KR20120095481A - Ｈｃｎ 차단제로서의 아미노-헤테로아릴 유도체 - Google Patents

Ｈｃｎ 차단제로서의 아미노-헤테로아릴 유도체 Download PDF

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KR20120095481A
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시몬 제임스 안토니 그로브
안구스 존 모리슨
크레이그 재미슨
로날드 팰린
존 킨네어드 퍼거슨 맥클린
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엠에스데 오쓰 베.베.
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Abstract

본 발명은 화학식 I를 갖는 아미노-헤테로아릴 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이를 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라 신경병증성 통증 또는 염증성 통증과 같은 통증의 치료를 위한 이들 유도체의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ＨＣＮ 차단제로서의 아미노-헤테로아릴 유도체{AMINO-HETEROARYL DERIVATIVES AS HCN BLOCKERS}
본 발명은 아미노-헤테로아릴 유도체, 이를 포함하는 제약 조성물 및 만성 신경병증성 통증(neuropathic pain)의 치료에서 이들 아미노-헤테로아릴 유도체의 용도에 관한 것이다.
신경병증성 통증, 또는 신경 손상에 따르는 자발성 통증(spontaneous pain) 및 비정상적 과민증(abnormal sensitivity)은 전형적으로 외상성 손상, 감염 또는 질환, 또는 수술로부터 생기고, 초기 손상이 치유된 후에도 장기간 지속될 수 있다. 현재 치료 선택법은 많은 사람에 대해서는 제한되어 있거나 부적당하다
HCN 채널은 Ih, If 또는 Iq로서 공지된 전류의 분자상 기질이다. 페이스메이커(pacemaker) 채널로서도 공지되어 있고, 심장 페이스메이커 세포에서 최초로 동정된 (문헌 [Di Francesco, 1993 Annu Rev Physiol. 55:455-472]) 과분극-활성화 사이클릭 뉴클레오티드-의존성 (Hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated (HCN)) 채널은 또한 다양한 말초 및 중추 뉴런에서 발견되었다 (예를 들어 문헌 [Notomi & Shigemoto 2004 J. Comp. Neurol. 471: 241-276]). 이들 채널은 과분극에 의해 서서히 활성화되어 탈분극 내향 전류 (심장 세포에서는 If 및 뉴런에서는 Ih로 칭해짐)를 발생시키고 나트륨 및 칼륨 이온 둘 다에 투과성이다. 4개의 HCN 채널 이소형은 시상, 편도체, 척수 및 1차 감각 뉴런을 포함하는 신경계의 통증-처리 (pain-processing) 영역에 존재한다. 모든 4개의 서브유닛은 배근 신경절 (DRG)에 존재하고, 여기서 HCN1은 높은 수준의 발현을 가질 확률이 높다. 이는 DRG로부터 기록된 Ih 전류의 활성화 속도론과 일치한다 (문헌 [Tu et al., J Neurosci. Res. 2004 76:713-722]).
Ih 전류는 척수의 교양질(substantia gelatinosa), 배근신경절, 편도체, 대상 피질(cingulate cortex) 및 시상을 포함하는 통각과 관련된 신경계의 많은 영역으로부터의 뉴런에서 검출되어 왔다. Ih 전류는 중간형/대형 DRG에 의해 우선적으로 발현되는 것으로 보이고 가장 많은 C-형 (소형) DRG의 체세포에는 없을 수 있다 (문헌 [Scroggs et al., J Neurophysiol. 71: 271-279]; [Tu et al., J Neurosci. Res. 2004 76:713-722]). 더욱이, 래트 (청 모델(Chung model))에서의 신경 손상은 대형 DRG에서 Ih 전류 밀도를 증가시켰고 결찰된 신경에서 페이스메이커-유도된 자발 활동 전위를 유발시켰다는 것으로 보고되어 있다. ZD 7288 Ih 채널 차단제는 전도 차단을 유발시킴이 없이 A-베타 및 A-델타 섬유에서 이소성 방전의 발생 빈도를 감소시켰다 (문헌 [Lee et al 2005 J Pain 417-424]).
신경병증성 통증 모델에서 Ih 차단제인 ZD 7288의 복강내 투여는 기계적 이질통(allodynia)을 용량-의존적으로 회복(reverse)되도록 한다 (청/본 프레이(von Frey); 문헌 [Chaplan, et al., 2003 J Neurosci. 23: 1169-1178]). ZD 7288은 또한 염증성 통증의 래트 CFA 모델에서 이질통을 억제하고 가벼운 열상(thermal injury) 래트 모델에서 자발성 통증을 차단한다. 또 다른 연구 군은 수술 4 h 후 래트의 좌골 신경에 ZD 7288의 국소 투여가 브레넌(Brennan) 모델에서 기계적 이질통을 경감시킨다는 것을 보고하고 있다 (문헌 [Dalle & Eisenach 2005 Reg. Anesth. and Pain Med 243-248]).
만성 통증이 있는 병태 동안, 1차 구심성 신경은 염증 후 말초 감작, 및 신경병증과 관련된 신경 손상의 부위에서 이온 채널 발현의 변화로 인해 과잉흥분상태가 된다는 가설이 제기된다. Ih의 ZD 7288-유도 억제는 신경 손상된 유수 DRG에서 자발 활성을 감소시키고 (문헌 [Yagi et al., 2000 Proc 9th World Congress on Pain 109-117]) 따라서 관련 통증을 감소시킨다. 현재 임상전 데이터는 Ih 채널 차단제가 만성 신경병증성 통증의 치료에 유용성을 가질 것이라는 것을 지시하고 있다.
현재 사용가능한 HCN 차단제는 어떠한 표면적 서브타입 선택성도 없이 모든 HCN 이소형을 억제하고, 이로 인해 통증과 같은 비심장성 적응증(non-cardiac indication)에 대한 그의 유용성을 제한하는 것으로 보인다 (문헌 [Wickenden et al., " HCN pacemaker channel and pain : a drug discovery perspective", Current Pharm. Design 2009, 15, 2149-2169).
신경병증성 또는 염증성 통증과 같은 통증의 치료에 유용할 추가적인 Ih 채널 억제제의 필요성이 남아 있다.
이를 위해 본 발명은 신경병증성 또는 염증성 통증과 같은 통증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I을 갖는 아미노-헤테로아릴 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pct00001
상기 식에서
Ar은 페닐 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴기를 나타내고, 그의 각각은 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시, 할로(C1 -4)알킬옥시, CN, (C1 -4)알킬티오 및 할로(C1-4)알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X는 O, S, 또는 NR1이고;
R1은 H 또는 (C1 -4)알킬이고;
R2는 (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬옥시(C1-4)알킬이고;
R3은 H, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬옥시(C1-4)알킬이거나;
R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 형성하고;
Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 CH 또는 N이되; 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이상은 N이고 Y3이 N인 경우, Y2는 N이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬이거나;
R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 1에 따른 아미노-헤테로아릴 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pct00002
상기 식에서
Ar은 페닐 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴기를 나타내고, 그의 각각은 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시, 할로(C1-4)알킬옥시, CN, (C1 -4)알킬티오 및 할로(C1-4)알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고:
X는 O, S, 또는 NR1이고;
R1은 H 또는 (C1 -4)알킬이고;
R2는 (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬옥시(C1-4)알킬이고;
R3은 H, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬옥시(C1-4)알킬이거나;
R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 형성하고;
Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 CH 또는 N이되; 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이상은 N이고 Y3이 N인 경우, Y2는 N이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬 또는 (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬이거나;
R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 형성하되;
4-(1-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]술파닐}에틸)-2-피리미딘아민 및 Ar이 페닐이고; X가 O이고; R2가 CH3이고; R3, R4 및 R5가 H이고; Y1이 N이고; Y2가 N이고; Y3이 CH인 화학식 I의 화합물은 제외된다.
단서 조항은 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 증상의 예방 또는 치료에 유용한 화합물로서 WO 2008/067389 (알스겐 인코포레이티드(ALSGEN Inc.))에서의 4-[1-(4-클로로페녹시)에틸]-2-피리미딘아민의 개시 및 라이브러리를 스크리닝하는데 사용가능하지만 공지된 제약 효용성이 없는 화합물로서 4-(1-페녹시에틸)-2-피리미딘아민, 4-[1-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸]-2-피리미딘아민, 4-[1-(2,4-디클로로페녹시)에틸]-2-피리미딘아민 및 4-(1-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]술파닐}에틸)-2-피리미딘아민의 개시와 관련된다.
화학식 I의 정의에서 사용된 바와 같은 용어 (C1 -4)알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬기, 예컨대 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸을 의미한다. 바람직한 것은 메틸이다.
용어 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 바람직한 할로겐은 F이다.
용어 할로(C1-4)알킬에서 할로는 1개 이상의 할로겐 치환기를 의미한다. 바람직한 할로(C1-4)알킬은 트리플루오로메틸이다.
용어 할로(C1-4)알킬옥시에서 할로는 1개 이상의 할로겐 치환기를 의미한다. 바람직한 할로(C1-4)알킬옥시는 트리플루오로메틸옥시이다.
Ar이 페닐 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일 및 피리미딘-2-일로부터 선택된 6-원 헤테로아릴기를 나타내는 화학식 I의 아미노-헤테로아릴 유도체가 바람직하다.
Y1 및 Y2가 N이고 Y3이 CH인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R2가 CH3이고 R3이 H인 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다. 추가로 R4 및 R5가 H인 화합물이 더 바람직하다.
