BRPI0619968A2 - compostos e métodos para inibir a interação de proteìnas bcl com parceiros de ligação - Google Patents

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Brian T Hopkins
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Abstract

COMPOSTOS E MéTODOS PARA INIBIR A INTERAçãO DE PROTEìNAS BCL COM PARCEIROS DE LIGAçãO. A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos que ligam-se a proteínas Bcl e inibem a função de Bcl, composições compreendendo tais compostos, e métodos para tratar e modular distúrbios associados com hiperproliferação, tal como câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS E MÉTODOS PARA INIBIR A INTERAÇÃO DE PROTEÍNAS BCL COM PARCEIROS DE LIGAÇÃO".
Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisó- rio dos Estados Unidos série número 60/750.987, depositado em 16 de de- zembro de 2005.
Antecedentes da Invenção
A presente invenção geralmente refere-se a compostos hetero- cíclicos úteis para tratar câncer.
Apoptose, ou morte celular programada, é importante para o de- senvolvimento embriológico/anatômico normal, defesa do hospedeiro e su- pressão da oncogênese. A falha regulação da apoptose foi implicada em câncer e em muitas outras doenças humanas que resultam de um desequilí- brio entre o processo de divisão celular e morte celular. Um ponto de contro- le central da apoptose é a regulação de liberação de citocromo c da mito- côndria. A liberação de citocromo c é regulada, em parte, por membros da família de Bcl-2. A família de Bcl-2 de proteínas inclui tanto moléculas antia- poptóticas, tais como Bcl-2 e Bcl-XL, quanto moléculas pró-apoptóticas, tais como Bax, Bak, Bid e Bad. Bcl-2 contribui para a progressão de célula can- cerosa impedindo-se a movimentação celular normal causada por mecanis- mos de morte celular fisiológicos. A superexpressão de Bcl-2 foi observada em 70% de câncer de mama e muitas outras formas de câncer.
Várias moléculas pequenas mostraram inibir a função de Bcl-2. No entanto, a necessidade existe para moléculas orgânicas pequenas adi- cionais que ligam-se a Bcl-2 e bloqueiam sua função antiapoptótica no cân- cer e promovem a morte celular em tumores. Sumário da Invenção
Um aspecto da invenção refere-se a compostos heterocíclicos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. Em certos exemplos, o composto heterocíclico compreende um núcleo heterocíclico de cinco membros contendo nitrogênio, tal como um pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, imidazolidina, ou pirazolidina, e derivados insaturados destes. Em outros exemplos, o composto heterocíclico compreende um núcleo heterocí- clico de seis membros contendo nitrogênio, tal como uma piperidina, morfoli- na, piperazina, tiopiperazina, e derivados insaturados destes. Em certos e- xemplos, o anel heterocíclico de cinco ou seis membros pode ser substituído com um grupo oxo ou tioxo (por exemplo, pirrolidona, oxazolidinona, imida- zolidona, tiazolidona); um átomo de nitrogênio do anel heterocíclico é ligado a um grupo aralquila substituído; o grupo aralquila substituído é um grupo benzila substituído; o anel heterocíclico é substituído com um grupo hidróxi metila ou hidróxi etila; o anel heterocíclico é substituído com um grupo hidró- xi metila e um hidróxi etila; e/ou o anel heterocíclico é substituído com um grupo amida.
Um outro aspecto da invenção refere-se a composições farma- cêuticas compreendendo um ou mais dos compostos heterocíclicos da in- venção, ou sais destes. Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de usar os compostos acima, ou sais farmaceuticamente aceitá- veis destes, sozinhos ou em combinação com outros agentes para tratar o câncer. Especificamente, a invenção fornece um método terapêutico com- preendendo tratar uma condição caracterizada pela proliferação patológica de células mamíferas administrando-se uma quantidade eficaz de um com- posto da presente invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
Definições
As definições de termos usados aqui são significadas a incorpo- rar as presentes definições do estado da técnica reconhecidas para cada termo nos campos químico e farmacêutico. Onde apropriado, a exemplifica- ção é fornecida. As definições aplicam-se aos termos como eles são usados por todo este relatório descritivo, a menos que de outro modo limitado em exemplos específicos, individualmente ou como parte de um grupo maior.
Como usado aqui, a definição de cada expressão, por exemplo, alquila, m, n, etc., quando ela ocorre mais do que uma vez em qualquer es- trutura, é intencionada a ser independente de sua definição em outro lugar na mesma estrutura.
O termo "acilamino" refere-se a uma porção que pode ser repre- sentada pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R50 é como definido abaixo, e R54 representa um hi- drogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)m-R61, onde m e R61 são como definidos abaixo.
Os termos "alquenila" e "alquinila" referem-se a grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição aos alquilas descritos acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla respectivamente.
Os termos "alcoxila" ou "aicóxi" referem-se a um grupo alquila, como definido acima, tendo um radical oxigênio ligado a este. Grupos alcoxi- la representativos incluem metóxi, etóxi, propilóxi, terc-butóxi e semelhantes.
O termo "alquila" refere-se ao radical de grupos alifáticos satura- dos, incluindo grupos alquila de cadeia reta, grupos alquila de cadeia ramifi- cada, grupos cicloalquila (alicíclicos), grupos cicloalquila substituídos por alquila, e grupos alquila substituídos por cicloalquila. Em certas modalida- des, uma alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada tem 30 ou menos áto- mos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C1-C30 para cadeia reta, C3-C30 para cadeia ramificada), e em outras modalidades 20 ou me- nos. Do mesmo modo, em certas modalidades cicloalquilas têm de 3 a 10 átomos de carbono em sua estrutura do anel, e em outras modalidades têm 5, 6 ou 7 carbonos na estrutura do anel. Em certas modalidades cicloalqui- las, bicicloalquilas, e policicloalquilas podem ser substituídos ainda com um ou mais substituintes de alquila.
O termo "alquiltio" refere-se a um grupo alquila, como definido acima, tendo um radical enxofre ligado a este. Em certas modalidades, a porção "alquiltio" é representada por um de -S-alquila, -S-alquenila, -S- alquinila, e -S-(CH2)m-Rei, em que m e R61 são definidos abaixo. Grupos alquiltio representativos incluem metiltio, etiltio, e semelhantes.
O termo "amido" é reconhecido na técnica como um carbonila amino-substituído e inclui uma porção que pode ser representada pela fór- mula geral:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R50 e R51 são como definidos abaixo. Certas modalida-
des da amida na presente invenção não incluirão imidas que podem ser ins- táveis.
Os termos "amina" e "amino" são reconhecidos na técnica e re- ferem-se a aminas tanto não-substituídas quanto substituídas, por exemplo, uma porção que pode ser representada pelas fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R50, R51 e R52 todos independentemente representam um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R61, ou R50 e R51, to- mados juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel; R61 representa uma arila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, um heterociclo ou um policiclo; e m é zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8. Em outras modalidades, R50 e R51 (e opcionalmente R52) todos independentemente representam um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, ou -(CH2)m-R61. Assim, o termo "alquilamina" inclui um grupo amina, como definido acima, tendo uma alquila substituído ou não-substituído ligado a este, isto é, pelo menos um de R50 e R51 é um grupo alquila.
O termo "aralquila", como usado aqui, refere-se a um grupo al- quila substituído com um grupo arila (por exemplo, um grupo aromático ou heteroaromático). O termo "arila" como usado aqui inclui grupos aromáticos de a- nel único de 5, 6 e 7 membros que podem incluir de zero a quatro heteroá- tomos, por exemplo, benzeno, antraceno, naftaleno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e semelhantes. Aqueles grupos arila tendo heteroátomos na es- trutura do anel também podem ser referidos como "heterociclos de arila" ou "heteroaromáticos." O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições no anel com tais substituintes como descrito acima, por exemplo, halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, -CF3, -CN, ou seme- lhantes. O termo "arila" também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloal- quilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas.
O termo "carboxila" inclui tais porções como pode ser represen- tado pelas fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que X50 é uma ligação ou representa um oxigênio ou um enxofre, e cada um de R55 e R56 representa independentemente um hidro- gênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R61 ou um sal farmaceuticamen- te aceitável, onde m e R61 são definidos acima.
O termo "dirradical" ou "bivalente" como usado aqui são usados permutavelmente e referem-se a qualquer um de uma série de grupos biva- Ientes de grupos alquila, alquenila, alquinila, alquilamino, alcoxila, cicloalqui- la, heterocicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heteroarila, e heteroaral- quila. Por exemplo,
<formula>formula see original document page 6</formula>
é uma alquila bivalente ou dirradical alquila; <formula>formula see original document page 7</formula> é também uma alquila bivalente ou dirradical alquila;
<formula>formula see original document page 7</formula> é uma arila bivalente ou dirradical arila; <formula>formula see original document page 7</formula> é um
aralquila bivalente ou dirradical aralquila; e <formula>formula see original document page 7</formula> é um (al- quil)heteroaralquila bivalente ou dirradical (alquil)heteroaralquila. Exemplos típicos incluem alquilenos da estrutura geral (CH2)x onde X é 1-6, e Iigantes de alquenileno e alquinileno correspondentes tendo 2 a 6 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas ou triplas; grupos cicloalquileno tendo 3 a 8 membros no anel; e grupos aralquila em que uma valência aberta está no anel de arila e uma está na porção alquila tal como <formula>formula see original document page 7</formula> e seus isômeros.
O termo "haloalquila", como usado aqui, refere-se a um grupo alquila onde em qualquer lugar de 1 a todos os hidrogênios foram substituí- dos com um haleto. Um "peraloalquila" é onde todos os hidrogênios foram substituídos com um haleto.
O termo "heteroátomo" como usado aqui significa um átomo de qualquer elemento exceto carbono ou hidrogênio. Exemplos de heteroáto- mos incluem boro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selênio.
Os termos "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" referem-se a estruturas do anel de 3 a 10 membros, mais preferivelmente anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas do anel incluem um a quatro heteroátomos. Hete- rociclos também podem ser policiclos. Grupos heterociclila incluem, por e- xemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, piri- midina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, iso- quinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, Iactamas tais co- mo azetidinonas e pirrolidinonas, sultamas, sultonas, e semelhantes. O anel heterocíclico pode ser substituído em uma ou mais posições com tais substi- tuintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, ami- do, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, um heterociclila, um porção aromática ou heteroaro- mática,-CF3, -CN, ou semelhantes.
Como usado aqui, o termo "nitro" significa -N02; o termo "haló- geno" designa -F, -Cl, -Br ou -I; o termo "sulfidrila" significa -SH; o termo "hi- droxila" significa -OH; e o termo "sulfonila" significa -S02-.
O termo "oxo" refere-se a um oxigênio da carbonila (=O). Os termos "policiclila" ou "grupo policíclico" referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Anéis que são uni- dos através de átomos não adjacentes são denominados anéis "ligados em ponte". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com tais substi- tuintes como descrito acima, como por exemplo, halógeno, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, ami- do, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, um heterociclila, uma porção aromática ou heteroa- romática, -CF3, -CN, ou semelhantes.
A frase "grupo de proteção" como usado aqui significa substituin- tes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo funcional de transformações químicas indesejadas. Exemplos de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éteres silílicos de álco- ois, e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. O campo da química do grupo de proteção foi revisado (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Pro- tective Groups in Organic Synthesis, 2- ed.; Wiley: New York, 1991).
