HUT72316A - Use of (e)-2-(p-fluorophenethyl)-3-fluoroallylamine for the preparation of pharmaceutical composition against alzheimers`s disease - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás Alzheimer-kór kezelésére, ami abból áll, hogy az arra rászoruló paciensnek (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-aminból vagy gyógyászatilag elfogadható sójából terápiásán hatásos mennyiséget adunk be.

- 2 A monoamin-oxidáz (MAO) néven ismert vegyületeket már régóta használják a depresszió kezelésére. A MAO olyan enzim, amely jelentős szerepet játszik a természetben előforduló monoaminok metabolikus szabályozásában. A MAO oxidatív dezaminálás útján katalizálja a monoaminok biológiai lebontását. A MAO ismert, fiziológiailag aktív monoamin szubsztrátjai közé tartoznak a) az úgynevezett neurotranszmitter monoaminok, például a katecholaminok — mint dopamin, epinefrin, norepinefrin — és az indol-aminok — mint triptamin vagy 5-hidroxi-triptamin - , b) az úgynevzett nyom- (trace) aminok, például o-tiramin, fenetil-amin, tele-N-metil-hisztamin, és c) a tiramin.

A biokémiai és farmakológiai kutatások kimutatták, hogy a MAO enzimnek kétféle formája van: az A típusú MAO (MAO-A) és a B típusú MAO (MAO-B). A két forma eltérő eloszlásban van jelen a testszövetekben, továbbá egymástól eltérő a szubsztrát-specifikusságuk és az inhibitorokkal szemben mutatott érzékenyégük. A MAO-A szelektív módon oxidálja az úgynevzett neurotranszmitter monoaminokat, mint például az epinefrin, norepinefrin vagy 5-hidroxi-triptamin, a MAO-B pedig szelektíve oxidálja a nyomaminokat, mint például o-tiramin, fenetil-amin vagy tele-N-metil-hisztamin. Mind a MAO-A, mind pedig a MAO-B oxidálja a tiramint, triptamint és dopamint. Kimutatták azonban, hogy emberben a MAO-B számára a dopamin az előnyös szubsztrát. A MAO-A és a MAO-B — minthogy az inhibitorokra különböző mértékben érzékenyek — az inhibitor kémiai szerkezetének és/vagy az inhibitor és az enzim egymáshoz viszonyított koncentrációjának függvényéban szelektív módon inhibiálható. A MAO-inhibitorok szelektivitása abból adódik, hogy az inhibitor az enzim egyik formája felé nagyobb affinitást mutat, mint a másik felé. Tehát az inhibitornak a MAO-A és a MAO-B közötti szelektivitása dózisfüggő: az inhibitor koncentrációjának növelésével a szelektivitás csökken. Például a

3-L-deprenil in vivo, kis dózisokban a MAO-B szelektív inhibitora, a dózis növelésével azonban a MAO-A-nak és a MAO-B-nek nemszelektív inhibitorává válik.

Ma már bebizonyított tény, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknek nagyobb az agyi MAO-B aktivitása, mint az egészséges idősebb embereké. Ismert, hogy a monoaminok alapvetően fontos szerepet játszanak az emlékezéssel és tanulással kapcsolatos kognitív (észlelési, megismerési) folyamatokban, és kimutatták, hogy a monoaminok — például dopamin, noradrenailn vagy 5-hidroxi-triptamin — által médiáit különböző neurotranszmissziós rendszerek az Alzheimer-kóros betegeknél csökkent aktivitásúak. Végül: Mangoni és munkatársai szerint [Eur.Neurol. 31, 100 (1991) az L-deperenil MAO-B inhibitor jól használható Alzheimer-kóros betegek kezelésére.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin a MAO-B egyik ismert, Parkinson-kór ellenes hatású inhibitora.

Tehát a találmány tárgya eljárás Alzheimer-kór kezelésére, ami abból áll, hogy az arra rászoruló paciensnek (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-aminból vagy gyógyászatilag elfogadható sójából terápiásán hatásos mennyiséget adunk be.

