HUT75877A

HUT75877A - Transdermal device containing (e)-2-(p-fluorophenethyl)-3-fluoroallylamine for the treatment of alzheimer's disease

Info

Publication number: HUT75877A
Application number: HU9600725A
Authority: HU
Inventors: Ian A Mcdonald; Michael G Palfreyman; Daniel Yu
Original assignee: Merrell Pharma Inc
Priority date: 1993-09-24
Filing date: 1994-08-23
Publication date: 1997-05-28
Also published as: HU9600725D0; ZA947262B; CN1131390A; EP0720475A1; WO1995008325A1; JPH09505276A; IL111017A0; AU684545B2; NO961180D0; NO961180L; AU7636494A; CA2172605A1

Description

A monoamin-oxidáz (MAO) inhibitorok néven ismert vegyületeket hosszú ideje használják a depresszió kezelésére. A MAO a természetes mono-aminok metabolikus szabályozásában fontos szerepet játszó enzim. A MAO katalizálja oxidativ dezamináción keresztül a monoaminok biodegradációját. A MAO fiziológiailag aktív monoamin szubsztrátjai: (a) az úgynevezett „neutrontranszmitter” mono-aminok, így a katekolamin (például dopamin, epinefrin és norepinefrin) és az indo-aminok (például triptamin és 5-hidroxi-triptamin); (b) az úgynevezett „nyom” aminok (például o-tiramin, fenetil-amin, tele-N-metilhisztamin) és (c) a tiramin.

A biokémiai és a farmakológiai kutatások megállapították, hogy kétfajta típusú MAO enzim létezik, így a MAO A típus (MAO-A) és MAO B típus (MAOB). A két forma a testben történő megoszlásban, a szubsztrát specifitásban és az inhibitorokkal szembeni érzékenységben különbözik egymástól. A MAO-A szelektíven oxidálja az úgynevezett „neutrotranszmitter” mono-aminokat (epinefrin, norepinefrin és 5-hidroxi-triptamin), a MAO-B szelektíven oxidálja a „nyom” mono-aminokat (o-tiramin, fenetil-amin és tele-N-metil-hisztamin). Mind a MAO-A, mind a MAO-B oxidálja a tiramint, a triptamint és a dopamint. Azt találták azonban, hogy emberen a MAO-B különösen előnyös szubsztrátja a

- 2 - ·..· ; . ·:

• ····· · · • · · «β · · dopamin. A MAO-A és a MAO-B a gátlásokkal szembeni érzékenységükben is különböznek, ilymódon az inhibitor kémiai szerkezetétől és/vagy az inhibitor és az enzim relatív koncentrációjától függően fejtik ki szelektív gátlásukat. Kimutatták, hogy valamely MAO inhibitor szelektivitása abból ered, hogy az inhibitornak nagyobb az affinitása egy enzimnek valamely formájához mint a másikhoz. Ily módon a MAO-A vagy MAO-B inhibitor szelektivitása dózisfüggő, a szelektivitás az inhibitor koncentrációjának növelésével megszűnik. így például az L-deprenil,3 szelektív MAO-B inhibitor alacsony dózisokban in vivő, azonban mind a MAO-A, mind a MAO-B-re nézve szelektív gátló hatása a dózis emelkedésével megszűnik.

A jelen kutatások bebizonyították, hogy az Alzheimer kórban szenvedő betegek cerebrális MAO-B aktivitása magasabb, mint az egészséges, öregebb egyedeké. A mono-aminokról ismeretes, hogy alapvető szerepet játszanak a gondolkodási folyamatokban, melyek a memóriával és a tanulással kapcsolatosak, és kimutatták, hogy az Alzheimer betegeknek csökkent a noradrenalinnal és az 5-hidroxi-triptaminnal összefüggő különböző neurotranszmissziós rendszerük aktivitása. Mangoni és munkatársai az Eur. Neurol. 31, 100 (1991) irodalmi helyen leírták, hogy az L-deprenii MAO-B inhibitor az Alzheimer betegség hatékony kezelésére alkalmasnak tűnik.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin ismert MAO-B szelektív inhibitor, mely antiparkinzonos aktivitással rendelkezik.

A találmány tárgya

A találmány a (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sójának adagolására alkalmas transzdermális eszközre vonatkozik.

