KR20190120859A

KR20190120859A - 신규 케타민 유도체 및 이의 우울증의 예방 또는 치료 용도

Info

Publication number: KR20190120859A
Application number: KR1020180044187A
Authority: KR
Inventors: 정재훈; 이용섭; 김희진
Original assignee: 삼육대학교산학협력단; 경희대학교 산학협력단
Priority date: 2018-04-17
Filing date: 2018-04-17
Publication date: 2019-10-25
Also published as: KR102104953B1

Abstract

본 발명은 신규 케타민 (ketamine) 유도체 화합물 및 이의 우울증의 예방 또는 치료 용도에 관한 것으로, 본 발명의 신규 케타민 유도체는 기 공지된 항우울제인 케타민 (ketamine)에 비해 우수한 급성 및 지속적 항우울 효과를 가지므로 우울증의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 케타민 유도체 및 이의 우울증의 예방 또는 치료 용도 {Novel ketamine derivatives and a use for preventing or treating depression}

본 발명은 신규 케타민 (ketamine) 유도체 화합물 및 이의 우울증의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.

우울증은 질환의 원인이 매우 다양하고 복잡하며, 환자 본인 뿐 아니라 가족 및 사회 전반에 미치는 부담이 매우 큰 질환이다. 미국에서 우울증의 평생 유병률은 17 %이며, 전세계 1 억 3 천만 명 이상이 우울증을 가지고 있다.

현재 사용되고 있는 대부분의 항우울제들은 노르에피네프린이나 세로토닌의 기능을 선택적으로 항진시키거나 비선택적으로 노르에피네프린 및 세로토닌의 기능을 항진시키는 것이다. 과거에는 모노아민의 낮은 농도나 기능저하로 우울증이 유발된다는 것이 중심 가설이었으나, 최근 신경영양 인자나 내분비적 요인이 중요한 역할을 한다는 증거들이 제시되고 있다. BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)를 흰쥐의 해마 및 측뇌실에 직접 주입시 항우울 유사 효과가 나타나거나 동물모델에서 우울증 치료시 해마에서 BDNF가 증가한다고 보고된바 있다 (Zhou W., et al., Eur Psychiatr ., 2014, 29(7): 419-423). 글루타메이트 신경은 우울증과 관련이 높은 신경회로 중 하나이며, NMDA (N-methyl-D-aspartate) 수용체의 비활성화 및 AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) 수용체의 활성화는 BDNF를 증가시켜 신경가소성을 증가시킴으로써 우울증 증상을 호전시킨다.

한편, 케타민은 PCP (phencyclidine) 유도체로서, NMDA (N-methyl-D-aspartate) 수용체에 비경쟁적으로 길항작용하는 정신약리활성 물질이다. 케타민은 현재 마취제로 사용되는 것 이외에 통증과 우울증에도 사용되고 있으며, 추가적인 적응증 확대를 위한 연구가 지속되고 있다. 그러나 케타민은 신독성 문제가 꾸준히 제기되어 왔고 경구투여의 어려움이 있으므로, 경구투여가 가능하고 안전성과 효능이 더 우수한 항우울제 개발의 필요성이 대두되고 있는 실정이다.

이러한 배경하에, 본 발명자들은 케타민을 대체할 수 있는 항우울제 개발을 위해 예의 노력한 결과, 신규 케타민 유도체의 우수한 항우울 효능을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 하나의 목적은, 화학식 1로 표시되는 케타민 (ketamine) 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:

[화학식 1]

,

(여기서 상기 페닐기 상의 OCH₃기의 치환 위치는 오르쏘 (ortho) 또는 파라 (para) 위치임).

본 발명의 다른 하나의 목적은, 상기 화학식 1로 표시되는 케타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는, 화학식 1로 표시되는 케타민 (ketamine) 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

[화학식 1]

,

본 발명의 화학식 1로 표시되는 구체적인 화합물은, 화학식 1에서 피닐기 상의 OCH₃기가 오르쏘 (ortho) 위치에 치환된 하기 화학식 2의 화합물 또는 파라 (para) 위치에 치환된 하기 화학식 3의 화합물이다.

