PT87732B

PT87732B - Processo para a preparacao da (e)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina

Info

Publication number: PT87732B
Application number: PT87732A
Authority: PT
Inventors: Michael G Palfreyman; Ian A Mcdonald
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-06-16
Filing date: 1988-06-15
Publication date: 1992-10-30
Also published as: FI90658C; EP0295604A1; CN1031075A; NO882655D0; NZ224982A; NO167381C; HUT51232A; DK325788A; CA1335897C; AU1762988A; ZA884183B; PT87732A; PH24012A; AR243493A1; IL86746A0; AU612655B2; KR970000142B1; NO882655L; HU202823B; DK325788D0

Description

A presente invenção diz respeito à (E)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina, a um processo para a sua preparação, à sua capacidade farmacológica para inibir a monoamina oxidase-B e à sua utilização no tratamento da doença de Parkinson.

Mais especificamente a presente invenção diz respeito à 2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina, um composto de fórmula estrutural

e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, um inibidor potente, selectivo, irreversível e activado do enzima MAO-B, útil no tratamento da doença de Parkinson.

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Sais de adição apropriados e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são os sais derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfónico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido azôtico, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido benzóico, o ácido ascórbico, o ácido pamóico, o ácido succínico, o ácido metano-sulfónico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido láctico, o ácido málico, o ácido mandêlico, o ácido cinâmico, o ácido palmítico, o ácido itacónico ou o ácido benzeno-sulfónico.

Na generalidade, a preparação do composto de acordo com a presente invenção pode realizar-se utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, a descrita na patente de invenção norte-americana HM 454 158 em que um diéster do ácido p-fluorofeniletilbutírico ê halogenometilado mediante técnica convencional que consiste em tratar, primeiramente, 0 diéster com uma base forte para se obter 0 carbanião correspondente e depois em fazer contactar 0 carbanião resultante com um agente de halogenometilação apropriado. A base forte não deve ser nucleofílica e deve ser suficientemente forte para remover um protão do grupo metino adjacente ao grupo carboxilo do éster inicial. Bases conhecidas apropriadas são, por exemplo, (a) um alquil-lítio (como o butil n-lítio), (b) um aril-lítio (como o fenil-lítio), (c) uma lítio-dialquilamida (como a lítio-diisopropilamida), (d) um derivado de sódio ou de lítio de uma amida, (e) um hidreto metálico (como 0 hidreto de

- 3 sódio ou de potássio), (£) um alcoolato metálico (como o butóxido t. de sódio ou de potássio ou o acetilido de lítio ou de dilítio. A reacção entre o diéster e a base pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico aprôtico como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o éter etílico, a dimetilformamida (DMF), o dimetil-sulfóxico (DMSO), o dimetoxietano ou o dioxano ou as suas misturas,utiUzaid) uma temperatura compreendida entre cerca de 0° e 70°G, de preferencia à temperatura de 45°C e durante um período de tempo compreendido entre cerca de 5 minutos e 2 horas. Bases preferidas capazes de dar origem ao carbanião são o hidreto de sódio no seio de dimetoxietano, a mistura butóxido terc. de potássio/n-butil-lítio no seio de tetra-hidrofurano ou o butóxido ferç. de sódio no seio de tetra-hidrofurano.

Concluída a halogenometilação prefere-se eliminar, seleetivamente, um dos grupos éster por hidrólise ácida. Para conseguir uma separação selectiva ê preferível possuir um diéster misto comportando um grupo éster facilmente separável como, por exemplo, um grupo éster ligado a um grupo butilo terc, benzilo, difenilmetilo, ou trifenilmetilo enquanto o outro ligado a uma cadeia alquílica linear como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo ou butilo n. .

A função éster facilmente separável pode ser seleetivamente hidrolisada mediante tratamento com um ácido orgânico ou inorgânico ao qual, eventualmente, se adiciona um dissolvente, utilizando uma temperatura compreendida entre cerca de 0° e 25°C e durante 1 a 10 horas. A tempera-

tura preferida ê a temperatura ambiente. A escolha do ácido utilizado na hidrólise não é um factca? crítico, excepto que este deve ser escolhido de tal modo que se possa eliminar facilmente depois da reacção.Prefere-se o ácido trifluoroacético porque o seu baixo ponto de ebulição permite-lhe ser facilmente eliminado do produto resultante da hidrólise. Quando um grupo éster pertence a um grupo benzi lo,difenilmetilo ou trifenilmetilo e o outro a um grupo alquilo de cadeia linear pode também conseguir-se a separação selectiva da função que se separa com maior facilidade sujeitando o diêster misto a uma hidrogenólise catalítica mediante a utilização de técnicas convencionais: por exemplo, mediante tratamento sob atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador como, por exemplo, paládio sobre carvão, à temperatura ambiente e durante 1 a 48 horas. Os entendidos na matéria facilmente compreenderão que se pode escolher grupos éster tais que se podem separar simultaneamente por hidrólise ácida ou hidrogenólise catalítica.

