸에테르 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 염기로서는 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 피리딘, DMAP, 콜리딘, 루티딘, DBU, DBN, DABCO, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필 펜틸아민, 트리메틸아민, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등을 사용할 수 있다. 카르보닐화 시약으로서는 특별히 제한은 없지만, 1,1'-카보닐디이미다졸, 트리포스겐, 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸 등을 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 원료에 따라서 다르고, 일반적으로 0?120℃, 바람직하게는 15?80℃에서, 5분?3일간, 바람직하게는 1시간?12시간 반응시키는 것에 의해서 화합물(Ib)이 수득된다.
상기 각 반응에서 수득된 중간체 및 목적물은 유기 합성화학에서 상용되고 있는 정제법, 예를 들면 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등을 실시해서 필요에 따라서 단리, 정제할 수 있다. 또한 중간체에 있어서는 특히 정제하지 않고 다음 반응에 적용할 수도 있다.
또, 각종 이성체는 이성체 간의 물리 화확적 성질의 차이를 이용한 통상의 방법을 적용해서 단리할 수 있다. 라세미 혼합물은 예를 들면 타르타르산 등의 일반적인 광학 활성산과의 디아스테레오머염으로 이끌어 광학 분할하는 방법 또는 광학활성 칼럼크로마토그래피를 사용한 방법 등의 일반적 라세미 분할법에 의해, 광학적으로 순수한 이성체로 이끌 수 있다. 또 디아스테레오머 혼합물은 예를 들면 분별 결정화 또는 각종 크로마토그래피 등에 의해 분할할 수 있다. 또 광학활성한 화합물은 적당한 광학활성한 원료를 사용하는 것에 의해 제조할 수도 있다.
수득된 화합물(I)은 통상의 방법으로 염으로 할 수 있다. 또 반응용매, 재결정용매 등의 용매의 용매화물이나 수화물로 할 수도 있다.
본 발명의 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물을 유효성분으로 함유해서 이루어지는 의약 조성물의 제형의 투여형태로서는 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구투여 또는 정맥내 주사제, 근육주사제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있다. 또 이러한 여러가지의 제형의 의약제제를 조제하기 위해서는, 이 유효성분을 단독으로, 또는 다른 제약상 허용되는 담체, 즉 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피막제, 희석제 등을 적당하게 조합하고 의약 조성물로 조제할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라 다르며, 통상 성인의 경우, 화학식(I)의 화합물로 하여 1일 0.1?1000㎎, 특히 1?300㎎을 1회 또는 수회로 나누어서 경구투여 또는 비경구투여 할 수 있다.
실시예
다음에 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 설명하지만, 본 발명은 이것들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또, 하기 실시예 중에서 사용되고 있는 약칭은 하기의 의미를 나타낸다.
s: 싱글렛(singlet)
d: 더블렛(doublet)
t: 트리플렛(triplet)
q: 쿼텟(quartet)
m: 멀티플렛(multiplet)
br: 브로드(broad)
J: 커플링 정수(coupling constant)
Hz: 헤르츠(Hertz)
CDCl3: 중클로로포름
DMSO-d6: 중디메틸설폭사이드
1H-NMR: 프로톤 핵자기공명
IR: 적외선 흡수 스펙트럼
실시예 1: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2- 메틸피리미딘 -4(3H)-온의 제조
Figure pct00008
공정 1: 아르곤 분위기 하, 2-[5-(브로모메틸)피리딘-2-일]벤조니트릴(31.9g, 117mmol), 3-옥소헵탄산메틸(27.8g, 176mmol), 디이소프로필에틸아민(31.0g, 240mmol) 및 리튬 클로라이드(8.2g, 193mmol)의 테트라하이드로푸란(900㎖) 용액을 23시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모으고, 물 및 포화 식염수로 세정후 무수황산나트륨을 사용해서 건조하고, 감압농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2:1)를 실시해서 2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소헵탄산메틸(20.9g, 51%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.18-1.32(2H, m), 1.47-1.59 (2H, m), 2.34-2.39 (1H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.84 (1H, t, J=7 Hz), 7.50(1H, td, J=8, 1Hz), 7.63-7.74 (3H, m), 7.76-7.87 (2H, m), 8.61 (1H, s).
공정 2: 2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소헵탄산메틸(3.50g, 10.0mmol) 및 아세트산암모늄(23.2g, 300mmol)의 톨루엔(50㎖)-아세트산(7㎖) 용액을 1시간 가열 환류하였다. 용매를 증류후의 잔사에, 실온하에서 무수아세트산(51.2g) 및 아세트산(5.7g)을 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반후, 70℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용해서 건조하고, 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세톤=5:1)를 실시해서 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸(0.975g, 25%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.45(2H, m), 1.46-1.57 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.50(1H, t, J=8 Hz), 7.58 (1H, d, J=8 Hz), 7.63-7.72 (2H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.9 (1H, s).
공정 3: 아르곤 분위기 하, 2-아미노-5-메톡시피리미딘(220㎎, 1.74mmol)의 1-2-디클로로에탄(30㎖) 용액에 실온에서 트리메틸알미늄(2mol/ℓ 헥산용액, 1.45㎖, 2.90mmol)을 첨가하고, 동온도에서 80분간 교반하였다. (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸(227㎎, 0.58mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액(20㎖)을 실온에서 적하하고, 17시간 가열 환류하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액의 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수황산나트륨을 사용해서 건조하고, 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2:1)를 실시해서, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(207㎎, 77%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCL3)δ: 0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.48(2H, m), 1.58-1.70(2H, m), 2.16(3H, s), 2.63-2.72(2H, m), 3.97(2H, s), 4.01(2H, s), 7.47(1H, m), 7.60-7.71(2H, m), 7.72-7.83 (3H, m), 8.54(2H, s), 8.70(1H, d, J=1Hz).
공정 4: 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(200㎎, 0.43mmol)의 톨루엔(20㎖) 용액에 트리메틸실릴아지드(8.68g, 75.3mmol)과 산화 디부틸주석(55㎎, 0.221mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하, 95℃에서 24시간 교반하였다. 반응용매를 증류해 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 분리 정제하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(174㎎, 80%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.48(2H,m), 1.55-1.73(2H, m), 2.16(3H, s), 2.58-2.72(2H, m), 3.95(2H, s), 4.00(3H, s), 7.20-7.35(1H, m), 7.38-7.58(3H, m), 7.62-7.82(1H, m), 8.00-8.22(1H, m), 8.54 (2H, s), 8.50-8.63(1H, m).
실시예 2: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2- 메틸피리미딘 -4(3H)-온의 제조
Figure pct00009
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 2-아미노-5-메톡시피리딘 대신에, 2-아미노-5-에톡시피리미딘을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 46%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.46(2H, m), 1.51(3H, t, J=7 Hz), 1.60-1.68(2H, m),2.16(3H, s), 2.65-2.69(2H, m), 3.97(2H, s), 4.22(2H, q, J=7 Hz),7.47(1H, m), 7.64-7.81(5H, m), 8.51(2H, s), 8.70(1H, d, J=1Hz).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴 대신에, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(수율: 46%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.44(2H,m), 1.51(3H, t, J=7 Hz), 1.61-1.68(2H, m), 2.17(3H, s), 2.66-2.70(2H, m), 3.97(2H, s), 4.22(2H, q, J=7 Hz), 7.37(1H, m), 7.48-7.58(3H, m), 7.78(1H, m), 8.21(1H, m), 8.51 (2H, s), 8.62(1H, m).