[화학식 2]

[화학식 3]

본 발명에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 2-MEO (2-(2-methoxyphenyl)-2-(ethylamino)cyclohexanone), 화학식 3으로 표시되는 화합물은 4-MEO (2-(4-methoxyphenyl)-2-(ethylamino)cyclohexanone)로 명명된다. 본 발명에서 상기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물은 라세미 형태이거나, 또는 R-형 또는 S-형의 거울상 이성질체일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해서 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 하나의 양태는, 화학식 1로 표시되는 케타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다:

[화학식 1]

,

본 발명의 화학식 1로 표시되는 케타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은, 기존에 항우울제로서 공지된 케타민보다 우수한 항우울 효과를 가지므로, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에서, 용어 "우울증"은 의욕 저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한 인지, 정신 및 신체적 증상을 일으켜 일상 기능의 저하를 가져오는 정신 질환을 말하며, 우울 장애 (depressive disorder)로도 명명된다. 본 발명에서 우울증은 예컨대, 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 고통 (anxious distress)을 동반하는 우울증, 양극성 우울증 및 기분부전증 (기분부전 장애로도 지칭됨) 등을 포함할 수 있다.

본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 우울증의 발명을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 우울증의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.

본 발명의 우울증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이외에 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 우울증의 예방 또는 치료용 조성물은 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 치료적 유효량은 우울증에 대한 예방 또는 치료 효과를 증진시키는 양을 의미한다. 적합한 총 1 일 사용량이 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 자명하다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간 등을 고려하여 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용될 수 있다.

예컨대, 본 발명에서 상기 조성물은 1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 2.5 mg/kg 내지 15 mg/kg, 또는 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물이 개체 내로 도입되면 우울증을 예방 또는 치료할 수 있다. 상기 조성물은 경구 또는 비경구로 투여되는 것일 수 있고, 예컨대 구강 (oral), 직장 (rectal), 비강 (nasal), 국소 (topical; 볼 및 혀 밑을 포함), 피하, 질 (vaginal), 근육내, 복강 또는 정맥으로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구용 또는 비경구용의 어떠한 제형으로도 적용 가능하며, 투여의 용이성과 투여량의 균일화를 위해 단위 투여 형태로 제형화할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 경구 투여용 제형으로는, 예를 들어 정제, 트로키제, 로렌지, 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제로 제제화할 수 있다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제화하기 위해, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제, 스테아르산 마스네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유를 포함할 수 있으며, 캡슐제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 비경구 투여용 제형으로는, 피하주사, 복강주사, 정맥주사 또는 근육내 주사 등의 주사용 형태, 좌제 주입방식 또는 호흡기를 통하여 흡입이 가능하도록 하는 에어로졸제 등 스프레이용으로 제제화할 수 있다. 주사용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 좌제로 주입하기 위해서는, 코코아버터 또는 다른 글리세라이드 등 통상의 좌약 베이스를 포함하는 좌약 또는 관장제와 같은 직장투여용 조성물로 제제화할 수 있다. 에어로졸제 등의 스프레이용으로 제형화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다.

