KR20140138958A - 마비성 패류 독 - Google Patents

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KR20140138958A
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막스 루트만
장-자크 필로르제
지미 스테에버그
볼프강 판샤이트
콘스탄차 시갈라
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알게니스 에스피에이
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Abstract

본 발명은 인간 또는 다른 포유류에서 소양을 치료하기 위한 마비성 패류 독에 관한 것이다.

Description

마비성 패류 독{PARALYTIC SHELLFISH POISON}
본 발명은 인간 또는 다른 포유류를 치료하기 위한 마비성 패류 독, 상기 마비성 패류 독을 포함하는 약제학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
소양(itch)은 피부 질환의 주요 증상이고 전신 질환의 중요한 피부 징후이다. 미세 신경검사(microneurography) 기술은 히스타민에 반응하여 소양(및 온도 변화) 만을 전달하는 전용의 전도속도가 느린 무수 C 뉴런의 존재를 규명하여 소양이 가벼운 형태의 통증일 뿐이라는 개념이 틀렸음을 입증하였다. 전체 중 불과 약 5%에 상당하는 이들 뉴런은 또한 만성 소양성 피부 질환에서 선택적으로 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 또한 미세 신경검사에 의해 소양을 시상에 전달하는 대측 전달 뉴런이 제1층 척수 시상로 뉴런의 소양 특이적 하위 분류로 이루어져 있음을 규명하여 전용 뉴런이 소양을 말초적으로 뿐 아니라 중추적으로도 전달한다는 것을 밝혔다.
소양증(pruritus)은 병리생리학적으로 다음 4개의 범주로 분류될 수 있다:
· 소양증 수용체성 - 주로 염증성 또는 다른 가시적인 병리학적 과정, 예를 들면 옴, 두드러기에 의해 피부에서 발생,
· 신경원성 - 담즙 정체(cholestasis)에서와 같이 순환하는 소양증 유발 물질에 반응하거나 척수강내 모르핀에 반응하여 중추신경계에서 발생,
· 신경병성 - 중추 또는 말초신경계의 해부학적 병변, 예를 들면 신경 포착, 종양 등에 의함, 및
· 기생충 망상증을 포함한 심인성.
1세대 H1 항히스타민제의 진정 작용이 다른 만성 소양증의 사례에 유용할 수 있어도 소양증이 히스타민, 예를 들면 두드러기에 의해 주로 매개되지 않는다면 항히스타민제는 대개 소양증 치료에 그다지 효과적이지 않다.
코로티코스테로이드는 본질적으로 항소양제는 아니고 피부에서 염증 변화의 결과로서 발생하는 소양증을 완화하는데 효과적일 뿐이다.
협대역 자외선 B 광선 요법(311 나노미터)은 대부분의 원인에 의한 일반적인 소양에 유익하고 말기 신부전의 소양증에 특히 유용하다.
3환식 화합물인 독세핀은 아드레날린과 노르아드레날린의 시냅스후 재흡수의 비특이적 저해제이고 항우울제로서 광범위하게 사용되고 있을 뿐 아니라 이용 가능한 다른 어떠한 H1 길항제들보다도 H1 항히스타민제로서 더 큰 효능을 가진 강력한 항소양제이다. 독세핀은 초기에는 낮은 투여량으로 처방되어야 하고 간 또는 심혈관 질환이 있는 환자에게는 극히 신중하게 사용되어야 한다. 독세핀은 돌연 중단하거나 다른 항우울제와 동시에 처방해서는 안 된다. 독세핀은 신부전이 있는 상태에서 사용이 금지되지 않아 이들 환자에게는 매우 유용하다. 독세핀은 간 시트크롬 P450 3A 경로를 통해 대사 작용을 하므로 마크로라이드계 항생제 또는 이미다졸계 항진균제와 동시에 투여해서는 안 된다.
경구용 날트렉손을 포함한 오피오이드 길항제들은 일부 환자, 특히 담즙 정체성 소양이 있는 환자에 있어서 유효하다. 이러한 약물류는 중증의 간 질환 환자, 오피오이드 중독 환자와 오피오이드 진통제 처방 환자에게는 사용이 금지되어 있다. 오피오이드 길항제는 담즙 정체에 의해 소양 환자에게는 금단 증상과 징후를 야기하는 것으로 보이고 이 합병증을 피하기 위해 낮은 투여량으로 시작하여 점차 증가시켜야 한다.
