JP6168755B2 - 抗ヒスタミン剤組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩及びビタミンＢ２及び／又はビタミンＣを含有する抗ヒスタミン剤組成物に関する。
抗ヒスタミン薬のフェキソフェナジン塩酸塩は、（１）ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用、（２）Ｉ型アレルギー反応抑制作用、（３）好酸球、炎症性サイトカイン遊離抑制作用、（４）ケミカルメディエータ遊離抑制作用を有し、本邦では、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚掻痒症、アトピー性皮膚炎）に伴う掻痒の効能・効果が認められている（例えば、非特許文献１参照）。
ＯＴＣ医薬品では、主薬成分に、これと作用機序を異にする有効成分や作用緩和な成分を配合することが多く、作用緩和な成分としてはビタミン類がある。例えば、内服アレルギー用薬にはビタミンＢ２、Ｂ６、Ｃ、ニコチン酸アミド等のビタミン類が配合されている場合があり、かぜ薬にはビタミンＢ１、Ｂ２、Ｃ、Ｐ（ヘスペリジン）等のビタミン類が配合されていることがある（例えば、非特許文献２参照）。
ビタミンＢ２の欠乏又は代謝障害が関与する疾病として急性・慢性湿疹、脂漏性湿疹（例えば、非特許文献１参照）が知られ、抗アレルギー作用や抗炎症作用のあることも開示されている（例えば、特許文献１参照）。ビタミンＣは活性酸素を消去することから抗炎症作用を有するとされている（例えば、特許文献２参照）。また、ビタミンＰ（ヘスペリジン）は毛細血管の透過性を抑制することが知られている（例えば、特許文献３参照）。
ビタミンＢ２の欠乏又は代謝障害が関与する疾病として急性・慢性湿疹、脂漏性湿疹（例えば、非特許文献１参照）が知られ、抗アレルギー作用や抗炎症作用のあることも開示されている（例えば、特許文献１参照）。ビタミンＣは活性酸素を消去することから抗炎症作用を有するとされている（例えば、特許文献２参照）。また、ビタミンＰ（ヘスペリジン）は毛細血管の透過性を抑制することが知られている（例えば、特許文献３参照）。
これまでに、フェキソフェナジンとビタミン類との併用を直接記載した報告は一切なく、これらの組み合わせによる抗ヒスタミン作用への影響については示唆もないのが現状であった。
医療用医薬品集 ２００９年版 ＪＡＰＩＣ ２００８
ＯＴＣ医薬品辞典２０１０〜‘１１ じほう ２０１０
本発明の課題は、フェキソフェナジンとの併用に好適なビタミンを探索し、優れた抗ヒスタミン剤組成物を提供することである。
本発明者らは、かかる課題を解決するために種々のビタミンとフェキソフェナジンの組み合わせについて鋭意研究を行った。その結果、フェキソフェナジンに、ビタミンＢ２やビタミンＣを組み合わせた場合に限り、抗ヒスタミン作用が増強することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は下記の（１）〜（５）を提供するものである。
（１）フェキソフェナジン塩酸塩と、ビタミンＢ２及び／又はビタミンＣを含有する、抗ヒスタミン剤組成物。
（２）皮膚炎の予防及び／又は治療のために用いられることを特徴とする、（１）に記載の抗ヒスタミン剤組成物。
（３）皮膚炎が、湿疹又は蕁麻疹である、（２）に記載の抗ヒスタミン剤組成物。
（４）鼻炎の予防及び／又は治療のために用いられることを特徴とする、（１）に記載の抗ヒスタミン剤組成物。
（５）鼻炎が、くしゃみ又は鼻汁である、（４）に記載の抗ヒスタミン剤組成物。
（１）フェキソフェナジン塩酸塩と、ビタミンＢ２及び／又はビタミンＣを含有する、抗ヒスタミン剤組成物。
（２）皮膚炎の予防及び／又は治療のために用いられることを特徴とする、（１）に記載の抗ヒスタミン剤組成物。
（３）皮膚炎が、湿疹又は蕁麻疹である、（２）に記載の抗ヒスタミン剤組成物。
（４）鼻炎の予防及び／又は治療のために用いられることを特徴とする、（１）に記載の抗ヒスタミン剤組成物。
（５）鼻炎が、くしゃみ又は鼻汁である、（４）に記載の抗ヒスタミン剤組成物。
本発明の、フェキソフェナジン塩酸塩及びビタミンＢ２又はビタミンＣを含有する医薬組成物は、フェキソフェナジン塩酸塩の優れた抗ヒスタミン作用をさらに増強することから有用である。例えば、湿疹、蕁麻疹などの皮膚炎、くしゃみ、鼻汁などの鼻炎の予防及び／又は治療のための医薬組成物として提供することができる。
