BR112014022921B1 - Composição farmacêutica compreendendo veneno paralizante de moluscos e uso do mesmo - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo veneno paralizante de moluscos e uso do mesmo Download PDF

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Vanscheidt Wolfgang
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Abstract

composição farmacêutica compreendendo veneno paralizante de moluscos e uso do mesmo. a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um veneno paralizante de moluscos e de seu uso para tratamento de coceira em um ser humano ou um outro mamífero.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a um veneno paralizante de moluscos para o tratamento de um ser humano ou outro mamífero e uma composição farmacêutica que compreende esse veneno paralizante de moluscos assim como um método de tratamento.
[0002] A coceira é um principal sintoma de doença de pele e é uma manifestação de pele importante de doença sistêmica. A técnica de microneurografia estabeleceu a existência de neurônios C sem mielina de condução lenta que apenas transmitem coceira (e alterações de temperatura) em resposta a histamina- e dessa forma desaprova a noção de que a coceira é meramente uma versão moderada de dor. Esses neurônios, que representam apenas cerca de 5% do total, também mostraram ser seletivamente ativados em doença de pele prurítica crônica. A microneurografia também estabeleceu que os neurônios de transmissão contralateral que transmitem coceira ao tálamo consistem em uma subclasse específica de coceira de neurônios de trato espinotalâmico dc lamina 1. desse modo, estabelece que neurônios dedicados transmitem a coceira não apenas de maneira periférica, mas também de maneira centralizada.
[0003] O prurido pode ser classificado patofisiologicamente em 4 categorias:
[0004] • pruritoceptivo - gerado na pele usualmente através de um processo inflamatório ou outro processo patológico visível, por exemplo, samas, urticária,
[0005] • neurogênico - gerado no sistema nervoso central em resposta a pruritogênios circulantes como em colestase ou em resposta a morfina intraespinhal,
[0006] • neuropático - devido a lesões anatômicas dos sistemas nervoso central ou periférico, por exemplo, aprisionamento de nervo, tumores e
[0007] • psicogênico. que inclui parasitose ilusória.
[0008] Para o tratamento de prurido anti-histamínicos são usualmente ineficazes a menos que o prurido seja principalmenle mediado por histamina, por exemplo, urticária, embora a ação sedativa dos anti-histamínicos Hl de primeira usualmente ineficazes a menos que o prurido seja principalmente mediado por histamina, por exemplo, urticaria, embora a ação sedativa dos anti-histamínicos Hl de primeira geração possa ser útil em outros casos de prurido crônico.
[0009] Os corticoesteróides não são intrinsecamente antipruríticos e são apenas eficazes em aliviar o prurido que ocorre como uma consequência de alterações inflamatórias na pele.
[0010] A fototerapia ultravioleta B de faixa estreita (311 nanômetros) é benéfica em coceira generalizada devido a maioria dos casos e é especialmente útil em prurido de insuficiência renal de estágio final.
[0011] Doxepina, um composto tricíclico, é um inibidor não específico de reabsorção pós-sináptica de adrenalina e noradrenalina e é um potente antiprurítico, que possui potência maior que um anti-histamínico Hl que qualquer outro antagonista Hl disponível assim como é amplamente usado como um antidepressivo. O mesmo deve ser prescrito em baixa dosagem inicialmente e ser usado com extrema atenção em pacientes com doença de fígado ou cardiovascular. Não deve ser suspendido de maneira abrupta ou prescrito concomitantemente a outros antidepressivos. Não é contraindicado na presença de insuficiência renal e é, portanto, muito útil nesses pacientes. O mesmo é metabolizado através da via P450 3A de citocromo de fígado e, portanto, não deve ser administrado concomitantemente a antibióticos macrólidos ou antifúngicos de imidazol.
[0012] Os antagonistas opióides, que incluem naltrexona oral, são eficazes em alguns pacientes, especialmente em pacientes com coceira colestática. Essa classe de fármaco é contraindicada em pacientes com grave doença de fígado, pacientes dependentes de opióides e pacientes que recebem analgesia opióide. Os antagonistas opióides parecem causar sintomas e sinais de suspensão em pacientes com coceira devido a colestase e a dosagem deve iniciar baixo e ser aumentada gradualmente para evitar essa complicação.
