CN103980184A - 哌啶化合物、含有该化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了哌啶化合物及其可药用盐、一种用于治疗胃肠疾病的包括有效量的外消旋或对映异构体富集的哌啶化合物的药物组合物，以及一种治疗哺乳动物中胃肠疾病的方法。

Description

哌啶化合物、含有该化合物的药物组合物及其用途
本申请要求2008年10月14日提交的美国专利申请No.61/105070的优先权；本申请是2011年4月14日提交的发明名称为“哌啶化合物、含有该化合物的药物组合物及其用途”的中国专利申请No.200980140895.6的分案申请。
技术领域
本发明主要涉及一种哌啶化合物及其可药用盐，一种用于治疗胃肠疾病的包括有效量的外消旋或对映异构体富集的哌啶化合物的药物组合物，以及一种治疗哺乳动物胃肠疾病的方法。更具体地，本发明涉及外消旋或对映异构体富集的O-氨基甲酰基(O-carbamoyl)及羟基哌啶化合物及其可药用盐，它们可用于治疗肠道易激综合征(irritable bowel syndrome)(IBS)、胃动力障碍(gastric motility disorder)和内脏痛。
背景技术
许多报道已经公开了哌啶化合物可有效用于控制多种胃肠疾病，特别是肠道易激综合征和胃动力障碍。
例如，顺-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(通用名：西沙必利(Cisapride))作为胃肠蠕动增强剂或胃肠促动力剂已被广泛用于临床领域，并且在许多专利(WO2005/092882、WO1999/055674、WO2005/021539、WO04/026868、WO04/094418、WO99/02494)中公开了作为解决胃肠疾病的治疗性药物的其他哌啶化合物。
对于应用哌啶化合物治疗胃肠疾病方面的积极研究和开发工作仍在继续。
发明内容
某些实施方案提供一种哌啶化合物和/或其药学上可接受的盐、一种用于治疗胃肠疾病的包括有效量的哌啶化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及一种治疗哺乳动物疾病例如肠道易激综合征(IBS)、胃动力障碍和/或内脏痛的方法。
某些实施方案提供一种通过对需要肠道易激综合征(IBS)或胃动力障碍治疗的哺乳动物给予有效量的由以下结构式(I)表示的外消旋或对映异构体富集的哌啶化合物、特别是由以下结构式(IV)和(V)表示的化合物，以及一种药学上可接受的载体来治疗哺乳动物疾病的方法。
某些实施方案提供哌啶化合物和/或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗哺乳动物胃肠疾病(例如肠道易激综合征(IBS)、胃动力障碍、便秘和/或内脏痛)的用途。
某些实施方案提供哌啶化合物和/或其药学上可接受的盐制备用于预防和/或治疗哺乳动物胃肠疾病(例如肠道易激综合征(IBS)、胃动力障碍、便秘和/或内脏痛)的药物组合物的用途。
具体实施方式
通过参照以下详细描述可更好地理解本发明，从而能够容易地对本发明、及由本发明所带来的许多优点进行更完整的理解。
在一个实施方案中，提供了由以下结构式(I)表示的哌啶化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
m是整数1或2；
n是0-2的整数，优选0；
A选自苯基和苯并咪唑基，其中所述苯基可被一个或多个相同或不同的独立地选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、氨基和卤素的基团所取代，所述苯并咪唑基可被一个或多个相同或不同的独立地选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、卤素和桥氧基(oxo)的基团所取代。
X是羟基或OCONR1R2，其中R1和R2可相同或不同，并且独立地选自氢、C1-C6直链或支链烷基、苄基和5-7元环或杂环化合物，所述环或杂环化合物可被一个或多个相同或不同的独立地选自C1-C6烷基的基团所取代，或者R1和R2可与它们所连接的氮原子一起构成一个5-7元杂环化合物；并且
B选自苯基、苯氧基、噻吩基和萘基，其中所述苯基、苯氧基、噻吩基或萘基可被一个或多个相同或不同的独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、甲磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、C1-C6直链或支链烷基以及C1-C6直链或支链烷氧基的基团所取代。
在所述取代基的定义中，所述烷基可选自甲基、乙基、直链或支链丙基、直链或支链丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苄基。所述卤素选自氟、氯、溴和碘原子。
在一个实施方案中，结构式(I)中的取代基A可以是苯基，所述苯基可被一个或多个相同或不同的独立地选自氢、卤素、氨基、C1-C6直链或支链烷基或者C1-C6直链和支链烷氧基的基团所取代。
取代基A可由结构式(II)表示：
其中R3是取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基。
当结构式(I)中的取代基A具有结构式(II)时，所述哌啶化合物由以下结构式(IV)表示：
其中m、n、X、B和R3如上所定义。
具有化学式(IV)的化合物的实例可包括4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(4-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-氯苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-苯乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3,4-二氯苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3,4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3,4-二氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-噻吩-2-基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐(4-amino-5-chloro-N-[[1-(3-hydroxy-3-thiophen-2-ylpropyl)piperidin-4-yl]methyl]-2-methoxybenzamide:hydrochloride)；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[4-(4-氟苯基)-3-羟丁基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[5-(4-氟苯基)-3-羟戊基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[4-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-5-(4-氟苯基)戊-3-基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐；
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(4-氟苯氧基)丙-2-基]3,5-二甲基哌啶-1-羧酸酯：盐酸盐；
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(4-甲氧基苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2,3-二氯苯氧基)丙-2-基]氮杂环庚烷-1-羧酸酯：盐酸盐；([1-[4-[[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]methyl]piperidin-1-yl]-3-(2,3-dichlorophenoxy)propan-2-yl]azepane-1-carboxylate:hydrochloride)
4-氨基-5-氯-N-[[1-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯；
(R)-[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯；
(S)-[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯；
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]哌啶-1-羧酸酯；和
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,5-二氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺。
在另一个实施方案中，取代基A可以是苯并咪唑基，所述苯并咪唑基可被一个或多个相同或不同的独立地选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、卤素和桥氧基的基团所取代。
结构式(I)中的取代基A由结构式(III)表示：
其中R4是C1-C6直链或支链烷基，或者是可被取代或未被取代的C3-C7环烷基。
当结构式(I)中的取代基A具有结构式(III)时，所述哌啶化合物由以下结构式(V)所表示：
具有化学式(V)的化合物的实例可包括[1-(2-甲基苯氧基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯([1-(2-methylphenoxy)-3-[4-[[(2-oxo-3-propan-2-ylbenzimidazole-1-carbonyl)amino]methyl]piperidin-1-yl]propan-2-yl]carbamate)；
N-[[1-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐(N-[[1-[2-hydroxy-3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperidin-4-yl]methyl]-2-oxo-3-propan-2-ylbenzimidazole-1-carboxamide:hydrochloride)；
N-[[1-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐；
N-[[1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐(N-[[1-[3-(4-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]methyl]-3-methyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxamide:hydrochloride)；
3-乙基-N-[[1-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐；
[1-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[1-(4-氟苯氧基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[1-(4-甲氧基苯氧基)-3-[4-[[(3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[1-[4-[[(3-乙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[1-(4-氯苯氧基)-3-[4-[[(3-乙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐；
3-环丙基-N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐；
[3-[4-[[(3-环丙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]-1-苯丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[1-(4-氟苯基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[1-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
N-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐；
[1-(4-氟苯基)-2-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[[2-[4-[[(3-环丙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
[1-[4-[[(3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸酯；
N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺；和
[3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-苯丙基]氨基甲酸酯。
依照本发明的一个实施方案，由结构式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐可通过以下步骤制备，该制备始于由结构通式(VI)表示的氨基醇化合物：
其中A、B、m和n如上所述。
下面将详细描述用于制备由以下结构通式(VII)表示的O-氨基甲酰基化合物的方法：
其中A、B、R1、R2、m和n如上所述。
由结构通式(VII)表示的O-氨基甲酰基化合物通过以下方式制备：使由结构通式(VI)表示的氨基醇与1,1’-羰基二咪唑(CDI)反应，然后与由以下结构通式(VIII)表示的胺碱反应：
NH R1R2(VIII)
其中R1和R2如上所述。
此方法的概述如以下反应方案1所示。
反应方案I
反应方案I中所述的反应条件详细描述如下。对于化合物(VI)到化合物(VII)的转化，起始物(VI)的浓度为约0.005-0.1摩尔，1,1’-羰基二咪唑(CDI)为约2.0-3.0当量。此反应优选在10-30℃的温度下进行。无需纯化，将所得中间体在10-30℃的温度下用1-1000当量的由结构通式(VIII)表示的胺碱处理，从而生成结构通式(VII)的化合物。对于该甲氨酰化反应，可使用醚溶剂如乙醚和四氢呋喃、卤代烃溶剂如二氯甲烷和氯仿、或其混合物。
在反应方案I中，HX表示能够与所述碱的氮原子形成可药用盐的酸。用于由化合物(VII)制备化合物(IX)的酸的具体实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸(ethane sulfonic acid)、羟甲基磺酸、羟乙基磺酸等。其他酸可通过参阅“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.,1977；66(1):1-19而找到。所述制备可在例如以下的反应介质中进行：醚溶剂如四氢呋喃、醇溶剂如甲醇、酯溶剂如乙酸乙酯、卤代烃溶剂，及其混合物。推荐的醚溶剂为一种包括乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚和异丁醚的加成溶液(additionsolution)。化合物(VII)的浓度为约0.01-5摩尔的量级。
对于制备意在预防或治疗胃肠道疾病例如肠道易激综合征(IBS)、胃动力障碍和/或内脏痛的药物，结构式(I)的哌啶化合物可包括所有可能的同分异构体形式，例如消旋体形式、对映异构体形式和非对映异构体形式，以及结构式(I)的所述化合物与无机和/或有机酸或者与无机和/或有机碱的药学上可接受的加成盐。
下面将详细描述用于制备由以下结构式(X)表示的氨基醇苯甲酰胺化合物的方法：
其中B、m和n如上所述。
由结构通式(X)表示的氨基醇苯甲酰胺化合物通过以下方式制备：使由结构通式(XI)表示的哌啶苯甲酰胺与一种由以下结构通式(XII)表示的烷基卤化物、一种由以下结构通式(XIII)表示的环氧化物或者一种由以下结构通式(XIV)表示的Weinreb酰胺反应：
其中m是整数1或2，Z是卤素，且B与上文所定义的相同；
其中n是0-2的整数，优选0，且B与上文所定义的相同；以及
其中n是0-2的整数，优选0，且B与上文所定义的相同。
此过程的概括如以下反应方案II所示。
反应方案II
步骤II-1
在此步骤中，所需的结构式(XV)的哌啶化合物通过用烷基卤化物(XII)使结构式(XI)的化合物烷基化然后还原所得酮而制备。步骤II-1的反应条件的细节如下。对于化合物(XI)到化合物(XV)的转化，起始材料(XI)的浓度为约0.005-0.1摩尔，化合物(XII-1)为约1.1-3.0当量，并且碱(例如碳酸钾、碳酸铯和三乙胺)为约1.5-5.0当量。此反应优选在20-80℃的温度下进行。无需纯化，将所得中间体酮在0-30℃的温度下用1.0-10.0当量的NaBH4处理从而得到结构通式(XV)的化合物。
对于化合物(XI)到化合物(XV)的另一种转化，其中烷基卤化物由结构式(XII-2)表示，起始材料(XI)为约0.005-0.1摩尔，化合物(XII-2)为约1.1-3.0当量，并且碱(例如碳酸钾、碳酸铯和三乙胺)为约1.5-5.0当量。此反应优选在20-80℃的温度下进行。对于此反应，可使用醚溶剂如乙醚和四氢呋喃，卤代烃溶剂如二氯甲烷和氯仿，醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇，或者乙腈。
步骤II-2
在此步骤中，哌啶化合物(XVI)通过环氧化物的开环反应而制备。
步骤II-2中所述的反应条件详细描述如下。对于化合物(XI)到化合物(XVI)的转化，起始材料(XI)的浓度为约0.005-0.1摩尔，化合物(XIII)为约1.1-3.0当量。此反应优选在20-80℃的温度下进行。对于此反应，可使用醚溶剂如乙醚和四氢呋喃，卤代烃溶剂如二氯甲烷和氯仿，醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇，或者乙腈。
步骤II-3
在此步骤中，哌啶化合物(XVIII)通过以下方式制备：结构式(XI)的化合物与结构式(XIV)的Weinreb酰胺化合物进行偶联反应，然后还原所得的结构式(XVII)的酮化合物。步骤II-3中所述的反应条件详细描述如下。对于化合物(XI)到化合物(XVIII)的转化，Weinreb酰胺(XIV)的浓度为约0.005-0.1摩尔，乙烯基溴化镁为约1.1-2.0当量。接下来，将所得中间体在0-30℃的温度下用由通式(XI)表示的哌啶化合物和过量水处理，从而得到结构通式(XVII)的化合物。无需纯化，将所得中间体酮在0-30℃的温度下用1.0-10.0当量的NaBH4处理，从而得到结构通式(XVIII)的化合物。对于此反应，可使用醚溶剂如乙醚和四氢呋喃，卤代烃溶剂如二氯甲烷和氯仿，醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇，或者乙腈。
下面将详细描述用于制备由以下结构通式(XIX)表示的氨基醇苯并咪唑化合物的方法：
这里，B、R4、m和n如上所定义。
由结构通式(XIX)表示的氨基醇苯并咪唑化合物通过以下方式制备：使由结构通式(XX)表示的哌啶苯并咪唑与由以下结构通式(XII)表示的烷基卤化物或由以下结构通式(XIII)表示的环氧化物反应：
其中m是整数1或2，Z是卤素，且B与上文所定义的相同；以及
其中n是0-2的整数，且B与上文所定义的相同。
此过程的概述如以下反应方案III所示。
反应方案III
步骤III-1
在此步骤中，结构式(XXI)的哌啶化合物通过用烷基卤化物(XII)使结构式(XX)的化合物烷基化然后进行还原而制备。所述反应可在与步骤II-1中所述相同的条件下进行。
步骤III-2
在此步骤中，结构式(XXII)的哌啶化合物通过环氧化物的开环反应而制备。所述反应可在与步骤II-2中所述相同的条件下进行。
应注意，产物(I、IV或V)的立体化学仅取决于起始材料(XII或XIII)的立体化学；具有(S)-对映异构体的起始材料(XII或XIII)仅产生具有(S)-对映异构体的产物，并且具有(R)-对映异构体的起始材料(XII或XIII)仅产生具有(R)-对映异构体的产物。
基于以下实施例中所示的新哌啶化合物的治疗活性，另一实施方案提供了包括由结构式(I)表示的哌啶化合物、特别是由结构式(IV)和(V)表示的化合物作为活性成分的药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了包括有效量的由结构式(I)表示的哌啶化合物、特别是由结构式(IV)和(V)表示的化合物的药物组合物，该药物组合物用于治疗胃肠道疾病例如肠道易激综合征、胃肠蠕动障碍(如胃动力障碍)、便秘、内脏痛等。
另一个实施方案提供了治疗哺乳动物胃肠道疾病(例如肠道易激综合征(IBS)、胃肠蠕动障碍(如胃动力障碍)、便秘和内脏痛)的方法，该方法包括对需要胃肠道疾病治疗的哺乳动物给予结构式(I)化合物的组合物。
结构式(I)的化合物可用于治疗IBS特别是便秘型IBS、便秘以及与胃肠蠕动障碍相关的其他胃肠疾病，因为这些化合物可增加胃肠蠕动。
此外，结构式(I)的化合物可用于缓解由IBS和/或其他胃肠疾病引起的内脏痛，因为这些化合物可减轻与IBS等相关的内脏疼痛和不适。
结构式(I)的化合物可口服给药或非经肠给药，并且可单独给药或与常规药物载体结合给药。可适用的固体载体可包括一种或多种也可用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、药片崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，所述载体可以是与微细活性成分混合的微细固体。在片剂中，将活性成分与具有必需的压缩特性的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。所述粉剂和片剂可包含最多99％的活性成分。
合适的固体载体包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷(polyvinylpyrrolidine)、低熔点蜡和离子交换树脂。液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。