신경병증성 및 염증성 통증과 같은 통증의 치료에 사용하기 위한 구체적으로 바람직한 본 발명의 아미노-헤테로아릴 유도체는
(R)-4-(1-(3-플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
(R)-4-(1-(2-클로로-5-플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
(R)-4-(1-(2,5-디플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
(R)-4-(1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
(R)-4-(1-(3-메톡시피리딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민;
(S)-4-(1-(3-플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
(S)-4-(1-(2,5-디플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
(4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일티오)에틸)피리미딘-2-아민;
(R)-4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민;
(R)-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민; 및
4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)에틸)피리미딘-2-아민;
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
구체적으로 바람직한 본 발명의 아미노-헤테로아릴 유도체는
(R)-4-(1-(3-메톡시피리딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민;
(4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일티오)에틸)피리미딘-2-아민;
(R)-4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민;
(R)-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민; 및
4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)에틸)피리미딘-2-아민;
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 아미노-헤테로아릴 유도체는 일반적으로 유기 화학의 분야에서 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 1의 아미노-헤테로아릴 유도체는 예를 들어 화학식 2의 적절한 화합물로부터 제조할 수 있고, (반응식 1) 여기서 X, Y1 내지 Y3 및 R2 내지 R5는 앞서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. X가 O 또는 S인 화학식 1의 화합물은 X가 O인 화학식 2의 화합물로부터 시약 Ar-XH [여기서 X는 O 또는 S이고 Ar은 앞서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다]를 사용하고, 미쓰노부 커플링(Mitsunobu coupling) 조건 (즉 테트라히드로푸란과 같은 용매중 디알킬 아자디카르복실레이트의 존재하에 트리알킬 또는 아릴 포스핀)을 사용하여 제조할 수 있다. X가 O 또는 S인 화학식 1의 화합물은 또한 X가 O 또는 S인 화학식 2의 화합물로부터 시약 Ar-X' [여기서 X'는 이탈기, 예컨대 플루오로, 클로로, 메탄술포닐 또는 니트로기이다]를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 변환은 전형적으로 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논 (NMP) 또는 테트라히드로푸란 (THF)중에서 수행한다.
<반응식 1>
Figure pct00003
X가 NR1이고 R1이 H 또는 (C1 -4)알킬인 화학식 1의 아미노-헤테로아릴 유도체는, X가 NR1인 화학식 2의 화합물로부터 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 Ar-X'의 시약 [여기서 X'는 이탈기, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 니트로기이다]을 사용하거나 또는 화학식 Ar-X"의 시약 [여기서 X"는 저 원자가 금속 화학종에 산화적으로 가하는 기, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도 및 트리플루오로메탄술포닐이다]과의 전이 금속-촉매 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 2의 화합물은 반응식 2에 개략적으로 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물을 적합한 촉매의 존재하에 수소화에 의해 또는 금속 수소화물 시약, 예컨대 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬에 의해 환원시켜 X가 O이고 R3이 H인 화학식 2의 화합물을 수득한다. R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물을 화학식 R3-금속의 유기금속 시약 [여기서 R3은 상기 정의를 갖고 금속은 종, 예컨대 리튬, 트리알킬실릴 또는 할로겐화마그네슘 모이어티이다]과 반응시켜 X가 O인 화학식 2의 알콜 화합물을 수득한다.
수소화물 부가, 수소화 또는 알킬-보유 유기금속 시약 부가를 수행하기 위해 키랄 시약 또는 촉매를 사용하여 하나의 입체이성질체가 광학적으로 풍부한 화학식 2의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00004
X가 NR1이고, 여기서 R1이 (C1 -4)알킬인 화학식 2의 화합물은, 반응식 3에 개략적으로 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 3의 화합물을 탈수제, 예컨대 황산마그네슘 또는 티탄 테트라이소프로폭시드의 존재하에 화학식 R1NH2의 아민 종과 축합시켜 화학식 4의 이민 중간체를 수득하고 이를 금속 수소화물 시약으로 또는 수소화에 의해 환원시키거나 화학식 R3-금속의 유기금속 시약으로 처리하여 화학식 2의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00005
X가 NR1이고 R1이 H인 화학식 2의 화합물은 반응식 3에 개략적으로 도시된 바와 같이, 화학식 3의 화합물을 탈수제, 예컨대 황산마그네슘 또는 티탄 테트라이소프로폭시드의 존재하에 화학식 YNH2의 아민 화학종 [여기서 Y는 히드록실 또는 화학식 SOR6의 술피닐 기 (여기서 R6은 알킬 또는 임의로 치환된 아릴기이다)와 같은 기이다]과 축합시켜 화학식 5의 이민 중간체를 생성시키고 이를 금속 수소화물 시약으로 또는 수소화에 의해 직접 환원시키거나 화학식 R3-금속의 유기금속 시약으로 처리함과 동시에 Y기를 제거하거나 (즉 화학식 6의 화합물의 단리를 피하는) 그 후에 적합한 Y기 제거 단계로 화학식 2의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 이러한 경로는 화학식 6의 중간 화합물을 통해 진행될 수 있고, Y가 한 순수 배위 (예를 들어 SOR6)를 갖는 키랄기인 경우, 이는 부분입체이성질체의 분리 및, 따라서 X가 NR1인 화학식 2의 단일 거울상이성질체 화합물을 가능하게 할 수 있다.
X가 NR1이고 R1이 H인 화학식 2의 화합물은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 환원제의 존재하에 적합한 (C1 -4) 카르보닐-함유 시약과의 환원적 아민화에 의해 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 화학식 R1X'의 기 [여기서 X'는 상기에서 정의되었다]와의 반응에 의해 X가 NR1이고 R1이 (C1 -4)알킬인 화학식 2의 화합물로 전환시킬 수 있다.
별법으로 화학식 1의 아미노-헤테로아릴 유도체는 반응식 4에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 7의 적절한 화합물 [여기서 X'는 클로로, 브로모 또는 니트로이다]로부터, 화학식 HNR4R5의 시약 [여기서 R4 및 R5는 상기에 정의되어 있다]을 사용한 N-아릴화 반응을 수행하여 제조할 수 있다. 반응식 4에서 X'가 상기에 정의된 화학식 7의 시약을 사용하면, 이러한 SNAr 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재를 필요로 할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00006
화학식 1의 화합물은 반응식 5에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 8의 적절한 화합물 [여기서 X"는 상기에 정의되어 있다]로부터 화학식 HNR4R5의 시약을 사용한 N-아릴화 반응을 수행하여 제조할 수 있다. 반응은 적합한 전이 금속-촉매 N-아릴화를 사용하여 수행한다.
<반응식 5>
Figure pct00007
화학식 7의 화합물은 반응식 6에 개략적으로 도시된 바와 같이, 화합식 9의 화합물로부터 출발하여, 반응식 1에 기재된 것과 유사한 변환을 사용하여 제조할 수 있다. 유사한 방법으로, 화학식 8의 화합물은 화학식 10의 화합물로부터 출발하여 반응식 7에 개략적으로 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00008
<반응식 7>
Figure pct00009
X가 O인 화학식 9의 화합물은 화학식 11의 화합물로부터 반응식 8에 개략적으로 도시된 바와 같이 적합한 환원제를 사용하여 환원시키거나 화학식 R3-금속의 유기금속 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 유사한 방식으로, 화학식 10의 화합물은 반응식 9에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 15의 화합물로부터 제조할 수 있다. X가 NR1인 화학식 9 및 10의 화합물은, 반응식 3에 기재된 것과 유사한 변환을 사용하여 반응식 8 및 9에 각각 개략적으로 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00010
<반응식 9>
Figure pct00011
R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 11 및 화학식 15의 화합물은 반응식 10 및 11에 각각 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 20 및 22의 에놀 에테르 화합물 각각으로부터 제조할 수 있다. 화학식 19 및 21의 화합물 각각을 화학식 23의 비닐 금속 화학종 [여기서 M은 금속 화학종, 예컨대 트리알킬스타난 (예를 들어 트리-n-부틸 주석)이고 R7 및 R8은 독립적으로 H, (C1 -3)알킬, 할로(C1-3)알킬, (C1 -3)알킬옥시(C1 -4)알킬 및 할로(C1 -3)알킬옥시(C1-4)알킬로부터 선택되되, 단, 4개 이하의 탄소 원자는 R7 및 R8 기 둘 다를 보유하는 탄소 원자까지 인접하여 결합되고 R9은 알킬 또는 트리알킬실릴기이다]과 교차 커플링시켜 화학식 20 및 화학식 22의 화합물 각각을 생성시킨다. 화학식 20 및 화학식 22의 에놀 에테르 각각을 후속적으로 산 가수분해시켜 각각 화학식 11 및 15의 목적 중간체를 수득한다.
<반응식 10>
Figure pct00012
<반응식 11>
Figure pct00013
R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물은 반응식 12에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 24의 화합물을 화학식 23의 비닐 금속 화학종 [여기서 M, R7, R8 및 R9는 상기에 정의되어 있다]과 교차 커플링시켜 화학식 25의 에놀 에테르 화합물을 수득함으로써 화학식 25의 에놀 에테르로부터 제조할 수 있다. 화학식 25의 에놀 에테르 화합물을 후속적으로 산 가수분해시켜 화학식 3의 목적 카르보닐 화합물을 수득한다.
<반응식 12>
Figure pct00014
Y1 및 Y2가 N이고 Y3이 CH인 화학식 3의 화합물은 반응식 13에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 26의 모노아세탈 보호된 디케톤 [여기서 R2는 상기에서와 같이 정의되고 R10 및 R11은 독립적으로 (C1 -10)알킬기 (예를 들어 메틸 또는 에틸)이거나 R10 및 R11 둘 다는 함께 결합하여 (C2 -10)알킬리덴기 (예를 들어 에틸렌)를 생성한다]으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 26의 화합물을 화학식 28의 화합물 [여기서 R12 및 R13은 독립적으로 (C1 -10)알킬기 (예를 들어 메틸 또는 에틸)이거나 R12 및 R13 둘 다는 함께 결합하여 (C2 -10)알킬리덴기 (예를 들어 부틸렌)를 생성하고 R14 및 R15은 독립적으로 (C1 -10)알킬기 (예를 들어 메틸 또는 에틸)이거나 R14 및 R15 둘 다는 함께 결합하여 (C2 -10)알킬리덴기 (예를 들어 부틸렌)를 생성한다]과 축합시켜 화학식 27의 엔아민을 수득한다. 화학식 27의 화합물을 화학식 29의 아미딘 [여기서 R4 및 R5는 상기에 정의되어 있다]과 축합시켜 화학식 30의 피리미딘을 수득한다. 화학식 30의 화합물을 예를 들어 염산과 같은 산을 사용하여 산 가수분해시켜 화학식 3의 화합물 [여기서 Y3은 CH이고, Y1 및 Y2는 N이고 R2, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다]을 수득한다.
<반응식 13>
Figure pct00015
상기 기재된 변환의 일부는 반응식 14에 개략적으로 도시된 바와 같이 보호기에 의해 보호된 헤테로원자를 갖는 유사한 중간체를 사용하여 수행할 수 있다.