Realizando uma hidrólise selectiva converte-se o mono-éster halogenometilado no seu acrilato, um éster que se obtem por tratamento com uma base. Ssta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente eventualmente aquoso e na presença de bases fortes como, por exemplo, o hidróxido de sódio ou outras similares ou de bases fracas como,por exemplo, a trietilamina ou o carbonato de hidrogénio e sódio. Quando se utilizam bases fortes deve evitar-se a utilização das mesmas em excesso para que não se observe interacção com a ligação dupla.Para os entendidos na matéria é facil escolher a base, o dissolvente e as condições reaccionais.

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Uma técnica preferida é a que utiliza uma solução aquosa de hidróxido de sódio no seio de tetra-hidrofurano e a temperatura ambiente. Na generalidade oode utilizar-se uma temperatura compreendida entre 0° e 25°C e realizar a reacção durante 15 minutos a 2 horas.

Por redução do éster acrilato obtem-se o álcool alilíco. 0 agente redutor utilizado nesta transformação pode ser um qualquer reagente conhecido capaz de reduzir selectivamente uma função éster ou ácido carboxílico dando origem ao carbinol correspondente na presença de uma ligação dupla. Um agente redutor preferido é o hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H) no seio de hexano, tetra-hidrofurano, éter etílico, diclorometano ou das suas misturas. Uma técnica preferida consiste em arrefecer uma solução do éster metil-acrilato no seio de tetra-hidrofurano até uma temperatura compreendida entre cerca de 0° e -78°C (de preferência entre -60° e -70°C), em adicionar o DIBAL-H dissolvido em hexano e em deixar a temperatura da mistura resultante aumentar até igualar a temperatura ambiente. 0 tempo reaccional pode estar compreendido entre cerca de 2 e 24 horas.

álcool alílico pode converter-se no derivado alílico de uma amina primária mediante a utilização de técnicas convencionais que permitem a substituição do grupo hidroxi alílico por um grupo amino primário alílico. Um método laboratorial preferido envolve a formação directa de um derivado imido, de preferência a ftalimida, e subsequente separação do grupo imido para se obter o grupo amino primário. 0 derivado imido pode preparar-se facilmente tratando o álcool alílico com a imida apropriada como, por exemplo, a ftali- 6 /

Β' mida, a succinimida ou a maleimida na presença de uma triarilfosfina eomo, por exemplo, a trifenilfosfina ou de uma trialquilfosfina ou do dietil-azodicarboxilato no seio de um dissolvente orgânico aprótico como, por exemplo, o tetra-hidrofurano ou o dioxano. Esta reacção pode realizar-se utilizando uma temperatura compreendida entre cerca de 0° e 70°C e durante cerca de 1 a 24 horas. Prefere-se a temperatura ambiente. 0 derivado imido pode cindir-se, de preferência, mediante reacçao com hidrazina no seio de um dissolvente orgânico como, por exemplo, um alcanol tal como^ o etanol em condições de refluxo a uma temperatura compreendida entre 50° e 100°C e durante cerca de 30 minutos a 10 horas. Prefere-se adicionar um ácido como, por exemplo, o ácido clorídrico depois do tratamento com hidrazina para converter o composto resultante no sal de adição de ácido. Para cindir a função imido pode utilizar-se outros reagentes. Por exemplo, pode aquecer-se a imida com um ácido mineral forte como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico ou uma mistura de ácido clorídrico e de ácido acético. Ácidos como o ácido bromídrico que reagem com as olefinas não se podem utilizar. Os produtos finais são facilmente purificados e isolados sob a forma de sais de adição de ácido utilizando técnicas de purificação convencionais.