본 발명에서, 상기 조성물은 다른 항우울제를 추가로 포함할 수 있다. 우울증의 현재 치료 선택지는 단일요법제, 또는 모노아민 옥시다제 억제제, 삼환계 항우울제, 세로토닌 특이적 재흡수 억제제, 노르아드레날린성 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, "천연 제품" (예를 들어, 카바-카바(Kava-Kava), 및 세인트 존스 워트 (St. John's Wort)), 식이 보충제 (예를 들어, s-아데노실메티오닌), 향정신병제, 심리치료 및 기타의 것을 포함하는 다양한 부류의 약물과의 병용 요법제 (부수적 요법제를 위한 Seroquel® 및 Abilify®)를 포함한다. 더 구체적으로, 우울증의 치료에 사용되는 약물에는 이미프라민 (imipramine), 아미트립틸린 (amitriptyline), 데시프라민 (desipramine), 노르트립틸린 (nortriptyline), 독세핀 (doxepin), 프로트립틸린 (protriptyline), 트리미프라민 (trimipramine), 마프로틸린 (maprotiline), 아목사핀 (amoxapine), 트라조돈 (trazodone), 부프로피온 (bupropion), 클로미프라민 (chlomipramine), 플루옥세틴 (fluoxetine), 시탈로프람 (citalopram), 설트랄린 (sertraline), 파록세틴 (paroxetine), 티아넵틴 (tianeptine), 네파자돈 (nefazadone), 벤라팍신 (venlafaxine), 데스벤라팍신 (desvenlafaxine), 둘록세틴 (duloxetine), 레복세틴 (reboxetine), 미르타자핀 (mirtazapine), 페넬진 (phenelzine), 트라닐시프로민 (tranylcypromine), 모클로베미드 (moclobemide), 아리피프라졸 (aripiprazole) 및/또는 쿠에티아핀 푸마레이트 (quetiapine fumarate)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 또한, 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하지만, 이로 한정되지 않는 이들 작용제 (agent) 중 몇몇은 불안 우울증에서와 같이 우울증과 불안이 공존하는 경우 사용될 수 있다.

상기 조성물은 급성 및/또는 지속적 항우울 효과를 나타내며, 운동조화능을 개선시켜, 우울증의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 갖는다.

본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 강제수영시험 및 꼬리매달리기 시험을 수행하여 2-MEO 및 4-MEO가 모두 케타민과 동등 또는 케타민에 비해 우수한 항우울 효과를 가지는 것을 확인하였다 (도 1 내지 도 3). 또한 본 발명의 다른 구체적인 일 실시예에서는 일반운동활성 시험을 통해 2-MEO 및 4-MEO가 별다른 부작용을 발생시키지 않는다는 것을 확인하였으며 (도 4 및 도 5), 나아가 회전봉 시험을 통해 케타민에 비해 2-MEO 및 4-MEO가 운동조화능을 개선시키는 효과가 우수하다는 것을 확인하였다 (도 6 및 도 7).

따라서 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 우울증의 예방 또는 치료용 조성물로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는, 화학식 1로 표시되는 케타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 우울증의 예방 또는 치료 방법이다:

[화학식 1]

,

화학식 1로 표시되는 케타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여, 및 우울증의 예방 또는 치료는 상기 설명한 바와 같다.

본 발명의 우울증의 예방 또는 치료방법은 우울증이 발병할 수 있는 임의의 동물에 적용가능하다. 상기 동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함할 수 있다.

본 발명의 신규 케타민 유도체는 기 공지된 항우울제인 케타민 (ketamine)에 비해 우수한 급성 및 지속적 항우울 효과를 가지므로 우울증의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 4-MEO 또는 2-MEO 투여 45 분 경과 후 급성 항우울 효과를 평가하기 위해 강제수영 시험을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 4-MEO 또는 2-MEO 투여 24 시간 경과 후 지속적 항우울 효과를 평가하기 위해 강제수영 시험을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 4-MEO 또는 2-MEO 투여 45 분 경과 후 급성 항우울 효과를 평가하기 위해 꼬리매달기 시험을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 4-MEO의 일반운동활성을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 2-MEO의 일반운동활성을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 4-MEO의 회전봉 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 2-MEO의 회전봉 시험 결과를 나타낸 것이다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.