[0013] O butorfanol, um antagonista do receptor de μ e um agonista de receptor de K combinados, administrado como uma aspersão nasal, mostrou ser uma promessa considerável no gerenciamento de prurido intratável. A gabapentina, um análogo estrutural de ácido butírico amino y e um anticonvulsante, foi advogada como um antiprurítico potente e recebeu suporte de pelo menos 1 teste cego duplo controlado por placebo em pacientes de hemodiálise. Outros fármacos que podem ser testados incluem mirtazepina, um antagonista do receptor de tipo 3 de serotonina, paroxetina, um inibidor de reabsorção de serotonina seletivo (SSRI) e talidomida.
[0014] Relatou-se que a lidocaína bloqueadora de canal de sódio e outro anestésico local causam efeitos colaterais que incluem reações de coceira e/ou de hipersensibilidade local. Relatou-se que outros bloqueadores de canal de Na como, por exemplo, a Novocaína local causam reações alérgicas que incluem coceira.
[0015] A partir de Villamil, A. G. et al., The American Journal of Medicine (2005) 118, páginas 1.160 a 1.163, é conhecido o uso de lidocaína no tratamento de prurido em pacientes com doenças de fígado cloestática crónicas. Para o tratamento a lidocaína é administrada de maneira intravenosa.
[0016] A partir do documento nsU.S. 2011/0086899 Al é conhecido o uso de um composto espiro-oxindol para o tratamento de prurido através de administração oral.
[0017] A partir de Roberson, D. P. et al., Society for Neuroscience, Abstract Viewer and Itinerary Planner, vol. 39, 2009, 39° Annual Meeting of the Society for Neuroscience, Chicago, IL, EUA, 17 a 21 de outubro, 2009 revela que a entrega mediada por TRPV1 do bloqueador QX-314 de canal de sódio impermeabilizante no interior dos pruriceptores bloqueia a coceira. Entretanto, isso exige uma coaplicação de um agonista de TRPV1 juntamente com QX-314.
[0018] A partir do documento n2 WO 2011/098539 Al é conhecido o uso do saxitoxina bloqueadora de canal de sódio e seus derivados para um método de tratamento de uma redução ou perda de sensibilidade superficial ou sentido de toque. Esse pedido revela que a sensibilidade superficial é tão acentuada pelo tratamento que a sensibilidade superficial ou o sentido de toque reduzido ou perdido é pelo menos parcialmente restaurado.
[0019] A partir do documento de n2 WO 2010/111777 Al é conhecido o uso de galactopiranosídeos de tetrodotoxina para o tratamento de coceira.
[0020] O documento de n2 CN 1680382 A revela o uso de tetrodotoxina como agente antiprurítico.
[0021] O problema a ser resolvido pela presente invenção é fornecer uma substância adicional e uma composição farmacêutica adicional assim como um método adicional para o tratamento de coceira sem uma perda de sensibilidade em uma área inervada pelos nervos afetados pelo tratamento em um ser humano ou outro mamífero.
[0022] O problema é resolvido através da matéria das reivindicações 1, 11 e 18. As modalidades da invenção são a matéria das reivindicações 2 a 10, 12 a 17 e 19 a 21.
[0023] De acordo com a invenção é fornecido um Veneno paralizante de moluscos (PSP) para uso em um método de tratamento de coceira em um ser humano ou um outro mamífero. O PSP é a saxitoxina ou um 3,4- propinoperidropurina tricíclica representado pela seguinte fórmula (I)
Figure img0001
[0024] em que Ri e Rs são selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em -H e -OH; R2 e R3 são selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em -H, -OSO3’ e -SO3; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -OH, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHSO3-e -OC(=O)CH3. O PSP pode também ser um sal de saxitoxina ou da 3,4-propinoperidropurina tricíclica.
[0025] O Veneno paralizante de moluscos pode ser administrado uma vez, por um período de um a sete dias, em múltiplos ciclos de tratamento e/ou no tratamento crônico.
