CN1131390A - 治疗早老性痴呆的含(e)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的膏药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及给需要的患者治疗早老性痴呆的方法，包括以治疗有效量的(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的盐给所说的患者经皮给药。也提供用于给药(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的盐的膏药。

Description

治疗早老性痴呆的含(E)-2- (对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的膏药
被称为单胺氧化酶(MAO)抑制剂的一类化合物被长期用于治疗抑郁症。MAO是在天然存在的单胺的代谢调节中起重要作用的酶。MAO通过氧化脱胺作用催化单胺类的生物降解。这些已知为MAO底物的生理活性单胺类有：(a)所谓“神经传递”单胺，如儿茶酚胺类(例如多巴胺，肾上腺素和降肾上腺素)和吲哚基胺类(例如，色胺和5-羟基色胺)，(b)所谓“示踪”胺类(例如O-酪胺，苯乙胺，远-N-甲基组胺)和(C)酪胺。
生物化学和药理学研究表明，MAO酶以被称为“MAO A型”(MAO-A)和“MAO B型”(MAO-B)的两种形式存在。两种形式的不同之处在于它们在体内器官中的分布，其底物专一性和它们对抑制剂的敏感度。一般地，MAO—A选择性地氧化所谓的“神经传递”单胺类(肾上腺素，降肾上腺素和5-羟基色胺)，而MAO-B选择性地氧化“示踪”单胺(O-酪胺，苯乙胺和远-N-甲基组胺。MAO—A和MAO—B都氧化酪胺、色胺和多巴胺。然而，对于人，多巴胺已经显示为MAO—B的优选底物。MAO—A和MAO—B也在其对抑制的敏感度方面不同，因而视抑制剂的化学结构和/或抑制剂和酶的相对浓度不同而被选择性地抑制。可以观察到MAO抑制剂的“选择性”升高，因为抑制剂对一种形式的酶具有比另一种更大的亲和力。因而抑制剂对MAO—A或MAO—B的选择性将是依赖于剂量的，当抑制剂的浓度增加时，选择性就丧失了。例如，L-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺，3在低剂量时在体内是MAO—B的选择性抑制剂，但当剂量增加时，变为MAO—A和MAO—B两者的非选择性抑制剂。
现已有证据表明，早老性痴呆患者具有比健康的老人更高的大脑MAO—B活性。已知单胺类在与记忆和学习相关联的智力过程中起十分重要的作用，也已表明，早老性痴呆患者具有由单胺类如多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟基色胺介导的不同的神经传递系统的降低的活性。最后，MAO-B抑制剂L—N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺目前对早老性痴呆患者似乎为一有效的治疗剂。[见Mangoni等，Eur.Neurol.31，100(1991)]。
化合物(E)-2-(对氟苯乙基-3-氟烯丙胺是一已知的选择性MAO—B抑制剂，具有作为抗帕金森氏病药剂的活性。
本发明给需要的患者提供一种治疗早老性痴呆的方法，包括对所说的患者施用治疗有效量的(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的盐。也提供施用(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的盐的膏药。
化合物(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺一般性地公开于U.S.专利号4,454,158，1984年6月12日公布，为一种MAO—B抑制剂。该专利全文在此引作参考。化合物(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺具体公开于欧洲专利申请公开号0 295 604中，1988年12月21日公开。
化合物(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的药学上可接受的盐是这样的有机和无机盐类，它们是无毒的并有生物效力。例如，下述盐是药学上可接受的：盐酸，氢溴酸，磺酸，硫酸，磷酸，硝酸，马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，4，4＇-亚甲基双[3-羟基-2-萘甲酸]，琥珀酸，甲磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，α-羟基苯乙酸，肉桂酸，棕榈酸，衣康酸和苯磺酸盐。
