JPH07507299A - アルツハイマー病の治療への（Ｅ）‐２‐（ｐ‐フルオロフェネチル）‐３‐フルオロアリルアミンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 アルツハイマー病の治療への（Ｅ　）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３− フルオロアリルアミンの使用発明の背景 モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤として知られる化合物類は、うつ病の 治療に長く使用されてきた。

ＭＡＯは、天然のモノアミン類の代謝調節に重要な役割を演しる酵素である。Ｍ 　Ａ　Ｏは酸化的脱アミノ化を通じてモノアミン類の生物分解を触媒する。ＭＡ Ｏに対する既知の基質である生理活性モノアミン類には、以下のものがある。（ ａ）いわゆる「神経伝達性」モノアミン類、例えばカテコールアミン類（例えば 、ドパミン、エピネフリン、及びノルエピネフリン、）及びインドールアミン類 （例えば、トリプタミン、及び５−ヒドロキシトリプタミン’）　、　（ｂ）い わゆる「微量」アミン類（例えば、０−チラミン、フェネチルアミン、テレ−Ｎ −メチルヒスタミン）、及び（ｃ）チラミン。

生化学及び生理学的研究は、Ｍ　Ａ　Ｏ酵素がｒ　Ｍ　Ａ　Ｏ−Ａ型Ｊ（ＭＡＯ −Ａ）とｒＭＡＯ−Ｂ型Ｊ（ＭＡＯ−Ｂ）として１口られる２型で存在すること を示している。この二つの型は、０体器官中の分布、基質特異性、及び阻害剤へ の感受性において異なっている。一般に、ＭＡＯ−Ａはいわゆる「神経伝達性」 モノアミン類（エピネフリン、ノルエピネフリン、及び５−ヒドロキシトリプタ ミン）を選択的に酸化するが、ＭＡＯ−Ｂは「微量」モノアミン類（ｏ−チラミ ン、フェネチルアミン、及びテレ−Ｎ−メチルヒスタミン）を選択的に酸化する 。ＭＡＯ−ＡとＭＡ　Ｏ−Ｂの双方とも、チラミン、トリプタミン、及びドパミ ンを酸化する。しかし、ヒトでは、ドパミンはＭＡＯ−Ｂにとって好ましい基質 であることが示された。また、ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂは阻害への感受性におい ても異なるため、阻害剤の化学構造及び／又は阻害剤と酵素の相対濃度に応じて 、選択的に阻害できる。ＭＡＯ阻害剤の「選択性」が生ずるのは、阻害剤が酵素 の一方の盟に対して、他方の型にχＪするよりも大きな親和性をも・っためであ ることにｌ１目すべきである。このように、ＭＡＯ−Ａ又は１ＬｉＡｏ−Ｂに対 する阻害剤の選択性は投与量依存的であって、阻害剤ａ度が増加するにつれて選 択性は失われる。例えば、し−デブレニル、３は低投与量では生体内でＭＡＯ− Ｂの選択的な阻害剤であるが、投与量が増加するにつれて、ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ −８双方の非選択的な阻害剤となる。

アルツハイマー病の患者が、健康な高齢者より高い脳ｈＩＡｏ−Ｂ活性をもつと いう証偽が現在ある。モノアミン類は、記憶と学習に連結される認知過程に基本 的な役υＪを果たすことが知られており、アルツハイマー病患者がドパミン、ノ ルアドレナリン、及び５−ヒドロキシトリブタミンのようなモノアミン類によっ て媒介される異なる神経伝達系の活性が低いことが示された。最後に、ＭＡ　Ｏ −Ｂ阻害剤のＬ−デブレニルは、アルツハイマー病患者に対して現在有効な治療 法であると考えられる［マンゴー二（Ｍａｎｇｏｎ　ｉ　）ら、Ｅｕｒ、　Ｎｅ ｕｒｏｌ、　３１巻＋００頁（１９９１年）を参照］。