所述活性成分可溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合物中，或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其他合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂(osmo-regulator)。用于口服和非经肠给药的液体载体的合适实例包括水(特别是含有上述添加剂例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如乙二醇)和它们的衍生物，以及油(例如分级分离的椰子油和花生油)。
对于非经肠给药，所述载体还可为油脂例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于非经肠给药的无菌液体形式组合物中使用无菌液体载体。为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射的形式使用。无菌溶液也可进行静脉内给药。
口服给药可以以液体或固体组合物的形式进行。优选地，包含本发明化合物的药物组合物是单位剂量的形式，例如片剂或者胶囊剂。以这样的形式，所述组合物被再分为含有合适量的活性成分的单位剂量。所述单位剂量形式可以是包装好的组合物，例如包装好的粉剂、小瓶(vial)、安瓿(ampoule)、载药注射器或含有液体的囊剂(sachet)。或者，所述单位剂量形式可以是，例如，胶囊剂或片剂本身，或者其可以是包装形式的任何所述组合物的合适数量。待使用的治疗有效剂量可由给药医师根据被治疗的具体病症(一种或多种)以及患者的体型、年龄和反应模式来改变或调整，通常为0.5mg到750mg。
结构式(I)的化合物可以以每日0.7-7000mg的剂量给予患者。对于体重约70kg的正常成年人，将所述给药量转变为每kg体重0.01-100mg的日剂量。然而，所施用的具体剂量可根据患者的需要、患者病症的严重程度和所述化合物的活性而改变。具体情况的最佳剂量的确定必须在临床上进行，并且在本领域技术人员的能力范围之内。
另一个实施方案提供了一种哌啶化合物和/或其药学上可接受的盐对预防和/或治疗哺乳动物胃肠疾病(例如肠道易激综合征(IBS)、胃动力障碍、便秘和/或内脏痛)的用途。又一个实施方案提供了一种哌啶化合物和/或其药学上可接受的盐制备用于预防和/或治疗哺乳动物胃肠疾病(例如肠道易激综合征(IBS)、胃动力障碍、便秘和/或内脏痛)的药物组合物的用途。
借助以下实施例可更好地理解本发明，给出这些实施例是为了阐释本发明，而不应解释为限制本发明。
实施例1
4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(5.0mmol)、2-溴苯乙酮(6.0mmol)和碳酸钾(7.6mmol)的混合物在15mL乙腈中搅拌2小时。然后将该溶液在旋转蒸发器中浓缩并用乙酸乙酯稀释。然后将将混合物用盐水洗涤，将所得有机层干燥并通过柱色谱法纯化。将其溶解在乙醇(10mL)中，在0℃下加入氢化硼钠(10.0mmol)并在25℃下搅拌2小时。然后将该溶液在旋转蒸发器中浓缩并用乙酸乙酯稀释。将将混合物用盐水洗涤、干燥并真空浓缩。将剩余物用柱色谱法纯化。将得到的4-氨基-5-氯-N-((1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺溶解于二氯甲烷(MC)中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.2(m,5H),6.35(s,1H),4.95(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.3(m,3H),3.0(m,1H),2.6(m,2H),2.4(m,1H),2.2(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.6-1.4(m,2H)
实施例2
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-4’-氟苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.15(m,2H),7.1-6.95(m,2H),6.35(s,1H),4.9(m,1H),4.4(s,2H),3.9(m,3H),3.4-3.2(m,3H),3.1-2.9(m,1H),2.6-2.3(m,3H),2.3-2.1(m,1H),1.9-1.7(m,3H),1.6-1.4(m,2H)
实施例3
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(4-甲苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-4’-甲基苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3-7.1(m,4H),6.35(s,1H),4.9(m,1H),4.4(s,2H),3.9(m,3H),3.5-3.3(m,3H),3.3-3.1(m,1H),2.7(m,2H),2.6-2.5(m,1H),2.4(m,4H),1.9-1.7(m,3H),1.6-1.5(m,2H)
实施例4
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-4’-甲氧基苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.2(m,2H),6.95-6.85(m,2H),6.35(s,1H),4.9(m,1H),4.4(s,2H),3.9(m,3H),3.8(s,3H),3.4-3.2(m,3H),3.1-3.0(m,1H),2.6(m,2H),2.5(m,1H),2.3-2.1(m,1H),1.9-1.7(m,3H),1.6-1.4(m,2H)
实施例5
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-氰基苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-4’-氰基苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.65(m,2H),7.55(m,2H),6.35(s,1H),4.9(m,1H),4.45(s,2H),3.9(m,3H),3.4(m,2H),3.2(m,1H),2.95(m,1H),2.7-2.33(m,3H),2.2(m,1H),1.9-1.7(m,3H),1.6-1.4(m,2H)
实施例6
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-氯苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-4'-氯苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(m,1H),7.8(m,1H),7.3(m,4H),6.35(s,1H),4.8(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.2(m,3H),3.05-2.9(m,1H),2.6-2.3(m,3H),2.2(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.6-1.4(m,2H)
实施例7
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(4-苯基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-4’-苯基苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(m,1H),7.85(m,1H),7.6-7.3(m,9H),6.35(s,1H),5.3(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.8-3.4(m,4H),3.2-3.0(m,2H),3.0-2.7(m,2H),2.4-1.6(m,3H),1.6-1.4(m,2H)
实施例8
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-2’-甲氧基苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(m,1H),7.85(m,1H),7.6(m,1H),7.3(m,1H),7.0(m,1H),6.9(m,1H),6.35(s,1H),5.25(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H),3.6(m,2H),3.1-3.0(m,2H),2.9-2.7(m,4H),1.9-1.7(m,3H),1.7-1.4(m,2H)
实施例9
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-3’-甲氧基苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(m,1H),7.85(m,1H),7.3-7.2(m,1H),7.0-6.9(m,2H),6.85(m,1H),6.35(s,1H),4.8(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H),3.4-3.2(m,3H),3.0(m,1H),2.6(m,2H),2.4(m,1H),2.2(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.6-1.4(m,2H)
实施例10
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-3’,4'-二氯苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.5(s,1H),7.45(m,1H),7.2(m,1H),6.35(s,1H),4.8(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4(m,2H),3.3-3.2(m,1H),3.0(m,1H),2.6-2.3(m,3H),2.2(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.6-1.3(m,2H)
实施例11
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-2’,4'-二氟苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.85(m,1H),7.65(m,1H),7.0-6.7(m,2H),6.35(s,1H),5.3(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.5(m,1H),3.4(m,2H),3.2(m,2H),2.9-2.2(m,4H),2.7-2.4(m,2H),2.0-1.8(m,3H),1.8-1.6(m,2H)
实施例12
4-氨基-N-[[1-[2-(4-叔丁基苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-5-氯-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-4’-叔丁基苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.45-7.3(m,4H),6.35(s,1H),4.8(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.2(m,3H),3.0(m,1H),2.6(m,2H),2.4(m,1H),2.15(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.55(m,2H),1.3(s,9H)
实施例13
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(2-氯苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-2'-氯苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.85(m,1H),7.75(m,1H),7.3(m,3H),6.35(s,1H),5.3(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4(m,3H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.5(m,2H),2.3(m,1H),1.9-1.7(m,3H),1.6(m,2H)
实施例14
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(2,4-二甲苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-2’,4'-二甲基苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.45(m,1H),7.05(m,1H),6.95(m,1H),6.35(m,1H),5.05(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.3(m,3H),3.0(m,1H),2.6-2.4(m3H),2.35(m,6H),2.2(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.55(m,2H)
实施例15
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-2’,5'-二甲氧基苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.2(m,1H),6.8(s,2H),6.35(m,1H),5.2(m,1H),4.45(s,2H),3.9(s,3H),3.8(m,6H),3.35(m,2H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),2.55(m2H),2.2(m,1H),1.9-1.7(m,3H),1.5(m2H)
实施例16
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-二氟甲氧基)苯基-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-4'-(二氟甲氧基)苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.4(m,2H),7.1(m,2H),6.35(m,1H),4.85(m,1H),4.45(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.2(m,3H),3.0(m,1H),2.7-2.4(m,3H),2.2(m1H),1.9-1.7(m,3H),1.5(m2H)
实施例17
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-3’,4'-二氟苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.3-7.1(m,3H),6.35(m,1H),4.85(m,1H),4.45(s,2H),3.9(s,3H),3.5-3.2(m,3H),3.0(m,1H),2.7-2.4(m,3H),2.2(m1H),1.9-1.7(m,3H),1.5(m2H)
实施例18
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-4'-(三氟甲基)苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.6(m,2H),7.5(m,2H),6.35(m,1H),4.9(m,1H),4.45(s,2H),3.9(s,3H),3.4(m,2H),3.3(m,1H),3.0(m,1H),2.7-2.3(m,3H),2.2(m1H),1.9-1.7(m,3H),1.5(m2H)
实施例19
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-溴-2’,4'-二氯苯乙酮代替2-溴苯乙酮作为反应物，按照实施例1给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.65(m,2H),7.35(m,2H),6.35(m,1H),5.25(m,1H),4.45(s,2H),3.9(s,3H),3.4(m,2H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),2.6-2.2(m,3H),1.9-1.7(m,3H),1.5(m2H)
实施例20
4-氨基-5-氯-N-[[1-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(5.0mmol)与(S)-氧化苯乙烯(6.0mmol)的混合物在30mL异丙醇中回流4小时。然后将该溶液在旋转蒸发器中浓缩并用乙酸乙酯稀释。然后将此混合物用盐水洗涤，将所得有机层干燥并用柱色谱法纯化。将得到的4-氨基-5-氯-N-[[1-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺溶解于MC中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(m,1H),8.0-7.9(br,1H),7.5-7.3(m,5H),6.35(s,1H),5.45(br,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.5-2.7(m,6H),2.2-2.0(m,2H),1.9-1.4(m,5H)
实施例21
4-氨基-5-氯-N-[[1-[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用(R)-氧化苯乙烯代替(S)-氧化苯乙烯作为反应物，按照实施例20给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(,1H),8.0-7.9(br,1H),7.5-7.3(m,5H),6.35(s,1H),5.2(br,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.5-2.7(m,6H),2.2-2.0(m,2H),1.9-1.4(m,5H)
实施例22
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-(甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-苯乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
将得自实施例1的4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1.5mmol)溶解于10mL THF中并在0℃下加入1,1’-羰基二咪唑(12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在室温下加入过量的氢氧化铵(3ml)。在室温下搅拌2小时后，加入水终止反应。将有机层用二氯甲烷萃取3次、干燥并真空浓缩。将所得氨基甲酸酯溶解于MC中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.2(m,5H),6.35(s,1H),5.9(m,1H),4.7(m,2H),4.4(s,2H),3.9(m,3H),3.3(m,2H),3.1-2.8(m,3H),2.6-2.5(m,1H),2.2-2.0(m,2H),1.8-1.3(m,5H)
实施例23
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例2的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.2(m,2H),7.15-7.0(m,2H),6.35(s,1H),5.9-5.8(m,1H),5.1-4.8(br,2H),4.4(s,2H),3.9(m,3H),3.4(m,2H),3.3-3.0(m,3H),2.8-2.6(m,2H),2.5-2.3(m,2H),1.9-1.5(m,5H)
实施例24
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-甲苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例3的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(4-甲苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3-7.1(m,4H),6.35(s,1H),5.9-5.8(m,1H),4.9(m,2H),4.4(s,2H),3.9(m,3H),3.4(m,2H),3.2-2.9(m,3H),2.6(m,1H),2.35(s,3H),2.3-2.1(m,2H),1.9-1.5(m,5H)
实施例25
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例5的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-氰基苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.7(m,2H),7.5(m,2H),6.35(s,1H),5.9-5.8(m,1H),5.0-4.8(br,2H),4.4(s,2H),3.9(m,3H),3.4(m,2H),3.1-2.9(m,3H),2.7-2.6(m,1H),2.4-2.2(m,2H),1.9-1.7(m,3H),1.5(m,2H)
实施例26