Az (E)- 2 -(p-fluor-fenetil)-3 - fluor-allil-amint — mint MAO-B inhibitort — általánosan a 4,454,158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása ismerteti, a vegyület speciális leírását pedig a 0 295 604 számú európai szabadalmi leírás tar talmazza .

• ·♦ ·

- 4 Az (Ε)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin sói közül gyógyászatilag elfogadhatók azok, amelyek nem toxikusak és biológiailag értékesülnek. Ilyenek például a sósavval, hidrogén-bromiddal, valamilyen valamilyen szulfonsavval, kénsavval, foszfonsavval, salétromsavval, maleinsavval, fumársawal, benzoesavval, aszkorbinsavval, pamoesavval (1,1'-metilén-bisz[2-hidroxi-3-naftoesav), borostyánkősavval, metánszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, borkősawal, citromsavval, tej savval, almasavval, mandulasavval, fahéj savval, itakonsawal vagy benzolszulfonsavval képzett savaddá.ciós sók.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin a szakmában ismert módszerekkel, például a 4,454,158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vagy a 0 295 604 számú európai szabadalmi leírás szerinti eljárással állítható elő.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint általában úgy állítjuk elő, hogy egy p-fluor-fenil-etil-vajsav-diészterbe ismert módon dilfuor-metil-csoportot viszünk be, éspedig úgy, hogy a diésztert a megfelelő karbanion előállítására egy erős bázissal kezeljük, majd a karbaniont egy halogénezett metil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. Ehhez szükséges, hogy a bázis nem-nukleofil legyen, és elég erős legyen ahhoz, hogy a kiindulási anyagként használt észter karboxilcsoportjával szomszédos metincsoportból egy protont lehasítson. Az e célra alkalmas bázisok felsorolása megtalálható például a 0 295 604 számú európai szabadalom leírásában.

Előnyösen a dilfuor-metil-csoport bevitele után az egyik észter-csoportot savas hidrolízissel szelektív módon eltávolítjuk. Az észter-csoportok szelektív hidrolízise szempontjából

előnyös, ha olyan vegyes diészterből indulunk ki, amelyben az egyik észter-csoport könnyen lehasítható (például terc-butil-, benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoportot tartalmaz), a másik pedig egy egyenes alkil-láncot (például metil-, etil-, propil- vagy n-butil-csoportot) tartalmaz.

A könnyen lehasítható észter-csoport szelektív eltávolítását végezhetjük úgy, hogy a diésztert körülbelül 0°C és körülbelül 25°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten körülbelül 1 - körülbelül 10 órán át, oldószer hozzáadásával vagy anélkül egy szerves vagy szervetlen savval hidrolizáljuk.

Ehhez bármely olyan savat használhatunk, amely a hidrolízis után könnyen eltávolítható. Előnyös a trifluor-ecetsav alkalmazása, mert alacsony forráspontja miatt a hidrolízis termékéből könnyen eltávolíthatjuk. Ha az egyik észter-csoport benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoportot, a másik pedig egy egyenes láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz, a könnyen lehasitható észter-csoport szelektív lehasítását végezhetjük a vegyes diészter katalitikus hidrogenolízisével is. Ezt a szakmában ismert módszerekkel hajtjuk végre, például úgy, hogy a vegyes diésztert szobahőmérsékleten 1-48 órán át egy katalizátor, például szénen megkötött palládium jelenlétében hidrogénatmoszférában tartjuk. Természetesen az észter-csoportokat megválaszthatjuk úgy is, hogy savas hidrolízissel vagy katalitikus hidrogenolízissel mindkettőt egyszerre lehessen eltávolítani.