化合物（Ｅ　）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン は、抗パーキンソン病剤として活性のある既知の選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤であ る。

発明のまとめ 本発明は、必要な患者にアルツハイマー病の治療法を提供しており、この方法は （Ｅ　）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又はそ の製薬上受は入れられる塩の治療有効態を上記の患者に投与することからなる。

発明の詳細な記載 化合物（Ｅ　）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン は、１９８４年６月１２日に発行された米国特許第４゜４５４．１５８号に、Ｍ ＡＯ−Ｂ阻害剤として一般式中でに明らかにされている。この特許は、その内容 全部を参照によって本明細書に取り入れる。化合物（Ｅ　）−２−（ｐ−フルオ ロフェネチル）−３−フルオロアリルアミンは、１９８８年１２月２１日に公開 された欧州特許出願公開系０２９５　［ｉ０４号に特定的に明らかにされている 。

製薬上受は入れられる塩類は、無毒性で、生物への利用を可能とする、化合物（ Ｅ　）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミンの有機及 び無機塩類である０例えば、以下の酸付加塩類が製薬上受は入れられる。塩酸、 臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息 香酸、アスコルビン酸、パモイッ　り　ア　シ　ッ　ド　（４，４’−メチレジ ヒース（３−ビジーロン−２−ナフシエ酸））　、コハク酸、メタンスルホン酸 、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮 酸、パルミチン酸、イタコン酸、及びベンゼンスルホン酸。

一般に、（Ｅ　）−２−（ρ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミ ンは、１９８４年６月１２日に発行された米国特許第４，４５４．１５８号及び １９８８年１２月２１日に公開された欧州特許出願公開第０２９５６０４号に記 載された手順のような、この技術で認められた周知の手順によフて調製できる。

一般的には、始めにｐ−フルオロフェニルエチル酪酸ジエステルを強塩基で処理 して、対応するカルバニオンをつくり、次にカルバニオンを適当なへロメチル化 剤と接触させることにより、このジエステルを既知の方法でジフルオロメチル化 するという手順によって、（Ｅ）・２−　（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フ ルオロアリルアミンを調製できる。強塩基は非親核性でなければならず、出発エ ステルのカルボキシ基に隣接するメチン部分からプロトンを除去するのに十分な 強さのものである。適当な塩基は、１９８８年１２月２１日に公開された欧州特 許出願公開第０２９５６０４号に明らかにされているものなと、この分野で知ら れている。

ジフルオロメチル化に続いて、エステル基の一つを酸加水分解によって選択的に 除去するのが好ましい０選択的な開裂を行なうには、一方のエステル基は容易に 開裂され（例えば一方のエステル基はｔ−ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル 、又はトリフェニルメチルをもつ）、他方はＩｌＩ鎖アシアルキルえばメチル、 エチル、プロピル、又はｎ−ブチル〉をもつ、混合ジエステルをもつのが好まし い。

容易に開裂されるエステル基は、約Ｏ℃ないし約２５℃の温度範囲と約１−１０ 時間の反応時間を使用して、添加溶媒を伴って、又は伴わずに、有機酸又は無機 酸での処理によって選択的に加水分解できる。周囲温度が好ましい。

加水分解段階後に容易に除去できるものを選択すべきであるということ以外は、 加水分解用の酸の選択は臨界的ではない、トリフルオロ酢酸は、低沸点のため加 水分解生成物から容易に除去されるので好ましい。一方のエステル基がヘンシル 、ジフェニルメチル、又はトリフェニルメチルをもち、他方が直鎖Ｃ＋−Ｃａア ルキル基である時は、容易に開裂されるエステル基は、慣用的な手順を使用して 、混合ジエステルを接触水添分解にかけることによっても選択的に解裂てきる。

例えば触媒（例えばＰｄ／Ｃ）の存在下に、周囲温度で１−４８時間、水素雰囲 気下の処理によって、選択的に開裂できる。当業者に明白なように、両エステル 基が酸加水分解又は接触水添分解によって同時開裂できるように、エステル基を 選択できる。

