CN104363915A - 麻痹性贝类毒素 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗人类或其它哺乳动物瘙痒症的麻痹性贝类毒素。

Description

麻痹性贝类毒素
本发明涉及一种用于治疗人类或其它哺乳动物的麻痹性贝类毒素、包含该麻痹性贝类毒素的药物组合物以及治疗方法。
瘙痒是皮肤病的主要症状，并且是全身性疾病的一个重要的皮肤表现。微小神经照相技术已证实了专用慢传导无髓鞘神经元C的存在，其响应于组胺仅传递瘙痒(和温度变化)—从而驳斥了瘙痒只是疼痛的温和形式(mildversion)这一观点。这些神经元，其仅相当于总数的约5％，也已显示出在慢性瘙痒性皮肤病中被选择性地激活。微小神经照相术还证实了向丘脑传递瘙痒的对侧传输神经元包括1层脊髓丘脑束神经元的瘙痒具体子类，从而证实了专门的神经元不仅在周围而且也在中枢中传递瘙痒。
瘙痒在病理生理学上可以分为4类：
·皮肤源性(pruritoceptive)-通常由炎症或其它可见的病理过程在皮肤中产生，例如，疥疮、荨麻疹，
·神经性-响应于循环性致痒物质(致痒物质)如在胆汁郁积中，或者响应于椎管内吗啡，而在中枢神经系统中产生，
·神经病理性-归因于中枢或外周神经系统的解剖损伤，例如，神经卡压、肿瘤，
·心理性，包括寄生虫妄想症。
对于治疗瘙痒，抗组胺药通常不太有效，除非这种瘙痒主要是由组胺介导的，例如，荨麻疹，但是第一代H1抗组胺药的镇静作用可能对慢性瘙痒症的其它情况有用。
皮质类固醇本质上不止痒，仅在缓解因皮肤炎症改变而发生的瘙痒方面有效。
窄谱紫外线B光疗法(311纳米)有益于源于大多数原因的全身瘙痒症，并且对晚期肾衰竭的瘙痒症特别有用。
多虑平(Doxepin)(为三环化合物)是肾上腺素和去甲肾上腺素的突触后再摄取(post-synaptic re-uptake)的一种非特异性抑制剂，并且是一种强有力的止痒剂，作为H1抗组胺药比其它任何可用的H1拮抗剂具有更大的效力，并且被广泛用作抗抑郁药。起初应规定低剂量服用，并且患有肝脏或心血管疾病的患者慎用。不应该突然撤药或与其它抗抑郁药同时服用。存在肾衰竭的情况下也不用忌服，因而对这些患者非常有用。其通过肝细胞色素P450 3A途径代谢，因此不应该与大环内酯类抗生素或咪唑抗菌剂同时给药。
阿片类拮抗剂(opioid antagonist)，包括口服纳曲酮(naltrexone)，对部分患者有效，尤其对患有胆汁郁积性瘙痒的患者有效。患有严重肝病的患者、对阿片类药物上瘾的患者和接受阿片类镇痛药的患者忌用这类药物。对于因胆汁郁积而产生瘙痒的患者，阿片类拮抗剂似乎引起戒断症状(withdrawal symptom)和体征，开始剂量应该低一些并逐渐加量，以避免此类并发症。
布托啡诺(Butorphanol)(联合性的μ-受体拮抗剂和κ-受体激动剂)作为鼻腔喷雾剂给药，在顽固性瘙痒的治疗上已经展示出相当大的希望。加巴喷丁(Gabapentin)(γ-氨基丁酸和抗惊厥药物的结构类似物)一直被认为是有效的止痒剂，并且已从血液透析患者的至少1项双盲安慰剂对照试验中获得支持。其它可以尝试的药物包括：米氮平(mirtazepine)、血清素3型受体拮抗剂、帕罗西汀(paroxetine)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和沙利度胺(thalidomide)。
钠通道阻滞剂利多卡因(lidocaine)及其它局部麻醉剂被报道会引起副作用，包括瘙痒和/或局部过敏反应。诸如局部奴佛卡因(Novocain)等其它Na通道阻滞剂也被报道会引起变态反应，包括瘙痒。
从Villamil,A.G.等人，The American Journal of Medicine(美国医学杂志)(2005)118第1160-1163页已知，使用利多卡因治疗患有慢性胆汁郁积性肝病患者的瘙痒症。对于该治疗，利多卡因通过静脉注射方式给药。
从US 2011/0086899 A1已知，使用螺-羟吲哚化合物通过口服给药治疗瘙痒症。