<반응식 14>
Figure pct00016
예를 들어 R5가 H인 화학식 30의 화합물을 화학식 32의 화합물 [여기서 R2, Y1 내지 Y3, R4, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같고 PG는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz)기를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는 보호기이다]로 전환시킬 수 있다. 아세탈 관능기를 선택적으로 가수분해시켜 화학식 33의 화합물을 수득한다. 그러한 보호기의 사용은 문헌 [Wuts P. G. M and Greene T. W. 'Protecting Groups in Organic Synthesis' New York, Wiley (2006)]에 잘 기재되어 있다. 반응식 1, 2, 3 및 12에 기재된 바와 동일한 경로를 사용하여 동일한 생성물을 화학식 33의 화합물로부터 출발하여 탈보호 단계를 부가함으로써 제조할 수 있다.
<반응식 15>
Figure pct00017
화학식 1의 아미노-헤테로아릴 유도체 [여기서 R2 및 R3은 앞서 정의된 바와 같은 의미를 갖고 Y3은 CH이다]를 반응식 15에 개략적으로 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 34a의 화합물 [여기서 R16은 H, 알킬옥시 또는 아릴옥시이다]을 Ar-X' 또는 Ar-X"의 화합물과 반응식 7에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시킨 후, 필요한 경우, 적합한 관능기 상호전환(interconversion)으로 R16을 H로 전환시켜 화학식 35의 화합물을 수득한다. 대안으로 화학식 34b의 화합물을 Ar-XH의 화합물과 반응시킨 후, 필요한 경우, 적합한 관능기 상호전환으로 R16을 H로 전환시켜 화학식 35의 화합물을 수득한다. 화학식 35의 화합물을 화학식 CH3-금속의 유기금속 화학종 [여기서 금속은 상기에서와 같은 의미를 갖는다]으로 처리하여 화학식 36의 화합물을 수득하고 이를 화학식 37의 화합물로 산화시킬 수 있다. 화학식 35의 화합물을 화학식 28의 시약 [여기서 R12, R13, R14 및 R15는 상기 의미를 갖는다]과 축합시켜 화학식 38의 엔아민 화합물을 수득하고 이를 화학식 29의 화합물과 축합시킬 경우 화학식 1의 화합물을 수득한다.
<반응식 16>
Figure pct00018
화학식 1의 화합물 [여기서 R2는 (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬이다]을 반응식 16에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 39의 화합물 [여기서 R17은 (C1 -4)알킬렌기이다]로부터 출발하여 제조할 수 있다. 히드록시기를 적합한 보호기를 사용하여 일(Mono) 보호시켜 화학식 40의 화합물 [여기서 PG는 예컨대 tert-부틸디메틸실릴이지만 이에 제한되지 않는 보호기이다]을 수득한다. 화학식 40의 화합물을 반응식 1에서 상기 개략적으로 도시된 조건을 사용하여 화학식 Ar-XH, Ar-X' 또는 Ar-X"의 적합한 시약 (반응식 6 및 7 참조)과 반응시켜 화학식 41의 화합물을 수득한다. 보호기를 제거하여 화학식 42의 화합물을 수득하고 화학식 43의 시약 [여기서 R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬이다]으로 O-알킬화하여 화학식 1의 화합물을 수득한다. R5를 산소에 결합된 PG기에 직교하는 적합한 보호기에 의해 대체시키는 상기 경로의 수정이 반응식 14에 개략적으로 도시된 것과 유사한 방식으로 가능하다. 이러한 보호기 전략은 당업자에게 주지되어 있다.
<반응식 17>
Figure pct00019
X가 O이고 Y3이 CH인 화학식 39의 화합물은 반응식 17에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 44의 화합물 [여기서 R19 및 R20은 독립적으로 (C1 -10)알킬기 (예를 들어 메틸 또는 에틸)이거나 R19 및 R20 둘 다는 함께 결합하여 (C2 -10)알킬리덴기를 생성한다]로부터 반응식 13 및 15에 개략적으로 도시된 것과 유사한 순서로 제조할 수 있다. 화학식 44의 화합물 [여기서 R3, R17, R19 및 R20는 상기에서 정의되었고 X는 O이다]을 화학식 28의 시약과 반응시켜 화학식 45의 화합물을 수득한다. 화학식 29의 시약으로 후속적으로 처리하여 화학식 46의 화합물을 수득하고 이를 예를 들어 염산과 같은 산으로 탈보호시켜 X가 O인 화학식 39의 화합물을 수득한다.
<반응식 18>
Figure pct00020
화학식 2의 화합물은 반응식 18에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 9의 화합물 [여기서 X'는 상기에 정의되어 있다]로부터의 X'기를 화학식 HNR4R5 [여기서 R4 및 R5는 상기에 정의되어 있다]의 아민에 의해 직접 치환시켜 제조할 수 있다. 대안으로 X'기의 치환은 화학식 47의 히드라진 시약 [여기서 R4는 상기에 정의되어 있고 R21 및 R22는 H, 알킬 또는 아릴기일 수 있다]을 사용하여 수행하여 화학식 48의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어 라니 니켈을 사용하여 질소-질소 결합을 분열시켜 화학식 2의 화합물 [여기서 R4는 상기에 정의되어 있고 R5는 H이다]을 수득한다.
<반응식 19>
Figure pct00021
유사한 순서의 반응을 반응식 19에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 10의 화합물로부터 출발하여 수행할 수 있고 그에 의하여 화학식 HNR4R5의 시약 또는 화학식 47을 사용한 N-아릴화 반응을 전이 금속 촉매를 사용하여 수행한다.
R4 및 R5 둘 다가 H인 화학식 2의 화합물은 반응식 20에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 10의 화합물로부터 전이 금속 촉매 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 사용한 화학식 49의 이민 [여기서 R23 및 R24는 독립적으로 페닐 또는 임의로 치환된 페닐 고리이다]의 N-아릴화에 의해 화학식 50의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 이민 관능기를 가수분해시켜 R4 및 R5 둘 다가 H인 화학식 2의 화합물을 수득한다. 대안으로 화학식 1의 화합물은 Ar기의 도입(installation)에 이어서 벤조페논 이민의 가수분해에 의해 화학식 48의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다.
화학식 HNR4R5의 시약을 반응식 18에 개략적으로 도시된 것과 유사한 순서로 화학식 1의 화합물을 생성하는 반응식 4에서 화학식 47의 시약으로 대치할 수 있다. 유사하게 화학식 46 및 화학식 47의 시약이 반응식 19 및 반응식 20에 개략적으로 도시된 것과 유사한 순서로 화학식 1의 화합물을 생성하는 반응식 5에서 HNR4R5의 시약을 대치할 수 있다.
<반응식 20>
Figure pct00022
화학식 1의 화합물 [여기서 Y1, Y2 및 Y3은 모두 N이고 R4 및 R5는 둘 다 H이다]은 반응식 21에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 51의 아미딘을 화학식 52의 디알킬시아노카르본이미도디티오에이트 [여기서 R25는 알킬기이다]와 반응시켜 화학식 53의 아미노티오알킬-1,3,5-트리아진을 수득하고, 여기에 상기 개략적으로 도시된 방법 중 하나를 사용하여 방향족 잔기를 커플링시켜 화학식 54의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어 라니 니켈을 사용하여 화학식 54의 화합물로부터 티오알킬기를 제거하여 화학식 1의 화합물 [여기서 Y1, Y2 및 Y3은 모두 N이고 R4 및 R5는 둘 다 H이다]을 수득한다.
<반응식 21>
Figure pct00023
R2가 상기에 정의되어 있는 화학식 3의 화합물은 반응식 22에 개략적으로 도시된 바와 같이 화학식 R2-금속의 유기금속 시약 또는 수소화물 환원제를 화학식 55의 화합물 [여기서 E는 케톤 또는 알데히드에 대한 적합한 친전자성 전구체기, 예컨대 니트릴 또는 아미드 관능기, 예컨대 와인랩(Weinreb) 아미드이다]에 가함으로써 제조할 수 있다. 유사한 방식으로, 화학식 11, 화학식 15 및 화학식 33의 화합물을 제조할 수 있다.
<반응식 22>
Figure pct00024
화학식 I에 따른 본 발명의 아미노-헤테로아릴 유도체는 하나 이상의 키랄성의 중심을 함유할 수 있고, 따라서 부분입체이성질체를 포함하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 실질적으로 함유하지 않은, 즉 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 특히 1% 미만의 또 다른 입체이성질체와 회합된, 그의 범주내에서 앞서 언급한 입체이성질체 및 화학식 I의 화합물의 개별 R, S, R/S 및 S/S 이성질체 각각 및 그의 염, 및 임의의 분율로 이러한 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
정제된 입체이성질체는 키랄 염 형태의 결정화, 키랄 크로마토그래피 분할 또는 효소법을 사용한 분할과 같은 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 주지되어 있다. 문헌 ['Advanced Organic Chemistry' (March J., New York, Wiley (1985)] 및 ["Chirality in Industry" (Edited by A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Cosby, 1992; John Wiley)]에 기재된 방법을 사용할 수 있다.
또한 본 발명은, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에서 인용된 것과 동일한 본 발명의 화학식 I의 동위원소-표지된 아미노-헤테로아릴 유도체를 포함한다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 인, 불소 및 염소의 동위 원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl 각각이 포함된다. 화학식 I의 특정 동위 원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위 원소는 그의 용이한 제조 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 중수소 (즉, 2H)와 같은 중 동위 원소 (heavier isotope)는 보다 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있고 (예를 들어, 생체내 반감기가 증가하거나 투여량 요건이 감소됨) 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은, 적절한 동위 원소 표지된 시약을 동위 원소로 표지되지 않은 시약 대신 사용하여, 반응식에서 및/또는 하기 실시예에서 개시된 것들과 유사한 절차에 따라서 일반적으로 제조할 수 있다.
제약상 허용되는 염은, 화학식 I의 화합물의 자유 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산 및 황산, 또는 유기 산, 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산 및 메탄 술폰산 등으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 염산 및 L-(+)-타르타르산에 의해 수득된 염이 바람직하다.
본 발명의 아미노-헤테로아릴 유도체는 용매화되지 않은 형태로 뿐만 아니라 용매화된 형태로 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적상 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 여겨진다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 아미노-헤테로아릴 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제와 혼합하여, 및 임의로 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 용어 "허용되는"은 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 것을 의미한다. 조성물은 투여를 위한 단위 투여 형태 모두에서 예를 들어 경구, 설하, 피하, 정맥내, 경막외, 척추강내, 근육내, 경피, 폐, 국소, 안구 또는 직장 투여 등에 적합한 것을 포함한다. 바람직한 투여 경로는 경구 경로이다.