一般地，(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺可通过本专业公知和懂得的工艺，如US—4,454,158(公布于1984年6月12日)，和EP—0 295 604(1988年12月21日公开)中所述的工艺制备。
一般地，(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺可通过其中对氟苯基乙基丁酸的二酯以已知的方式、第一步用强碱处理二酯产生相应的负碳离子，然后负碳离子与合适的卤代甲基化剂接触而被二氟甲基化的工艺制备。强碱必须是非亲核性的并有足够的强度将质子从相邻于原料酯的羟基的次甲基部分脱去。适当的碱是本专业已知的，如EP—0 295 604(1988年12月21日公开)中披露的。
二氟甲基化之后，优选的是通过酸解选择性地除去酯基中的一个。为了达到选择性裂解，优选地具有一种混合二酯，其中一个酯基容易裂解(例如一个酯基带有叔丁基，苄基，二苯基甲基或三苯基甲基)而另一个带有直链烷基(例如甲基，乙基，丙基或正丁基)。
容易裂解的酯基可通过用有机或无机酸、有或没有加溶剂、用约0°至约25℃的温度范围，反应时间约1至10小时处理而选择性地水解。室温是优选的。选择用于水解的酸并不关键，只是选择水解阶段之后可以很容易地除去的酸。三氟乙酸是优选的，因为其低沸点使其容易从水解产物中除去。当一个酯基带有苄基、二苯基甲基或三苯基甲基而另一个是有直链C1-C4烷基时，容易裂解的酯基也可通过将混合的二酯用常规工艺催化氢解而被选择性地裂解：例如，在氢气氛中在催化剂(例如，Pd/C)存在下在室温下处理1至48小时。正如对熟练的专业技术人员显而易见的，可以选择酯基以通过酸解或催化氢解同时裂解两个基团。
紧接着选择性水解，二氟甲基化的单酯通过用碱处理转化为其丙烯酸酯。反应可用含水或非水溶剂，用强碱如氢氧化钠等，或用弱碱如三乙胺或碳酸钠进行。对于强碱，必须小心以避免使用过量的碱从而防止双键的相互作用。碱、反应溶剂和反应条件的选择对熟练的专业技术人员是显而易见的。一个优选的工艺是室温下用THF中的氢氧化钠水溶液。一般地，温度范围0°至25℃和反应时间15分钟至2小时可以使用。
丙烯酸酯被还原产生烯丙醇。此转化所用还原剂可以是本专业已知、在双键存在下可以选择性地把酯功能团或羟酸功能团还原为相应的甲醇的任何试剂。优选的还原剂是在己烷、THF、乙醚、二氯甲烷、或其混合物中的氢化二异丁基铝(DIBAL—H)。在一优选的工艺中，丙烯酸甲酯的THF溶液被冷却至约0°至-78℃(优选-60至-70℃)，加入溶于己烷中的DIBAL—H，将混合物的温度升至室温。反应时间可为约2至24小时。
烯丙醇可以用本专业已知的、用烯丙基化的伯氨基置换烯丙基化的羟基的工艺转化为所需的烯丙基伯胺。一个优选的实验室方法包括亚氨基衍生物的直接形成，优选邻苯二甲酰亚胺的直接形成，接着裂解亚氨基产生伯氨基。亚氨基衍生物可通过用合适的亚胺(即，邻苯二甲酰亚胺，琥珀酰亚胺，或马来酰亚胺)在三芳基膦(例如，三苯膦)或三烷基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，在非质子性有机溶剂(例如，THF或二噁烷)中处理而方便地制备。反应可用温度范围约0°至70℃、反应时间约1至24小时进行。室温是优选的。亚氨基衍生物可优选地通过与肼在有机溶剂如烷醇(例如，乙醇)中，在回流温度(50°至100℃)和反应时间约30分钟至10小时反应而裂解。在肼处理后加入酸(例如盐酸)将产物转化为酸加成盐是优选的。其它试剂可被用于裂解亚氨基功能团。例如，酰亚胺可与强无机酸(例如，盐酸或硫酸)或盐酸和乙酸的混合物加热。向烯反应的酸如氢溴酸一般不能使用。最终产物用常规纯化方法方便地纯化和分离为酸加成盐。
上述工艺通过下述实施例举例说明。
实施例1
(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺HCl
步骤A：2-(叔丁氧羰基)-对氟苯基丁酸乙酯
对氟苯基丁酸(25g)的乙酸叔丁酯(349ml)溶液用高氯酸(1.77ml)处理、然后在室温下搅拌1.5小时。将溶液倒入含NaOH(48g)的水(350ml)中，通过乙醚萃取分离叔丁基酯，得到浅黄色油状物。以二异丙基胺(22.74g)和1.6M正丁基锂(143.7ml)的THF(200ml)溶液制备二异丙基氨化锂溶液，冷却至-78℃并缓慢加入对氟苯基丁酸叔丁酯(26.76g)的THF(100ml)溶液。1小时后，加入氯甲酸乙酯(12.19g)的THF(100ml)溶液并继续在室温下搅拌24小时。然后将混合物倒入水中，用稀HCl水溶液中和并通过乙醚萃取分离产物，得到橙色油状物(32.27g)。
步骤B：2-(叔丁氧羰基)-2-(二氟甲基)-对氟苯基丁酸乙酯