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-苯基苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例7的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(4-苯基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ10.2(br,1H),8.05(s,1H),7.7(m,5H),7.5-7.3(m,4H),6.9-6.8(m,2H),6.5(s,1H),6.05(m,1H),3.9(s,3H),3.6(m,2H),3.4(m,3H),3.2(m,1H),3.0(m,2H),1.9-1.4(m,5H)
实施例27
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例9的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ10.1(br,1H),8.05(s,1H),7.65(m,1H),7.4-7.3(m,1H),7.0-6.8(m,5H),6.5(s,1H),6.0(m,1H),3.9(s,3H),3.85(s,3H),3.6(m,2H),3.4(m,3H),3.2(m,1H),3.0(m,2H),1.9-1.4(m,5H)
实施例28
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3,4-二氯苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例10的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(3,4-二氯苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.85(m,1H),7.5(m,2H),7.3(m,1H),6.35(s,1H),5.95(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4(m,2H),3.3-3.0(m,3H),2.7(m,1H),2.6-2.3(m,2H),1.9-1.6(m,5H)
实施例29
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例13的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(2-氯苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.5-7.2(m,4H),6.35(m,1H),6.3(m,1H),5.1(m,2H),4.45(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.2(m,3H),3.0(m,1H),2.9(m1H),2.7(m,1H),2.3(m,2H),1.9-1.6(m,3H),1.55(m,2H)
实施例30
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2,4-二甲苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例14的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(2,4-二甲苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.05(m,1H),7.0(m,2H),6.35(s,1H),6.1(m,1H),4.9(br,2H),4.45(s,2H),3.9(s,3H),3.4(m,2H),3.2(m,1H),3.05-2.9(m,2H),2.6(m,2H),2.5-2.1(m,7H),1.9-1.5(m,5H)
实施例31
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例15的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),6.95(s,1H),6.8(s,2H),6.35(s,1H),6.3(m,1H),4.95(br,2H),4.45(s,2H),3.9(s,3H),3.8(d,6H),3.4-3.2(m,3H),3.0(m,1H),2.9(m,1H),2.7(m,1H),2.4-2.2(m,2H),1.9-1.7(m,3H),1.5(m2H)
实施例32
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例16的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.4(m,2H),7.15(m,2H),6.65(s,1H),6.35(s,1H),5.9(m,1H),5.1-4.8(br,2H),4.45(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.2(m,2H),3.3-3.0(m,3H),2.7(m,1H),2.5-2.2(m,2H),1.9-1.5(m,5H)
实施例33
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3,4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例17的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(3,4-二氟苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.3-7.0(m,3H),6.35(s,1H),5.8(m,1H),5.1-4.8(br,2H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.2-2.9(m,2H),2.6(m,H),2.4-2.1(m,3H),1.9-1.4(m,5H)
实施例34
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例18的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.65(m,2H),7.5(m,2H),6.35(s,1H),5.9(m,1H),5.1-4.8(br,2H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.2-2.9(m,3H),2.6(m,H),2.4-2.1(m,2H),1.9-1.4(m,5H)
实施例35
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2,4-二氯苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例19的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例22中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.5-7.2(m,3H),6.35(s,1H),6.2(m,1H),5.1-4.8(br,2H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.2(m,1H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),2.65(m,1H),2.35(m,2H),1.9-1.4(m,5H)
实施例36
4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(5.0mmol)、3-氯苯丙酮(6.0mmol)、碳酸钾(7.6mmol)和碘化钾(7.6mmol)的混合物在15mL乙腈中回流12小时。然后在旋转蒸发器中浓缩此溶液并用乙酸乙酯稀释。然后将此混合物用盐水洗涤，将所得有机层干燥并用柱色谱法纯化。将其溶解在乙醇(10mL)中，在0℃下加入氢化硼钠(10.0mmol)并在25℃下搅拌2小时。然后在旋转蒸发器中浓缩此溶液并用乙酸乙酯稀释。将此混合物用盐水洗涤、干燥并真空浓缩。将剩余物用柱色谱法纯化。将得到的4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺溶解于MC中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.2(m,5H),6.35(s,1H),4.95(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.1(m,4H),2.75(m,2H),2.3-1.7(m,7H),1.5(m,2H)
实施例37
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用3-氯-4’-氟苯丙酮代替3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例36给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.3(m,2H),7.1-7.0(m,2H),6.35(s,1H),4.9(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.1(m,4H),2.9-2.7(m,2H),2.4-2.0(m,2H),1.9-1.7(m,5H),1.7-1.5(m,2H)
实施例38
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用3-氯-4’-氯苯丙酮代替3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例36给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.35(m,2H),7.1-6.9(m,2H),6.35(s,1H),4.9(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4(m,2H),3.3-3.1(m,2H),2.8-2.6(m,2H),2.3-1.7(m,7H),1.5(m,2H)
实施例39
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲苯基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用3-氯-4’-甲基苯丙酮代替3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例36给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(m,1H),7.85(m,1H),7.3(m,2H),7.2(m,2H),6.35(s,1H),4.95(t,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4(m,2H),3.2(m,2H),2.8-2.7(m,2H),2.4(s,3H),2.2(m,1H),2.05-1.7(m,6H),1.4-1.2(m,2H)
实施例40
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用3-氯-4’-甲氧基苯丙酮代替3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例36给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(m,1H),7.85(m,1H),7.3(m,2H),6.9(m,2H),6.35(s,1H),4.95(t,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H),3.4(m,2H),3.3-3.1(m,2H),2.8-2.6(m,2H),2.2(m,1H),2.2-1.7(m,6H),1.6-1.4(m,2H)
实施例41
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
将2-氯苯甲酸(5mmol)和1,1’-羰基二咪唑的混合物在30mlTHF中搅拌30分钟，然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.5mmol)和三乙胺(5mmol)。在室温下搅拌12小时后，加入水终止反应。将有机层用乙酸乙酯萃取2次，然后将有机层用5％HCl溶液和盐水洗涤、干燥并真空浓缩。将粗产物溶解在THF(30ml)中，在0℃加入1M的乙烯基溴化镁(5.5mmol)的THF溶液。搅拌10分钟后，将此混合物温热至室温并搅拌1小时，然后在室温下加入4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(7.5mmol)和水(7.5ml)。在室温下搅拌30分钟后，加入水和乙酸乙酯，并将有机层用盐水洗涤、干燥并真空浓缩。将剩余物用柱色谱法纯化。将其溶解在乙醇(10mL)中，在0℃下加入氢化硼钠(10.0mmol)并在25℃下搅拌2小时。然后在旋转蒸发器中浓缩此溶液并用乙酸乙酯稀释。将此混合物用盐水洗涤、干燥并真空浓缩。将得到的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺溶解于MC中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.05(s,1H),7.8(m,1H),7.7(m,1H),7.4-7.1(m,3H),5.3(s,1H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.1(m,2H),2.6(m,2H),2.2-1.6(m,7H),1.5-1.3(m,2H)
实施例42
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用3-氯苯甲酸代替2-氯苯甲酸作为反应物，按照实施例41给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.05(s,1H),7.8(m,1H),7.4(s,1H),7.3-7.1(m,3H),6.3(s,1H),4.9(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.1(m,2H),2.6(m,2H),2.1-1.9(m,1H),1.9-1.5(m,6H),1.5-1.3(m,2H)
实施例43
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-氟苯甲酸代替2-氯苯甲酸作为反应物，按照实施例41给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.05(s,1H),7.8(m,1H),7.6(m,1H),7.2(m,2H),6.95(m,1H),6.3(s,1H),5.2(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.3(m,2H),3.1(m,2H),2.6(m,2H),2.2-1.5(m,7H),1.5-1.1(m,2H)
实施例44
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用3-氟苯甲酸代替2-氯苯甲酸作为反应物，按照实施例41给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.05(s,1H),7.8(m,1H),7.3(m,1H),7.1(m,2H),6.9(m,1H),6.3(s,1H),4.9(m,1H),4.6(s,2H),3.9(s,3H),3.3(m,2H),3.1(m,2H),2.6(m,2H),2.2-1.5(m,7H),1.5-1.2(m,2H)
实施例45
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,3-二氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2,3-二氯苯甲酸代替2-氯苯甲酸作为反应物，按照实施例41给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.6(m,1H),7.3(m,4H),6.35(s,1H),5.2(m,1H),4.5(m,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.1(m,2H),2.8-2.5(m,2H),2.2-1.6(m,7H),1.4(m,2H)
实施例46
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,4-二氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2,4-二氯苯甲酸代替2-氯苯甲酸作为反应物，按照实施例41给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.6(m,1H),7.4-7.2(m,2H),6.35(s,1H),5.3(m,1H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.1(m,2H),2.8-2.5(m,2H),2.2-1.6(m,7H),1.4(m,2H)
实施例47
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3,4-二氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用3,4-二氯苯甲酸代替2-氯苯甲酸作为反应物，按照实施例41给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.5-7.3(m,2H),7.2(m,1H),6.35(s,1H),4.95(m,1H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.2(m,2H),2.8-2.6(m,2H),2.2-1.6(m,7H),1.5(m,2H)
实施例48
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-异丙基苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用4-异丙基苯甲酸代替2-氯苯甲酸作为反应物，按照实施例41给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3-7.15(m,4H),7.2(m,2H),6.3(s,1H),4.9(m,1H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.2(m,2H),2.9(m,1H),2.6(m,2H),2.2-1.6(m,7H),1.4(m,2H),1.3(m,6H)
实施例49
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3-甲氧基苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用3-甲氧基苯甲酸代替2-氯苯甲酸作为反应物，按照实施例41给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3-7.2(m,1H),6.9(m,2H),6.8(m,1H),6.3(s,1H),5.7(br,1H),4.9(m,1H),4.55(s,2H),3.9(s,3H),3.85(s,3H),3.3(m,2H),3.1(m,2H),2.65(m,2H),2.1(m,2H),2.0(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.45(m,2H)
实施例50
4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-噻吩-2-基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-噻吩羧酸代替2-氯苯甲酸作为反应物，按照实施例41给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3-7.2(m,1H),6.9(m,2H),6.8(m,1H),6.3(s,1H),5.2(m,1H),4.9(br,1H),4.55(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.2(m,2H),2.7(m,2H),2.2(m,1H),2.1(m,3H),1.9-1.6(m,3H),1.45(m,2H)
实施例51
4-氨基-5-氯-N-[[1-[4-(4-氟苯基)-3-羟丁基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用4-氟苯基乙酸代替2-氯苯甲酸作为反应物，按照实施例41给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.2(m,2H),7.0(m,2H),6.3(s,1H),4.4(s,2H),4.0(m,1H),3.9(s,3H),3.3(m,2H),3.0(m,1H),2.9-2.6(m,4H),2.3-1.3(m,11H)
实施例52
4-氨基-5-氯-N-[[1-[5-(4-氟苯基)-3-羟戊基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用3-(4-氟苯基)丙酸代替2-氯苯甲酸作为反应物，按照实施例41给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.75(m,1H),7.15(m,2H),7.0(m,2H),6.3(s,1H),4.4(s,2H),3.85(s,3H),3.8(m,4H),3.3(m,H),3.2(m,1H),3.0-2.6(m,6H),2.1(m,1H),2.0-1.6(m,4H),1.6-1.3(m,2H)
实施例53