62.116/SM

A találmány részletes leírása

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint mint MAO-B inhibitort az 1984. június 12-én engedélyezett, 4,454,158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom általános formában ismerteti. Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint specifikusan az 1988. december 21-én publikált 295,604 számú európai szabadalmi bejelentés leírása ismerteti.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-al!il-amin gyógyászatilag elfogadható sói szerves és szervetlen sók, melyek nem toxikusak és kedvező bioavailabilitással rendelkeznek. Példák erre a következő gyógyászatilag elfogadható sók, a sósavas, a hidrogénbromidos, a szulfonsavas, a kénsavas, a foszforsavas, a salétromsavas, a maleinsavas, a fumársavas, a benzoesavas, az aszkorbinsavas, a pamoasavas, a borostyánkősavas, a metánszulfonsavas, az ecetsavas, a propionsavas, a borkősavas, a citromsavas, a tejsavas, az almasavas, a mandulasavas, a fahéjsavas, a palmitinsavas, az itakoniksavas és a benzol-szulfonsavas sók.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin általános előállítási eljárása a szakirodalomból jól ismert, így például azt az 1984. június 12-én engedélyezett 4,454,158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és az 1988. december 21-én publikált 295,604 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allíl-amin általában a p-fluor-fenil-etil-vajsav-diészter difluor-metilezésével ismert módon állítható elő oly módon, hogy a diésztert először valamely erős bázissal kezelve a megfelelő karbaniont kapjuk és ezt reagáltatjuk a megfelelő halometilező szerrel. Az erős bázisnak nem-nukleofilnek kell lennie és elegendő erősnek ahhoz, hogy eltávolítsa a

62.116/SM protont a kiindulási észter karboxil csoportja melletti metin csoportból. Ilyen bázisokat számos irodalmi hely ismertet, így például az 1988. december 21-én publikált 0,295,604 számú európa szabadalmi bejelentés.

A difluor-metilezés után előnyösen szelektíven távolítjuk el az észtercsoportok egyikét savas hidrolízist alkalmazva. A szelektív hasítás során előnyösen kevert diészter áll rendelkezésünkre, ahol az egyik észter csoport könnyen hasítható (például a t-butil-, benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoportokat hordozó észterek) míg a másik észter csoport erősen kötődő alkilláncot (például metil-, metil-, propil- vagy n-butil-láncot) visel.

A könnyen hasítható észter csoportok szerves vagy szervetlen savakkal, oldószerben vagy oldószer nélkül szelektíven hidrolizálhatók 0-25°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten 1-10 óra reakcióidő alatt. A hidrolízis céljára a sav megválasztásának nincs jelentősége, a kiválasztott savnak azonban a hidrolízis után könnyen eltávoiíthatónak kell lennie. Előnyösen alkalmazható a trifluor-ecetsav, mivel alacsony forráspontja miatt az könnyen eltávolítható a hidrolízis termékből. Ha az egyik észter csoporthoz benzil-, difenil-metilvagy trifenil-metil-csoport kapcsolódik és a másikhoz elágazó láncó 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, akkor a könnyen hasítható észter csoport is szelektíven hasítható a kevert diészter katalitikus hidrogénezésével önmagában ismert módon, például hidrogén atmoszférában katalizátor jelenlétében (például palládium/szén) szobahőmérsékleten 1-48 órán keresztül történő kezeléssel. Mint az a szakirodalomból ismeretes, az észtercsoportokat úgy célszerű megválasztani, hogy a csoportok savas hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel szimultán legyenek hasíthatok.

A szelektív hidrolízis során a difluor-metilezett monoésztert annak akrilát észterévé alakítjuk bázissal történő kezeléssel. A reakciót valamely vizes vagy

62.116/SM nem-vizes oldószer erős bázissal, így nátrium-hidroxiddal együtt alkalmazva hajtjuk végre vagy gyenge bázissal, így trietil-aminnal vagy nátrium-bikarbonáttal folytatjuk le. Erős bázisok esetén óvatosan kell eljárni, el kell kerülni a bázis feleslegben történő alkalmazását a kettöskötéssel történő interakció megelőzése céljából. A bázis megválasztása, a reakció oldószere és a reakció körülményei a szakember számára jól ismertek. Előnyös eljárási mód során vizes nátrium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofuránt szobahőmérsékleten alkalmazunk.

A reakcióhőmérséklet általában 0-25°C és a reakcióidő 15 perc - 2 óra.

Az akrilát észtert redukálva az allil-alkoholt kapjuk. Az ezen transzformációra alkalmazott redukálószer a szakember számára ismert és alkalmasnak kell lennie az észter funkció vagy a karbonsav funkció szelektív redukálására a megfelelő karbinollá valamely kettőskötés jelenlétében. Előnyös redukálószerek a diizobutil-aluminium-hidrid (DIBAL-H) hexánban, tetrahidrofurában, dietil-éterben, diklór-metánban vagy azok keverékében elkészített oldata. Előnyösen úgy járunk el, hogy az akrilát-metil-észter tetrahidrofuránban elkészített oldatát 0 - -78°C, előnyösen -60 - -70°C hőmérsékletre hűtjük, a hexánban oldott DIBAL-H-t az oldathoz adjuk és az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. A reakcióidő 2-24 óra.