Os exemplos seguintes ilustram as técnicas citadas antes:

Exemplo 1

Cloridrato de 2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina Passo A. 2-(t-butoxicarbonil)-p-fluorofenilbutirato de etilo

- 7 Trata-se uma solução de 25 g de ácido p-fluorofenilbutírico em 349 ml de acetato de butilo t. com 1,77 ml de ácido perclôrico depois do que se agita à temperatura ambiente durante 90 minutos. Verte-se depois sobre 350 ml de água contendo 48 g de hidróxido de sódio e isola-se o éster derivado de butilo t. mediante extracção com éter sob a forma de um óleo amarelo claro. Prepara-se uma solução de lítio-diisopropilamida a partir de 22,74 g de diisopropilamina e 143,7 ml de n butil-lítio 1,6 M em 200 ml de tetra-hidrofurano. Arrefece-se até à temperatura de -78°C e adiciona-se lentamente uma solução de 26,76 g de ρ-fluorofenilbutirato de butilo t. em 100 ml de tetra-hidrofurano. Uma hora depois adiciona-se uma solução de 12,19 g de cloroformiato de etilo em 100 ml de tetra-hidrofurano e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Verte-se depois a mistura sobre água, neutraliza-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico e isola-se o produto mediante extracção com éter. Obtêm-se assim 32,27 g de malonato bruto sob a forma de um óleo cor de laranja.

Passo B. 2-(t-butoxicarbonil)-2-(difluorometil)-p-fluorofenilbutirato de etilo k uma solução de 32,14 g de 2-(t.-butoxicarbonil)-p-fluorofenilbutirato de etilo bruto em 400 ml de tetra-hidrofurano adicionam-se 19,81 g de butôxido t. de só lio sólido. Agita-se a mistura durante 1 hora depois do que se aquece até à temperatura de 45°C altura em que se adiciona rapidamente e durante 15 minutos CICHE^· k__

Agita-se durante mais 1 hora sob atmosfera de CICHF2 período durante o qual a temperatura atinge o valor da temperatura ambiente. Verte-se a mistura reaccional sobre uma mistura de água e solução concentrada de cloreto de sódio e isolam-se 34,55 g do produto bruto sob a forma de um óleo cor de laranja mediante extracçao com éter.

Passo C. 2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroacrilato de (E)-etilo

Agita-se durante 1 hora uma solução de 30,28 g de 2-(t.-butoxicarbonil)-2-(difluorometil)-p-fluorofenilbutirato de etilo em 168 ml de ácido trifluoroacêtico depois ío que sé elimina o excesso do ácido trifluoroacêtico por evaporação. Dissolvem-se 25,82 g do óleo residual em 230 ml de tetra-hidrofurano e tratam-se lentamente com 80 ml de hidróxido de sódio 2 K de tal modo que o pH não atinja valores superiores a 7,02. Concluída a adição agita-se a solução durante mais 15 minutos e extrai-se o produto com éter. Evapora-se o éter e filtra-se o resíduo através de uma pequena coluna de sílica utilizando uma solução a 5% de acetato de etilo em éter de petróleo como dissolvente.

A evaporação do dissolvente forneceu essencialmente 15,75 g do produto puro sob a forma de um óleo cor de laranja.

Passo D. Álcool (B)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalllico

Trata-se uma solução, arrefecida até à temperatura de -10°C e contendo 15,70 g de acrilato em 350 ml de hexano, lentamente com 196 ml de uma solução 1 M de hidreto de diisobutilalumínio em hexano. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 90 minutos depois do que se arrefece até à temperatura de 10°C e se trata consecutivamente com 196 ml de metanol e 245 ml de uma solução aquosa 6 M de ácido clorídrico. Adiciona-se água e isola-se o produto por extracção com éter e depois por destilação do dissolvente obtendo-se 11,36 g do álcool pretendido quase puro.

Passo Ε. (B)-l-fluoro-2-(p-fluorofenetil)-3-ftalimidopropeno

Arrefece-se até à temperatura de 0°C uma solução de 11,36 g de álcool bruto, 8,43 de ftalimida e 5,03 g de trifenilfosfina em 400 ml de tetra-hidrofurano e trata-se lentamente com uma solução de 9,99 g de azodicarboxilato de dietilo em 50 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se à temperatura ambiente durante toda a noite depois do que se evapora a solução obtendo-se 30 g de uma pasta cor de laranja. Uma cromatografia sobre sílica utilizando como agente de eluição uma solução a 20% de acetato de etilo em éter de petróleo permitiu a separação de 13,90 g do produto puro sob a forma de um sólido amarelo claro.