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-(甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-苯丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
将得自实施例34的4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1.5mmol)溶解于10mL THF中并在0℃下加入1,1’-羰基二咪唑(12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在0℃下加入过量的氢氧化铵(3ml)。在室温下搅拌2小时后，加入水终止反应。将有机层用二氯甲烷萃取3次、干燥并真空浓缩。将所得氨基甲酸酯溶解于二氯甲烷中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.75(m,1H),7.4-7.3(m,5H),6.3(s,1H),5.7(m,1H),4.6(m,2H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),2.9(m,2H),2.4-2.3(m,2H),2.0-1.8(m,2H),1.8-1.5(m,3H),1.4-1.2(m,2H)
实施例54
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯:盐酸盐
使用得自实施例35的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.2(m,2H),7.1-7.0(m,2H),6.35(s,1H),5.7(m,1H),4.6(m,2H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.2(m,2H),3.0-2.8(m,2H),2.4-2.1(m,4H),2.0-1.5(m,5H),1.5-1.3(m,2H)
实施例55
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酸酯:盐酸盐
使用得自实施例36的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.2(m,2H),7.1-7.0(m,2H),6.35(s,1H),5.7(m,1H),4.7(m,2H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4(m,2H),3.1-2.9(m,2H),2.4(m,2H),2.3-1.6(m,7H),1.5-1.3(m,2H)
实施例56
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2-氯苯基)丙基]氨基甲酸酯:盐酸盐
使用得自实施例39的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.5-7.1(m,4H),6.3(s,1H),6.05(m,1H),5.0(m,2H),4.5(m,2H),3.9(s,3H),3.3(m,2H),3.0(m,2H),2.55(m,2H),2.1(m,2H),1.8-1.2(m,5H),0.9(m,2H)
实施例57
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯:盐酸盐
使用得自实施例41的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-6.9(m,4H),6.3(s,1H),5.95(m,1H),5.0(s,2H),4.5(m,2H),3.85(s,3H),3.3(m,2H),2.95(m,2H),2.45(m,2H),2.1(m,2H),1.8-1.2(m,5H),0.9(m,2H)
实施例58
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯:盐酸盐
使用得自实施例42的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3(m,1H),7.1-6.9(m,3H),6.3(s,1H),5.65(m,1H),4.9(s,2H),4.5(s,2H),3.85(s,3H),3.3(m,2H),2.9(m,2H),2.35(m,2H),2.2-1.8(m,2H),1.8-1.2(m,5H),0.9(m,2H)
实施例59
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2,3-二氯苯基)丙基]氨基甲酸酯:盐酸盐
使用得自实施例43的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,3-二氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.15(m,3H),6.3(s,1H),6.05(m,1H),5.05(m,2H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),3.3(m,2H),2.95(m,2H),2.5(m,2H),2.1-1.8(m,4H),1.8-1.5(m,3H),1.3(m,2H)
实施例60
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2,4-二氯苯基)丙基]氨基甲酸酯:盐酸盐
使用得自实施例44的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,4-二氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.15(m,3H),6.3(s,1H),6.05(m,1H),5.05(br,2H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.05(m,2H),2.6(m,2H),2.1-1.8(m,4H),1.8-1.5(m,3H),1.3(m,2H)
实施例61
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3,4-二氯苯基)丙基]氨基甲酸酯:盐酸盐
使用得自实施例45的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3,4-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.45(m,2H),7.2(m,1H),6.3(s,1H),5.6(m,1H),4.95(br,2H),4.45(s,2H),3.9(s,3H),3.53(m,2H),2.9(m,2H),2.3(m,4H),2.2-1.5(m,5H),1.3(m,2H)
实施例62
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-异丙苯基)丙基]氨基甲酸酯:盐酸盐
使用得自实施例46的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-异丙苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3-7.1(m,4H),6.3(s,1H),5.65(s,1H),4.95(s,2H),4.5(s,2H),3.85(s,3H),3.3(m,2H),3.1-2.8(m,3H),2.4(m,2H),2.2-1.8(m,4H),1.8-1.5(m,3H),1.4-1.2(m,8H)
实施例63
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3-甲氧基苯基)丙基]氨基甲酸酯:盐酸盐
使用得自实施例47的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3-甲氧基苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.25(m,1H),6.9(m,3H),6.3(s,1H),5.7(m,1H),4.9(s,2H),4.55(s,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H),3.35(m,2H),2.95(m,2H),2.4(m,2H),2.2-1.9(m,4H),1.8-1.5(m,3H),1.45-1.2(m,2H)
实施例64
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-噻吩-2-基丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例48的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-羟基-3-噻吩-2-基丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3(m,1H),7.1-6.9(m,2H),6.35(s,1H),4.75(s,2H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.1(m,2H),2.55(m,1H),2.5-2.0(m,5H),1.9-1.2(m,5H)
实施例65
[4-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例51的4-氨基-5-氯-N-[[1-[4-(4-氟苯基)-3-羟丁基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.75(m,1H),7.15(m,2H),7.0(m,2H),6.3(s,1H),4.9(m,1H),4.8(s,2H),4.5(s,2H),3.85(s,3H),3.3(m,2H),2.9-2.8(m,4H),2.4(m,2H),1.9(m,2H),1.8-1.5(m,5H),1.3(m,2H)
实施例66
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-5-(4-氟苯基)戊-3-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例52的4-氨基-5-氯-N-[[1-[5-(4-氟苯基)-3-羟丁基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例53中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.75(m,1H),7.15(m,2H),6.95(m,2H),6.3(s,1H),4.8(m,1H),4.75(s,2H),4.45(s,2H),3.85(s,3H),3.35(m,2H),2.95(m,2H),2.65(m,2H),2.4(m,2H),2.0-1.5(m,9H),1.3(m,2H)
实施例67
(S)-4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
在-25℃下将3-氯-4’-氟苯丙酮(5.4mmol)的溶液缓慢加入1.6M的(-)-氯二异松蒎基硼烷(8.1mmol)的己烷溶液。将此反应混合物在室温下搅拌16小时。在-25℃下搅拌16小时后，加入MeOH终止反应，然后将其用盐水洗涤，并将所得有机层干燥并真空浓缩。将粗产物溶解于20mL乙腈中并在25℃下加入4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺(3.6mmol)、碳酸钾(5.4mmol)和碘化钾(5.4mmol)。将反应混合物回流12小时。然后将此溶液在旋转蒸发器中浓缩并用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，将所得有机层干燥并用柱色谱法纯化。将得到的(S)-4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-(4-氟苯基)-3-羟丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺溶解于MC中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.3(m,2H),7.1-7.0(m,2H),6.35(s,1H),4.9(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.1(m,4H),2.9-2.7(m,2H),2.4-2.0(m,2H),1.9-1.7(m,5H),1.7-1.5(m,2H)
实施例68
(S)-[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
将得自实施例62的(S)-4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-(4-氟苯基)-3-羟丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1.5mmol)溶解于10mLTHF中并在0℃下加入1,1’-羰基二咪唑(12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在0℃下加入过量的氢氧化铵(3ml)。在室温下搅拌2小时后，加入水终止反应。将有机层用二氯甲烷萃取3次、干燥并真空浓缩。将得到的(S)-[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯溶解于MC中并将溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.2(m,2H),7.1-7.0(m,2H),6.3(s,1H),5.7(m,1H),4.6(m,2H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.1(m,4H),2.8-2.6(m,2H),2.3-2.0(m,2H),2.0-1.6(m,5H),1.5-1.3(m,2H)
实施例69
(R)-4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用(+)-氯二异松蒎基硼烷代替(-)-氯二异松蒎基硼烷作为反应物，按照实施例67给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.3(m,2H),7.1-7.0(m,2H),6.35(s,1H),4.9(m,1H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4-3.1(m,4H),2.9-2.7(m,2H),2.4-2.0(m,2H),1.9-1.7(m,5H),1.7-1.5(m,2H)
实施例70
(R)-[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用(R)-4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替(S)-4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-(4-氟苯基)-3-羟丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例68中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(m,1H),7.8(m,1H),7.4-7.3(m,4H),6.35(s,1H),4.9(m,2H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.4(m,2H),3.3-3.1(m,2H),2.7(m,2H),2.2(m,1H),2.1-1.6(m,6H),1.5-1.3(m,2H)
实施例71
4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺(3mmol)与1,2-环氧-3-苯氧基丙烷(3mmol)的混合物在10mL异丙醇中加热回流3小时。在旋转蒸发器中浓缩此溶液并将混合物用柱色谱法纯化。将得到的4-氨基-5-氯-N-((1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺溶解于MC中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.75(br,1H),8.0(m,1H),7.66(s,1H),7.30(m,2H),6.96(m,3H),6.48(s,1H),5.96(s,2H),4.35(m,1H),3.95(m,2H),3.83(m,3H),3.54(m,2H),3.17(m,4H),3.0(m,2H),1.9-1.5(m,5H)
实施例72
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用4-氟苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,500MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)
9.3(m,1H),8.0(s,1H),7.67(s,1H),7.13(m,2H),6.96(m,2H),6.48(s,1H),5.93(s,2H),4.3(m,1H),3.92(s,2H),3.83(s,3H),3.55(m,2H),3.3-3.2(m,4H),3.0(m,2H),1.77(m,3H),1.6(m,1H),1.5(m,1H)
实施例73
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用4-氯苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(游离胺形式)7.9(m,1H),7.65(s,1H),7.3(m,2H),6.95(m,2H),6.46(s,1H),5.93(s,2H),4.85(m,1H),4.0-3.8(m,5H),3.3-3.1(m,4H),2.9(m,2H),2.4(m,1H),2.0(m,2H),1.7-1.4(m,3H),1.2(m,2H)
实施例74
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用缩水甘油基4-甲氧基苯基醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,500MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.4(m,1H),8.00(m,1H),7.67(s,1H),6.86(m,4H),6.48(m,1H),5.91(m,2H),4.29(m,1H),3.9)m,2H),3.83(s,3H),3.52(m,2H),3.21(m,4H),2.90(m,2H),1.75(m,3H),1.56(m,1H),1.47(m,1H)
实施例75
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,3-二氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2,3-二氯苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7,9-7.85(m,1H),7.25(s,1H),7.20-7.05(m,2H),6.95(m,1H),6.35(s,1H),4.4(m,2H),4.2(m,1H),4.05(m,2H),3.9(s,3H),3.3(m,2H),3.1(m,1H),3.0(m,1H),2.7(m,2H),2.4(m,1H),2.2(m,1H),1.97-1.8(m,3H),1.6-1.4(m,2H)
实施例76
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,4-二氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2,4-二氯苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7,9-7.85(m,1H),7.4(s,1H),7.20(m,1H),6.9(m,1H),6.35(s,1H),4.4(m,2H),4.2(m,1H),4.05(m,2H),3.9(s,3H),3.4(m,2H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.65(m,2H),2.4(m,1H),2.1(m,1H),1.9-1.65(m,3H),1.6-1.25(m,2H)
实施例77
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,5-二氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2,5-二氯苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3(M,1H),6.95(m,2H),6.3(s,1H),4.4(s,2H),4.2(m,1H),4.0(m,2H),3.9(s,3H),3.4(t,2H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.6(t,2H),2.4(m,1H),2.1(m,1H),1.9-1.8(m,3H),1.5-1.3(m,2H)
实施例78
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,6-二氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2,6-二氯苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.8(m,1H),8.1(s,1H),7.3(2H),7.0(t,1H),6.35(s,1H),4.4(s,2H),4.2(s,1H),4.1(t,2H),3.95(s,3H),3.4(t,2H),3.15(m,1H),3.0(m,1H),2.75(m,2H),2.4(m,1H),2.2(m,1H),1.8(m,3H),1.6-1.3(m,2H)
实施例79