실시예 3: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-2-에틸-3-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00010
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 1에서 수득된 2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소헵탄산메틸(1.03g, 2.94mmol) 및 아세트산 암모늄(6.80g, 88.2mmol)의 톨루엔(36㎖)-아세트산(4㎖) 용액을 1시간 가열 환류하였다. 용매를 증류후의 잔사에, 물 및 2mol/ℓ 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증류후의 잔사의 1,2-디클로로에탄(10㎖) 용액에 프로피오닐클로라이드(544㎎, 5.88mmol) 및 트리에틸아민(595㎎, 5.88mmol)을 첨가하고, 50℃에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용해서 건조하고, 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세톤=5:1)를 실시하고, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-프로피온아미드-2-헵텐산메틸(464㎎, 39%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 8 Hz), 1.34-1.51 (4H, m), 2.43 (2H, q, J = 8 Hz), 2.89-2.99 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64-7.73 (2H, m), 7.77-7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.88 (1H, s).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-프로피온아미드-2-헵텐산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-에틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 70%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35-1.46 (2H, m), 1.62-1.74 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3.96 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 7.73-7.82 (3H, m), 8.53 (2H, s), 8.69 (1H, s).
공정 3: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-에틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-에틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온(수율: 60%)을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.47 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.96 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.29-7.38 (1H, m), 7.43-7.59 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.54 (2H, s), 8.61 (1H, br s).
실시예 4: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2- 에틸피리미딘 -4(3H)-온의 제조
Figure pct00011
공정 1: 상기 실시예 3의 공정 2에 있어서의 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노-5-에톡시피리미딘을 사용해서 실시예 3의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 80%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.37-1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.62-1.72 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.66-2.72 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.74-7.83 (3H, m), 8.51 (2H, s), 8.70 (1H, d, J = 2 Hz).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸피리미딘-4(3H)-온(수율: 75%)을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36-1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 2.33 (2H, q, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.60 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.20-8.28 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.64 (1H, s).
실시예 5: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-2-이소프로필-3-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00012
공정 1: 상기 실시예 3의 공정 1에 있어서의 프로피오닐클로라이드의 대신에, 이소부티릴 클로라이드를 사용해서 실시예 3의 공정 1과 동일하게 반응ㆍ처리하고, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-이소부틸아미드-2-헵텐산메틸(수율: 49%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25 (6H, d, J = 7 Hz), 1.33-1.55 (4H, m), 2.49-2.63 (1H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64-7.73 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 8.61 (1H, d, J = 1Hz), 11.90 (1H, s).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-이소부틸아미드-2-헵텐산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-이소프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 55%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz), 1.33-1.49 (2H, m), 1.62-1.75 (2H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 7.74-7.83 (3H, m), 8.53 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 1Hz).
공정 3: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-이소프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-이소프로필-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온(수율: 69%)을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz), 1.33-1.47 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.57 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 7 Hz), 8.18 (1H, br s), 8.53 (2H, s), 8.61 (1H, s).
실시예 6: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2- 이소프로필피리미딘 -4(3H)-온의 제조
Figure pct00013
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, 실시예 5의 공정 1에서 수득된 (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-이소부틸아미드-2-헵텐산메틸을 사용하고, 또한 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노-5-에톡시피리미딘을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 79%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (6H, d, J = 7 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63-1.74 (2H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.46 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 7.75-7.83 (3H, m), 8.50 (2H, s), 8.67-8.71 (1H, m).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필피리미딘-4(3H)-온(수율: 99%)을 담갈색 점성 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz), 1.35-1.46 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63-1.75 (2H, m),2.22-2.35 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.96 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.37-7.45 (1H, m), 7.48-7.63 (3H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.25-8.33 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.67 (1H, s).
실시예 7: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-2- 사이클로프로필 -3-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00014
공정 1: 상기 실시예 3의 공정 1에 있어서의 프로피오닐클로라이드의 대신에, 사이클로프로판카르보닐클로라이드를 사용해서 실시예 3의 공정 1과 동일하게 반응ㆍ처리하고, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-(사이클로프로판카르복사미드)-2-헵텐산메틸(수율: 69%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.78-0.98 (5H, m), 1.02-1.12 (2H, m), 1.31-1.65 (5H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.76 (2H, s), 7.50 (1H, t, J=8 Hz), 7.60 (1H, d, J=8 Hz), 7.63- 7.74 (2H, m), 7.76-7.87 (2H, m), 8.61 (1H, s), 12.2 (1H, s).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-(사이클로프로판카르복사미드)-2-헵텐산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 63%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.82-0.87 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.07-1.15 (1H, m), 1.21-1.27 (2H, m), 1.32-1.41 (2H, m), 1.53-1.64 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.44-7.49 (1H, m), 7.66 (2H, t, J = 8 Hz), 7.74-7.82 (3H, m), 8.56 (2H, s), 8.68 (1H, d, J = 2 Hz).
공정 3: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로프로필-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온(수율: 100%)을 담황색 점성 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.82-0.89 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.06-1.15 (1H, m), 1.21-1.27 (2H, m), 1.31-1.43 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.62 (3H, m), 7.75-7.82 (1H, m), 8.23-8.32 (1H, m), 8.56 (2H, s), 8.65 (1H, s).
실시예 8: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-2- 사 이클로부틸-3-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00015
공정 1: 상기 실시예 3의 공정 1에 있어서의 프로피오닐클로라이드의 대신에, 사이클로부탄 카르보닐클로라이드를 사용해서 실시예 3의 공정 1과 동일하게 반응ㆍ처리하고, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-(사이클로부탄카르복사미드)-2-헵텐산메틸(수율: 72%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33-1.54 (4H, m), 2.19-2.44 (6H, m), 2.95 (2H, t, J = 8 Hz), 3.12-3.25 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64-7.73 (2H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.78 (1H, s).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-(사이클로부탄카르복사미드)-2-헵텐산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 65%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.51 (2H, m), 1.65-1.83 (6H, m), 2.36-2.51 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 8 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 7.73-7.82 (3H, m), 8.52 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 1Hz).
공정 3: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로부틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온(수율: 74%)을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.50 (2H, m), 1.65-1.83 (6H, m), 2.37-2.51 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.04-3.20 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.56 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 8.16 (1H, br s), 8.52 (2H, s), 8.59 (1H, s).