選択的加水分解後、ジフルオロメチル化モノエステルは、塩基処理によってその アクリレートエステルに転化される０反応は、水酸化ナトリウム等のような強塩 基、又はトリエチルアミンや重炭酸ナトリウムのような弱塩基を伴った水性又は 非水性溶媒を使用して実施できる。

強塩基の場合、二重結合との相互作用を防ぐために、過剰量の塩基使用を避ける ように注意しなければならない。

塩基、反応溶媒、及び反応条件の選択は、当業者に・明らかである。好ましい手 順は、ＴＨＦ中の水酸化ナトリウム水溶液を周囲温度で使用することである。概 して、０℃〜２５℃の温度と、１５分〜２時間の反応時間を使用できる。

アクリレートエステルを還元すると、アリルアルコールを生ずる。この転化に使 用される還元剤は、二重結合の存在下にエステル官能基又はカルボン酸官能基を 対応するカルビノールに選択的に還元できることがこの技術で１０られている任 意の試薬でありうる。好ましい還元剤は、ヘキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル 、ジクロロメタン、又はその混合物中における水素化ジイソブチルアルミニウム （［１ＩＢＡＬ−）１）である、好ましい手順では、ＴＨＦ中のアクリレートメ チルエステルの溶Ｉαを約０℃ないし一７８℃（好ましくは一６０’Ｃないし一 ７０’Ｃ）に冷却し、ヘキサンに溶解されたＤＩＢＡＬ−）１を加え、混合物の 温度を周囲温度に上げる０反応時間は約２−２４時間でありうる。

アリルヒドロキシ基をアリル第一級アミノ基によって置き換えるのに有用である ことがこの技術で知られている手順を用いて、アリルアルコールを所望のアリル 第一級アミンに転化できる。好ましい実験室方法は、イミド誘導体、好ましくは フタルイミドの直接生成と、第一級アミノ基を発生させるためのその後のイミド 基の開裂を行なうものである。イミド誘導体は、トリアリールボスフィン（例え ばトリフェニルホスフィン）又はトリアルキルホスフィンとジエチルアゾジカル ボキシレートの存在下に、非プロトン性有機溶媒（例えばＴＨＦ又はジオキサン ）中で、アリルアルコールを適当なイミド（すなわちフタルイミド、サクシンイ ミド、又はマレイミド）で処理することによって、都合よく調製できる。約０℃ ないし７０℃の温度範囲、及び約！−２４時間の反応時間を用いて、反応を実施 できる。周囲温度が好ましい、イミド誘導体は、アルカノール（例えばエタノー ル）のような有’ｍ’ａ媒中て、還流温度（５Ｇ℃〜１ｏｏ℃）と約３０分〜ｌ 。

時間の反応時間で、好ましくはヒドラジンとの反応によって開裂できる。ヒドラ ジン処理後、生成物を酸付加塩に転化するために、＃（例えば、塩Ｖａ＞を加え るのが好ましい。イミド官能基を開裂するために、その他の試薬を使用できる０ 例えば、イミドを強鉱ｗ！（例えば、塩酸又は硫酸〉、又は塩酸と酢酸との混合 物と一緒に加熱できる。オレフィン類に対して反応性のある臭化水素酸のような 酸は、通常使用できない、最終生成物は、慣用の精製法を用いて、酸付加塩とし て５ｉ１１．１１１１するのが好都合である。

上の手順は、以下の実施例により例示される。

実施例１ （Ｅ　）−（ρ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミンＨＣＩ 段階Ａ：エチル２−（第三−ブトキシカルボニル＞−ｐ−フルオロフェニルブチ レート 酢酸ｔ−ブチル（３４！ＪｍＬ）中のｐ−フルオロフェニル酪酸（２５ｇ＞の溶 液を過塩素酸（１，７７ｍＬ）で処理し、次に周囲温度で１．５時間かきまぜる 。　Ｎ　ａｏｔｌ　（４８ｇ）を含有する水（３５０…Ｌ）中に溶１αを注ぎ、 エーテル抽出によってし一ブチルエステルを単離すると、薄黄色の油を生ずる。