Az allil-alkohol a kívánt ailil-primer aminná alakítható a szakirodalomból ismert allil-hidroxil-csoport allil-primer-amino csoporttá történő kicserélésére alkalmas eljárásokat használva. Az előnyös laboratóriumi eljárás magába foglalja az imidoszármazék, előnyösen a ftálimid direkt képződését és az imidocsoport ezt követő hasítását primer aminocsoporttá. Az imidoszármazék az allil-alkohol megfelelő imiddel (például ftálimid, szukcinimid vagy maleimid) történő kezeléssel triaril-foszfin (például trifenil-foszfin) vagy valamely trialkil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát valamely aprotikus szerves oldószerben

62.116/SM (például tetrahidrofurán vagy dioxán) elkészített oldatának jelenlétében könynyen előállítható. A reakciót 0-70°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten 1-24 óra idő alatt végezzük. Az imidoszármazékot előnyösen hidrazinnal hasítjuk, valamely szerves oldószerben, így valamely alkanolban (etanol) reflux hőmérsékleten (50-100°C) és a reakcióidőt 30 perc -10 óra időtartamban választjuk meg. A hidrazinos kezelés után a reakcióelegyhez előnyösen valamely savat (például sósavat) adunk és ily módon a savaddíciós sót kapjuk. Az imido funkció hasítására más reagenseket is használhatunk. Az imidet például valamely erős ásványi savval, például sósavval vagy kénsavval vagy sósav és ecetsav keverékével melegíthetjük. Olyan savakat - mint például hidrogén-bromid -, melyek az olefin kötéssel szemben reaktívak, nem használhatunk. A végterméket ismert módon tisztítjuk és savaddíciós só formájában önmagában ismert tisztítási eljárásokat alkalmazva különítjük el.

Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be anélkül azonban, hogy igényünket azokra korlátoznánk.

1. példa (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin HCI előállítása

A művelet: Etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-p-fluor-fenil-butirát előállítása g p-fluor-fenil-vajsav 349 ml terc-butil-acetátban elkészített oldatát 1,77 ml perklórsavval kezeljük, majd az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az oldatot ezután 48 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 350 ml térfogatú vízbe vezetjük és a terc-butil-észtert éterrel kirázva különítjük el világossárga olaj formájában. 22,74 g diizopropil-aminból és 143,7 ml (1,6 molos) n-butil-lítium 200 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatából lítium-diizopropil-amid oldatot állítunk elő, ezt az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük és lassan 26,76 g terc-butil-p-fluor-fenil-butirát 100 ml tetrahidrofuránban elkészített olda62.116/SM • · «

- 7 - .··. :.:. :

tát adagoljuk hozzá. 1 óra elteltével 12,19 g etil-kloroformát 100 tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk az elegyhez és a keverést 24 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, hígított vizes sósavval semlegesítjük és éteres kirázással izolálva 32,27 g narancs színű olajat különítünk el.

B művelet: Etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-2-(difluor-metil)-p-fluor-fenil-butirát előállítása

32,14 g nyers etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-p-fluor-fenil-butirát 400 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatához 19,81 g nátrium-terc-butoxidot adunk.

A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 45°C-ra melegítjük és az elegyhez gyorsan 15 percen át CICHF₂ gázt adunk. A keverést 1 órán keresztül CICHF₂ atmoszférában folytatjuk és a hőmérsékletet szobahőmérsékletre állítjuk be. A reakcióelegyet ezután víz/sóoldatba öntjük és a nyersterméket éteres extrakcióval elkülönítve 34,55 g narancssárga olaj terméket kapunk.

C művelet: (E)-etil-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-akrilát előállítása

30,28 g etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-2-(difluor-metil)-p-fluor-fenil-butirát 168 ml trifluor-ecetsavban elkészített oldatát 1 órán át keverjük, majd a feles mennyiségű trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A 25,82 g súlyú párlási maradék olajat 230 ml tetrahidrofuránban oldjuk és lassan 80 ml 2 molos NaOH-val kezeljük oly módon, hogy a pH érték ne emelkedjen 7,02 fölé. Az adagolás befejezése után az oldatot további 15 percen át keverjük, majd a terméket éterbe kirázzuk. Az étert lepároljuk és a párlási maradékot rövid szilikagél oszlopon keresztül szűrjük 5% etil-acetátot könnyű petróleumban alkalmazva, mint oldószert. Az oldószer eltávolítása után lényegében tiszta terméket kapunk, 15,75 súlyú világos narancs színű olaj formájában.

62.116/SM

D művelet: (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil alkohol előállítása

15,70 g (E)-etil-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-akrilát 350 ml hexánban elkészített oldatát -10°C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldatot diizobutil-aluminium-hidrid 1 molos -196 ml térfogatú - hexános oldatával kezeljük. Az oldatot 90 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 10°C hőmérsékletre hűtjük és 196 ml metanollal és 245 ml 6 molos vizes sósavval konszekutive kezeljük. Az oldathoz vizet adagolunk és a terméket éteres extrakcióval elkülönítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 11,36 súlyú csaknem tiszta alkohol származékot kapunk.