往粗2-(叔丁氧羰基)-对氟苯基丁酸乙酯(32.14g)的THF(400ml)溶液中加入叔丁醇钠(19.81g)。搅拌混合物1小时，然后加热至45℃，并在15分钟内快速通入ClCHF2气体。在ClCHF2气氛中继续搅拌1小时，使温度降至室温。将反应混合物倒入水/食盐水中，通过乙醚萃取分离粗产物，得到橙色油状物(34.55g)。
步骤C：2-(对氟苯乙基)-3-氟丙烯酸(E)-乙酯
将2-(叔丁氧羰基)-2-(二氟甲基)-对氟苯基丁酸乙酯(30.28g)的三氟乙酸(168ml)溶液搅拌1小时，然后蒸发除去过量的三氟乙酸。将残留的油状物(25.82g)溶于THF(230ml)并用2MNaOH(80ml)慢慢处理使pH不超过7.02。加完溶液后，再搅拌溶液15分钟，然后将产物萃取到乙醚中。蒸发乙醚，残余物滤过一短硅胶柱，用石油醚中5％乙酸乙酯作溶剂。蒸发溶剂，得到基本纯净的浅橙色油状产物(15.75g)。
步骤D：(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙基醇
将2-(对氟苯乙基)-3-氟丙烯酸(E)-乙酯(15.70g)的己烷(350ml)溶液冷却至-10℃，然后慢慢地用氢化二异丁基铝的己烷溶液(1M溶液，196ml)处理。在室温下搅拌90分钟，再冷却至10℃，依次三甲醇(196ml)和6M盐酸(245ml)处理。加入水，乙醚萃取分离产物，接着蒸去溶剂，得到几乎纯净的醇(11.36g)。
步骤E：(E)-1-氟-2-(对氟苯乙是)-3-苯邻二甲酰亚氨基丙烯
将(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙基醇(11.36g)，苯邻二甲酰亚胺(8.43g)和三苯膦(15.3g)的THF(400ml)溶液冷却至0℃，慢慢地用偶氮二羧酸二乙酯(9.99g)的THF(50ml)溶液处理。在室温下继续搅拌过度，然后蒸发溶液留下一橙色膏状物(30g)。用硅胶色谱(石油醚中的20％乙酸乙酯作洗脱剂)分离纯产物，得到浅黄色固体(13.9g)。
步骤F：(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙基胺HCl
将(E)-1-氟-2-(对氟苯乙基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙烯(0.26g)和水合肼(80mg)在乙醇(5ml)中的混合物回流2.5小时。加入6N HCl(1.2ml)并蒸发混合物至干。残留物溶于NaOH(10ml)并通过乙醚萃取分离粗胺。溶于THF(10ml)并用二碳酸二叔丁基酯(194mg)处理。回流溶液2小时，然后通过乙醚提取分离粗的N—Boc衍生物。硅胶色谱(石油醚中25％乙酸乙酯)纯化，得到几乎无色的油状纯物质(180mg)。溶于用HCl饱和的乙醚(12ml)中并放置过夜。过滤给出标题产物(30mg)，为无色片状物(m.p.131℃)。
本发明提供一种治疗需要治疗的早老性痴呆患者的方法，包括给所说的患者施用治疗有效量的(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的盐。这里所用的述语“患者”指患有早老性痴呆的温血动物，例如人。术语“需要治疗的患者”指需要治疗早老性痴呆的患者。
早老性痴呆，也称为早老性痴呆型老年性痴呆(SDAT)，是由于额部和脑枕骨叶萎缩造成的一类早老退化性痴呆。早老性痴呆包括记忆的进行性丧失，智力功能衰退，淡漠，语言和步态障碍和定向力障碍。病程从早期到完全丧失智力功能要几个月至四到五年。熟悉本专业的诊断医师在标准诊断过程和试验的基础上可以确定患有早老性痴呆的患者。
在本发明的有效治疗中，患者的早老性痴呆将被控制，使记忆的进行性丧失、智力功能衰退、淡漠，语言和步态障碍和定向力障碍被减缓、中断、阻止或停止。这种治疗并不会导致疾病的完全消除或恢复到正常的智力水平。
(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的盐的治疗有效量是以单剂量或多剂量对患者给药，对控制早老性痴呆使记忆进行性丧失、智力功能衰退、淡漠、语言和步态障碍和定向力障碍被减缓、中断、阻止或停止有效的量。
(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺，或其药学上可接受的盐的治疗有效量可由熟悉本专业的诊断医师通过用已知技术或在类似情况下获得的观察结果容易地确定。在确定治疗有效量或剂量时，诊断医师需要考虑多种因素，包括(但不限于)：患者的个体大小，年龄和一般健康；疾病的严重程度；各个患者的反应；给药方式；给药的制剂的生物有效性特性；选择的剂量范围；伴行药疗法的使用；和其它相关情况。
(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的盐的治疗有效量在约0.001mg/Kg/天至1.0mg/Kg/天变化。优选的量期望在约0.01mg/Kg/天至约0.25mg/Kg/天变化。