从Roberson,D.P.等人在Society for Neuroscience,Abstract Viewer andItinerary Planner的2009年第39卷中的39th Annual Meeting of the Society forNeuroscience,Chicago,IL,USA,October17to21,2009(2009年10月17日至21日美国伊利诺伊芝加哥神经科学学会第39届年度会议)公开了TRPV1介导的非透过性钠通道阻滞剂QX-314到痒觉受器(pruriceptor)中的传输阻滞了瘙痒。然而，这需要TRPV1激动剂与QX-314一起共同应用。
从WO2011/098539 A1已知，使用钠通道阻滞剂蛤蚌毒素及其衍生物用在治疗浅表敏感性或触觉降低或者丧失的方法中。该申请公开了通过这种治疗，大大提高了浅表敏感性，使得降低的或丧失的浅表敏感性或触觉至少部分恢复。
从WO 2010/111777 A1已知，使用河豚毒素半乳糖苷(galactopyranoside)治疗瘙痒。
CN 1680382 A公开了使用河豚毒素作为止痒剂。
本发明要解决的问题是提供一种用于治疗人类或其它哺乳动物瘙痒症的另外的物质和另外的药物组合物以及另外的方法，并且在受该治疗影响的神经所支配的区域中不发生敏感性的丧失。
所述问题由权利要求1、11和18的主题内容来解决。本发明实施例为权利要求2-10、12-17和19-21的主题内容。
本发明提供一种用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的麻痹性贝类毒素(PSP)。所述PSP为蛤蚌毒素或由下述式(I)表示的三环3,4-丙炔基全氢化嘌呤(3,4-propinoperhydropurine)，
其中，R1和R5独立地选自-H和-OH组成的群组；R2和R3独立地选自-H，-OSO3 -和-SO3组成的群组；R4选自-H、-OH、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHSO3 -和-OC(＝O)CH3组成的群组。所述PSP也可以为蛤蚌毒素或所述三环3,4-丙炔基全氢化嘌呤的盐类。
所述麻痹性贝类毒素可以在多个治疗周期中，和/或在慢性治疗中，在1-7天的周期内一次给药。
本发明的发明人已经认识到，本发明的PSP具有不同于诸如利多卡因等其它钠通道阻滞剂的效果的止痒作用。迄今为止，尚未发现PSP具有利多卡因和其它非PSP局部麻醉剂的任何副作用。如果用利多卡因治疗瘙痒，受该治疗影响的神经所支配的区域就丧失了敏感性。如果用本发明的PSP以仅足以减少或消除瘙痒但不足以引起敏感性丧失这样的浓度和用量来治疗瘙痒，就不存在上述情况。通过测试不同的浓度和用量——例如通过应用到皮肤上，可以很容易地确定上述的浓度和用量。本发明的PSP的止痒作用是一种全新的效果。
WO 2011/098539 A1公开了同发明人所认识到的相同的钠通道阻滞剂可用于治疗瘙痒。然而，WO 2011/098539 A1中公开的钠通道阻滞剂提高了皮肤的敏感性，使得降低的或丧失的浅表敏感性或触觉至少部分恢复。可以预期的是，提高敏感性会增强瘙痒。因此，这些增强敏感性的物质可用于减少瘙痒，这是非常令人吃惊的。
在本发明实施例中，R2和R3中任一个为-OSO3 -或R4为-OC(＝O)NHSO3 -。三环3,4-丙炔基全氢化嘌呤可以是式I的蛤蚌毒素或膝沟藻毒素(gonyautoxin，以下简称“GTX”)的衍生物中的一种，如下表中所列的。
在一个实施例中，本发明的PSP为其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体的形式，或为立体异构体的混合物的形式，尤其是对映异构体或非对映异构体的形式，所述PSP是中性形式、酸或碱的形式，或盐的形式，特别是生理上可接受的盐，或为溶剂化物形式，尤其是水合物。
在一实施例中，本发明的PSP为蛤蚌毒素、新蛤蚌毒素、脱氨甲酰基蛤蚌毒素，或为GTX，特别为GTX-1、GTX-2、GTX-3、GTX-4或GTX-5，其中所述蛤蚌毒素、新蛤蚌毒素、脱氨甲酰基蛤蚌毒素或GTX，特别为GTX-1、GTX-2、GTX-3、GTX-4、或GTX-5是以合成方法合成的或者从生物源中分离出来的，特别是从蓝藻(cyanobacteria)、甲藻(dinoflagellate)或受污染的贝类，尤其是被链状亚历山大藻(A.catenella)污染的贝类分离出来的。