[0026] Os inventores da presente invenção reconheceram que o PSP de acordo com a invenção tem um efeito anticoceira que se difere do efeito de outros bloqueadores de canal de sódio como lidocaína. Até o momento nenhum dos efeitos colaterais de lidocaína e outros anestésicos locais não PSP foram encontrados para PSP. Se uma coceira for tratada com lidocaína, a sensibilidade é perdida na área inervada pelos nervos afetados pelo tratamento. Não sendo esse o caso, se a coceira for tratada com PSP de acordo com a invenção em uma concentração e uma quantidade que são apenas suficientes para uma redução ou eliminação de coceira, mas não o suficiente para causar uma perda na sensibilidade. Tal concentração e quantidade podem facilmente ser determinadas testando-se diferentes concentrações e quantidades, por exemplo, através da aplicação na pele. O efeito anticoceira do PSP de acordo com a invenção é um efeito completamente novo.
[0027] O documento de na WO 2011/098539 Al revela os mesmos bloqueadores de canal de sódio que foram reconhecidos pelos inventores como sendo úteis para o tratamento de coceira. Entretanto, os bloqueadores de canal de sódio revelados no documento de ne WO 2011/098539 Al acentuam a sensibilidade da pele de modo que uma sensibilidade superficial ou um sentido de toque reduzido ou perdido é pelo menos parcialmente restaurado. Seria esperado que o acentuamento da sensibilidade acentuasse o prurido. Portanto, é bastante surpreendente que essas substâncias acentuadoras de sensibilidade possam ser usadas para reduzir coceira.
[0028] Em uma modalidade da invenção um dentre R2 e R3 é - OSO3' ou R4 é -OC(=O)NHSO3’. A 3,4-propinoperidropurina tricíclica pode ser um dos derivados de saxitoxina ou uma goniautoxina (doravante "GTX") de acordo com a fórmula I conforme apresentado na Tabela abaixo.
Figure img0002
Figure img0003
[0029] Em uma modalidade o PSP de acordo com a invenção está na forma de seu racemato, estereoisômero puro, especialmente enantiômero ou diastereômero ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, especialmente enantiômeros ou diastereômeros, na forma natural, na forma de um ácido ou uma base ou na forma de um sal, especialmente um sal fisiologicamente aceitável, ou na forma de um solvato, especialmente um hidrato.
[0030] Em uma modalidade o PSP de acordo com a invenção é saxitoxina, neosaxitoxina, descarbamoilsaxitoxina ou GTX, em particular GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 ou GTX-5, em que a saxitoxina, neosaxitoxina, descarbamoilsaxitoxina ou GTX, em particular GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 ou GTX-5, é sinteticamente sintetizada ou isolada de uma fonte biológica, em particular partir de cianobactéria, de dinoflagelados ou de molusco contaminado, especialmente um molusco contaminado com A. catenella.
[0031] A saxitoxina, neosaxitoxina, descarbamoilsaxitoxina ou GTX, em particular, GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 ou GTX-5, pode ser usada em uma quantidade de 0,01 μg/dia a 1.000 μg/dia, em particular, 0,1 a 100 μg/dia, especialmente 1 a 10 μg/dia.
[0032] O PSP de acordo com a invenção também pode ser a 3,4- propinoperidropurina tricíclica, em que a 3,4-propinoperidropurina tricíclica é sinteticamente sintetizada ou isolada a partir de uma fonte biológica.
[0033] A coceira a ser tratada pode ser de natureza pruritoceptiva, de natureza neurogênica, de natureza neuropática, de natureza psicogênica, devido a um processo inflamatório, devido a uma picada de inseto, devido a um processo inflamatório, em particular, um processo inflamatório devido a uma cirurgia ou cura, devido a um processo infeccioso, em particular, um processo infeccioso causado por um vírus, bactéria, um fungo ou príons, devido a pruritogênios circulantes, devido a uma patologia sistêmica em particular, colitiase ou insuficiência renal aguda ou crônica, devido a qualquer exposição a alérgeno, devido a exposição a tabaco, em particular, exposição tabaco sem fumaça, devido a exposição a produto químico ou devido a causa respiratória. O processo inflamatório pode ser qualquer processo inflamatório independentemente da causa intrínseca do processo.