在治疗患早老性痴呆的患者时，化合物(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的盐可以能使化合物以有效量发挥生物效力的任何形式或方法给药，包括口服和非肠道途径给药。例如，化合物可以口服、皮下、肌肉、静脉内、经皮、鼻内、直肠等给药。口服给药一般是优选的。经皮给药也是优选的。熟悉制备制剂的专业人员可以容易地根据所选化合物的具体特征、病的阶段、和其它有关情况选定合适的给药形式和方式。
化合物可以单独或以与药学上可接受的载体或赋形剂结合的药物组合物形式给药，其比例和性质由所选化合物的溶解性和化学性质、所选的给药途径和标准的药学实践决定。本发明的化合物(它们自身是有效的)将以它们的药学上可接受的酸加成盐形式配制和给药，为的是其稳定性、便于结晶化、增加溶解性等。
药物组合物以药学专业公知的方式制备。载体或赋形剂可以是能作为活性成份的载体或介质的固体、半固体或液体材料。合适的载体或赋形剂是本专业公知的。药物组合物可适于口服或非肠道应用，并可以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮剂、膏药等对患者给药。
本发明的化合物可以口服给药，例如，与惰性稀释剂或可吃的载体一起给药。它们可包在胶囊内或压成片剂。为口服治疗给药的目的，化合物可被掺入赋形剂中并以片剂、锭剂、胶囊、配剂、悬浮剂、糖浆、包药干糊片、口胶等形式使用。这些制剂含至少0.1％本发明化合物(活性成分)，并可随具体的形式而变化，一般在0.5％至约20％单位重量之间。组合物中该化合物的存在量是能获得合适剂量的量。本发明优选的组合物和制剂被制成口服剂量单位形式含0.05—25毫克的本发明化合物。
片剂，丸剂，胶囊，锭剂等也可含有一种或多种下列佐剂：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸，PrimogelTM，谷物淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或SterotexTM；滑动剂如胶态二氧化硅；和甜味剂如蔗糖或糖精可被加入，或调味剂如薄荷，水杨酸甲酯或橙味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的物质外还含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可含有其它改善剂量单位物理形式的各种物质，例如，作为包衣。这样，片剂或丸剂可用糖、紫胶或其它肠衣剂包衣。除本发明化合物外，糖浆剂可含有蔗糖作甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。用于制备这多种组合物的物质应是药学纯的并在使用量无毒的。
为非肠道治疗给药如肌肉、静脉内和皮下给药的目的，本发明的化合物可掺入溶液或悬浮剂中。这些制剂可含有至少0.01％的本发明化合物，但在0.01和约50％之间的重量变化。存在于这类组合物中的本发明化合物的量是可获得合适剂量的量。本发明优选的组合物和制剂被制成非肠道剂量单位含0.01至10毫克本发明化合物。
溶液或悬浮剂也可包括一种或多种下列佐剂：无菌稀释剂如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或methyl paraben；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螫合剂如亚乙基二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节强度的药剂如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可装在安瓿中，可随便使用的注射器或玻璃或塑料作的多剂量小瓶中。
本发明的化合物也可局部给药。这可通过简单地制备要给药的化合物的溶液而完成，优选在有或没有其它赋形剂时用已知的促进皮肤吸收的溶剂如乙醇或二甲亚砜(DMSO)。优选的局部给药是用膏药。
在使用膏药时要考虑的因素是本专业公知的并包括：需要得到所需的治疗应答的药学活性化合物的最佳水平，由所需的应用决定的传递系统物质的物理和化学性质方面的内在限制，药物活性化合物从传递系统传递的动力学和机制，从患者除去药物活性化合物的机制和速率。
一般地，膏药是要给药化合物和赋形剂，通常是聚合材料的一种组合，旨在使药物活性化合物在特定的时间内以控制的速率传递。膏药是由底层、含化合物的储层、粘层或保持膏药与皮肤或粘膜接触的工具组成的薄片。
适当地选择底层是本专业公知并熟悉的。底层一般是不透过化合物的，因而限定膏药的一面。