所述蛤蚌毒素、新蛤蚌毒素、脱氨甲酰基蛤蚌毒素，或GTX，特别为GTX-1、GTX-2、GTX-3、GTX-4或GTX-5的用量可以为0.01μg/天-1000μg/天，特别是0.1-100μg/天，尤其是1-10μg/天。
本发明的PSP还可以为三环3,4-丙炔基全氢化嘌呤，其中所述三环3,4-丙炔基全氢化嘌呤是以合成方法合成的或者从生物源中分离出来的。
由于炎症性过程，由于昆虫叮咬，由于炎症性过程，特别是手术或康复所引起的炎症性过程，由于感染过程，特别是病毒、细菌、真菌或朊病毒所引起的感染过程，由于传递性瘙痒，由于系统性病变，特别是胆石症(cholithiasis)或者急性或慢性肾功能不全，由于任何过敏原接触，由于烟草接触，特别是无烟烟草接触，由于化学品接触，或由于呼吸原因，待治疗的瘙痒可以具有皮肤源性性质、神经性性质、神经病理性性质、心理性性质。所述炎症性过程可以是任何炎症性过程，无关该过程的内在原因。
本发明的PSP可以通过以下方式使用：通过口服给药；通过注射，特别是肌内、静脉内、皮内或皮下注射；通过局部给药，特别是利用皮肤贴(skin-patch)、乳膏、软膏或喷剂和/或利用物理透皮给药法，特别是通过离子导入、超声导入、跨孔超声导入(sono-macroporation)、热调制或磁调制或者利用物理设备，特别是呼吸器，特别是喷雾器。
本发明还涉及一种用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物组合物，包含至少一种本发明的麻痹性贝类毒素和药学上可接受的载体。所述载体可以是适合于局部的、特别是浅表的药物给药的任何材料。载体包括本领域所熟知的、在所用量内无毒并且不以有害方式与组合物的其它组分相互作用的任何载体材料。
在一实施例中，本发明的PSP在药物组合物中的含有量为，适用于每天的PSP给药量为0.01-1000μg，特别是0.1-100μg，尤其是1-10μg。本发明的PSP在药物组合物中的浓度含量为每毫升0.01-1000μg，特别是每毫升0.1-100μg，尤其是每毫升1-10μg。
本发明所述药物组合物可以为制备的用于如下给药方式的药物组合物：注射，特别是肌内、静脉内、皮内、或皮下注射；局部给药，特别是表皮给药；或者全身给药，特别是口服给药。
被制备成用于表皮给药的所述药物组合物可以为皮肤贴、乳膏、软膏或喷剂。
根据本发明实施例，所述药物组合物还可以包含至少一种止痒化合物。所述止痒化合物可以为抗组胺化合物，比如氯苯那敏(chlorphenamine)、氯雷他定(loratadine)或地氯雷他定(desloratadin)；皮质类固醇，比如倍他米松(betamethasone)、氯倍他索(clobetasol)或莫米松(mometasone)；或一种非甾体抗炎药，比如布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)或双氯芬酸(diclofenac)，但不限于此。
本发明药物组合物中的PSP可以包含在脂质体或微乳剂中。微乳剂是油、水和表面活性剂组成的稳定的各向同性液体混合物，且经常与助表面活性剂组合。该混合物是一种油分散在水中或水分散在油中的乳剂，其分散相形成无法使可见光被该分散相散射的很小的域。因此，该微乳剂是澄清的。
替代地或另外地，包含所述PSP的药物组合物可以进一步包括至少一种促进PSP通过皮肤输送的物质。这种物质在本领域中已知为渗透增强剂。所述物质可以选自：醇类、胺类、酰胺类、氨基酸类、氨基酸酯类、1-取代氮杂环庚-2-酮、吡咯烷酮类、萜烯(terpene)、脂肪酸类、脂肪酸酯类、大环化合物、表面活性剂类、亚砜类、脂质体、转移体(transferome)、卵磷脂囊泡(lecithin vesicle)、醇质体(ethosome)、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂、多元醇类、精油(essential