실시예 9: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-2- 사 이클로부틸-3-(5- 에톡시피리미딘 -2-일)피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00016
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, 실시예 8의 공정 1에서 수득된 (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-(사이클로부탄카르복사미드)-2-헵텐산메틸을 사용하고, 또한 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노-5-에톡시피리미딘을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 89%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.39-1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61-1.84 (6H, m), 2.36-2.51 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 3.03-3.16 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 7.72-7.83 (3H, m), 8.49 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 2 Hz).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온(수율: 99%)을 담갈색 점성 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36-1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63-1.85 (6H, m), 2.37-2.50 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 8 Hz), 3.07-3.18 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48-7.62 (3H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 8.24-8.31 (1H, m), 8.49 (2H, s), 8.66 (1H, s).
실시예 10: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-2- 사이클로펜틸 -3-(5- 에톡시피리미딘 -2-일)피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00017
공정 1: 상기 실시예 3의 공정 1에 있어서의 프로피오닐클로라이드의 대신에, 사이클로펜탄카르보닐클로라이드를 사용해서 실시예 3의 공정 1과 동일하게 반응ㆍ처리하고, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-(사이클로펜탄카르복사미드)-2-헵텐산메틸(수율: 44%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33-2.03 (12H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64-7.73 (2H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.89 (1H, s).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-(사이클로펜탄카르복사미드)-2-헵텐산메틸을 사용하고, 또한 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노-5-에톡시피리미딘을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로펜틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 57%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.54 (7H, m), 1.60-1.80 (6H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.77 (2H, dd, J = 8, 1Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 8.51 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 2 Hz).
공정 3: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로펜틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로펜틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온(수율: 40%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57-1.78 (8H, m), 1.81-1.93 (5H, m), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9 Hz), 7.47-7.62 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 8.22-8.29 (1H, m), 8.52 (2H, s), 8.65 (1H, s).
실시예 11: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-2- 사이클로헥실 -3-(5- 에톡시피리미딘 -2-일)피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00018
공정 1: 상기 실시예 3의 공정 1에 있어서의 프로피오닐클로라이드의 대신에, 사이클로헥산카르보닐클로라이드를 사용해서 실시예 3의 공정 1과 동일하게 반응ㆍ처리하고, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-(사이클로헥산카르복사미드)-2-헵텐산메틸(수율: 52%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.16-2.03 (14H, m), 2.45-2.59 (1H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.49 (2H, td, J = 8, 1Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.63-7.74 (2H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.61 (1H, s), 11.84 (1H, br s).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-(사이클로헥산카르복사미드)-2-헵텐산메틸을 사용하고, 또한 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노-5-에톡시피리미딘을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로헥실-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 80%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.16-1.91 (17H, m), 2.65-2.71 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 7.75-7.82 (3H, m), 8.51 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 1Hz).
공정 3: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로헥실-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로헥실-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온(수율: 58%)을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61-1.82 (8H, m), 1.90-2.05 (5H, m), 2.46 (2H, t, J = 8 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7 Hz), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48-7.62 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.22-8.31 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.65 (1H, s).
실시예 12: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-2- 메 틸-3-{5-[2-( 메틸티오 ) 에톡시 ]피리미딘-2-일}피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00019
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 2-아미노-5-메톡시피리딘의 대신에, 2-아미노-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 64%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.48 (2H, m), 1.57-1.73 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=8 Hz), 2.96 (2H, t, J=7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.33 (2H, t, J=7 Hz), 7.47 (1H, t, J=8 Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 7.73-7.83 (3H, m), 8.55 (2H, s), 8.70 (1H, s).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-메틸-3-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}피리미딘-4(3H)-온(수율: 80%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.82-1.00 (3H, m), 1.33-1.47 (2H, m), 1.55-1.73 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.55-2.76 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=7 Hz), 3.82-4.03 (2H, m), 4.33 (2H, t, J=7 Hz), 7.07-7.33 (1H, m), 7.35-7.57 (3H, m), 7.59-7.80 (1H, m), 7.85-8.15 (1H, m), 8.47-8.62 (1H, m), 8.55 (2H, s).
실시예 13: 5-{{6-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 메틸 }-6-부틸-2- 메틸 -3-{5-[2-( 메틸설포닐 ) 에톡시 ]피리미딘-2-일}피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00020
상기 실시예 12에서 수득된 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-메틸-3-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}피리미딘-4(3H)-온(24㎎, 0.042mmol)의 메탄올(1.0) 용액에 과산화 수소수(30% 용액, 24㎎, 0.211mmol)의 메탄올(0.4㎖)용액 및 염화탄탈(1.5㎎, 0.0042mmol)의 메탄올(0.4㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반후, 용매를 증류하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올:트리에틸아민=4:1:0.4)에 의해 5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-메틸-3-{5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}피리미딘-4(3H)-온(24㎎, 93%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.47 (2H, m), 1.54-1.71 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 3.09 (3H, s), 3.55 (2H, t, J=5 Hz), 3.93 (2H, s), 4.64 (2H, t, J=5 Hz), 7.10-7.24 (1H, m), 7.31-7.55 (3H, m), 7.65-7.77 (1H, m), 7.92-8.04 (1H, m), 8.45-8.53 (1H, m), 8.59 (2H, s).
실시예 14: 3-{2-{5-{[4-부틸-2- 메틸 -6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00021
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노피리딘을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 61%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.43(2H, sextet, J=8 Hz), 1.61-1.69(2H, m), 2.17 (3H, s), 2.66-2.70(2H, m), 3.97(2H, s), 7.36-7.50(3H, m), 7.65-7.69(2H,m), 7.76-7.81(3H, m), 7.93(1H, m), 8.67-8.70(2H, m).
공정 2: 하이드록실아민 염산염(1.42g, 20.4mmol)의 디메틸설폭사이드 용액(20㎖)에 탄산수소나트륨(2.02㎎, 24.0mmol)을 첨가하고, 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(430㎎, 0.987mmol)의 디메틸설폭사이드 용액(3㎖)을 첨가하고, 90℃에서 19시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가해서 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모으고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용해서 건조하고, 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트)에 의해 -2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(430㎎, 93%)을 백색고체로서 얻었다.
공정 3: 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(430㎎, 0.918mmol)의 디메틸포름아미드 용액(25㎖)에 1,1'-카보닐디이미다졸(490㎎, 3.02mmol), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(460㎎, 3.02mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모으고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용해서 건조하고, 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(160㎎, 35%, 2단계 수율)을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94(3H, t, J=7 Hz),.1.42(2H, sextet, J=8 Hz), 1.60-1.68(2H, m), 2.17(3H, s), 2.64-2.68(2H, m), 3.93(2H, s),　7.33-7.56(6H, m), 7.74-7.77(2H, m), 7.95(1H, dd, J=8,2 Hz), 8.45(1H, s), 8.67(1H, d, J=4Hz).
실시예 15: 3-{2-{5-{[4-부틸-2- 메틸 -1-(4- 메틸피리딘 -2-일)-6-옥소-1,6- 디하 이드로피리미딘-5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00022
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노-4-메틸피리딘을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 61%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.42(2H, sextet, J=8 Hz), 1.60-1.69(2H, m), 2.17(3H, s), 2.45(3H. s), 2.66-2.70(2H, m),　3.96(2H, s), 7.19(1H, s), 7.24-7.27(2H, m), 7.48(1H, m), 7.65-7.69(2H, m), 7.76-7.82(2H, m), 8.51(1H, d, J=5 Hz), 8.70(1H, s).