本発明におけるビタミンＢ２としては、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル及びリボフラビンリン酸エステルナトリウムが好ましい。
本発明におけるビタミンＣとしては、市販のアスコルビン酸塩等を挙げることができ、アスコルビン酸が好ましい。
本発明の、フェキソフェナジン塩酸塩、ビタミンＢ２及びビタミンＣ（アスコルビン酸）は第１６改正日本薬局方に収載されている。本発明におけるビタミンＢ２としては、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル及びリボフラビンリン酸エステルナトリウムが好ましい。また、ビタミンＣとしては市販のアスコルビン酸、アスコルビン酸塩等が好ましく、アスコルビン酸がより好ましい。
本発明の組成物に含まれるフェキソフェナジン塩酸塩の含有量は特に制限はないが、投与量として１回あたり、１０〜１２０ｍｇの範囲で含有でき、好ましくは３０〜６０ｍｇである。
本発明の組成物に含まれるビタミンＢ２として、例えばリボフラビンの含有量は特に制限はないが、投与量として１回あたり、２〜３０ｍｇの範囲で含有でき、好ましくは２〜４ｍｇである。
本発明の組成物に含まれるビタミンＣとして、例えばアスコルビン酸の含有量は特に制限はないが、投与量として１回あたり、５０〜２０００ｍｇの範囲で含有でき、好ましくは５０〜１６０ｍｇである。
これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤（細粒を含む）、カプセル剤、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用したり、配合変化や安定性等の事情に応じ、適宜、顆粒分けや乾燥剤を入れたりすることもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーテイング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用したり、配合変化や安定性等の事情に応じ、適宜、顆粒分けや乾燥剤を入れたりすることもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーテイング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分
（１）成分
（表１）
成分 ３錠中（ｍｇ） （ａ） （ｂ） （ｃ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
リボフラビン ４ − ２
アスコルビン酸 − １５０ ７５
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０ ４０ ２０
乳糖 ３５ ２０ ２０
ステアリン酸マグネシウム ２ ２ ２
トウモロコシデンプン ３０ １０ ２０
置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
成分 ３錠中（ｍｇ） （ａ） （ｂ） （ｃ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
リボフラビン ４ − ２
アスコルビン酸 − １５０ ７５
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０ ４０ ２０
乳糖 ３５ ２０ ２０
ステアリン酸マグネシウム ２ ２ ２
トウモロコシデンプン ３０ １０ ２０
置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（１）成分
（表２）
成分 １包中（ｍｇ） （ｄ） （ｅ） （ｆ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
リボフラビン ４ − ２
アスコルビン酸 − １５０ ７５
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０ ４０ ２０
乳糖 １００ １００ １００
トウモロコシデンプン ５００ ３００ ３００
ステアリン酸マグネシウム ４ ４ ４
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