储层即膏药中含化合物的部分，包括能完成此功能的很广的一类结构。储层可以是含有液体、固体、悬浮液、溶液状态化合物的带壁容器，或在聚合的基质中。化合物可含于或通过微孔性流动或通过扩散来控制传递速率的基质内。储层可由大量含有遍布于固体或微孔性基质中的化合物的微胶囊组成。储层可由吸附在聚合物基质上的化合物组成。储层可由可渗透的材料形成或在储层的一面具有可渗透材料允许化合物通过。储层可采用化合物被释放控制材料包围的形式，如被包胶、层或容器包住。
膏药可具有渗透膜，它决定化合物的传递速率，这类膜在本专业是公知和熟悉的。膜可通过微孔性流动、透过膜的扩散、或通过压力诱导的粘性流动控制化合物的传递。
膏药的例子在美国专利号3,742,951，3,797,494，3,996,934，和4,031,894中叙述。这些膏药一般含限定其一面表面的底层，化合物可透过的粘着层限定另一面的表面，在两个表面之间至少插有一个含化合物的储层。另外，化合物可以含在遍布于可渗透粘着层内的大量微胶囊内。化合物从储层或微胶囊通过或直接与接受者的皮肤或粘膜接触的膜连续传递，或传递到与接受者的皮肤或粘膜接触的活性剂可透过粘层中。在微胶囊的情况下，包裹剂也作为膜。如果活性剂通过皮肤吸收，受控制的和预定的活性剂的流动被给药到接受者。
不需要膜的膏药的例子描述于US—3,921,636中，并包括含于支撑基质内的药物活性化合物，化合物从基质中以需要的逐渐的、恒定和受控制的速率传递。在此系统中至少两类释放是可能的。支撑基质对于化合物通过扩散或微孔性流动的释放是可渗透的。释放是速度控制的。通过扩散的释放发生在基质无孔时。药学有效的化合物溶解于且扩散遍支撑基质本身。通过微孔性流动的释放发生在药学有效的化合物通过支撑基质的孔内液相被输送时。释放的速度控制施用给患者的化合物的量。
下列实施例表示用于给药(E)-(对氟苯乙基-3-氟烯丙胺的膏药的制备。这些实施例被理解为仅仅是举例说明，而不在任何意义上限制本发明的范围。这些实施例中所用的下列术语具有指明的意义：“g”指克，“μg”指微克，“mmol”指毫摩尔，“ml”指毫升，“℃”指摄氏度，“HPLC”指高效液相色谱，“μL”指微升，“cm”指厘米，“cm2”指平方厘米，“mm”指毫米，“M”指摩尔浓度，“nm”指纳米，“hr”指小时。
实施例2
(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺
混合(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺HCl(26.5g，0.113mmol)和水。用氢氧化钠使溶液呈碱性并用己烷提取。合并有机层，MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到22.38g油状标题化合物。
                                                  1HNMR(CDCl3)δ1.20(s，2H)，2.45(m，2H)，2.73(m，2H)，3.13(m，2H)，6.55(d，J＝80.0，1H)，6.97(m，2H)，7.16(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ161.31(d，JC，F＝24 3.2)，145.36(d，JC，F＝255.2)，137.15(d，JC，F＝2.8)，129.6 5(d，JC，F＝8.3)，1 23.50(d，JC，F＝3.7)，115.01(d，JC，F＝20.4)，41.58(d，JC，F＝9.2)，33.40(d，JC，F＝2.8)，26.83(d，JC，F＝3.7).
实施例3
制备含(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的膏药
合并(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺和基质，NationalStarch Duro—Tak 1074；10％，20％，30％，40％，和50％(W/W)，形成药物/基质。在药物溶解后，将药物/基质用Lab Hand Coater涂在一片聚乙烯上。将涂覆的片在炉内50℃干燥15分钟。在药物/粘层的上层放上底层并用滚筒除去气泡得到薄片，从它可切出含10％，20％，30％，40％，和50(W/W，药物/基质)的膏药。
实施例4
(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的皮肤渗透研究