oil)、二甲亚砜、癸基甲基亚砜、二甘醇单乙基醚、二甘醇单甲基醚、月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、泊洛沙姆(poloxamer)、聚山梨醇酯20(吐温20＝聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(吐温40＝聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(吐温60＝聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(吐温80＝聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)、卵磷脂、1-正十二烷基环氮杂环庚-2-酮、乙醇、丙醇、辛醇、苄醇、月桂酸、油酸、戊酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯、油酸乙酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、链烷酮、水杨酸、水杨酸酯、柠檬酸和琥珀酸。
泊洛沙姆(聚乙烯-聚丙二醇，分子式：HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中a和b是整数)是一种合成的非离子型三嵌段的嵌段共聚物，由中间的聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))疏水链，及两侧的两个聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))亲水链组成。可利用多种类型，诸如泊洛沙姆231、泊洛沙姆182或泊洛沙姆184。
本发明还涉及一种治疗人类或其它哺乳动物瘙痒症的方法，其中本发明的PSP或者药物组合物给药于人类或其它哺乳动物。所述PSP或所述药物组合物可以通过如下方式给药：注射，特别是肌内、静脉内、皮内或皮下注射；局部给药，特别是表皮给药；或者全身给药，特别是口服给药。给药可以是物理支撑的，特别是通过离子导入、超声导入、跨孔超声导入法、热调制或磁调制。所述PSP或所述药物组合物可以给药1-7天和/或多个治疗周期。
实施例
为设计一个研究来评估PSP毒素对瘙痒的效果，比较了在大鼠体内最常用的两种瘙痒模型；血清素或组胺的皮下注射。这两种注射已被报道会诱导加剧注射区的挠痒。
动物试验使用下面的制剂：
a)血清素溶液：将2.5mg/Kg血清素盐酸盐(Enzo Life Sciences)溶于盐水(0.9％NaCl)中。
b)凝胶试验制剂v1 234：GTX2/3(科宁乳木果油(Cetiol SB-45)、钛酸四丁酯醚(Panalene L-14-E)、鲸蜡硬脂醇-鲸蜡硬脂醇醚20(Ceteary Alc–Ceteareth20)、甲基葡萄糖苷倍半油酸酯(Glucamate SS)、甲基葡萄糖苷聚乙二醇-20醚倍半硬脂酸酯(Glucamate SSE20)、对羟基苯甲酸丙酯(Propylparaben)、对羟基苯甲酸甲酯(Metylparaben)、卡波姆2020(Carbopol2020)、甘油(Glycerine)、水、三乙醇胺(Trietanolamine)、硅油DC345(SiliconeDC345)、Microcare PM5、Sepigel305。
c)110214PB GTX：将GTX2/3溶于盐水(0.9％氯化钠)中。
d)三种GTX毒素制剂：GTX2/3+脂质体(水、酪梨油(Persea GratissimaOil)、丙二醇、角鲨烷(Squalane)、凡士林(Petrolatum)、聚二甲基硅氧烷(Dimethicone)、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯(PEG-20Methyl GlucoseSesquistearate)、乙酸十六烷基酯(y)乙酰化羊毛脂醇(Cetyl Acetate(y)Acetylated Lanolin Alcohol)、重氮烷基咪唑脲(y)对羟基苯甲酸甲酯(y)(Diazolinidyl Urea(y)Methylparaben(y))、对羟基苯甲酸丙酯(y)丙二醇(Propylparaben(y)Propylene Glycol)、甘油硬脂酸酯(Glyceryl Stearate)、甲基葡萄糖(Methyl Glucose)、Seuistearate、三乙醇胺(Triethanolamine)、地蜡(Ozokerite)、卡波姆丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物(Carbomer Acrylates/C10-30Alkyl Acrylate Crosspolymer)、维生素E(y)抗坏血酸棕榈酸酯(y)卵磷脂(Tocopherol(y)ascorbyl Palmitate(y)Lecithin)、(y)硬脂酸甘油酯(y)油酸甘油酯(y)柠檬酸((y)Glyceryl Stearate(y)GlycerylOleate(y)Citric Acid))。含有GTX2/3 5、10和20μg/g的奶油的前述组合物。