E művelet: (E)-1-fluor-2-(p-fluor-fenetil)-3-ftálimido-propén előállítása

11,36 g (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-alkohol, 8,43 ml ftálimid és 15,3 g trifenil-foszfin 400 ml tetrahidrofuránban egyesített oldatát 0°C-ra hűtjük és 9,99 g dietil-azo-dikarboxilát 50 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatával kezeljük. A keverést 1 napon keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk, majd az oldatot bepárolva 30 g súlyú narancs színű pasztát nyerünk. Szilikagélen történő kromatografálást (20% etil-acetát petroléterben mint eluens) alkalmazva a tiszta terméket világossárga színű termék formájában különítjük el. Tömeg:

13,9 g.

F művelet: (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin HCI előállítása

0,26 g (E)-1-fluor-2-(p-fluor-fenetil)-3-ftálimido-propén és 80 mg hidrazin-hidrát 5 ml etanolban elkészített oldatát 2,5 órán keresztül forraljuk. Az oldathoz 1,2 ml 6N sósavat adunk és az elegyet szárazra pároljuk. A párlási maradékot 10 ml nátrium-hidroxidban oldjuk és a nyers amint éteres extrakcióval elkülönítjük. A kapott terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 194 mg di-terc-butil-dikarbonáttal kezeljük. Az oldatot 2 órán keresztül forraljuk, majd a nyers N-Boc származékot éteres kirázással elkülönítjük. Szilikagélen történő

62.116/SM ·· · · kromatográfiás tisztítás (25% etil-acetát petroléterben) után 180 mg tömegű tiszta terméket kapunk csaknem színtelen olaj formájában. Az olajat 12 ml sósavval telített éterben oldjuk és 1 napon át állni hagyjuk. Szűrés után a cím szerinti vegyületet színtelen lemezkék formájában különítjük el. Tömeg: 230 mg. Op.: 131°C.

A találmány tárgya eljárás Alzheimer kór kezelésére oly módon, hogy a betegnek transzdermálisan terápiásán hatékony mennyiségű (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk. A „beteg” kifejezést melegvérű emlősökre, így emberekre értjük, melyek Alzheimer kórban szenvednek.

Az Alzheimer kór, más néven az Alzheimer típusú szenilis demencia a presenil degeneratív demencia egy formája, melyet az agy frontális és occipitális atrófiája okoz. Az Alzheimer kór magába foglalja a memória progresszív elvesztését, az intellektuális funkciók zavarát, apátiát, beszéd és mozgászavarokat és dezorientációt. A betegség lefolyási ideje néhány hónaptól 5 évig tart, a kezdeti fázistól számított progressziótól az intellektuális funkciók teljes elvesztéséig. A diagnosztizálásban jártas szakember standard diagnosztikai eljárások és tesztek alapján pontosan képes meghatározni azokat a betegeket, melyek Alzheimer kórban szenvednek.

A találmány szerint az Alzheimer kórban szenvedő betegek hatékony kezelése során a memória progresszív elvesztése, az intellektuális funkciók zavara, az apátia, a beszéd és mozgászavarok és a dezorientáció lelassul, megszakad, szünetel vagy leáll. A kezelés nem eredményezi szükségszerűen a betegség eltűnését vagy a betegség regresszióját normál gondolkodási állapotba.

62.116/SM ·· · *

- 10Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatékony mennyisége az a mennyiség, amely egyszeri vagy többszöri dózisban történő adagoláskor szabályozza az Alzheimer megbetegedést úgy, hogy a memória progresszív elvesztése, az intellektuális funkciók zavara, az apátia, a beszéd és a mozgászavarok és a dezorientáció lelassul, megszakad, késlekedik vagy leáll.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatékony mennyisége az átlagos diagnosztizáló szakember számára könnyen meghatározható ismert technikákat és az analóg körülmények között kapott eredményeket felhasználva és alkalmazva. A terápiásán hatékony mennyiség vagy a dózis meghatározását számos faktor befolyásolja, melyet a diagnosztának figyelembe kell vennie. Ilyenek például a beteg mérete, kora és általános egészségi állapota, a betegség súlyossága, az individuális egyén válasza a kezelésre, az adagolás módja, a beadandó gyógyszerkészítmény bioavailabilitásának karakterisztikája, a választott dózistartomány, a kísérő medikációk és más fontos körülmények.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatékony mennyisége 0,001 mg/kg/nap -1,0 mg/kg/nap, előnyösen 0,001 mg/kg/nap - 0,25 mg/kg/nap.

Az Alzheimer kórban szenvedő betegek kezelése során az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját bármilyen olyan formában vagy módon adhatjuk be, mely a hatékony mennyiségben a vegyület bioavailabilitását biztosítja. Előnyösen alkalmazható a transzdermális adagolás is. A gyógyszertechnológiában járatos szakember könnyen képes megválasztani az adagolás megfelelő formáját és módját, a

62.116/SM

- 11 kiválasztott vegyület jellemzőitől, a betegség előrehaladottságától és más fontos faktoroktól függően.