[0034] O PSP de acordo com a invenção pode ser para uso através de administração oral, através de injeção, em particular, injeção intramuscular, intravenosa, intradérmica ou subcutânea, através de administração tópica através do uso de um adesivo para pele, um creme, uma pomada ou uma aspersão e/ou através do uso de um método de entrega transdérmico físico, em particular, por meio de iontoforese, fonoforese, sono-macroporação, modulação térmica ou modulação magnética ou através do uso de um dispositivo físico, em particular, um dispositivo respiratório, em particular, um nebulizador.
[0035] A invenção diz respeito adicionalmente a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um Veneno paralizante de moluscos de acordo com a invenção e um portador farmacologicamente aceitável para uso em um método de tratamento de coceira em um ser humano ou um outro mamífero. O portador pode ser qualquer material adequado para o fármaco de administração tópica, em particular, superficial. Os portadores incluem quaisquer tais materiais conhecidos na técnica que não sejam tóxicos na quantidade usada e não interajam com outros componentes da composição de maneira prejudicial.
[0036] Em uma modalidade, o PSP de acordo com a invenção é contido na composição farmacêutica em uma quantidade adequada para uma administração de 0,01 a 1.000 μg, em particular, 0,1 a 100 μg, especialmente 1 a 10 μg, PSP por dia. O PSP de acordo com a invenção pode estar contido na composição farmacêutica em uma concentração de 0,01 a 1.000 μg por ml, em particular, 0,1 a 100 μg por ml, especialmente 1 a 10 μg por ml.
[0037] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser uma composição farmacêutica preparada para injeção, em particular, injeção intramuscular, intravenosa, intradérmica ou subcutânea, preparada para a administração tópica, em particular, administração superficial ou preparada para administração sistêmica, em particular, administração oral.
[0038] A composição farmacêutica preparada para administração superficial pode ser um adesivo para pele, um creme, uma pomada ou uma aspersão.
[0039] De acordo com uma modalidade da invenção a composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos um composto antiprurítico. O composto antiprurítico pode ser, sem se limitar ao mesmo, um composto anti-histamínico como clorfenamina, loratadina ou desloratadina, um corticoesteróide como beta-mometasona, clobetasol ou mometasona ou um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal como ibuprofeno, cetoprofeno ou diclofenaco.
[0040] O PSP na composição farmacêutica de acordo com a invenção pode estar contido em um lipossoma ou uma microemulsão. A microemulsão é uma mistura líquida estável e isotrópica de óleo, água e tensoativo, frequentemente em combinação com um cotensoativo. A mistura é uma emulsão com óleo disperso em água ou água dispersa em óleo, em que a fase dispersa da qual está formando tais pequenos domínios que a luz visível não é espalhada através da fase dispersa. Portanto, a microemulsão é transparente.
[0041] Alternativamente ou em adição a composição farmacêutica que compreende o PSP pode compreender adicionalmente pelo menos uma substância que facilita o transporte do PSP através da pele. Tais substâncias são conhecidas na técnica como acentuadores de permeação. A substância pode ser uma substância selecionada a partir do grupo que consiste em: álcoois, aminas, amidas, aminoácidos, aminoácido ésteres, azacicloeptan-2-onas 1-substituído, pirrolidonas, terpenos, ácidos graxos, ésteres de ácido graxo, compostos macrocíclicos, tensídeos, sulfoxídeos, lipossomas, transferomas, vesículas de lecitina, etossomas, aniônico, tensoativos catiônicos e não iônicos, polióis, óleos essenciais, sulfóxido de metila, decilmetilssulfoxida, éter monoetílico de dietilenoglicol, éter monometílico de dietilenoglicol, laurato de sódio, lauril sulfato de sódio, brometo de cetiltrimetilamônio, cloreto de benzalcônio, um poloxâmero, polissorbato 20 (Tween 20 = monolaurato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 40 (Tween 40 = monopalmitato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 60 (Tween 60 = monoestearato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 80 (Tween 80 = monooleato de polioxietileno sorbitano), lecitina, 1-n- dodecilciclazacicloeptan-2-ona, etanol, propanol, octanol, álcool benzílico, ácido láurico, ácido oleico, ácido valérico, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, metilpropionato, oleato de etila, sorbitano sesquioleato, propilenoglicol, etilenoglicol, glicerol, butano diol, Polietilenoglicol, monolaurato de polietilenoglicol, ureia, dimetilacetamida, dimetilformamida, 2-pirrolidona, l-metil-2-pirrolidona, etanolamina, dietanolamine, trietanolamina, alcanonas, ácido salicílico, salicilatos, ácido cítrico e ácido succínico.