경구 투여용으로, 활성 성분은 불연속 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여용으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위-용량 또는 다수회-용량 용기에, 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플 중에 예를 들어 예정량의 주사액으로 존재할 수 있고, 또한 사용 전에 멸균액 담체, 예를 들어 물의 부가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결건조(lyophilized)) 조건에 저장될 수 있다.
이러한 제약상 허용되는 보조제와 혼합되어, 예를 들어 표준 참조문헌 [Gennaro, A.R. et al ., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 특히 Part 5: Pharmaceutical Manufacturing) 참조]에 기재된 바와 같이, 활성제는 고체 투여 단위, 예컨대 환제, 정제로 압축될 수 있거나, 캡슐, 좌제 또는 패치로 가공될 수 있다. 제약상 허용되는 액체에 의해 활성제를 액체 조성물로서, 예를 들어 주사 제제로서, 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태로, 또는 스프레이, 예를 들어 비강 스프레이로서 적용시킬 수 있다.
고체 투여 단위를 제조하기 위하여, 통상의 첨가제, 예컨대, 충전재, 착색제, 중합체성 결합제 등의 사용이 고려된다. 일반적으로 활성 화합물의 기능에 지장을 주지 않는 임의의 제약상 허용되는 첨가제를 사용할 수 있다. 본 발명의 활성제와 함께 고체 조성물로서 투여될 수 있는 적합한 담체는 적합한 양으로 사용되는, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여용으로, 제약상 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는, 수성 현탁액, 등장 식염수 용액 및 멸균 주사용 용액을 사용할 수 있다.
본 발명은 추가로 전술한 바와 같은 제약 조성물을 상기 조성물에 적합한 포장재와 조합하여 포함하고, 상기 포장재는 전술한 바와 같은 용도를 위한 조성물의 사용에 대한 지침을 포함한다.
본 발명의 아미노-헤테로아릴 유도체는 HEK 세포에서 발현된 인간 HCN1 채널을 사용한 패치 클램프 전기생리학에 의해 측정된 바와 같이 Ih 채널의 억제제인 것으로 밝혀졌다 (국제 특허출원 WO 01/090142: "Full length human HCN1 Ih channel subunits and variants"- Akzo Nobel N.V. 참조).
본 발명의 화합물은 Ih 채널의 조정을 통해 매개되는 통증, 바람직하게는 신경병증성 또는 염증성 통증, 예컨대 삼차 신경통, 포진후(post herpetic) 신경통 (대상포진(shingles)에 따르는 통증), 당뇨병성 신경병증, 절단술 후의 환지 통증(phantom limb pain), 다발성 경화증, 화학요법 후의 통증, 섬유근육통 (만성 근육통 장애), HIV 감염, 알콜 중독증, 암 (말초 신경 상의 암의 직접 결과로서 또는 일부 화학요법 약물의 부작용으로서) 및 비정형 안면통과 같은 병태에서 일어나는 신경병증성 통증의 치료에 유용성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 약물, 예를 들어 진통제, 예컨대 오피오이드 및 COX-2 선택적 억제제를 포함하여 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)과 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간에게 충분한 양으로 및 충분한 양의 시간 동안 투여하여 증상을 경감시킬 수 있다. 설명적으로, 인간에 대한 투여량 수준은 체중 kg 당 0.001 내지 50 mg의 범위, 바람직하게는 체중 kg 당 0.01 내지 20 mg의 투여량일 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 설명된다.
방법
일반 화학 절차
모든 시약은 통상의 시판 공급원으로부터 구매하거나 시판 공급원을 사용한 문헌 절차에 따라서 합성하였다. 양성자 NMR (1H NMR)을 브루커(Bruker) DPX 400 분광측정계 상에서 수득하고 내부 테트라메틸실란 (TMS)을 표준으로 하였다. 질량 스텍트럼은 시마즈(Shimadzu) LC-8A (HPLC) PE 사이엑스(Sciex) API 150EX LCMS 상에서 기록하였다.
중간체 화합물
화합물 1a: 1-(디메틸아미노)-4,4- 디메톡시펜트 -1-엔-3-온
Figure pct00025
3,3-디메톡시-2-부타논 (24.96 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (25.09 mL)을 합하고 밤새 100℃로 가열하였다. 추가로 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5 mL)을 가하고 가열을 하루 더 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 34.29 g의 4-(1,1-디메톡시에틸)-피리미딘-2-아민을 갈색 오일로서 수득하였다.
유사한 방식으로 하기를 제조하였다:
1b : 3,3-디메톡시-2-펜타논으로부터 출발하여 1-(디메틸아미노)-4,4- 디메톡시헥스 -1-엔-3-온.
1c : 1,1-디메톡시-2-프로파논으로부터 출발하여 1-(디메틸아미노)-4,4- 디메톡시부트 -1-엔-3-온.
1d : 1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에타논 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복스알데히드로부터 두 단계로 제조됨)로부터 출발하여 1-(2,2-디메틸-1,3-디 옥솔란 -4-일)-3-(디메틸아미노) 프로프 -2-엔-1-온.
화합물 2a : 4-(1,1- 디메톡시에틸 )피리미딘-2-아민
Figure pct00026
1-(디메틸아미노)-4,4-디메톡시펜트-1-엔-3-온 ( 1a ) (34.29 g)을 에탄올 (750 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (65.3 g) 및 구아니딘 히드로클로라이드 (20.77 g)를 가하고 생성 현탁액을 밤새 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 물과 함께 밤새 교반하고, 여과하고 진공 오븐 중에서 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (21.01 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 디클로로메탄 (3 x 700 mL)으로 추출하고 합해진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하여 추가의 수확량 (10.6 g)의 표제 화합물을 수득하였다.
유사한 방식으로 하기를 제조하였다:
2b: 1-(디메틸아미노)-4,4-디메톡시헥스-1-엔-3-온 ( 1b ) 및 구아니딘 히드로클로라이드로부터 출발하여 4-(1,1- 디메톡시프로필 )피리미딘-2-아민.
2c: 1-(디메틸아미노)-4,4-디메톡시부트-1-엔-3-온 ( 1c ) 및 구아니딘 히드로클로라이드로부터 출발하여 4-(1,1- 디메톡시메틸 )피리미딘-2-아민.
2d : 4-(1,1-디메톡시에틸)피리미딘-2-아민 ( 1a ) 및 N-메틸 구아니딘 히드로클로라이드로부터 출발하여 4-(1,1- 디메톡시메틸 )-2-(N- 메틸아미노 )피리미딘.
2e : 1-(디메틸아미노)-4,4-디메톡시펜트-1-엔-3-온 ( 1a ) 및 피롤리딘-1-카르복스이미다미드 히드로아이오다이드로부터 출발하여 4-(1,1- 디메톡시에틸 )-2-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘.
2f : 1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 ( 1d ) 및 구아니딘 히드로클로라이드로부터 출발하여 4-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)피리미딘-2-아민.
화합물 3a : 1-(2- 아미노피리미딘 -4-일) 에타논
Figure pct00027
테트라히드로푸란 (2 L) 중 4-(1,1-디메톡시에틸)피리미딘-2-아민 ( 2a ) (180 g)의 교반 용액에 2M 염산 용액 (980 mL)을 가하고 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 대부분의 용매를 진공 중에 제거하고 잔류하는 수용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 엷은 갈색(sandy coloured) 침전물을 여과해내고 40℃에서 진공 중에 건조시켜 표제 화합물 (112 g)을 수득하였다.
유사한 방식으로 하기를 제조하였다:
3b : 4-(1,1-디메톡시프로필)피리미딘-2-아민 ( 2b )으로부터 출발하여 1-(2- 아미노피리미딘 -4-일)프로파논.
3c : 4-(1,1-디메톡시메틸)-2-(N-메틸아미노)피리미딘 ( 2d )으로부터 출발하여 1-[2-(N-메틸아미노)피리미딘-4-일] 에타논.
3d : 4-(1,1-디메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘 ( 2e )으로부터 출발하여 1-(2-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-4-일) 에타논.
화합물 4a : 2- 클로로 -4- 아세틸피리딘
Figure pct00028
질소-분위기하에 무수(dry) 에테르 중 2-클로로-4-시아노피리딘 (41.6 g)의 용액에 메틸마그네슘 아이오다이드 (200 mL, 에테르 중 3M)를 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 수집하고 1000 g 얼음, 500 mL 물 및 250 mL 6N HCl의 혼합물 상에 즉시 부었다. 수용액을 실온에 이르게 한 다음 에테르 (800 mL)로 추출하고 합해진 유기층을 건조 (황산나트륨)시키고 증발시켜 적색 오일을 수득하고 이는 방치시 결정화하였다. 당해 물질을 에테르 (약 300 mL)와 헵탄 (약 50 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 아세톤/드라이-아이스 조(bath)에서 냉각하여 황색 고체를 생성시키고 이를 여과하고 30분 동안 공기-건조시켜 표제 화합물 (21.7 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 5a : 1-(2- 아미노피리미딘 -4-일)에탄올
Figure pct00029
1-(2-아미노피리미딘-4-일)에타논 (화합물 3a) (0.5 g)을 50 mL 메탄올에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 수소화붕소나트륨 (0.138 g)을 나누어 가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (20 mL)을 가하고 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (270 mg)을 무색 오일로서 수득하고 이를 방치시 고화하였다
유사한 방식으로 하기를 제조하였다:
5b : 1-(2-아미노피리미딘-4-일)프로파논 ( 3b )으로부터 출발하여 1-(2- 아미노피리미딘 -4-일) 프로판올.
5c : 1-[2-(N-메틸아미노)-피리미딘-4-일]-에타논 ( 3c )으로부터 출발하여 1-[2-(N-메 틸 아미노)피리미딘-4-일]에탄올.
5d : 2-클로로-4-아세틸피리딘 ( 4a )으로부터 출발하여 1-(2- 클로로피리딘 -4-일)에탄올 .
화합물 6a : (R)-1-(2- 아미노피리미딘- 4- 일 )에탄올
Figure pct00030
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (600 mL) 중 1-(2-아미노피리미딘-4-일)에타논 (화합물 3a ) (59.8 g)의 용액에 클로로[(1R,2R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐-1,2-에탄디아민] (p-시멘)루테늄 (II) (3.35 g)을 가하였다. 그 다음 생성된 진한 오렌지색 용액을 아르곤으로 퍼징하고 포름산-트리에틸아민 복합체 (5:2) (189 g)를 가하였다. 반응물을 아르곤의 분위기 하에 실온에서 1 h 동안 교반한 다음 감압하에 증발건조시켜 암갈색 잔류물을 수득하고 이를 디클로로메탄 및 최소 용적의 메탄올에 용해시키고 디클로로메탄 중 4 내지 10% 메탄올로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (29.2 g)을 수득하였고 이는 키랄 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의하면 2.4%:97.6% 비의 거울상이성질체이었다.