ＴＨＦ（２００…Ｌ）中のジイソプロピルアミン（’２２．７４ｇ）と１．６Ｍ 　ｎ−ブチルリチウム（１４３，７ｍＬ）とからリチウムジイソプロピルアミド の溶液を調製し、−７８℃に冷却し、Ｔ　ＨＦ　（１００ｍ１）中のし一ブチル ｐ−フルオロフェニルブチレー）　（２Ｇ、７６ｇ）の溶液を徐々に加える。１ 時間後、Ｔ　ＨＦ　（ｌＱＯｗＬ）中のグロロ蟻酸エチル（１２，１９３）の溶 液を加え、周囲温度で２４時間かきまぜを続ける０次に、混合物を水中に注ぎ、 ＨＣＩ希水溶水溶液和し、生成物をエーテル抽出によって単離すると、オレンジ 色の油（３２，２７ｇ）を生ずる。

段階Ｂ：エチル２−（第三−ブトキシカルボニル）−２−（ジフルオロメチルｌ ｐ−フルオロフェニルブチレートＴ　ＨＦ　（４００…Ｌ）中の粗製エチル２− （ｔ−ブトキシカルボニル＞−ｐ−フルオロフェニルブチレート（３２，１４ｇ ）のｍＷに、ナトリウムｔ−ブトキシド（１９，８１ｇ）を加える。

混合物を１時間かきまぜ、次に４５℃に加熱し、ＣＩｃＨＦ２ガスを約１５分間 かけ急速添加する。ＣＩＣ）ＩＦ２雰囲気下に１時間かきまぜを続け、周囲温度 まで放冷する０反応層合物を水／塩水中に注ぎ、粗製生成物をエーテル抽出ここ よって単離すると、オレンジ色の油（３４，５５ｇ）を生ずる。

段階Ｃ：（Ｅ）−エチル２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアクリ レート トリフルオロ酢Ｍ　（１Ｇ８ａ＋Ｌ）中のエチル２−（ｔ−ブトキシカルボニル ）−２−（ジフルオロメチルＬｐ−フルオロフェニルブチし−）　（３０，２８ ｇ）の溶液を１時間かきまぜ、次に過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発によって除去 する。残留油（２５，８２ｇ）をＴ　ＨＦ　（２３０…Ｌ）に溶解し、ｐｉ−１ が７．０２より上に（テかないようにゆっくりと２Ｍ　Ｎ　ａＯＨ（８０ｍＬ） で処理する。溶Ｉα添加終了後、溶液を更に１５分かきまぜ、次いて生成物をエ ーテルで抽出する。エーテルを蒸発させ、残留物を、溶媒として軽質石油中の５ ％酢酸エチルを使用し・てシリカの短いカラムに通し濾過する。溶媒を蒸発させ ると、本質的に純粋な生成物を薄いオレンジ色の油（１５，７５ｇ）として生ず る。

段階Ｄ：（Ｅ）・２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアルコ ール ヘキサン（３５０…Ｌ）中の（Ｅ）−エチル２−（ｐ−フルオロフェネチル）− ３−フルオロアクリレート（１５，７０ｇ）の溶液を１０℃に冷却し、次いてヘ キサン中の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１Ｍｉｉ７ｉ夜、１９６…Ｌ ）でゆっくりと処理する。周囲温度で９０分かきまぜ、次に１０℃に冷却し、メ タノール（１９０…Ｌ）と６ＭＨＣｌ水溶液（２４５…Ｌ）で次々に処理する。