e)赋形剂：如“d”所述，但没有GTX2/3(安慰剂(Placebo))。
f)4％的利多卡因凝胶：盐酸利多卡因LCH凝胶4％+辅药
1.所述毒素在皮下血清素诱导的瘙痒中的作用
理由：目的是为了测试所述毒素在皮下血清素(5-HT)诱导的瘙痒中的作用，这是在大鼠体内获得瘙痒最常用且有效的方法。由于毒素乳膏制剂仅表现出对皮肤的功效，我们决定测试乳膏制剂对皮肤的功效以及皮下共注射血清素与毒素的功效。
方法：驯化并修整(trimming)后，将雄性大鼠分为3组。第一组皮下注射血清素(50μl的5HT(2.5mg/kg))。皮下注射血清素前(剂量与上述相同)1小时，针对第二组，将凝胶试验制剂vl 234(80-100mg)施加到经修整的区域。给第三组共注射所述毒素(10μg/kg的110214PB GTX)和血清素(2.5mg/kg，在50μl中)的混合物。自皮下注射开始，对动物行为进行30分钟的测量。
结果：在颈部皮下注射血清素会引起挠痒加剧(5HT)，这可通过共注射所述毒素和血清素(5HT-毒素)稍微得以改善。施用所述毒素凝胶不能引起挠痒显著加剧。
结论：这些数据表明皮下共注射血清素和所述毒素对瘙痒有效。
2.所述毒素在皮肤血清素诱导的瘙痒中的作用
理由：目的是为了测试所述毒素在皮肤血清素(5-HT)诱导的瘙痒中的作用。
方法：驯化并修整雄性后(见上文)，将血清素进行皮肤施用前(剂量与上述相同)1小时，将凝胶试验制剂vl 234(80-100mg)施加到大鼠的修整区域。
结果：在施用皮肤毒素后，观察到动物的抓痒行为显著减少。
结论：在大鼠体内皮肤血清素诱导的瘙痒中，凝胶中的GTX会使瘙痒降低超过60％。
3.与利多卡因的比较
方法：将体重250-300克的雄性斯普拉-道来氏(Sprague Dawley)大鼠处理5天，每天一次。在测试那天，对这些大鼠颈部右侧的2×2厘米区域进行修整。将动物分为6组(每组8个)。在施用血清素前1小时，通过在裸露的皮肤上擦80-100mg的GTX毒素制剂或赋形剂对前4组进行皮肤治疗。在施用血清素前5分钟，用利多卡因凝胶4％(80-100mg)对一组大鼠进行皮肤治疗。最后一组未接受任何皮肤治疗。给所有动物进行血清素(100μl，2.5mg/kg)皮肤施用。然后将大鼠放回到它们各自的家庭内，将动物行为记录为自血清素施用起30分钟内的挠痒次数。如果两次连续挠痒之间存在1秒的时间间隔，则认为这两次瘙痒是不同的。
结果：从图中可以看出，三种浓度的GTX(5、10和20μg/g的乳膏剂)使得血清素诱导的瘙痒行为显著减小(20μg/g乳膏剂时，降低超过50％；p<0.01)。赋形剂和利多卡因凝胶均对血清素诱导的瘙痒没有显著效果。
4.治疗性施用
使用下面的乳膏剂组合物用于下述的所有治疗性施用：
所述的丙烯酸酯可以是C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物。
一名60岁的男性脖颈被蚊子叮咬。他在10-15分钟内局部地施用所述乳膏剂组合物来缓解瘙痒。他提到，他并不需要进一步施用。
一名70岁的男性双腿出现皮肤过敏反应，伴有剧烈瘙痒和轻度至中度肿胀。他在大约半小时内局部地施用所述乳膏剂组合物来缓解症状。他提到，他已在24小时内施用GTX制剂两到三次，得到症状完全缓解。
由于海德(Hyde)痒疹患有严重瘙痒的一名79岁的女性通过施用所述乳膏剂组合物视觉模拟评分(VAS)从8降低到2，立即缓解了瘙痒。
患有汗疱手部湿疹(dyshidrotic hand eczema)的一名57岁男性，瘙痒症严重，其视觉模拟评分已被归类为5。施用所述乳膏剂组合物一次后，瘙痒下降到零。效果几乎持续了整整24小时。