Os termos "triflila", "tosila", "mesila", e "nonaflila" referem-se a grupos trifluorometanossulfonila, p-toluenossulfonila, metanossulfonila, e nonafluorobutanossulfonila, respectivamente. Os termos "triflato", "tosilato", "mesilato", e "nonaflato" a grupos funcionais de éster de trifluorometanossul- fonato, éster de p-toluenossulfonato, éster de metanossulfonato, e éster de nonafluorobutanossulfonato e moléculas que contêm os ditos grupos, res- pectivamente.
O termo "tioxo" refere-se a um enxofre da carbonila (=S).
As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, EM representam metila, etila, fenila, trifluorometanossulfonila, nonafluorobutanossulfonila, p- toluenossulfonila e metanossulfonila, respectivamente. Uma lista mais com- preensiva das abreviações utilizadas por químicos orgânicos de habilidade comum na técnica aparece na primeira edição de cada volume do Journal of Organic Chemistry; esta lista é tipicamente apresentada em uma tabela inti- tulada Standard List of Abbreviations.
Será entendido que "substituição" ou "substituído com" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que espontaneamente não sofre transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc.
Certos compostos podem existir em formas geométricas ou este- reoisoméricas particulares. A presente invenção considera todos os tais compostos, incluindo isômeros eis e trans, enantiômeros R e S, diastereô- meros, (d)-isômeros, (l)-isômeros, as misturas racêmicas destes, e outras misturas destes, como caindo dentro do escopo da invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. Todos os tais isômeros, assim como misturas destes, são intencionados a serem incluídos nesta invenção.
As frases "distúrbio mediado por Bcl" e "distúrbio mediado por células que expressão proteínas Bcl" referem-se a condições patológicas e de doença em que uma proteína Bcl desempenha um papel. Tais papéis podem estar diretamente relacionados à condição patológica ou podem estar indiretamente relacionados à condição. A característica comum a esta classe de condições é que elas podem ser melhoradas inibindo-se a atividade de, função de, ou associação com proteínas Bcl.
Como usado aqui, os termos "Bcl" e "proteína Bcl" são intencio- nado a abranger uma ou mais da subfamília de Bcl-2 de proteínas antiapop- tóticas Bcl-2, Bcl-w, Mcl-1, Bcl-XL, A1, Bfl1, Bcl-B, BOO/DIVA, e seus homó- logos.
Síntese de Compostos Heterocíclicos
Em certos exemplos, os compostos heterocíclicos da presente invenção são heterociclos de cinco membros. Os heterociclos de cinco membros podem ser preparados da reação de trifosgênio, tiofosgênio, tionil- cloreto, sulfonilcloreto e semelhantes, e 1,2 amino álcoois, 1,2 amino tióis, ou 1,2 diaminas. Em certos exemplos, os heterociclos de cinco membros da presente invenção podem ser preparados pela reação de um 1,2 amino ál- cool, 1,2 amino tiol, ou 1,2 diamina com um aldeído ou cetona. Em certos exemplos, os heterociclos da presente invenção podem ser sintetizados a partir de ciclizações de gama aminoácidos para fornecer 2-pirridonas. Em certos exemplos, os heterociclos de cinco membros da presente invenção podem ser sintetizados usando uma reação de cicloadição [3+2] entre um ânion de azaalila ou azometina ilídeo e um alceno. O substrato de azometina ilídeo e alceno podem conter grupos funcionais adequados para derivação química a seguir da síntese de um núcleo de pirrolidina. Em certos exem- plos, um ácido de Lewis, por exemplo, AgOAc, é adicionado à reação. Em certos exemplos, a mistura de reação é submetida ao calor. Em geral, as reações objeto são realizadas em um meio de reação líquido, mas podem ser realizadas em um suporte sólido. Em certos exemplos, os heterociclos podem ser sintetizados a partir da cicloadição [3+2] de nitronas e álcoois alílicos. O álcool 5-metílico nos cicloadutos resultantes depois pode ser rea- gido com cloreto de mesila para produzir uma 5-metil-mesilato-isoxazolidina. Em exposição a Sml, a ligação N-O da isoxazolidina é reduzida e a amina espontaneamente cicliza para formar uma pirrolidina, como descrito nos e- xemplos abaixo (ver também, U.S.S.N., 11/156364, depositado em 17 de junho de 2005, Publicação N° 20060025460, aqui incorporada por referência em sua totalidade). Tipicamente, a redução da ligação N-O ocorre em um solvente prótico, tal como metanol.
Em certas modalidades, os compostos heterocíclicos da presen- te invenção são heterociclos de seis membros. Estes compostos podem ser fabricados usando vários métodos na técnica. Por exemplo, os heterociclos podem ser sintetizados usando estratégias de anulação a partir de precurso- res acíclicos contendo duas espécies nucleofílicas separadas por três car- bonos. Por exemplo, 1,3 diaminas, 1,3 amino álcoois, 1,3 dióis, 1,3 ditionas, 1,3 amino tióis, ou 1,3 tiol álcoois podem ser ciclizados usando cloreto de sulfonila, fosgênio, ou tiofosgênio para gerar um anel de 6 membros. Do mesmo modo, anéis de seis membros podem ser fabricados por reações de condensação intermolecular ou intramolecular, ou reações de cicloadição [4+2]. Além disso, vários heterociclos de seis membros estão comercialmen- te disponíveis e podem ser modificados para produzir os compostos da pre- sente invenção.
A seguir da síntese do núcleo heterocíclico, os compostos hete- rocíclicos podem ser derivados usando uma variedade de reações de fun- cionalização conhecidas na técnica. Exemplos representativos incluem rea- ções de ligação de paládio a alquenilaletos ou aril haletos, oxidações, redu- ções, reações com nucleófilos, reações com eletrófilos, reações pericíclicas, instalação de grupos de proteção, remoção de grupos de proteção, e seme- lhantes.
Os compostos heterocíclicos da invenção ligam-se a uma ou mais proteínas Bcl e bloqueiam a função antiapoptótica de Bcl em células cancerosas e tecido tumoroso que expressam a proteína Bcl. Em certas mo- dalidades, os compostos da invenção seletivamente inibem a atividade anti- apoptótica de apenas um membro da subfamília de Bcl-2 de proteínas antia- poptóticas. Os compostos heterocíclicos da invenção podem ser usados pa- ra tratar um paciente que sofre de uma doença relacionada a Bcl. Em certos exemplos, os compostos heterocíclicos da invenção são usados para tratar um paciente que sofre de câncer.
Análise da Atividade Biológica
Os ensaios de ligação e celulares in vitro podem ser usados pa- ra determinar a atividade e especificidade de compostos da presente inven- ção para ligar-se a Bcl-2 e inibir a função de Bcl-2 em uma célula. Ensaio de Liaacão de Bcl-2
A ligação de Bcl-2 e Bcl-xL pode ser determinada usando uma variedade de métodos conhecidos. Um tal ensaio é um ensaio de ligação in vitro sensível e quantitativo usando polarização por fluorescência (FP) des- crito por Wang, J. -L.; Zhang, Z -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding pepti- des: a chemical approach to apoptosis induction in tumour cells. Câncer Res. 2000,60,1498-1502).
Ensaios Com Base em Célula
A capacidade de compostos heterocíclicos da presente invenção para inibir a viabilidade celular em células cancerosas com superexpressão de proteína Bcl-2 foi demonstrada. Quando células RL são expostas aos compostos heterocíclicos da presente invenção, os inibidores mostram uma morte celular dependente de dose no ensaio de citotoxicidade com azul de Alamar com valores de IC5o de cerca de 100 μΜ a cerca de 1 μΜ (Ver E- xemplos). Quando células Pand são expostas aos compostos heterocíclicos da presente invenção em combinação com camptotecina, os inibidores mos- tram uma morte celular sinérgica dependente de dose no ensaio de sobrevi- vência celular por exclusão com iodeto de propídio com valores de IC50 de cerca de 100 μΜ a cerca de 1 μΜ (Ver Exemplos).
Inibidores de Bcl-2 mostraram ser ativos contra várias linhagens de célula cancerosa como agente único, incluindo, mas não limitados a, cân- cer de mama (US 2003/0119894, pedidos PCT publicados WO 02/097053 e WO 02/13833; todos os quais são por meio deste incorporados por referên- cia), linfomas (Nature (2005) 435, 677-681), câncer pulmonar de célula pe- quena (Nature (2005) 435, 677-681), câncer de cabeça e pescoço (pedido PCT publicado WO 02/097053; por meio deste incorporado por referência), e leucemias (pedido PCT publicado WO 02/13833; por meio deste incorporado por referência).
Inibidores de Bcl-2 mostraram ser ativos contra várias linhagens de célula cancerosa em combinação com outros agentes anticâncer e radia- ção, incluindo, mas não limitados a, câncer de mama (Com docetaxel, pedi- do PCT publicado WO 02/097053; por meio deste incorporado por referên- cia), câncer de próstata (Com docetaxel, pedido PCT publicado WO 02/097053; por meio deste incorporado por referência), câncer de cabeça e pescoço (Com docetaxel, pedido PCT publicado WO 02/097053; por meio deste incorporado por referência), e câncer pulmonar de célula não pequena (Com paclitaxel, Nature (2005) 435, 677-681). Além dos quimioterapêuticos de combinação anteriormente mencionados, inibidores de molécula pequena de proteínas Bcl-2 exibem sinergia com outros agentes anticâncer, incluindo, mas não limitados a etoposida, doxorrubicina, cisplatina, paclitaxel, e radia- ção (Nature (2005) 435, 677-681). Métodos de Terapia e Tratamento
A presente invenção fornece ainda métodos para tratar e reduzir a severidade do câncer assim como outros distúrbios ou condições media- dos por Bcl.
Cânceres ou doenças neoplásicas e distúrbios relacionados que podem ser tratados por administração de compostos e composições da pre- sente invenção, incluem, mas são não limitados àqueles listados abaixo (pa- ra uma revisão de tais distúrbios, ver Fishman et ai, 1985, Medicine, 2- Ed., J. B, Lippincott Co., Philadelphia): Leucemia (incluindo leucemia aguda, Ieu- cernia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, eritroleucemia mielo- • blástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, leucemia crônica, leu- cemia mielocítica (granulocítica) crônica, e leucemia linfocítica crônica); Poli- citemia verdadeira; Linfoma (incluindo doença de Hodgkin e doença que não de Hodgkin); Mieioma múltiplo; macroglobulinemia de Waldenstrom; Doença de cadeia pesada; e Tumores sólidos (incluindo fibrossarcoma, mixossarco- ma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angi- ossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, me- sotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adeno- carcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarci- noma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carci- noma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer uterino, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de célula pequena, car- cinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, e reti- noblastoma).
Em uma modalidade preferida, os compostos da presente inven- ção são usados para tratar cânceres incluindo, mas não limitados a, Iinfomas (preferivelmente Iinfoma folicular, Iinfoma de célula B grande difuso, Iinfoma de célula do manto, ou leucemia Iinfocftica crônica), câncer de próstata (mais preferivelmente insensível ao hormônio), câncer de mama (preferivelmente positivo em receptor de estrogênio), neuroblastoma, carcinoma colorretal, endometrial, ovariano, pulmonar (preferivelmente célula pequena), hepatoce- lular, mieloma múltiplo, câncer de cabeça e pescoço ou testicular (preferi- velmente célula germinativa).