成分 １包中（ｍｇ） （ｄ） （ｅ） （ｆ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
リボフラビン ４ − ２
アスコルビン酸 − １５０ ７５
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０ ４０ ２０
乳糖 １００ １００ １００
トウモロコシデンプン ５００ ３００ ３００
ステアリン酸マグネシウム ４ ４ ４
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（１）成分
（表３）
成分 カプセル中（ｍｇ） （ｇ） （ｈ） （ｉ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
リボフラビン ４ − ２
アスコルビン酸 − １５０ ７５
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０ ４０ ２０
乳糖 ２５ １０ １０
ステアリン酸マグネシウム ３ ３ ３
トウモロコシデンプン ３０ ２０ ２０
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
成分 カプセル中（ｍｇ） （ｇ） （ｈ） （ｉ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
リボフラビン ４ − ２
アスコルビン酸 − １５０ ７５
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０ ４０ ２０
乳糖 ２５ １０ １０
ステアリン酸マグネシウム ３ ３ ３
トウモロコシデンプン ３０ ２０ ２０
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（１）成分
（表４）
成分 １０ｍＬ中（ｍｇ） （ｊ） （ｋ） （ｌ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
リボフラビン ４ − ２
アスコルビン酸 − １５０ ７５
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０ ４０ ２０
安息香酸ナトリウム １００ １００ １００
ポリビニルアルコール ２０ ２０ ２０
白糖 ９００ ９００ ９００
精製水 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
成分 １０ｍＬ中（ｍｇ） （ｊ） （ｋ） （ｌ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
リボフラビン ４ − ２
アスコルビン酸 − １５０ ７５
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０ ４０ ２０
安息香酸ナトリウム １００ １００ １００
ポリビニルアルコール ２０ ２０ ２０
白糖 ９００ ９００ ９００
精製水 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
（試験例１）モルモット摘出回腸を用いた抗ヒスタミン作用試験
（１）被験物質
フェキソフェナジン塩酸塩はＡｍｉｎｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．製、硝酸チアミンは東京化成工業（株）製、リボフラビン、アスコルビン酸、及び、ヘスペリジンは和光純薬工業（株）製を使用した。
（１）被験物質
フェキソフェナジン塩酸塩はＡｍｉｎｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．製、硝酸チアミンは東京化成工業（株）製、リボフラビン、アスコルビン酸、及び、ヘスペリジンは和光純薬工業（株）製を使用した。
（２）使用動物
Ｋｗｌ：Ｈａｒｔｌｅｙ雄モルモット（（株）紀和実験動物研究所製）３週齢を購入し、温度２３±３℃、湿度５５±１５％、照明時間６時〜１８時、換気回数１２回／時（フィルターを通した新鮮空気）に制御された飼育室にて飼育した。なお、入手後５日間の検疫期間、その後、２日以上の馴化期間を設けた。飼料は固型飼料（ＬＲＣ４、オリエンタル酵母工業社製）及び水道水を自動給水装置にて自由に摂取させた。評価には、体重推移、一般状態に異常の認められない動物を用いた。