一名40岁的女性背部患有非常严重的瘙痒愤怒褐斑病(itching angrybrown patch)。第一次施用后，瘙痒就消失了。每日施用一次的情况下，这种效果持续24小时。不再施用所述乳膏剂后，瘙痒复发。

Claims (21)

1.一种用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的麻痹性贝类毒素(PSP)，其中所述PSP为蛤蚌毒素或由下述式(I)表示的三环3,4-丙炔基全氢化嘌呤，
其中，R1和R5独立地选自-H和-OH组成的群组；R2和R3独立地选自-H，-OSO3 -和-SO3组成的群组；R4选自-H、-OH、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHSO3 -和-OC(＝O)CH3组成的群组，或者，其中所述PSP为蛤蚌毒素或所述三环3,4-丙炔基全氢化嘌呤的盐类。
2.根据权利要求1所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP，其中R2和R3中任一个为-OSO3 -或R4为-OC(＝O)NHSO3 -。
3.根据权利要求1或2所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP，其中所述三环3,4-丙炔基全氢化嘌呤为新蛤蚌毒素、脱氨甲酰基蛤蚌毒素或膝沟藻毒素(GTX)，特别为GTX-1、GTX-2、GTX-3、GTX-4或GTX-5。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP，其中所述PSP为其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体形式，或为立体异构体的混合物，尤其是对映异构体或非对映异构体的混合物形式，所述PSP为中性形式，酸或碱的形式，或为盐的形式，特别是生理上可接受的盐，或为溶剂化物形式，尤其是水合物形式。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP，其中所述PSP为蛤蚌毒素、新蛤蚌毒素、脱氨甲酰基蛤蚌毒素或GTX，特别为GTX-1、GTX-2、GTX-3、GTX-4或GTX-5，其中所述蛤蚌毒素、新蛤蚌毒素、脱氨甲酰基蛤蚌毒素或GTX，特别为GTX-1、GTX-2、GTX-3、GTX-4、或GTX-5是以合成方法合成的或者从生物源中分离出来的，特别是从蓝藻、甲藻或受污染的贝类中分离出来，尤其是从受链状亚历山大藻污染的贝类中分离出来。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP，其中所述PSP为蛤蚌毒素、新蛤蚌毒素、脱氨甲酰基蛤蚌毒素或GTX，特别为GTX-1、GTX-2、GTX-3、GTX-4或GTX-5，用量为0.01μg/天-1000μg/天，特别是0.1-100μg/天，尤其是1-10μg/天。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP，其中所述PSP为三环3,4-丙炔基全氢化嘌呤，其中所述三环3,4-丙炔基全氢化嘌呤是以合成方法合成的或者从生物源中分离出来的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP，其中，由于炎症性过程，由于昆虫叮咬，由于炎症性过程，特别是手术或康复所引起的炎症性过程，由于感染过程，特别是病毒、细菌、真菌或朊病毒所引起的感染过程，由于传递性瘙痒，由于系统性病变，特别是胆石症或者急性或慢性肾功能不全，由于任何过敏原接触，由于烟草接触，特别是无烟烟草接触，由于化学品接触，或由于呼吸原因，所述瘙痒具有皮肤源性性质、神经性性质、神经病理性性质、心理性性质。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP，其中所述PSP用于单次使用或用于使用1-7天，用于多个治疗周期中，和/或用于慢性治疗中。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP，其中所述PSP通过以下方式使用：通过口服给药；通过注射，特别是肌内、静脉内、皮内或皮下注射；通过局部给药，特别是利用皮肤贴、乳膏、软膏或喷剂和/或利用物理透皮给药法，特别是通过离子导入、超声导入、跨孔超声导入法、热调制或磁调制或者利用物理设备，特别是呼吸器，特别是喷雾器。