제조예 1: 2 -(2- 메톡시페닐 )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥사논 염산염의 제조

단계 1: 사이클로페닐(2-메톡시페닐)메타논 (Cyclopentyl(2-methoxyphenyl)methanone)의 제조

2 M 농도의 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드 (cyclopentylmagnesium bromide) 테트라하이드로푸란 용액 (100 mL)에 0 ℃에서 2-메톡시벤조니트릴 (2-methoxybenzonitrile, 9.2 mL)을 적가하였다. 온도를 상온으로 올리고 8 시간 교반하였다. 반응이 종결되면 온도를 0 ℃로 낮추고 10 % HCl (20 mL) 용액을 넣고 교반 후, 상온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 에테르와 물을 넣고 6N-NaOH로 pH 5.0 ~ 6.0으로 조절한 후 유기층을 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 통해 정제하여 표제 화합물 (15.3 g, 56 %)을 얻었다.

단계 2: (1-브로모사이클로펜틸)(2-메톡시페닐)메타논 ((1-Bromocyclopentyl)(2-methoxyphenyl)methanone)의 제조

둥근 바닥 플라스크에 단계 1로부터 수득된 화합물 (5.62 g)을 넣은 에틸 아세테이트 (50 mL) 용액에 브롬화제이구리 (Copper(Ⅱ) bromide, 11.06 g, 49.50 mmol)를 넣었다. 온도를 80 ℃로 올리고 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면 온도를 낮추고 여과를 하여 여액을 농축하고, 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (7.79 g, 81 %)을 얻었다.

단계 3: (1-하이드록시사이클로펜틸)(2-메톡시페닐)메타논 ((1-Hydroxycyclopentyl)(2-methoxyphenyl)methanone)의 제조

단계 2로부터 수득된 화합물 (6.37 g)을 MeOH (60 mL)과 H₂O (30 mL)로 녹인 용액을 0 ℃로 낮추고 KOH (3.79 g)를 가한 후 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 농축한 후 염화메틸렌과 H₂O, 그리고 2N-HCl을 넣어 pH 3.0 ~ 4.0으로 조절하였다. 유기층을 추출한 후, 포화 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 감압 하에 농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (4.96 g, 93.5 %)을 얻었다.

단계 4: 1-((에틸이미노)(2-메톡시페닐)메틸)사이클로펜타놀 (1-((ethylimino)(2-methoxyphenyl)methyl)cyclopentanol)의 제조

단계 3으로부터 수득된 화합물 (6.75 g)을 소량의 THF (2 mL)에 녹인 용액을 0 ℃로 낮추고 2.0 M 농도의 에틸아민 테트라하이드로푸란 용액 (153.23 ml)을 넣고 교반한 후, AlCl₃ (4.09 mg, 30.65 mmol)를 천천히 적가하였다. 온도를 65 ℃로 올리고 4 시간 환류교반한 후 온도를 상온으로 낮추고 생성된 고체들을 여과하였다. 여액에 2N-NaOH를 넣고 에테르로 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻은 후, 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.

단계 5: 2-(2-메톡시페닐)-2-(에틸아미노)사이클로헥산-1-온 염산염 (2-(2-methoxyphenyl)- 2-(ethylamino)-cyclohexan-1-one hydrochloride)의 제조

단계 4로부터 수득된 화합물 (7.58 g)을 데칼린 (decalin, 12 mL)에 녹인 용액을 195 ℃로 올리고 7 시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 다음 반응액에 에테르와 H₂O을 넣어 층분리를 하고 4N-HCl로 pH 2.0 ~ 3.0으로 조절하였다. 수층에 다시 에테르와 2N-NaOH을 넣어 pH 10.0 ~ 11.0으로 조절한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압에서 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제한 후 에테르-HCl 용액을 사용하여 HCl 염 형태의 표제 화합물 (433 mg, 11.5%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz); ¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ 210.68, 157.24, 132.68, 129.58, 121.68, 118.41, 112.49, 70.43, 54.99, 38.43, 37.59, 35.57, 29.24, 21.21, 10.73; HR-MS calcd for C1₅H₂₂NO₂ ⁺([M-Cl]⁺) : 248.1645, found 248.1673.