Tratamento de Câncer em Combinação com Quimioterapia ou Radioterapia Um ou mais compostos da presente invenção também podem ser usados para tratar ou prevenir câncer ou doença neoplásica em combi- nação com um ou mais agentes quimioterapêuticos, anticâncer incluindo, mas não limitados a, metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxi- uréia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosouréias, cisplatina, carbo- platina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposidas, prednisolona, dexametasona, citarabina, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarru- bicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparagi- nase, vimblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, 5-FU, epipo- dofilotoxina, camptotecina, 17-AAG, ou ciclofosfamida. Em uma modalidade preferida, um ou mais compostos da presente invenção são usados para tratar ou prevenir câncer ou doença neoplásica em combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos ou outros anticâncer incluindo, mas não limitados àqueles mostrados abaixo: Radiação, por exemplo, radiação γ; Mostardas de nitrogênio (in- cluindo ciclofosfamida, Ifosfamida, trofosfamida, Clorambucil, Estramustina, e melfalano); Nitrosouréias (incluindo carmustina (BCNU) e Lomustina (CC- NU)); Alquilsulfònatos (incluindo busulfan e Treossulfan); Triazenos, tal como Dacarbazina; Compostos contendo platina (incluindo Cisplatina, carboplati- na, e oxaplatina); Alcalóides vegetais (incluindo vincristina, Vimblastina1 Vin- desina, Vinorelbina, paclitaxel, e Docetaxol); Inibidores de DNA Topoisome- rase (incluindo etoposida, Teniposida, Topotecan, 9-aminocamptotecina, campto irinotecano, e crisnatol); mitomicina C; Anti-metabólitos; Antifolatos (incluindo metotrexato, Trimetrexato1 ácido micofenólico, Tiazofurina, Ribavi- rina, EICAR, hidroxiuréia, deferoxamina); Análogos de pirimidina (incluindo 5-Fluorouracila, Floxuridina, Doxifluridina, Ratitrexed, capecitabina, citarabi- na (ara C), Citosina àrabinosídeo, e fludarabina); Análogos de purina (inclu- indo mercaptopurina e Tioguanina); Terapias hormonais; Antagonistas do receptor (incluindo Tamoxifeno1 Raloxifeno, megestrol, goscrclina, acetato de leuprolida, flutamida, e bicaiutamida); Retinóides/Deltóides (incluindo EB 1089, CB1093, KH 1060, vertoporfina (BPD-MA)1 Ftalocianina1 fotossensibili- zador Pc4, Desmetóxi-hipocrelina A, (2BA-2-DMHA), Interferon a, Interferon γ, Fator de necrose tumoral); e outros (incluindo Lovastatina, íon 1-metil-4- fenilpiridínio, estaurosporina, Actinomicina D, Dactinomicina, bleomicina A2, Bleomicina B2, Peplomicina, daunorrubicina, Doxorrubicina (adriamicina), Idarubicina, Epirubicina, Pirarubicina, Zorrubicina, Mitoxantrona, verapamil, tapsigargina, Avastin1. Erbitux, Rituxan1 Prednisilona1 Imatinib, Talidomida, Lenalidomida, Bortezomib, Gencitabina, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib1 e Su- tinib).
O agente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação podem ser administrados de acordo com protocolos terapêuticos bem conhecidos na técnica. Estará evidente àqueles habilitados na técnica que a administração do agente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação pode ser variada de- pendendo da doença que é tratada e dos efeitos conhecidos do agente qui- mioterapêutico e/ou terapia de radiação sobre esta doença. Também, de acordo com o conhecimento do clínico habilitado, os protocolos terapêuticos (por exemplo, quantidades de dosagem e tempos de administração) podem ser variados devido aos efeitos observados dos agentes terapêuticos admi- nistrados (isto é, agente antineoplásico ou radiação) no paciente, e devido às respostas observadas da doença aos agentes terapêuticos administra- dos.
Os compostos heterocíclicos da invenção podem ser administra- dos a um paciente na forma de uma composição farmacêutica. A composi- ção farmacêutica compreende um ou mais dos compostos heterocíclicos da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certos exemplos, a composição farmacêutica compreende um ou mais compostos heterocíclicos da invenção, um ou mais agentes quimioterapêuticos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em geral, os compostos da presente invenção e o agente quimi- oterapêutico não têm que ser administrados na mesma composição farma- cêutica, e, por causa de características físicas e químicas diferentes, têm que ser administrados por vias diferentes. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser administrados intravenosamente para gerar e manter bons níveis sangüíneos, enquanto o agente quimioterapêutico pode ser administrado oralmente. A determinação do modo de administração e da. conveniência de administração, onde possível, na mesma composição far- macêutica, está bem dentro do conhecimento do clínico habilitado. A admi- nistração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos co- nhecidos na técnica, e depois, com base nos efeitos observados, na dosa- gem, modos de administração e tempos de administração podem ser modifi- cados pelo clínico habilitado.
A escolha particular do agente quimioterapêutico ou radiação dependerá do diagnóstico dos médicos responsáveis e seu julgamento da condição do paciente e do protocolo de tratamento apropriado.
Um composto da presente invenção, e agente quimioterapêutico e/ou radiação podem ser administrados concorrentemente (por exemplo, simultânea, essencial e simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou seqüencialmente, dependendo da natureza da doença proli- ferativa, da condição do paciente, e da escolha real do agente quimiotera- pêutico e/ou radiação a serem administrados em combinação (isto é, dentro de um único protocolo de tratamento) com um composto da presente inven- ção.
Se um composto da presente invenção, e o agente quimiotera- pêutico e/ou radiação não são administrados simultânea ou essencial e si- multaneamente, então a ordem ideal de administração do composto da pre- sente invenção, e do agente quimioterapêutico e/ou radiação, pode ser dife- rente para tumores diferentes. Assim, em certas situações o composto da presente invenção pode ser administrado primeiro seguido pela administra- ção do agente quimioterapêutico e/ou radiação; e em outras situações o a- gente quimioterapêutico e/ou radiação pode ser administrado primeiro se- guido pela administração de um composto da presente invenção. Esta admi- nistração alternada pode ser repetida durante um único protocolo de trata- mento. A determinação da ordem de administração, e do número de repeti- ções de administração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento, está bem dentro do conhecimento do médico habilitado depois da avaliação da doença que é tratada e da condição do paciente. Por exem- plo, o agente quimioterapêutico e/ou radiação pode ser administrado primei- ro, especialmente se ele for um agente citotóxico, e depois o tratamento con- • tinuado com a administração de um composto da presente invenção segui- do, onde determinado vantajoso, pela administração do agente quimiotera- pêutico e/ou radiação, e assim por diante até que o protocolo de tratamento seja completo.
Assim, de acordo com experiência e conhecimento, o médico em exercício pode modificar cada protocolo para a administração de um compo- nente (agente terapêutico, isto é, composto da presente invenção, agente quimioterapêutico ou radiação) do tratamento de acordo com as necessida- des individuais do paciente, conforme o tratamento procede. Compostos da invenção
Um aspecto da presente invenção refere-se a um composto re- presentado pela fórmula 1: <formula>formula see original document page 18</formula>
ou uma forma insaturada deste ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te;
em que
Y é -C(R10)2-, -(C=O)-, -(C=S)-, ou -C(=NR10)-;
X é -N(R10)-, ou üma ligação;
m é O1 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
A é-S(O)-,-S(O)2-,
<formula>formula see original document page 18</formula>
, ou -C(Ai)(A2)-;
cada um de A1 e A2 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, ari- la, cicloalquila, aralquila, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, -S(O)2R10; ou tem a fórmuía 1a;
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que independentemente para cada ocorrência de 1a;
η é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
R15 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, ou -C(O)N(R10)2; ou é um anel policíclico contendo 8 a 14 átomos de carbono, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N;
ou A1 e A2 tomados juntos formam =O ou =S; ou A1 e A2 tomados juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam uma heterociclila de 5 a 8 membros, dos quais um ou dois átomos do anel são independentemente S, O ou N;
B é O, S, -(C=O)-, -(C=S)- ou,
<formula>formula see original document page 18</formula>
; ou tem a fórmula 1 b: <formula>formula see original document page 19</formula>
em que
D é N ou CR10;
ρ éO, 1,2,3, 4, ou 5;
cada um de R7 e R8 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, aiquinila, aralquila, arila, cicloaiquila, heterociclila, cicloalquenila, ou heteroarila; ou R7 e R8 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 mem- bros; ou R7 e Retomados juntos formam um anel de 4 a 8 membros;
R9 é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SRi0, -N(R10)2, -N(R10)CO2Ri0, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2Rio, -OCO2Rio, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, hale- to, nitrila, nitro, ou aciltio;
R1 tem a fórmula 1c:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
q é O, 1, 2, 3, 4, ou 5;
ré O, 1, 2, 3, 4, ou 5;
Ar1 é uma arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou Ar1 é representado pela fórmula 1 d:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
s é O, 1, 2, 3, ou 4;
cada um de X2 e X3 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, aiquinila, arila, cicloaiquila, heterociclila, aralquila, heteroarila, he- teroaralquila, hidroxila, acilóxi, nitrila, nitro, haleto, ORn, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(Ri1), SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NRio)N(R-io)(R11), ou -Ci=NR10KR11); ou tem a fórmula 1a; Ar2 é uma arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; X1 é uma ligação, -C(R10)2-, -S-, -(NR10)-, ou -O-;
R2 é H, uma alquila ou alquenila ramificada ou não ramificada, cicloalquila, heterociclila, ou bicicloalquila; ou tem a fórmula 1a: R3 é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, hale- to, nitrila, nitro, ou aciltio;
cada um de R4, Rse R10 independentemente para cada ocorrência é H, al- quila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, biciclo- alquila, heterociclila, ou heteroarila; ou tem a fórmula 1a; ou quaisquer dois exemplos de R10 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; ou R4 e R5 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; Re é H ou alquila;
R11 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquini- Ia, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila, heterociclila, he- teroarila, ou -[C(R12)(R13)Ii-Rm; em que
t é O, 1, 2, 3, 4, ou 5;
cada um de R12 e Ri3 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e
R14 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto tendo a fórmula 10: <formula>formula see original document page 21</formula>
ou uma forma insaturada deste ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te;
em que
m representa independentemente para cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
<formula>formula see original document page 21</formula>
cada um de A1 e A2 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, ari- la, cicloalquila, aralquila, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, ou -S(O)2R10; ou tem a fórmula 10a:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que independentemente para cada ocorrência de 10a; η é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; e
R15 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, ou -C(O)N(R10)2; ou é um anel policíclico contendo 8 a 14 átomos de carbono, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou A1 e A2 tomados juntos formam =O ou =S; ou A1 e A2 tomados juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam uma heterociclila de 5 a 8 membros, dos quais um ou dois átomos do anel são independentemente S, O ou N
<formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula>
em que
D é N ou CR10;
p é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
