CN1136775A - 用特非那定羧酸酯治疗过敏性疾病 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗患过敏性疾病病人的方法，它包含每天给予所述病人大约10mg-50mg量的特非那定羧酸酯。

Description

用特非那定羧酸酯治疗过敏性疾病

特非那定，即α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，是已知的抗组胺剂，目前通过商业渠道可购得商品名为Seldane^R的特非那定，其推荐剂量为60mg b.i.d.(见PHYSICIAN’S DESK REFERENCE，47th Edition，1993，Supplement A，PP.A119-A121，Medical Economics Data，即Medical Economics Company，Inc.，Montvale，New Jersey中的一部分)。在Carr等人的217专利(美国专利3,878,217；1975年4月15日发行)中公开了特非那定。Sorken和Heel对特非那定的药效学性质和治疗功效进行了评论〔Drugs 29，34-56(1985)〕。

特非那定经过大量的(99％)首过代谢得到两种主要的代谢产物，即具有活性的酸性代谢物(特非那定羧酸酯)和无活性的脱烷基代谢物。特非那定羧酸酯是α，α-二甲基-苯乙酸-4-〔1-羟基-4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕丁酯并且作为口服具有活性的抗组胺剂已在Carr等人的129专利〔美国专利4,254,129；1981年3月3日发行〕中公开。

很久以来，已公认对组胺诱导皮肤疹块的拮抗作用是用来说明特定剂量的组胺拮抗剂活性的方法。Huther等人〔Eur.J.Clin.Pharmacol.12，195-99(1977)〕曾描述了在用人进行的研究中，各种剂量的特非那定对组胺诱导的皮肤疹块拮抗作用的结果。在Huther等人描述的研究中，研究了单剂量口服20，60和200mg特非那定片对由真皮内注射2μg组胺诱导的皮肤疹块的作用。该研究结果表明，组胺疹块大小的剂量依赖性减小在60mg剂量下达到最大作用并且在200mg下维持该最大作用。Hurther等人也研究了多剂量特非那定(每8小时20，40或60mg和每12小时60mg经过2或3天)的效果。而且60mg b.i.d和60mg t.i.d产生对组胺诱导皮肤疹块的最大抑制作用，同时，在60mg b.i.d和t.i.d两种剂量方案之间未见有区别。在Huther等人所描述的研究中，低于60mg的特非那定剂量(单剂量，b.i.d.或t.i.d)显示出减小对组胺诱导皮肤疹块的抑制作用。

最近，已观察到，患明显肝机能不良(酒精性肝硬化，肝炎)，进行酮康唑，伊曲康唑或红霉素治疗，患有导致心电图QT间期延长(例如低钾血，先天性QT综合症)的病人，在推荐的特非那定剂量下，可能遭受QT间期延长和/或心室性心搏过速的心脏事件〔见Seldane^R的处方资料，PHYSICIAN’S DESK REFERENCE，47thEdition，1993，Supplement A，PP.A119-A121，Medical Eco-nomics Data，即Medical Economics Company，Inc.，Montvale，New Jersey中的一部分〕。

本发明提供治疗患过敏性疾病病人的方法，它包含每天给予所述病人约10mg至约50mg量的特非那定羧酸酯。

本发明进一步提供固体单位剂量形式的药用组合物，所述组合物在与可药用载体形成的混合物中含约5mg至约50mg量的特非那定羧酸酯。

可以按Carr等人在129专利〔美国专利4,254,129，1981年3月3日发行〕中所述的方法来制备特非那定羧酸酯，即α，α-二甲基-苯乙酸-4-〔1-羟基-4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕丁酯。

根据本发明，特非那定羧酸酯用作胺H₁-受体拮抗剂并因此能够缓解患者与组胺介导的过敏性疾病相关的症状。组胺介导的过敏性疾病是具有组胺介导的过敏性成分的疾病，例如季节性过敏性鼻炎，非季节性变应性鼻炎，自发性荨麻疹，哮喘等。根据本发明，特非那定羧酸酯也能有效地缓解与非组胺介导的过敏性疾病有关的症状，如耳鸣，运动病，感冒等。根据本发明通过治疗缓解过敏性疾病的症状是指减小不治疗可能出现的症状的严重性并且不必完全消除或治愈疾病。

本文所使用的术语“病人”是指患组胺介导的过敏性疾病的成年人。显然本发明所使用的术语“成年人”是指用为成年人推荐的抗组胺剂量来治疗过敏性疾病的12岁或更大的人。

识别可能从本发明中获益的病人包括在本领域技术人员的能力和知识范围内。通过应用临床检验，物理检测和药物/家族史，本领域技术熟练的临床医生能够很容易地识别出那些患组胺介导或非组胺介导的过敏性疾病的病人。