μ-수용체 길항제와 κ-수용체 작동제를 겸한 부토르파놀은 비강용 스프레이로서 투여되고 난치성 소양증 관리에 있어서 상당히 유망하였다. γ-아미노부티르산과 항경련제의 구조적 유사체인 가바펜틴은 효능이 좋은 항소양제로서 권장되어 왔고 혈액투석 환자에서 적어도 1회의 이중맹검 위약 대조 시험으로부터 뒷받침되었다. 모색할 수 있는 다른 약물들은 세로토닌 3형 수용체 길항제인 미르타제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)인 파록세틴 및 탈리도마이드를 포함한다.
나트륨 채널 차단제인 리도카인 및 다른 국소 마취제들은 소양 및/또는 국소 과민반응을 포함한 부작용을 일으키는 것으로 보고되었다. 국소 노보카인과 같은 다른 Na 채널 차단제들도 소양을 포함한 알레르기 반응을 일으키는 것으로 보고되었다.
Villamil, A. G. 등의 The American Journal of Medicine (2005) 118, pages 1160-1163에는 만성 담즙 정체성 간 질환이 있는 환자의 소양증 치료에 리도카인을 사용하는 것이 알려져 있다. 치료를 위해 리도카인은 정맥내 투여된다.
US 2011/0086899 Al에는 경구 투여에 의한 소양증 치료용으로 스피로-옥신돌 화합물을 사용하는 것이 알려져 있다.
Roberson, D. P. 등의 Society for Neuroscience, Abstract Viewer and Itinerary Planner, vol. 39, 2009, 39th Annual Meeting of the Society for Neuroscience, Chicago, IL, USA, October 17 to 21, 2009는 소양증 수용체로 불투과 나트륨 채널 차단제 QX-314의 TRPV1 매개 전달이 소양을 차단한다고 개시하고 있다. 그러나 이는 QX-314와 함께 TRPV1 작동제의 동시 적용을 필요로 한다.
WO 2011/098539 Al에는 표면(superficial) 감각 또는 촉각의 감소 또는 상실의 치료 방법을 위해 나트륨 채널 차단제인 삭시톡신과 그의 유도체를 사용하는 것이 공지되어 있다. 이 출원은 치료에 의해 표면 감각이 크게 향상되어 감소 또는 상실된 표면 감각 또는 촉각이 적어도 부분적으로 회복된다고 개시하고 있다.
WO 2010/111777 Al에는 소양의 치료를 위해 테트로도톡신 갈락토피라노사이드를 사용하는 것이 공지되어 있다.
CN 1680382 A는 항소양제로서 테트로도톡신의 사용을 개시하고 있다.
본 발명이 해결하려는 과제는 인간 또는 또 다른 포유류에서 치료에 의해 영향을 받은 신경이 자극하는 부위에서 감각을 상실하지 않으면서 소양을 치료하기 위한 또 다른 물질, 또 다른 약제학적 조성물 및 또 다른 방법을 제공하는데 있다.
상기 과제는 청구범위 제1항, 제11항과 제18항의 요지에 의해 해결된다. 본 발명의 실시형태들은 청구범위 제2항 내지 제10항, 제12항 내지 제17항 및 제19항 내지 제21항의 요지이다.
본 발명에 따르면, 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 마비성 패류 독(PSP)이 제공된다. 상기 PSP는 삭시톡신 또는 하기 화학식(I)에 의해 표시되는 3환식 3,4-프로피노퍼히드로푸린이다
Figure pct00001
상기 식에서, R1과 R5는 독립적으로 -H와 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2와 R3은 독립적으로 -H, -OSO3 -과 -SO3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R4는 -H, -OH, -OC(=0)NH2, -OC(=0)NHS03 -와 -0C(=0)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 PSP는 삭시톡신 또는 3환식 3,4-프로피노퍼히드로푸린의 염일 수도 있다.