5 cada um de R7 e R8 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinilâ, aralquila, arila, cicloalquila, heterociclila, cicloalquenila, ou heteroarila; ou R7 e Re tomados juntos formam um anel de 3 a 8 mem- bros; ou R7 e Retomados juntos formam um anel de 4 a 8 membros; R9 é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)C02R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, hale- to, nitrila, nitro, ou aciltio;
R1 tem a fórmula 10c ou 10d:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que
q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
r é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
W é uma ligação; ou dirradical alquila, dirradical alquenila, ou dirradical al- quinila;
Z é H, -SR10, -S(O)2R11, -NR10S(O)2R11, -S(O)R10, -N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -C(O)N(R10)(R11)1 -C(S)N(R10)(R11), -CH2C(O)heterociclila, -NR10C(O)R11, -NR10CO2R11, -OC(O)N(R10)(R11), -NC(O)CH(R10)(R11), -C(=NR10)N(R10)(R11), -Ci=NR1(J)R11, hidroxialquila, arila monocíclico, arila bicíclico, heteroarila, ou heterociclila;
Ar1 é uma arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou Ar1 é representado pela fórmula 10e:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que
sé 0, 1, 2, 3, ou 4; cada um de X2 e X3 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, aralquila, heteroarila, he- teroaralquila, hidroxila, acilóxi, nitrila, nitro, haleto, ORn, -C(O)N(R10)(Rn), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NRio)N(R10)(Rn)( ou -C(=NR10)(R11); ou tem a fórmula 10a; Ar2 representam independentemente para cada ocorrência são arila monocí- clica ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N;
X1 é uma ligação, -C(R10)2-, -S-, -N(R10)- ou -O-;
R2 é H, uma alquila ou alquenila ramificada ou não ramificada, cicloalquila, heterociclila, ou bicicloalquila; ou tem a fórmula 10a:
R3 é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, hale- to, nitrila, nitro, ou aciltio;
cada um de R4, R5 e R10 é independentemente para cada ocorrência H, al- quila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, biciclo- alquila, heterociclila, ou heteroarila; ou tem a fórmula 10a; ou quaisquer dois exemplos de R10 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; ou R4 e
R5 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros;
R6 é H ou alquila;
R11 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquini- la, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila, heterociclila, he- teroarila, ou-[C(R12)(R13)]t-R14; em que
té 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
cada um de R12 e R13 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e
Ru é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto repre- sentado pela fórmula 14:
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou uma forma insaturada deste ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te;
em que
Y é -C(R10)2-, -(C=O)-, -(C=S)-, ou -C(=NR10)-;
X é-N(R10)-, ou uma ligação;
m representa independentemente para cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
A é-S(O)-,-S(O)2-,
<formula>formula see original document page 24</formula>,
™ ,OU-C(A1)(A2)-; cada um de A1 e A2 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, aralquila, heterociclila, heteroarila, he- teroaralquila, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, -S(O)2R10; ou tem a fórmula 14a:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que independentemente para cada ocorrência de 14a;
n é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; e R15 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(Rio)2, -N(Rio)CQ2Rio, -N(Rto)C(O)N(Rio)2, -CO2R10, ou -C(O)N(R10)2; ou é um anel policíclico contendo 8 a 14 átomos de carbono, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; 5 ou A1 e A2 tomados juntos formam =O ou =S; ou A1 e A2 tomados juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam uma heterociclila de 5 a 8 membros, dos quais um ou dois átomos do anel são independentemente S, Oou N;
B é -(C(R)2X)-, -(XC(R)2)-, ou - (C(R)2)2-;
X independentemente para cada ocorrência é S, -(NR10)-, ou -O-;
R independentemente para cada ocorrência é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, aralquila, heterociclila, heteroarila, ou heteroaralquila; ou tem a fórmula 14a;
R1 tem a fórmula 14b:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que
q é O, 1, 2, 3, 4, ou 5; r é O, 1, 2, 3, 4, ou 5; , Ar1 é uma arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomps do anel são independentemente S, O ou N; ou Ar1 é representado pela fórmula 14c:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que s é O, 1, 2, 3, ou 4;
cada um de X2 e X3 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, aralquila, heteroarila, he- teroaralquila, hidroxila, acilóxi, nitrila, nitro, haleto, -OR11, -C(O)N(R10)(R11)1 -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11)1 -SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR10)N(R10)(R11), ou -C(=NR10)(R11); ou tem a fórmula 14a; Ar2 representa independentemente para cada ocorrência são arila monocícli- ca ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; X1 é uma ligação, -(C(R10)2)-, -S-, -(NR10)-, ou -O-;
R2 é H, uma alquila ou alquenila ramificada ou não ramificada, cicloalquila, heterociclila, ou bicicloalquila; ou tem a fórmula 14a: R3 é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, hale- to, nitrila, nitro, ou aciltio;
cada um de R4, R5 e R10 é independentemente para cada ocorrência H, al- quila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, biciclo- alquila, heterociclila, ou heteroarila; ou tem a fórmula 14a; ou quaisquer dois exemplos de R10 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; ou R4 e R5 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; R6 é H ou alquila;
R11 independentemente para cada ocorrência é H, alquila, alquenila, alquini- la, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila, heterociclila, he- teroarila, ou -[C(R12)(R13)It-Ri4; em que
té O, 1, 2, 3, 4, ou 5;
cada um de R12 e R13 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e
R14 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
Os compostos descritos acima podem ter uma ou mais das ca- racterísticas seguintes (onde aplicável): Ar2(X2)r é representado pela fórmula 3: <formula>formula see original document page 27</formula>
em que
Ri8 é alquila, alquenila, haleto, nitro, ou amino;
cada um de R20 e R21 é independentemente H, alquila, aralquila, heteroaral- quila, alcóxi, ou <formula>formula see original document page 27</formula>
t é independentemente para cada ocorrência 0,1, 2, 3, 4, ou 5; cada um de R22 e R23 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e
R24 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila; Y é -(C=O)- e X é -NH-; B tem a fórmula 6a ou 6b:
<formula>formula see original document page 27</formula>
cada um de R7 e Re independentemente para cada ocorrência é H ou alquila; e
R9 é H1 -OR10, -N(R10)2, -N(Rio)CO2Rio, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, ou -OC(O)N(Ri0)2; B é S; Ai e A2 tomados juntos formam =O e B tem a fórmula 8:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que p é Ο, 1 ou 2;
cada um de R7 e R8 independentemente para cada ocorrência é H ou alqui- la; e
R9 é H, -OR10, -N(R10)2, -N(R1O)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, ou -OC(O)N(R10)2; A1 e A2 são todos H; R1 tem a fórmula 11:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que
s é 0, 1,2, 3, ou 4;
cada um de X3 é independentemente para cada ocorrência H ou haleto;
cada um de R18 e R19 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila,
aralquila, arila, cicloalquiia, cicloalquenila, bicicloalquila, heterociclila, hetero-
arila, ou -[C(R12)(R13)]t-R14;
em que
t é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
cada um de R12 e R13 é independentemente para cada ocorrência H, alquila,
arila, aralquila, cicloalquiia, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou
heteroaralquila; e
R14 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila; B tem a fórmula 12a ou 12b:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que
ρ é 0, 1, 2, 3, ou 4;
cada um de R7 e R8 é independentemente para cada ocorrência H ou alqui- la; e R9 é Η, -ORio, -N(Rio)2, -N(Rio)CO2Rio, -N(Ri0)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, ou -OC(O)N(R10)2; em que A é -C(A1)(A2)-; A1 e A2 tomados juntos formam =O e B tem a fórmula 13:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que
p é O1 1, 2, 3, ou 4;
cada um de R7 e R8 independentemente para cada ocorrência é H ou alqui- la; e
R9 é H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, ou -OC(O)N(R10)2; e R2 é bicicloalquila.
O composto pode ter a estrutura 2:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que
Y é -C(R10)2-, -(C=O)-, ou -(C=S)-;
X é-N(R10)-;
m é O, 1, 2, ou 3;
r é O, 1, 2, 3, 4, ou 5;
s é O, 1, 2, 3, ou 4;
A e-S(O)-,-S(O)2-,<formula>formula see original document page 29</formula>, ou-C(A1)(A2)-; cada um de A1 e A2 é independentemente H, alquila, arila, cicloalquila, aralquila, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, - S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, ou -S(O)2R10; ou tem a fórmula 2a: <formula>formula see original document page 30</formula>
em que independentemente para cada ocorrência de 2a;
η é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
Ri5 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR-10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10> -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, ou -C(O)N(R10)2; ou é um anel policíclico contendo 8 a 14 átomos de carbono, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S1 O ou N;
ou A1 e A2 tomados juntos formam =O ou =S;
B é -(C=O)-, -(C=S)-, O, ou S; ou tem a fórmula 2b:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que
D é N ou CR10;
p é O, 1, 2, ou 3;
cada um de R7 e R8 é independentemente para cada ocorrência H1 alquila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, heterociclila, cicloalquenila, ou heteroarila; ou R7 e R8 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 mem- bros; ou R7 e Retomados juntos formam um anel de 4 a 8 membros; R9 é H1 heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, hale- to, nitrila, nitro, ou aciltio;
Ar2 é uma arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 10 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; X2 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, hidroxi- la, acilóxi, nitrila, nitro, haleto, OR11, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(Rii), SRn, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR1 ο)N(R1 o)(Riι). ou -C(=NR10)(Rn); ou tem a fórmula 2a; cada um de R4, R5 e R10 é independentemente para cada ocorrência H, al- quila, alquenilá, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, biciclo- alquila, heterociclila, ou heteroarila; ou tem a fórmula 2a; ou quaisquer dois exemplos de R10 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; ou R4 e R5 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; X3 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, -OR11, ou haleto; ou tem a fórmula 2a; cada um de ReR'é independentemente para cada ocorrência H ou alquila; R6 é H ou alquila;
R11 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquini- la, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila, heterociclila, he- teroarila, ou-[C(R12)(R13)]t-R14; em que
t é independentemente para cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; cada um de Ri2 e R13 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e
R14 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
Alternativamente, o composto pode ter a fórmula 4
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que Y é -C(R10)2-, -(C=OK ou -(C=S)-; X é-N(R10)-; m é 0, 1, 2, 3, ou 4; sé 0,1,2,3;
cada um de A1 e A2 é independentemente H, alquila, arila, cicloalquila, aral- quila, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, -C(O)N(Ri0)2, -C(O)Ri0, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, ou -S(O)2R10; ou tem a fórmu- la 4a:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que independentemente para cada ocorrência de 4a; η é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; e
R-15 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, ou -C(O)N(R10)2; ou é um anel policíclico contendo 8 a 14 átomos de carbono, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou A1 e A2 tomados juntos formam =O ou =S; B é O, S, -(C=O)-, ou -(C=S)-; ou tem a fórmula 4b:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que D é N ou CR10; pé O, 1, 2, 3;
cada um de R7 e Re é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, heterociclila, cicloalquenila, ou heteroarila; ou R7 e Re tomados juntos formam um anel de 3 a 8 mem- bros; ou R7 e Retomados juntos formam um anel de 4 a 8 membros; R9 é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, 4a D.