Passo ff. Aqueceu-se sob refluxo durante 2,5 horas uma mistura de 0,26 g de ftalimida e 80 mg de hidrato de hidrazina em 5 ml de etanol. Adicionam-se depois 1,2 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6 N e evapora-se a mistura até à secura. Dissolve-se o resíduo em 10 ml de hidróxido de sódio, isola-se a amina bruta por extracção com éter, dissolve-se depois em 10 ml de tetra-hidrofurano e trata-se com 194 mg de dicarbonato de di-butilo t. . Aquece-se a solução sob refluxo durante 2 horas e isola-se depois o derivado N-butoxicarbonílico por extracção com éter. Purifica-se por cromatografia sobre sílica utilizando como agente de eluiçao uma mistura de acetato de etilo a 25% em éter de petróleo, obtendo-se 180 mg de um composto puro que se apresenta sob a forma de um óleo quase incolor. Dissolve-se este óleo em 12 ml de éter saturado com ácido clorídrico anidro onde permanece durante toda a noite depois do que se filtra para se obter 30 mg de (E)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina sob a forma de placas incolores. P.P. 131°C.

Os inibidores da monoamina oxidase (MAO) utilizam-se na prática clínica há mais de 20 anos. Em 1970 tomou-se conhecimento de que a MAO consistia em dois enzimas com diferentes distribuições, substrato e sensibilidades ao inibi dor. No homem o enzima do Tipo A metaboliza fundamentalmente a norepinefrina e a serotonina enquanto o enzima do Tipo B ê importante para o metabolismo da dopanina. A MAO do Tipo A é inibida, selectivamente, pela clorgilina. 0 L-deprenilo inibe selectivamente a MAO do Tipo B.

L-depreniLo demonstrou num grande número de ensaios clínicos ser eficaz no tratamento da doença de Parkinson. Este inibidor utiliza-se em associação com a L-dopa e um inihidor da descarboxilase e tem uma importância especial no controlo do efeito on-off e nas disquinésias end of dose. Além do mais, a análise de elementos provenientes de um grande número de doentes Parkinsonianos tratados com L-deprenilo em associação com Madopar (L-dopa + henserazida) em comparação com os dos doentes tratados com Madopar individualmente sugere que o tratamento com o L-deprenilo prolonga significativamente a esperança de vida. S importante para esta observação a demonstração, realizada em murganhos e macacos, de que o tratamento com L-deprenilo bloqueia o efeito neurotóxico da N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) que produz a síndroma de Parkinson no homem. Na verdade tem sido sugerido que a doença idiopática de Parkinson possa ser provocada por uma neurotoxina semelhante à MPTP.

homem e os animais transformam rapidamente o L-deprenilo em L-anfetamina e metanfetamina, produtos que podem contribuir para alguns dos efeitos secundários atribuídos ao L-deprenilo. Além do mais o L-deprenilo exibe uma selectividade limitada em relação à MAO-B. Assim, um composto com selectividade reforçada para o enzima MAO-B e isento de efeitos semelhantes à anfetamina deverá apresentar vantagens consideráveis no tratamento da doença de Parkinson. 0 composto de acordo com a presente invenção apresenta um perfil bioquímico e farmacológico de acordo

- 12 com este critério.

A (E)-2-p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina ê um inibidor potente, selectivo, irreversível e activado do enzima MAO-B. In vitro, os valores de ΟΙ^θ capazes de inibir a MAO-A e -B das mitocôndrias do cérebro do rato são —7 -9 <

respectivamente 6,8 x 10 M e 3,6 x 10 ⁷M; um índice de selectividade de 190 favorável à inibição provoceda pela MAO-B. In vivo, este composto que ê activo' quando administrado por via oral, é eficaz e com um índice de selectividade de 44 permanece selectivo relativamente à MAO-B.

Depois de uma administração repetida diária, durante 14 dias, a (E)-2-p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina permaneceu selectiva relativamente ao enzima MAO-B. Por causa da inibição irreversível, do modo de acção e da semi-vida longa do enzima de acordo com a presente invenção é necessário administrar uma dose diária inferior para inibir a MAO-B.

Ho Quadro I pode observar-se as doses orais necessárias para inibir, no rato, 50% do enzima MAO-A ou MAO-B dos diferentes tecidos.

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Quadro I

Efeito da administração oral crónica (14 dias) da (E)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina sobre a acção da MAO no rato.