(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的皮肤渗透通过Franz扩散细胞(FDC-400型，Grown Glass Co.)用无毛鼠皮肤、水(pH＝7.0)作溶解介质，根据M.Mahjour等，J.of Controrolled Release 14，243—252，(1990)的方法，在37℃下进行。无毛鼠皮肤从六周大的无毛鼠(Charles River Co.)取得，并与扩散细胞适应。皮肤的表皮面放100μL、150μL、和200μL(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的饱和水溶液。(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的饱和水溶液密度为1.124g/ml。溶解介质中的药物浓度用HPLC在4，8，12，24和28小时测量。HPLC在带有Waters WISP 712自动注射器、Waters 600E泵和Waters 486 UV检测器的Waters 845系统上进行。用DuPont Zor-bax Rx C8柱，4.6mm×25cm，用磷酸调节至pH2.9的78％ 0.05M磷酸钠和22％乙腈作洗脱剂。流速为1.5ml/分，在265nm检测。
表1概括了(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的皮肤渗透研究结果。
时间(hr)          在100μL的药物渗透(μg/cm2)           在150μL的药物渗透(μg/cm2)          在200μL的药物渗透(μg/cm2)
   样品1     样品2    样品3     样品1     样品2     样品3    样品1     样品2    样品3
     4  4798.10   4592.82   4508.32   6391.68   5464.09   4582.53   6234.36   6256.11  5723.97
     8  9626.69   8763.95   8688.90   10014.32   9400.18   8276.54   10874.62   11033.97  10298.52
     12  14828.55   13221.46   12931.25   15103.49   13509.45   12146.41   15447.40   15865.07  14819.10
     24  24613.43   21888.35   21243.21   25527.66   21762.32   20271.37   24634.65   25613.63  23934.88
     28  29029.84   25982.51   24795.02   30164.52   25183.02   23683.37   28760.30   30068.48  27996.68
   皮肤渗透速度(ug/cm2/hr) 974.06 859.01 815.96 976.51 796.97 773.67 903.37 956.15 893.90
   平均值±标准偏差(μg/cm2/hr) 883.01±81.74 849.05±111.00 917.81±33.54
实施例5
含(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的膏药的皮肤渗透研究
根据M.Mahjour等，J.of Controlled Release 14，243—252，(1990)的方法，含10％，20％，30％，40％和50％(W/W，药物/基质)(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的膏药的皮肤渗透研究通过Franz扩散细胞(FDC-400型，Grown Glass CO.)用无毛鼠皮肤，水(PH＝7.0)作为溶解介质，在37℃下进行。无毛鼠皮肤从六周大的无毛鼠(Charles River CO.)取得，并适应扩散细胞。含10％，20％，30％，40％和50％(W/W，(E)-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺/基质)的膏药被用于皮肤的表皮面。溶解介质中药物的浓度由上面实施例4所说的HPLC测定，并测定渗透速率。结果概括于表2中。
              表2
药物/基质(w/w)     皮肤渗透速度±标准偏差(μg/cm2/hr)
     10％         7.60±0.87
     20％         36.73±2.11
     30％         96.78±8.55
     40％        181.16±10.35
     50％        249.16±15.04

Claims (14)

1.一种给需要治疗的患者治疗早老性痴呆的方法，包括给所说的患者施用治疗有效量的(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的酸加成盐，其中给药通过膏药。