11.用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物组合物，包含至少一种根据前述权利要求中任一项所述的PSP和药理学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物组合物，其中所述PSP的含有量为，适用于每天的PSP给药量为0.01-1000μg，特别是0.1-100μg，尤其是1-10μg。
13.根据权利要求11或12所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物组合物，其中所述PSP的浓度含量为每毫升0.01-1000μg，特别是每毫升0.1-100μg，尤其是每毫升1-10μg。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物组合物，其中所述药物组合物被制备成用如下方式给药：注射，特别是肌内、静脉内、皮内、或皮下注射；局部给药，特别是表皮给药；或者全身给药，特别是口服给药。
15.根据权利要求14所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物组合物，其中被制备成表皮给药的所述药物组合物为皮肤贴、乳膏、软膏或喷剂。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种止痒化合物，特别是抗组胺化合物，特别为氯苯那敏、氯雷他定或地氯雷他定；皮质类固醇，特别为倍他米松、氯倍他索或莫米松；或一种非甾体抗炎药，特别为布洛芬、酮洛芬或双氯芬酸。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物组合物，其中所述PSP包含在脂质体或微乳剂中和/或，其中所述药物组合物还包含至少一种促进所述PSP通过皮肤输送的物质，特别是选自包括以下群组的物质：醇类、胺类、酰胺类、氨基酸类、氨基酸酯类、1-取代氮杂环庚-2-酮、吡咯烷酮类、萜烯、脂肪酸类、脂肪酸酯类、大环化合物、表面活性剂类、亚砜类、脂质体、转移体、卵磷脂囊泡、醇质体、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂、多元醇类、精油、二甲亚砜、癸基甲基亚砜、二甘醇单乙基醚、二甘醇单甲基醚、月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、泊洛沙姆、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)、卵磷脂、1-正十二烷基环氮杂环庚-2-酮、乙醇、丙醇、辛醇、苄醇、月桂酸、油酸、戊酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯、油酸乙酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、链烷酮、水杨酸、水杨酸酯、柠檬酸和琥珀酸。
18.一种治疗人类或其它哺乳动物瘙痒症的方法，其中，将根据权利要求1至10中任一项所述的PSP或者根据权利要求11至17中任一项所述的药物组合物给药于人类或其它哺乳动物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述PSP或所述药物组合物通过如下方式给药：注射，特别是肌内、静脉内、皮内或皮下注射；局部给药，特别是表皮给药；或者全身给药，特别是口服给药。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中给药是物理支撑的，特别是通过离子导入、超声导入、跨孔超声导入法、热调制或磁调制。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述PSP或所述药物组合物给药1-7天和/或多个治疗周期。
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