水を加え、生成物をエーテル抽出によって単離し、溶媒を蒸留すると、はぼ純粋 なアルコール（■、３６ｇ）を生ずる６ 段階Ｅ　：　（Ｅ　）−１−フルオロ−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３− フタルイミドプロペン Ｔ　ＨＦ　（４００…Ｌ）中の（Ｅ　）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３ −フルオロアリルアルコール（１１，３６ｇ）　、フタルイミド（８，４３ｇ） 及びトリフェニルホスフィン（１５，３ｇ）の溶液を０℃に冷却し、Ｔ　Ｈ’Ｆ 　（５０ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（９，９９ｇ）の溶液でゆ っくりと処理する。

周囲温度で一夜かきまぎを続け、次に溶液を蒸発させると、オレンジ色のペース ト（３０ｇ）が残る。シリカゲル上のクロマトグラフィ（溶離液として石油エー テル中の２０％酢酸エチル）を使用して純粋な生成物を分離すると、薄黄色の固 体（１３，９ｇ）を生ずる。

段階Ｆ：（Ｅ）・（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミンＭＣ Ｉ （Ｅ）−１−フルオロ−２・−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フタルイミド プロペン（０，２６ｇ）とヒドラジン水和物（８０■ｇ）をエタノール（５ｓＬ ）中で２．５時間還流させる。６ＮＨＣＩ（１，２ｓＬ）を加え、混合物を乾固 まで蒸発させる。残留物をＮ　ａＯＨ（ＩＯｍＬ）に溶解し、粗製アミンをエー テル抽出によって単離する。Ｔ　ＨＦ　（ｌｏｍＬ）に溶解し、ジーｔ−プチル ジカーボネー）　（＋９４ｎ）；）で処理する。溶液を２時間還流させ、次に１ １製Ｎ−Ｂｏｃ誘導体をエーテル抽出によって単離する。シリカゲル・クロマト グラフィ（石油エーテル中２５％酢酸エチル）によって１Ｉｉａすると、純粋な ｔ才料（１８０ｍｇ）をほぼ無色の油を得る。ＭＣＩで飽和させたエーテル（１ ２ｓＬ）中に溶解し、−夜装置する。濾過すると表題生成物（３０ｍｇ）が無色 板晶（融点１３１℃）として得られる。

本発明はアルツハイマー病の処置が必要な患者にアルツハイマー病の処置をする 方法を提供しており、この方法は（Ｅ　）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）− ３−フルオロアリルアミン又は製薬上受は入れられるその塩を上記の患者に投与 することからなる。本明細書で使用される用語の「患者」は、アルツハイマー病 にかがったヒトなどの温血動物を指す、用語「アルツハイマー病の処置が必要な 患者」とは、アルツハイマー病の処置を必要とする患者を指す。

アルツハイマー型の老人性痴呆症（５ＤＡＴ）としても知られるアルツハイマー 病は、脳の前頭葉と後頭葉の萎縮による初老間の進行性痴呆症の一種である。ア ルツハイマー病は、進行性記憶喪失、知的機能の退化、無関心、言語及び歩行障 害、及び失見当を伴う、病気の過程は、初期段階から知的機能の完全な喪失まで 進むのに２〜３か月から４〜５年かかる。当業者として主治診断医は、標準的な 診断手順及び試験に基づいて、アルッハイマ・−病にかかっている患者を見つけ だすことができる。

本発明による処置を行なうと、進行性記憶喪失、知的ＩＩ能の退化、兼関心、言 語及び歩行障害、及び失見当が鈍化、中断、阻止ないし停止されるように、患者 のアルツハイマー病が抑制される。治療は、必ずしも病気が全面的になくなるこ と、又は／正常な認知状態まで病気が後退することを生じるものではない。

（Ｅ　）−２−（ρ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又は製 薬上受は入れられるその塩の治療有効量は、患者への一回又は複数投与した時に 、進行性記憶喪失、知的機能の退化、無関心、言Ｊ及び歩行障害、及び失見当が 鈍化、中断、阻止ないし停止されるようにアルツハイマー病を制御するのに有効 な量である。