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 3: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 45%, 2단계 수율)을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.42(2H, sextet, J=8 Hz), 1.61-1.69(2H, m), 2.17(3H, s), 2.46(3H, s), 2.65-2.69(2H, m), 3.94(2H, s), 7.21(1H, s), 7.24-7.28(2H, m), 7.37-7.60(3H, m), 7.78(1H, dd, J=8,2 Hz), 7.85(1H, d, J=7 Hz), 8.50-8.51(2H, m).
실시예 16: 3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)-2- 메틸 -6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00023
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 1의 공정 3에서 수득된 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 48%, 2단계 수율)을 무색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, quint, J=8 Hz), 1.61-1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.01(3H, s), 7.36-7.69(4H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.51 (1H, br), 8.54(2H, s).
실시예 17: 3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5- 에톡시피리미딘 -2-일)-2- 메틸 -6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00024
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 2의 공정 1에서 수득된 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 18%, 2단계 수율)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.48(2H, m), 1.51(3H, t, J=7 Hz), 1.62-1.68(2H, m),2.17(3H, s), 2.66-2.70(2H, m),3.95(2H, s), 4.22(2H, q, J=7 Hz),7.38-7.61(4H, m), 7.79(1H, d, J=7 Hz), 7.90(1H, d, J=7 Hz), 8.51(2H, s), 8.54(1H, s).
실시예 18: 3-{2-{5-{[4-부틸-2-에틸-1-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00025
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 3의 공정 2에서 수득된 2-{5-{[4-부틸-2-에틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-에틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-에틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-2-에틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 53%, 2단계 수율)을 백색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36-1.50 (2H, m), 1.61-1.75 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.79 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7.59 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 8.52-8.55 (3H, m).
실시예 19: 3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5- 에톡시피리미딘 -2-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00026
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 4의 공정 1에서 수득된 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 73%, 2단계 수율)을 백색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.60-1.74 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.61 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 8.48-8.53 (3H, m).
실시예 20: 3-{2-{5-{[4-부틸-2-이소프로필-1-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00027
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 5의 공정 2에서 수득된 2-{5-{[4-부틸-2-이소프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-이소프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-이소프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-2-이소프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 60%, 2단계 수율)을 백색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (6H, d, J = 7 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.93 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7, 1Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7, 1Hz), 7.57 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 8.50 (1H, d, J = 2 Hz), 8.53 (2H, s).
실시예 21: 3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5- 에톡시피리미딘 -2-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00028
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예6의 공정 1에서 수득된 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 66%, 2단계 수율)을 백색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz), 1.36-1.46 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.62-1.74 (2H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7.52 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.61 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 8.51 (2H, s), 8.58 (1H, d, J = 2 Hz).
실시예 22: 3-{2-{5-{[4-부틸-2- 사이클로프로필 -1-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00029
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 7의 공정 2에서 수득된 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 84%, 2단계 수율)을 백색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.81-0.89 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.06-1.15 (1H, m), 1.24 (2H, t, J = 4Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.55-1.67 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 8 Hz), 3.92 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7.59 (1H, td, J = 8, 1Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2 Hz), 8.56 (2H, s).
실시예 23: 3-{2-{5-{[4-부틸-2- 사이클로프로필 -1-(5- 에톡시피리미딘 -2-일)-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00030
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 2-아미노-5-메톡시피리딘의 대신에, 2-아미노-5-에톡시피리미딘을 사용하고, 또한 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, (Z)-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-(사이클로프로판카르복사미드)-2-헵텐산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴(수율: 65%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.79-0.87 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=8 Hz), 1.09-1.16 (1H, m), 1.18-1.29 (2H, m), 1.30-1.43 (2H, m), 1.51 (3H, t, J=7 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.47 (1H, t, J=8 Hz), 7.57-7.69 (2H, m), 7.71-7.83 (3H, m), 8.54 (2H, s), 8.68 (1H, s).
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 3: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 38%, 2단계 수율)을 무색 결정성 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76-0.87 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.05-1.15 (1H, m), 1.16-1.28 (2H, m), 1.32-1.44 (2H, m), 1.51 (3H, t, J=7 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.91 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.34 (1H, d, J=8 Hz), 7.38-7.50 (2H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.71-7.86 (2H, m), 8.46 (1H, s), 8.54 (2H, s).
실시예 24: 3-{2-{5-{[4-부틸-2- 사이클로부틸 -1-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)-6-옥소-1,6-디 하이드로피리 미딘-5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00031
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 8의 공정 2에서 수득된 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 65%, 2단계 수율)을 백색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35-1.51 (2H, m), 1.64-1.85 (6H, m), 2.37-2.53 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.04-3.20 (1H, m), 3.94 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.44 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.74-7.83 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 2 Hz), 8.52 (2H, s).
실시예 25: 3-{2-{5-{[4-부틸-2- 사이클로부틸 -1-(5- 에톡시피리미딘 -2-일)-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00032
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 9의 공정 1에서 수득된 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 48%, 2단계 수율)을 백색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35-1.47 (2H, m), 1.48-1.83 (9H, m), 2.38-2.52 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 8 Hz), 3.03-3.18 (1H, m), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.61 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 8.49 (2H, s), 8.58 (1H, d, J = 2 Hz).
실시예 26: 3-{2-{5-{[4-부틸-2- 사이클로펜틸 -1-(5- 에톡시피리미딘 -2-일)-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00033
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 10의 공정 2에서 수득된 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로펜틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로펜틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로펜틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로펜틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 56%, 2단계 수율)을 담갈색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32-1.57 (7H, m), 1.60-1.85 (6H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.36-2.52 (1H, m), 2.68 (2H, t, J = 7 Hz), 3.93 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.60 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 8.49 (1H, d, J = 2 Hz), 8.51 (2H, s).
실시예 27: 3-{2-{5-{[4-부틸-2- 사이클로헥실 -1-(5- 에톡시피리미딘 -2-일)-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00034
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 11의 공정 2에서 수득된 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로헥실-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로헥실-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{[4-부틸-2-사이클로헥실-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로헥실-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 60%)을 담갈색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.89-1.07 (5H, m), 1.34-1.94 (16H, m), 2.68 (2H, t, J = 8 Hz), 3.92 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.49 (2H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 7.74-7.83 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 2 Hz), 8.51 (2H, s).
실시예 28: 3-{2-{5-{{4-부틸-2- 메틸 -1-{5-[2-( 메틸티오 ) 에톡시 ]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일} 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00035
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 12의 공정 1에서 수득된 2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 얻었다.
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 56%, 2단계 수율)을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.40-1.46 (2H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.24(3H, s), 2.68-2.71 (2H, m), 2.96(2H, t, J=7 Hz), 3.96 (2H, s), 4.33(2H, t, J=7 Hz), 7.40-7.62 (4H, m), 7.66-7.97 (2H, m), 8.55 (2H, s), 8.58 (1H, s).