A szelektív hidrolízis után a dilfuor-metil-csoportot tartalmazó monoésztert egy bázissal kezelve akrilát-észterré alakítjuk át. Ezt végezhetjük vizes vagy nem-vizes oldószer alkalmazásával, erős bázissal — mint például nátrium-hidroxid — vagy ···· «·*· « ♦ « ·· V V » . · ♦ ♦ *·· · » ·· · ·*· ·*· *»·* gyenge bázissal, mint például trietil-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát. Ügyeljünk arra, hogy az erős bázis ne legyen feleslegben, nehogy a kettős kötést megtámadja. A szakmában jártasak számára a bázis, a reakciókörülmények és az oldószer megválasztása nem jelent nehézséget. Előnyösen vizes nátrium-hidroxid—oldatot használunk tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten. A reakció-hőmérséklet általában 0°C és 25°C közötti, a reakcióidő pedig 15 perctől 2 óráig terjedhet.

Az akrilát-észter redukálásával az allil-alkohol-származékot kapjuk. Ehhez redukálószerként használhatunk bármely olyan, a szakmában ismert reagenst, amely alkalmas arra, hogy egy kettős kötést tartalmazó vegyületben egy észter- vagy karboxil-csoportot szelektív módon redukáljon. Ilyen például a diizobutil-alumínium-hidrid (DIBAL-H) hexánban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, metilén-dikloridban vagy ezek valamilyen keverékében oldva. Az eljárás egyik előnyös megvalósításában az akrilát-származék metil-észterét tetrahidrofuránban oldva 0°C és -78°C közötti — előnyösen -60 és -78°C közötti — hőmérsékletre hűtjük, hozzáadjuk a hexánban oldott DIBAL-H-t, és hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletig emelkedjék. A reakció körülbelül

2-24 órát vesz igénybe.

Az allil-alkohol-származékot bármely olyan ismert módszerrel átalakíthatjuk a kívánt primer aminná, amely alkalmas arra, hogy egy hidroxi-allil-csoportot primer allil-amin csoportra cseréljünk. Egy előnyösen alkalmazható laboratóriumi módszer szerint az allil-alkohol-származékból először egy imido-, például ftálimido-származékot állítunk elő, majd a primer amino-csoport kialakítására az imidocsoportot tartalmazó molekularészt lehasítjuk. Az imidoszármazék úgy állítható elő, hogy az allil-alkohol-származékot egy triaril-foszfin (például trifenil-foszfin) vagy egy trialkil-foszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében aprotikus szerves oldószerben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban) a megfelelő imiddel - mint ftálimid, szukcinimid vagy maleinimid kezeljük. A reakciót, amely körülbelül 1-24 órát vesz igénybe, 0°C és 70°C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az imidoszármazék lehasítását előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például egy alkanolban - mint etanol - hidrazinnal végezzük. A reakcióelegyet körülbelül 30 perc és 10 óra közötti időn át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (forráspontja 50°C - 100°C). A hidrazinos kezelés után a terméket előnyösen savaddíciós sójává alakítjuk át egy sav, például sósav hozzáadásával. Az imidoszármazék lehasítására más reagensek is használhatók. Végezhetjük ezt például úgy, hogy az imidet egy erős ásványi savval (például sósavval vagy kénsavval) vagy sósav és ecetsav elegyével melegítjük. Általában nem használhatók olyan savak — így például a hidrogén-bromid —, amelyek hajlamosak az olefinekkel reakcióba lépni. A végterméket előnyösen ismert módszerekkel előállított savaddíciós sói alakjában tisztítjuk és izoláljuk.

Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak.

1. Példa (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin sósavas sója

A lépés: Etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-p-fluor-fenil-butirát g p-fluor-fenil-vajsavat 349 ml terc-butil-acetátban oldva 1,77 ml perklórsavval kezelünk, majd a reakcióelegyet

1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatot • · · ν * * * · ·· · ··· ·» »·

350 ml vízben 48 g nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatba öntjük, a terc-butil-észtert éterrel extraháljuk, így egy halványsárga olajat kapunk. 22,74 g diizopropil-amint és 143,7 ml 1,6M butil-lítium-oldatot 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, az így kapott lítium-diizopropil-amid—oldatot -78°C-ra hűtjük, és lassan hozzáadunk 26,76 g p-fluor-fenil-butirátot 100 ml tetrahidrofuránban oldva. Egy óra elteltével 12,19 g etil-kloroformátot adunk hozzá 100 ml tetrahidrofuránban oldva, és a keverést szobahőmérsékleten, 24 órán át folyatajuk. Ezután a keveréket vízbe öntjük, híg, vizes sósav-oldattal semlegesítjük, a terméket éterrel extraháljuk, így 32,27 g narancssárga olajat kapunk.