（Ｅ　）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又は製 薬上受は入れられるその塩の治療有効量は、既知の手法を用いて、また類似状況 下に得られる結果を観察することによって、当業者としての患者をみている診断 医により容易に決定できる。治療有効量又は投与量を決定するには、患者の体格 、年齢、及び全般的健康；病気の程度：ｇ々の患者の応答；投与方式；投与製剤 の生物利用性；選ばれる投薬計画；薬剤の同時使用；及びその他の関連する状況 を含めた種々の因子が考慮されるが、これらに限定はされない。

（Ｅ　）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又は製 薬上受は入れられるその塩の治療有効量は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ ないし１日当たり約１．０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。好ましい量は、１日当たり 約０．０Ｉｍｇ／ｋｇないし約０．２５＋ｎｇ／Ｊの範囲にあると予想される。

アルツハイマー病にかかった患者の処置を行なうに当たって、化合物（Ｅ　）− ２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又は製薬上受は入 れられるその塩は、経口及び非経口経路を含めて、化合物を有効量で生物利用可 能にするような任音の形式又は方式で投与できる。

例えば、化合物類を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由等で投 与できる。経口投与が一般的に好ましい、経皮投与も好ましい。処方剤：Ｐｌ製 の当業者は、選ばれる化合物の特定的な性質、病気の段階、及びその他関連の状 況に応じて、適当な投与形式及び方式を容易に選択できる。

化合物類は単独で、又は！！藁上受入れられる担体又は付形削と組み合わせた製 剤組成物の形で投与でき、これらの担体やは形削の割合と性質は選ばれる化合物 の溶解度及び化学的性質、選ばれる投与経路、及び標準の製薬上のやり方によっ て決定される０本発明化合物類は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化の便 宜、溶解度の増大等の目的で、製薬上受は入れられる酸付加塩類の形で処方し、 投与できる。

製剤組成物類は、製薬技術で周知の方法によって調製される。担体又は付形削は 、活性成分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材料 でありうる。適当な担体又は付形削はこの技術で周知である。

製剤組成物は経口又は非経口用に連合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶ｉ夜、 懸Ｊ液、経皮パッチ等の形で患者に投与できる。

本発明化合＃５類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口投与でき る。これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療 投与のためには、化合物は付形削と共に混入し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤 、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウェハース、チューインガム等の形で使 用できる。これらの製剤は少なくとも０．１％の本発明化合物、即ち活性成分を 含有すへさであるが、特定形式によって変わり、単位の重量の０．５％〜約２０ ％であるのが好都合である。

組成物中に存在する化合物の量は、適した適量が得られる量である０本発明によ る好ましい組成物及び製剤は、軽口適量単位形式が本発明化合物の０．０５−２ ５−ｇを含有するように調製される。　錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等 は、一つ又はそれ以上の次の助剤な含有できる。

すなわち結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付 形削、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギニン酸、ブライモゲル、トウ モロコシ蜀粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス ；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリ ン；また香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバ ーを添加できる。適量単位形式がカプセルであるときは、これは上の種類の材料 に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含有し得る。

他の適量単位形式は、ａ量単位の物理的形態を変更するような他の種々の）オ料 、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は九葉は、砂糖、シェラツク又は他 の腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は本化合物類のほか、甘味剤としての 蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組 成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量 において無毒であるへきである。

筋肉内、静脈内、及び皮下なとの非経口治療投与の目的には、本発明化合物類を 溶液又は懸濁液に混入できる。

これらの製剤は少なくとも０．０１％の本発明化合物を含、有すべきであるが、 製剤重量の０．０１〜約５０％の範囲に及びうる、このような組成物中に存在す る本発明化合物の量は、適当な投与量が得られる量である０本発明による好まし い組成物及び製剤は、非経口適量単位が０．Ｏ１〜１０■ｇの範囲の本発明化合 物を含有するように調製される。