실시예 29: 3-{2-{5-{{4-부틸-2- 메틸 -1-{5-[2-( 메틸설포닐 ) 에톡시 ]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일} 메틸 }피리딘-2-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아 졸-5(4H)-온의 제조
Figure pct00036
상기 실시예 28에서 수득된 3-{2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 사용하고, 실시예 13과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 63%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.40-1.46 (2H, m), 1.65-1.70 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.67-2.71 (2H, m), 3.09(3H, s), 3.53-3.55(2H, m), 3.92 (2H, s), 4.63-4.66(2H, m), 7.36-7.60 (4H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 7.88 (1H, d, J=8 Hz), 8.59 (1H, s), 8.60(2H, s).
실시예 30: 5-{{5-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-2-일} 메틸 }-6-부틸-2- 메 틸-3-(피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00037
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 1에 있어서의 2-[5-(브로모메틸)피리딘-2-일]벤조니트릴의 대신에,, 2-[6-(브로모메틸)피리딘-3-일]벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 1과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{[5-(2-시아노페닐)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소헵탄산메틸(수율: 69%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.24-1.34 (2H, m), 1.54-1.61 (2H, m), 2.59-2.76 (2H, m), 3.37-3.55 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.37 (1H, t, J=7 Hz), 7.33 (1H, d, J=8 Hz), 7.50 (2H, t, J=7 Hz), 7.66-7.70 (1H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 8.63 (1H, d, J=2 Hz).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 2에 있어서의 2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소헵탄산메틸의 대신에, 2-{[5-(2-시아노페닐)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소헵탄산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, (Z)-3-아세트아미드-2-{[5-(2-시아노페닐)피리딘-2-일]메틸}-2-헵텐산메틸(수율: 100%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.40 (2H, m), 1.47-1.59 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.88 (2H, s), 7.42-7.56 (3H, m), 7.65-7.91 (3H, m), 8.63 (1H, s), 10.9 (1H, s).
공정 3: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노피리딘을 사용하고, 또한 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, (Z)-3-아세트아미드-2-{[5-(2-시아노페닐)피리딘-2-일]메틸}-2-헵텐산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{6-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리미딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴(수율: 35%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 1.60-1.75 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74-2.78 (2H, m), 4.17(2H, s), 7.38-7.50 (5H, m), 7.67 (1H, m), 7.77-7.80 (2H, m), 7.93 (1H, m), 8.65(1H, d, J=2 Hz), 8.68(1H, d, J=3Hz).
공정 4: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{6-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리미딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-2-메틸-3-(피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온(수율: 79%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.35 (2H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.51-2.54 (2H, m), 3.75 (2H, s), 6.99(1H, d, J=8 Hz), 7.16 (1H, d, J=8 Hz), 7.31-7.36 (3H, m), 7.48- 7.56(2H, m), 7.83-7.87 (2H, m), 7.97(1H, s), 8.56(1H, d, J=4Hz).
실시예 31: 5-{{5-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-2-일} 메틸 }-6-부틸-3-(5-메 톡시피리 딘-2-일)-2- 메틸피리미딘 -4(3H)-온의 제조
Figure pct00038
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노-5-메톡시피리딘을 사용하고, 또한 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, 상기 실시예 30의 공정 2에서 수득된 (Z)-3-아세트아미드-2-{[5-(2-시아노페닐)피리딘-2-일]메틸}-2-헵텐산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴(수율: 65%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.46 (2H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, s), 7.27-7.30 (1H, m), 7.38-7.49 (4H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=3Hz), 8.65 (1H, d, J=2 Hz).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(수율: 72%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.21-1.30 (2H, m), 1.40-1.48 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.38 (2H, t, J=8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.90 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=8 Hz), 7.14 (2H, dd, J=8, 2 Hz), 7.20 (1H, d, J=9 Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=7 Hz), 7.90 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=3Hz).
실시예 32: 5-{{5-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-2-일} 메틸 }-6-부틸-3-[3-클로로-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일]-2- 메틸피리미딘 -4(3H)-온의 제조
Figure pct00039
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 또한 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, 상기 실시예 30의 공정 2에서 수득된 (Z)-3-아세트아미드-2-{[5-(2-시아노페닐)피리딘-2-일]메틸}-2-헵텐산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{6-{{4-부틸-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴(수율: 41%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.47 (2H, m), 1.57-1.68 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.70-2.83 (2H, m), 4.19 (2H, s), 7.38 (1H, d, J=8 Hz), 7.46-7.53 (2H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.89 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=2 Hz), 8.84 (1H, s).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{6-{{4-부틸-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(수율: 43%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.22-1.30 (2H, m), 1.43-1.50 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.35-2.43 (2H, m), 3.55 (2H, dd, J=19, 16 Hz), 6.95 (1H, d, J=8 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 7.94 (1H, m), 8.18 (1H, d, J=2 Hz), 8.81 (1H, s).
실시예 33: 5-{{5-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-2-일} 메틸 }-6-부틸-3-(5-메 톡시피리미 딘-2-일)-2- 메틸피리미딘 -4(3H)-온의 제조
Figure pct00040
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, 상기 실시예 30의 공정 2에서 수득된 (Z)-3-아세트아미드-2-{[5-(2-시아노페닐)피리딘-2-일]메틸}-2-헵텐산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴(수율: 51%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=8 Hz), 4.00 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.40-7.49 (3H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 8.54 (2H, s), 8.65 (1H, d, J=2 Hz).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(수율: 52%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.20-1.29 (2H, m), 1.41-1.49 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.98 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.39 (1H, d, J=8 Hz), 7.51-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=8 Hz), 7.95 (1H, d, J=2 Hz), 8.48 (2H, s).
실시예 34: 5-{{5-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-2-일} 메틸 }-6-부틸-3-(5-에 톡시피리미 딘-2-일)-2- 메틸피리미딘 -4(3H)-온의 제조
Figure pct00041
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노-5-에톡시피리미딘을 사용하고, 또한 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, 상기 실시예 30의 공정 2에서 수득된 (Z)-3-아세트아미드-2-{[5-(2-시아노페닐)피리딘-2-일]메틸}-2-헵텐산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴(수율: 70%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.51 (3H, t, J=7 Hz), 1.57-1.65 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=8 Hz), 4.18 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.41-7.52 (3H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 8.52 (2H, s), 8.63-8.65 (1H, m).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(수율: 63%)을 황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.18-1.29 (2H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.49 (3H, t, J=7 Hz), 2.09 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=8 Hz), 3.61 (2H, s), 4.20 (q, 2H, J=7 Hz), 7.00 (1H, d, J=8 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.39 (1H, d, J=8 Hz), 7.51-7.61 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=7 Hz), 7.74 (1H, d, J=2 Hz), 8.46 (2H, s).