根据本发明，每天给予病人约10mg-约5mg量的特非那定羧酸酯。优选的每日剂量为约20mg-约40mg。最优选的每日剂量为约30mg。

显而易见，可以根据单或多剂量单位的剂量方案来给予病人每日剂量。例如，可以按要求一、二、三或四次单位剂量的方案来给予病人每日剂量。典型地，这些单位剂量强度相同并且将按预定的时间给予，使得全天中每个剂量间隔大致相同。例如，在要求每天给药一次的剂量方案中，可以大约每24小时给药一次来给予每日剂量；在要求每天给药两次的剂量方案中，可以大约每12小时给药一次来给予每日剂量；在要求每天给药三次的剂量方案中，可以大约每8小时给药一次来给予每日剂量；在要求每天给药四次的剂量方案中，可以每6小时给药一次来给予每日剂量。

在本发明优选实施方案中，以大约5mg-大约25mg的单位剂量，每日两次来给予病人特非那定羧酸酯。更优选地，以大约10mg-大约20mg的单位剂量，每日两次来给予病人特非那定羧酸酯。最优选地，以大约15mg的单位剂量，每日两次(15mg b.i.d)来给予病人特非那定羧酸酯。

根据本发明，可以用使化合物以有效量被生物利用的任何剂型或方式，包括口服或非肠道途径，来给予特非那定羧酸酯。例如，可经口腔，皮下，透皮，鼻内等给予特非那定羧酸酯。优选口服给药。根据所选择化合物的特性，要治疗疾病的状态，疾病所处的阶段和其它有关的情况，制剂领域的技术人员可以很容易地选择出合适的给药剂型和方式。

可以单独或以与可药用载体或赋形剂结合的药用组合物的形式来给予化合物，其中化合物的比例和性质由所选择的给药途径和标准药学惯例来确定。尽管特非那定本身是有效的，为了稳定性、便于结晶、增加溶解性等，可以用它的可药用酸加成盐的形式来配制和给予。另外，可以使用特非那定羧酸酯的单一多晶型物，溶剂化物或单一的旋光异构体〔即，(R)-α，α-二甲基-苯乙酸-4-〔1-羟基-4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕丁酯或(S)-α，α-二甲基-苯乙酸-4-〔1-羟基-4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕丁酯〕。

本发明期望在与一种或多种惰性载体的混合物中或结合物中含有特非那定羧酸酯的组合物。例如，这些组合物可用作测定标准，方便批量装运，或用作药用组合物。特非那定羧酸酯可测定的量是通过本领域技术人员公知和欣赏的标准测定方法和技术很容易测到的量。通常，特非那定羧酸酯可测定的量在组合物重量的约0.001％-约75％范围内变化。惰性载体可以是不使特非那定羧酸酯降解或不与特非那定羧酸酯发生共价反应的任何物质。适宜的惰性载体的实例为水；含水缓冲剂，如高效液相色谱(HPLC)分析中通常使用的那些；有机溶剂，如乙腈，乙酸乙酯，己烷等；和可药用载体或赋形剂。

尤其是，本发明期望固体单位剂量形式的药用组合物，该组合物在与可药用载体形成的混合物中含约5mg-约50mg量的特非那定羧酸酯。本文所使用的术语“固体单位剂量形式”是指口服给药的固体剂量形式，如片剂，胶囊剂等，以及非肠道给药的固体剂量形式，如透皮贴膜等。

用药学领域公知的方法来制备药用组合物。载体或赋形剂可以是固体，半固体或液体物质，它们可作为活性组分的媒介物或介质。适宜的载体或赋形剂是本领域公知的。药用组合物可适合口服或非肠道给药的用途并且可以以片剂，胶囊剂，溶液剂，悬浮液，透皮贴膜等形式给予病人。

例如，可以与惰性稀释剂或可食用载体一起给予特非那定羧酸酯。可以将它包裹在明胶胶囊中或压成片剂。为了口服给药治疗，可以将特非那定羧酸酯与赋形剂混合并且以片剂，胶囊剂，酏剂，悬浮液，糖浆剂，糯米纸囊剂，口香糖等形式使用。这些制剂应至少含4％本发明化合物，即活性组分，但可以根据特定剂型变化，并且通常为单位重量的约4％-约70％。组合物中所含化合物的量是适于给予的剂量。制备本发明优选的组合物和制剂，使得口服单位剂量形式含约15mg-约30mg化合物。最优选的口服给药单位剂量为含约15mg-约30mg化合物。