A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy valamely gyógyászatilag elfogadható kompozícióban gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal vagy higítóanyagokkal kombinálva adhathuk, az adagok nagyságát és a készítmények természetét az alkalmazott vegyület oldhatósága és kémiai tulajdonsága, a választott adagolási mód és a standard gyógyszerészeti gyakorlat határozza meg. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is hatékonyak, de formulázhatók és gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmény formájában adhatók, a stabilitásnak, a gyógyszerkészítés során a kényelmes kristályosításnak és a megnövekedett oldékonyságnak megfelelnek.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a gyógyszertechnológiában ismert módon állítjuk elő. A vivő- vagy higítóanyagok szilárdak, félszilárdak vagy folyékonyak, melyek eszközként vagy közegként szolgálnak a hatóanyag beviteléhez. Alkalmas vivő- vagy hígító anyagok a gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismertek.

A találmány szerinti vegyületek orálisan is adhatók, például valamely inért higítóanyaggal vagy vivőanyaggai elkeverve. A találmány szerinti vegyületeket zselatin kapszulákba tölthetjük vagy tablettává formulázhatjuk. Orális terápiás adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket higítóanyagokba építjük és tablettákat, pasztillákat, kapszulákat, elixíreket, szuszpenziókat, szirupokat, ostyákat, rágógumikat állítunk elő. Ezek a készítmények legalább 0,1% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak hatóanyagként, de a hatóanyag mennyisége a dózisformától függően 0,2-20 tömeg% között változhat dózisegységenként. A találmány szerinti vegyületek mennyiségét a gyógyszer62.116/SM

- 12készítményekben úgy állítjuk be, hogy megfelelő dózist kapjunk. Előnyösen a gyógyszerkészítmények orális dózisegység formánként 0,025-25 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.

A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák egy vagy több adjuvánst tartalmaznak: kötőanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, tragakant gumit vagy zselatint; higítóanyagokat, így keményítőt vagy tejcukrot; dezintegráló szereket, így alginsavat, Primogélt, búzakeményítőt: lubrikánsokat, így magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; glidánsokat, így kolloziális szilicium-dioxidot; édesítőszereket, így szacharózt vagy szacharint; ízanyagokat, így borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancs aromát. Ha kapszulát alkalmazunk dózisegységként, az a fenti típusú anyagokon túlmenően valamely folyékony vivőanyagot, így polietilén-glikolt vagy zsírsav olajat is tartalmaz. Más dózisegység formák más, különböző anyagokat tartalmaznak, melyek a dózisegység fizikai formáját modifikálják, ilyenek például a bevonóanyagok. A tablettát vagy a pirulát cukorral, shellakkal vagy más enterikus bevonóanyaggal alakíthatjuk bevonatos (kabátos) tablettává. A szirupok szacharózt és édesítő anyagokat, továbbá bizonyos konzerváló szereket, festékeket, színező- és ízanyagokat tartalmaznak a hatóanyagon túlmenően. A gyógyszerkészítés során alkalmazott különböző anyagok gyógyszerészetileg tiszták és a használt mennyiségben nem toxikusak.

Parenterális terápis adagolás, így intramuszkuláris, intravénás és szubkután célokra a találmány szerinti vegyületeket oldatokba vagy szuszpenziókba visszük. Ezek a készítmények legalább 0,01% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, de ez az érték 0,01 és 50 tömeg% között változhat. A találmány szerinti vegyületek mennyisége ezekben a kompozíciókban olyan, hogy megfelelő dózisegységet érjünk el. Előnyös készítmények és preparátumok azok,

62.116/SM

- 13melyekben a parenterális dózisegység 0,01-10 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz.

Az oldatok vagy szuszpenziók további adjuvánsokat tartalmazhatnak, így steril higítóanyagokat, mint például a víz injekciós célokra, sóoldatot, fixált olajokat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket, antibakteriális szereket, így benzil-alkoholt vagy metil-parabént, antioxidánsokat, így aszkorbinsavat vagy nátrium-biszulfitot, kelátképző szereket, így etilén-diamin-tetraecetsavat, puffereket, így acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, a tonicitás beállítására szolgáló szereket, így nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket ampullákba, azonnal felhasználható fecskendőkbe vagy multiplex dózisokat tartalmazó műanyag vagy üveg ampullákba töltjük.

A találmány szerinti vegyületek bőrön át is adhatók. Ezeket a készítményeket az adagolandó vegyületet tartalmazó egyszerű oldatkészítéssel állítjuk elő oly módon, hogy olyan alkalmas oldószert választunk, mely meggyorsítja a bőrön át történő abszorpciót. Ilyen oldószerek az etanol vagy a dimetil-szulfoxid (DMSO) higítóanyaggal elkeverve vagy higítóanyag nélkül. Előnyös bőrön át történő adagolási módot transzdermális eszközökkel valósíthatunk meg.