유사한 방식으로 하기를 제조하였다:
6b : 1-(2-아미노피리미딘-4-일)에타논 ( 3a )으로부터 출발하고 촉매로서 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐-1,2-에탄디아민] (p-시멘)루테늄 (II)을 사용하여 (S)-1-(2- 아미노피리미딘 -4-일)에탄올.
6c : 1-(2-아미노피리미딘-4-일)프로파논으로부터 출발하고 촉매로서 클로로[(1R,2R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐-1,2-에탄디아민] (p-시멘)루테늄 (II)을 사용하여 (R)-1-(2- 아미노피리미딘 -4-일) 프로판올
6d : 1-(2-아미노피리미딘-4-일)프로파논으로부터 출발하고 촉매로서 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐-1,2-에탄디아민] (p-시멘)루테늄 (II)을 사용하여 (S)-1-(2- 아미노피리미딘 -4-일) 프로판올.
6e : 1-[2-(N-메틸아미노)피리미딘-4-일]에타논 ( 3c )으로부터 출발하고 촉매로서 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐-1,2-에탄디아민] (p-시멘)루테늄 (II)을 사용하여 (S)-1-(2-N- 메틸아미노피리미딘 -4-일)에탄올.
6f : 1-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)에타논 ( 3d )으로부터 출발하고 촉매로서 클로로[(1R,2R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐-1,2-에탄디아민] (p-시멘)루테늄 (II)을 사용하여 (R)-1-(2-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-4-일)에탄올.
화합물 7a : 2- N -( 벤질옥시카르보닐 )아미노-4-(1,1- 디메톡시메틸 )피리미딘
Figure pct00031
테트라히드로푸란 (300 mL) 중 4-(1,1-디메톡시메틸)피리미딘-2-아민 ( 2c ) (15 g)의 용액에 물 (200 mL) 중 탄산나트륨 (37.6 g)의 용액을 가하였다. 당해 용액에 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 벤질 클로로포르메이트 (50.6 mL)의 용액을 적가하였다. 실온에서 3시간 후 교반을 중지하고 혼합물의 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합해진 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고 진공 하에 농축하여 황색 액체를 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸 아세테이트)에 의해 3회 정제하여 표제 화합물 (17.95 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 8a :2- N -( 벤질옥시카르보닐 )아미노-4- 포르밀 -피리미딘
Figure pct00032
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 2-N-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-(1,1-디메톡시메틸)피리미딘 ( 7a ) (17.96 g)의 용액에 HCl (1M, 150 mL) 수용액을 가하고 생성 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 산성 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액을 가하여 염기성화 (pH > 10)하고 층을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 그 다음 합해진 유기층을 합하고, 건조 (황산나트륨)시키고 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (14.1 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 9a : 1-[2-(N- 벤질옥시카르보닐아미노 )피리미딘-4-일]-2,2,2- 트리플루오로에 탄올
Figure pct00033
질소 하 무수 N,N-디메틸포름아미드 (800 mL) 중 2-N-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-포르밀-피리미딘 ( 8a ) (40 g)의 용액에 일부 분자체를 가하였다. 30분 동안 교반 후, 탄산칼륨 (2.15 g) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (26.5 g)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (1000 mL)상에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하고, 반(half) 포화 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 건조 (황산나트륨) 시키고 100 g 실리카 상으로 흡수시킨 후 중력 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (18.49 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 10 : 1-[2- 아미노피리미딘 -4-일]-2,2,2- 트리플루오로에탄올
Figure pct00034
질소-분위기 하에 에탄올-테트라히드로푸란 (1:1) (500 mL) 중 1-[2-(N-벤질옥시카르보닐아미노)피리미딘-4-일]-2,2,2-트리플루오로에탄올 ( 9a )의 용액에 탄소상 팔라듐 (785 mg)을 가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (기구(balloon))하에 두고 실온에서 교반하였다. 45분 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축하여 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 99:1 내지 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.52 g)을 수득하였다.
화합물 11a : 1-(2- 아미노피리미딘 -4-일) 에타논 옥심
Figure pct00035
에탄올 (70 mL) 및 물 (14 mL) 중 1-(2-아미노피리미딘-4-일)에타논 ( 3a ) (4 g)의 현탁액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.05 g) 이어서 아세트산나트륨 (7.18 g)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 물을 가하고 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하고 진공 중에서 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 생성물 (4.29 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
유사한 방식으로 제조하였다:
11b : 1-(2-아미노피리미딘-4-일)프로파논 ( 3b )으로부터 1-(2- 아미노피리미딘 -4-일)프로파논 옥심.
화합물 12a : 1-(2- 아미노피리미딘 -4-일) 에틸아민
Figure pct00036
1-(2-아미노피리미딘-4-일)에타논 ( 3a ) (4.29 g)을 에탄올/ 테트라히드로푸란 (1:1, 400 mL)에 용해시켰다. 현탁액을 아르곤으로 포화시켰다. 라니 니켈 (물 중 50% 슬러리, 약 4 mL)을 가하고 수소를 플라스크에 도입하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (기구)하에 교반하였다. 추가의 라니 니켈 (물 중 50% 슬러리, 약 4 mL)을 4일 후에 가하였다. 10일 후 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 에탄올/테트라히드로푸란 (1:1, 150 mL)에 용해시키고 당해 혼합물을 아르곤을 통해 버블링시키고, 라니 니켈 (물 중 50% 슬러리, 약 4 mL)을 가하고 반응 혼합물을 8 bar 수소압 하에 두고 교반하였다. 4일 후 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하고 진공 중에 농축하여 4.4 g의 암갈색 고체를 수득하고 이를 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 5% 트리에틸아민 내지 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.54 g)을 수득하였다.
유사한 방식으로 제조하였다:
12b : 1-(2-아미노피리미딘-4-일)프로파논 옥심 ( 11b )으로부터 출발하여 1-(2-아 미노피리미 딘-4-일) 프로필아민.
화합물 13a: 1-(2- 히드라지노피리딘 -4-일)에탄올
Figure pct00037
1-(2-클로로피리딘-4-일)에탄올 ( 5d ) (14.3 g)을 히드라진 수화물 (275 mL)에 용해시켰다. 생성 혼합물을 밤새 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하여 황색 오일을 수득하고 이를 소 용적의 메탄올에 용해시키고 에테르를 가하였고, 이로써 백색 고체가 침전되었다. 수득된 현탁액을 30분 동안 교반하고 여과하고, 잔류물 (히드라진 히드로클로라이드)을 폐기하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (13.7 g)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
화합물 14a: 1-(2- 아미노피리딘 -4-일)에탄올
Figure pct00038
1-(2-히드라지노피리미딘-4-일)에탄올 ( 13a )을 에탄올 (300 mL)에 용해시키고 라니-Ni (35 mL, 물 중 50% 슬러리)을 가하였다. 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고, 수소 분위기 (기구)하에 두고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하여 적색 오일을 수득하고 이를 메탄올에 용해시키고 실리카상으로 농축한 후 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.0 g)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
화합물 15 : 1-(4-아미노-6-( 메틸티오 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)에탄올
Figure pct00039
질소 분위기 하에 2-히드록시프로판이미드아미드 히드로클로라이드 (4.97 g)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL)에 현탁시키고 수소화나트륨 (1.66 g, 광유 중 60 wt%)을 한번에 가하였다. 가스 발생이 중단되었을 때 백색 현탁액을 65℃로 가열하였다. 1 h 후 디메틸 시아노카르본이미도디티오에이트 (6.24 g)를 가하고 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물 (200 mL)로 연화처리하였다. 생성 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고 수성층을 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고 농축한 후 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 황색 오일로서 수득하고 이를 방치시 고화하였다.
화합물 16a : 4-(1-(2- 클로로페녹시 )에틸)-6-( 메틸티오 )-1,3,5- 트리아진 -2-아민
Figure pct00040
무수 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 1-(4-아미노-6-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2-일)에탄올 ( 15 ) (203 mg)의 용액에 2-클로로페놀 (0.122 mL)을 가하고 트리페닐포스핀 (314 mg)에 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.233 mL)를 적가하였다. 용액을 실온에서 80분 동안 교반한 다음 진공 중에 농축하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액 (2 x 40 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄-메탄올의 1:1 혼합물 그 다음 디클로로메탄-메탄올의 1:1 혼합물 중 2N 암모니아로 용리하는 SCX 크로마토그래피에 의해 이어서 디클로로메탄 중 1% 아세토니트릴을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (207 mg)을 수득하였다.
유사한 방식으로 제조하였다:
16b : 2-클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 4-(1-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )에틸)-6-( 메틸티오 )-1,3,5- 트리아진 -2-아민.
화합물 17: 1-(4-아미노-1,3,5- 트리아진 -2-일)에탄올
Figure pct00041
에탄올 (20 mL) 중 1-(4-아미노-6-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2-일)에탄올 ( 15 ) (398 mg)의 용액에 물 (6 mL) 중 라니 니켈 50% 슬러리를 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 85℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (230 mg)을 수득하였다.
화합물 18a: (R)-2- 브로모 -6-(1-(2- 클로로페녹시 )에틸)피리딘
Figure pct00042
N2 하에 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (S)-1-(6-브로모피리딘-2-일)에탄올 (1 g) (문헌 [S. Ishikawa, T. Hamada, K. Manabe, and S. Kobayashi, Synthesis 2005, 13, 2176-2182]의 방법에 의해 제조됨), 2-클로로페놀 (0.615 mL, 0.764 g) 및 트리페닐포스핀 (1.558 g)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.17 mL, 1.2 g)의 용액을 적가하고 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음, 헵탄을 가하여 트리페닐포스핀 옥시드 부산물을 침전시켰다. 여과하고 여과물을 증발시킨 후 헵탄/에틸 아세테이트 8:2로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.45 g)을 투명 액체로서 수득하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
18b : 2-클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-2- 브로모 -6-(1-(2,4- 디플루오로페녹시 )에틸)피리딘.
18c : 3-플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-2- 브로모 -6-(1-(3- 플루오로페녹시 )에틸)피리딘.