상기 마비성 패류 독은 1회, 1 내지 7일의 기간에 걸쳐, 복합 치료 주기로 및/또는 장기간 치료로 투여될 수 있다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 PSP가 리도카인과 같은 다른 소듐 채널 차단제들의 효과와는 상이한 항소양 효과를 갖는다는 것을 인식하였다. 지금까지 리도카인 및 다른 비-PSP 국소 마취제들의 부작용 중 어느 것도 PSP의 경우에는 발견되지 않았다. 리도카인으로 소양을 치료하는 경우, 치료에 의해 영향을 받은 신경이 자극하는 부위에서 감각이 상실된다. 이것은 소양을 감소 또는 제거하기에 충분할 뿐 감각 상실을 야기하기에는 충분하지 않은 농도와 양으로 본 발명에 따른 PSP를 이용하여 소양을 치료하는 경우에는 해당되지 않는다. 이러한 농도와 양은 서로 다른 농도와 양을 시험함으로써, 예를 들면 피부에 도포함으로써 쉽게 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 PSP의 항소양 효과는 완전히 새로운 효과이다.
WO 2011/098539 Al은 본 발명자들이 소양의 치료에 유용하다고 인식한 바와 동일한 소듐 채널 차단제를 개시하고 있다. 그러나 WO 2011/098539 Al에 개시되어 있는 소듐 채널 차단제는 피부의 감각을 향상시켜 감소 또는 상실된 표면 감각 또는 촉각이 적어도 부분적으로 회복되도록 한다. 감각 향상은 소양을 개선할 것으로 예상된다. 따라서 이들 감각 향상 물질을 사용하여 소양을 감소시킬 수 있다는 것은 매우 놀라운 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, R2와 R3 중 하나는 -OS03 -이거나 R4는 -OC(=0)NHS03 -이다. 상기 3환식 3,4-프로피노퍼히드로푸린은 하기 표에 나타낸 삭시톡신 또는 화학식 I에 따른 고니오톡신(이하, GTX)의 유도체들 중 하나일 수 있다.
화합물 R 1 R 2 R 3 R 4 R 5
고니오톡신 1 -OH -H -OSO3 - -OC(=0)NH2 -OH
고니오톡신 2 -H -H -OSO3 - -OC(=0)NH2 -OH
고니오톡신 3 -H -OSO3 - -H -OC(=0)NH2 -OH
고니오톡신 4 -OH -OSO3 - -H -OC(=0)NH2 -OH
고니오톡신 5 -H -H -H -OC(=0)NHSO3 - -OH
네오삭시톡신 -OH -H -H -OC(=0)NH2 -OH
데스카르바모일삭시톡신 -OH -H -H -OH -OH
일 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 PSP는 그의 라세미체, 순수한 입체 이성질체, 특별히 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태, 입체 이성질체, 특별히 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물 형태, 중성 형태, 산 또는 염기 형태, 염, 특별히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특별히 수화물 형태이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 PSP는 삭시톡신, 네오삭시톡신, 데스카르바모일삭시톡신 또는 GTX, 특히 GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 또는 GTX-5로서, 상기 삭시톡신, 네오삭시톡신, 데스카르바모일삭시톡신 또는 GTX, 특히 GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 또는 GTX-5는 인위적으로 합성되거나 생물학적 기원으로부터, 특별히 시아노박테리아로부터, 와편모충으로부터 또는 오염된 패류, 특히 A. 카테넬라에 의해 오염된 패류로부터 분리된다.
상기 삭시톡신, 네오삭시톡신, 데스카르바모일삭시톡신 또는 GTX, 특히 GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 또는 GTX-5는 0.01 ㎍/일 내지 1000 ㎍/일, 특히 0.1 내지 100 ㎍/일, 특별히 1 내지 10 ㎍/일의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 PSP는 인위적으로 합성되거나 생물학적 기원으로부터 분리된 3환식 3,4-프로피노퍼히드로푸린일 수도 있다.
치료하고자 하는 소양은 염증 과정에 의해, 곤충 자상에 의해, 염증 과정, 특히 수술 또는 치유에 의한 염증 과정에 의해, 감염 과정, 특히 바이러스, 박테리아, 진균 또는 프리온에 의해 야기된 감염 과정에 의해, 순환성 소양증 유도 물질에 의해, 기관 병리학, 특히 담석증 또는 급성 또는 만성 신기능부전에 의해, 모든 알레르겐 노출에 의해, 담배 노출, 특히 무연 담배 노출에 의해, 화학물질 노출 또는 호흡계 원인에 의해 소양증 수용체성, 신경원성, 신경병성, 심인성을 가진 것일 수 있다. 상기 염증 과정은 과정의 내인성 원인에 상관없이 임의의 염증 과정일 수 있다.