B lépés: Etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-2-(difluor-metil)p-fluor-feni!-bútirát

32,14 g nyers etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-p-fluor-fenil-butirátot 400 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadunk 19,81 ml nátrium-tere-butoxidot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 45°C-ra melegítjük, és gyorsan difluor-klór-metán gázt vezetünk bele, körülbelül 15 percen át. A keverést 1 órán át difluor-klór-metán—atmoszférában folytatjuk, közben hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletűre lehűljön. Ezután vizes nátrium- klór id—oldatba öntjük, a terméket éterrel extraháljuk, igy 34,55 g narancssárga olajat kapunk.

C lépés: (E)-etil-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-akrilát

30,28 g etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-2-(difluor-metil)-p-fluor-fenil-butirátot 168 ml trifluor-ecetsavban 1 órán át keverünk, majd a trifluor-ecetsav feleslegét elpárologtatjuk. A visszamaradt 25,82 g olajat 230 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és hozzáadunk 80 ml 2M nátrium-hidroxid-oldatot olyan lassan, hogy közben a pH ne emelkedjék 7,02 fölé. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 15 percig keverjük, majd a terméket éterrel extraháljuk. Az étert elpárologtatjuk, a maradékot 5 % etil-acetátot tartalmazó könnyűbenzinben oldva rövid szilikagél oszlopon leszűrjük. Az oldószert elpárologtatva a kívánt vegyületet gyakorlatilag tiszta állapotban kapjuk meg 15,75 g narancssárga olaj alakjában.

D lépés: (E)-etil-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-alkohol

15,70 g (E)-etil-2-p-fluor-fenetil-3-fluor-akrilátot 350 ml hexánban oldva -10°C-ra hűtünk, és lassan hozzáadunk 196 ml 1M hexános diizobutil-alumínium-hidrid—oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, azután 10°C-ra lehűtve előbb 196 ml metanollal, majd 245 ml 6M vizes sósav-oldattal kezeljük, végül vizet adunk hozzá, és a terméket éterrel extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után csaknem tiszta állapotban kapjuk meg a 11,36 g allil-alkohol-származékot.

E lépés: (E)-l-fluor-2-(p-fluor-fenetil)-3-ftálimido-propén

11,36 g (E)-etil-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-alkoholt, 8,43 g ftálimidet és 15,3 g trifenil-foszfint 400 ml tetrahidrofuránban oldva 0°C-ra hűtünk, és hozzáadunk 9,99 g dietil-azodikarboxilátot 50 ml tetrahidrofuránban oldva. A keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk, azután az oldat bepárlásával 30 pasztaszerű anyagot kapunk. A tiszta terméket szilikagélen végzett kromatográfiával — amelyhez eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk — kapjuk meg

13,9 g halványsárga szilárd anyag alakjában.

• ·

F lépés: (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin sósavas sója

0,26 g (E)-l-fluor-2-(p-fluor-fenetil)-3-ftálimido-propén és 80 mg hidrazin-hidrát keverékét 5 ml etanolban 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 1,2 ml 6M sósav-oldatot adunk hozzá, és a keveréket szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml nátrium-hidroxid—oldatban oldjuk, és a nyers amint éteres extrákcióval izoláljuk. A kapott terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 194 mg di(terc-butil)-dikarbonáttal kezeljük. Az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a nyers N-terc-butoxi-karbonil- (N-Boc) -származékot éterrel extraháljuk. Ezt szilikagéles kromatográfiával, eluensként 25 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert alkalmazva tisztítjuk, így 180 ml csaknem színtelen olaj alakjában megkapjuk a tiszta N-Boc-származékot. Ezt 12 ml, sósavval telített éterben oldjuk, és egy éjszakán át állni hagyjuk, majd leszűrjük, így 30 mg színtelen lemezkristályos anyag alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspontja: 131°C.