화합물 19 : 1-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에탄올
Figure pct00043
메탄올 (300 mL) 중 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리미딘-2-아민 ( 2f ) (7.18 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (10.49 g)을 가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 탄산나트륨을 통해 여과하고 진공 하에 농축하여 갈색 고체를 수득하고 이를 N,N-디메틸포름아미드 (400 mL)에 용해시키고 여기에 이미다졸 (5.2 g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (7.7 g)를 가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 실리카 상에서 농축하고 헵탄 중 50% 내지 75% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (850 mg)을 수득하였다.
화합물 20a : 4-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )에틸)-피리미딘-2-아민
Figure pct00044
디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄올 ( 19 ) (640 mg), 2-클로로-4-플루오로페놀 (696 mg) 및 트리페닐포스핀 (1246 mg)의 용액에 디클로로메탄 (20 mL) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트의 용액을 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반한 후 여과하고 여과물을 실리카 칼럼에 적용시키고 헵탄 중 10 내지 100% 에테르로 용리하였다. 생성물 함유 분획을 농축하여 표제 화합물 (835 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
20b : 3-플루오로페놀로부터 출발하여 4-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-(3-플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민.
화합물 21a : 2-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )에탄올
Figure pct00045
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)에틸)-피리미딘-2-아민 ( 20a ) (830 mg)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 g)를 가하고 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (348 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
21b : 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민 ( 20b )으로부터 출발하여 2-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2-(3- 플루오로페녹시 )에탄올.
실시예
실시예 1A : (R)-4-(1-(3- 플루오로페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민
Figure pct00046
(S)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 6b ) (7.75 g), 3-플루오로페놀 (6.87 g) 및 트리페닐포스핀 (16.07 g)을 질소하 테트라히드로푸란 (150 mL)에 가하고 0℃ (염수/얼음 조)로 냉각하였다. 생성된 갈색 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (12.06 mL, 12.39 g)를 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 용액으로서 적가하였다. 반응물을 적가하는 내내 0 내지 2℃로 유지시킨 다음 밤새 실온으로 가온하였다. 용매를 감암 하에 제거한 후 조 생성물을 실리카 플러그 상으로 로딩하고 헵탄/에틸 아세테이트 7:3으로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 (6.2 g)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다, MS (ES) : m/z 234.0 [M + H]+; [α]D -153.0 (메탄올, c = 1.8 mg/ml).
유사한 방식으로 하기를 제조하였다:
1B : 2-클로로-5-플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2- 클로로 -5- 플루오로페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 268 [M + H]+.
1C : 2-클로로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2- 클로로페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 250 [M + H]+.
1D : 2-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2- 트리플루오로메틸 페녹시)에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 284 [M + H]+; [α]D -179.6 (메탄올, c = 0.9 mg/ml).
1E : 2,5-디플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2,5- 디플루오로페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 252 [M + H]+.
1F : 2-클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2- 클로로 -4- 플루오 로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 268 [M + H]+; [α]D -164.7 (메탄올, c = 2 mg/ml)
1G : 3-브로모페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(3- 브로모페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 295 [M + H]+; [α]D -164.7 (메탄올, c = 2 mg/ml)
1H : 2,5-디클로로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2,5- 디클로로페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 284 [M]+.
1I : 2,4-디플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2,4- 디플루오로페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 252 [M + H]+; [α]D -57.2 (메탄올, c = 3.7 mg/ml)
1J : 2,3-디플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2,3- 디플루오로페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 252 [M + H]+.
1K : 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 302 [M + H]+.
1L : 2-클로로-5-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2- 클로로 -5-트 리플루오로메틸페녹 시)에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 318 [M + H]+.
1M : 3-메틸페놀 (m-크레졸)로부터 출발하여 (R)-4-(1-(3- 메틸페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 230 [M + H]+.
1N : 2-클로로-5-메틸페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2- 클로로 -5- 메틸페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 264 [M + H]+.
1O : 2-클로로-4-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2- 클로로 -4-트 리플루오로메틸페녹 시)에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 318 [M + H]+.
1P : 3,4-디메톡시페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(3,4- 디메톡시페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 276 [M + H]+; [α]D -99.7 (메탄올, c = 1 mg/ml)
1Q : (S)-1-(2-N-메틸아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 6e ) 및 2-클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )에틸)-N- 메틸피리미 딘-2-아민, MS (ES) : m/z 282 [M + H]+.
1R : (S)-1-(2-N-메틸아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 6e ) 및 3-플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(3- 플루오로페녹시 )에틸)-N- 메틸피리미딘 -2-아민, MS (ES) : m/z 248 [M + H]+.
1S : (S)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 6b ) 및 3-메톡시-2-(1H)-피리돈으로부터 출발하여 (R)-4-(1-(3- 메톡시피리딘 -2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 247 [M + H]+; [α]D -147.2 (메탄올, c = 1.6 mg/ml)
1T : 3-플루오로페놀 및 (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올로부터 출발하여 (S)-4-(1-(3- 플루오로페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 234 [M + H]+; [α]D +145.6 (메탄올, c = 1.33 mg/ml).
1U : 2-트리플루오로메틸페놀 및 (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올로부터 출발하여 (S)-4-(1-(2- 트리플루오로메틸페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 284 [M + H]+.
1V : 2,5-디플루오로-페놀 및 (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올로부터 출발하여 (S)-4-(1-(2,5- 디플루오로페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 268 [M + H]+.
1W : 3-브로모페놀 및 (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올로부터 출발하여 (S)-4-(1-(3-브로모페녹시)에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 296 [M + H]+; [α]D -132.3 (메탄올, c = 8.3 mg/ml)
1x : (S)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)프로판올 ( 6d ) 및 2-클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)프로필)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 282 [M + H]+; [α]D -128 (클로로포름, c = 0.5 mg/ml)
1Y : (S)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)프로판올 ( 6d ) 및 3-플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(3- 플루오로페녹시 )프로필)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 248 [M + H]+; [α]D -104 (클로로포름, c = 0.5 mg/ml)
1Z : (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)프로판올 ( 6c ) 및 3-플루오로페놀로부터 출발하여 (S)-4-(1-(3- 플루오로페녹시 )프로필)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 248 [M + H]+; [α]D +99 (클로로포름, c = 0.5 mg/ml)
실시예 1a 에 대해 기재된 바와 같은 동일한 방식으로 하기를 제조하였다:
실시예 2A : 3-트리플루오로메틸페놀 및 1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올로부터 출발하여 4-(1-(3- 트리플루오로메틸페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 284 [M + H]+.
2A : 3-클로로페놀 및 1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올로부터 출발하여 4-(1-(3-클 로로 페녹시)에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 250 [M + H]+.
2C : 3-트리플루오로-메톡시페놀 및 1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올로부터 출발하여 4-(1-(3- 트리플루오로메톡시페녹시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 300 [M + H]+.
2D : (S)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 6b ) 및 3-(트리플루오로메틸)-벤젠티올로부터 출발하여 (R)-4-(1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐티오 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 298 [M - H]+.
2E : (S)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 (화합물 6b) 및 2-클로로벤젠티올로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2- 클로로페닐티오 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 266 [M + H]+.
2F : (S)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 6b ) 및 3-플루오로벤젠티올로부터 출발하여 (R)-4-(1-(3- 플루오로페닐티오 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 250 [M + H]+.
2G : (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)프로판올 ( 6c ) 및 2-클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 (S)-4-(1-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )프로필)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 282 [M + H]+; [α]D +128.9 (클로로포름, c = 0.5 mg/ml)
2H : 1-(2-아미노피리딘-4-일)에탄올 ( 14a ) 및 2-클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 4-(1-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )에틸)피리딘-2-아민, MS (ES) : m/z 267 [M+H]+.
2I : 1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)에탄올 ( 18 ) 및 2-클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 4-(1-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )에틸)-1,3,5- 트리아진 -2-아민, MS (ES) : m/z 269 [M + H]+.
2J: (R)-1-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)에탄올 ( 6f ) 및 2-클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 (R)-4-(1-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )에틸)-2-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘, MS (ES): m/z 322 [M + H]+.
2K: 1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-티올로부터 출발하여 (4-(1-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일티오 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES): m/z 301 [M + H]+.
실시예 3A: (R)-4-(1-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민
Figure pct00047
주위 온도에서 무수 N-메틸모르폴린 (4 mL) 중 (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 6a ) (250 mg)의 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (222 mg)를 가하고 용액을 30분 동안 교반한 다음 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-피리딘 (282 mg)을 가하고 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반한 다음 2분 동안 마이크로파 조사로 100℃로 가열한 다음 물 (50 mL)내로 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하고 약간 진공하에 공기 건조시켰다. 반-건조된 물질을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여기에 활성탄을 가한 다음 디칼라이트(dicalite)의 층을 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (359 mg)을 수득하였다, MS (ES) : m/z 285 [M + H]+.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
3B : 1-(2-아미노-피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 2-클로로-3-메톡시피리딘으로부터 출발하여 4-(1-(3- 메톡시피리딘 -2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 247 [M+H]+.
3C : 1-(2-아미노--피리딘-4-일)에탄올 ( 14a ) 및 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 4-(1-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥시 )에틸)피리딘-2-아민, MS (ES) : m/z 284 [M+H]+.
3D : 1-(2-아미노피리딘-4-일)에탄올 ( 14a ) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘으로부터 출발하여 4-(1-(4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2- 일옥시 )에틸)피리딘-2-아민, MS (ES) : m/z 285 [M+H]+.
실시예 4A: (R)-4-(1-(3- 메톡시피라진 -2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민
Figure pct00048
무수 N-메틸모르폴린 (15 mL) 중 (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 6a ) (1 g)의 용액에 수소화나트륨 (0.302 g, 오일 중 60% 분산)을 가하고 반응 온도를 수조를 사용하여 25℃ 미만으로 유지시켰다. 일단 첨가가 완료되면 냉각조를 제거하고 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 무수 N-메틸모르폴린 (2 mL) 중 2-클로로-3-메톡시피라진 (1.039 g)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (300 mL)내로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (4 X 100 mL)로 추출하고 합해진 유기물을 10% w/v 용액 염화리튬 용액 (2 x 100 mL) 이어서 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 100% 에틸 아세테이트로 용리하는 100 g 실리카 칼럼상에서 정제한 다음 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 (520 mg)을 수득하였다, MS (ES) : m/z 248 [M + H]+; [α]D -110.9 (메탄올, c = 2 mg/ml)
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
4B: 1-[2-아미노피리미딘-4-일]-2,2,2-트리플루오로에탄올 ( 10a ) 및 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 4-(2,2,2- 트리플루오로 -1-(3-(트 리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 339 [M + H]+.