A transzdermális eszközök felhasználása során a figyelembe veendő tényezők jól ismerek. Ilyenek a hatóanyag optimális szintje a készítményben, amellyel a megfelelő terápiás válasz elérhető, a kioldó rendszer anyagainak az alkalmazás megkívánta fizikai és kémiai tulajdonságainak inherens restrikciója, a kioldó rendszerből a gyógyászatilag aktív vegyület kioldódásának kinetikája és mechanizmusa, a gyógyászatilag aktív anyag eltávozásának mechanizmusa és sebessége a betegből.

62.116/SM

- 14*· <

A transzdermális eszközök általában az adagolandó vegyületet és valamely higítószert általában valamely polimer anyagot kombinálva tartalmaznak oly módon, hogy a gyógyászatilag aktív vegyület kioldódása meghatározott sebességgel és egy specifikus időtartam alatt történjen. A transzdermális eszközök rétegeitek és valamely tartótelemből, a hatóanyagot tartalmazó tartályból, és egy adhézív rétegből állnak oly módon, hogy az eszköz a bőrre vagy a száj nyálkahártyájára tapadjon.

A tartóelemek a megfelelő megválasztása a szakirodalomból jól ismert.

A tartóelemek általában a hatóanyag számára áthatolhatatlanok és a transzdermális eszköz egyik külső felületét alkotják.

A tartály a transzdermális eszközben a hatóanyag valamely adagját tartalmazza, erre a funkcióra számos szerkezet használható fel. A tartály fallal bevont konténer, amelyben a találmány szerinti vegyület folyékony, szilárd, szuszpenzió, oldat formában vagy valamely polimer mátrixba beépítve van jelen. A mátrixban jelenlévő hatóanyag kioldódásának sebességét a mátrix szabályozza oly módon, hogy a kioldódás mikropórusos folyással vagy diffúzióval történik. A tartály mikrokapszulák halmazából állhat, a mikrokapszulákban lévő hatóanyag a szilárd vagy mikropórusos mátrixból oldódik ki. A tartály olyan polimer mátrixot is magában foglalhat, amelyre a találmány szerinti vegyületek abszorbeálnak. A tartályt permeábilis anyagból állítjuk elő vagy a tartály egyik oldala permeábilis anyagból készül, amely a vegyület áthatolását lehetővé teszi. A tartály a hatóanyag kioldódását szabályozó anyagokból, így mikrokapszulákból, rétegekből vagy konténerekből is állhat.

A transzdermális eszköz valamely permeábilis membránt tartalmaz, amely meghatározza a hatóanyag kioldódásának sebességét, ilyen membránok a szakirodalomból jól ismertek. A membránok által szabályozott hatóanyag

62.116/SM • · ·«

- 15felszabadulás mikroporózus folyással, membránon keresztül történő diffúzióval vagy a viszkózus folyás indukálta nyomással történhet.

Különböző transzdermális eszközöket ismertet a 3,742,951, a 3,797,494, a 3,996,934 és a 4,031,894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Ezen leírásokban ismertetett eszközök általában valamely tartóelemet tartalmaznak az eszköz egyik felén, a hatóanyag számára permeábilis adhézív réteget az eszköz másik oldalán és legalább egy tartályt a két felület között, amely a hatóanyagot tartalmazza. Más változat szerint a hatóanyagot mikrokapszulák tartalmazzák, melyek a permeábilis adhézív rétegben vannak elszórva. A hatóanyag a tartályból vagy a mikrokapszulákból folyamatosan szabadul fel a membránon keresztül és ez a membrán vagy közvetlen kapcsolatban van a bőrrel vagy a nyálkahártyával vagy valamely aktív permeábilis szeren keresztül kötődik a bőrhöz vagy a nyálkahártyához. Mikrokapszulák esetében a mikrokapszulázó szer membrán funkciót lát el. Amikor a hatóanyag a bőrön át abszorbeálódik, annak adagolása szabályozottan és előre meghatározott folyási sebességgel történik.

A 3,921,636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan transzdermális eszközt ismertet, amelyhez nem szükséges membrán és amely a hatóanyagot mátrix vázba beépítve tartalmazza, mely mátrix vázból a hatóanyag a kívánt grádienssel állandó és szabályozott sebességgel szabadul fel. Ezekben a rendszerekben legalább két típusú kioldódás ismeretes. A mátrix vázból a hatóanyag felszabadulási diffúzióval vagy mikroporózis folyással történik. A kioldódás sebessége szabályozható. A kioldódás diffúzióval történik ha a mátrix váz nem porózus. A gyógyászatilag aktív anyag oldódik abban és a mátrix vázon magán keresztül diffundál. Mikroporózus folyással történő hatóanyag felszabadulás oly módon történik, hogy a hatóanyag a mátrix váz póru62.116/SM ····

- 16saiban jelenlévő folyékony fázisból szabadul fel. A kioldódás sebessége szabá lyozható és ily módon az adandó dózis mennyisége beállítható.