Mint mondottuk, a találmány tárgya eljárás Alzheimer-kór kezelésére, ami abból áll, hogy az arra rászoruló paciensnek (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-aminból vagy gyógyászatilag elfogadható sójából terápiásán hatásos mennyiséget adunk be. A paciens kifejezés itt Alzheimer-kórban szenvedő melegvérű állatot jelent, beleértve az embert is. Az arra rászoruló paciens olyan pacienst jelent, akinek szüksége van az Alzheimerkór kezelésére.

Az Alzheimer-típusú senilis dementia (aggkori elbutulás, SDAT) néven is ismert Alzheimer-kór az agy homlok- és tarkólebenyének sorvadása következtében fellépő, aggkor előtti degeneratív (elfajulásos) dementia egyik formája. Az Alzheimer-kór a memória progresszív csökkenésével, az intellektuális funkciók romlásával, apátiával, beszéd-, járás- és tájékozódás-zavarokkal jár. Néhány hónaptól 4-5 évig tarthat az a folyamat, amelynek során a paciens a betegség korai stádiumából eljut az intellektuális funkciók teljes leépüléséig. A szakmában jártas orvos a szokásosan használt diagnosztikai módszerekkel és tesztekkel felismeri az Alzheimer-kórt.

A betegnek a találmány szerinti kezelésével az Alzheimer-kór úgy kontrollálható, hogy a memória progresszív csökkenése, az intellektuális funkciók romlása, az apátia, a beszéd-, járás- és tájékozódás-zavarok előrehaladása lelassul, félbeszakad, megáll vagy meg is szűnik. A kezelés nem feltétlenül eredményezi a beteg teljes gyógyulását vagy visszatérését egy normális kognitív állapothoz .

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyisége az a mennyiség, amely a paciensnek egy vagy több dózisban beadva az Alzheimer-kórt úgy korlátozza, hogy a memória progresszív csökkenése, az intellektuális funkciók romlása, az apátia, a beszéd-, járás- és tájékozódás-zavarok előrehaladása lelassul, félbeszakad, megáll vagy megszűnik.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét a szakmában jártas diagnoszta sokféle tényező alapján határozza meg, így például figyelembe veszi a paciens méretét, életkorát és álatalános egészségi állapotát; a betegség súlyosságát; az egyedi paciens reagálását; a beadási módot; a beadott készítmény biológiai értékesülési jellemzőit; a választott dózistartományt; más gyógyszerek egyidejű alkalmazását és más fontos körülményeket.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyisége körülbelül 0,001 és körülbelül 1,0 mg/kg/nap között változik, az előnyös dózisok várhatóan körülbelül napi 0,01 és körülbelül 0,25 mg/kg közé esnek.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin vagy gyógyászatilag elfogadható sói az Alzheimer-kór kezelésére beadhatók bármely olyan formában vagy módon, amely a vegyület biológiai értékesülését terápiásán hatásos mennyiségben lehetővé teszi, beleértve az orális és parenterális beadási módokat. A vegyületek beadhatók például orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan, előnyösen orálisan vagy transzdermálisan. A gyógyszerkészítmények formulálásában jártas szakember a választott vegyület tulajdonságai, a betegség stádiuma és más fontos körülmények alapján könnyen megválaszthatja a készítmény előnyösen alkalmazható formáját és beadási módját.