본 발명에 따른 PSP는 경구 투여에 의해, 주사, 특히 근육내, 정맥내, 피내 또는 피하 주사에 의해, 국소 투여에 의해, 특히 피부 패치, 크림, 연고 또는 스프레이의 이용에 의해, 및/또는 물리적 경피 전달 방법, 특히 이온이동법, 음성영동법, 초음파 마크로포레이션(sono-macroporation), 열변조 또는 자기 변조의 이용에 의해, 또는 물리적 장치, 특히 호흡 장치, 특히 분무기의 이용에 의해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 하나의 마비성 패류 독과 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 담체는 국소, 특히 표층 약물 투여에 적합한 물질일 수 있다. 담체는 본 기술분야에 알려져 있는 물질로서 사용량에 있어서 비독성이고 상기 조성물의 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 모든 물질을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 PSP는 상기 약제학적 조성물에 1일 0.01 내지 1000 ㎍, 특히 0.1 내지 100 ㎍, 특별히 1 내지 10 ㎍의 투여에 적합한 양으로 함유된다. 본 발명에 따른 PSP는 상기 약제학적 조성물에 ml 당 0.01 내지 1000 ㎍, 특히 ml 당 0.1 내지 100 ㎍, 특별히 ml 당 1 내지 10 ㎍의 농도로 함유될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 주사용, 특히 근육내, 정맥내, 피내 또는 피하 주사용으로 제조되거나, 국소 투여용, 특히 표층 투여용으로 제조되거나, 또는 전신 투여용, 특히 경구 투여용으로 제조될 수 있다.
표층 투여용으로 제조된 약제학적 조성물은 피부 패치, 크림, 연고 또는 스프레이일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 적어도 하나의 항소양성 화합물을 포함한다. 상기 항소양성 화합물은 클로르페나민, 로라타딘 또는 데스로라타딘과 같은 항히스타민성 화합물, 베타메타손, 클로베타솔 또는 모메타손과 같은 코르티코스테로이드 또는 이부프로펜, 케토프로펜 또는 디클로페낙과 같은 비스테로이드성 항염증성 약물일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 PSP는 리포솜 또는 미세 유제에 함유될 수 있다. 미세 유제는 오일, 물과 계면활성제의 안정한 등방성 액체 혼합물로서,흔히 공계면활성제와 병용한다. 상기 혼합물은 오일이 물에 분산되거나 물이 오일 중에 분산되어 분산된 상이 가시광선을 산란시키지 않는 작은 도메인을 형성하는 유제이다. 따라서 상기 미세 유제는 투명하다.
선택적으로 또는 추가로, 상기 PSP를 포함하는 약제학적 조성물은 피부를 통한 PSP의 이동을 용이하게 하는 적어도 하나의 물질을 더 포함할 수 있다. 이러한 물질은 본 기술분야에 투과 증진제로서 공지되어 있다. 상기 물질은 알코올, 아민, 아미드, 아미노산, 아미노산 에스테르, 1-치환 아자시클로헵탄-2온, 피롤리돈, 테르펜, 지방산, 지방산 에스테르, 대환식 화합물, 텐시드(tenside), 술폭사이드, 리포솜, 트랜스퍼좀(transfersome), 레시틴 소낭, 에토좀(ethosome), 음이온성, 양이온성 및 비-이온성 계면활성제, 폴리올, 정유, 디메틸술폭사이드, 데실메틸술폭사이드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 라우르산 나트륨, 라우릴 황산나트륨, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 벤잘코늄 클로라이드, 폴록사머, 폴리소르베이트 20(Tween 20 = 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40(Tween 40 = 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60(Tween 60 = 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 80(Tween 80 = 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), 레시틴, 1-n-도데실시클라자시클로헵탄-2-온, 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 벤질 알코올, 라우르산, 올레산, 발레르산, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸 올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 부탄디올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 우레아, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 2-피롤리돈, l-메틸-2-피롤리돈, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올아민, 알칸온, 살리실산, 살리실레이트, 시트르산과 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질일 수 있다.