실시예 35: 5-{{5-[2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-2-일} 메틸 }-6-부틸-3-(4,6-디 메톡시피리 미딘-2-일)-2- 메틸피리미딘 -4(3H)-온의 제조
Figure pct00042
공정 1: 상기 실시예 1의 공정 3에 있어서의 2-아미노-5-메톡시피리미딘의 대신에, 2-아미노-4, 6-디메톡시피리미딘을 사용하고, 또한 (Z)-3-아세트아미드-2-{[6-(2-시아노페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-헵텐산메틸의 대신에, 상기 실시예 30의 공정 2에서 수득된 (Z)-3-아세트아미드-2-{[5-(2-시아노페닐)피리딘-2-일]메틸}-2-헵텐산메틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{6-{[4-부틸-1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴(수율: 49%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.47 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=8 Hz), 3.96 (6H, s), 4.19 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.45-7.50 (3H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 8.66 (1H, d, J=2 Hz).
공정 2: 상기 실시예 1의 공정 4에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 2-{6-{[4-부틸-1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(수율: 53%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.22-1.32 (2H, m), 1.43-1.50 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.89 (6H, s), 6.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=8 Hz), 7.95 (1H, s).
실시예 36: 3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5- 메톡시피리딘 -2-일)-2- 메틸 -6-옥소-1,6- 디 하이드로피리미딘-5-일] 메틸 }피리딘-3-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00043
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 31의 공정 1에서 수득된 2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(수율: 64%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=8 Hz), 3.91 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.29-7.42 (5H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 8.29 (1H, d, J=3Hz), 8.60 (1H, d, J=2 Hz).
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 70%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.39 (2H, m), 1.49-1.57 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.15 (1H, d, J=8 Hz), 7.23 (2H, d, J=9 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=3Hz).
실시예 37: 3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)-2- 메틸 -6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일] 메틸 }피리딘-3-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00044
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 33의 공정 1에서 수득된 2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(수율: 50%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=8 Hz), 3.99 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.28-7.42 (3H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 8.53 (2H, s), 8.59 (1H, d, J=2 Hz).
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 85%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.36 (2H, m), 1.45-1.53 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=8 Hz), 3.56 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, d, J=8 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=1Hz), 7.90 (1H, s), 8.51 (2H, s).
실시예 38: 3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5- 에톡시피리미딘 -2-일)-2- 메틸 -6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일] 메틸 }피리딘-3-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00045
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 34의 공정 1에서 수득된 2-{6-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(수율: 52%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.43 (2H, m), 1.50 (3H, t, J=7 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=8 Hz), 4.13 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 4.51 (2H, s), 7.28-7,49 (4H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 8.50 (2H, s), 8.59-8.60 (1H, m).
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 89%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.36 (2H, m), 1.45-1.52 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.49 (2H, t, J=8 Hz), 3.59 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.18 (1H, d, J=8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=8 Hz), 7.93-7.97 (1H, m), 8.49 (2H, s).
실시예 39: 3-{2-{6-{[4-부틸-1-(4,6- 디메톡시피리미딘 -2-일)-2- 메틸 -6-옥소-1,6-디 하이드로피리 미딘-5-일] 메틸 }피리딘-3-일} 페닐 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pct00046
공정 1: 상기 실시예 14의 공정 2에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}벤조니트릴의 대신에, 상기 실시예 35의 공정 1에서 수득된 2-{6-{[4-부틸-1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}벤조니트릴을 사용해서 실시예 14의 공정 2와 동일하게 반응ㆍ처리하고, 2-{6-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(수율: 47%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=8 Hz), 3.95 (6H, s), 4.14 (2H, s), 4.49 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.32-7.43 (3H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 8.57-8.61 (1H, m).
공정 2: 상기 실시예 14의 공정 3에 있어서의 2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드의 대신에, 2-{6-{[4-부틸-1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 사용해서 실시예 14의 공정 3과 동일하게 반응ㆍ처리하고, 3-{2-{6-{[4-부틸-1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(수율: 52%)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=8 Hz), 3.67 (2H, s), 3.92 (6H, s), 6.08 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8 Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, t, J=8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 8.01 (1H, d, J=2 Hz).
시험예 1: 토끼 적출 혈관에 있어서의 앤지오텐신 II 길항작용
본 발명의 화합물의 앤지오텐신 II 타입1 수용체에 대한 길항작용은 토끼 적출 혈관표본을 사용해서 앤지오텐신 II에 의한 혈관수축 반응에 대한 용량-반응곡선에 의해 산출하였다. 즉 토끼(New Zealand White: 웅성, 2.4?3.0kg)의 흉부 대동맥 링 표본을 Krebs-Henseleite액(조성: 118mM NaCL, 4.7mM KCl, 2.55mM CaCl2, 1.18mM MgSO4, 1.18mM KH2PO4, 24.88mM NaHCO3, 11.1mM D-glucose)으로 충전한 Magnus tank에 현수하고, 각 시험 화합물의 존재 하(1nmol/ℓ?10μmol/ℓ)의 앤지오텐신 II(10nM)수축 반응을 얻었다. 측정 중에는 Magnus tank내를 37℃로 보온하고, 충분한 혼합 가스(95% O2, 5% CO2)로 연속적으로 통기하였다. 앤지오텐신 II 수축 반응은 시험 화합물의 비존재 하의 앤지오텐신 II(0.1μM)에 의한 수축에 대한 상대값(%)으로 환산하였다.
그 결과, 실시예에 기재된 화합물은 0.1μM의 농도에서 앤지오텐신 II 저해활성을 가지고 있는 것이 확인되었다. 시험 화합물의 0.1μM의 농도에서의 앤지오텐신 II(10nM)의 저해율(%)을 표 1에 나타낸다. 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강한 앤지오텐신 II 길항작용을 가지고 있고, 그 길항작용은 텔미사르탄(Telmisartna)과 동일하였다. 또, 동일조건에서의 텔미사르탄(Telmisartna)의 앤지오텐신 II 활성 저해율은 85.3%이었다.
Figure pct00047
시험예 2: PPAR γ 활성화 작용
본 발명 화합물의 PPARγ에 대한 애고니스트 활성은, 아프리카 녹색원숭이의 신장유래 세포주인 COS7세포(DS Pharma Biomedical제, 오사카)을 사용한 트랜스펙션 분석법에 의해 측정하였다. COS7세포의 배양은 5%의 CO2 농도로 실시하고, 배양액에는 10%의 소태아혈청, 글루탐산 및 항생물질을 함유하는 DMEM 배지를 사용하였다.
발현 벡터로서는 효모의 전사인자인 Gal4의 DNA결합 영역과, 인간 PPARγ2의 리간드 결합 영역을 융합한 키메라체, 즉 Gal4 전사인자의 1로부터 147번째의 아미노산 및 인간 PPARγ2의 182로부터 505번째의 아미노산을 융합한 것을 사용하였다. 또 리포터 벡터로서, 프로모터영역에 5개의 Gal4 인식서열이 포함되어 있는 파이어플라이 루시퍼레라아제를 사용하였다. 세포로의 플라스미드의 트랜스펙션은 jetPEI(Funakoshi Corporation, 토쿄)을 사용한 방법에 의해 실시하였다. 또, β-갈락토시다아제의 발현 벡터를 내부표준으로 사용하였다.