4C : (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)프로판올 ( 6c ) 및 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 (R)-4-(1-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥시 )프로필)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 299 [M + H]+; [α]D -122.4 (클로로포름, c = 0.5 mg/ml).
4D : 1-[2-(N-메틸아미노)피리미딘-4-일]에탄올 ( 5c ) 및 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 4-(1-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥시 ))에틸)-N- 메틸피리미딘 -2-아민, MS (ES) : m/z 299 [M + H]+.
4E : 1-[2-(N-메틸아미노)피리미딘-4-일]에탄올 ( 5c ) 및 2-플루오로-6-메틸-피리딘으로부터 출발하여 4-(1-(6- 메틸 -피리딘-2- 일옥시 ))에틸)-N- 메틸피리미딘 -2-아민 , MS (ES) : m/z 245 [M + H]+.
4F : 1-[2-(N-메틸아미노)피리미딘-4-일]에탄올 ( 5c ) 및 2-클로로-3-브로모-5-메틸-피리딘으로부터 출발하여 4-(1-(3- 브로모 -5- 메틸 -피리딘-2- 일옥시 ))에틸)-N-메 틸피리미 딘-2-아민, MS (ES) : m/z 324 [M + H]+.
4G : 1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 4-(1-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 285 [M + H]+.
4H : 1-(2-아미노-피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 2,3-디클로로피리딘으로부터 출발하여 4-(1-(3- 클로로피리딘 -2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 251 [M + H]+.
4I : (S)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)프로판올 ( 6b ) 및 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 (S)-4-(1-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥시 )프로필)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 299 [M + H]+; [α]D -122.4 (클로로포름, c = 0.5 mg/ml).
4J : 1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-피라진 (문헌 [J. Med . Chem . 1978, 21, 536]에 기재된 바와 같이 3-(트리플루오로메틸)피라진 1-옥시드로부터 제조됨)으로부터 출발하여 4-(1-(6-( 트리플루오로메틸 )피라진-2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 286 [M + H]+.
4K : (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 (R)-4-(1-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 285 [M + H]+.
4L : 1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘으로부터 출발하여 4-(1-(6- 브로모 -4- 메틸피리딘 -2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 309 [M]+.
4M : 1-(2-아미노-피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 2-브로모-6-플루오로피리딘으로부터 출발하여 4-(1-(6- 브로모피리딘 -2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 297 [M+H]+.
4N : (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 2,3-디플루오로-피리딘으로부터 출발하여 (R)-4-(1-(6- 플루오로 -피리딘-2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 235 [M + H]+.
4O : 1-(2-아미노-피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 2-플루오로-6-메틸피리딘으로부터 출발하여 4-(1-(6- 메틸피리딘 -2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 231 [M+H]+.
4P : (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘으로부터 출발하여 (R)-4-(1-(4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 286 [M + H]+; [α]D -53.9 (메탄올, c = 1.7 mg/ml).
4Q : (R)-1-(2-아미노-피리미딘-4-일)에탄올 ( 5a ) 및 2-플루오로피리딘으로부터 출발하여 (R)-4-(1-(피리딘-2- 일옥시 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 217 [M + H]+; [α]D -92.1 (메탄올, c = 2.5 mg/ml).
실시예 5A: 4-(1-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일아미노 )에틸)피리미딘-2-아민
Figure pct00049
무수 질소 플러싱된 톨루엔 (40 mL) 중 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (526 mg), 1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-에틸아민 ( 12a ) (400 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP; 108 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (334 mg)의 용액을 아르곤으로 플러싱하였다. 팔라듐(II) 아세테이트 (26 mg)를 가하고 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고 에틸아세테이트 (3x 200 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (400 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하여 물질을 수득하고 이를 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 40% 에틸아세테이트 내지 헵탄 중 80% 에틸아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 중에 농축하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 241 mg의 표제 화합물을 투명 오렌지색 오일로서 수득하였다, MS (ES) : m/z 284 [M + H]+.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
5B : 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘으로부터 출발하여 4-(1-(4-( 트 리플루오로메틸)피리미딘-2- 일아미노 )에틸)피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 285 [M+H]+.
실시예 6: 4-(1-(3-( 메틸티오 )피리딘-2- 일옥시)에틸 )피리미딘-2-아민
Figure pct00050
무수 디메틸술폭시드 (10 mL) 중 (R)-4-(1-(6-플루오로-피리딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민 (389 mg) ((R)-4-(1-(6-플루오로-피리딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민에 대해 기재된 바와 같이 제조되나 1-(2-아미노피리미딘-4-일)에탄올로부터 출발함)의 용액에 나트륨 메탄티올레이트 (582 mg)를 가하고 용액을 5분 동안 교반한 다음 마이크로파 조사로 140℃에서 300초 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 물 (300 mL)내로 켄칭하고 생성 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켰다. 고체를 헵탄으로 연화처리하고 추가로 표제 화합물 (226 mg)을 담갈색 고체로서 수득하였다, MS (ES) : m/z 263 [M + H]+.
실시예 7A: (R)-6-(1-(2- 클로로페녹시 )에틸)피리딘-2-아민
Figure pct00051
(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (30 mg), 팔라듐 (II) 아세테이트 (7.2 mg) 및 탄산세슘 (0.365 g)을 온도계, 응축기 및 질소 주입구가 장착된 3-구 플라스크에 가하였다. 시스템을 질소로 퍼징한 다음 톨루엔 (40 mL) 중 (R)-2-브로모-6-(1-(2-클로로페녹시)에틸)피리딘 ( 18a ) (0.25 g) 및 벤조페논 이민 (0.174 g)의 용액을 가하고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 95℃에서 20 h 동안 가열하고, 냉각하고, 에테트로 희석하고 디칼라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 에테르로 세척하고 여과물을 감압 하에 농축하여 오렌지색 검(gum)을 수득하고 이를 헵탄 / 에틸 아세테이트 (7:3)로 용리하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 검을 수득하고 이를 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시킨 다음 2M HCl (3 ml)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 방치하였다. 혼합물을 헵탄 / 에틸 아세테이트 (7:3)로 용리하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 (88 mg)을 담황색 검으로서 수득하였다, MS (ES) : m/z 249 [M + H]+.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
7B : (R)-2-브로모-6-(1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸)피리딘 ( 18b )으로부터 출발하여 (R)-6-(1-(2,4- 디플루오로페녹시 )에틸)피리딘-2-아민, MS (ES) : m/z 251 [M+H]+.
7C : (R)-2-브로모-6-(1-(3-플루오로페녹시)에틸)피리딘 ( 18c ) 및 디메틸아민으로부터 출발하고, 산성 탈보호 단계를 생략하여 (R)-6-(1-(3- 플루오로페녹시 )에틸)-N,N-디메틸피리딘-2-아민, MS (ES) : m/z 261 [M+H]+.
7D : (R)-2-브로모-6-(1-(3-플루오로페녹시)에틸)피리딘 ( 18c ) 및 피롤리딘으로부터 출발하고, 산성 탈보호 단계를 생략하여 (R)-2-(1-(3- 플루오로페녹시 )에틸)-6-( 피롤리딘 -1-일)피리딘, MS (ES) : m/z 287 [M+H]+.
7E : (R)-2-브로모-6-(1-(3-플루오로페녹시)에틸)피리딘 ( 18c ) 및 아제티딘으로부터 출발하고, 산성 탈보호 단계를 생략하여 (R)-2-( 아제티딘 -1-일)-6-(1-(3- 플루오로페녹시 )에틸)피리딘, MS (ES) : m/z 273 [M+H]+.
실시예 8: 4-(1-(2- 클로로페녹시 )에틸)-1,3,5- 트리아진 -2-아민
Figure pct00052
에탄올 (10 mL) 중 4-(1-(2-클로로페녹시)에틸)-6-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2-아민 ( 16a ) (181 mg)의 용액에 가하였다. 라니-니켈을 시린지 (2.0 mL)에 의해 가하고 반응 혼합물을 85℃에서 40분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하고 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 에탄올/물 (1/1 v/v) 및 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 중에 농축하고 추가로 (디클로로메탄 중 1% 아세토니트릴로 용리하는) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 수득하였다, MS (ES) : m/z 251 [M + H]+.
실시예 9A: 4-(1-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )-2- 메톡시에틸 )피리미딘-2-아민
Figure pct00053
질소 대기하에 무수 테트라히드로푸란 중 2-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)에탄올 ( 21a ) (185 mg)의 용액에 수소화나트륨 (23 mg, 오일 중 60% 분산)을 가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 메틸 아이오다이드 (0.045 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 추가로 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액 상에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 진공 중에 건조시켰다. 헵탄 중 10 내지 100% 에테르로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg)을 오일로서 수득하고 이를 방치시 고화하였다, MS (ES) : m/z 298 [M + H]+.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
9B : 2-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(3-플루오로페녹시)에탄올 ( 21b )로부터 출발하여 4-(1-(3- 플루오로페녹시 )-2- 메톡시에틸 )피리미딘-2-아민, MS (ES) : m/z 264 [M + H]+.
실시예 10
자동 패치 클램프 전기생리학을 사용한 생물학적 시험
A : 세포 배양
HEK-hHCN1-2H10 세포를 225 cm2 플라스크에서 10% 태아클론(Fetalclone) II + 0.1 mM 비필수아미노산 + 1 mM 피루브산나트륨 + 10 mM HEPES + 0.5 mg/mL G418로 보충된 MEM (얼 염(Earle's salt)과 함께) 중에서 배양하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2 분위기 및 100% 상대 습도에서 50% 합류상태(confluent)가 될 때까지 통상적으로 유지시켰다. 사용 24시간 전에, 세포를 30℃에서 인큐베이션하여 HCN1 막 발현을 증가시키고 패치 클램프 실험 직전에 수확하였다. 성장 배지를 진공 하에 흡인하고 세포를 50 mL 둘베코(Dulbecco's) 포스페이트 완충 염수 (CaCl2 및 MgCl2 비함유; D-PBS) 중에서 세척하였다. 그 다음 세포를 0.1% 트립신 / 0.04% EDTA의 1:1 혼합물 5 mL 및 세포 해리 완충제 (CDS)와 함께, 37℃에서 2분 동안 인큐베이션하여 해리시켰다. 세포 해리를 5 mL 성장 배지를 가하여 종결시키고 그 후, 세포를 10 mL 피펫을 사용하여 3 내지 4회 온화하게 연화처리함으로써 기계적으로 해리시켰다. 세포를 혈구계를 사용하여 계수하고, 212 g에서 1½분 동안 원심분리에 의해 회수하고 5 mL의 여과된 외부 기록 용액 중에 재현탁시켰다 (하기 참조). 세포를 상기에서와 같이 원심분리에 의해 다시 회수하고 여과된 세포외 용액 중에 mL 당 2 X 106개 세포의 밀도로 재현탁시키고, 4 내지 5회 연화처리하였다. 세포를 이온워크스(IonWorks)로 즉시 옮겼다.