제조예 2: 2 -(4- 메톡시페닐 )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥사논 염산염의 제조

단계 1: 사이클로펜틸(4-메톡시페닐)메타논 (Cyclopentyl(4-methoxyphenyl)methanone)의 제조

상기 제조예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 4-메톡시벤조니트릴 (4-methoxybenzonitrile, 15.0 g)과 2 M의 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드 (cyclopentylmagnesium bromide) 용액 (100 mL)을 사용하여 표제 화합물 (23.0 g, 75 %)을 얻었다.

단계 2: (1-브로모사이클로펜틸)(4-메톡시페닐)메타논 ((1-Bromocyclopentyl)(4-methoxyphenyl)methanone)의 제조

상기 제조예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 사이클로펜틸(4-메톡시페닐)메타논 (cyclopentyl(4-methoxyphenyl)methanone, 7.0 g)과 브롬화제이구리 (copper(Ⅱ) bromide, 13.8 g)를 사용하여 표제 화합물 (9.7 g, 46 %)을 얻었다.

단계 3: (1-하이드록시사이클로펜틸)(4-메톡시페닐)메타논 ((1-Hydroxycyclopentyl)(4-methoxyphenyl)methanone)의 제조

상기 제조예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 (1-브로모사이클로펜틸)(4-메톡시페닐)메타논 ((1-Bromocyclopentyl)(4-methoxyphenyl)methanone, 13.4 g)과 KOH (8.0 g)를 사용하여 표제 화합물 (10.5 g, 94 %)을 얻었다.

단계 4: 1-((에틸이미노)(4-메톡시페닐)메틸)사이클로펜탄올 (1-((ethylimino)(4-methoxyphenyl)methyl)cyclopentanol)의 제조

상기 제조예 1 중 단계 4와 동일한 합성방법으로 1-((에틸이미노)(4-메톡시페닐)메틸)사이클로펜탄올 (1-((ethylimino)(4-methoxyphenyl)methyl)cyclopentanol, 1.0 g)과 2.0 M 농도의 에틸아민 용액 (11.3 mL) 및 AlCl₃ (0.6 g)를 사용하여 표제 화합물 (1.12 g)을 얻었다.

단계 5: 2-(4-메톡시페닐)-2-(에틸아미노)사이클로헥산-1-온 염산염 (2-(4-methoxyphenyl)-2-(ethylamino)cyclohexan-1-one hydrochloride)의 제조

상기 제조예 1 중 단계 5와 동일한 합성방법으로 단계 4의 상기 화합물 (1.12 g)로부터 표제 화합물 (218 mg, 17 %)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.56-2.42 (m, 3H), 1.87-2.00 (m, 3H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ 209.38, 160.48, 129.93(2C), 121.75, 115.30(2C), 71.88, 55.56, 38.84, 37.00, 32.52, 27.42, 21.09, 10.67; HR-MS calcd for C₁₅H₂₂NO₂ ⁺([M-Cl]⁺) : 248.1645, found 248.1664.

실시예 1: 실험동물 및 약물 투여

본 발명에서는 6 주령의 수컷 ICR 마우스를 사용하였다 (Hanlim Animal Laboratory Co. Hwasung, Korea). 마우스는 우리 당 8 - 10 마리씩 두고, 22 ± 2 ℃, 55 ± 5 %의 습도에서 12 시간 명(07:00 - 19:00) / 암 조건으로 사육하였다. 사료와 물은 자유식으로 제공하였다. 실험 전 5 일 동안 마우스를 실험실에 순응시켰다. 분리된 집단의 마우스를 각 행동 실험에 사용하였다. 모든 행동시험은 약물을 복강으로 주사한 후 45 분에 실시하였다. 지속적인 항우울 효과를 알아보기 위한 시험의 경우에는 약물 투여 후 24 시간에 강제수영 시험을 실시하였다.