A következő példákban a (E)-p-(fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin adagolására alkalmas transzdermális eszközök előállítását mutatjuk be, anélkül azonban, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. A példákban használt kifejezésekben „g” jelentése gramm; „pg” jelentése mikrogram; „mmol” jelentése millimol; „ml” jelentése milliliter; „°C” jelentése Celsius fok; „HPLC” jelentése nagynyomású folyadékkromatográfia; a „pl” jelentése mikroliter; „cm” jelentése . centriméter; „cm²” jelentése négyzetcentiméter; „mm jelentése milliméter; „m” jelentése moláris; „nm” jelentése nanométer, „hr” jelentése óra.

2. példa (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin előállítása

26,5 g (0,113 mmol) (E)-p-(fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin sósavas sót vízben oldunk. Az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és hexánnal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva olaj formájában 22,38 g cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H NMR (CDCI₃) δ 1.20 (s, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.73 (m, 2H); 3.13 (m, 2H), 6.55 (d, J=80.0, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.16 (m, 2H);

¹³C NMR (CDCI3) δ 161.31 (d, J_CF = 243.2); 145.36 (d, J_CF = 255.2), 137.15 (d J_c,f = 2.8), 129.65 (d, J_CiF = 8.3), 123.50 (d, J_{C F} = 3.7), 115.01 (d, J_{C F} = 20.4), 41.58 (d, J_Cif = 9.2), 33.40 (d, J_C,_F = 2.8), 26.83 (d, J_c,_f = 3.7).

62.116/SM ·» « • · • ·*

- 17* · *··· ·· t

3. példa (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint tartalmazó transzdermális eszköz előállítása (E)-p-(fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint és National Starch Duro-Tak 1074 típusú mátrixot elegyítünk; ily módon 10%, 20%, 30%, 40% és 50% (tömeg/tömeg) hatóanyag tartalmú hatóanyag/mátrix terméket kapunk. A hatóanyag szolubilizálása után a hatóanyag/mátrix terméket Láb hand Coater-t használva polietilénnel vonjuk be. A bevonatot 50°C hőmérsékleten 15 percen keresztül szárítjuk. A szubsztrát réteget a hatóanyag/adhézív bevonat tetejére helyezzük és a légbuborékokat rázással eltávolítva 10%, 20%, 30%, 40% és 50% (tömeg/tömeg) hatóanyag tartalmú mátrix lemezeket kapunk, melyeket szeletekre formálunk.

4. példa

Az (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin bőr permeabilitási tanulmányozása

Az (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin bőrbehatolási képességét 37°C hőmérsékleten Franz diffúziós cellákban (FDC-400 modell, Crow Glass Co.) szőrtelenített egérbőrőn és oldószeres közegben pH = 7 értékű vizet használva az M. Mahjour és munkatársai, J. of Controlled Release 14, 243-252 (1990) irodalmi helyben leírtak szerint határtoztuk meg. A szőrmentes egérbőrt 6 hetes szőrtelen egerekből (Charles River Co.) nyertük és a diffúziós cellára helyeztük. A bőr dermális oldalát 100 μΙ, 150 μΙ és 200 μΙ (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin telített vizes oldatával vontuk be. Az (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin telített vizes oldatának sűrűsége 1,124 g/ml. A hatóanyag koncentrációját az oldószeres közegben nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárást alkalmazva, 4, 8, 12, 24 és 28 óránként mértük. A nagynyomású folyadékkro62.116/SM

- 18♦ * matográfiás eljárás órán Waters 845 rendszert, Waters WISP 712 autoinjektorral, Waters 600E pumpável és Waters 486 UV detektorral végeztük. Oszlopként DuPont Zorbax Rx C8 4,6 mm széles és 25 cm hosszú kolonnát használtunk, az izokratikus elúcióra 78%-os 0,05 molos nátrium-foszfát oldatot alkalmaztunk, melyet pH = 2,9 értékre állítottunk be foszforsavval és 22%-os aceto-nitrillel. A folyási sebességet 1,5 ml/percre állítottuk be és a detektálást 265 nm-en végeztük.

Az 1. táblázat az (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin bőrbehatolási tanulmányozásának eredményeit foglalja össze.

1. Táblázat

Idő (óra)	Hatóanyag kioldódás 100 μΙ-nél (pg/cm²)	Hatóanyag kioldódás 150 μΙ-nél ^g/cm²)	Hatóanyag kioldódás 200 μΙ-nél ^g/cm²)
Minta 1	Minta 2	Minta 3	Minta 1	Minta 2	Minta 3	Minta 1	Minta 2	Minta 3
4	4798.10	4592.82	4508.32	6391.68	5464.09	4582.53	6234.36	6256.11	5723.97
8	9626.69	8763.95	8688.90	10014.32	9400.18	8276.54	10874.62	11033.97	10298.52
12	14828.55	13221.46	12931.25	15103.49	13509.45	12146.41	15447.40	15865.07	14819.20
24	24613.43	21888.35	21243.35	25527.66	21762.32	20271.37	24634.65	25613.63	23934.88
28	29029.84	25982.51	24795.02	30164.52	25183.02	23683.37	28760.30	30068.48	27996.68
Bőrbeha- tolás sebes- sége	974.06	859.01	815.96	976.51	796.97	773.67	903.37	956.15	893.90
Átlagos ± standard érték	883.01 ±81.74	849.05 ±111.00	917.81 ±33.54