B: 패치 클램프 기록
자동 패치 클램프 기록을 이온워크스 콰트로(Quattro) (MDS 어날리티칼 테크놀로지스 (MDS Analytical Technologies))를 사용하여 수행하였다. 이온워크스 콰트로를 세포내 (mM 단위: K글루코네이트, 130; NaCl, 10; MgCl2, 1; EGTA, 1; HEPES, 10, pH　7.35) 및 세포외 용액 (mM 단위:　Na글루코네이트, 104; NaCl, 10; KCl, 30; MgCl2, 1; CaCl2, 1.8; Hepes, 10; 글루코스, 5; pH　7.35) 기록 용액으로 프라이밍(priming)하였다. 천공(perforated) 패치 클램프 기록을 0.1 mg/mL 암포테리신 B (0.36% DMSO 중)로 확립시키고 세포 전압을 -40 mV에서 클램핑하였다. 전세포 천공 패치 클램프 기록을 2개의 별개의 시행으로, 1초 동안 전압 단계 -80 mV 및 -120 mV로 수행하였고; 채널 활성화 이전에 -10 mV 전압 펄스를 사용하여 누출 차감(leak subtraction)을 수행하였다. 화합물을 12개의 농도로 시험하고 (절반 로그 간격; 1% DMSO) 전류 기록 사이에 10분 동안 인큐베이션하였다. 전세포 전류 100 pS 미만, 실 저항(seal resistance) < 50MΩ이거나 실험의 과정 중에 실 저항이 >50%까지 변하는 경우의 세포를 제외시켰다. 화합물 첨가 전후 둘 다에서, HCN에 의해 매개된 시간-의존성 전류의 진폭을, 시험 전압으로의 스테핑(stepping)시 과도적인 용량(capacity) 직후 기록된 전류와 정지상 진폭에 도달한 후 측정된 전류 사이의 차이로서 측정하였다. 데이터를 이온워크스 콰트로 시스템 소프트웨어 버전 2를 사용하여 처리하였고 표준 4개의 파라미터 로지스틱 함수(logistic function)를 사용하여 XLFit 4.1를 구비한 액티비티 베이스(Activity Base)에서 분석하였다. 농도 반응 곡선을 작성하고 hHCN1 채널에서의 화합물 효능을 적절한 신뢰 구간을 갖는 pEC50으로서 보고하였다.
본 발명의 화합물은 300 μM에서 Ih 전류를 >50%까지 차단시키고; 바람직한 세트의 화합물은 -80 mV 전압 단계에서 4 초과의 pEC50 활성을 가지며, 본 발명의 추가로 바람직한 화합물은 -80 mV 전압 단계에서 5 초과의 pEC50 활성을 갖는다.
실시예 11
신경병증성 통증의 래트 (청) 모델
본 모델에서, 좌측 L5 척수 신경의 견밀한(tight) 결찰에 의해 기계적 이질통을 유도하였다. 본 검정은 신경병증성 통증의 치료에서 임상적으로 사용되는 항경련제 (가바펜틴), 항우울제 (둘록세틴) 및 오피오이드 진통제 (모르핀)의 항이질통 효과를 입증하는데 성공적으로 사용되었다.
수컷 위스타르(Wistar) 래트 (수술시 228 내지 301 g 체중)를 본 연구에서 사용하였다. 래트를 퍼스펙스(perspex) 상자에 고도(elevated) (약 40 cm) 메시 플로어 상에 위치시키고 힘이 증가되는 (2.6 내지 167 mN) 필라멘트를 사용하여 기계적 자극 (교정된 본 프레이 필라멘트(von Frey filament))에 대한 래트의 회피 역치(withdrawal threshold)를 측정하였다. 본 프레이 필라멘트를 발의 평평한 면에 적용시키고 역치 반응을 업 앤 다운(up and down) 법을 사용하여 결정하였다 (문헌 [Chaplan S.R. et al., J. Neurosci. Methods 53: 55-63, 1994]; [Dixon. J. Ann.Rev.Pharmacol.toxicol. 20: 441-462, 1980]). 발을 예민하게 회피한다면 양성 반응으로 기록하였다. 시험을 위한 상한치로서 15 g의 컷-오프를 선택하였다. 기준선(baseline) 측정에 이어서 각각의 동물을 마취시키고 L5 척수 신경을 견밀히 결찰하였다. 동물을 적어도 3일의 기간 동안 수술로부터 회복하도록 하였다. 약물 투여 당일에 발 회피 역치를 재측정하였다 (0분). 이를 판독한 직후 래트에게 비히클 또는 시험 화합물을 경구 투여하고 화합물 투여 후 다양한 시점에서, 판독을 측정하였다.
데이터는 평균 ± s.e.m.으로서 표시하였다. 비-모수적 통계적 검정인 크러스컬-월리스 일원 분산 분석(Kruskal-Wallis one-way analysis of variance)을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 그 다음 처리군의 각각을 비-모수적 던 검정(Dunn's test)을 사용하여 비히클 군과 비교하였다. 또한 ED50 (이질통이 대략 50%까지 회복되는 용량) 값을 최저치 및 최고치에 대해 각각 0 및 15 g (컷-오프)의 상수로 선형 회귀 (S자형 용량 반응; 가변적 경사)를 사용하여 tmax에서 산출하였다 (XLFit 소프트웨어).

Claims (12)

  1. 신경병증성 또는 염증성 통증과 같은 통증의 치료에 사용하기 위한 화학식 1에 따른 아미노-헤테로아릴 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure pct00054

    상기 식에서
    Ar은 페닐 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴기를 나타내고, 그의 각각은 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시, 할로(C1-4)알킬옥시, CN, (C1 -4)알킬티오 및 할로(C1-4)알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    X는 O, S, 또는 NR1이고;
    R1은 H 또는 (C1 -4)알킬이고;
    R2는 (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬옥시(C1-4)알킬이고;
    R3은 H, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬옥시(C1-4)알킬이거나;
    R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 형성하고;
    Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 CH 또는 N이되; 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이상은 N이고 Y3이 N인 경우, Y2는 N이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬 또는 (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬이거나;
    R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 형성한다.
  2. 화학식 1에 따른 아미노-헤테로아릴 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure pct00055

    상기 식에서
    Ar은 페닐 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴기를 나타내고, 그의 각각은 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시, 할로(C1-4)알킬옥시, CN, (C1 -4)알킬티오 및 할로(C1-4)알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고:
    X는 O, S, 또는 NR1이고;
    R1은 H 또는 (C1 -4)알킬이고;
    R2는 (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬옥시(C1-4)알킬이고;
    R3은 H, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬옥시(C1-4)알킬이거나;
    R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 형성하고;
    Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 CH 또는 N이되; 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이상은 N이고 Y3이 N인 경우, Y2는 N이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬 또는 (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬이거나;
    R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 형성하되;
    4-(1-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]술파닐}에틸)-2-피리미딘아민 및 Ar이 페닐이고; X가 O이고; R2가 CH3이고; R3, R4 및 R5가 H이고; Y1이 N이고; Y2가 N이고; Y3이 CH인 화학식 1의 화합물은 제외된다.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리미딘-2-일을 나타내는 것인 아미노-헤테로아릴 유도체.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, Y1 및 Y2가 N이고 Y3이 CH인 아미노-헤테로아릴 유도체.
  5. 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 CH3이고 R3이 H인 아미노-헤테로아릴 유도체.
  6. 제5항에 있어서, R4 및 R5가 H인 아미노-헤테로아릴 유도체.
  7. 제1항에 있어서, (R)-4-(1-(3-플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(1-(2-클로로-5-플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(1-(2,5-디플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(1-(3-메톡시피리딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민;
    (S)-4-(1-(3-플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
    (S)-4-(1-(2,5-디플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2-아민;
    (4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일티오)에틸)피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민; 및
    4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)에틸)피리미딘-2-아민으로부터 선택된, 신경병증성 및 염증성 통증과 같은 통증의 치료에 사용하기 위한 아미노-헤테로아릴 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제2항에 있어서, (R)-4-(1-(3-메톡시피리딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민;
    (4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일티오)에틸)피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일옥시)에틸)피리미딘-2-아민; 및
    4-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)에틸)피리미딘-2-아민으로부터 선택된 아미노-헤테로아릴 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 치료에 사용하기 위한 화학식 1에 따른 아미노-헤테로아릴 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure pct00056

    상기 식에서
    Ar은 페닐 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴기를 나타내고, 그의 각각은 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시, 할로(C1-4)알킬옥시, CN, (C1 -4)알킬티오 및 할로(C1-4)알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    X는 O, S, 또는 NR1이고;
    R1은 H 또는 (C1 -4)알킬이고;
    R2는 (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬옥시(C1-4)알킬이고;
    R3은 H, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬 또는 할로(C1 -4)알킬옥시(C1-4)알킬이거나;
    R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 형성하고;
    Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 CH 또는 N이되; 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이상은 N이고 Y3이 N인 경우, Y2는 N이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1 -4)알킬, 할로(C1-4)알킬 또는 (C1 -4)알킬옥시(C1 -4)알킬이거나;
    R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 포화 고리를 형성하되;
    Ar이 페닐이고; X가 O이고; R2가 CH3이고; R3, R4 및 R5가 H이고; Y1이 N이고; Y2가 N이고; Y3이 CH인 화학식 1의 화합물은 제외된다.
  10. 제2항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 아미노-헤테로아릴 유도체를 제약상 허용되는 보조제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.
  11. Ih 채널의 조정을 통해 매개되는 통증, 바람직하게는 신경병증성 또는 염증성 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 아미노-헤테로아릴 유도체의 용도.
  12. 치료 유효량의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 아미노-헤테로아릴 유도체를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여, 신경병증성 또는 염증성 통증과 같은 Ih 채널의 조정을 통해 매개되는 통증을 치료하는 방법.
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