2-MEO (2-(2-methoxyphenyl)-2-(ethylamino)cyclohexanone) 및 4-MEO (2-(4-methoxyphenyl)-2-(ethylamino)cyclohexanone)는 직접 합성하여 사용하였다. 케타민(유한양행)은 브이에스팜으로부터 구입하여 사용하였다. 모든 약물은 살린 (NaCl 0.9 % w/v)에 희석시켜 사용하였다.

실시예 2: 강제수영시험

항우울 효과를 평가하기 위해, 마우스에 4-MEO (5 및 10 mg/kg), 2-MEO (2.5, 5 및 10 mg/kg), 케타민 (10 mg/kg) 또는 살린을 복강 투여한 뒤, 45 분 또는 24 시간 경과 후 시험을 수행하였다.

높이 25 cm, 지름 14 cm의 원통형 아크릴 실린더에 상온의 물을 20 cm 높이로 채웠다. 생쥐를 물에 넣고 2 분간의 적응시간이 지난 후, 4 분간 관찰하면서 움직이는 시간 및 움직이지 않는 시간을 측정하였다. 머리를 물 위로 유지하기 위해 필요한 수준을 제외하고 추가적인 움직임이 없이 수동적으로 떠있을 때, 마우스의 움직임이 없는 것으로 간주하였다.

그 결과, 약물 투여 45 분 경과 후 급성 항우울 효과를 평가하였을 때, 4-MEO 투여군은 대조군에 비해 움직이지 않는 시간이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다 (도 1 좌측). 특히, 기존에 항우울 효과가 있는 것으로 공지된 케타민 투여군과 비교하여, 4-MEO 투여군은 동량에서도 현저히 우수한 효과를 나타내었다. 2-MEO 투여군의 경우에도 케타민 투여군만큼은 아니었으나, 대조군 대비 약 50% 수준까지 움직이지 않는 시간이 감소하는 것을 확인할 수 있었다 (도 1 우측).

또한, 약물 투여 24 시간 경과 후 지속적인 항우울 효과를 평가하였을 때에도, 케타민은 항우울 효과가 나타나지 않은 반면, 4-MEO 투여군은 움직이지 않는 시간을 대조군 또는 케타민 투여군 대비 현저히 감소시켰다 (도 2 좌측). 2-MEO 투여군은 강제수영시험에서 지속적인 항우울 효과가 나타나지 않았다.

결론적으로, 상기 실험을 통해 4-MEO는 급성 및 지속적인 항우울 효과에 있어서 케타민보다 현저히 우수한 효과를 가진다는 것을 확인하였으며, 2-MEO의 경우에도 우수한 급성 항우울 효과를 가지는 것을 알 수 있었다.

실시예 3: 꼬리매달리기 시험

급성 항우울 효과를 평가하기 위해, 마우스에 4-MEO (5 및 10 mg/kg), 2-MEO (2.5, 5 및 10 mg/kg), 케타민 (10 mg/kg) 또는 살린을 투여하고 45 분 뒤 꼬리매달리기 시험을 수행하였다.

높이 40 cm에 금속봉을 두고, 주변에서 20 cm 떨어진 곳에 생쥐의 꼬리를 부착시켰다. 6 분간 생쥐의 움직임을 관찰한 후 움직이지 않는 시간을 기록하였다. 마우스가 수동적으로 매달려 가만히 있을 때, 마우스의 움직임이 없는 것으로 간주하였다.

그 결과, 4-MEO 투여군은 케타민 투여군과 유사한 수준으로 마우스가 움직이지 않는 시간을 감소시키는 것을 확인할 수 있었다 (도 3 좌측). 또한, 2-MEO 투여군은 용량에 따라 효과에서 다소 차이는 있으나, 특히 5 mg/kg 투여시 케타민보다 마우스가 움직이지 않는 시간을 현저히 감소시키는 것을 알 수 있었다 (도 3 우측).