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3,4-二氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用3,4-二氯苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(m,1H),7.8(m,1H),7.4-7.3(m,1H),7.1(m,1H),6.9(m,1H),6.3(m,1H),4.4(s,2H),4.1(m,1H),4.0-3.9(m,5H),3.4(m,2H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.6(m,2H),2.4(m,1H),2.2-2.05(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.5-1.3(m,2H)
实施例80
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2-氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-氯苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(m,1H),7.8(m,1H),7.4-7.2(m,2H),7.0-6.9(m,2H),6.9-6.8(m,1H),6.4(s,1H),4.5-4.4(m,2H),4.3-4.1(m,3H),3.9(m,3H),3.4(m,2H),3.1(m,1H0),2.9(m,1H),2.6(m,2H),2.4(m,1H),2.1(m,1H)1,9-1.6(m,3H),1.5-1.3(m,2H)
实施例81
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-甲基苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用缩水甘油基4-甲苯基醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(m,1H),7.8(m,1H),7.1(m,2H),6.8(m,2H),6.4(s,1H),4.4(m,2H),4.1(m,1H),4.0-3.9(m,5H),3.4(m,2H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.6(m,2H),2.3(m,4H),2.1(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.4(m,2H)
实施例82
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3,4-二氟苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用3,4-二氟苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.2-7.0(m,1H),6.9-6.6(m,2H),6.35(s,1H),4.4(s,2H),4.1(m,1H),3.9(m,5H),3.4(m,2H),3.1-2.9(m,2H),2.6(m,2H),2.4(m,1H),2.1(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.5-1.3(m,2H)
实施例83
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用缩水甘油基4-三氟甲基苯基醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.75(m,1H),7.6-7.5(m,2H),7.0(m,2H),6.3(s,1H),4.4(s,2H),4.2-4.0(m,3H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.5(m,2H),2.35(m,1H),2.1(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.5-1.3(m,2H)
实施例84
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-(4-苯基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用缩水甘油基4-苯基苯基醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.75(m,1H),7.5-6.9(m,9H),6.3(s,1H),5.7(m,1H),4.6(m,2H),4.4(s,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),2.9(m,2H),2.4-2.3(m,2H),2.0-1.8(m,2H),1.8-1.5(m,3H),1.4-1.2(m,2H)
实施例85
4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-3-萘-2-基氧基丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用2-(萘-2-基氧基甲基)-环氧乙烷代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.6-7.3(m,5H),7.0(m,2H),6.3(s,1H),4.4(s,2H),4.3(m,1H),4.1-4.0(m,2H),3.9(s,3H),3.3(m,1H),3.1(m,1H),2.7(m,2H),2.5(m,1H),2.35(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.6-1.4(m,2H)
实施例86
4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯丙基)哌啶-1-鎓4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺：盐酸盐
使用(2,3-环氧丙基)苯代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例71给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3(m,5H),6.35(s,1H),4.45(s,2H),4.0(m,1H),3.95(s,3H),3.35(m,2H),3.05(m,1H),2.9(m,2H),2.7(m,1H),2.5-2.3(m,3H),2.0(m,1H),1.8-1.6(m,3H),1.4(m,2H)
实施例87
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
将4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1mmol)溶解于10mL THF中并在0℃下加入1,1’-羰基二咪唑(1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在室温下加入过量的氢氧化铵(3mL)。在室温下搅拌2小时后，加入水终止反应。将有机层用二氯甲烷萃取3次、干燥并真空浓缩。将所得氨基甲酸酯溶解于MC中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)8.0(m,1H),7.66(s,1H),7.29(m,2H),6.96(m,2H),6.90(m,1H),6.48(s,1H),5.98(s,2H),5.35(m,1H),4.15(m,2H),3.83(s,3H),3.3-2.1(m,6H),3.0(m,2H),1.78(m,3H),1.5(m,2H)
实施例88
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]哌啶-1-羧酸酯：盐酸盐
该标题化合物通过实施例87中所述的方法获得，不同在于，使用哌啶(2mmol)代替氢氧化铵。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.95(m,1H),8.05(m,1H),7.66(s,1H),7.31(m,2H),6.96(m,3H),6.48(s,1H),6.0(br,2H),5.4(m,1H),4.2(m,2H),3.83(s,3H),3.7-3.4(m,6H),3.18(m,4H),3.0(m,2H),1.77(m,3H),1.7-1.3(m,8H)
实施例89
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(4-氟苯氧基)丙-2-基]3,5-二甲基哌啶-1-氨基甲酸酯：盐酸盐
将4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1mmol)溶解于10mL THF中并在0℃下加入1,1’-羰基二咪唑(1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在室温下加入3,5-二甲基哌啶(2mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入水终止反应。将有机层用二氯甲烷萃取3次、干燥并真空浓缩。将所得氨基甲酸酯溶解于MC中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)8.0(s,1H),7.66(s,1H),7.09(m,2H),7.01(m,2H),6.48(s,1H),5.96(s,2H),5.35(br,1H),4.17(s,2H),4.0-3.8(m,7H),3.46(m,2H),3.18(m,4H),3.0(m,2H),2.22(m,2H),1.9-1.3(m,7H),0.81(m,6H)
实施例90
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(4-氯苯氧基)丙-2-基]3,5-二甲基哌啶-1-氨基甲酸酯：盐酸盐
该标题化合物通过实施例89中所述的方法获得，不同在于，使用4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为起始原料。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)10.1(br,1H),8.0(m,1H),7.66(s,1H),7.34(m,2H),7.00(m,2H),6.48(s,1H),5.96(s,2H),5.35(m,1H),4.2(m,2H),4.0-3.7(m,7H),3.6-3.4(m,2H),3.18(m,4H),3.0(m,2H),2.2(m,2H),1.9-1.2(m,7H),0.9-0.6(m,6H)
实施例91
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(4-甲氧基苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例74的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例87中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.95(m,1H),8.0(m,1H),7.66(s,1H),6.88(m,6H),6.48(s,1H),5.35(m,1H),4.07(m,2H),3.83(s,3H),3.69(s,3H),3.6(m,2H),3.25(m,5H),3.0(m,2H),2.0-1.5(m,5H)
实施例92
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2,3-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例75的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,3-二氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例87中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3(m,1H),7.1(m,1H),6.9(m,1H),6.35(s,1H),5.3(m,1H),4.4(m,2H),4.3(m,2H),3.95(m,3H),3.8(m,2H),3.4(m,2H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.3-2.2(m,2H),1.9-1.3(m,5H)
实施例93
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2,3-二氯苯氧基)丙-2-基]吡咯烷-1-羧酸酯：盐酸盐
将4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,3-二氯苯氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1mmol)溶解于10mL THF中并在0℃下加入1,1’-羰基二咪唑(1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在室温下加入吡咯烷(2mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入水终止反应。将有机层用二氯甲烷萃取3次、干燥并真空浓缩。将所得氨基甲酸酯溶解于MC中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.9(m,1H),7.2-7.1(m,2H),7.0-6.9(m,1H),6.4(s,1H),5.6(m,1H),4.5-4.3(m,2H),3.9(m,3H),3.6(m,1H),3.55-3.3(m,5H),2.8(m,2H),2.55(m,3H),2.1(m,1H),2.0-1.8(m,7H),1.4-1.2(m,2H)
实施例94
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2,3-二氯苯氧基)丙-2-基]哌啶-1-羧酸酯：盐酸盐
该标题化合物通过实施例93中所述的方法获得，不同在于，使用哌啶代替吡咯烷。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.3(s,1H),7.2-7.1(m,2H),7.0(m,1H),6.4(s,1H),5.6(m,1H),4.5(m,1H),4.3(m,1H),3.9(m,3H),33.6(m,1H),3.5-3.3(m,5H),2.9-2.7(m,2H),2.5(m,4H),2.2-1.9(m,4H),1.8-1.5(m,7H)
实施例95
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2,3-二氯苯氧基)丙-2-基]氮杂环庚烷-1-羧酸酯：盐酸盐
标题化合物通过实施例93中所述的方法获得，不同在于，使用六亚甲基胺代替吡咯烷。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.9(m,1H),7.3(m,1H),7.2-7.1(m,2H),7.0-6.9(m,1H),6.4(s,1H),5.6(m,1H),4.5(m,1H),4.35(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.95(s,3H),3.7-3.3(m,6H),2.8(m,2H),2.7-2.4(m,4H),2.2-1.8(m,4H),1.8-1.5(m,9H)
实施例96
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2,4-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例76的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,4-二氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例87中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(m,1H),7.9(m,1H),7.4(m,1H),7.1(m,1H),6.9(m,1H),6.35(m,1H),5.2(m,1H),4.8(m,2H),4.4(m,2H),4.2(m,2H),3.9(m,3H),3.4(m,2H),3.0(m,2H),2.75(m,2H),2.2(m,2H),1.9-1.5(m,3H),1.5-1.3(m,2H)
实施例97
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2,5-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例77的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,5-二氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例87中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(m,1H),7.8(m,1H),7.3(m,1H),7.0-6.9(m,2H),6.3(m,1H),5.2(m,1H),4.8(m,2H),4.4(m,2H),4.3-4.1(m,2H),3.9(m,3H),3.3(m,2H),3.0(m,2H),2.7(m,2H),2.2(m,2H),1.9-1.6(m,3H),1.4-1.3(m,2H)
实施例98
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2,6-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例78的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,6-二氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例87中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(m,1H),7.9(m,1H),7.4(m,1H),7.05(m,1H),6.8(m,1H),6.4(m,1H),5.2(m,1H),4.8(s,2H),4.4(s,2H),4.2(m,2H),3.9(m,3H),3.4(m,2H),3.0(m,2H),2.8(m,2H),2.1(m,2H),1.8-1.5(m,3H),1.4-1.2(m,2H)
实施例99
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(3,4-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例79的4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3,4-二氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例87中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.9(m,1H),7.4-7.3(m,1H),7.1(m,1H),6.9(m,1H),6.35(s,1H),5.2(m,1H),4.8(m2H),4.4(m,2H),4.2-4.0(m,2H),3.95(s,3H),3.35(m,2H),3.1-2.9(m,2H),2.6(m,2H),2.2-2.1(m,2H),1.8-1.5(m,3H),1.4-1.2(m,3H)
实施例100
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例83的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例87中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.75(m,1H),7.7-7.5(m,2H),7.0(m,2H),6.3(s,1H),5.2(m,1H),4.7(m,2H),4.4(s,2H),4.2(m,2H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),2.9(m,2H),2.7-2.6(m,2H),2.2-2.05(m,2H),1.85(m,2H),1.7(m,1H),1.4-1.2(m,2H)
实施例101
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(4-苯基苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例84的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-(4-苯基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例87中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8-7.7(m,5H),7.5-7.1(m,5H),6.3(s,1H),5.25(m,1H),4.7(m,2H),4.4-4.2(m,4H),3.9(s,3H),3.35(m,2H),3.1-2.9(m,2H),2.7(m,2H),2.2-2.1(m,2H),1.8-1.5(m,3H),1.4-1.2(m,2H)
实施例102
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-萘-2-基氧基丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例85的4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-萘-2-基氧基丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例87中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.15(s,1H),7.8(m,1H),7.6-7.3(m,5H),7.0(m,2H),6.3(s,1H),5.25(m,1H),4.9-4.7(br,2H),4.4(s,2H),4.2(m,2H),3.9(s,3H),3.4-3.3(m,2H),3.2-3.1(m,2H),2.9-2.8(m,2H),2.4-2.15(m,2H),1.9-1.6(m,3H),1.6-1.4(m,2H)