4b -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2Ri0, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, hale- to, nitrila, nitro, ou aciltio; R6 é H ou alquila;
cada um de R12 e R13 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila;
R14 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila;
R16 é H, alquila, alquenila, ou OR11; tem a fórmula 4a; cada um de X3 independentemente para cada ocorrência é H ou hãleto;
R16 é alquila, alquenila, haleto, nitro, ou amino;
cada um de R20 e R21 é independentemente H1 alquila, aralquila, heteroaral- quila, alcóxi, ou -[C(R22)(R23)It-R24;
t é independentemente para cada ocorrência 1,2,3, 4, ou 5; cada um de R22 e R23 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e
R24 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
Compostos específicos incluem aqueles mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 33</formula> <formula>formula see original document page 34</formula> Métodos da Invenção
Um aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratar um distúrbio mediado por Bcl, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto da fórmula 1, 10, ou 14, ou um sal deste como descrito acima. Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratar um distúrbio mediado por Bcl, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um agente quimioterapêutico em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do composto da fórmula 1, 10, ou 14, ou um sal deste como descrito acima.
Em certas modalidades de qualquer aspecto, o distúrbio media- do por Bcl é câncer ou doença neoplásica. O câncer ou doença neoplásica pode ser selecionado do grupo consistindo em leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, eritroleucemia mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, leucemia crônica, leucemia mie- locítica (granulocítica) crônica, leucemia linfocítica crônica, policitemia ver- dadeira, doença de Hodgkin, doença que não de Hodgkin; mieloma múltiplo, macroglobulinemia de. Waldenstrom, doença de cadeia pesada, fibrossarco- ma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, Iinfangio- endoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, Ieiomiossar- coma, rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de célula esca- mosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adeno- carcinomas papilares, estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma do duto bili- ar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer uterino, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carci- noma pulmonar de célula pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epiteli- al, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, me- ningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, e câncer endometrial.
O câncer também pode ser Iinfoma folicular, Iinfoma de célula B grande difuso, Iinfoma de célula do manto, leucemia linfocítica crônica cân- cer de próstata, câncer de mama, neuroblastoma, câncer colorretal, endo- metrial, ovarianò, pulmonar, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiplo, câncer de cabeça e pescoço ou testicular.
Em certas modalidades, o câncer superexpressa uma proteína Bcl e/ou é dependente de uma proteína Bcl para o crescimento e sobrevi- vência. A proteína Bcl pode ser, por exemplo, Bcl-2 ou Bcl-xL. Em outras modalidades, o câncer exibe uma translocação cromossômica t(14;18).
O composto pode ser administrado parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutânea, oral, pulmonar, intratecal, tópica ou intranasalmen- te. Em certas modalidades, o composto é administrado sistemicamente. Em certas modalidades, o paciente é um mamífero, preferivelmente um primata, mais preferivelmente um ser humano. Composições farmacêuticas
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um ou mais dos compostos descritos acima, formuladas juntamente com um ou mais veículos (aditivos) e/ou diluentes farmaceutica- mente aceitáveis. Como descrito em detalhe abaixo, as composições farma- cêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para a administração na forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para o seguinte: (1) administração oral, por exemplo, remédios líquidos (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, por exemplo, aque- les marcados para absorção bucal, sublingual, e sistêmica, bolos, pós, grâ- nulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por e- xemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural co- mo, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril, ou formulação de libe- ração prolongada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, un- güento, ou um èmplastro de liberação controlada ou pulverização aplicada à pele; (4) intravaginal ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdermica- mente; (8) nasalmente; (9) pulmonar; ou (10) intratecalmente.
As formulações da presente invenção incluem aquelas adequa- das para a administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material veículo para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro que é tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingre- diente ativo que pode ser combinado com um material veículo para produzir uma única forma de dosagem geralmente será aquela quantidade do com- posto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, dentre cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 0,1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, o mais preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
As formulações da invenção adequadas para a administração oral podem estar na forma de cápsulas, selos, pílulas, comprimidos, pasti- lhas expectorantes, pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo- em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas, e/ou como colutórios e semelhantes, todos contendo uma quantidade prede- terminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo.
Em formas de dosagem sólidas da invenção para a administra- ção oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, comprimi- dos e semelhantes), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veícu- los farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou qualquer um do seguinte: (1) enchedores ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) a- glutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol;
(4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio;
(5) agentes de retardo de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário e tensoativos, tais como poloxâmero e Iauril sulfato de sódio; (7) agentes umectantes, tais co- mo, por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerol, e tensoativos não-iônicos; (8) absorvedores, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrifi- cantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio, ácido esteárico, e misturas destes; (10) agentes colorantes; e (11) agentes de liberação controlada tais como crospovidona ou etil celulose. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento.
Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das com- posições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, opcionalmente podem ser registrados ou preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revesti- mentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles tam- bém podem ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nestes usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para fornecer o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, Iipossomos e/ou microesferas. Eles podem ser formu- lados para liberação rápida, por exemplo, liofilizados. Eles podem ser esteri- lizados, por exemplo, por filtração através de um filtro dé retenção de bacté- rias, ou incorporando-se agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições tam- bém podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcional- mente, em umà maneira retardada. Exemplos de composições de combina- ção que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O in- grediente ativo também pode estar na forma micro-encapsulada, se apropri- ado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
Formas de dosagem líquidas para a administração oral dos compostos da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, sus- pensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingredi- ente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros sol- ventes, agentes solubilizantes e emulsificadores, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, ben- zoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de áci- do graxo de sorbitano, e misturas destes.
Composições farmacêuticas desta invenção adequadas para a administração parenteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões âquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis exatamente antes do uso, que podem conter açúcares, álcoois, antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tor- nam a formulação isotônica com o sangue do receptor intencionado ou a- gentes de suspensão ou espessantes.
Estas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dis- persantes. A prevenção da ação de microorganismos nos compostos objeto pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e anti- fúngícos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol, e se- melhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tal como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito de um fármaco, é desejável reduzir a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo tendo solubilidade deficiente em água. A taxa de absorção do fármaco depois depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternati- vamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmente administrado é realizada dissolvendo-se ou colocando-se em suspensão o fármaco em um veículo oleoso.
Formas de depósito injetáveis são fabricadas formando-se ma- trizes microencapsuladas dos compostos objeto em polímeros biodegradá- veis tais como polilactídeo-poligliçolídeo. Dependendo da razão de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular utilizado, a taxa de libe- ração de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biode- gradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito também são preparadas capturando-se o fármaco em Iiposso- mos ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmi- ca de um composto desta invenção incluem pós, pulverizações, ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inaladores. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuti- camente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propelentes que podem ser necessários. Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, de- rivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes. Pós e pulverizações podem conter, além de um composto desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substân- cias. Pulverizações podem conter adicionalmente propelentes habituais, tais como clorofluoroidrocarbonetos e hidrocarbonetos não-substituídos voláteis, tais como butano e propano.
Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de forne- cer liberação controlada de um composto da presente invenção ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser fabricadas dissolvendo-se ou disper- sando-se o composto no meio apropriado. Intensificadores de absorção tam- bém podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz polimérica ou gel.
As formulações das composições farmacêuticas da invenção para a administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um su- positório, que pode ser preparado misturando-se um ou mais compostos da invenção com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido na temperatura ambiente, mas líquido na temperatura corporal e, portanto, fundirá no reto ou cavidade vaginal e liberará o composto ativo.
Formulações oftálmicas, ungüentos oculares, pós, soluções e semelhantes, também são considerados como estando dentro do escopo desta invenção.
Quando os compostos da presente invenção são administrados como produtos farmacêuticos, a seres humanos e animais, eles podem ser fornecidos por si ou como uma composição farmacêutica contendo, por e- xemplo, 0,1 a 99% (mais preferivelmente, 10 a 30%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Não obstante da via de administração selecionada, os compos- tos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por méto- dos convencionais conhecidos àqueles de habilidade na técnica.
Exemplificacão
A invenção agora sendo geralmente descrita, será mais facil- mente entendida por referência aos exemplos seguintes, que são incluídos meramente para propósitos de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção, e não são intencionados a limitar a invenção.
Exemplo 1
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10 Parte A
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A uma solução de fenol 2 (750 mg, 3 mmols, 1 eq) em DMF (5 mL) a O0C foi adicionado NaH (130 mg, 3,6 mmols, 1,2 eq) seguido por Mel (280 μΙ_, 4,5 mmols, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas e depois extinta com água. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água (duas vezes) depois salmoura. A solução foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 795 mg (100%) de produto bruto 3.
Parte B
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Aldeído 3 (795 mg, 3,03 mmols, 1 eq) e cloridreto de hidroxila- mina (253 mg, 3,64 mmols, 1.2 eq) foram dissolvidos em THF/MeOH (3:2, 10 mL). Água (2 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado para 9 com KOH 6,0 N. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
Depois de 16 horas, cianoboroidreto de sódio (381 mg, 6,07 mmols, 2 eq) foi adicionado seguido por um cristal de metila laranja. O pH foi ajustado para 2 e a cor vermelha-rubi resultante foi mantida para a duração da reação pela adição freqüente de HC11 N. Depois de agitar durante duas horas uma outra porção de cianòboroidreto de sódio (381 mg) foi adicionada. Depois de agitar por um total de 16 h, o pH da mistura de reação foi levado a 7 e DCM foi a- dicionado. A mistura foi lavada com água (três vezes), salmoura e depois seca em MgS04. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâ- nea (50% de EtOAc em hexanos depois 100% de EtOAc) para fornecer 706 mg (83%) de hidroxilamina 4.
ParteC
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma solução de hidroxilamina 4 (705 mg, 2,53 mmols, 1 eq) e glioxilato de metila (445 mg, 5,05 mmols, 2 eq) em benzeno (15 mL) foi a- quecido no refluxo com um sifão de Dean Stark durante a noite. O excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida e a nitrona 5 resultante foi adquirida bruta na etapa seguinte.
Parte D
<formula>formula see original document page 43</formula>
Nitrona 5 (882 mg, 2,53 mmols, 1 eq), álcool alílico 6 (U.S.S.N., serial N2: 11/156364, depositado em 17 de junho de 2005) (820 mg, 3,79 mmol, 1,5 eq) e Ti(iOPr)4 (1,12 mL, 3,79 mmols, 1,5 eq) foram dissolvidos em tolueno (5 mL) e aquecidos no microondas a 120°C durante 10 min A mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 mL) e 3-(dimetilamino)-1,2- propanodiol (500 µL) foi adicionado. Depois de agitar durante duas horas, EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com água (três vezes) depois salmoura, seca em MgSO4, filtrada em Celite e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (5:1 hexanos/EtOAc) para forne- cer 575 mg (43 %) de lactona 7. Parte E
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução de 7 (225 mg, 0,042 mmol, 1 eq) em THF (6 mL) foi adicionado piridina (2 mL) e HF/piridina (2 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas depois TMSOMe (8 mL) foi adiciona- do. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purifi- cado por cromatografia instantânea (EtOAc) para fornecer 128 mg (72%) de 8 como uma espuma branca.