片剂，丸剂，胶囊剂等也可以含一种或多种下列辅药：粘合剂如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸，Primogel^TM，玉米淀粉，碳酸盐如碳酸氢钠或碳酸钙等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex^TM；助流剂如胶态二氧化硅；和甜味剂如蔗糖或糖精或调味剂如薄荷，水杨酸甲酯或橙子调味剂。当剂量单位形式为胶囊剂时，除以上种类的物质外，它可能含液体载体，如聚乙二醇或脂油。其它单位形式可能含其它修饰该剂量单位外观的各种物质，例如包衣剂。因此，片剂或丸剂可以用糖，紫胶或其它肠包衣剂来包衣。除本发明化合物外，糖浆剂可能含甜味剂蔗糖和某些防腐剂，染料以及着色剂和调味剂。用于制备这些各种各样组合物的物质应该是药用纯并且在使用量下是无毒的。优选的赋形剂为玉米淀粉，明胶，乳糖，硬脂酸镁和碳酸氢钠。

可配制口服单位剂量形式来提供立即或缓慢释放特性。按常规技术和方法可配制这些剂形，得到需要的溶解作用和生物利用度特性。

另外，可以将特非那定羧酸酯混合到溶液或悬浮液中，用于口腔或非肠道给药。这些制剂应该至少含0.1％的特非那定羧酸酯，但可以在其重量的0.1-约50％之间变化。该组合物中特非那定羧酸酯的量为适于口腔或非肠道给药的制剂。

溶液或悬浮液也可以包含一种或多种下列辅药：无菌稀释剂如注射用水，盐水溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螫合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。

可以按药学领域公知的常规技术，如通过将特非那定羧酸酯混合到贮备的聚合基质物质中来制备用于给予特非那定羧酸酯的透皮剂量形式。这些聚合基质物质可包括压力敏感的丙烯酸，硅氧烷，聚亚胺酯，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚烯烃和橡胶粘着基质，药用级硅氧烷液体和药用级硅氧烷弹性体，它们是本领域中公知的制备透皮释放药物贮备物的物质。

本发明进一步期望，可以用各种其它活性组分来制备特非那定羧酸酯，所述活性组分通常与抗组胺剂合用，所述抗组胺剂如减充血剂，包括假麻黄碱等；止痛剂如对乙酰氨基酚等，非甾体抗炎剂如布洛芬等。

Claims (19)

1.治疗患过敏性疾病病人的方法，它包含每天给予所述病人约10mg-约50mg量的特非那定羧酸酯。

2.权利要求1的方法，其中过敏性疾病是季节性过敏性鼻炎。

3.权利要求2的方法，其中特非那定羧酸酯的量约为20mg-40mg。

4.权利要求3的方法，其中特非那定羧酸酯的量约为30mg。

5.治疗患过敏性疾病病人的方法，它包含每天两次给予所述病人约5mg-25mg量的特非那定羧酸酯。

6.权利要求5的方法，其中过敏性疾病是季节性过敏性鼻炎。

7.权利要求6的方法，其中特非那定羧酸酯的量是约10mg-约20mg。

8.权利要求7的方法，其中特非那定羧酸酯的量约为15mg。

9.固体单位剂量形式的药用组合物，该组合物在与可药用载体形成的混合物中含约5mg-50mg量的特非那定羧酸酯。

10.权利要求9的药用组合物，其中特非那定羧酸酯的量约为15mg。

11.权利要求9的药用组合物，其中特非那定羧酸酯的量约为30mg。

12.在生产用于治疗患过敏性疾病病人的药物中的应用，其中通过每天给予所述病人约10mg-约50mg量的特非那定羧酸酯来治疗。

13.权利要求12的应用，其中过敏性疾病是季节性过敏性鼻炎。

14.权利要求13的应用，其中特非那定羧酸酯的量为约20mg-约40mg。

15.权利要求14的方法，其中特非那定羧酸酯的量约为30mg。

16.在生产用于治疗患过敏性疾病病人的药物中的应用，其中通过每天两次给予所述病人约5mg-约25mg量的特非那定羧酸酯来治疗。

17.权利要求16的方法，其中过敏性疾病是季节性过敏性鼻炎。

18.权利要求17的方法，其中特非那定羧酸酯的量为约10mg-约20mg。

19.权利要求18的方法，其中特非那定羧酸酯的量约为15mg。