A vegyületeket beadhatjuk önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy adalékanyagokkal együtt, gyógyszerkészítmények alakjában. A hordozó- és adalékanyagok fajtáját és mennyiségi arányait a választott vegyület oldhatóságától és kémiai tulajdonságaitól valamint a választott beadási módtól függően, a gyógyszerészetben általánosan követett gyakorlat alapján határozzuk meg. A találmány szerinti vegyület — bár maga is hatásos — a stabilitás, a könnyebb kristályosítás, a jobb oldhatóság és hasonló szempontok alapján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói alakjában is formulálható és beadható .

A gyógyszerkészítményeket a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő. A hordozó- és adalékanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag közegéül szolgál. Az alkalmas hordozó- és adalékanyagok a szakmában jól ismertek. A gyógyszerkészítmények alkalmasak lehetnek orális vagy parenterális felhasználásra, és beadhatók tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, bőrtapaszok alakjában vagy más hasonló módon.

A találmány szerinti vegyületek orálisan beadhatók például egy inért hígítószerrel vagy ehető hordozóanyaggal együtt. A vegyületeket kapszulálhatjuk vagy tablettákká sajtolhatjuk. Orális beadás céljára a vegyületeket hordozóanyagba ágyazva használhatjuk például tabletták, pasztillák, kapszulák, oldatok, szirupok, szuszpenziók, ostyás készítmények vagy rágógumik alakjában. Az ilyen készítményeknek a találmány szerinti vegyületből, vagyis a hatóanyagból legalább 0,1 tömeg%-ot kell tartalmazniuk, de ez a mennyiség a gyógyszerformától függően előnyösen 0,5 és körülbelül 20 tömeg% között változhat a készítmény tömegéhez viszonyítva. A készítménynek a találmány szerinti vegyületet olyan arányban kell tartalmaznia, hogy megfelelően lehessen adagolni. A találmány szerinti előnyös készítmények olyan összetételűek, hogy egy orális egységdózisforma a találmány szerinti vegyületből 0,05 - 25 mg-ot tartalmaz.

• ·

- 14 A tabletták, kapszulák, pasztillák és hasonló készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még egyet vagy többet a következő adalékanyagokból: kötőanyagok, például mikrokristályos cellulóz, tragakant-gumi vagy zselatin; tablettamasszák, például keményítő vagy laktóz; dezintegráló (a széteseést elősegítő) szerek, például alginsav, Primogel, kukoricakeményítő és hasonló anyagok; lubrikánsok, például magnézium-sztearát vagy Sterotex; csúsztatószerek, például kolloid eloszlású szilícium-dioxid; továbbá tartalmazhatnak édesítőszereket — mint például szacharóz vagy szacharin — vagy valamilyen ízesítőszert, például borsmentát, metil-szalicilátot, narancsaromát. A kapszula egységdózisformájú készítmény a fenti anyagokon kívül tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, például polietilénglikolt vagy egy zsírolajat. Más egységdózisformák tartalmazhatnak küönböző egyéb anyagokat is, amelyek az egységdózis fizikai megjelenését módosítják, mint például a bevonatok. A tabletták és pirulák bevonata készülhet cukorból, sellakból vagy más enterális bevonóanyagból. A szirupok a találmány szerinti vegyületeken kívül tartalmazhatnak édesítőszerként cukrot, továbbá tartósító-, színező- és ízesítőszereket. A különböző készítmények előállításához használt anyagoknak tisztáknak kell lenniük, és a felhasznált mennyiségben nem szabad, hogy toxikusak legyenek.

Parenterális, például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután beadás céljára a találmány szerinti vegyületeket oldatokká vagy szuszpenzókká dolgozhatjuk fel. Ezen készítményeknek a találmány szerinti vegyületekből legalább 0,01 tömeg%-ot kell tartalmazniuk, de ez az arány 0,01 és 50 tömeg% között változhat. A készítményeknek annyi hatóanyagot kell tartalmazniuk, hogy az

megfelelően adagolható legyen. A találmány szerinti készítmények parenterális dózisegysége előnyösen 0,1 - 10 mg-ot tartalmaz a találmány szerinti vegyületből.