Ｋｗｌ：Ｈａｒｔｌｅｙ雄モルモット（（株）紀和実験動物研究所製）３週齢を購入し、温度２３±３℃、湿度５５±１５％、照明時間６時〜１８時、換気回数１２回／時（フィルターを通した新鮮空気）に制御された飼育室にて飼育した。なお、入手後５日間の検疫期間、その後、２日以上の馴化期間を設けた。飼料は固型飼料（ＬＲＣ４、オリエンタル酵母工業社製）及び水道水を自動給水装置にて自由に摂取させた。評価には、体重推移、一般状態に異常の認められない動物を用いた。
（３）標本の作製
モルモットの腹部を切開して回腸を摘出後、混合ガス（９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２）飽和の栄養液（Ｔｙｒｏｄｅ液：＜組成＞ＮａＣｌ：１３６．９ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：２．７ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１．０５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．４２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨＣＯ３：１１．９ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇｌｕｃｏｓｅ：５．５５ｍｍｏｌ／Ｌ）に浸した。摘出した回腸を切断し、長さ約１ｃｍの標本を作製した。作製した標本は、混合ガスで通気した栄養液が満たされたＭａｇｎｕｓ管内に約０．５ｇの負荷で縦走方向に懸垂して標本とした。
モルモットの腹部を切開して回腸を摘出後、混合ガス（９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２）飽和の栄養液（Ｔｙｒｏｄｅ液：＜組成＞ＮａＣｌ：１３６．９ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：２．７ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１．０５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．４２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨＣＯ３：１１．９ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇｌｕｃｏｓｅ：５．５５ｍｍｏｌ／Ｌ）に浸した。摘出した回腸を切断し、長さ約１ｃｍの標本を作製した。作製した標本は、混合ガスで通気した栄養液が満たされたＭａｇｎｕｓ管内に約０．５ｇの負荷で縦走方向に懸垂して標本とした。
（４）試験方法
標本を、栄養液で満たしたＭａｇｎｕｓ管内に懸垂して３０分以上平衡化した後、Ｍａｇｎｕｓ管内へヒスタミン（終濃度：１×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加して収縮反応を観察した。標本を栄養液で洗浄後、再びヒスタミンを添加して収縮反応を観察し、２回の最大反応の変動が同程度の場合、被験物質の検討に使用した。
まず、フェキソフェナジン塩酸塩、硝酸チアミン、リボフラビン、アスコルビン酸及びヘスペリジンの各単剤を添加し、１５分後にヒスタミンを添加して収縮反応の抑制効果を確認した。標本を栄養液で洗浄後、再びヒスタミンを添加して収縮反応を観察し、被験物質投与前のヒスタミンの最大反応と同程度に戻ることを確認した。
次に、標本を栄養液で洗浄後、フェキソフェナジン塩酸塩と硝酸チアミン、フェキソフェナジン塩酸塩とリボフラビン、フェキソフェナジン塩酸塩とアスコルビン酸、及びフェキソフェナジン塩酸塩とヘスペリジンを添加し、１５分後にヒスタミンを添加して収縮反応の抑制効果を観察した。ここで、本試験におけるフェキソフェナジン塩酸塩（ＦＦ）、硝酸チアミン（Ｂ１）、リボフラビン（Ｂ２）、アスコルビン酸（Ｃ）及びヘスペリジン（Ｐ）の投与量は、Ｍａｇｎｕｓ管内における終濃度として、それぞれ０．０２ｍｇ／Ｌ、０．０３２ｍｇ／Ｌ、０．０１６ｍｇ／Ｌ、０．６４ｍｇ／Ｌ、及び０．１２ｍｇ／Ｌとなるように添加した。
なお、標本の張力変化は、等張性トランスデューサー（日本光電工業（株）製）を介して、ひずみ圧力アンプ（日本光電工業（株）製）で受感・増幅して、データ収集システムに記録した。