[0042] O poloxâmero (polietileno-polipropileno glicol, fórmula molecular HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, em que a e b são números inteiros) é um copolímero em bloco tribloco não-iônico sintético composto de uma cadeia hidrofóbico central de polióxi propilcno (poli(óxido de propileno)) flanqueada por duas cadeias hidrofílicas de polióxi etileno (poli(óxido de etileno)). A mesma está disponível em vários tipos como Poloxâmero 231, Poloxâmero 182 ou Poloxâmero 184.
[0043] A invenção se preocupa adicionalmente com um método para tratamento de coceira em um ser humano ou um outro mamífero, em que o PSP ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção é administrado ao ser humano ou outro mamífero. O PSP ou a composição farmacêutica pode ser administrado por meio de injeção, em particular, injeção intramuscular, intravenosa, intradérmica ou subcutânea, por meio de administração tópica, em particular, administração superficial ou por meio de administração sistêmica, em particular, administração oral. A administração pode ser suportada fisicamente, em particular, através de iontoforese, fonoforese, sonomacroporação, modulação térmica ou modulação magnética. O PSP ou a composição farmacêutica pode ser administrado através de um período de um a sete dias e/ou em múltiplos ciclos de tratamento
MODALIDADES
[0044] Para projetar um estudo em que os efeitos da toxina de PSP em coceira possam ser avaliados, os dois modelos de coceira mais comumente usados em ratos foram comparados; as injeções subcutâneas de serotonina ou histamina. Relatou-se que tais injeções induziram arranhões aumentados na zona injetada.
[0045] As seguintes preparações foram usadas para testes em animais:
[0046] Solução de Serotonina: Cloridrato de serotonina 2,5 mg/Kg (Enzo Life Sciences) dissolvido em solução salina (0,9% de NaCl).
[0047] Formulação de teste de gel vl 234: GTX 2/3 (Cetiol SB- 45, Panalene L-14-E, Ceteary Alc - Ceteareth 20, Glucamate SS, Glucamate SSE 20, Propilparabeno, Metilparabeno, Carbopol 2020, Glicerina, água, Trietanolamina, Silicone DC 345, Microcare PM5, Sepigel 305). 110214 PB GTX: GTX 2/3 em Solução salina (0,9% de NaCl).
[0048] Três preparações de toxina GTX: GTX 2/3 + lipossoma (água, Oleo de Persea Gratissima, Propilenoglicol, Esqualano, Petrolato, Dimeticona, Sequistearato de Metil Glicose PEG-20, Cetila Acetato (y) Álcool de lanolina acetilada, Diazolinidil Ureia (y) Metiparabeno (y), Propilparabeno (y) Propilenoglicol, Estearato de glicerila, Metil glicose, Seuistearata, Trietanolamina, Ozoquerita, Carbômero Acrilatos/Polímero cruzado de acrilato de alquila C10-C30, Tocoferol (y) Palmitato de ascorbila (y) lecitina, (y) Estearato de Glicerila (y) Oleato de Glicerila (y) Ácido Cítrico). A composição conforme descrita antes com GTX 2/3 5, 10 e 20 μg/g de creme.
[0049] Veículo: Como "d", mas sem GTX 2/3 (Placebo).
[0050] Gel de lidocaína a 4%: Gel de Lidocaína Cloridrato LCH a 4% + excipientes
1. Efeitos da toxina em coceira subcutâneo induzido por serotonina
[0051] Argumentação: O objetivo foi testar os efeitos da toxina em coceira subcutânea induzida por serotonina (5-HT), que é o mais comumente usado e o método efetivo para atingir o prurido em ratos. Como a preparação de creme de toxina mostra apenas os efeitos cutâneos, decidiu-se testar os efeitos da preparação de creme na pele e a coinjeção subcutânea de serotonina com a toxina.