따라서 상기 결과로부터 4-MEO 및 2-MEO가 우수한 급성 항우울 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.

실시예 4: 일반운동활성 시험

일반운동활성 시험을 수행하기 위해, 먼저 검은색 플라스틱 상자(42 x 42 x 47 cm)의 개방장을 바닥에 고정시켜 놓고, 상자 안의 빛의 세기는 30 Lx 정도를 유지하였다. 마우스에 4-MEO (5 및 10 mg/kg), 2-MEO (2.5, 5 및 10 mg/kg), 케타민 (10 mg/kg) 또는 살린을 투여하고 45 분 후, 개방장 중앙에 생쥐를 각 1 마리씩 넣었다. 그 다음, 2 분간의 적응 시간이 지난 후 10 분간 자유롭게 움직이게 하고, Ethovision system (Noldus IT b.v., Netherlands)을 이용하여 10 분간 움직이는 거리와 움직인 시간을 컴퓨터로 측정하였다.

그 결과, 4-MEO 투여군 및 2-MEO 투여군은 일반운동활성에 미치는 영향이 거의 없는 것을 확인하였으며 (도 4 및 도 5), 이로부터 부작용이 없음을 알 수 있었다.

실시예 5: 회전봉 시험

운동조화능을 평가하기 위해, 마우스에 4-MEO (5 및 10 mg/kg), 2-MEO (2.5, 5 및 10 mg/kg), 케타민 (10 mg/kg) 또는 살린을 투여하고 45 분 후 회전봉 시험을 수행하였다.

회전봉 시험은 직경 3.5 cm, 36 rpm 속도의 회전판 (UGO BASILE, Italy)에 실험동물을 10 분간 올려두고 최초로 떨어지는 시간과 10 분 동안 떨어지는 총 횟수를 측정하여 평가하였다. 실험 전날에는 모든 동물을 3 분간 회전봉 위에서 적응하는 훈련을 시행하였다.

그 결과, 케타민은 최초로 떨어지는 시간이 대조군과 거의 차이가 없었으나, 4-MEO 투여군은 떨어지는 시간이 현저히 지연되는 것을 확인하였다 (도 6의 좌측). 또한, 4-MEO 투여군은 떨어지는 횟수도 현저히 감소하여 (도 6의 우측), 케타민보다 운동조화능이 매우 증가하는 것을 알 수 있었다. 2-MEO 투여군의 경우에도 케타민 투여군에 비해 동일 투여량에서 최초로 떨어지는 시간 (도 7의 좌측) 및 떨어지는 횟수 (도 7의 우측)가 상당히 개선되는 것을 확인하였다.

위 결과로부터, 4-MEO 및 2-MEO가 모두 케타민에 비해 운동조화능을 증가시킬 수 있음을 확인하였다.

상기 결과들을 통해, 본 발명자들은 신규 케타민 유도체인 4-MEO와 2-MEO가 모두 케타민에 비해 우수한 항우울 효과를 가지는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 4-MEO 또는 2-MEO를 포함하는 조성물은 항우울제로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

화학식 1로 표시되는 케타민 (ketamine) 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]

,
(여기서 상기 페닐기 상의 OCH₃기의 치환 위치는 오르쏘 (ortho) 또는 파라 (para) 위치임).
화학식 1로 표시되는 케타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]

,
(여기서 상기 페닐기 상의 OCH₃기의 치환 위치는 오르쏘 (ortho) 또는 파라 (para) 위치임).
제2항에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 고통 (anxious distress)을 동반하는 우울증, 양극성 우울증 또는 기분부전증인 것인, 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 비경구로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 다른 항우울제를 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 급성 또는 지속적 항우울 효과를 나타내는 것인, 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 운동조화능을 개선시키는 것인, 약학적 조성물.