实施例103
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例86的4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯基丙基)哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺代替4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺作为反应物，按照实施例87中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.3-7.1(m,5H),6.3(s,1H),5.1(m,1H),4.95(s,2H),4.6(s,2H),4.0(m,1H),3.85(s,3H),3.35(m,2H),3.0-2.6(m,4H),2.5-2.2(m,2H),2.1-1.9(m,2H),1.8-1.5(m,3H),1.3(m,2H)
实施例104
N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺；盐酸盐
将3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基-甲基)-酰胺(3mmol)与1,2-环氧-3-苯氧基丙烷(3mmol)的混合物在10mL异丙醇中回流3小时。在旋转蒸发器中浓缩此溶液并将混合物用柱色谱法纯化。将得到的N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺溶解于MC中并将溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(游离胺形式)8.83(m,1H),8.05(m,1H),7.44(m,1H),7.4-7.1(m,4H),6.93(m,3H),4.84(m,1H),4.67(m,1H),3.88(m,2H),3.22(m,2H),2.92(m,2H),2.4(m,2H),1.99(m,2H),1.64(m,3H),1.48(m,6H),1.22(m,2H)
实施例105
N-[[1-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用缩水甘油基4-硝基苯基醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.0(m,1H),8.35-8.2(m,3H),7.2(m,3H),7.0(m,2H),4.75(m,1H),4.2-4.05(m,3H),3.4(t,2H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.55(m,2H),2.4(m,1H),2.05(m,1H),1.85(m,2H),1.7(m,1H),1.6(d,6H),1.4(m,2H)
实施例106
N-[[1-(2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用缩水甘油基4-甲氧基苯基醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(游离胺形式)8.83(m,1H),8.07(m,1H),7.44(m,1H),7.15(m,2H),6.85(m,4H),4.78(m,1H),4.66(m,1H),3.91-3.77(m,2H),3.68(s,3H),3.22(m,2H),2.87(m,2H),2.36(m,2H),1.96(m,2H),1.60(m,2H),1.48(m,7H),1.23(m,2H)
实施例107
N-[[1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用4-氟苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.65(m,1H),8.88(m,1H),8.07(m,1H),7.45(m,1H),7.16(m,4H),6.96(m,2H),5.96(m,1H),4.67(m,1H),4.34(m,1H),3.94(m,2H),3.56(m,2H),3.26(m,4H),2.99(m,2H),1.86(m,3H),1.7-1.4(m,8H)
实施例108
N-[[1-(2-羟基-3-(2-甲基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用缩水甘油基2-甲基苯基醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.3(m,1H),8.87(m,1H),8.07(m,1H),7.45(m,1H),7.18(m,5H),6.90(m,2H),5.94(m,1H),4.7(m,1H),4.35(m,1H),3.95(m,2H),3.59(m,2H),3.4-2.8(m,6H),2.18(s,3H),1.87(m,3H),1.7-1.4(m,8H)
实施例109
N-[[1-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用4-氯苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.5(m,1H),8.87(m,1H),8.07(m,1H),7.5-6.9(m,6H),5.97(m,1H),4.67(m,1H),4.35(m,1H),3.96(m,2H),3.55(m,2H),3.27(m,4H),2.99(m,2H),1.87(m,3H),1.7-1.4(m,8H)
实施例110
N-[[1-[3-(4-叔丁基苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用4-叔丁基苯基缩水甘油醚代替1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.32(m,1H),8.87(m,1H),8.07(m,1H),7.45(m,1H),7.29(m,1H),7.19(m,2H),6.87(m,2H),5.95(m,1H),4.65(m,1H),4.29(m,1H),3.93(m,2H),3.54(m,2H),3.5-3.1(m,4H),2.99(m,2H),1.87(m,3H),1.7-1.47(m,8H),1.25(s,9H)
实施例111
N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺；盐酸盐
使用3-甲基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺代替3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺作为反应物，按照实施例104中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.3(m,1H),8.83(m,1H),8.03(m,1H),7.29-7.16(m,5H),6.97(m,3H),5.98(m,1H),4.30(m,1H),3.96(m,2H),3.61(m,2H),3.5-3.1(m,5H),2.93(m,2H),2.6(m,2H),1.87(m,3H),1.6(m,2H)
实施例112
N-[[1-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-甲基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和4-氯苯基缩水甘油醚代替3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.6(m,1H),8.82(m,1H),8.02(m,1H),7.4-6.9(m,7H),5.98(m,1H),4.35(m,1H),3.95(m,2H),3.54(m,2H),3.4-2.9(m,9H),1.87(m,3H),1.63(m,2H)
实施例113
N-[[1-[3-(4-叔丁基苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-甲基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和4-叔丁基苯基缩水甘油醚代替3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.64(m,1H),8.82(m,1H),8.02(m,1H),7.4-7.12(m,5H),6.87(m,2H),5.95(m,1H),4.34(m,1H),3.93(m,2H),3.58(m,2H),3.5-3.1(m,7H),3.0(m,2H),1.87(m,3H),1.53(m,2H),1.25(s,9H)
实施例114
N-[[1-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-甲基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和缩水甘油基4-甲氧基苯基醚代替3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.45(m,1H),8.82(m,1H),8.02(m,1H),7.35-7.1(m,3H),6.88(m,4H),5.95(m,1H),4.29(m,1H),3.89(m,2H),3.69(s,3H),3.6-3.1(m,7H),2.99(m,4H),1.87(m,3H),1.6(m,2H)
实施例115
N-[[1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-甲基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和4-氟苯基缩水甘油醚代替3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.5(m,1H),8.82(m,1H),8.02(m,1H),7.35-7.05(m,5H),6.98(m,2H),5.94(m,1H),4.32(m,1H),3.94(m,2H),3.55(m,2H),3.5-3.1(m,7H),2.98(m,2H),1.87(m,3H),1.6(m,2H)
实施例116
3-乙基-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺：盐酸盐
使用3-乙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺代替3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺作为反应物，按照实施例104中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.95(m,1H),8.25(m,1H),7.4-7.15(m,3H),7.1-6.9(m,5H),4.1(m,2H),4.0(m,2H),3.55(m,1H),3.4(t,2H),3.1(m,1H),3.0(m,1H),2.6(m,2H),2.4(m,1H),2.1(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.5-1.3(m,5H)
实施例117
3-乙基-N-[[1-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-乙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和缩水甘油基4-甲氧基苯基醚代替3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.95(m,1H),8.2(m,1H),7.3-7.0(m,3H),6.8(m,4H),4.25(m,1H),4.0(m,4H),3.8(s,3H),3.5-3.3(m,4H),2.9(m,2H),2.6(m,1H),2.4(m,1H),1.9(m,2H),1.8-1.6(m,3H),1.4(t,3H)
实施例118
3-乙基-N-[[1-[2-羟基-3-(2-甲基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-乙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和缩水甘油基2-甲苯基醚代替3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.95(m,1H),8.25(m,1H),7.3-7.0(m,6H),6.85(m,2H),4.3-3,9(m,5H),3.4(m,2H),3.2(m,1H),3.05(m,1H),2.65(m,2H),2.4(m,1H),2.3(s,3H),2.15(m,1H),1.85(m,2H),1.75(m,1H),1.6-1.3(m,5H)
实施例119
N-[[1-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-3-乙基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-乙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和4-氯苯基缩水甘油醚代替3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和1,2-环氧-3-苯氧基丙烷作为反应物，按照实施例104中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.95(m,1H),8.25(m,1H),7.2-7.0(m,4H),7.05(m,1H),6.9(m,2H),4.2(m,1H),4.0(m,4H),3.4(m,2H),3.2(m,1H),3.05(m,1H),2.65(m,2H),2.4(m,1H),2.0-1.7(m,3H),1.6-1.3(m,5H)
实施例120
[1-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐；
将N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺(1mmol)溶解于10mL THF中并在0℃下加入1,1’-羰基二咪唑(1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在室温下加入过量的氢氧化铵(3mL)。在室温下搅拌2小时后，加入水终止反应。将有机层用二氯甲烷萃取3次、干燥并真空浓缩。将所得氨基甲酸酯溶解于MC中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)10.2(m,1H),8.88(m,1H),8.07(m,1H),7.6-6.8(m,10H),5.34(m,1H),4.66(m,1H),4.15(m,2H),3.55(m,2H),3.26(m,4H),3.04(m,2H),1.85(m,3H),1.59(m,2H),1.48(m,6H)
实施例121
[1-(4-甲氧基苯氧基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例106的N-[[1-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.7(m,1H),8.80(m,1H),8.07(m,1H),7.45(m,1H),7.18(m,2H),6.88(m,4H),5.28(m,1H),4.65(m,1H),4.07(s,2H),3.69(s,3H),3.58(m,2H),3.5-3.2(m,2H),3.03(m,4H),1.86(m,3H),1.49(m,8H)
实施例122
[1-(4-氟苯氧基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例107的N-[[1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.5(m,1H),8.88(m,1H),8.07(m,1H),7.45(m,1H),7.16(m,4H),7.0-6.8(m,4H),5.31(m,1H),4.66(m,1H),4.11(m,2H),3.60(m,2H),3.5-3.2(m,4H),3.00(m,2H),1.87(m,3H),1.7-1.4(m,8H)
实施例123
[1-(2-甲基苯氧基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例108的N-[[1-[2-羟基-3-(2-甲基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.8(m,1H),8.88(m,1H),8.04(m,1H),7.45(m,1H),7.18(m,5H),6.90(m,4H),5.35(m,1H),4.7(m,1H),4.15(m,2H),3.56(m,2H),3.4-2.9(m,6H),2.18(s,3H),1.86(m,3H),1.7-1.4(m,8H)
实施例124
[1-(4-氯苯氧基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例109的N-[[1-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.35(m,1H),8.88(m,1H),8.07(m,1H),7.5-6.9(m,9H),5.3(m,1H),4.65(m,1H),4.13(m,2H),3.60(m,2H),3.0(m,4H),2.84(m,2H),1.87(m,3H),1.7-1.1(m,8H)
实施例125
[1-(4-叔丁基苯氧基)-3-[4-[[(3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例110的N-[[1-[3-(4-叔丁基苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.64(m,1H),8.82(m,1H),8.02(m,1H),7.3-7.1(m,5H),6.87(m,4H),5.35(m,1H),4.1(m,2H),3.58(m,2H),3.5-3.1(m,7H),3.0(m,2H),1.87(m,3H),1.53(m,2H),1.25(s,9H)
实施例126
[1-[4-[[(3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例111的N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.3(m,1H),8.83(m,1H),8.02(m,1H),7.4-6.8(m,8H),5.31(m,1H),4.12(m,2H),3.61(m,2H),3.5-2.81(m,7H),2.4-2.1(m,2H),1.81(m,3H),1.52(m,2H)
实施例127
[1-(4-氯苯氧基)-3-[4-[[(3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例112的N-[[1-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.5(m,1H),8.83(m,1H),8.02(m,1H),7.4-6.9(m,7H),6.87(m,2H),5.3(m,1H),4.14(m,2H),3.6(m,2H),3.4-3.1(m,5H),3.0(m,4H),1.87(m,3H),1.63(m,2H)
实施例128
[1-(4-叔丁基苯氧基)-3-[4-[[(3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例113的N-[[1-[3-(4-叔丁基苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz,HCl形式)δ9.64(m,1H),8.82(m,1H),8.02(m,1H),7.3-7.1(m,5H),6.87(m,4H),5.35(m,1H),4.1(m,2H),3.58(m,2H),3.5-3.1(m,7H),3.0(m,2H),1.87(m,3H),1.53(m,2H),1.25(s,9H)
实施例129
[1-(4-甲氧基苯氧基)-3-[4-[[(3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例114的N-[[1-(2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)哌啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.65(m,1H),8.82(m,1H),8.02(m,1H),7.35-7.1(m,3H),6.88(m,6H),5.35(m,1H),4.06(m,2H),3.69(s,3H),3.6-3.1(m,7H),3.04(m,4H),1.87(m,3H),1.6(m,2H)
实施例130
[1-(4-氟苯氧基)-3-[4-[[(3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例115的N-[[1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H NMR(DMSO,200MHz),ppm(δ):(盐酸盐形式)9.45(m,1H),8.83(m,1H),8.02(m,1H),7.35-7.05(m,5H),6.99(m,2H),6.88(m,2H),5.35(m,1H),4.11(m,2H),3.60(m,2H),3.5-3.1(m,7H),3.04(m,2H),1.87(m,3H),1.49(m,2H)
实施例131