[0052] Métodos: Após a aclimação e aparamento os ratos machos foram divididos em 3 grupos. O primeiro grupo foi injetado subcutaneamente com a serotonina (50 μl de 5HT (2,5 mg/kg). O segundo grupo teve a formulação de teste de gel vl 234 aplicada (entre 80 a 100 mg) na região aparada 1 hora antes da injeção subcutânea da serotonina (mesma dose que acima). O terceiro grupo foi coinjetado com uma mistura da toxina (10 μg/kg 110214 PB GTX) e serotonina (2,5 mg/kg em 50 μl). O comportamento animal foi medido por 30 minutos desde as injeções subcutâneas.
[0053] Resultados: A injeção subcutânea de serotonina no pescoço induziu um aumento em arranhões (5HT) que foram moderadamente melhoradas através da coinjeção da toxina e da serotonina (toxina 5HT). A aplicação da toxina gel induziu um aumento não significativo nas arranhões.
[0054] Conclusões: Os dados sugerem que a toxina coinjetada subcutaneamente com a serotonina tem um efeito em coceira.
2. Efeitos da toxina em coceira cutânea induzida por serotonina
[0055] Argumentação: O objetivo foi testar os efeitos da toxina na coceira cutânea induzida por serotonina (5-HT).
[0056] Métodos: Após a aclimação e o aparamento (consulte acima) os ratos machos tiveram a formulação de teste de gel vl 234 aplicada (entre 80 a 100 mg) na região aparada 1 hora antes da aplicação cutânea da serotonina (mesma dose que acima).
[0057] Resultados: Uma redução significativa do comportamento de arranhões nos animais é observada após aplicação cutânea da toxina.
[0058] Conclusões: GTX em gel induziu uma redução acima de 60% de prurido na coceira cutânea induzida por serotonina em ratos.
3. Comparação com lidocaína
[0059] Métodos: Ratos macho de Sprague Dawley que pesam entre 250 a 300 gramas foram manuseados uma vez por dia por 5 dias. No dia do teste os ratos foram aparados em uma região de 2x2 cm de seu lado direito do pescoço. Os animais foram divididos em 6 grupos (N=8 cada). Os primeiros 4 grupos foram tratados cutaneamente esfregando-se 80 a 100 mg na pele nua ou com preparações de toxina GTX ou o veículo uma hora antes da aplicação de serotonina. Um grupo de ratos foi tratado cutaneamente com gel de lidocaína 4% (80 a lOOmg) 5 minutos antes da aplicação de serotonina. O último grupo não recebeu qualquer tratamento cutâneo. A serotonina (100 μl, 2,5 mg/kg) foi aplicada cutaneamente a todos os animais. Os ratos foram, então, colocados em suas gaiolas individuais e o comportamento de animal foi registrado conforme a quantidade de arranhões dentro 30 minutos da aplicação de serotonina. Dois arranhões consecutivos foram considerados diferentes se um intervalo de 1 segundo estivesse presente entre os mesmos.
[0060] Resultados: Conforme pode ser visto na figura, as três concentrações de GTX (5, 10 e 20 μg/g de creme) produziram diminuição significativa no comportamento de arranhões induzidos por serotonina (diminuição acima de 50% por 20 μg/g de creme; p<0,01). Nem o veículo nem a lidocaína gel tiveram efeitos significativos no prurido induzido por serotonina.
4. Aplicações terapêuticas
[0061] A seguinte composição de creme foi usada para todas as aplicações terapêuticas descritas a seguir:
Figure img0004
[0062] O(s) acrilato(s) pode(m) ser polímero(s) cruzado(s) de acrilato de alquila CIO a C30.
[0063] Um homem de sessenta anos apresentado com uma mordida de mosquito em seu pescoço. Ele aplicou localmente a composição de creme com um alívio do prurido dentro 10 a 15 minutos. Ele referiu que ele não precisou de aplicação adicional.