세포로의 트랜스펙션 후, 시험 화합물을 첨가한 DMEM배지(1%혈청 함유)로 교환하고, 추가로 16시간의 배양을 실시하였다. 그 후에 세포 용해액 중의 루시페라아제 활성 및 β-갈락토시다아제 활성을 측정하였다.
또, 본실험에서는 시험 화합물의 용해ㆍ희석에는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하고, 세포로의 처리 시에는, DMEM배지(1%혈청 함유) 중의 DMSO 농도가 0.1%가 되도록 조정하였다. 양성화합물로서 로지글리타존(ALEXIS Corporation, Switzerland)을 사용하고, 로지글리타존(3-10μmol/ℓ)의 루시페라아제 활성을 100%, 시험 화합물 비첨가시의 루시페라아제 활성을 0%로 하였을 때의 각 시험 화합물(1-30μmol/ℓ)의 루시페라아제 활성으로부터 백분률(%)을 산출하였다. 각 시험 화합물의 50% 효과농도(EC50, 50% effect concentration)sms 통계해석 프로그램, SAS 전임상 패키지 Ver5.0(SAS institute Japan Co., 토쿄)을 사용해서 산출하였다.
그 결과, 실시예에 기재한 화합물은 30μM의 농도에서 PPARγ 활성화 작용을 가지고 있는 것이 확인되었다. 이것들의 EC50의 값을 표 2에 나타낸다. 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 PPARγ 활성화 작용을 가지는 것이 확인되었다. 또, 동일조건에서의 텔미사르탄(Telmisartna)의 PPARγ 활성화 작용은 EC50의 값이 1?5μM이었다.
Figure pct00048
이상의 결과에서, 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 강력한 앤지오텐신 II 수용체 길항작용 및 PPARγ 활성화 작용을 겸비하는 것이 확인되었다. 따라서 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 앤지오텐신 II와 PPARγ가 관여하는 질병, 예를 들면 고혈압증, 심질환, 협심증, 뇌혈관장애, 뇌순환 장애, 허혈성 말초순환 장애, 신질환, 동맥경화증, 염증성 질병, 2형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 인슐린 저항성 증후군, 신드롬X, 메타볼릭 신드롬, 고인슐린 혈증, 등의 질병의 예방 및/또는 치료제 유효성분으로서 적합하게 사용할 수 있는 것을 알 수 있었다.
시험예 3: tail cuff 법에 의한 강압작용의 검토
19주령의 자연 발병 고혈압 랫트(spontaneously hypertensive rats, SHR)를 사용하고, 약물투여 전에 각 랫트의 체중 및 수축기 혈압(systolic blood pressure, SBP)을 측정하고, 이것들의 값이 각 군간에서 편차가 없어지도록 블록화 할당에 의한 그룹분류를 실시하였다. 용매대조(0.5% 메틸셀룰로오스 용액, MC), 텔미사르탄 3㎎/kg, 실시예 21의 화합물 3, 10㎎/kg 및 실시예 23의 화합물 3, 10㎎/kg를 1일 1회, 7일간 반복 경구투여하였다. 최종 투여일의 투여후 4, 24, 72시간 후에 혈압 및 심박수를 tail cuff법에 의해 측정하였다. 즉, 랫트를 원통형 보정기에 넣고, 37℃로 보온하고, 비관혈적 혈압측정 장치(BP-98A, softron)를 사용하고, 안정상태에서 랫트의 꼬리에서 혈압 및 심박수를 측정하였다. 개체마다 혈압 및 심박수를 연속 3회 이상 측정하고, 1 회째의 측정을 제외하고, 연속하는 측정값 간의 수축기 혈압의 차이가 5mmHg 이하가 되었을 경우에, 이것들 측정값의 평균값을 데이터로 하였다.
결과를 도 1에 나타낸다. 도 1의 종축은 투여전부터의 수축기 혈압의 변화값을 나타내고, 비히클, 텔미사르탄, 화합물 23 및 화합물 21은 각각 용매대조, 텔미사르탄, 실시예 23의 화합물 및 실시예 21의 화합물을 나타낸다. 도 1 중의 데이터는 각 개체의 평균값±표준오차를 나타내고 있고, 흑색이 4시간 후, 회색이 24시간 후, 백색이 72시간 후의 결과를 나타내고 있다. 그 결과, 실시예 21의 화합물 및 실시예 23의 화합물은 용량의존적 또한 텔미사르탄과 동일 정도 이상의 강력한 혈압 강하작용을 가지고, 장시간에 걸쳐 작용이 지속하는 것임이 확인되었다.
시험예 4: 2형 당뇨병 모델 마우스에 있어서의 내당능 이상 개선작용의 검토
7주령의 db/db마우스를 사용하고, 약물투여 전에 각 마우스의 체중, 혈장 중 글루코스 농도를 측정하고, 이것들의 값이 각 군간에서 편차가 없어지도록 블록화 할당에 의한 그룹분류를 실시하였다. 용매대조(0.5% MC), 로지글리타존 5㎎/kg, 텔미사르탄 30㎎/kg, 실시예 23의 화합물 10㎎/kg 및 실시예 21의 화합물 30㎎/kg을 1일 1회, 4주간 반복 경구투여하였다. 투여 개시 2주간 후에 안와정맥총에서 채혈을 실시하고, 혈장 중 글루코스 농도를 측정하였다. 또 투여 개시 4주간 후에 경구 당 부하시험을 실시하였다. 즉, 당부하 시험 전날 밤부터 마우스를 24시간 절식한 후, 글루코스 용액을 2g/kg의 용량으로 경구투여하였다. 글루코스 용액투여 15, 30, 60, 120분후에 마우스의 미정맥에서 채혈하고, 혈장 중 글루코스 농도를 측정하였다. 측정한 혈장 중 글루코스 농도와 시간으로 둘러 싸여진 면적을 곡선하면적(area under curve, AUC)으로 하고, 글루코스 용액 투여후 120분간의 AUC를 사다리꼴법에 의해 산출하였다.
결과를 도 2 및 3에 나타낸다. 도 2 및 3 중의 비히클, 로지글리타존, 텔미사르탄, 화합물 23 및 화합물 21은 각각 용매대조, 로지글리타존, 텔미사르탄, 실시예 23의 화합물 및 실시예 21의 화합물을 나타낸다. 도 2의 종축은 혈장 중 글루코스 농도를 나타낸다. 도 2 중의 데이터는 개별값 및 각 개체의 평균값을 나타낸다. 도 3의 종축은 혈장 중 글루코스 농도와 시간(글루코스 용액 투여후 120분간)으로 둘러 싸여진 곡선하면적을 나타낸다. 도 3 중의 데이터는 개별값 및 각개체의 평균값을 나타내고 있다. 그 결과, 실시예 21의 화합물 및 실시예 23의 화합물은, 모두 혈장 중 글루코스 농도의 현저한 저하작용을 가지고 있는 것이 확인되었다(도 2). 또 당부하 시험에 있어서의 AUC를 현저하게 저하시키고(도 3), 당대사 이상 및 내당능 이상의 개선작용을 가지는 것이 확인되었다. 이것들의 작용은 텔미사르탄 투여군에서는 인정되지 않았다.