溶液又は！！　Ｆ４ｉ（Ｗはまた、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。

無菌増量剤、例えば注射用水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコー ル、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗細菌剤、例えばヘ ンシルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は 重亜硫酸ナトリウム：キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、 例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウ ムやデキストロース。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使 い捨て′可能な注射器、又は反復投与量バイアル中に封入できる。

また、本発明の化合物類は局所的に投与できる。これは、好ましくはエタノール やジメチルスルホキシド（ＤＭＳｏ）のような経皮吸収を促進することが知られ ている溶媒を使用して、またその他のけ形削を加えて、又は加えずに、単に投与 化合物の溶液を：Ｊ＠製することによって達成できる。好ましくは、局所投与は 貯液型や多孔性膜型、又は固体基剤型変形のバッチを使用して達成されよう。

適当な幾つかの経皮装置は米国特許第３，７４２，９５１号、＊　３，７９７， ４９４号、第３，９９６，９３４号、及び第４，０３１，８９４号に記載されて いる。これらの装置は、一般に片側に裏張り材、他方の表面を構成する活性剤透 過性の接着層、及び両表面の開にはさまれた少なくとも一つの活性剤含有貯τα 層を含んでいる。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカ プセル中に活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液又はミクロカブ 、セルから膜を通して、受容者の皮膚や粘膜と接触する活性剤透過性接着剤層へ 継続的に運ばれる。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された 、所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル月人剤も 膜として機能しうる。

本発明に１にって化合物類を経皮投与するためのもう一つの装置ては、ＮＳ活性 化合物は基材中に含有され、そこから（♀々に、一定の制御された所望の速度で 送り出される。基キ１は拡散又はミクロ多孔性の流れによる化合物の放出に対し て透過性である。放出は、速度制御的である。膜を必要としない、このような系 は、米国特許第３゜９２１．６：’１６号に記載されている。これらの装置では 、少なくとも二つの型の放出が可能である。基材が非多孔性の時に、拡散による 放出が起こる。製薬上有効な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。製薬 上有効な化合物が基材の多孔内の１夜相を通して運ばれる時には、ミクロ多孔性 の流れによる放出が起こる。

補正音の写しくＩｃＩ訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１１月２ ８日

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又は 製薬上受け入れられるその酸付加塩の治原有効量をアルツハイマー病の処置が必 要な患者に投与することからなる、上記の患者のアルツハイマー病を処置する方 法。
2. ２．化合物が（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルア ミン塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
3. ３．（Ｅ）−２−ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又は製 薬上受け入れられるその酸付加塩の治療有効量が、１日当たり約０．００１ｍｇ ／ｋｇないし約１．０ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
4. ４．製薬上受け入れられる酸付加塩が、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、 リン酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、バモイッ クァシッド、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエ ン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、マルミチン酸（ｍａｌｍｉｔｉｃ ）、スタコン酸（ｓｔａｃｏｎｉｃ）、及びベンゼンスルホン酸からなる群から 選はれる、特許請求の請求項１に記載の方法。
5. ５．（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又は 製薬上受け入れられるその酸付加塩の治療有効量が、１日当たり約０．０１ｍｇ ／ｋｇないし約０．２５ｍｇ／ｋｇである、請求項３に記載の方法。
6. ６．（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又は 製薬上受け入れられるその酸付加塩の治療有効量が、経口、皮下、筋肉内、静脈 内、経皮、鼻内、直腸経由、又は局所的に投与される、請求項１に記載の方法。
7. ７．（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又は 製薬上受け入れられるその酸付加塩の治療有効量が経口投与される、請求項６に 記載の方法。
8. ８．（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又は 製薬上受け入れられるその酸付加塩の治療有効量が経皮投与される、請求項６に 記載の方法。
9. ９．アルツハイマー病患者の治療薬剤の製造用への、（Ｅ）−２−（ｐ−フルオ ロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン又は製薬上受け入れられるその酸付 加塩の用途。
10. １０．アルツハイマー病患者の治療薬剤の製造用への、（Ｅ）−２−（ｐ−フル オロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン塩酸塩の治療有効量の用途。