[0064] Um homem de setenta anos apresentado com uma reação alérgica de pele em ambas as pernas com prurido intenso e inchaço brando a moderado. Ele aplicou de modo localizado a composição de creme com alívio dos sintomas dentro de cerca de metade de uma hora. Ele referiu que aplicou a preparação de GTX de duas a três vezes durante 24 horas para obter um alívio completo dos sintomas.
[0065] Uma mulher de 79 anos com coceira severa devido a prurido de Hyde teve alívio imediato da coceira a partir da escala VAS análoga 8 a 2 através da aplicação da composição de creme.
[0066] A coceira severa de um homem de 57 anos com eczema de mão desidrótico foi classificado como 5 na escala VAS análoga. Após uma aplicação da composição de creme a coceira diminuiu até zero. O efeito durou quase exatamente por 24 horas.
[0067] Uma mulher de 40 anos teve uma mancha marrom nervosa com coceira extrema nas costas. Após a primeira aplicação a coceira sumiu. Esse efeito durou uma vez aplicado diariamente por 24 horas. A coceira recorreu após o creme não ser mais aplicado.

Claims (16)

1. Uso de veneno paralizante de molusco (PSP) CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento tópico de coceira em um ser humano ou um outro mamífero, onde o PSP é uma saxitoxina ou uma 3,4- propinoperidropurina tricíclica representada pela seguinte fórmula
Figure img0005
em que Ri e Rs são selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em -H e -OH; R2 e R3 são selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em -H, -OSO3- e -SO3; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H. -Oil, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHSO3- e -OC(=0)CH3 ou em que o PSP é um sal de saxitoxina ou de 3,4-propinoperidropurina tricíclica.
2. Uso de PSP de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um dentre R2 e R3 é -OSO3- ou R4 é -OC(=O)NHSO3-,
3. Uso de PSP de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a 3,4-propinoperidropurina tricíclica é neosaxitoxina, descarbamoilsaxitoxina ou um goniautoxina (GTX). em particular. GTX- 1. GTX-2, GTX-3, GTX-4 ou GTX-5.
4. Uso de PSP de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o PSP está na forma de seu racemato, estereoisômero puro, especialmente enantiômero ou diastereômero ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, especialmente enantiômeros ou diastereômeros, na forma natural, na forma de um ácido ou base ou na forma de um sal. especialmente um sal fisiologicamente aceitável ou na forma de um solvato. especialmente um hidrato.
5. Uso de PSP de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o PSP é saxitoxina, neosaxitoxina, descarbamoilsaxitoxina ou GTX, em particular. GTX-1. GTX-2, GTX-3, GTX-4 ou GTX-5, em que saxitoxina, neosaxitoxina, descarbamoilsaxitoxina ou GTX, em particular, GIX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 ou GTX-5. são sinteticamente sintetizadas ou isoladas a partir de uma fonte biológica, em particular a partir de uma cianobactéria. de dinoflagelados ou de molusco contaminado, espcciaimente um molusco contaminado com A. catenclla.
6. Uso de PSP de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores. CARACTERIZADO pelo fato de que o PSP é saxitoxina. neosaxitoxina. descarbamoilsaxitoxina ou GTX. em particular. GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4 ou GTX-5, onde o PSP está em uma quantidade de 0.01 μg/dia a 1.000 μg/dia. em particular. 0.1 a 100 μg/dia. especialmente 1 a 10 μg/dia.
7. Uso de PSP de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o PSP é a 3.4-propinoperidropurina tricíclica. em que a 3.4-propinoperidropurina tricíclica é sinteticamente sintetizada ou isolada de uma fonte biológica.
8. Uso de PSP de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores. CARACTERIZADO pelo fato de que a coceira é de natureza pruritoceptiva, de natureza neuro genica, de natureza neuropática. de natureza psicogênica, devido a um processo inflamatório, devido a uma picada de inseto, devido a um processo inflamatório, em particular, um processo inflamatório devido a cirurgia ou cura, devido a um processo infeccioso, em particular, um processo infeccioso causado por um vírus, bactéria, um fungo ou príons. devido a pruritogênios circulantes, devido a uma patologia sistêmica, em particular, colelitíase ou insuficiência renal aguda ou crônica, devido a qualquer exposição a alérgeno. devido a exposição a tabaco, em particular, exposição tabaco sem fumaça, devido a exposição a um produto químico ou devido a uma causa respiratória.