[1-[4-[[(3-乙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例116的3-乙基-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.9(m,1H),8.25(m,1H),7.4-6.9(m,8H),5.3(s,2H),5.2(m,1H),4.15(m,2H),4.0(m,2H),3.35(t,2H),3.0(m,2H),2.65(m,2H),2.1(m,2H),1.75(m,2H),1.6(m,1H),1.5-1.2(m,5H)
实施例132
[1-[4-[[(3-乙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]-3-(4-甲氧基苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例117的3-乙基-N-[[1-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.9(m,1H),8.25(m,1H),7.2(m,2H),7.05(m,1H),6.85(m,4H),5.15(m,1H),5.0(s,2H),4.15(m,2H),4.0(m,2H),3.8(s,3H),3.35(t,2H),3.0(m,2H),2.65(m,2H),2.1(m,2H),1.75(m,2H),1.6(m,1H),1.5-1.2(m,5H)
实施例133
[1-[4-[[(3-乙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2-甲基苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例118的3-乙基-N-[[1-[2-羟基-3-(2-甲基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.9(m,1H),8.25(m,1H),7.3-7.0(m,5H),6.85(m,2H),5.25(m,1H),5.05(s,2H),4.15(m,2H),4.0(m,2H),3.35(t,2H),3.0(m,2H),2.7(d,2H),2.2(s,3H),2.1(m,2H),1.8(m,2H),1.6(m,1H),1.5-1.2(m,5H)
实施例134
[1-(4-氯苯氧基)-3-[4-[[(3-乙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例119的N-[[1-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟丙基]哌啶-4-基]甲基]-3-乙基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例120中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.9(m,1H),8.25(m,1H),7.3-7.0(m,5H),6.9(m,2H),5.2(m,1H),5.0(s,2H),4.15(m,2H),4.0(m,2H),3.35(t,2H),2.95(m,2H),2.6(d,2H),2.1(m,2H),1.75(m,2H),1.6(m,1H),1.5-1.2(m,5H)
实施例135
3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
将3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺(5.0mmol)、3-氯苯丙酮(6.0mmol)、碳酸钾(7.6mmol)和碘化钾(7.6mmol)的混合物在15mL乙腈中回流12小时。然后在旋转蒸发器中浓缩此溶液并用乙酸乙酯稀释。然后将此混合物用盐水洗涤，将所得有机层干燥并用柱色谱法纯化。将其溶解在乙醇(10mL)中，在0℃下加入氢化硼钠(10.0mmol)并在25℃下搅拌2小时。然后在旋转蒸发器中浓缩此溶液并用乙酸乙酯稀释。将此混合物用盐水洗涤、干燥并真空浓缩。将剩余物用柱色谱法纯化。将得到的3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺溶解于MC中并将溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.95(m,1H),8.35(m,1H),7.5-7.1(m,9H),4.95(m,1H),3.35-3.1(m,4H),2.9(m,1H),2.7(m,2H),2.2(m,1H),2.1-1.6(m,5H),1.5(m,2H),1.3-1.0(m,5H)
实施例136
N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺；盐酸盐
使用3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺代替3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺作为反应物，按照实施例135中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.0(m,1H),8.25(m,1H),7.5-7.1(m,9H),4.95(m,1H),4.75(m,1H),3.35(m,2H),3.15(m,2H),2.8-2.55(m,2H),2.1(m,1H),1.9(m,4H),1.8-1.4(m,10H)
实施例137
N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和3-氯-4’-氟苯丙酮代替3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例135中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.00(m,1H),8.28(s,1H),7.36(m,2H),7.20(m,3H),7.03(m,2H),4.95(m,1H),4.72(m,1H),3.37(m,2H),3.35(m,1H),3.22(m,1H),2.81(m,1H),2.71(m,1H),2.28(m,1H),2.11(m,1H),1.93(m,4H),1.79(m,1H),1.58(m,8H)
实施例138
3-环丙基-N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-氯-4’-氟苯丙酮代替3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例135中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.00(m,1H),8.20(s,1H),7.36(m,2H),7.20(m,3H),7.05(m,2H),4.96(m,1H),3.37(m,3H),3.30(m,1H),2.92(m,2H),2.80(m,1H),2.35(m,1H),2.2(m,1H),1.96(m,2H),1.79(m,2H),1.65(m,3H),1.20(m,2H),1.05(m,2H)
实施例139
N-[[1-[3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和3-氯-4’-氯苯丙酮代替3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例135中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.00(m,1H),8.27(m,1H),7.33(m,4H),7.18(m,3H),4.96(m,1H),4.72(m,1H),3.37(m,3H),3.25(m,1H),2.87-2.70(m,2H),2.40(m,1H),2.13(m,1H),1.95(m,5H),1.78(m,2H),1.58(m,6H)
实施例140
N-[[1-[3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-3-环丙基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-氯-4’-氯苯丙酮代替3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例135中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.94(m,1H),8.20(m,1H),7.33-7.19(m,7H),4.96(m,1H),3.37(m,3H),3.26(m,1H),2.91(m,2H),2.81(m,1H),2.32(m,1H),2.15(m,1H),1.95(m,4H),1.77(m,2H),1.62(m,3H),1.18(m,2H),1.05(m,2H)
实施例141
N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲苯基)丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和3-氯-4’-甲基苯丙酮代替3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例135中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.01(m,1H),8.26(m,1H),7.37-7.15(m,7H),4.95(m,1H),4.75(m,1H),3.38(m,4H),2.90(m,2H),2.36(s,3H),2.10-1.65(m,9H),1.60(m,6H)
实施例142
3-环丙基-N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲苯基)丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-氯-4’-甲基苯丙酮代替3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例135中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.95(m,1H),8.20(m,1H),7.42-7.13(m,7H),4.75(m,1H),3.42-3.20(m,4H),2.90(m,1H),2.81(m,2H),2.32(m,3H),2.18(m,1H),1.95(m,3H),1.80(m,2H),1.65(m,3H),1.20(m,2H),1.06(m,2H)
实施例143
N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和3-氯-4’-甲氧基苯丙酮代替3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例135中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.05(m,1H),8.25(m,1H),7.35(m,3H),7.2(m,3H),6.9(m,2H),6.85(m,1H),5.0(m,1H),4.7(m,1H),3.85(s,3H),3.7(m,1H),3.5(m,1H),3.4(m,2H),3.25(m,2H),3.0(m,3H),2.65(m,2H),2.3(m,2H),2.1(m,2H),1.6(m,6H)
实施例144
3-环丙基-N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-氯-4’-甲氧基苯丙酮代替3-氯苯丙酮作为反应物，按照实施例135中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.95(m,1H),8.2(m,1H),7.4-7.2(m,5H),6.9(m,2H),4.9(m,1H),3.8(s,3H),3.35(m,2H),3.2(m,2H),2.9(m,1H),2.75(m,2H),2.3-2.0(m,2H),1.9(m,4H),1.7(m,1H),1.55(m,2H),1.2-1.0(m,4H)
实施例145
[3-[4-[[(3-环丙基-2-氧-苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]-3-苯丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
将3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺(1mmol)溶解于10mL THF中并在0℃下加入1,1’-羰基二咪唑(1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在室温下加入过量的氢氧化铵(3mL)。在室温下搅拌2小时后，加入水终止反应。将有机层用二氯甲烷萃取3次、干燥并真空浓缩。将所得氨基甲酸酯溶解于MC中并将所得溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.00(m,1H),8.20(m,1H),7.31-7.18(m,8H),5.71(m,1H),4.73(br,2H),3.35(m,2H),3.12(br,2H),2.90(m,2H),2.80(m,1H),2.30(m,2H),2.07(m,2H),1.86(m,2H),1.75(m,1H),1.60(m,2H),1.20(m,2H),1.05(m,2H)
实施例146
[3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-苯基丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例136的N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.0(m,1H),8.3(m,1H),7.8(m,1H),7.4-7.1(m,9H),5.75(m,1H),4.8-4.6(m,3H),3.35(m,2H),3.1(m,2H),2.55(m,3H),2.4-2.0(m,5H),1.9-1.6(m,4H),1.5(m,6H)
实施例147
[1-(4-氟苯基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例137的N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.00(m,1H),8.25(s,1H),7.36(m,2H),7.20(m,3H),7.05(m,2H),5.69(m,1H),4.72(m,1H),3.36(m,2H),3.20(m,2H),2.65(m,2H),2.3(m,2H),1.93(m,3H),1.79(m,2H),1.65(m,2H),1.58(m,6H)
实施例148
[3-[4-[[(3-环丙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例138的3-环丙基-N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.89(m,1H),8.20(m,1H),7.35-7.19(m,5H),7.03(m,2H),5.68(m,1H),4.78(br,2H),3.33(m,2H),3.03(m,2H),2.90(m,1H),2.47(m,2H),2.20(m,1H),2.06(m,3H),1.81(m,2H),1.65(m,1H),1.45(m,2H),1.17(m,2H),1.05(m,2H)
实施例149
[1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例139的N-[[1-[3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.98(m,1H),8.26(m,1H),7.34-7.17(m,7H),5.67(m,1H),4.72(m,3H),3.35(m,2H),3.06(m,2H),2.50(m,2H),2.25(m,1H),2.12(m,1H),2.05(m,2H),1.85(m,2H),1.80(m,1H),1.58(m,6H),1.28(m,2H)
实施例150
[1-(4-氯苯氧基)-3-[4-[[(3-环丙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例140的N-[[1-[3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-3-环丙基-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.93(m,1H),8.19(m,1H),7.35-7.20(m,7H),5.68(m,1H),4.78(m,2H),3.36(m,2H),3.18(m,2H),2.91(m,2H),2.65(m,2H),2.31(m,2H),2.15(m,2H),1.89(m,2H),1.75(m,2H),1.63(m,3H),1.19(m,2H),1.06(m,2H)
实施例151
[1-(4-甲苯基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例141的N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲苯基)丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.97(m,1H),8.25(m,1H),7.30-7.13(m,7H),5.67(m,1H),4.73(m,3H),3.50(m,1H),3.32(m,2H),3.10(m,2H),2.58(m,2H),2.37(m,3H),2.28(m,1H),2.11(m,3H),1.85(m,3H),1.72(m,1H),1.58(m,6H)
实施例152
[3-[4-[[(3-环丙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]-1-(4-甲苯基)丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例142的3-环丙基-N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲苯基)丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.90(m,1H),8.20(s,1H),7.32-7.13(m,7H),5.66(m,1H),4.73(br,2H),3.35(m,2H),3.12(m,2H),2.91(m,1H),2.60(m,2H),2.40(s,3H),2.27(m,2H),1.61(m,2H),1.87(m,2H),1.72(m,1H),1.59(m,2H),1.20(m,2H),1.06(m,2H)
实施例153
[1-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例143的N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.0(m,1H),8.25(m,1H),7.35(m,3H),7.2(m,3H),6.9(m,2H),5.65(m,1H),4.95(m,2H),4.7(m,1H),3.8(s,3H),3.4(m,2H),3.2(m,2H),2.7(m,2H),2.4-2.1(m,4H),1.9(m,3H),1.7(m,2H),1.6(m,6H)
实施例154
[3-[4-[[(3-环丙基-2-氧苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]-1-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例144的3-环丙基-N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.95(m,1H),8.2(m,1H),7.4-7.2(m,5H),6.95(m,2H),5.65(m,1H),4.8(m,2H),3.8(s,3H),3.4(m,2H),3.2(m,2H),2.9(m,1H),2.7(m,2H),2.5-2.1(m,4H),1.9(m,3H),1.75(m,2H),1.4-1.0(m,4H)
实施例155
N-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
将3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺(5.0mmol)、2-溴-4’-氟苯乙酮(6.0mmol)和碳酸钾(7.6mmol)的混合物在15mL乙腈中搅拌2小时。然后在旋转蒸发器中浓缩此溶液并用乙酸乙酯稀释。然后将此混合物用盐水洗涤，将所得有机层干燥并用柱色谱法纯化。将其溶解在乙醇(10mL)中，在0℃下加入氢化硼钠(10.0mmol)并在25℃下搅拌2小时。然后在旋转蒸发器中浓缩此溶液并用乙酸乙酯稀释。将此混合物用盐水洗涤、干燥并真空浓缩。将剩余物用柱色谱法纯化。将得到的N-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺溶解于MC中并将溶液用HCl的醚溶液处理。将所得沉淀物过滤出，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.01(m,1H),8.26(m,1H),7.37(m,2H),7.20(m,3H),7.05(m,2H),4.90(br,2H),3.38(m,2H),3.30(m,1H),3.08(m,1H),2.63(m,2H),2.50(m,1H),2.25(m,1H),1.91(m,2H),1.80(m,1H),1.59(m,8H)
实施例156
N-[[1-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用2-溴-3’-甲氧基苯乙酮代替2-溴-4’-氟苯乙酮作为反应物，按照实施例155给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.05(m,1H),8.3(m,1H),7.35-7.1(m,5H),7.0(m,2H),6.85(m,1H),4.9(m,1H),4.85(m,1H),3.95(s,3H),3.4(m,3H),3.1(m,1H),2.85(m,2H),2.5(m,1H),2.3(m,1H),1.95-1.8(m,3H),1.6-1.5(m,8H)