62.116/SM * ·

- 19• · · · ·· « · • « · · » · «« · «

5. példa (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint tartalmazó transzdermális eszköz tanulmányozása a bőrbe történő abszorpciónál A bőr permeábilis kísérleteket olyan transzdermális eszközzel végeztünk, amely 10%, 20%, 30%, 40% és 50% (tömeg/tömeg) hatóanyag/mátrix (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint tartalmazott. A kísérleteket 37°C hőmérsékleten Franz diffúziós cellát alkalmazva (FDD-400 modell, Crown Glass Co.) szűrtelenített egérből és pH = 7 értékű vizet, mint oldószert használva az M. Mahjour és munkatársai, J. of Controlled Release 14, 243-252, (1990) irodalmi helyen leírtak szerint végeztük. Szőrtelenített egérbőrként 6 hetes egérbőrt használtunk, melyet a diffúziós cellára illesztettük. A transzdermális eszköz 10%, 20%, 30%, 40% és 50% (tömeg/tömeg) (E)-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint tartalmazott a mátrixban. Az eszközt a bőr dermális oldalára helyeztük. A hatóanyag kioldódását a közegből nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel mértük a 4. példában leírtak szerint és a permeabilitás sebességét meghatároztuk. Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. Táblázat

Hatóanyag/mátrix	Bőrbehatolás sebessége ± standard eltérés
(tömeg/tömeg)	(pg/cm²/óra)
10%	7.60 ± 0.87
20%	36.73 ±2.11
30%	96.78 ± 8.55
40%	181.16± 10.35
50%	249.16 ± 15.04

62.116/SM

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Transzdermális eszköz, amely valamely mátrix vázat, tartóelemet és (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális eszköz, amelyben a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só a sósavas, hidrogénbromidos, szulfonsavas, kénsavas, foszforsavas, salétromsavas, maleinsavas, fumársavas, benzoesavas, aszkorbinsavas, pamoasavas, borostyánkősavas, metánszulfon savas, ecetsavas, propionsavas, borkősavas, citromsavas, tejsavas, almasavas, mandulasavas, fahéjsavas, palmitinsavas, itakoniksavas és benzolszulfon savas sók bármelyike.
3. A 2. igénypont szerinti transzdermális eszköz, amely (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin-sósavas sót tartalmaz.
4. Transzdermális eszköz, amely tartóelemet, permeábilis réteget, valamely tartályt és (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
5. A 4. igénypont szerinti transzdermális eszköz, amely sóként a sósavas, hidrogénbromidos, szulfonsavas, kénsavas, foszforsavas, salétromsavas, maleinsavas, fumársavas, benzoesavas, aszkorbinsavas, pamoasavas, borostyánkősavas, metánszulfonsavas, ecetsavas, propionsavas, borkősavas, citromsavas, tejsavas, almasavas, mandulasavas, fahéjsavas, palmitinsavas, itakoniksavas és benzol-szulfonsavas sók bármelyikét tartalmazza.
6. Az 5. igénypont szerinti transzdermális eszköz, amely sóként (E)-2-(p -fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin-sósavas sót tartalmaz.

62.116/SM

- 21 ··
7. Alzheimer kór kezelésére alkalmas transzdermális eszköz, amely valamely mátrix vázat, tartótelemet és (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
8. A 7. igénypont szerinti transzdermális eszköz, ahol a gyógyászatilag elfogadható só a sósavas, hidrogénbromidos, szulfonsavas, kénsavas, foszfor savas, salétromsavas, maleinsavas, fumársavas, benzoesavas, aszkorbinsavas, pamoasavas, borostyánkősavas, metánszulfonsavas, ecetsavas, propion· savas, borkősavas, citromsavas, tejsavas, almasavas, mandulasavas, fahéjsa vas, palmitinsavas, itakoniksavas és benzol-szuifonsavas sók bármelyike.
9. A 8. igénypont szerinti transzdermális eszköz, amely (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin-sósavas sót tartalmaz.
10. Alzheimer kór kezelésére alkalmas transzdermális eszköz, amely valamely tartótelemet, permeábilis réteget, tartályt és (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
11. A 10. igénypont szerinti transzdermális eszköz, amely sóként a sósavas, hidrogénbromidos, szulfonsavas, kénsavas, foszforsavas, salétromsavas, maleinsavas, fumársavas, benzoesavas, aszkorbinsavas, pamoasavas, borostyánkősavas, metánszulfonsavas, ecetsavas, propionsavas, borkősavas, citromsavas, tejsavas, almasavas, mandulasavas, fahéjsavas, palmitinsavas, itakoniksavas és benzol-szuifonsavas sók bármelyikét tartalmazza.
12. A 11. igénypont szerinti transzdermális eszköz, amelyben a só (E)-2 -(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin-sósavas só.