상기 폴록사머(폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜, 분자식 HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH, 식 중 a와 b는 정수임)는 중앙의 소수성 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드)) 사슬과 양측에 2개의 친수성 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)) 사슬로 이루어진 합성 비이온성 트리블록 블록 공중합체이다. 상기 폴록사머는 폴록사머 231, 폴록사머 182 또는 폴록사머 184와 같은 여러 유형으로 이용 가능하다.
본 발명은 또한 인간 또는 다른 포유류에서 소양을 치료하는 방법으로서, 본 발명에 따른 PSP 또는 약제학적 조성물을 인간 또는 다른 포유류에 투여하는 방법에 관한 것이다. 상기 PSP 또는 약제학적 조성물은 주사, 특히 근육내, 정맥내, 피내 또는 피하 주사에 의해, 국소 투여, 특히 표층 투여에 의해, 또는 전신 투여, 특히 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 투여는 특히 이온이동법, 음성영동법, 초음파 마크로포레이션, 열변조 또는 자기 변조에 의해 물리적으로 보조될 수 있다. 상기 PSP 또는 약제학적 조성물은 1 내지 7일의 기간에 걸쳐 및/또는 복합 치료 주기로 투여될 수 있다.
도 1은 소양증에 대한 3가지 농도의 GTX와 리도카인의 효과를 비교한 그래프이다.
실시형태
소양에 대한 PSP 독소의 효과를 평가할 수 있는 연구를 고안하기 위해서, 랫트에서 가장 일반적으로 사용되는 2개의 소양 모델인 세로토닌 또는 히스타민의 피하 주사를 비교하였다. 이러한 주사는 주사된 부위에서 긁는 행동의 증가를 유발하는 것으로 보고되었다.
동물 시험을 위해 다음과 같은 제제를 사용하였다:
a) 세로토닌 용액: 식염수(0.9% NaCl)에 녹인 세로토닌 염산염 2.5 mg/Kg(Enzo Life Sciences).
b) 겔 시험 제형 vl 234: GTX 2/3(Cetiol SB-45, Panalene L-14-E, 세테아릴 알코올 - Ceteareth 20, Glucamate SS, Glucamate SSE 20, 프로필파라벤, 메틸파라벤, Carbopol 2020, 글리세린, 물, 트리에탄올아민, Silicone DC 345, Microcare PM5, Sepigel 305.
c) 110214 PB GTX: 식염수(0.9% NaCl) 중 GTX 2/3
d) 3개의 GTX 독소 제형: GTX 2/3 + 리포솜(물, 페르세아 그라티시마(Persea gratissima) 오일, 폴리프로필렌 글리콜, 스쿠알란, 바셀린, 디메티콘, PEG-20 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트, 세틸 아세테이트 (y) 아세틸화 라놀린 알코올, 디아졸리니딜 우레아 (y) 메틸파라벤 (y), 프로필파라벤 (y), 폴리프로필렌 글리콜, 글리세릴 스테아레이트, 메틸 글루코오스, 세스퀴스테아레이트, 트리에탄올아민, 지랍, 카르보머 아크릴레이트/C 10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머, 토코페롤 (y) 아스코르빌 팔미테이트 (y) 레시틴, (y) 글리세릴 스테아레이트 (y) 글리세릴 올레에이트 (y) 시트르산). GTX 2/3과 크림 5, 10 및 20 ㎍/g으로 전술한 바와 같이 조성함.
e) 부형제: "d"와 같지만 GTX 2/3가 없음(위약).
f) 리도카인 겔 4%: 리도카인 클로르하이드레이트 LCH Gel 4% + 첨가제
1. 피하 세로토닌-유발 소양에 있어서 독소의 효과
이유: 목적은 랫트에서 소양을 얻기 위해 가장 보편적으로 사용하고 효과적인 방법인 피하 세로토닌(5-HT)-유발 소양에 있어서 상기 독소의 효과를 시험하는 것이었다. 독소 크림제는 피부 효과만을 나타내기 때문에, 본 발명자들은 피부에 대한 크림제의 효과와 상기 독소와 세로토닌의 동시 피하 주사 효과를 시험하기로 결정하였다.