实施例157
3-环丙基-N-[[1-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺:盐酸盐
使用3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和2-溴-3’-甲氧基苯乙酮代替3-异丙基-2-氧-2,3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺和2-溴-4’-氟苯乙酮作为反应物，按照实施例155中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.95(m,1H),8.25(m,1H),7.35-7.2(m,4H),7.0(m,2H),6.85(m,1H),4.85(m,1H),3.95(s,3H),3.35(m,3H),2.95(m,2H),2.6(m,2H),2.45(m,1H),2.2(m,1H),1.9(m,2H),1.85(m,1H),1.5(m,2H),1.3-1.0(m,4H)
实施例158
[1-(4-氟苯基)-2-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例155的N-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.97(m,1H),8.26(m,1H),7.37(m,2H),7.18(m,3H),7.05(m,2H),5.82(m,1H),5.00(m,1H),4.72(m,1H),3.35(m,2H),3.15-2.95(m,2H),2.71(m,1H),2.62(m,1H),2.26(m,2H),1.95(m,1H),1.85(m,2H),1.70(m,2H),1.58(m,6H)
实施例159
[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[[(2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例156的N-[[1-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧-3-丙-2-基苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.05(m,1H),8.25(m,1H),7.35-7.1(m,4H),7.0-6.85(m,3H),5.9(m,1H),4.7(m,1H),3.8(s,3H),3.5-3.1(m,4H),2.8(m,1H),2.5(m,2H),2.1-1.85(m,6H),1.6(m,6H)
实施例160
[[2-[4-[[(3-环丙基-2-氧-苯并咪唑-1-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-鎓-1-基]-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸酯：盐酸盐
使用得自实施例157的3-环丙基-N-[[1-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-鎓-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺代替3-环丙基-N-[[1-(3-羟基-3-苯丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-氧苯并咪唑-1-甲酰胺作为反应物，按照实施例145中给出的过程得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.0(m,1H),8.2(m,1H),7.4-7.2(m,4H),7.05-6.9(m,3H),5.95(m,1H),3.85(s,3H),3.6-3.4(m,3H),2.95(m,2H),2.7(m,2H),2.2-1.8(m,5H),1.7(m,2H),1.4-1.0(m,4H)
实施例161:胃排空增强活性
将ICR CD品系雄鼠(体重25-30g；每组8只小鼠)禁食24小时但允许自由取用水直至试验前3小时。
将用于促进胃肠动力的待测试化合物注入腹膜内或经口服给药，30分钟或60分钟之后给予酚红膳食。给予该试验膳食(0.5％酚红在1.5％甲基纤维素溶液中)之后15分钟，杀死小鼠，取出胃(幽门至贲门)并收集至小瓶中。将胃与其内含物在0.1N NaOH中均质化，然后将该混合物离心(700*g)20分钟。将2.5mL悬浮液加入到0.25mL三氯乙酸溶液(20％w/v)中以使蛋白质沉淀。离心(2600*g)20分钟后，将0.5mL上层清液加入到0.25mL1N NaOH中。将该混合物均质化并在560nm下读取其吸收值(Abs)。
在每个实验中，杀死一组刚刚给予试验膳食的小鼠并将其看作基准(0％排空)。根据以下公式计算15分钟时的胃排空(GE)。
GE(％)＝(1-Abs试验/Abs基准)x100
增加值(％)＝(GE％试验-GE％赋形剂)/GE％赋形剂*100
如表1所示，本发明的大多数化合物在3mg/kg的剂量下均展示出有效的胃排空增强效果。
如从上述实验结果可明显看出，结构式(I)的化合物及其可药用盐具有优异的胃肠蠕动增强活性，并因此可用于治疗胃肠道疾病例如肠道易激综合征(IBS)特别是便秘型肠易激IBS和胃动力障碍。
由肠嗜铬细胞释放的5-羟色胺(5-HT)以刺激或抑制的方式调节胃肠功能。所述胃肠蠕动增强活性用5-HT4受体上的激动剂表征。5-HT4受体激动剂可刺激肠道上部或肠道下部的运动，而5-HT4拮抗剂抑制由5-HT4激动剂增强的肠道运动。
结构式(I)的化合物具有5-HT4受体结合活性并刺激肠道运动(见表1)。因此，结构式(I)的化合物增强肠道运动被认为是由5-HT4受体上的激动剂介导的的。
表1：胃排空增强活性(3.0mg/kg腹膜)
实施例 增加值％ 实施例 增加值％
2 42.6％ 56 134.7％
3 71.1％ 57 29.0％
4 74.1％ 58 48.3％
5 76.1％ 59 48.0％
8 51.6％ 60 14.2％
9 55.8％ 61 44.3％
13 14.0％ 62 17.9％
15 78.7％ 63 24.4％
16 53.6％ 64 7.3％
17 22.1％ 65 93.1％
23 55.8％ 66 84.1％
24 71.1％ 68 52.9
27 48.5％ 70 67.5％
29 61.3％ 71 63.7％
31 79.3％ 72 48.1％
32 40.0％ 74 46.7％
33 115.2％ 83 42.5％
35 105.5％ 88 44.1％
36 55.2％ 89 45.3％
37 70.7％ 96 105.0％
38 49.1％ 97 71.4％
39 40.0％ 98 63.6％
40 51.6％ 99 47.5％
41 24.3％ 100 46.1％
42 42.7％ 103 88.8％
43 46.1％ 104 81.0％
45 51.4％ 111 37.2％
46 45.9％ 121 46.8％
47 25.9％ 122 6.8％
48 3.5％ 123 56.8％
49 17.8％ 124 45.6％
50 3.9％ 126 93.3％
51 122.1％ 127 11.3％
52 131.0％ 129 5.4％
53 28.4％ 135 90.3％
54 89.2％ 136 64.1％
55 66.7％ 146 83.0％
对结直肠扩张的超敏性是IBS患者所共有的，并可能是引起内脏痛的主要症状的原因。内脏对扩张痛觉过敏的炎性和非炎性动物模型将分别在实施例162和163中进行描述，并发展成了研究化合物对IBS中内脏痛的作用。
实施例162:TNBS诱导的结直肠超敏性试验
根据以上描述的技术对Wistar大鼠(体重200-225g；每组8-10只大鼠)进行外科手术，准备记录肌电图描记(Morteau等人,Dig DisSci,1994,39(6):1239-1248)。在剖腹手术之后，将三组三个电极植入腹部的横纹肌中。使电极在颈后部外露并用附着于皮肤的玻璃管进行保护。
使用充气气球实现结直肠扩张(CRD)，所述气球通过连接至计算机控制的恒压器以每5分钟15mmHg的梯级、从0充气至60mmHg。在对直肠内给药三硝基苯磺酸(TNBS80mg/kg直肠内)的1天前(基体条件)和3天后对大鼠进行CRD。用电位计记录仪(L6514,Linseis,Selb,Germany)以1cm/min的纸速连续监测结肠压力和气球体积。
给药TNBS后5天，将大鼠用试验品或其赋形剂(羟甲基纤维素0.5％，1mL po)进行处理，1小时后进行扩张。每5分钟测定对应于腹部收缩的锋电位爆发的次数。数值以平均值±SEM的形式表述。使用学生t检验(Student’s“t”test)进行统计分析，统计显著性(statistical significance)的标准为p<0.05。
表2概述了以实施例68中获得的化合物作为试验化合物在TNBS诱导的结直肠超敏模型中的活性的结果。在10mg/kg试验化合物和30mg/kg试验化合物时观察到腹部收缩显著减少。此结果表明本发明一个实施方案的化合物在大鼠临床前模型中具有减轻内脏痛的活性。
表2：试验化合物对TNBS诱导的大鼠结直肠超敏性的作用
a)扩张压力
*p<0.05，与“TNBS+赋形剂”显著不同
实施例163:PRS(部分约束应力)诱导的结直肠超敏性试验
对成年雌性Wistar大鼠(体重225-250g；每组6-7只大鼠)作肌电描记的准备。麻醉后，将三对镍铬合金丝电极在距离中线3cm的两侧植入横纹肌中。使电极的自由端在颈后部外露并用附着于皮肤的玻璃管进行保护。
按以前在Bradesi S,Eutamene H,Garcia-Villar R,Fioramonti J,Bueno L；‘Acute and chronic stress differently affect visceralsensitivity to rectal distension in female rats.’Neurogastroenterol.Mot.(2002)14,75-82.中所描述的，进行PRS，一种相对温和的应力。
在结直肠扩张(CRD)前，将大鼠置于它们无法移动或逃跑的塑料通道中数天。将连接至恒压器的气球以15mmHg的梯级从0到15、30、45和60mmHg渐进充气，每个充气梯级持续5分钟。为测定试验化合物对PRS诱导的内脏超敏性的镇痛作用，在PRS开始1小时15分钟后，口服给药(PO)试验化合物或赋形剂(CMC0.5％)。在所述应力开始(stress session)的3小时前和15分钟后，进行CRD。
对于每个扩张体积，每5分钟测定对应于腹部收缩的锋电位爆发的次数。用电位计记录仪(L6514,Linseis,Selb,Germany)连续监测结肠压力和气球体积。数值以平均值±SEM的形式表述。
用单因素方差分析(ANOVA)继之以Dunnett检验进行统计分析。p<0.05被认为是显著的。
表3概述了以实施例68中获得的化合物作为试验化合物在PRS诱导的结直肠超敏模型中的活性的结果。在30mg/kg时观察到腹部收缩显著减少。此结果表明本发明一个实施方案的化合物具有减轻内脏痛活性。
表3：试验化合物对PRS诱导的大鼠结直肠超敏性的作用
a)扩张压力
*与“PRS+赋形剂”相比，p<0.05。

Claims (11)

1.一种选自结构式(I)化合物的哌啶化合物，及其药学上可接受的盐： 
其中 
m是整数1或2； 
N是0-2的整数； 
A选自由结构式(II)表示的苯基： 
其中R3是C1-C6直链或支链烷基； 
X是羟基或OCONR1R2，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C6直链或支链烷基、苄基和5-7元环基或杂环基，所述环基或杂环基可被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团所取代，且R1和R2还可与它们所连接的氮原子一起构成5-7元杂环；并且 
B选自苯基、苯氧基、噻吩基和萘基，其中所述苯基、苯氧基、噻吩基或萘基被一个或多个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、甲磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、C1-C6直链或支链烷基以及C1-C6直链或支链烷氧基的基团所取代。 
2.根据权利要求1所述的哌啶化合物，其中X为-OH。 
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自： 
4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯基乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯 甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(4-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(4-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基]-甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(2-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基]-甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(3-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基]-甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(2,5-二甲氧苯基)-2-羟基乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-[4-(二氟甲氧)苯基]-2-羟基乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(3,4-二氟苯基)-2-羟基乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲基苯基)丙基]哌啶-4-基]-甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2-氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3-氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2-氟苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,3-二氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2,4-二氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[5-(4-氟苯基)-3-羟基戊基]哌啶-4-基]-甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟基丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺。 
4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自： 
4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯基乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺, 
4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，和 
4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]-2-甲氧苯甲酰胺。 
5.根据权利要求1所述的化合物,其中X为-O(CO)NH2。 
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自： 
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯, 
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基甲酸酯, 
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3-甲氧苯基)乙基]氨基甲酸酯, 
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酸酯, 
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2,5-二甲氧苯基)乙基]氨基甲酸酯, 
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-[4-(二氟甲氧)苯基]乙基]氨基甲酸酯, 
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3,4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯, 
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2,4-二氯苯基)乙基]氨基甲酸酯, 
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-苯基丙基]氨基甲酸酯, 
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯, 
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酸酯, 
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2-氯苯基)丙基]氨基甲酸酯, 
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯, 
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯, 
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2,3-二氯苯基)丙基]氨基甲酸酯, 
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3,4-二氯苯基)丙基]氨基甲酸酯, 
[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3-甲氧苯基)丙基]氨基甲酸酯, 
[4-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-2-基]氨基甲酸酯, 
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-5-(4-氟苯基)戊-3-基]氨基甲酸酯, 
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2,4-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯, 
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2,5-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯, 
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2,6-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯, 
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(3,4-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯, 
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙-2-基]氨基甲酸酯, 
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸酯。 
7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自： 
[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3-甲氧苯基)乙基]氨基甲酸酯, 
3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基氨基甲酸酯,和 
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸酯。 
8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自： 
(S)-3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基氨基甲酸酯,和 
(R)-[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯。 
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自： 
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸酯； 
[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(4-氟苯氧基)丙-2-基]3,5-二甲基哌啶-1-羧酸酯。 
10.权利要求1-9中任一项所述的哌啶化合物或其药学上可接受的盐制备用于预防或治疗胃肠疾病的药物组合物的用途。 
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述胃肠疾病包括至少一种选自肠道易激综合征(IBS)、胃动力障碍、便秘和内脏痛的病症。 
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