Parte F
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução a O0C de Iactona 8 (0,94 g, 2,2 mmols, 1 eq) em DCM (22 mL) foi adicionado trietilamina (0,68 mL, 4,9 mmols, 2,2 eq) segui- do pela adição em gotas de cloreto de metanossulfonila (0,38 mL, 4,9 mmols, 2,2 eq). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 12 horas, depois do que TLC e LC/EM confirmaram con- sumo completo de álcool. A mistura foi depois vertida em DCM (100 mL) e uma solução de bicarbonato de sódio saturada (25 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 30 mL). Os extra- tos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea gradien- te (100 g de SiO2, 30 a 70% de EtOAc/Hex) para fornecer 9 (1,04 g, 2,1 mmols, 94%). Parte G
<formula>formula see original document page 45</formula>
O mesilato puro 9 (450 mg, 0,91 mmol) na temperatura ambiente foi adicionado iodeto de samário (27 mL de uma solução de THF 0,1 M, 2,7 mmols). Depois de agitar na temperatura ambiente durante uma hora, a rea- ção foi extinta com uma solução de cloreto de amônio a 5% (10 mL) que re- sultou em um imediata troca de cor da mistura de reação de azul-escura pa- ra amarela. A mistura de reação depois foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi diluído com água (100 mL) e EtOAc (100 mL). A ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea gradiente (75 g de SiO2, 30 a 80% de EtOAc/Hex) para fornecer 10 (190 mg, 2,1 mmols, 52% de rendimento).
Parte H
<formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução em temperatura ambiente de (+)- isopinocanfilamina 11 (0,25 mL, 1,5 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado AIMe3 (0,71 mL de uma solução em hexano 2 M, 1,4 mmol). Depois de agitar durante 10 minutos, uma solução de Iactona 10 (190 mg, 0,47 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente.
Depois de agitar durante 16 h, a reação foi extinta com uma solução de Sal de Rochelle aquosa saturada (5 mL) e vigorosamente agitada a 23°C duran- te duas horas até uma mistura bifásica clara aparecer. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura (10 mL), secos (MgSO4), filtrados e con- centrados a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea gradiente (50 g de SiO2, 2 a 5% de MeOH/ DCM) para fornecer 201 mg (77 %) de 12 como um óleo amarelo.
Parte I
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução de (Ar) desgaseificada de pirrolidina 12 (190 mg, 0,34 mmol) em uma mistura de THF/H20 (1:1, 4 rhL) foi adicionado ácido borônico 13 (120 mg, 0,68 mmol), acetato de paládio (12 mg, 0,05 mmol), carbonato de potássio (190 mg, 1,4 mmol) e finalmente ligando de fosfino (Anderson, K.W.; et ai, Angew. Chemie 2005, 44, 2922) (54 mg, 0,1 mmol). A reação foi aquecida até 65°C. Depois de 4 horas a 65°C, a mistura de rea- ção foi deixada esfriar até 23°C no curso de uma hora, diluída com DCM e filtrada através de uma almofada de areia e celite. O filtrado depois foi extra- ído usando DCM (50 mL) de uma solução aquosa de pH 4 (20 mL). A cama- da aquosa foi separada e extraída com DCM (2 χ 20 mL), os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura (15 mL), secos (MgSO4), fil- trados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi usado na reação subse- qüente sem outra purificação.
Parte J
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução de pirrolidina bruta 15 (190 mg, 0,34 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado formaldeído (41 uL de uma solução aquosa a 37%, 1,37 mmol) seguido por cianoboroidreto de sódio (43 mg, 0,68 mmol) em uma porção única. Depois de agitar durante 12 horas a 23°C, a solução de reação foi concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por croma- tografia instantânea gradiente (75 g de SiO2, 2 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer 130 mg (64% em duas etapas) de 16 como um sólido branco.
Parte K
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solução de pirrolidina 17 (11 mg, 0,02 mmol) em THF/DMF (4:1, 1 mL). foi adicionado HBTU (10 mg, 0,04 mmol) seguido pela adição de fenetilãmina (5 uL, 0,04 mmol). Depois de agitar a 23°C durante uma hora, a mistura de reação foi diluída com metanol (0,5 mL) e purificada diretamente em uma HPLC fase reversa prep, usando gradiente aquoso de 40 mM de bicarbonato de amônio/acetonitrila como eluente para produzir 5 mg (40%) de 1. EM (ESI(+)) m/z 697,3. (M+H)+.
Exemplo 2
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Parte A
<formula>formula see original document page 47</formula>
Sob atmosfera de argônio, brometo de arila 3 (2,32 mmols), áci- do borônico 14 (2,8 mmols), ligando de fosfino (0,1 mmol), acetato de palá- dio (0,5 mmol), e carbonato de potássio (9,3 mmols) foram colocados em suspensão em água desgaseificada e aquecidos com agitação a 60°C du- rante 8 h (K.W. Anderson e S.L. Buchwald, Ang. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 2). A mistura foi vertida em DCM (40 mL) e água (20 mL), e o pH da camada aquosa foi ajustado para 3 com HCI 2N. As camadas foram misturadas e separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCl aquoso saturado, secas em sulfato de sódio, e concentradas a um óleo amarelo-claro. Purificação por cromatografia em sílica-gel (0,5% de HOAc/20 a 40% de acetato de eti- la/hexanos) produziu sólido amarelo-claro (33% de rendimento).
Parte B
<formula>formula see original document page 48</formula>
O ácido bifenílico 15 (0,76 mmol) e (S)-diamina 16 (1,1 mmol) foram dissolvidos em THF/água (10 mL, 4:1) e tratados com HOBt (0,9 mmol) e EDC-HCI (0,9 mmol). Depois de agitar 12 horas a 23°C, a mistura foi vertida em acetato de etila (30 mL) e água (15 mL). À camada orgânica foi lavada com 5% de NaHC03, NaCl aquoso saturado, e depois seca em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0,5% de NH4OH/2 a 8% de MeOH/DCM) para fornecer um ó- leo amarelo-claro (65% de rendimento).
Parte C
<formula>formula see original document page 48</formula>
Boc-L-prolina 18 (0,46 mmol) e (+)-isopinocanfilamina (0,46 mmol) com diisopropiletilamina são dissolvidos em DMF (2 mL) e DCM (1 mL) e tratados com HBTU (0,46 mmol). A mistura é agitada a 23°C durante 12 horas e depois vertida em éter (40 mL) e água (20 mL). A camada orgâ- nica é lavada com água adicional (20 mL), NaHCO3 a 5%, HCl 1N, NaCl a- quoso saturado, e depois seca em MgSO4. O óleo produzido da concentra- ção é restaurado em éter (5 mL) e agitado com HCI em dioxano (4 N, 5 mL) durante 4 horassolução é concentrada a vácuo e seca para produzir um sóli- do branco. (80% de rendimento) Parte D
<formula>formula see original document page 49</formula>
A amina 19 (0,16 mmol) e aldeído 17 (0,54 mmol) foram dissol- vidos em metanol (1,2 mL) e tratados com ácido acético (0,05 mL) e ciano- boroidreto de sódio (0,16 mmol). Depois de agitar durante 12 horas, o produ- to foi purificado usando HPLC de fase reversa (MeCN/0,1% de NH4HCO3 em água) e Iiofilizado para fornecer um sólido branco (6,2 mg). EM (ESI(+)) m/z 696,4 (M+H)+.
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 49</formula>
O Composto 18 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, usando Boc-D-prolina no lugar de Boc-L-prolina. EM (ESI(+)) m/z 696,4 (M+H)+.
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 49</formula>
O Composto 19 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, usando hidróxi-Boc-L-prolina no lugar de Boc-L- prolina. Exemplo 5
<formula>formula see original document page 50</formula>
O Composto 20 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando Ν,Ν-dimetilamino etil amina no lugar de fene- tilamina. 70% de rendimento global. EM (ESI(+)) de origem m/z 664,16 (M+H)+, Fragmento de íon principal m/z 332,56 (M+2H/2)+ Exemplo 6
<formula>formula see original document page 50</formula>
O Composto 21 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando (S)-N'N'-4-trimetilpentano-1,2-diamina no lugar de fenetilamina. 70% de rendimento global. EM (ESI(+)) de origem m/z 720.25 (M+H)+, fragmento de íon principal m/z 360,52 (M+2H/2)+. Exemplo 7
<formula>formula see original document page 50</formula> <formula>formula see original document page 51</formula>
O Composto 22 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando (S)-N'N'-dimetil-3-fenilpropano-1,2- no lugar de fenetilamina. 70% de rendimento global. EM (ESI(+)) de origem m/z 754.23 (M+H)+, fragmento de íon principal m/z 377,59 (M+2H/2).
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 51</formula>
O Composto 22 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 1-etil-(S)-2-pirrolidinametanamina no lugar de fenetilamina. 70% de rendimento global. EM (ESI(+)) de origem m/z 704,3 (M+H)+, fragmento de íon principal m/z 352,65 (M+2H/2).
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 51</formula> Sob uma atmosfera de argônio o composto 25 (sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, composto 12) (100 mg), ácido 4-(dimetilaminocarbonil)fenilborônico (71 mg), Cs2CO3 (120 mg), KOAc (20 mg), e Pd(dppf)CI2 (10 mg) foram colocados em suspensão em DMSO (6 mL) e aquecidos a 60°C durante 3 horas. Pd(dppf)CI2 adicional (5 mg) foi adicionado à mistura de reação depois de 2,5 h. A mistura de reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com DCM (25 mL) e depois extraída com solução aquosa de NaS2CNMe2 (8 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (3 χ 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com ágüa (25 mL) e salmoura (25 mL), secos em Na2SO4, e con- centrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado usando cro- matografia em coluna em sílica-gel para produzir o produto desejado.
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 52</formula>
Parte A
<formula>formula see original document page 52</formula>
Boc-L-3-trans-hidroxiprolina 27 (250 mg, 1,08 mmol, 1,0 eq) e (+)-isopinocanfilamina (166 mg, 1,08 mmol, 1,0 eq) com diisopropiletilamina (280 mg, 2,16 mmol, 2,0 eq) foram dissolvidos em DCM (5 mL) e tratados com HBTU (492,0 mg, 1,3 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada na temperatu- ra ambiente durante 12 horas e depois vertida em éter dietílico (40 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água a- dicional (20 mL), bicarbonato de sódio a 5%, ácido clorídrico 1 M, cloreto de sódio aquoso saturado, e depois seca em sulfato de sódio. O óleo produzido da concentração foi restaurado em éter dietílico (5 mL) e agitado com ácido clorídrico em dioxano (4 M, 5 mL) durante 4 horas. A solução foi concentrada a vácuo e seca para produzir 3 como um sólido branco. 80% de rendimento.