방법: 웅성 랫트를 순화 및 제모한 후 3개의 군으로 나누었다. 첫 번째 군에는 세로토닌(50 ㎕의 5HT(2.5 mg/kg))을 피하 주사하였다. 두 번째 군에서는 세로토닌을 피하 주사하기 1시간 전에 제모 부위에 겔 시험 제형 vl 234(80-100 mg)를 도포하였다(투여량은 상술한 바와 같음). 세 번째 군에는 독소(10 ㎍/kg 110214 PB GTX)와 세로토닌(50 ㎕ 중 2.5 mg/kg)의 혼합물을 동시 주사하였다. 피하 주사 이후 30분 동안 동물의 행동을 측정하였다.
결과: 목에 세로토닌을 피하 주사하였더니 긁는 행동의 증가가 유도되었는데(5HT), 이러한 긁는 행동의 증가는 상기 독소와 세로토닌의 동시 주사(5HT-독소)에 의해 완만하게 개선되었다. 상기 독소 겔을 도포하였더니 긁는 행동의 증가가 유도되었지만 유의적이지는 않았다.
결론: 상기 데이터는 세로토닌과 상기 독소를 동시에 피하 주사하면 소양에 있어서 효과가 있음을 시사한다.
2. 피부 세로토닌-유발 소양에 있어서 상기 독소의 효과
이유: 목적은 피부 세로토닌(5-HT)-유발 소양에 있어서 상기 독소의 효과를 시험하는 것이었다.
방법: 웅성 랫트를 순화 및 제모한 후 세로토닌을 피부 도포하기 1시간 전에 제모 부위에 겔 시험 제형 vl 234(80-100 mg)를 도포하였다(투여량은 상술한 바와 같음).
결과: 피부 독소 도포 후에 동물들에게서 긁는 행동의 유의적 감소가 관찰된다.
결론: 겔 중 GTX는 랫트에서 세로토닌-유발 소양에 있어서 소양의 60%가 넘는 감소를 유도한다.
3. 리도카인과 비교
방법: 무게 250-300 그램의 웅성 Sprague Dawley 랫트를 5일 동안 하루에 1회 손으로 다루었다. 시험 당일 랫트를 목 우측의 2×2 cm 부위를 제모하였다. 동물들을 6개의 군으로 나누었다(군 당 8마리). 첫 번째 4개의 군은 세로토닌을 도포하기 1시간 전에 GTX 독소 제제나 부형제로 80-100 mg을 맨살에 문질러 피부 처리하였다. 일군의 랫트는 세로토닌을 도포하기 5분 전에 리도카인 겔 4%(80-100 mg)로 피부 처리하였다. 마지막 군은 피부 처리를 하지 않았다. 모든 동물의 피부에 세로토닌(100 ㎕, 2.5 mg/kg)을 도포하였다. 다음, 랫트를 각각의 사육장 안에 넣고 동물의 행동을 세로토닌 도포로부터 30분 내 긁는 행동의 횟수로서 기록하였다. 2회 연속 긁는 행동은 그 사이에 1초 간격이 있으면 서로 다른 것으로 간주하였다.
결과: 도면에서 알 수 있는 바와 같이, GTX의 3가지 농도(크림 5, 10과 20 ㎍/g)에서는 세로토닌-유발 긁는 행동이 유의적으로 감소하였다(크림 20 ㎍/g의 경우에 50% 넘게 감소함; p<0.01). 부형제와 리도카인 겔 어느 것도 세로토닌-유발 소양증에 대해 유의적인 효과가 없었다.
4. 치료 용도
다음과 같은 크림 조성물을 후술하는 모든 치료 용도로 사용하였다:
성분 농도
물 70.400
페르세아 그라티시마 오일 6.000
폴리프로필렌 글리콜 5.000
스쿠알란 3.500
에피머 GTX-2와 GTX-3의 혼합물 1.000
바셀린 3.500
디메티콘 3.000
PEG-20 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트 2.500
세틸 아세테이트와 아세틸화 리놀린 알코올 2.000(언급된 성분들의 총 농도)
디아졸리니딜 우레아와 메틸파라벤과 프로필파라벤과 프로필렌 글리콜 1.500(언급된 성분들의 총 농도)
글리세릴 스테아레이트 1.000
메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트 0.500
트리에탄올아민 0.300
지랍 0.300
카르보머 0.050
아크릴레이트(들) 0.200
향료 0.150
토코페롤과 아스코르빌 팔미테이트와 레시틴과 글리세릴 스테아레이트와 글리세릴 올레에이트와 시트르산 0.100
상기 아크릴레이트(들)은 C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머(들)일 수 있다.