시험예 5: 당뇨병성 신증에 대한 작용의 검토
8주령의 Zucker diabetic fatty(ZDF) 랫트를 사용하고, 약물투여 전에 각 랫트의 체중, 요중 총 단백 배설량(UTP), 혈장 중 트리글리세라이드 농도(TG), 혈장 중 총 콜레스테롤 농도(TC)를 측정하고, 이것들의 값이 각 군간에서 편차가 없어지도록 블록화 할당에 의한 그룹분류를 실시하였다. 용매대조(0.5% MC), 텔미사르탄 3㎎/kg, 실시예 21의 화합물 3㎎/kg 및 실시예 23의 화합물 3㎎/kg을 1일 1회, 15주간 반복 투여하였다. 투여기간 중에는 투여후 4, 8, 12, 15주에 있어서 UTP, TG, TC를 통상의 방법에 따라서 측정하였다.
결과를 도 4, 5 및 6에 나타낸다. 도 4, 5 및 6 중의 비히클, 텔미사르탄, 화합물 23 및 화합물 21은, 각각 용매대조, 텔미사르탄, 실시예 23의 화합물 및 실시예 21의 화합물을 나타낸다. 도 4a의 횡축은 시간(투여후 주)을 나타내고, 종축은 18시간당의 요 중 총 단백 배설량을 나타낸다. 도 4a 중의 데이터는 각 포인트에 있어서의 각 개체의 평균값을 나타내고, -●-은 비히클(용매대조), -◆-은 텔미사르탄(텔미사르탄), -■-은 화합물 23(실시예 23의 화합물), -▲-은 화합물 21(실시예 21의 화합물)을 나타낸다. 도 4b의 종축은 18시간당의 요중 총 단백 배설량을 나타낸다. 도 4b 중의 데이터는 개별값 및 각 개체의 평균값+표준편차를 나타내고 있다. 그 결과, 실시예 21의 화합물 및 실시예 23의 화합물은 요중 총 단백 배설량의 증가를 현저하게 억제하고, 그 작용은 텔미사르탄보다도 강력하였다.
도 5는 종축에 혈장 중 트리글리세라이드 농도를 나타낸다. 도 5 중의 데이터는 개별값 및 각 개체의 평균값을 나타내고 있다. 그 결과, 실시예 21의 화합물 및 실시예 23의 화합물은 혈장 중 트리글리세라이드 농도를 현저하게 저하시켰지만, 이 작용은 텔미사르탄에서는 인정되지 않았다.
도 6은 종축에 혈장 중 총 콜레스테롤 농도를 나타낸다. 도 6 중의 데이터는 개별값 및 각 개체의 평균값을 나타내고 있다. 그 결과, 실시예 21의 화합물 및 실시예 23의 화합물은 혈장 중 총 콜레스테롤 농도를 현저에 저하시키고, 그 작용은 텔미사르탄보다도 강력하였다.
이들 결과로부터, 실시예 21의 화합물 및 실시예 23의 화합물은 강력한 신장 보호작용을 가지고, 당뇨병성 신증의 발병ㆍ진전을 저지하는 것이 분명하게 되었다. 또 그 강력한 작용의 한 요인으로는 지방질대사 개선작용이 관여하고 있을 가능성이 생각되고, 앤지오텐신 수용체 길항작용 이외의 작용이 기여하고 있는 것으로 생각되었다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 화학식(I)의 페닐피리딘 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물은 앤지오텐신 II 수용체 길항작용과 PPARγ 활성화 작용을 겸비하는 신규화합물로서, 본 발명은 당해 신규화합물 및 그것을 함유해서 이루어지는 의약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 앤지오텐신 II와 PPARγ가 관여하는 질병, 예를 들면 고혈압증, 심질환, 협심증, 뇌혈관장애, 뇌순환 장애, 허혈성 말초순환 장애, 신질환, 동맥경화증, 염증성 질병, 2형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 인슐린 저항성 증후군, 신드롬X, 메타볼릭 신드롬, 고인슐린 혈증, 등의 질병의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 신규한 의약품의 유효성분이 되고, 산업상의 이용 가능성을 가지고 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물:
    Figure pct00049

    상기 식에서,
    환 A는 하기 식(II) 또는 하기 식(III):
    Figure pct00050

    을 나타내고,
    환 B는 하기 식(IV) 또는 하기 식(V):
    Figure pct00051

    을 나타내고,
    X는 C-R5 또는 질소원자를 나타내고,
    R1은 C1 - 6알킬기를 나타내고,
    R2는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 8사이클로알킬기를 나타내고,
    R3, R4, R5는 각각 독립하여, 수소원자, 할로겐 원자, C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 C1 - 6알콕시기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 하기로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것인 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물:
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-에틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-이소프로필-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로프로필-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로부틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로펜틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-사이클로헥실-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-메틸-3-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{6-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}메틸}-6-부틸-2-메틸-3-{5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}피리미딘-4(3H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-2-에틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-2-이소프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로프로필-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로펜틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{[4-부틸-2-사이클로헥실-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{5-{{4-부틸-2-메틸-1-{5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일}메틸}피리딘-2-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-2-메틸-3-(피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    5-{{5-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-2-일}메틸}-6-부틸-3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온,
    3-{2-{6-{[4-부틸-1-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 및,
    3-{2-{6-{[4-부틸-1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]메틸}피리딘-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 앤지오텐신 II 수용체 길항작용 및 PPARγ 활성화 작용을 겸비하는 의약 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 순환기계 질병의 예방 및/또는 치료제.
  6. 제 5 항에 있어서, 순환기계 질병이 고혈압증, 심질환, 협심증, 뇌혈관 장애, 뇌순환 장애, 허혈성 말초순환 장애, 신질환 또는 동맥경화증인 예방 및/또는 치료제.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 대사성 질환의 예방 및/또는 치료제.
  8. 제 7 항에 있어서, 대사성 질환이 2형 당뇨병, 당뇨병 망막증, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증, 인슐린 저항성 증후군, 메타볼릭 신드롬 또는 고인슐린 혈증인 예방 및/또는 치료제.
  9. 치료를 필요로 하고 있는 환자에게, 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 순환기계 질병의 예방 및/또는 치료방법.
  10. 치료를 필요로 하고 있는 환자에게, 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 및/또는 치료방법.
  11. 순환기계 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 제제를 제조하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물의 용도.
  12. 대사성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 제제를 제조하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물의 용도.
  13. 앤지오텐신 II 수용체 길항작용 및 PPARγ 활성화 작용의 양쪽의 작용을 겸비하는 예방 및/또는 치료제로서의 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 혹은 그 염, 또는 그것들의 용매화물.
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