標本を、栄養液で満たしたＭａｇｎｕｓ管内に懸垂して３０分以上平衡化した後、Ｍａｇｎｕｓ管内へヒスタミン（終濃度：１×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加して収縮反応を観察した。標本を栄養液で洗浄後、再びヒスタミンを添加して収縮反応を観察し、２回の最大反応の変動が同程度の場合、被験物質の検討に使用した。
まず、フェキソフェナジン塩酸塩、硝酸チアミン、リボフラビン、アスコルビン酸及びヘスペリジンの各単剤を添加し、１５分後にヒスタミンを添加して収縮反応の抑制効果を確認した。標本を栄養液で洗浄後、再びヒスタミンを添加して収縮反応を観察し、被験物質投与前のヒスタミンの最大反応と同程度に戻ることを確認した。
次に、標本を栄養液で洗浄後、フェキソフェナジン塩酸塩と硝酸チアミン、フェキソフェナジン塩酸塩とリボフラビン、フェキソフェナジン塩酸塩とアスコルビン酸、及びフェキソフェナジン塩酸塩とヘスペリジンを添加し、１５分後にヒスタミンを添加して収縮反応の抑制効果を観察した。ここで、本試験におけるフェキソフェナジン塩酸塩（ＦＦ）、硝酸チアミン（Ｂ１）、リボフラビン（Ｂ２）、アスコルビン酸（Ｃ）及びヘスペリジン（Ｐ）の投与量は、Ｍａｇｎｕｓ管内における終濃度として、それぞれ０．０２ｍｇ／Ｌ、０．０３２ｍｇ／Ｌ、０．０１６ｍｇ／Ｌ、０．６４ｍｇ／Ｌ、及び０．１２ｍｇ／Ｌとなるように添加した。
なお、標本の張力変化は、等張性トランスデューサー（日本光電工業（株）製）を介して、ひずみ圧力アンプ（日本光電工業（株）製）で受感・増幅して、データ収集システムに記録した。
（５）試験結果
上記投与量において得られた抑制結果を図１及び図２に示した（ｎ＝５）。
図１より、フェキソフェナジン塩酸塩に硝酸チアミンを併用した場合には、フェキソフェナジンの抗ヒスタミン作用が減弱するが、リボフラビンとの併用ではフェキソフェナジンの抗ヒスタミン作用が増強するという、いずれも全く予想のつかない結果となることが判明した。
図２より、フェキソフェナジン塩酸塩にアスコルビン酸を併用した場合には、フェキソフェナジンの抗ヒスタミン作用が増強するが、ヘスペリジンとの併用ではフェキソフェナジンの抗ヒスタミン作用が若干減弱するという、いずれも全く予想のつかない結果となることが判明した。
以上の結果より、フェキソフェナジン塩酸塩では、リボフラビン又はアスコルビン酸との併用のみが好適であることが本研究により始めて判明した。
上記投与量において得られた抑制結果を図１及び図２に示した（ｎ＝５）。
図１より、フェキソフェナジン塩酸塩に硝酸チアミンを併用した場合には、フェキソフェナジンの抗ヒスタミン作用が減弱するが、リボフラビンとの併用ではフェキソフェナジンの抗ヒスタミン作用が増強するという、いずれも全く予想のつかない結果となることが判明した。
図２より、フェキソフェナジン塩酸塩にアスコルビン酸を併用した場合には、フェキソフェナジンの抗ヒスタミン作用が増強するが、ヘスペリジンとの併用ではフェキソフェナジンの抗ヒスタミン作用が若干減弱するという、いずれも全く予想のつかない結果となることが判明した。
以上の結果より、フェキソフェナジン塩酸塩では、リボフラビン又はアスコルビン酸との併用のみが好適であることが本研究により始めて判明した。
フェキソフェナジン塩酸塩に、リボフラビン又はアスコルビン酸を含有する、新たな抗ヒスタミン剤組成物として利用できる。湿疹、蕁麻疹などの皮膚炎、くしゃみ、鼻汁などの鼻炎の予防及び／又は治療のための医薬組成物として提供することができる。
Claims (5)
- フェキソフェナジン塩酸塩と、ビタミンＢ２及び／又はビタミンＣを含有する、抗ヒスタミン用組成物（但し、フェキソフェナジン塩酸塩とビタミンＣを含有する抗ヒスタミン用皮膚外用剤を除く）。
- 皮膚炎の予防及び／又は治療のために用いられることを特徴とする、請求項１に記載の抗ヒスタミン用組成物。
- 皮膚炎が、湿疹又は蕁麻疹である、請求項２に記載の抗ヒスタミン用組成物。
- 鼻炎の予防及び／又は治療のために用いられることを特徴とする、請求項１に記載の抗ヒスタミン用組成物。
- 鼻炎が、くしゃみ又は鼻汁である、請求項４に記載の抗ヒスタミン用組成物。
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