모기에 목이 물린 60세 남성. 크림 조성물을 국소 도포하였고 10 내지 15분 내 소양이 완화되었다. 그는 더 이상의 도포할 필요가 없다고 말하였다.
다리에 소양이 심하고 경증 내지 중간 정도의 붓기가 있으며 피부 알레르기 반응이 있는 70세 남성. 크림 조성물을 국소 도포하였고 상기 증상은 약 30분 내 완화되었다. 그는 GTX 제제를 24시간 동안 2 내지 3회 도포하였더니 증상이 완전히 완화되었다고 말하였다.
양진 하이드(prurigo Hyde)로 인해 중증의 소양이 있는 79세 여성은 상기 크림 조성물의 도포에 의해 VAS-아날로그 척도(VAS-analogue scale)가 8로부터 2까지 즉시 소양이 완화되었다.
손에 발한 이상성 습진이 있는 57세 남성의 중증 소양은 VAS-아날로그 척도 5로 분류되었다. 상기 크림 조성물을 1회 도포한 후, 소양은 0으로 떨어졌다. 이 효과는 거의 정확하게 24시간 동안 지속되었다.
40세 여성의 등에는 소양이 극심한 곪은 갈색 반점이 있었다. 첫 번째 도포 후에 소양이 사라졌다. 이 효과는 1일 1회 도포하에서 24시간 동안 지속되었다. 더 이상 크림을 도포하지 않았더니 나중에 소양이 재발하였다.

Claims (21)

  1. 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 마비성 패류 독(PSP)으로서, 상기 PSP가 삭시톡신 또는 하기 화학식(I)에 의해 표시되는 3환식 3,4-프로피노퍼히드로푸린이거나 상기 PSP가 삭시톡신 또는 하기 3환식 3,4-프로피노퍼히드로푸린의 염인 마비성 패류 독:
    Figure pct00002

    상기 식에서, R1과 R5는 독립적으로 -H와 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2와 R3은 독립적으로 -H, -OSO3 -과 -SO3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R4는 -H, -OH, -OC(=0)NH2, -OC(=0)NHS03 -와 -0C(=0)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    R2와 R3 중 하나가 -0S03 -이거나 R4가 -OC(=0)NHS03 -인 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 마비성 패류 독.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 3환식 3,4-프로피노퍼히드로푸린이 네오삭시톡신, 데스카르바모일삭시톡신 또는 고니오톡신(GTX), 특히 GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 또는 GTX-5인 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 마비성 패류 독.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PSP가 그의 라세미체, 순수한 입체 이성질체, 특별히 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태, 입체 이성질체, 특별히 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물 형태, 중성 형태, 산 또는 염기 형태, 염, 특별히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특별히 수화물 형태인 것인 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 마비성 패류 독.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PSP가 삭시톡신, 네오삭시톡신, 데스카르바모일삭시톡신 또는 GTX, 특히 GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 또는 GTX-5로서, 상기 삭시톡신, 네오삭시톡신, 데스카르바모일삭시톡신 또는 GTX, 특히 GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 또는 GTX-5가 인위적으로 합성되거나 생물학적 기원으로부터, 특히 시아노박테리아로부터, 와편모충으로부터 또는 오염된 패류, 특별히 A. 카테넬라에 의해 오염된 패류로부터 분리되는 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 마비성 패류 독.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PSP는 삭시톡신, 네오삭시톡신, 데스카르바모일삭시톡신 또는 GTX, 특히 GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 또는 GTX-5로서 0.01 ㎍/일 내지 1000 ㎍/일, 특히 0.1 내지 100 ㎍/일, 특별히 1 내지 10 ㎍/일의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 마비성 패류 독.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PSP가 인위적으로 합성되거나 생물학적 기원으로부터 분리된 3환식 3,4-프로피노퍼히드로푸린인 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 마비성 패류 독.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소양이 염증 과정에 의해, 곤충 자상에 의해, 염증 과정, 특히 수술 또는 치유에 의한 염증 과정에 의해, 감염 과정, 특히 바이러스, 박테리아, 진균 또는 프리온에 의해 야기된 감염 과정에 의해, 순환성 소양증 유도 물질에 의해, 기관 병리학, 특히 담석증 또는 급성 또는 만성 신기능부전에 의해, 모든 알레르겐 노출에 의해, 담배 노출, 특히 무연 담배 노출에 의해, 화학물질 노출 또는 호흡계 원인에 의해 소양증 수용체성, 신경원성, 신경병성, 심인성을 갖는 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 마비성 패류 독.