9. Uso de PSP de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores. CARACTERIZADO pelo fato de que o PSP é para uma única aplicação ou para aplicação por um período de um a sete dias, para uso em múltiplos ciclos de tratamento e/ou para uso em tratamento crônico.
10. Uso de PSP de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o PSP é para administração tópica com o uso de um adesivo para pele, um creme, uma pomada ou uma aspersão e/ou com um método para administração transdérmica física, em particular, por meio de iontoforese. fonoforese, sono-macroporação, modulação térmica ou modulação magnética ou por meio do uso de um dispositivo físico, em particular, um dispositivo respiratório, em particular, um nebulizador.
11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos um PSP. conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores e um veículo farmacologicamente aceitável para tratamento tópico para uso em um método para tratamento de coceira em um ser humano ou um outro mamífero.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, para uso cm um método para tratamento de coceira em um ser humano ou um outro mamífero. CARACTERIZADA pelo fato de que o PSP está contido em uma quantidade adequada para uma administração de 0.01 a 1.000 μg, em particular. 0.1 a 100 μg, especialmente 1 a 10 μg. PSP por dia.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11 ou 12. para uso em um método para tratamento de coceira em um ser humano ou um outro mamífero, CARACTERIZADA pelo fato de que o PSP está contido em uma concentração de 0.01 a 1.000 μg por ml. em particular, 0.1 a 100 μg por ml. especialmente 1 a 10 μg por ml.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13. para uso em um método para tratamento de coceira em um ser humano ou um outro mamífero. CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica preparada para a administração tópica é um adesivo para pele, um creme, uma pomada ou uma aspersão.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14. para uso em um método para tratamento de coceira em um ser humano ou um outro mamífero. CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos um composto antiprurítico. em particular, um composto anti-histamínico, em particular, clorfenamina. loratadina ou desloratadina. um corticoesteróide. em particular, beta-mometasona. clobetasol ou mometasona ou um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal. em particular, ibuprofeno. cetoprofeno ou diclofenaco.
16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15. para uso em um método para tratamento de coceira em um ser humano ou um outro mamífero. CARACTERIZADA pelo fato de que o PSP está contido em um lipossoma ou uma microemulsâo e/ou em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos uma substância que facilita o transporte do PSP através da pele, em particular, uma substância selecionada dentre o grupo que consiste em: álcoois, aminas. amidas. aminoácidos. aminoácido ésteres, azacicloeptan-2-onas 1- substituído, pirrolidonas, terpenos, ácidos graxos, ésteres de ácido graxo, compostos macrocíclicos. tensídeos. sulfoxídeos, lipossomas. transferomas, vesículas de lecitina, etossomas, aniônico, tensoativos catiônicos e não iônicos, polióis, óleos essenciais, sulfóxido de dimetila, decilmetilssulfoxida. éter monoetílico de dietilenoglicol. éter monometílico de dietilenoglicol. lauralo de sódio, lauril sulfato de sódio, brometo de cetiltrimetilamônio, cloreto de bcnzalcônio, um poloxâmero, polissorbato 20 (monolaurato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 40 (monopalmitato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 60 (monoestearato de polioxietileno sorbitano). polissorbato 80 (monooleato de polioxietileno sorbitano), lecitina, 1-n- dodecilciclazacicloeptan-2-ona. etanol. propanol, octanol, álcool benzílico. ácido láurico, ácido oleico, ácido valérico, miristato de isopropila, palmitato de isopropila. meti 1 propionato. oleato de etila. sorbitano sesquioleato, propilenoglicol. etilenoglicol. glicerol. butano diol. Polietilenoglicol. monolaurato de polietilenoglicol. ureia, dimetilacetamida. dimetilformamida, 2-pirrolidona. l-metil-2-pirrolidona. etanolamina. dietanolamine, trietanolamina. alcanonas, ácido salicílico, salicilatos, ácido cítrico e ácido succínico.
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