Parte B
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução desgaseificada de iodeto 29 (1,0 g, 3,8 mmols, 1,0 eq) e ácido borônico 5 (1,37 g, 7,6 mmols, 2,0 eq) em uma mistura de THF/água (1:5, 18 mL) foi adicionado acetato de paládio (22 mg, 0,09 mmol, 0,025 eq), carbonato de potássio (2,1 g, 15 mmols, 4 eq) e finalmente um ligante de S-Phos sulfatado (100 mg, 0,19 mmol, 0,050 eq) (Anderson, K.W.; et al., Angew. Chemie 2005, 44, 2922). Sob uma atmosfera de argônio, a mistura clara foi aquecida a 65°C durante duas horas com agitação vigorosa. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois foi diluída com THF (3 mL) e ácido acético (3 mL). A esta mistura em agita- ção foi adicionada solução de formalina (2,4 mL, 30 mmols, 8,0 eq) e ciano- boroidreto de sódio (710,0 mg, 11 mmols, 3,0 eq). Depois de agitar durante 15 min, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída duas vezes com EtOAc (2 χ 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (30 mL) e secas em sulfato de sódio. A concentração a vácuo forneceu um óleo amarelo-claro de 30 que foi usado na reação subseqüente sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 53</formula>
O óleo amarelo 30 da etapa anterior (3,8 mmols, 1,0 eq) com diamina 7 (810 mg, 4,5 mmols, 1,2 eq) e diisopropiletilamina (2,0 mL, 11 mmols, 3,0 eq) foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com HBTU (1,7 g, 4,5 mmols, 1,2 eq) e agitado na temperatura ambiente durante duas horas. A solução clara foi misturada com bicarbonato de sódio aquoso a 5% (50 mL) e extraída duas vezes com DCM (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com salmoura (25 mL), secos em sulfato de sódio, e concentrados a vácuo. A mistura bruta foi purificada em cromatografia em sílica-gel (0,5% de hidróxido de amônio/3 a 10% de metanol/DCM) para for- necer uma espuma branca de 31 (610 mg, 35% para as três etapas). EM (ESI(+)) 462,4 m/z (M+H)+.
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução de DCM (4 mL) de álcool 31 (165 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq) foi adicionado trietilamina (0,3 mL, 2,1 mmols, 6,0 eq) seguido por periodinano de Dess-Martin (212 mg, 0,5 mmol, 1,4 eq). A reação foi agitada durante 1,5 h na temperatura ambiente e depois diluída com DCM (30 mL). A mistura orgânica foi lavada seqüencialmente com tiossulfato de sódio a- quoso a 5%, bicarbonato de sódio a 5%, água, e salmoura (25 mL cada) e seca em sulfato de sódio. A concentração a vácuo produziu um óleo âmbar claro de 32 usado diretamente na etapa seguinte. EM (ESI(+)) 460,4 m/z (M+H)+.
ParteC
<formula>formula see original document page 54</formula>
O cloridreto de amina 28 (60,0 mg, 0,2 mmol, 3,0 eq) e aldeído 32 (30,0 mg, 0,065 mmol, 1,0 eq) foram dissolvidos em metanol (1,2 mL) e tratados com trietilamina (20,0 mg, 0,2 mL, 3,0 eq) e triacetoxiboroidreto de sódio (55,0 mg, 0,26 mmol, 4,0 eq). Depois de agitar durante 12 horas, o produto foi purificado usando HPLC de fase reversa (MeCN/0,1% de ácido fórmico em água) e concentrado por liofilização para fornecer 26 como um pó branco (4,0 mg). EM (ESI(+)) 710,7 m/z (M+H)+. Exemplo 11 <formula>formula see original document page 55</formula> 33
O Composto 33 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, usando Boc-L-4-tiaprolina no lugar de Boc-L-3- trans-hidroxiprolina. EM (ESI(+)) m/z 712,5 (M+H)+. Exemplo 12 <formula>formula see original document page 55</formula> O Composto 34 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, usando Boc-L-3-dimetil-4-tiaprolina no lugar de Boc- L-3-trans-hidroxiprolina. EM (ESI(+)) m/z 740,5 (M+H)+. Exemplo 13 <formula>formula see original document page 55</formula> O Composto 35 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, usando Boc-L-4-trans-Fmoc-aminoprolina no lugar de Boc-L-3-trans-hidroxiprolina. Antes da purificação final, o grupo Fmoc foi removido por tratamento com 15% de piperdina em metanol. Esta solução de metanol foi submetida diretamente à HPLC de fase reversa. EM (ESI(+)) m/z 708,5 (M+H)+. Exemplo 14
<formula>formula see original document page 56</formula>
O Composto 36 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, usando Boc-L-4-cis-Fmoc-aminoprolina no lugar de Boc-L-3-trans-hidroxiprolina. Antes da purificação final, o grupo Fmoc foi re- movido por tratamento com 15% de piperdina em metanol. Esta solução de metanol foi submetida diretamente à HPLC de fase reversa. EM (ESI(+)) m/z 708,5 (M+H)+.
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 56</formula>
O Composto 37 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, usando ácido Boc-L-pipecólico no lugar de Boc-L-3- trans-hidroxiprolina. EM (ESI(+)) m/z 708,5 (M+H)+.
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 56</formula>
O Composto 38 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando ácido Boc-S-2-morfolinocarboxílico no lugar de Boc-L-3-trans-hidroxiprolina. EM (ESI(+)) m/z 710,5 (M+H)+.
Exemplo 17
Os dados de análise de afinidade de ligação de Bcl-2 são apre- sentados abaixo para vários compostos da invenção. Note que "****" indica que a Ki é < 0,1 μΜ; "***" indica que a Ki é 0,1 a 0,3 μΜ; "**" indica que a Ki e 0,3 a 50 μM; e "*" indica que a Ki e > 50 μM.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Incorporação por referência
Todas das patentes U.S., publicações do pedido de patente U.S., e publicações do pedido de patente PCT designando os U.S. que são citados aqui são por meio desta incorporados por referência.
Equivalentes
Aqueles habilitados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equi- valentes às modalidades específicas da invenção descrita aqui. Tais equiva- lentes são intencionados a serem abrangidos pelas reivindicações seguintes.

Claims (20)

1. Composto representado pela fórmula 1: <formula>formula see original document page 58</formula> ou uma forma insaturada deste ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te; em que Y é -C(Rio)2-, -(C=O)-, -(C=S)-, ou -C(=NR10)-; X é -N(Rio)-, ou uma ligação; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; O O Il Il V1^N(R10)2 ViSSDR1O A é -S(O)-, -S(O)2-, — , — ,Ou-C(A1)(A2)-; cada um de A1 e A2 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, ari- la, cicloalquila, aralquila, heterociclila, heteroarila, heteroaralquilâ, -C(O)N(Ri0)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, -S(O)2R10; ou tem a fórmula 1a: l—^C(R10)X-R15 η 15 1a em que independentemente para cada ocorrência de 1a; η é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; R15 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, ou -C(O)N(R10)2; ou é um anel policíclico contendo 8 a 14 átomos de carbono, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou A1 e A2 tomados juntos formam =O ou =S; ou A1 e A2 tomados juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam uma heterociclila de 5 a 8 membros, dos quais um ou dois átomos do anel são independentemente S1 O ou N; B é O, S, -(C=O)-, -(C=S)- ou, <formula>formula see original document page 59</formula> ; ou tem a fórmula 1 b <formula>formula see original document page 59</formula> em que D é N ou CR10; ρ é O, 1, 2, 3, 4, ou 5; cada um de R7 e R8 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, heterociclila, cicio- alquenila, ou heteroarila; ou R7 e R8 tomados juntos formam um anel de 3 a -8 membros; ou R7 e Retomados juntos formam um anel de 4 a 8 membros; R9 é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R1o)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, haleto, nitrila, nitro, ou aciltio; R1 tem a fórmula 1c: <formula>formula see original document page 59</formula> em que q é O, 1,2, 3, 4, ou 5; ré O, 1, 2, 3, 4, ou 5; Ar1 é uma arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou Ar1 é representado pela fórmula 1d: <formula>formula see original document page 60</formula> em que sé O1I1 2, 3, ou 4; cada um de X2 e X3 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, aralquila, hete- roarila, heteroaralquila, hidroxila, acilóxi, nitrila, nitro, haleto, ORn, -C(O)N(R1O)(Rii), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NRio)N(Rio)(Rn), ou -C(=NR10)(R11); ou tem a fórmula 1a; Ar2 é uma arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou n; X1 é uma ligação, -C(R10)2-, -S-, -(NR10)-, ou -O-; R2 é H, uma alquila ou alquenila ramificada ou não ramificada, cicloalquila, heterociclila, ou bicicloalquila; ou tem a fórmula 1a: R3 é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, hale- to, nitrila, nitro, ou aciltio; cada um de R4, R5 e R10 independentemente para cada ocorrência é H, al- quila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, biciclo- alquila, heterociclila, ou heteroarila; ou tem a fórmula 1a; ou quaisquer dois exemplos de R10 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; ou R4 e R5 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; R6 é H ou alquila; R11 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquini- la, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila, heterociclila, he- teroarila, ou -[C(R12)(R13)It-R^; em que t é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; cada um de R12 e R13 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e R14 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto tem a estrutura 2: <formula>formula see original document page 61</formula> em que Y é -C(R10)2-, -(C=O)-, ou -(C=S)-; X é-N(R10)-; m é 0,1, 2, ou 3; ré O, 1, 2, 3, 4, ou 5; s é O, 1, 2, 3, ou 4; A é-S(O)-,-S(O)2-, <formula>formula see original document page 61</formula> , ou -C(A1)(A2)-; cada um de A1 e A2 é independentemente H, alquila, arila, cicloalquila, aral- quila, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, ou -S(O)2R10; ou tem a fórmu- la 2a: <formula>formula see original document page 61</formula> em que independentemente para cada ocorrência de 2a; η é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; R15 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SRio1 -N(Rio)2, -N(R10)CO2Ri0, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, ou -C(O)N(R10)2; ou é um anel policíclico contendo 8 a 14 átomos de carbono, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou A1 e A2 tomados juntos formam =O ou =S; B è -(C=O)-, -(C=S)-, O, ou S; ou tem a fórmula 2b: <formula>formula see original document page 62</formula> em que Dé NouCR10; pé O, 1,2, ou 3; cada um de R7 e Re é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, heterociclila, ciclo- alquenila, ou heteroarila; ou R7 e R8 tomados juntos formam um anel de 3 a -8 membros; ou R7 e R8 tomados juntos formam um anel de 4 a 8 membros; Rg é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2i -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2i -C(O)N(R10)2, haleto, nitrila, nitro, ou aciltio; Ar2 é uma arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 10 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; X2 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, hidroxi- la, acilóxi, nitrila, nitro, haleto, OR11, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR10)N(R10)(R11), ou -C(=NR10)(R-ii); ou tem a fórmula 2a; cada um de R4, Rs e Rio é independentemente para cada ocorrência H, al- quila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, biciclo- alquila, heterociclila, ou heteroarila; ou tem a fórmula 2a; ou quaisquer dois exemplos de R10 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; ou R4 e R5 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; X3 é independentemente para cada ocorrência H1 alquila, alquenila, -ORn, ou haleto; ou tem a fórmula 2a; cada um de R e R' é independentemente para cada ocorrência H ou alquila; R6 é H ou alquila; R11 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquini- la, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila, heterociclila, he- teroarila, ou-[C(R12)(R13)]t-R14; em que t é independentemente para cada ocorrência O, 1, 2, 3, 4, ou 5; cada um de R12 e R13 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e R14 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ar2(X2)r é representado pela fórmula 3: <formula>formula see original document page 63</formula> em que R18 é alquila, alquenila, haleto, nitro, ou amino; cada um de R20 β R2I é independentemente H, alquila, aralquila, heteroaral- quila, alcóxi, ou -[C(R22)(R23)It-R24; t é independentemente para cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; cada um de R22 e R23 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e R24 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto tem a fórmula 4 <formula>formula see original document page 64</formula> em que Y é-C(R10)2-,-(C=O)-, ou-(C=S)-; X é-N(R10)-; m é O, 1, 2, 3, ou 4; s é O, 1,2,3; cada um de A1 e A2 é independentemente H, alquila, arila, cicloalquila, aral- quila, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, ou -S(O)2R10; ou tem a fórmu- -la 4a: <formula>formula see original document page 64</formula> em que independentemente para cada ocorrência de 4a; n é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; e R15 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, ou -C(O)N(R10)2; ou é um anel policíclico contendo 8 a 14 átomos de carbono, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou A1 e A2 tomados juntos formam =O ou =S; B é O, S, -(C=O)-, ou -(C=S)-; ou tem a fórmula 4b: <formula>formula see original document page 65</formula> em que D é N ou CR10; p é O, 1,2,3; cada um de R7 e Re é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, heterociclila, ciclo- alquenila, ou heteroarila; ou R7 e R8 tomados juntos formam um anel de 3 a -8 membros; ou R7 e Retomados juntos formam um anel de 4 a 8 membros; R9 é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, haleto, nitrila, nitro, ou aciltio; R6 é H ou alquila; cada um de R12 e R^ é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; R14 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila; R16 é H, alquila, alquenila, ou ORi1; tem a fórmula 4a; cada um de X3 independentemente para cada ocorrência é H ou haleto; R18 é alquila, alquenila, haleto, nitro, ou amino; cada um de R20 e R21 é independentemente H, alquila, aralquila, heteroaral- quila, alcóxi, ou -[C(R22)(R23)]t-R24; t é independentemente para cada ocorrência 1,2,3, 4, ou 5; cada um de R22 e R23 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e R24 é independentemente para cada ocorrência H1 alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Y é -(C=O)-eXé-NHr.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que B tem a fórmula 6a ou 6b: <formula>formula see original document page 66</formula> em que p é O, 1, ou 2; cada um de R7 e Re independentemente para cada ocorrência é H ou alqui- la; e R9 é H, -OR10, -N(Ri0)2i -N(Rio)CO2Rio, -N(Rio)C(O)N(Rio)2, -OCO2R10, ou - OC(O)N(R10)2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que B é S.
8. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que A1 e A2 tomados juntos formam =O e B tem a fórmula 8: <formula>formula see original document page 66</formula> em que p é O, 1 ou 2; cada um de R7 e Rs independentemente para cada ocorrência é H ou alqui- la; e R9 é H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, ou -OC(O)N(R10)2.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que A1 e A2 são todos H.
10. Composto representado pela fórmula 10: <formula>formula see original document page 67</formula> ou uma forma insaturada deste ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te; em que m representa independentemente para cada ocorrência 0,1, 2, 3, 4, 5, ou 6; A é-S(O)-,-S(O)2-, <formula>formula see original document page 67</formula> , ou-C(A1)(A2)-; cada um de A1 e A2 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, ari- la, cicloalquila, aralquila, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, ou -S(O)2R10; ou tem a fórmula 10a: <formula>formula see original document page 67</formula> em que independentemente para cada ocorrência de 10a; n é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; e R15 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, ou -C(O)N(R10)2; ou é um anel policíclico contendo 8 a 14 átomos de carbono, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou A1 e A2 tomados juntos formam =O ou =S; ou A1 e A2 tomados juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam uma heterociclila de 5 a 8 membros, dos quais um ou dois átomos do anel são independentemente S, OouN <formula>formula see original document page 68</formula> em que D é N ou CR10; p é O, 1, 2, 3, 4, ou 5; cada um de R7 e Re é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, heterociclila, ciclo- alquenila, ou heteroarila; ou R7 e R8 tomados juntos formam um anel de 3 a -8 membros; ou R7 e Retomados juntos formam um anel de 4 a 8 membros; Rg é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2. -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, haleto, nitrila, nitro, ou aciltio; R1 tem a fórmula 10c ou 10d: <formula>formula see original document page 68</formula> em que q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; ré 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; W é uma ligação; ou dirradical alquila, dirradical alquenila, ou dirradical alquinila; Z é H, -SR10, -S(O)2R11, -NR10S(O)2R11, -S(O)R10, -N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -C(O)N(R10)(R11), -C(S)N(R10)(R11), -CH2C(O)hetero- ciclila, -NR10C(O)R11, -NR1OCO2R11,-OC(O)N(R10)(R11), -NC(O)CH(R10)(R11), -C(=NR10)N(R10)(R11), -C(=NR10)R11, hidroxialquila, arila monocíclico, arila bicíclico, heteroarila, ou heterociclila; Ar1 é uma arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou Ar1 é representado pela fórmula 10e: <formula>formula see original document page 69</formula> em que s é 0, 1, 2, 3, ou 4; cada um de X2 e X3 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, aralquila, hete- roarila, heteroaralquila, hidroxila, acilóxi, nitrila, nitro, haleto, ORn, -C(O)N(R10)(Rh), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(NR10)N(R10)(R11), ou -C(=NR10)(R11); ou tem a fórmula 10a; Ar2 representam independentemente para cada ocorrência são arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou Ν; X1 é uma ligação, -C(R10)2-, -S-, -N(R10)- ou -O-; R2 é H, uma alquila ou alquenila ramificada ou não ramificada, cicloalquila, heterociclila, ou bicicloalquila; ou tem a fórmula 10a: R3 é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, hale- to, nitrila, nitro, ou aciltio; cada um de R4, Rs e R10 é independentemente para cada ocorrência H, al- quila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, biciclo- alquila, heterociclila, ou heteroarila; ou tem a fórmula 10a; ou quaisquer dois exemplos de R10 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; ou FU e R5 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; R6 é H ou alquila; Rn é independentemente para cada ocorrência H1 alquila, alquenila, alquini- la, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila, heterociclila, he- teroarila, ou -[C(Ri2)(Ri3)]t-Ri4; em que té O, 1, 2, 3, 4, ou 5; cada um de Ri2 e R13 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e R-14 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que Ri tem a fórmula 11: <formula>formula see original document page 70</formula> em que s é 0, 1, 2, 3, ou 4; cada um de X3 é independentemente para cada ocorrência H ou haleto; cada um de Ri8 e Ri9 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila, heterociclila, hetero- arila, ou -[C(R12)(Ri3)It-Ri4; em que téO, 1,2, 3, 4, ou 5; cada um de R12 e R13 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e R14 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que B tem a fórmula 12a ou 12b: <formula>formula see original document page 71</formula> em que ρ é 0, 1, 2, 3, ou 4; cada um de R7 e R8 é independentemente para cada ocorrência H ou alqui- la; e R9 é H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, ou -OC(O)N(R10)2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que A é -C(A1)(A2)-; A-i e A2 tomados juntos formam =O e B tem a fórmula 13: <formula>formula see original document page 71</formula> em que ρ é O, 1, 2, 3, ou 4; cada um de R7 e Re independentemente para cada ocorrência é H ou alqui- la; e R9 é H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, ou -OC(O)N(R10)2.
14. Composto representado pela fórmula 14: <formula>formula see original document page 71</formula> ou uma forma insaturada deste ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te; em que Y é-C(R10)2-,-(C=O)-,-(C=S)-, ou-C(=NR10)-; X é-N(R10)-, ou uma ligação; m representa independentemente para cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; A é-S(O)-,-S(O)2-, <formula>formula see original document page 72</formula> cada um de A1 e A2 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, aralquila, heterociclila, heteroarila, he- teroaralquila, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, -S(O)2R10; ou tem a fórmula 14a: <formula>formula see original document page 72</formula> em que independentemente para cada ocorrência de 14a; n é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; e R15 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, ou -C(O)N(R10)2; ou é um anel policíclico contendo 8 a 14 átomos de carbono, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou A1 e A2 tomados juntos formam =O ou =S; ou A1 e A2 tomados juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam uma heterociclila de 5 a 8 membros, dos quais um ou dois átomos do anel são independentemente S, O ou N; B é -(C(R)2X)-, -(XC(R)2)-, ou - (C(R)2)2-; X independentemente para cada ocorrência é S, -(NR10)-, ou -O-; R independentemente para cada ocorrência é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, aralquila, heterociclila, heteroarila, ou heteroaralquila; ou tem a fórmula 14a; R1 tem a fórmula 14b: <formula>formula see original document page 73</formula> em que q é O, 1, 2, 3, 4, ou 5; ré 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; Ar1 é uma arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; ou Ar1 é representado pela fórmula 14c: <formula>formula see original document page 73</formula> em que s é 0, 1, 2, 3, ou 4; cada um de X2 e X3 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, hidroxila, acilóxi, nitrila, nitro, haleto, -OR11, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(RH), -SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR10)N(R10)(R11), ou -C(=NR10)(R11); ou tem a fórmula 14a; Ar2 representam independentemente para cada ocorrência são arila monocíclica ou bicíclica com 6 a 14 átomos do anel; ou um heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 14 átomos do anel, dos quais um, dois ou três átomos do anel são independentemente S, O ou N; X1 é uma ligação, -(C(R10)2)-, -S-, -(NR10)-, ou -O-; R2 é H, uma alquila ou alquenila ramificada ou não ramificada, cicloalquila, heterociclila, ou bicicloalquila; ou tem a fórmula 14a: R3 é H, heterociclila, heteroarila, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2i -C(O)N(R10)2, hale- to, nitrila, nitro, ou aciltio; cada um de R4, R5 e R10 é independentemente para cada ocorrência H, al- quila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, biciclo- alquila, heterociclila, ou heteroarila; ou tem a fórmula 14a; ou quaisquer dois exemplos de R10 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; ou R4 e R5 tomados juntos formam um anel de 3 a 8 membros; R6 é H ou alquila; R11 independentemente para cada ocorrência é H, alquila, alquenila, alquini- la, aralquila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila, heterociclila, he- teroarila, ou -[C(Ri2)(Ri3)]t-Ri4; em que té O, 1, 2, 3, 4, óu 5; cada um de R12 e Rr3 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; e Ru é independentemente para cada ocorrência H, alquila, arila, heteroarila, heterociclilalquila, alcóxi, amino, amido, ou carboxila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o com- posto tem a fórmula 15: <formula>formula see original document page 74</formula>
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o com- posto tem a fórmula 16: <formula>formula see original document page 74</formula>
17. Composto selecionado grupo consitindo em: <formula>formula see original document page 75</formula>
18. Composição farmacêutica, compreendendo um composto como definido na reivindicação 1, 10, 14, ou 17; e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. Método de tratar câncer, compreendendo a etapa de admi- nistrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, 10, 14, ou -17.
20. Método de tratar o câncer, compreendendo a etapa de co- administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um ou mais agentes quimioterapêuticos; e uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação -1, 10, 14, ou 17. Patente de Invenção: "COMPOSTOS E MÉTODOS PARA INIBIR A INTE- RAÇÃO DE PROTEÍNAS BCL COM PARCEIROS DE LIGAÇÃO". A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos que ligam-se a proteínas Bcl e inibem a função de Bcll composições compreen- dendo tais compostos, e métodos para tratar e modular distúrbios associa- dos com hiperproliferaçáo, tal como câncer.
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