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PSP가 1회이거나, 또는 1일 내지 7일의 기간에 걸쳐, 복합 치료 주기 및/또는 장기간 치료로 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 마비성 패류 독.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PSP가 경구 투여에 의해, 주사, 특히 근육내, 정맥내, 피내 또는 피하 주사에 의해, 국소 투여에 의해, 특히 피부 패치, 크림, 연고 또는 스프레이의 이용에 의해, 및/또는 물리적 경피 전달 방법, 특히 이온이동법, 음성영동법, 초음파 마크로포레이션, 열변조 또는 자기 변조의 이용에 의해, 또는 물리적 장치, 특히 호흡 장치, 특히 분무기의 이용에 의해 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 마비성 패류 독.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 마비성 패류 독(PSP)과 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 마비성 패류 독이 1일 0.01 내지 1000 ㎍, 특히 0.1 내지 100 ㎍, 특별히 1 내지 10 ㎍의 투여에 적합한 양으로 함유되는 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 마비성 패류 독이 ml 당 0.01 내지 1000 ㎍, 특히 ml 당 0.1 내지 100 ㎍, 특별히 ml 당 1 내지 10 ㎍의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 주사용, 특히 근육내, 정맥내, 피내 또는 피하 주사용으로 제조되거나, 국소 투여용, 특히 표층 투여용으로 제조되거나, 또는 전신 투여용, 특히 경구 투여용으로 제조되는 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 표층 투여용으로 제조된 약제학적 조성물이 피부 패치, 크림, 연고 또는 스프레이인 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 적어도 하나의 항소양성 화합물, 특히 항히스타민성 화합물, 특히 클로르페나민, 로라타딘 또는 데스로라타딘, 코르티코스테로이드, 특히 베타메타손, 클로베타솔 또는 모메타손, 또는 비스테로이드성 항염증성 약물, 특히 이부프로펜, 케토프로펜 또는 디클로페낙을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마비성 패류 독이 리포솜 또는 미세 유제에 함유되고/또는 상기 약제학적 조성물이 피부를 통한 마비성 패류 독의 이동을 용이하게 하는 적어도 하나의 물질, 특히 알코올, 아민, 아미드, 아미노산, 아미노산 에스테르, 1-치환 아자시클로헵탄-2온, 피롤리돈, 테르펜, 지방산, 지방산 에스테르, 대환식 화합물, 텐시드, 술폭사이드, 리포솜, 트랜스퍼좀, 레시틴 소낭, 에토좀, 음이온성, 양이온성 및 비-이온성 계면활성제, 폴리올, 정유, 디메틸술폭사이드, 데실메틸술폭사이드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 라우르산 나트륨, 라우릴 황산나트륨, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 벤잘코늄 클로라이드, 폴록사머, 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), 레시틴, 1-n-도데실시클라자시클로헵탄-2-온, 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 벤질 알코올, 라우르산, 올레산, 발레르산, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸 올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 부탄디올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 우레아, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 2-피롤리돈, l-메틸-2-피롤리돈, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올아민, 알칸온, 살리실산, 살리실레이트, 시트르산과 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 마비성 패류 독 또는 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 인간 또는 다른 포유류에 투여하는 방법으로 인간 또는 다른 포유류에서 소양을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 마비성 패류 독 또는 약제학적 조성물이 주사, 특히 근육내, 정맥내, 피내 또는 피하 주사에 의해, 국소 투여, 특히 표층 투여에 의해, 또는 전신 투여, 특히 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양을 치료하는 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    상기 투여가 특히 이온이동법, 음성영동법, 초음파 마크로포레이션, 열변조 또는 자기 변조에 의해 물리적으로 보조되는 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양을 치료하는 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마비성 패류 독 또는 약제학적 조성물이 1일 내지 7일의 기간에 걸쳐 및/또는 복합 치료 주기로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간 또는 다른 포유류에서 소양을 치료하는 방법.
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