Tecido	DE₅₀ mg/kg p.o.
MAO-A	MAO-B
Cérebro	> 5	0,025
Coração	5	0,5
Fígado	> 5	0,01
Duodeno	» 5	0,25

Quando administrada ao murganho por via parentêrica a MPTP provoca a deplecção da dopamina concentrada nas estrias. 0 inibidor MAO-B pode evitar este efeito o que já não acontece com a MAO-A. Conforme se pode observar no Quadro 2, a (E)-2-p-fluorofenetil-i-fluoroalilamina protege o murganho da acção neurotôxica da MPTP.

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Quadro 2 Prevenção da neurotoxicidade provocada pela MPTP
Tratamento	Dopamina concentrada nas estrias
jag/g + MES
Controlo	15,2 + 0,8
MPTP (20 mg/kg i.p.)	4,3 + 0,4
(E)-2-(p-fluorofenetil)- -3-fluoroalilamina (1,25 mg/kg i.p.)	16,6 + 0,9
MPTP + (E)-2-p-fluorofe- netil)-3-fluoroalilamina	16,0 + 0,4

Sabe-se que quer os inibidores selectivos da MAO-A quer os não selectivos provocam interacções cardiovasculares perigosas com os alimentos contendo tiramina; designa-se este fenómeno por reacção do queijo”. 0 L-deprenilo não exibe esta acção.

Quando administrada intensamente em doses 10 a 50 vezes superiores a ΏΕ^θ capaz de inibir a MAO-B a (E)-2-p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina também não exibe interacções com a tiramina como se pode observar no Quadro 3.

Quadro 3
Potenciação, pelos inibidores da MAO trados por via oral, dos efeitos vasculares da tiramina	adminis cardio
	Grau	de potência
Tratamento	ção	da tiramina ^a
	i.d.	i.v.
Controlo	1	1
(Ξ)-2-(p-fluorofenetil)-3-
-fluoroalilamina (1,8 mg/kg p.o.)	1,4	0,8
(E)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoro-
alilamina (9 mg/kg p.o.)	ί ^1,3	1,8

^s Calculou-se a potenciação da tiramina a partir da curva resposta/dose que diz respeito â taquicardia como resposta provocada pela administração de 0,3 a 50 mg/kg de tiramina por via intraduodenal (i.d.) ou de 1,25 a 80 ^ig/kg de tiramina por via endovenosa (i.v.) mediante comparação da DS,-_n de tiramina nos animais testemunha vs a dos animais 50 tratados.

Assim, quando se aplica no tratamento da doença de Parkinson a (E)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina pode utilizar-se em doses compreendidas entre cerca de 0,01 e 1 mg/kg de peso do corpo e por dia.

Ê evidente que quando se utiliza o composto

- 16 de acordo com a presente invenção no tratamento da doença de Parkinson a dose eficaz depende da natureza e gravidade da doença e do indivíduo a tratar. De um modo geral conseguem-se resultados eficazes administrando o composto citado antes em doses compreendidas entre 0,1 e 1 mg/dia/kg de peso do corpo. Na prática deve iniciar-se a terapêutica sistemicámente com deses inferiores, administradas por via oral sob a forma de formas galénicas sólidas, como, por exemplo, cápsulas, comprimidos ou pós ou sob a forma de formas galénicas liquidas como, por exemplo, soluções ou suspensões. 0 composto de acordo com a presente invenção também se pode injectar por via parentérica sob a forma de soluções estéreis ou suspensões. As composições sólidas para administrar por via oral podem conter excipientes convencionais como, por exemplo, lactose, sacarose, estearato de magnésio, resinas ou outros materiais similares. As composições líquidas para administrar por via oral podem conter agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes conservantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizan — tes ou agentes de suspensão. Bventualmente, podem adicionar-se aditivos como, por exemplo, cloreto de sódio ou glucose obtendo-se soluções isotónicas. Quando se utiliza o composto de acordo com a presente invenção em associação com L-dopa administram-se quantidades menores deste último composto e assim eliminam-se os efeitos secundários provocados pelo mesmo quando administrado em grandes quantidades.

Claims

Reivindicações

Processo para a preparação da (Ξ)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina, caracterizado pelo facto (a) de se reduzir o éster do ácido (Ξ)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoro acrílico para se obter o álcool (E)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalílico, e (b) de se substituir o grupo hidroxi alílico do álcool (E)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalílico por um gruoo amino primário para se obter a (E)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina,

Lisboa, 15 de Junho de 1988 O Agente Oficial cia Propriedade Industriai