2.根据权利要求1的方法，其中药学上可接受的酸加成盐选自盐酸，氢溴酸，磺酸，硫酸，磷酸，硝酸，马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，4，4＇-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)，琥珀酸，甲磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，α-羟基苯乙酸，肉桂酸，棕榈酸，衣康酸和苯磺酸的盐。
3.根据权利要求2的方法，其中化合物是(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺盐酸盐。
4.根据权利要求1的方法，其中化合物是(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺。
5.根据权利要求1的方法，其中(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的酸加成盐的治疗有效量为约0.001mg/kg/天至约1.0mg/kg/天。
6.根据权利要求5的方法，其中(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上接受的酸加成盐的治疗有效量为约0.01mg/kg/天至约0.25mg/kg/天。
7.根据权利要求1的方法，其中膏药包括支撑基质和底层。
8.根据权利要求1的方法，其中膏药包括底层、可渗透层和储层。
9.一种膏药，包括支撑基质、底层和(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的膏药，其中药学上可接受的酸加成盐选自盐酸，氢溴酸，磺酸，硫酸，磷酸，硝酸，马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，4，4＇-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)，琥珀酸，甲磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，α-羟基苯乙酸，肉桂酸，棕榈酸，衣康酸和苯磺酸的盐。
11.根据权利要求10的膏药，包括(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺盐酸盐。
12.一种膏药，包括底层、可渗透层、储层和(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12的膏药，其中盐选自盐酸，氢溴酸，磺酸，硫酸，磷酸，硝酸，马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，4，4＇-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)，琥珀酸，甲磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，α-羟基苯乙酸，肉桂酸，棕榈酸，衣康酸和苯磺酸的盐。
14.根据权利要求13的膏药，其中盐是(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺盐酸盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2010033045A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Igor Anatolievich Pomytkin Compositions and methods for prevention or treatment of beta amyloid deposition

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861800A (en) * 1987-08-18 1989-08-29 Buyske Donald A Method for administering the drug deprenyl so as to minimize the danger of side effects
ES2101311T3 (es) * 1992-05-27 1997-07-01 Merrell Pharma Inc Utilizacion de un dispositivo transdermico que contiene (e)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina y su uso para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.

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