Az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatnak egyet vagy többet a kövtkező segédanyaokból: steril hígítószerek, például injekció készítésére szolgáló víz, sóoldat, fixált (szárított) olajok, polietilénglikolok, glicerin, propiléngikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, például benzil-alkohol vagy metil-paraben; antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit; kelátképzők, például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, például acetátok, citrátok, foszfátok; valamint a tonicitást beállító szerek, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények ampullákba, egyszer használatos fecskendőkbe vagy többszöri beadáshoz használható üveg- vagy muanyagfiolákba tölthetők.

A találmány szerinti vegyületeket helyileg is alkalmazhatjuk. Ezt megoldhatjuk egyszerűen úgy, hogy a beadandó vegyületet — előnyösen olyan oldószerben, amelyről tudott, hogy a bőrön át történő felszívódást elősegíti, például etanolban vagy dimetil-szulfoxidban — egyéb segédanyagok hozzáadásával vagy anélkül feloldjuk. A helyi beadást előnyösen egy reservoir- vagy porózus membrán típusú tapasz alakjában, vagy a szilárd ágyazóanyagok egyik variánsának alkalmazásával oldjuk meg.

Transzdermális (bőrön át történő) alkalmazáshoz szükséges eszközök leírása megtalálható a 3,742,951, a 3,797,494, a 3,996,934 és a 4,031,894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírásában. Ezek az eszközök általában tartalmaznak egy hátlapot — amely meghatározza az egyik külső felületet — , egy, a hatóanyagot áteresztő tapadóréteget — amely meghatározza a másik külső felületet —, és legalább egy tároló üreget (reservoir), amely a két külső felület közé helyezett hatóanyagot tartalmazza. Egy másik megoldásban a hatóanyagot az áteresztő tapadórétegben eloszlatott mikrokapszulák tárolják. A hatóanyag mindkét esetben egy membránon át folyamatosan érkezik a tároló üregből vagy a mikrokapszulákból a hatóanyagot áteresztő tapadórétegbe, amely a paciens bőrével vagy nyálkahártyájával érintkezik. Ha a hatóanyag a bőrön át felszívódik, akkor azt a paciens előre meghatározott és szabályozott sebességgel kapja. Mikrokapszulák esetében a kapszuláló anyag egyben membránként is működhet.

A találmány szerinti vegyületek transzdermális beadásának egy másik eszközében a hatóanyag egy mátrixba van beágyazva, amely a hatóanyagot a kívánt fokozatos, állandó és szabályozott sebességgel adja le. A mátrix a kibocsátott hatóanyag számára diffúzió vagy mikropórusos áramlás útján átjárható. A folyamat sebsségét a kibocsátás szabályozza. Egy ilyen — membránt nem igénylő — rendszert ismertet a 3,921,636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása. A kibocsátásnak legalább kétféle típusa lehetséges ezekben a rendszerekben. Ha a mátrix nem porózus, akkor a kibocsátás diffúzió révén megy végbe. Ilyenkor a hatóanyag magában a mátrixban oldódik fel, és azon átdiffundál. A kibocsátás mikropórusos áramlással történik, mikor a hatóanyag egy folyadékfázison át jut be mátrix pórusaiba.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin vagy gyógyászatilag elfogadható sójának felhasználása az Alzheimer-kór kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
2. 2. Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin gyógyászatilag elfogadható sójának felhasználása az Alzheimer-kór kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy sóként a sósavval, hidrogén-bromiddal, valamilyen szulfonsavval, kénsawal, foszfonsawal, salétromsavval, maleinsavval, fumársavval, benzoesavval, aszkorbinsavval, pamoesawal, borostyánkősavval, metánszulfonsawal, ecetsavval, propionsavval, borkősavval, citromsavval, tej savval, almasawal, mandulasavval, fahéj savval, itakonsavval vagy benzolszulfonsavval képzett sók valamelyikét alkalmazzuk.
3. 3. Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin sósavas sójának felhasználása az Alzheimer-kór kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.